UNIVERSITE PARIS-EST CRETEIL

MASTER M1 CHIMIE

PLAN du cours STRATEGIE de SYNTHESE (12 séances)

Cours Retrosynthèse

1. Principes généraux (déconnexion C-C, C-X)

2. Les coupures simples

2.1 alcools
2.2 alcènes
2.3 aromatiques
2.4 dérivés carbonylés

3. Les doubles déconnexions

3.1 composés fonctionnels 1-3

3.2 composés fonctionnels 1-5
3.3 composés fonctionnels 1-2
3.4 composés fonctionnels 1-4
3.5 composés fonctionnels 1-6

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 PLAN du cours Stéréochimie et Synthèse Asymétrique (6 séances)
Pré-requis

I. Généralités
Chiralité, prochiralité,synthèse stéréosélective, Induction asymétrique: Profil énergétique

II. Détermination des configurations

Introduction
1. Corrélation chimique
2. Par des méthodes empiriques
2.1 Modèle de Horeau
2.2 Modèle de Prélog

III. Approche pour obtenir des composés optiquement purs

1. Dédoublement d’un racémique (résolution d’un racémique)
2. Utilisation des enzymes
3. Dédoublement cinétique (La méthode de Horeau, époxydation asymétrique d’alcools
allyliques secondaires Sharpless)
4. Utilisation de matières premières chirales (Le modèle de Felkin-Anh, Le modèle de Cram
chélaté)
5. Synthèse asymétrique

IV. Synthèse asymétrique diastéréosélective

1. Principe général,
Auxiliaires chiraux
2. Alkylation diastéréosélective d’aldéhydes et de cétones
3. Alkylation de dérivés d’acides carboxyliques (Evans, Meyer, Oppolzer,
dialkylation de Meyers
4. Les additions conjugués sur les dérivés d’acide,
5. Addition conjuguée sur les cétones α,β-éthylénique
6. Condensation aldolique
7. Cycloaddition 4+2

V. Utilisations de réactifs chiraux

1. Réduction de cétones prochirales (Le BINAL-H, 2,5-diméthylborolane, l’Alpine borane,
DIPCl)
2. Réduction de doubles liaisons prochirales
2.1 Hydrogénation des oléfines
2.2 Hydroboration des oléfines
3. Oxydation des oléfines
Epoxydation énantiosélectives des alcools allyliques
Epoxydation énantiosélectives des oléfines
Réaction de cis dihydroxylation

Ouvrages conseillés
E. L. Eliel, S.H. Wilen, M. P. Doyle Basic Organic Stereochimistry, Wiley Interscience
J. Seyden-Penne Synthèse et catalyse asymétrique, CNRS Editions

2
3
Matières premières simples disponibles monofonctionnelles

a) non cycliques

b) Cycliques:

c) Aromatiques:
OH Cl CH3

OH Cl

OH Cl
CH3 mésitylène

OH
crésol
O
CO2H
CO2H
O
NH2
OH
O
ac. salycilique anhydride phthalique ac. anthranylique

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UNIVERSITE PARIS EST CRETEIL

MASTER CHIMIE

SYNTHESE ORGANIQUE
STRATEGIE DE SYNTHESE

EXERCICES

I - Donner un schéma de synthèse pour les composés suivants : (cours alcools)

Ph
CO2H

Ph CH3 OH
O

Ph
OH

II – Donner un schéma de rétrosynthèse pour les 3 composés suivants puis donner le schéma
de synthèse correspondant en donnant le maximum de précisions sur les réactifs
utilisés (cours alcenes/alcools)
Ph

CO2H Ph

III - Donner la structure des composés de chacune des deux synthèses suivantes :

O
synthèse 1

CH3Br 1. m-CPBA
A B O
base 2. hydrolyse
H
synthèse 2 O O
O Cl
m-CPBA

CH3MgBr 1. O3
H3O+
A B C
2. H2O2

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IV – Donner les schémas de rétrosynthèse puis de synthèse des composés suivants :

CO2H CO2H

OH
(alcene/alcool)
(alcene/alcool) -Friedel et Craf t

CO2H CH3

Ph
CO2CH 3
O OHC
CHO O
dérivés di-carbonylés

Ph

alcool dérivés di-carbonylés

V - Soit la synthèse suivante du composé F.

O
+
- - ,H
1. EtO 1. HO HO OH 1. O3
A +
B C D
2. H , chauffage 2. Zn, AcOH
2.
CO2Et Br

Ph3P Et +
H , H2O
E F

On vous demande de répondre aux questions suivantes:

1. Donner la structure des composés A à F.

2. Sachant que la réaction de Wittig est conduite à basse température, quelle est la
géométrie de la double liaison formée ?
Indiquer comment est préparée la molécule de départ, l’acétoacétate d’éthyle.

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VI- Proposer un schéma de rétrosynthèse pour les molécules ci-dessous selon les indications
fournies :

OH O
OH

à partir de précurseur non cyclique

(derivé dicarbonylé) à partir de

HO Ph

à partir de C6H6
O
à partir de

O O

OH à partir de CO2Et

VII - Justifier l’équivalence indiquée pour chacun des 4 couples de fragments suivants :

O O

CN CO2H
R R

CO2R'

O S O

C C H R
CH3 R
S

VIII - Donner l’équivalent synthétique de chacun des 6 fragments suivants :

O O OH OH

CH CH
R R R R R R

IX – Donner 3 méthodes de synthèse de la heptan-2-one.

X - Cet exercice porte sur l’intérêt de la fonction –NO2 en synthèse: on sait que NO2 est
précurseur de NH2, mais aussi de CO (dans un cas bien précis).

Applications

1. Donner la structure des composés A à C de la synthèse suivante :

NO2 + base TiCl3, H2O -

HO
A B (C6H10O2) C
O

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 2. Donner le détail de la synthèse des deux bromoanilines suivantes :

Br Br

NH2

NH2

3. Proposer la synthèse du composé A en partant de l’analyse rétrosynthétique indiquée

ci-dessous :

NH2 NO2
X

Cl Cl
Cl
A

XI – Série d’exercices des Annales 2008

Exercice n°1 Soit la cyclohexanone (composé A)

1. Montrer qu’à partir de la cyclohexanone on peut préparer le composé B en 2 étapes et
le composé C en 3 étapes.
2. Montrer que l’on peut préparer le composé D à partir de la cyclohexanone en 3 étapes.
Exercice n° 2 : Décrire la préparation de la méta-bromoaniline (composé E) à partir du
benzène (3 étapes).
Exercice n° 3 : Décrire la préparation de G à partir du propionitrile F (1 étape), puis du
composé H à partir de G (2 étapes).
Exercice n° 4 : Décrire la préparation du composé I (1 étape) puis du composé J à partir de I
(3étapes).
Exercice n° 5 : Décrire la préparation du composé K (1étape).

O OH
O
CH3

CO2H

A B C D
Br
O

CN

NH2 H
G
E F

O O O

CH2OH
OEt

OH
I J K

Note : les hydrolyses en fin de réaction ne sont pas comptées dans les étapes.

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 Master Chimie et Matériaux
TD Synthèse asymétrique, stéréochimie

Exercice 1.

On considère le substrat ci-dessous. Indiquez la configuration des centres asymétriques.

L’aldéhyde subit une réduction, le composé obtenu est-il chiral ?

O OH OH

H
OH OH

Exercice 2. Détermination d’un excès énantiomérique.

On mesure le pouvoir rotatoire d’une solution de 2,75g de sec-butylamine dans 20ml de

cyclohexane. L’angle de déviation du plan de polarisation de la lumière est α = +1,98°.
En déduire la configuration absolue de l’énantiomère majoritaire ainsi que l’excès
énantiomérique. Donner en perspective de Cram la représentation de cet énantiomère.

On donne : Longueur de la cuve : L = 2dm

S(+) : [α]D20 = +7,5
R(-) : [α]D20 = -7,5
et on rappelle que : α = [α].L.C

Exercice 3 : Le dédoublement cinétique parallèle.

Justifier la configuration des deux époxyalcools obtenus

OH L(+)-tartrate de diéthyle OH OH
O + O
Ti(Oi-Pr)4
R R R
TBHP

Exercice 4 : alkylation diastéréosélective

Indiquez la structure du composé 1. Après avoir précisé la conformation de l’énolate intermédiaire

vous justifierez la configuration de la cétone chirale 2.

CH2OMe 1. LDA, THF

O
Ph 2. R-X
H2N
(S) 3. H3O+
1 2

ee> 90%

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Exercice 5 : alkylation diastéréosélective (SAMP)

Complétez la séquence réactionnel suivante et justifiez la configuration de la cétone chirale 4.

O

LDA Br 3 O3, CH2Cl2

+ N CH2-OCH3 1 2 4
NH2

SAMP

Exercice 6 : addition conjuguée (oxazoline) Avril 2001:

L’α curcumène est le principal constituant d’une huile isolée de rhizomes de Curcuma aromatica
Salisb. Une synthèse asymétrique de cette substance a été réalisée par Meyers (J. Org. chem., 1997,
62, 5219) de la manière suivante :

tBu
O O
Cl OEt 1 HO NH 2 SOCl 2 3 ArL i H+ /H2 O
2 4 5 H2 SO4 1,8N 6
OH protonation
LiAlH 4
CH 3 excès
Ar Me2 C CH Li 8 PBr3
CH 3 7
CH 3 α curcumène

- Compléter le schéma réactionnel en précisant la stéréochimie des composés 1 à 8.

- Justifier à l’aide d’une représentation détaillée la configuration du centre stéréogène créé dans
l’étape d’induction asymétrique.
- Préciser la configuration du centre asymétrique de α-curcumène.

Exercice 7 : (cf cours)

Déterminer la stéréochimie des composés 7 et 8 et justifier leur proportion.

Ph 1. 1.5 eq. (CH3 ) 2CuBr

1.5 eq. CH3MgBr 7 (90%) + 8 (10%)
N O +
2. H / H2 O
O O
1. 1.5 eq. CuBr
Ph
3eq.
N O MgBr 7 (1%) + 8 (99%)
+
2. H / H2 O
O O

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Exercice 8. Le β-méthyltryptophane optiquement actif

OH
NH2
N
Boc

a été obtenu en utilisant une oxazolidinone comme auxiliaire chiral. La synthèse totale de cet
aminoacide est présentée ci-dessous :

O O
1. 1 eq. CH3MgBr-CuBr
Cl Li+ N O 2. Br2 NaN3
1 3. H+/H2O 2 3
Ph
N 1. LiOH
Boc 2. H+/H2O

H2
β−méthyl tryptophane auxiliaire chiral + 4
Pd/C

On demande de

- Proposer une méthode de préparation de l’oxazolidinone.

- Compléter le schéma réactionnel en précisant la géométrie spatiale des divers composés
préparés.
- Justifier lors de la transformation de 1 à 2, la conformation réactive de 1, la face par laquelle
le nucléophile attaque, la configuration des deux centres asymétriques créés.

Lors du passage de 2 à 3, préciser la stéréochimie de la réaction.

- Indiquer la configuration des deux centres asymétriques du β-méthyltryptophane chiral
synthétisé.

Exercice 9: Dihydroxylation asymétrique

Pour la synthèse de l'ibuprofène décrite ci-dessous, donner la structure des différents

intermédiaires avec leurs stéréochimies. Quel énantiomère de l'ibuprofène est ainsi obtenu?

OsO4 1 eq. TBDMSCl 2 TsCl NaBH4

1 3 4
dihydroquinine imidazole pyridine
AD-mix α NBu4BF4
K2Cr2O7 5
6
H2SO4/ acétone

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