REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE.

MINISTERE DE LENSEIGNEMENT SUPERIEUR

ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
UNIVERSITE SAAD DAHLAB - BLIDA 1 -

FACULTE DE MEDECINE.
DEPARTEMENT DE PHARMACIE.

MODALITES DE GESTION, SUIVI ET PROCEDURES DENREGISTREMENT

DUN MEDICAMENT BIOSIMILAIRE EN ALGERIE

Thse dexercice
Prsent en vue de lobtention du diplme de docteur en pharmacie
Session : Juillet 2017.
Prsent par :
- OUCHEFOUNE ANIS.
- RAMOUL ZAKARIA.

Encadr par :
- Dr S.BENHAMIDA : maitre assistante en pharmacologie
Prsident de jury ;
- Dr M.MAHFOUD : maitre assistant en microbiologie

Membre de jury :

- Dr S.AYACHI : maitre assistante en galnique

- Dr H.BENGERGOURA : maitre assistante en chimie analytique
1
En prambule ce mmoire nous remerciant ALLAH qui nous aide
et nous donne la patience et le courage durant ces langues annes
dtude.

Nous souhaitant adresser nos remerciements les plus sincres aux

personnes qui nous ont apport leur aide et qui ont contribu
llaboration de ce mmoire ainsi qu la russite de cette formidable
anne universitaire. Nous tenons dabord remercier trs
chaleureusement madame BENHAMIDA qui nous a permis de
bnficier de son encadrement.
Les conseils quil nous a prodigu, la patience, la confiance quil
nous a tmoigns ont t dterminants dans la ralisation de notre
travail de recherche.
Ces remerciements vont aussi au corps professoral et administratif du
dpartement de pharmacie pour la richesse et la qualit de leur
enseignement et qui dploient de grands efforts pour assurer leurs
tudiants une formation actualise.
On noublie pas nos parents pour leur contribution, leur soutien et leur
patience.
Enfin, nous adressons nos plus sincres remerciements tous nos
proches et amis, qui nous ont toujours encourages au cours de la
ralisation de ce mmoire.
Merci tous et toutes.

2
Table des matires
I. Histoire des mdicaments biotherapeutiques : _________________________ 12
II. Introduction : ___________________________________________________ 10
III. Notion de mdicament de biotechnologie: ___________________________ 14
1. Mdicament : ________________________________________________ 14
2. Mdicament gnrique : _______________________________________ 14
3. Mdicament biologique : _______________________________________ 14
4. Dfinition de la biotechnologie : _________________________________ 15
5. Produit biothrapeutique : ______________________________________ 15
6. Mdicament de biotechnologie (biosimilaire) : ______________________ 15
IV. Recommandations relatives aux principes du dveloppement dun mdicament
de biotechnologie : __________________________________________________ 16
A. Choix du produit de rfrence : ___________________________________ 16
B. Naissance du concept de mdicament de biotechnologie : ______________ 17
C. Concept de biosimilarit : ________________________________________ 19
D. La formulation : ________________________________________________ 20
E. Le dosage, la concentration et la voie dadministration : ________________ 20
F. Recommandations relatives la qualit : ____________________________ 21
1. Considrations gnrales : _____________________________________ 21
2. Isolement de la substance mdicamenteuse : ______________________ 22
3. Analyse Physico-chimique : ____________________________________ 22
4. Analyse biologique : __________________________________________ 23
5. Analyse de lactivit immunologique : _____________________________ 24
6. Analyse des impurets : _______________________________________ 24
7. Spcifications : ______________________________________________ 25
8. Etudes de stabilit : ___________________________________________ 25
V. Le concept de gnrique nest pas applicable aux mdicaments de
biotechnologies : ___________________________________________________ 26
VI. Bon usage des mdicaments de biotechnologie (biosimilaires) : __________ 27

3
VII. Interchangeabilit et la traabilit des mdicaments de biotechnologie : ___ 28
VIII. La classification des biosimilaires __________________________________ 29
A. La famille des protines recombinantes : ____________________________ 29
1. Les diffrentes protines thrapeutiques : _________________________ 29
2. Les anticorps monoclonaux (ACM) _______________________________ 31
IX. Les enjeux du mdicament de biotechnologie : _______________________ 33
A. March des biomdicaments : ____________________________________ 33
1. Dans le monde ______________________________________________ 33
2. En Algrie : _________________________________________________ 36
X. Les tapes de mise au point dun mdicament de biotechnologie : __________ 37
1. Garantir la proximit territoriale des essais cliniques : ________________ 37
XI. Rglementation des mdicaments de biotechnologie (biosimilaires) : ______ 46
A. Rglementation internationale : ___________________________________ 46
Lignes directrices internationales ICH : ____________________________ 46
B. Rglementation des mdicaments de biotechnologie (biosimilaires) en Algrie :
48
1. Contexte rglementaire : _______________________________________ 48
XII. Les procdures denregistrement dun mdicament de biotechnologie
(biosimilaire) : ______________________________________________________ 49
A. Composantes du dossier denregistrement : _________________________ 50
1. Formulaire de dclaration : _____________________________________ 50
2. Attestation de demandeur : _____________________________________ 51
3. Sites de fabrication : __________________________________________ 51
4. RCP :______________________________________________________ 51
5. Les chantillons : ____________________________________________ 51
XIII. Autorisation de mise sur le march : _______________________________ 52
A. En Europe :___________________________________________________ 52
B. En Algrie : ___________________________________________________ 52
XIV. Pharmacovigilance : ____________________________________________ 74
XV. Le plan de gestion de risque : ____________________________________ 75
XVI. Lapprovisionnement, stockage et la distribution des mdicaments de
biotechnologie : ____________________________________________________ 76
XVII. Lvaluation de la qualit des mdicaments de biotechnologie : __________ 78
XVIII. Rglementation des mdicaments de biotechnologie (biosimilaires) en
dehors de lUnion Europenne : ________________________________________ 89
A. World Health Organization : ______________________________________ 90

4
 B. Etats-Unis : ___________________________________________________ 90
C. Japon : ______________________________________________________ 90
D. Canada : _____________________________________________________ 91
E. Core : ______________________________________________________ 91
F. Inde : _______________________________________________________ 92
G. Autres pays :__________________________________________________ 92
XIX. Conclusion : __________________________________________________ 93
XX. Rfrences Bibliographiques : ____________________________________ 94
XXI. Annexes : ____________________________________________________ 96
A. Annexe 1 ____________________________________________________ 96
B. Annexe 2 : ___________________________________________________ 97
C. Annexe 3 ____________________________________________________ 98
D. Annexe 4 : __________________________________________________ 100
XXII. Mots cls : __________________________________________________ 103
XXIII. Rsum et mots cls _________________________________________ 105

Liste des figures :

Figure 1: Drugs and biologic___________________________________________ 14

Figure 2: Illustration du nombre de cas de PRCA de 1989 2007 Daprs Casedevall
N. (2009) Immune-response and adverse reaction: PRCA case example ________ 17
Figure 3:Diffrence de l'incidence du nombre de cas selon les pays ____________ 18
Figure 4: EPREX et EPO_____________________________________________ 18
Figure 5 : Corrlation entre les cas de PRCA et les diffrences apportes au produit
_________________________________________________________________ 19
Figure 6: dveloppement du mdicament de biotechnologie __________________ 27
Figure 7:schma prsentant la production de protines recombinantes _________ 29
Figure 8 : Croissance du march mondial des mdicaments de biotechnologie
d'aprs IMS Health dveloppemnt & conseil 2008 __________________________ 34
Figure 9: Mdicaments et biomedicaments ralisant des ventes suprieures 1
millions de dollars d'aprs IMS Heath, dveloppement & conseil 2008 __________ 34
Figure 10 : Cout du dveloppement et rduction du prix de vente du mdicament
d'aprs : ( Opportunities for FOB's in Europe ) presentation Pdf d'Elmar Schafer ,
CEO BioGenerix AG , Dcembre , Dveloppement & conseil _________________ 35
Figure 11 :REDITUX 100mg (biosimilaire du MABTHERA) ___________________ 36
Figure 12: systme de banque cellulaire _________________________________ 39
Figure 13: production des protines recombinantes : source de variation entre les
fabricants _________________________________________________________ 42
Figure 14: schma d'une cellule ________________________________________ 43
Figure 15: place des guidelines ICH dans le procd de fabrication ____________ 48
Figure 18: le voulu biosimilaire hors nomenclature _________________________ 50

5
Figure 16: Exigences pour le dossier dAMM dun biosimilaire ________________ 53
Figure 17: Donnes ncessaires la dmonstration de la biosimilarit __________ 55
Figure 19: Htrognit du mlange produit 80

Liste des tableaux :

Tableau 1 : Diffrentes terminologies utilis pour les mdicaments de biotechnologie

__________________________________________________________________ 7
Tableau 2 : Les principales diffrences entre un mdicament gnrique et un
mdicament de biotechnologie _________________________________________ 18
Tableau 3 : exemple d'rythropotine commercialise en Algrie _____________ 21
Tableau 4: exemples d'hormones peptidiques commercialises en Algrie _______ 21
Tableau 5: exemple d'interfrons commercialiss en Algrie __________________ 22
Tableau 6: exemple d'interleukine commercialise en Algrie _________________ 22
Tableau 7 : les anticorps monoclonaux commercialises en Algrie ____________ 23
Tableau 8: Prix moyen fabricant- hors taxes ( PFHT ) et prix moyen public taxes
comprise ( PPUB ) d'aprs LePen c96 ___________________________________ 26
Tableau 9 : Principaux paramtres valuer et exemples de mthodes utilises pour
la caractrisation des produits biologiques ________________________________ 78
Tableau 10 : contrle de routine les plus frquents des produits biologiques _____ 80

Liste des abrviations :

AMM : Autorisation de mise sur le march

EMA : European Union agency

SBP : Similar biotherapeutic products

ARN : Autorits rglementaires nationales

PAS : Supplments d'approbation pralable

OMS : Ll'Organisation Mondiale de la Sant

BPU : Produit biologique ultrieur

R&D : Recherche et developpement

EPO : Les rythropotines

G-CSFs : Granulocyte-colony stimulating factor

6
ACM : Les anticorps monoclonaux

CRO : Contract research organizations

CMO : Contract manufacturing organization

CSO : Contract sales organization

EDQM : Direction europenne de la qualit du mdicament

DCI : Dnomination commune internationale

PCH : Pharmacie centrale des hpitaux

CTD : Common Technical Document

ICH : International Conference of Harmonization

LNCPP : Laboratoire National de Contrle des Produits Pharmaceutiques

BPF : Les bonnes pratiques de fabrication

NCE : New chemical entity

NCL : Nanotechnology Characterization Laboratory

PGR : Plan de gestion des risques

ANPP : L'Agence nationale des produits pharmaceutiques

ANSM : L'Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant

DT : Directeur technique

HPLC : High Performance Liquid Chromatography

IFN : Interfron

LC-MS : Chromatographie en Phase Liquide-

Spectromtrie de Masse

PMDA : Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

RMN : Rsonance Magntique Nuclaire

RP-HPLC : Reverse Phase HPLC

SEC-HPLC : size exclusion chromatography

SDS-PAGE : Sodium Dodecyl Sulfate

7
 Polyacrylamide Gel Electrophoresis

TNF : Facteur de Ncrose Tumorale

TOF : Time Of Flight

TPM : Total Productive Maintenance

TSH : Thyroid Htimulating Hormon

IEC :Isoelectrofocalisation

ICH : International Conference Harmonisation

IEF : IsoElectric Focusing

WCB : Working Cell Bank

AQ : Assurance qualit

CLV : Certificat de Libre Vente

DP : Dossier Pharmaceutique

DE : Demande denregistrement

FDA : Food and Drug Administration

NDA : New Drug Application

MHLW : Ministry for Health Labour and Welfare

SBPs ; similar biotherapeutic products

WHO : World Health Organization

NRA : National Regulatory Authority
ECBS ; Written standards established through
The Expert Committee on Biological Standardization
RBP : reference biotherapeutic product
MCB : Master Cell Bank
CHO : cellules CHO d'ovaires de hamster
MOA : plans et la matrise douvrage
ISO : l'organisation internationale de normalisation
CCE : le Conseil des Communauts europennes
FAO : l'Organisation des Nations Unies pour l'alimentation et l'agriculture

8
MSDN : Rseau de donnes relatives aux souches microbiennes ( Microbial Straines
Data Network)
ICH : LInternational Conference of Harmonisation
CHMP : Comit des mdicaments usage humain
RCP: Rsum des Caractristiques du Produit
CLV : Certificat de Libre Vente
DTR : Direction Technico-Rglementaire
ECBS : Expert Committee on Biological Standardization
ANDA : Abbreviated New Drug Application
MHLW : Ministry for Health Labour and Welfare36
SEBs : Subsequent Entry Biologics
PBU : Produits Biologiques Ultrieurs
MFDS : Le Ministry of Food and Drug Safety

9
I. Introduction :

Les produits biothrapeutiques sont une composante de plus en plus importante des soins de
sant mondiaux. Ces produits ont connu un trs bon succs dans le traitement de nombreuses
maladies mortelles et chroniques, mais leur cot a souvent t lev et ils reprsentent une
part croissante des dpenses de sant. Cela a limit leur accessibilit aux patients, en
particulier dans les pays en dveloppement.
L'expiration des brevets et / ou la protection des donnes pour les biothrapiques du premier
crateur a introduit une re de produits qui sont conus pour tre "semblables" aux produits
d'origine autoriss et ceux-ci devraient tre plus abordables puisque leur licence repose en
partie sur des informations pralables concernant la scurit Et l'efficacit obtenue avec les
produits originateurs. Il s'agit des produits bio thrapeutiques similaires (SBP) ou
biosimilaires. En mai 2014, la Soixante-septime Assemble mondiale de la Sant a adopt
deux rsolutions pertinentes: l'une sur la promotion de l'accs aux produits bio thrapeutiques
et l'assurance de leur qualit, de leur innocuit et de leur efficacit, et l'autre sur le
renforcement des systmes rglementaires. [2]

10
Les changements sont essentiels pour maintenir le processus de fabrication et les contrles
la fine pointe des produits biothrapeutiques (y compris les SBP) et doivent souvent tre mis
en uvre aprs l'approbation du produit (autorisation de mise sur le march). [2]
Des modifications peuvent tre apportes pour diverses raisons, telles que le maintien de la
production courante (rapprovisionnement des normes de rfrence, changement de matires
premires), l'amlioration de la qualit du produit ou l'efficacit et la cohrence de la
fabrication (p. Ex. Ajouter une nouvelle indication, amliorer la gestion des risques en
ajoutant un avertissement, en modifiant le schma posologique, en ajoutant de l'information
sur la coadministration avec d'autres mdicaments). [2]
Les ARN et les titulaires de AMM doivent reconnatre que:
- tout changement apport un produit bio thrapeutique (y compris les SPB) peut avoir un
impact sur la qualit, la scurit et / ou l'efficacit de ce produit;
- toute modification de l'information associe au produit (c'est--dire les renseignements sur
l'tiquetage des produits) peut avoir une incidence sur son utilisation sre et efficacit. [2]
La rglementation des changements apports aux produits bio thrapeutiques approuvs (y
compris les PAS (supplments d'approbation pralable) est essentielle pour garantir la
distribution uniforme des produits d'une qualit, d'une innocuit et d'une efficacit constante
aprs qu'ils aient reu une autorisation ou un permis.

La substitution est-elle possible pour un mdicament de biotechnologie?

Dans quelles conditions la substitution dun mdicament de biotechnologie un
produit princeps sera-t-elle possible ?

La nature et la complexit de leurs systmes de production font que les mdicaments

biotechnologie et produits princeps ne seront jamais identiques. Avec un profil defficacit
identique, ils peuvent avoir un profil de scurit diffrent. [2]

La substitution laquelle on peut procder avec les gnriques ne peut en aucun cas tre
effectue aussi directement avec les produits biologiques similaires. Une des raisons
fondamentales empchant cette substitution est la ncessit de surveiller limmunognicit et
la tolrance des mdicaments de biotechnologies aprs leur commercialisation. [2]

Lexprience a montr quun suivi de pharmacovigilance classique ne permet pas toujours un

suivi satisfaisant de limmunognicit de ces produits. Les produits biologiques similaires ne
peuvent pas tre inscrits dans un groupe du rpertoire des gnriques. De fait, leur substitution
par le pharmacien dofficine nest pas possible. [2]

Est-il possible dobtenir une interchangeabilit optimale des mdicaments de

biotechnologie et des produits princeps qui ne fasse pas courir de risque majeur aux
patients ?

Pour ce faire, plusieurs questions devront tre rsolues :

La prescription de mdicament de biotechnologie doit-elle tre rserve aux mdecins

hospitaliers ?
Comment viter le nomadisme entre les produits, li par exemple aux changements
des approvisionnements hospitaliers ?

11
 Comment assurer la ncessaire traabilit des produits et corriger les insuffisances
flagrantes dans ce domaine afin de pouvoir imputer les problmes ventuels
dimmunognicit au produit responsable ?
La seule mention de la dnomination commune internationale lors de la prescription
est-elle compatible avec la traabilit des produits ?
Finalement, que doit comporter le rsum des caractristiques dun mdicament de
biotechnologie, en plus de la mention de celles du princeps, concernant son utilisation
et la possibilit dinterchangeabilit ? [2]

Ces questions trouvent en partie leurs rponses dans le plan de gestion de risque labor au
niveau europen et dj demand pour les AMM dlivres aux nouveaux mdicaments de
biotechnologies. [2]

En complment, une traabilit doit tre instaure la fois pour les mdicaments biologiques
princeps et pour les mdicaments de biotechnologie. [2]

Traabilit et plan de gestion des risques sont les conditions indispensables, mais non
suffisantes, dune interchangeabilit thrapeutique prudente, dont le prescripteur devra tre
parfaitement inform sil nen est pas linitiateur. [2]

La substitution thrapeutique dun mdicament de biotechnologie est un acte mdical prenant

en compte, notamment, le risque immunogne. [2]

Il conviendra galement, pour chaque patient, dvaluer la ncessit dun ajustement des
doses et de tenir compte de son exposition ventuelle dautres thrapeutiques biologiques.
[2]

II. Histoire des mdicaments biotherapeutiques :

Lhistoire des produits fabriqus grce la biotechnologie remonte plus de 5000 ans dj,
lorsque les populations dalors se mirent fabriquer du pain (fermentation la levure), du vin
ou de la bire (fermentation alcoolique). Les Sumriens matrisaient par exemple le brassage
de la bire, possible uniquement grce des micro-organismes. La fabrication des produits
laitiers comme le yogourt ou le fromage repose elle aussi sur des procds biotechnologiques;
cest pourquoi on reconnat la Suisse une longue tradition dans ce domaine. Mepha SA,
entreprise suisse, tend ses activits au secteur de la biotechnologie et, grce une
collaboration avec des partenaires spcialiss comptents, elle va pouvoir offrir des
mdicaments issus de la biotechnologie, essentiellement en oncologie (traitement du cancer).
[1]

Le recours la biotechnologie sest entre-temps tendu de nombreux domaines. On parle de

biotechnologie verte . En agriculture, de biotechnologie rouge . En mdecine, de
biotechnologie bleue pour lextraction de produits maritimes et de biotechnologie blanche
lorsque lon utilise par exemple certaines cellules pour la fabrication dantibiotiques. [1]

Le dernier-n des domaines dutilisation de la biotechnologie est celui de la fabrication de

mdicaments. Le chemin classique menant un nouveau mdicament efficace est en gnral
long, risqu et sem dembches. Des tests alatoires ont longtemps t les seules mthodes
utilisables pour dcouvrir de nouvelles substances actives. Jusqu son utilisation chez les
12
patients, le dveloppement dun mdicament stend sur 10 15 ans. La complexit de
certains principes actifs rend par ailleurs impossible leur fabrication par synthse chimique.
Linsuline, linterfron, les vaccins, les hormones de croissance ou les facteurs de coagulation
sont des substances de ce type. [1]

Les dbuts de la biotechnologie dans le domaine mdical (biotechnologie rouge) remontent

dj plus de 25 ans. Elle sert essentiellement la fabrication de principes actifs servant
lutter contre des maladies graves. Le premier principe actif issu de la biotechnologie a t
linsuline, une protine humaine servant au traitement du diabte et dont la synthse a pu tre
transfre une bactrie, en loccurrence Escherichia coli (E. coli). Ainsi produite, cette
protine a t commercialise pour la premire fois en 1982 aux Etats- Unis. [1]

Les mdicaments drivs des biotechnologies, comme linsuline humaine recombinante, ou

mme plus rcemment les anticorps monoclonaux, sont entrs sur le march en 1982. Le
concept de mdicament de biotechnologie apparat au dbut des annes 2000 et est introduit
dans la lgislation pharmaceutique europenne en 2003, en rponse la question qui a
merge en 1998, quand le brevet dun mdicament biologique sur le march allait expirer.
Certains avaient lintention de dposer une demande dAMM en utilisant la lgislation des
gnriques. La question cl, lpoque, tait de dterminer si la voie des gnriques, trs
utilise pour les produits contenant des petites molcules chimiques comme substance active,
tait adapte et suffisante (scientifiquement parlant), pour garantir la mme qualit, efficacit
et scurit que le produit dont il se voulait le gnrique, prenant en compte toute la complexit
des molcules biologiques. [1]

De plus, en 1998, une augmentation de lincidence des PRCA23 (aplasie de la ligne des
Globules rouges) a t observe, associe avec la prsence danticorps anti-rythropotine et
un usage sous-cutane de lEprex (epoetine alpha) chez des patients insuffisants rnaux.
Lapparition de ces vnements concidait avec un changement mineur de la formulation de
lEprex : le Polysorbate 80, un dtergent, remplaait lalbumine humaine comme stabilisant.
[1]
De nombreuses tudes ont t ralises sur ce changement et, mme si le mcanisme
immunologique est mal connu, il semble que ce soit le polysorbate, qui joue le rle de
ladjuvant, qui soit lorigine dun emballement de la rponse immunitaire. Aprs de
nombreux dbats et discussions entre les experts et les agences rglementaires, les
conclusions ont t que, au vu de la complexit des molcules biologiques, des procds de
production et de purification, des contrles qualit sont ncessaires pour dmontrer la
reproductibilit du produit final et limpact engendr sur la scurit du patient en cas de
dysfonctionnement du produit. Les critres ncessaires pour obtenir lAMM dun gnrique
ne sont donc pas suffisants pour les produits biologiques.
La commission europenne a propos de dvelopper une approche rglementaire spcifique et
adapte ces produits, dans le but dautoriser, dans le mme esprit que les gnriques, des
copies de mdicaments biologiques dont le brevet a expir, mais en prenant en compte toute
la complexit de ces produits mentionne plus haut. Cest sur cette base, qua t intgr dans
les textes rglementaires europens le concept de mdicament de biotechnologie. En plus,
lautorit comptente des produits de sant (lEMA, base Londres) a runi des groupes
dexperts et des groupes de travail pour dvelopper des recommandations lattention des
industriels qui dsirent dvelopper des mdicaments de biotechnologie . [1]

13
 Figure 1: Drugs and biologic [45]

III. Notion de mdicament de biotechnologie:

Avant dentreprendre cette analyse et notamment valuer le terrain rglementaire des

mdicaments de biotechnologie, il est ncessaire de rappeler quelques dfinitions.

1. Mdicament :
Selon la loi de Sant algrienne n 85 05 du fvrier 1985, on dfinit, par larticle 170, le
mdicament comme Toute substance ou composition prsente comme possdant des
proprits curatives ou prventives l'gard de maladies humaines ou animales, tout produit
pouvant tre administr l'homme ou l'animal en vue d'tablir un diagnostic mdical ou de
restaurer, de corriger ou de modifier ses fonctions organiques. [3]

2. Mdicament gnrique :
Daprs larticle 4 du dcret excutif N 92-284 du 6 juillet 1992 de lAlgerie ; relatif
lenregistrement des produits pharmaceutiques usage de la mdecine humaine, Le produit
pharmaceutique gnrique est considr comme essentiellement similaire au produit
pharmaceutique original, lorsquil a la mme composition qualitative et quantitative en
principe(s) actif(s), quil est prsent sous la mme forme pharmaceutique et que lorsquil est
ncessaire la bioquivalence avec le premier produit a t dmontre par des tudes
approprie de biodisponibilit.
La bioquivalence entre le mdicament de rfrence dit princeps et son gnrique signifie
quils ont des biodisponibilits quivalentes ; cest dire que la quantit de principe actif
disponible (qui atteint la circulation sanguine) est la mme et que la vitesse avec laquelle ce
principe actif atteint la circulation sanguine est galement la mme. [4]

3. Mdicament biologique :
Aucune rfrence nest faite aux mdicaments dorigine biologique dans la loi de sant 85-
05, en revanche, la lgislation algrienne inclut, dans la dfinition du mdicament donne
dans larticle 297 du projet de la nouvelle loi de la sant (Version septembre 2015), les
mdicaments biologiques comme tant . . . tout produit bio thrapeutique dont la substance

14
active est produite partir dune source biologique ou en est extraite . Cette dfinition
reste peu prcise. [4]
Compte tenu de leur origine et leurs caractristiques les distinguant des mdicaments
chimiques traditionnels, l'Organisation Mondiale de la Sant (OMS) propose une dfinition
amliore qui est la suivante : les produits biologiques sont distingus des autres produits en
tant drivs d'organismes vivants et en ayant souvent des structures molculaires complexes.
Ils ncessitent une considration particulire sur leur qualit en raison de la nature biologique
des matires premires, les procds de fabrication, et / ou les mthodes d'essai ncessaires
la caractrisation des lots de ces produits. (World Health Organisation (WHO), 1995) [5]

4. Dfinition de la biotechnologie :
Comme son nom l'indique, la biotechnologie est une fusion entre la biologie et la technologie.
Les biotechnologies sont un ensemble de mthodes et de procds qui utilisent des agents
biologiques pour produire des biens ou des services. Elles concernent de nombreux domaines
tels que l'agriculture, l'agroalimentaire, l'environnement, l'nergie, la sant et le gnie
gntique. Elles sont par exemple utilises pour fabriquer des organismes gntiquement
modifis et des vaccins, pour mieux comprendre une maladie et en thrapie gnique. [6]

5. Produit biothrapeutique :
Un mdicament biologique avec l'indication du traitement des maladies humaines qui a t
labor et approuv sur la base des principes noncs dans les directives de l'OMS sur la
qualit, la scurit et l'efficacit des protines biothrapeutiques prpares par la technologie
de l'ADN recombinant. [6]

6. Mdicament de biotechnologie (biosimilaire) :

Trop souvent, lanalogie est faite entre le mdicament de biotechnologie et le mdicament
gnrique, ce qui stricto sensu est une erreur. Donc, Il est important de dfinir le terme
biosimilaire sa juste valeur. [6]
Larticle 297 du projet de la loi de sant suscit dfinit les mdicaments biosimilaires comme
suit : tout produit biothrapeutique similaire sur le plan qualit, scurit et efficacit un
produit biothrapeutique de rfrence. [6]

Un biosimilaire est tout mdicament biologique de mme composition qualitative et

quantitative en substance active et de mme forme pharmaceutique quun mdicament
biologique de rfrence mais qui ne remplit pas les conditions prvues () pour tre regard
comme une spcialit gnrique en raison de diffrences lies notamment la variabilit de la
matire premire ou aux procds de fabrication et ncessitant que soient produites des
donnes prcliniques et cliniques supplmentaires dans des conditions dtermines par voie
rglementaire .[6]

15
 Tableau 1 : Diffrentes terminologies utilis pour les mdicaments de
biotechnologie [6]

IV. Recommandations relatives aux principes du dveloppement

dun mdicament de biotechnologie :

A. Choix du produit de rfrence :

Le choix du produit de rfrence est une tape critique pour lvaluation du mdicament de
biotechnologie (biosimilaire) propos. [7]
Lors du choix, le demandeur doit prendre en considrations les points suivants :
En rgle gnrale, le biosimilaire doit tre exprim dans le mme type de cellule hte
que le produit de rfrence. Le demandeur doit dterminer l'impact potentiel dun
changement de la cellule hte sur la qualit, la scurit et l'efficacit du produit sur la
base de preuves disponibles partir dinformations publiques ou des rsultats issues
de lutilisation du produit de rfrence. il doit justifier lacceptation des ventuelles
diffrences par des donnes scientifiques solides et l'exprience clinique du
biosimilaire ou du produit de rfrence. [7]
Dans la mesure o le(s) mcanisme(s) d'action (MA) est connu(s), le mdicament de
biotechnologie (biosimilaire) et le produit de rfrence doivent avoir le(s) mme(s)
MA pour la / les condition(s) d'utilisation prescrite(s), recommande(s) ou suggre(s)
dans la notice propose. [7]

16
 Les donnes significatives disponibles sur linnocuit et lefficacit du mdicament
biologique de rfrence devraient tre suffisantes pour rendre possible la
dmonstration dune similarit. [7]
Le produit biologique de rfrence doit tre approuv au pralable en Algrie sur la
base dun dossier complet. De ce fait, un produit biosimilaire ne devrait pas tre utilis
comme mdicament biologique de rfrence. Si le produit de rfrence nest pas
approuv en Algrie, il devrait tre approuv et largement commercialis dans une
autre juridiction avec un cadre rglementaire bien tabli, et une exprience dans
l'valuation et la surveillance post-AMM des produits bio-thrapeutiques qui soient
similaires ce qui se fait en Algrie. [7]
Le mme mdicament biologique de rfrence devrait tre utilis tout au long des
tudes visant tayer linnocuit, la qualit et lefficacit du produit. [7]

B. Naissance du concept de mdicament de biotechnologie :

Les rflexions sur les copies des biomdicaments ont, notamment, dbut avec le cas de
lEPREX qui a soulev la question de la similitude entre les biomdicaments. LEPREX
est commercialis par le laboratoire Johnson&Johnson depuis 1988 : cest une rythropotine
recombinante alpha utilise dans les cas danmies svres, elle permet de stimuler la
diffrenciation des prcurseurs de la ligne rythrocytaire. Ladministration dEPREX a t
corrle laugmentation des cas drythroblastopnie partir de 1997 (78 cas
drythroblastopnie chez des patients recevant de lEPREX de juillet 1997 dcembre
2001). [8]

Figure 2: Illustration du nombre de cas de PRCA de 1989 2007 Daprs

Casedevall N. (2009) Immune-response and adverse reaction: PRCA case example [46]
Lrythroblastopnie ou Pure Red Cell Aplasia (PCRA) se caractrise par labsence quasi-
totale de prcurseurs des globules rouges dans la moelle osseuse. Cet vnement est
normalement rare (20/100000 cas par an) et a augment particulirement dans les pays o

17
lEPREX tait commercialis (pas dincidence aux Etats-Unis o lrythropotine
EPOGEN est commercialise). [9]

Figure 3:Diffrence de l'incidence du nombre de cas selon les pays [46]

Lanne 1998 correspond la date o la formulation de lEPREX a t modifie en Europe

pour satisfaire de nouvelles exigences europennes : lalbumine srique humaine utilise
comme agent stabilisant a t remplace par du polysorbate 80 associ de la glycine.

Figure 4: EPREX et EPO [47]

Cette nouvelle formulation aurait entrain la modification de la structure spatiale de la

molcule avec plusieurs hypothses : formation de micelles simulant la forme dun virus,
interaction avec le polysorbate, liquide rsiduel dans le stoppeur ou interaction avec les
matriaux du stoppeurEgalement, partir des annes 90, de nombreuses tudes ont
dmontr lavantage de ladministration des rythropotines en sous cutane : rduction des
doses hebdomadaires et donc rduction des cots dutilisation. Dans la plupart des pays,
hormis les Etats Unis, ladministration en sous cutane est donc passe de 30% 90% : ce qui
18
concide galement avec lapparition des cas de PRCA. La restriction de lutilisation de
lEPREX en voie intraveineuse en Europe na cependant pas permis de retrouver une
incidence usuelle des PRCA : les patients recevant de lEPREX sont plus exposs cet
vnement. [9]

Figure 5 : Corrlation entre les cas de PRCA et les diffrences apportes au produit [10]
A ce jour, la cause exacte de laugmentation des cas de PRCA sous EPREX europenne
na pas t clairement identifie montrant quun changement mineur dans la fabrication peut
avoir des consquences importantes. [10]
Une autre tude de 2004 comparantes 11 rythropotines de quatre pays diffrents a montr
que la distribution des isoformes tait trs variable entre ces produits et que lactivit in vivo
rsultante pouvait varier de 71% 226%. [10]
La combinaison des observations et des diffrences sur lEPREX et des biomdicaments de
mme classe a montr que le potentiel immunogne, lactivit des biomdicaments sont
sensibles de nombreux facteurs difficilement identifiables. [10]
Les premires copies de biomdicaments sont arrives sur le march par la suite avec une
problmatique : Comment prdire le potentiel immunogne, la scurit et lefficacit de
copies fabriques par des mthodes diffrentes au vu des nombreux facteurs qui entrent en
jeu et de la relation troite entre le produit final et la procdure de fabrication ? Cela a suscit
de nombreux questionnements quant au statut de ces copies de biomdicaments et la
naissance du concept du biosimilaire. [10]

C. Concept de biosimilarit :

19
Les tapes de lapproche de comparabilit sappliquent au cas par cas toutes les catgories
de mdicaments biologiques, visant tre dmontrs comme biosimilaires un produit de
rfrence en termes de qualit, defficacit et de scurit. [11]
Cette approche par tapes commence par une caractrisation et une valuation des attributs de
qualit, suivi par des tudes cliniques et non cliniques. [11]
Un demandeur peut tre en mesure de dmontrer la biosimilarit mme sil y a eu des
diffrences mineures dans la structure ou la formulation, condition quil fournisse des
donnes et des informations suffisantes pour dmontrer que les diffrences ne sont pas
cliniquement significatives et que le produit propos rpond aux critres lgaux de
biosimilarit. [11]
Les changements intentionnels pour amliorer l'efficacit ne sont pas compatibles avec
l'approche de biosimilarit. Alors que les diffrences qui peuvent confrer un avantage de
scurit ne peuvent pas empcher la biosimilarit, et devraient tre expliques [11]
A chaque tape, le demandeur doit valuer s'il existe une incertitude rsiduelle quant la
biosimilarit du produit et identifier les prochaines tapes pour tenter de les rgler.
La dmonstration de la biosimilarit en termes de qualit est une exigence primordiale afin de
soumettre un ensemble rduit de donnes cliniques et non cliniques requises pour
l'enregistrement. [11]
Par contre, Le demandeur ne peut pas utiliser des donnes cliniques pour justifier des
diffrences considrables dans les attributs de la qualit. [11]
De plus, Le demandeur n'a pas rpter la dmonstration de biosimilarit contre le produit de
rfrence (par exemple, aprs un changement de fabrication) aprs que l'autorisation de
commercialisation soit accorde. [11]

D. La formulation :

La formulation dun mdicament de biotechnologie (biosimilaire) ne doit pas ncessairement

tre la mme que celle du produit biologique de rfrence, condition quil soit fourni des
donnes supplmentaires justifiant limpact potentiel de la formulation sur la scurit et
lefficacit du biosimilaire. [11]

E. Le dosage, la concentration et la voie dadministration :

Le dosage pharmaceutique, la concentration et la voie dadministration du produit propos

doivent tre les mmes que ceux du mdicament biologique de rfrence. [12]
De plus, lorsque plusieurs voies d'administration sont autorises, en principe, chaque voie
d'administration doit tre tudie. [12]
Par ailleurs, Un demandeur peut obtenir une AMM pour moins de voies d'administration que
celles approuves pour le produit de rfrence. [12]
Dans certains cas, le demandeur peut tre amen fournir des informations partir d'tudes
utilisant une voie d'administration pour laquelle lAMM nest pas demande, mais qui peut
tre plus sensible pour par exemple, une valuation comparative de l'immunognicit. [12]
20
Certaines diffrences dans le systme de dlivrance ou de fermeture du contenant peuvent tre
acceptes, condition de fournir des donnes appropries sur la performance. [12]

F. Recommandations relatives la qualit :

1. Considrations gnrales :

Les tudes analytiques comparatives fournissent une base solide pour la dmonstration de
biosimilarit en termes de qualit, defficacit et de scurit. Une comprhension approfondie
des caractristiques chimiques, physiques et biologiques d'un mdicament de biotechnologie
est galement essentielle la conception du processus de fabrication, ainsi qu la ralisation
d'un plan de dveloppement et soutiendra la qualit pendant tout le process du dveloppement
jusqu lapprobation du produit. [13]
Il est attendu du demandeur de :
Fournir un dossier de qualit complet pour sa substance active et son produit fini.
Procder une large caractrisation physico-chimique et structurale du produit
propos et du produit de rfrence en utilisant une technologie de pointe afin de
pouvoir dmontrer, en parallle, leurs biosimilarit.
Effectuer, dans le cadre de l'exercice de comparabilit, une srie d'essais qui devrait
tre choisie mticuleusement et optimise de faon maximiser la dtection de
diffrences sur le plan des attributs de qualit entre le produit propos et le
mdicament biologique de rfrence. Les mthodes utilises pour mesurer les attributs
de qualit du produit fini devraient tre conformes aux lignes directrices de l'ICH,
selon les besoins. [13]
Dans le cas dune dtection des diffrences, la conduite tenir est la suivante :
Les diffrences devraient toujours tre expliques et justifies, et peuvent exiger
des donnes complmentaires.
Le type, la nature et l'tendue des diffrences entre le mdicament de
biotechnologie (biosimilaire) et le produit de rfrence doivent tre clairement
identifies, et les demandeurs doivent expliquer, justifier et rpondre l'effet
potentiel de ces diffrences.
Dans certains cas, des tudes complmentaires sont exiges afin de dmontrer
qu'une diffrence est dans une plage acceptable pour pouvoir considrer le
mdicament de biotechnologie (biosimilaire) propos comme tant trs similaire
au produit de rfrence. Certaines diffrences, cependant, peuvent entrainer un
impact ngatif sur la scurit ou lefficacit et par consquent, empcher la
dtermination que le biosimilaire propos soit trs similaire au produit de
rfrence. [13]
Les rsultats de la caractrisation analytique comparative peuvent conduire faire une des
quatre valuations de la similitude entre le mdicament de biotechnologie( biosimilaire)
propos et le produit de rfrence :
Non Similaire: Dans ce cas, le dveloppement par cette voie rglementaire nest pas
recommand, sauf si, par exemple, des modifications sont apportes au processus de
fabrication du produit propose qui sont susceptible de conduire un produit
biologique hautement similaire.

21
 Similaire: Dans ce cas, des informations complmentaires (Donnes analytiques
supplmentaires ou autres tudes) sont ncessaires pour dterminer si les diffrences
observes sont dans un intervalle acceptable capable de soutenir le fait que le produit
biosimilaire propos est hautement similaire au produit de rfrence. [13]
A titre d'exemple, certaines conditions dans le procd de fabrication peuvent
influer sur la glycosylation, alors que cette dernire joue un rle important dans la
PK (Pharmacocintique) de certains produits protiques. Des tudes comparatives
de la Pk et la PD du produit propos et son produit de rfrence aident prouver
que certaines diffrences dans la glycosylation identifis dans les tudes
analytiques seraient dans un intervalle acceptable pour pouvoir dire que le produit
propos pour tre hautement similaire au produit de rfrence. [13]
Hautement Similaire: le produit propos rpond la norme lgale de similarit
analytique. Les rsultats de la caractrisation analytique Permet davoir une grande
confiance dans la similarit analytique du produit propos et son produit de rfrence,
et il serait appropri pour le sponsor de mener une approche spcifiques et slective
des tudes animale et / ou cliniques pour rsoudre les incertitudes rsiduelles et de
soutenir une dmonstration de la biosimilarit. [13]
"Fingerprint-Like" Similaire: le produit propos rpond la norme lgale de similarit
analytique base sur des approches multiparamtres intgrs qui sont extrmement
sensibles l'identification des diffrences analytiques. Les rsultats de ces
"Fingerprint Like" analyses permet davoir un trs haut niveau de confiance dans la
similarit analytique du produit propos et son produit de rfrence, et il serait
appropri pour le sponsor de mener une approche spcifiques et slective des tudes
animale et / ou cliniques pour rsoudre les incertitudes rsiduelles et de soutenir une
dmonstration de la biosimilarit. [13]

2. Isolement de la substance mdicamenteuse :

Dans le cas des protines recombinantes utilises comme substances mdicamenteuses, une
analyse directe (ou parallle) entre le biosimilaire et le produit de rfrence peut, dans
certaines techniques, ne pas tre ralisable ou peut fournir des informations limites (en raison
de la faible concentration de la substance active et/ou de la prsence d'excipients interfrents,
par exemple). Par consquent, il est envisag que lapproche de comparaison par rapport au
produit de rfrence soit effectue en utilisant la protine dsire extraite partir du produit
(ou mdicament) en question. [13]
Les mthodes dextraction utilises doivent tre justifies et appropries de faon dmontrer
que la procdure ne modifie pas la qualit du produit. [13]

3. Analyse Physico-chimique :

Lanalyse comparative physicochimique devrait considrer toutes les caractristiques

pertinentes : la dtermination de la composition, de la structure primaire (N- et C- terminaux)
et suprieure (les groupes SH libres, et les ponts disulfure), des modifications post-
traductionnelles (le profil des hydrates de carbone, des motifs de glycosylation spcifiques au
site), ainsi que d'autres proprits biophysiques et fonctionnelles, en utilisant des mthodes

22
d'analyse robustes et appropries. Dans le cas o il y aurait des variations par rapport au
produit biologique de rfrence, il doit tre dmontr que ces variations nont pas d'impact
ngatif sur l'efficacit et / ou la scurit. [13]
Le produit de rfrence et le biosimilaire sont susceptibles de contenir un mlange de formes
post-traductionnelles modifies, des efforts devraient tre faits pour enquter, identifier et
quantifier ces formes. [13]
L'impact des variations structurales d'ordre suprieur ou bien htrognit des modifications
post-traductionnelles doivent tre valu conjointement avec les rsultats des analyses de
l'activit biologique, de la pharmacocintique, des proprits immunologiques, etc. [13]
Le fait dutiliser des mthodes qui impliquent diffrents principes physicochimiques ou
biologiques pour valuer le mme attribut, et en utilisant des techniques analytiques
complmentaires en srie, peut tre particulirement utile. [13]
Le fabricant devrait tenter de vrifier que les structures d'ordre suprieur (secondaire, tertiaire
et quaternaire sil y a lieu) sont comparables. S'il n'est pas possible d'obtenir les donnes
ncessaires relatives aux structures d'ordre suprieur, un essai d'activit biologique pertinent
pourrait permettre de vrifier que la conformation est correcte. [13]

4. Analyse biologique :

Lexercice de comparabilit devrait comprendre une valuation des proprits biologiques du

mdicament de biotechnologie et du produit de rfrence. tant donn que la prsence de
modifications structurelles dun produit biologique pourrait modifier sa bioactivit, l'analyse
de lactivit biologique constitue un moyen trs utile pour la confirmation des rsultats sur les
attributs de qualit de ces produits, l'valuation de l'intgrit des structures d'ordre suprieur et
la comparabilit des htrognits et des modifications post traductionnelles. [13]
De plus, la caractrisation biologique permettra, thoriquement, la comprhension de (des)
mcanisme(s) daction du produit. Elle servira donc de lien lactivit clinique. [13]
Le demandeur doit utiliser des mthodes danalyse qui sont sensibles, spcifiques, et
suffisamment discriminatoires. De plus, Il est souhaitable que la bioactivit soit talonne par
rapport aux normes de rfrence internationales ou nationales, lorsqu'elles sont disponibles.
[13]
Il est fortement recommand qu'une comparaison des activits biologiques entre un produit
biologique de rfrence et un biosimilaire soit faite en utilisant, dans la mesure du possible,
plusieurs mthodes qui soient troitement lis l'efficacit clinique. Par exemple, la
prolifration et la diffrenciation cellulaire, la liaison au rcepteur, l'activit enzymatique etc.
[13]
Des Informations sur les essais de la bioactivit, y compris la prcision, lexactitude et
l'tendue de la validation, peuvent influer sur la quantit et le type de donnes animales ou
cliniques supplmentaires qui peuvent tre ncessaires pour dmontrer la biosimilarit. [13]
Les limites potentielles de certains types de tests de bioactivit, comme le fort degr de
variabilit, peuvent empcher la dtection de diffrences, minimes mais significatives entre
deux produits trs similaires. Cest pour cela que les demandeurs sont encourags

23
dvelopper des tests qui sont moins variables et qui sont sensibles aux changements dans
lactivit fonctionnelle. [13]
Lorsque les produits compars ont des activits biologiques multiples, les fabricants devraient
effectuer une srie d'preuves pertinentes, appropries et complmentaires conues pour
valuer la gamme des activits. Ces activits peuvent dcouler de multiples domaines
fonctionnels. Dans de telles situations, toutes les activits fonctionnelles devraient tre
values dans le cadre de ltude de comparabilit. [13]
D'autre part, certaines modifications dordre post-traductionnelles (par ex. des frayements
dhydrate de carbone) peuvent avoir un impact significatif sur la pharmacocintique ; Dans de
tels cas, afin de mesurer la bioactivit, un essai biologique in vivo est donc ncessaire. [13]

5. Analyse de lactivit immunologique :

Lorsque la caractrisation porte galement sur les proprits immunochimiques (par ex. dans
le cas des anticorps ou des produits base d'anticorps), le fabricant devrait confirmer que le
produit biosimilaire propos est comparable au mdicament biologique de rfrence sur le
plan de ces proprits. [13]

6. Analyse des impurets :

Il est entendu dans les diffrentes directives tudies que la comparaison des profils
d'impuret entre les biosimilaire et le produit de rfrence est gnralement difficile.
Nanmoins, les impurets lies au produit ainsi que les impurets lies au processus de
fabrication doivent tre identifies, caractrises, quantifies par une technologie de pointe et
compares, dans la mesure du possible, ceux du produit de rfrence. Si l'analyse
comparative physicochimique rvle diffrentes impurets ou des niveaux plus levs
d'impurets que celles du produit de rfrence, des tudes pharmacologiques / toxicologiques
supplmentaires peuvent tre ncessaires afin que l'on puisse en dterminer l'incidence
potentielle sur l'innocuit et l'efficacit. [13]
En gnral, il est prfrable de compter sur les procds de purification pour liminer les
impurets plutt que de mettre en place un programme d'essais prcliniques pour leurs
qualifications, autrement dit, il est prfrable d'liminer plutt que de qualifier les impurets.
[13]
Les profils de puret et d'impuret du biosimilaire et du produit de rfrence doivent tre
valus qualitativement et quantitativement par une combinaison de mthodes orthogonales
pointues. Ces comparaisons doivent prendre en compte les voies de dgradation spcifiques et
les modifications post traductionnelles potentielles. [13]
Il est encourag de suivre la ligne directrice ICH S6 : valuation de la scurit prclinique
des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie , selon les cas appropris. [13]

24
 7. Spcifications :

Les spcifications sont dfinit comme tant : Une liste dessais, de renvois des procds
analytiques et de critres d'acceptation pertinents qui constituent des limites numriques, des
intervalles ou d'autres critres applicables aux essais dcrits. Une spcification tablit
l'ensemble des critres auxquels doivent se conformer les substances mdicamenteuses, les
produits pharmaceutiques et toute matire l'une ou l'autre des tapes de la fabrication afin
d'tre considrs comme tant acceptables pour l'usage auquel ils sont destins. Les
spcifications sont des normes de qualit critiques proposes et justifies par le fabricant et
approuves pour la vente par les autorits rglementaires comme conditions dautorisation .
[13]
La conformit aux spcifications signifie que la substance mdicamenteuse et le produit
pharmaceutique remplissent les critres d'acceptation spcifis lorsqu'ils sont tests
conformment aux procds analytiques numrs. [13]
Les spcifications doivent discerner et contrler les attributs de qualit importants pour le
produit de rfrence. [13]
Afin d'assurer l'uniformit des produits, les spcifications et les procdures d'essai pour le
biosimilaire devraient tre fixes sur la base des rsultats de l'valuation de la comparabilit
(chimique, physique et de bioactivit) et de l'analyse approfondie dun nombre suffisant de
lots du biosimilaire et du produit de rfrence, mais ne devraient pas tre plus large que
lventail de variabilit du produit de rfrence moins que cela puisse tre justifi. [13]
En plus de la totalit des donnes analytiques, lidentification des lots spcifiques du produit
de rfrence utiliss, les dates d'expiration et les dlais d'utilisation va aider justifier les
critres d'acceptation pour les spcifications. [13]
Les demandeurs doivent slectionner les tests inclure dans les spcifications (ou stratgie de
contrle) la fois pour la substance mdicamenteuse et le produit pharmaceutique comme
dcrit dans les lignes directrices (par ex. ICH Q6B) et les monographies tablies, lorsque
celles-ci existent. Les monographies des pharmacopes ne peuvent fournir quun ensemble
minimum d'exigences pour un produit particulier, ainsi, des paramtres de test
supplmentaires peuvent tre ncessaires. [13]
Les preuves et analyses choisies pour dfinir uniquement les spcifications de la substance
mdicamenteuse ou du produit pharmaceutique ne sont pas considres comme tant
adquates pour l'valuation des diffrences, car elles sont choisies en guise de contrle de
qualit de routine et non pour effectuer une caractrisation complte. [13]

8. Etudes de stabilit :

Le demandeur doit procder une comparaison physicochimique approprie et fonctionnelle

de la stabilit du mdicament de biotechnologie (biosimilaire) avec celle du produit de
rfrence, il est recommand de conduire des tudes parallles de stabilit acclre, en
condition de stress, ainsi que des tudes de dgradation force afin d'identifier les profils et les
voies de dgradation du biosimilaire et de dterminer sa similitude. [13]
La dure de conservation doit tre justifie par des tudes de stabilit en temps rel, vu que
des conditions et/ou des priodes de stockage identiques celles du produit biologique de
25
rfrence ne sont pas obligatoires pour les biosimilaires. Un exercice de comparabilit par
rapport aux produits biologiques de rfrence sur ce sujet ne sera donc pas ncessairement
requis cet gard. [13]
Un minimum de donnes de stabilit de 6 mois au moment de la soumission du dossier doit
tre prsent. [13]
Dans certains cas, il pourrait savrer possible et avantageux de raliser des tudes de stabilit
cte cte (en parallle) sur des chantillons qui ont t apparis, dans toute la mesure du
possible, en fonction de la date de fabrication. [13]
Les tests de stabilit doivent tre effectus sur la substance mdicamenteuse et le produit
pharmaceutique afin d'obtenir des donnes utiles pour l'valuation des proprits la fois pour
le principe actif et le produit fini conformment avec Ligne directrice ICH Q5C : "Essais de
stabilit biotechnologiques / Produits biologiques". [13]

V. Le concept de gnrique nest pas applicable aux

mdicaments de biotechnologies :

Pour expliquer le concept de mdicament de biotechnologie (biosimiliare) on a pu, tort, le

comparer celui du mdicament gnrique qui est maintenant devenu une ralit mdicale et
conomique. Ces deux notions sont assez semblables pour aider la pdagogie (au moins sur
le plan de lintrt conomique), mais trs diffrentes bien des gards. [14]
Dans le domaine du mdicament chimique (principe actif issu de la synthse chimique), le
concept de gnrique sapplique une fois la priode de protection (brevets et protection
administrative des donnes) coule
Une fois tablie une qualit pharmaceutique acceptable, la bioquivalence avec le
mdicament de rfrence, dmontre par une ou des tude(s) in vitro et in vivo approprie(s)
de biodisponibilit, est ainsi la seule condition pharmacologique et clinique que doit remplir
le mdicament gnrique pour obtenir une autorisation de mise sur le march (AMM). En
dautres termes aucune dmonstration clinique de lefficacit ou de la scurit directe nest en
gnral requise pour un mdicament gnrique. [14]
Pour les substances actives dorigine biologique, la question sest pose douvrir cette mme
possibilit de dvelopper des copies de ces mdicaments biologiques/biotechnologiques et
dautoriser leurs mise sur le march selon une procdure allge analogue celle du
mdicament gnrique mais adapte la nature trs diffrente de ces produits. [14]
Dans le domaine des mdicaments issus de la biotechnologie, les premiers brevets sont
tombs dans le domaine public en 2004. Cette ouverture de march touche deux grandes
familles de protines: (i) les cytokines/facteurs de croissance et plus rcemment (ii) les
anticorps monoclonaux avec lautorisation de mise sur le march du premier mdicament
biosimilaire linfliximab par lagence Europenne du mdicament en juin 2013
(Remsima/Inflectra). [14]

26
 Figure 6: dveloppement du mdicament de biotechnologie [14]

Tableau 2 : Les principales diffrences entre un mdicament gnrique et un

mdicament de biotechnologie [15]

VI. Bon usage des mdicaments de biotechnologie

(biosimilaires) :

27
Les mdicaments de biotechnologie (biosimilaires) sont en principe autoriss pour traiter les
mmes maladies que le mdicament de rfrence. Si une similarit clinique peut tre
dmontre entre un mdicament biologique de rfrence et un mdicament de biotechnologie
dans une indication considre comme reprsentative, lextrapolation des donnes defficacit
et de scurit dautres indications approuves pour le mdicament de biotechnologie peut
tre envisage sous certaines conditions. Un mdicament de biotechnologie peut toutefois
avoir moins dindications que le mdicament de rfrence, le plus souvent faute dtudes
probantes defficacit et de scurit dans lindication concerne alors que le mcanisme
daction exige que ces tudes soient fournies. [15]
Le concept de mdicament de biotechnologie suppose que les posologies recommandes
soient les mmes que celles du mdicament de rfrence. Dans tous les cas, il importe avant
prescription de vrifier le rsum des caractristiques du produit (RCP) de chaque spcialit
afin de reprer dventuelles diffrences avant prescription.[15]

VII. Interchangeabilit et la traabilit des mdicaments de

biotechnologie :

Un Mdicament de biotechnologie (biosimilaire) est un mdicament pour lequel efficacit et

scurit attendues sont les mmes que celles associes un autre mdicament de rfrence.
Pour un produit administr un patient plus dune fois, les risques en termes de scurit et
lefficacit du traitement en cas dalternance entre mdicament interchangeable ne doivent pas
dpasser les risques dutiliser le mdicament de rfrence ou le mdicament de biotechnologie
sans alternance. [16]
Si le choix entre deux mdicaments biothrapeutiques reste libre en labsence de traitement
antrieur identifi, il nest cependant pas souhaitable, pour des raisons de scurit et de
traabilit, de modifier la prescription initiale, en remplaant une spcialit par une autre, sans
garantie. [16]
Par ailleurs, dans le but dassurer la traabilit des traitements reus par le patient et de
faciliter lidentification du produit en cause en cas deffet indsirable, l'EMA prcise que le
mdicament de biotechnologie doit tre identifiable par le nom de marque et non pas par la
DCI ou International Non-proprietary Name (INN). La question de la dnomination des
mdicaments de biotechnologie est sujette dbat, l'OMS a propos que des noms uniques
composs d'un code quatre lettres soient attribus aux mdicaments de biotechnologie.
Toutefois, le 23 octobre 2013 lors du 71st Pharmaceutical Committee Bruxelles, la majorit
des Etats membres de l'UE ont soutenu la position actuelle de l'EMA, savoir que les
mdicaments de biotechnologie doivent possder le mme INN que la rfrence. Un nom
particulier serait contraire la volont de l'EMA d'aligner le biosimilaire sur la rfrence et
selon les inquitudes de certains Etats membres, cela pourrait compromettre la confiance des
professionnels de sant et des patients dans les mdicaments de biotechnologie. Une des
raisons mise en avant en faveur de l'utilisation d'un nom unique pour chaque mdicament de
biotechnologie serait une plus grande facilit dans la traabilit des traitements et des effets
indsirables. Mais les Etats membres ont rpondu qu'il suffirait de mentionner le nom
28
commercial du mdicament ainsi que son INN et le numro de lot pour rsoudre ces
problmes. [16]
La traabilit est un point important en cas d'apparition d'effets indsirables et notamment de
ractions immunes afin de dterminer quel est le produit en cause. Sauf que les ractions
immunologiques apparaissent gnralement tardivement, la substitution ou
l'interchangeabilit frquente rend donc difficile l'incrimination du mdicament en plus
d'augmenter potentiellement le risque d'immunisation. L'ANSM recommande, dans son
rapport de 2013, de traiter un patient avec une mme spcialit sans procder des
changements l'intrieur d'une famille de biosimilaires, et dans le cas d'un changement dcid
par le mdecin traitant d'assurer la traabilit des traitements et la surveillance du patient. [16]

VIII. La classification des biosimilaires

A. La famille des protines recombinantes :

Les protines recombinantes sont ainsi qualifies dans la mesure o elles sont produites par
des cellules dont lADN a t modifi par recombinaison gntique. Aprs avoir identifi et
isol un gne codant pour une protine particulire, la recombinaison gntique consiste
introduire ce gne dans un organisme htrologue (bactrie, levure, cellule de mammifre...)
afin que celui-ci synthtise la protine recherche : cest--dire le mdicament recombinant.

Figure 7:schma prsentant la production de protines recombinantes [48]

1. Les diffrentes protines thrapeutiques :

Certaines maladies peuvent tre traites par la scrtion dans lorganisme dune protine
manquante , dficiente ou en quantit insuffisante. Cette catgorie comprend les facteurs de
croissance, les hormones, les cytokines, les protines de fusion, les facteurs plasmatiques et
les enzymes. [17]

a) Les facteurs de croissance :

les rythropotines (EPO) et les facteurs de croissance (G-CSFs) sont indiqus dans
le traitement de lanmie, des dsordres hmatologiques et des effets secondaires de la
chimiothrapie. [17]

29
 Tableau 3 : exemple d'rythropotine commercialise en Algrie [17]

b) Les hormones

Longtemps produites par extraction de tissus humains ou animaux peuvent dsormais

tre fabriques par des procds biotechnologiques qui en accroissent la scurit
(collecte de matriaux contamins dans le cas de lhormone de croissance) et le
rendement, une cuve de 500 litres produit la mme quantit dhormones de croissance
que 35 000 hypophyses prleves sur des cadavres. [17]

Tableau 4: exemples d'hormones peptidiques commercialises en Algrie [17]

c) Les cytokines

Sont des messagers , hors mdiateurs et hormones, ayant des fonctions de facteurs
de croissance, dinvolution et de dfense de lorganisme. Au sein de cette classe sont
regroups les interfrons et les interleukines. Les cytokines sont indiques dans le
traitement des maladies auto-immunes, de lhpatite C et de certains cancers. [17]

30
 Tableau 5: exemple d'interfrons commercialiss en Algrie [17]

Tableau 6: exemple d'interleukine commercialise en Algrie

d) Les protines de fusion

Les facteurs plasmatiques (dont font partie les facteurs de coagulation pour le
traitement de lhmophilie) comprennent des produits dont les mcanismes daction
sont trs spcifiques qui sont en phase mergente. [17]

e) Les enzymes recombinants

Enzymes thrapeutiques ou de remplacement, sont utilises dans le traitement des

maladies gntiques, affectant une dizaine de milliers de personnes dans le monde. Ce
march de faible volume est en forte croissance (31 % en 2006) en partie grce au
statut de mdicament orphelin (Cerezyme pour la maladie de Gaucher, Fabrazyme
pour la maladie de Fabry et Myozyme pour la maladie de Pompe). [17]

2. Les anticorps monoclonaux (ACM)

Les anticorps monoclonaux sont des anticorps provenant dune seule source, groupe de
cellules clones, reconnaissant uniquement un seul type dantigne. Ils sont faits en
laboratoire partir de cellules hybridomes, des hybrides des cellules produisant des anticorps
et les cellules cancreuses immortelles. [17]

Aprs les anticorps monoclonaux dorigine animale, des anticorps monoclonaux humaniss
puis humains ont vu le jour. Ces produits traitent des maladies fort besoin mdical non
satisfait, principalement loncologie, les maladies auto-immunes et inflammatoires et la
cardiologie. [17]

31
 Tableau 7 : les anticorps monoclonaux commercialises en Algrie [17]

En 2007, le march mondial des protines recombinantes sest lev 71 Mds$. Les protines
thrapeutiques constituent la famille la plus importante avec une part de march de 67 % en
2007, celle des anticorps monoclonaux reprsentant prs de 33 % du march. Cependant le
taux de croissance des protines recombinantes est en diminution, ce qui pourrait provoquer
une diminution de leur part de march 58 % en 2010. [17]

La croissance du march des biomdicaments est supporte principalement par les anticorps
monoclonaux qui sont encore un stade croissant. Le lancement du march des anticorps
monoclonaux a commenc en 1997 avec la mise sur le march danticorps chimriques tels
que Remicade (Johnson&Johnson) et Rituxan (Roche/Genentech). Ces anticorps sont les
premiers succs commerciaux ayant rapport de haut revenus en se basant sur une classe
thrapeutique fort besoin : loncologie. [17]

Depuis le dbut des annes 2000, les anticorps humaniss, les anticorps monoclonaux
humains ainsi que dautres technologies comme les anticorps conjugus et les fragments
danticorps jouent un rle croissant dans le leadership des anticorps thrapeutiques sur le
march des biomdicaments. Parmi les blockbusters de 2007, il est possible de citer plusieurs
anticorps monoclonaux humaniss comme Avastin (Roche/Genentech), Herceptin
(Roche/Genentech) et Erbitux (Bristol-Myers Squibb/Imclone System) ainsi que, pour la
premire fois, un anticorps monoclonal humain, Humira (Abbott). [17]

32
Lindustrie pharmaceutique va dplacer sa R&D des anticorps monoclonaux murins ou
chimriques vers les anticorps monoclonaux humains. [17]

Sur les vingt lancements prvus entre 2007 et 2010, douze seront des anticorps monoclonaux
humains.[17]

IX. Les enjeux du mdicament de biotechnologie :

Une nouvelle organisation des firmes pharmaceutiques, trs diffrente du modle intgr
antrieur, se met en place. Aujourdhui les grands groupes pharmaceutiques entretiennent de
nombreuses relations avec dautres firmes, plus petites et spcialises dans lune des tapes du
processus, et des institutions de recherche. Ils multiplient les alliances, achats dinnovation
(molcules ou socits), mettent en place de nouvelles organisations de la recherche et parfois
encouragent la cration de socits secondaires. Cette mise en rseau, sous forme de
partenariat, dans certains cas par externalisation dactivits, touche progressivement
lensemble de la chane de valeur du mdicament : recherche, dveloppement (CRO
Contract research organizations et lintervention des start-up), production (CMO Contract
manufacturing organization), commercialisation (CSO - Contract sales organization). [18]

A. March des biomdicaments :

Depuis le premier biomdicament mis sur le march en 1982 (Humulin, une insuline
humaine daction rapide, approuve par la FDA (Food and Drug Administration : autorit
comptente aux Etats-Unis pour les produits de sant)) le march des biotechnologies a
explos : il est considr aujourdhui comme lun des secteurs ayant la croissance la plus
rapide et la plus importante. Cette croissance sest accompagne de la mise sur le march de
nombreuses molcules innovantes durant les trente dernires annes. [18]

1. Dans le monde

Les ventes de biomdicaments reprsentaient un march de 93 milliards de dollars en 2009 et

sont supposes dpasser les 167 milliards de dollars en 2018. La progression pour ce type de
mdicaments a t beaucoup plus rapide que celle des autres mdicaments : 12% en moyenne
contre seulement 4% pour le secteur hors biomdicaments.(Plus de trois cents
biomdicaments sont sur le march au niveau international.[18]

33
 Figure 8 : Croissance du march mondial des mdicaments de biotechnologie
d'aprs IMS Health dveloppemnt & conseil 2008 [19]
Aux Etats-Unis, en 2000, seulement une molcule issue de biotechnologie tait dans le top dix
des mdicaments les plus vendus. En 2008, 5 appartenaient ce top dix. [19]

Figure 9:Mdicaments et biomedicaments ralisant des ventes suprieures 1 millions de

dollars d'aprs IMS Heath, dveloppement & conseil 2008 [19]
a) March des biosimilaires

La question de lintrt de la mise sur le march de molcules similaires pour lesquelles le

besoin mdical est satisfait et qui ne permettent pas une diminution fulgurante des cots par
rapport aux gnriques (biosimilaires 10 25% moins chers contre 60% pour les gnriques)
peut se poser. [19]

34
Tableau 8: Prix moyen fabricant- hors taxes ( PFHT ) et prix moyen public taxes
comprise ( PPUB ) d'aprs lePen c96 [19]
Cette diffrence entre les deux secteurs est due au fait de la complexit de la fabrication et du
dveloppement des biosimilaires beaucoup plus coteuse : 10-40 millions pour un
biosimilaire contre 1-2 millions pour un gnrique. [19]

Figure 10 : Cout du dveloppement et rduction du prix de vente du mdicament

d'aprs : ( Opportunities for FOB's in Europe ) presentation Pdf d'Elmar Schafer , CEO
BioGenerix AG , Dcembre , Dveloppement & conseil [19]
Seulement, le cot des traitements tant trs lev (de 1000 10000 par ordonnance),
mme une faible rduction des cots peut entrainer des avantages certains pour les organismes
payeurs. Par exemple, il a t estim quune rduction de seulement 20% du cot de 5
biomdicaments originaux permettrait de diminuer de plus de 1.6 milliard par an les cots de
sant en Europe. De plus, la concurrence stimule la performance et tend faire baisser les prix
de faon continue, ce qui permet un plus large accs aux soins pour les patients et permettra
de rduire les dpenses de sant dans des systmes dj surendetts. [20]

35
 Un exemple de lavantage indirect des biosimilaires est la mise sur le march indien de
REDITUX, le biosimilaire du MABTHERA (un anticorps monoclonal utilis dans le
traitement du lymphome non hodgkinien) en 2007 avec un prix environ 50% moins lev. Le
laboratoire Roche produisant le MABTHERA a diminu le prix de vente en Inde afin de
diminuer la diffrence de cots entre les deux produits. [20]

Figure 11 :REDITUX 100mg (biosimilaire du MABTHERA) [49]

2. En Algrie :

LAlgrie sera dote dune rglementation relative aux mdicaments bio-similaires

(mdicaments de biotechnologie) dici la fin de lanne en cours, selon les prvisions du
ministre de la Sant. Des mdicaments bio-similaires sont, cependant, dj commercialiss
en Algrie. Le directeur de la pharmacie au ministre de la Sant rassure quaucun bio-
similaire na t enregistr sans laccord des experts cliniciens. [20]

Plusieurs molcules de biotechnologies sont tombes dans le domaine public. Rsultats, des
mdicaments bio-similaires font leur apparition. Lesquels font face la mme polmique que
le mdicament gnrique a subie il y a de cela prs dune cinquantaine dannes.
En Algrie, un certain nombre de bio-similaires, notamment en rhumatologie, hmatologie et
oncologie, sont dj commercialiss. Et cest bientt les malades atteints de diabte qui
pourront bnficier de cette nouvelle technologie avec lentre sur le march dun bio-
similaire de linsuline. Notre pays qui est dot dune rglementation pour le mdicament
nest, cependant, pas encore dot dune rglementation spcifique pour ce type de
mdicaments qui sont une copie conforme des mdicaments issus de la biotechnologie.
Pour aider mettre en place cette rglementation, une table ronde a t organise Alger sous
le thme contrle et rglementation des bio-mdicaments. Elle a runi des experts
Algriens mais aussi des experts venus dAmrique latine et de lInde qui exporte lui seul
20% des exportations mondiales des mdicaments biotechnologiques et qui compte le nombre
le plus lev de bio-similaires approuvs dans le monde. [20]
Dailleurs, selon le docteur Purnima Sharma, DG de Biotech Consortium India Limited, le
march des mdicaments issus de la biotechnologie est valu peu prs de 20 milliards de
dollars dici 2020. [20]
LAlgrie a anticip sur la rglementation en commercialisant dj ce genre de mdicaments.
Des mdicaments qui sont, cependant, soumis des essais cliniques et laval des experts.
Toutefois, que mme avec une rglementation, le dbat sur les mdicaments bio-similaires ne
sera pas clos. La rglementation qui va se faire dici quelques mois va encore renvoyer ce
genre de dbat et a ne sera pas aussi simple, parce quil ne sagit pas dun logiciel, o tout est
soit noir soit blanc, a va toujours ncessiter des essais cliniques et des dbats, mais les
experts vont se prononcer sur la base de quelque chose de dj tablie. Le bio-similaire est-il
36
seulement enregistr pour des considrations financires ?
Tout comme le mdicament princeps et le gnrique, le prix du mdicament issu de la
biotechnologie est plus lev par rapport la copie conforme en raison des cots investis dans
la recherche qui ont un impact sur le prix de vente. [20]

X. Les tapes de mise au point dun mdicament de

biotechnologie :

1. Garantir la proximit territoriale des essais cliniques :

Les mdicaments de biotechnologie (biosimilaires) tant conus spcifiquement pour traiter

une cible humaine il est plus difficile den valuer la tolrance prclinique chez lanimal et
il est ncessaire, entre autres, de multiplier des tudes immunologiques. Des tudes continuent
dtre menes postrieurement la premire autorisation de mise sur le march (AMM) afin
de mieux connatre la place du mdicament dans la thrapeutique et ses modalits de
prescription. Ces particularits imposent une information constante des prescripteurs pour un
meilleur suivi individuel des patients. [23]

Les populations entrant dans une tude devraient tre systmatiquement cibles partir de
leurs caractristiques gntiques ce qui, pour certaines affections, peut rendre difficile la
constitution dchantillons importants, et faire appel au recrutement de volontaires dans le
milieu familial ou via des associations de malades. [23]

a) La bioproduction :

La bioproduction suit toujours le mme protocole. Elle dmarre par une tape de
dveloppement de la ligne cellulaire, suivie dune phase d'Upstream o la molcule
d'intrt est produite dans un bioracteur, puis d'une phase de Downstream consistant
isoler et purifier la biomolcule. La bioproduction s'achve par une mise en forme
pharmaceutique pour permettre sa conservation et son administration au patient. [23]

(1) Dveloppement dune ligne cellulaire :

La production dun produit biologique (par exemple : une protine recombinante

thrapeutique) fait appel une technique de gnie gntique dite ADN recombinant . Cette
technologie consiste isoler et insrer un gne dot dun potentiel thrapeutique issu de
lADN humain (Gne dintrt) dans un vecteur dexpression qui a la capacit de transfrer
un gne et de le faire exprimer dans un organisme hte qui assurera, son tour, la synthse de
la protine dintrt par transcription et traduction de lADN. [23]
Les organismes htes utiliss peuvent tre dorigine procaryote (les bactries) ou eucaryote
(les levures, les cellules de mammifre, les cellules dinsecte ou encore les plantes et animaux
transgniques). Le choix de lhte dpend avant tout de la nature de la protine dintrt, de sa
complexit. Puis le systme possdant le meilleur rendement et le moindre cot sera retenu.
[23]

37
Les cellules gntiquement modifies sont ensuite mises en culture dans un milieu slectif.
Seules les cellules recombinantes, cest--dire celles qui auront intgr le vecteur, pourront
survivre dans le milieu utilis, car en intgrant le gne dintrt elles intgreront galement le
gne de rsistance lagent de slection, ce qui leur confrera un avantage slectif. [23]
Aprs la mise en culture, un seul clone sera choisi pour initier la production de la protine
recombinante lchelle industrielle. Le choix dpendra des proprits des cellules
recombinantes en termes de croissance, de productivit et de viabilit. [23]
Enfin, un systme de lots de semence ou banque cellulaire, conu pour couvrir plusieurs
dizaines dannes de production, est mis en place partir du clone recombinant slectionn
(pour assurer sa prennit) et conserv dans plusieurs endroits distincts et ultra scuriss. Le
systme de banques cellulaires se dcline en deux niveaux : la banque cellulaire matresse ou
Master Cell Bank (MCB) et la banque cellulaire de travail ou Working Cell Bank (WCB).
[23]
La banque cellulaire matresse est cre partir de la mise en culture du clone recombinant
slectionn. La population ainsi obtenue est rpartie en une centaine de fractions aliquotes
(Environ 106 cellules par tube) et cryoconserves dans de lazote liquide gnralement. [23]
La banque cellulaire de travail est ensuite prpare partir de cette MCB. Un ou plusieurs
tubes de la MCB sont amplifis par sous culture en srie puis cryo-conservs. Chaque lot de
production sera initi partir dun tube de cette banque cellulaire de travail. Puis quand la
WCB commence tre puise, il suffit de recommencer ces tapes partir de la banque
cellulaire matresse pour crer une nouvelle WCB et initier la production partir de la mme
cellule gntiquement modifie. Lensemble de ces tapes est repris de manire schmatique
dans la figure. [23]

38
 Figure 12: systme de banque cellulaire [23]

Grce ce systme de banques cellulaires, la production des diffrents lots de protines

recombinantes sera toujours initie partir du mme clone recombinant slectionn, ce qui
contribue grandement la reproductibilit du procd. [24]
La perte de la master cell bank conduirait un arrt dfinitif de la production et de la
commercialisation de la biomolcule. [24]

(2) Upstream process :

La premire tape de la culture cellulaire correspond une tape dite Expansion cellulaire
ou Scale Up . La production dun lot lchelle industrielle commence rellement cette
tape. Un chantillon de la banque cellulaire de travail subit une amplification (ou croissance
cellulaire) qui va soprer par des passages successifs dans des bioracteurs de tailles de plus
en plus importantes (de quelques millilitres une cinquantaine de litres). Une fois la
concentration cellulaire optimale obtenue, la culture est place dans un bioracteur final en
Inox pour assurer la production lchelle industrielle. [24]
Pour dmarrer la bioproduction, les cellules sont nourries avec des nutriments essentiels
comme des sels inorganiques, des acides amins, des oligolments, des vitamines, des
sources de carbone, de l'oxygne, des agents tampons et des lipides. Le solvant utilis est de
l'eau PPI (qualit injectable). A ce stade, il est important que la cuve soit quipe d'un systme

39
d'agitation adapt et de dispositifs de rgulation de temprature. Tandis que le contrle de la
production va se faire via l'utilisation de sondes de mesure (CO2 dissous, oxygne dissous,
temprature, pH,...) et de dispositifs d'chantillonnage pour raliser des contrles divers
(concentration en substrat, en biomasse, densit d'ensemencement cellulaire...). La
bioproduction demande un pilotage trs prcis de tous ces paramtres. [24]
En d'autres termes, des variations de procd, mme mineures, peuvent se traduire par une
mauvaise expression des cellules qui n'aboutit pas la protine attendue. En quelques mots,
c'est le procd qui fait le produit . [24]

(3) Downstream process :

La partie Downstream a pour but la rcolte de la protine dintrt, puis la ralisation dune
purification complte de cette dernire. Ces oprations, constitues essentiellement dtapes
de chromatographie, sont en gnral effectues dans une zone de production distincte, avec
des oprateurs parfois diffrents de ceux qui ont pilot la bioproduction. [24]

(a) Rcolte :
Une fois la fin de la production du lot atteinte (dtermine grce la mesure de la densit
optique de la soupe obtenue par exemple) il est temps de rcolter le produit obtenu. [24]
Cette tape, appele aussi clarification primaire du milieu de culture, correspond la
sparation entre la production, les cellules et dchets. [24]
Les techniques de rcolte dpendent du type de systme dexpression de la protine. Deux cas
de figure se prsentent alors : soit la protine d'intrt est reste l'intrieur de la cellule
(systmes d'expression intracellulaire), soit elle a t scrte (systmes d'expression
extracellulaire). Bien que le premier cas soit le moins favorable, il reste le plus frquent. Il
ncessite dabord de rcuprer toute la biomasse contenue dans le bioracteur et dliminer le
milieu de culture. Puis on rompt les cellules (c'est la lyse) soit par sonification, par
conglation/dconglation ou par des moyens mcaniques. La molcule d'intrt se trouve
alors en mlange avec des fragments de cellules et toutes sortes de molcules qu'elles
pouvaient contenir. Dans le deuxime cas dit dexpression extracellulaire, c'est le milieu de
culture qu'il convient de rcuprer, et non la biomasse, comme dans le cas des cellules CHO
d'ovaires de hamster qui sont trs utilises en production d'anticorps monoclonaux. Ce milieu
de culture contient bien la protine, mais elle est mlange de nombreux dchets (des
protines ou autres molcules non dsires, des nutriments non consomms...). [24]
Ainsi, que l'expression soit intra ou extracellulaire, il faut recourir des oprations de
centrifugation et de filtration en profondeur pour isoler la protine d'intrt. Une filtration
tangentielle est souvent ajoute pour concentrer le filtrat avant de passer l'tape suivante.
[24]

(b) Purification :
La purification dmarre par une tape de chromatographie daffinit, appele galement
chromatographie de capture dans le cas des anticorps monoclonaux. Il sagit disoler
spcifiquement la protine dintrt par rtention de celle-ci sur un support (colonne
chromatographique dont la phase stationnaire est base de protine A), tandis que les
impurets sont lues. Au terme de cette opration, le taux de purification de la protine
avoisine les 90 %). [24]

40
Cette chromatographie de capture est suivie gnralement de chromatographies changeuses
d'ions. Ces tapes ncessitent l'utilisation de solvants de natures et de concentrations
diffrentes. En parallle, les variations de pH permettent l'inactivation de virus (pH acide) qui
pouvaient tre prsents l'intrieur des cellules utilises en Upstream. A l'issue des
chromatographies changeuses d'ions, les protines non recherches, les sels ou d'ventuels
rsidus sont limins. La puret de la biomolcule grimpe alors 99 %. [24]
La dernire purification est appele polishing ou tape de polissage. C'est une tape de
type chromatographie hydrophobe . Elle est destine liminer des impurets l'tat de
traces, notamment les substances troitement apparentes la protine cible (polymres,
fragments et autres formes mal replies). [24]
Pour finir, une filtration virale et une filtration strilisante conduisent un produit dont la
puret tend vers les 100%. [24]

(4) Mise en forme pharmaceutique :

La formulation est une tape critique dans la fabrication des mdicaments et particulirement
celle des mdicaments issus des biotechnologies. Elle requiert, pour sa part, des comptences
en galnique. Ainsi, elle est ralise dans des locaux ddis cet effet, parfois sur un autre
site pharmaceutique du groupe. [24]
Dans le cas des protines, il est en gnral impossible de les administrer par voie orale, la
forme galnique utilise est alors une prparation liquide ou une prparation cryo-dessche si
supporte (amliore la stabilit mais procd stressant) pour une administration par voie
injectable. [24]
Le remplissage est effectu, comme pour toutes les formes injectables, de faon aseptique.
Mme formules, les protines restent fragiles. Elles n'ont d'ailleurs qu'une faible priode de
premption et doivent tre conserves de faon garantir leur stabilit et leur intgrit. Enfin,
la chane du froid devra tre rigoureusement respecte. [24]
Remarque :
Tout au long de la bioproduction, des nombreux facteurs sont susceptibles dentraner des
diffrences entre le biosimilaire et le mdicament de rfrence. En effet, au niveau gntique,
des diffrences peuvent tre apportes par la squence dacides amins et le choix du
plasmide dexpression. Au niveau cellulaire, le choix du systme hte et les conditions de
cultures sont trs importants pour produire un mdicament le plus similaire possible.
Intervient galement la technologie avec le mode de culture, le type de bioracteur utilis et
les techniques employes pour le Downstream process. [24]

41
 Figure 13: production des protines recombinantes : source de variation entre les
fabricants [24]

Tout le challenge du procd rside donc dans lart de russir fabriquer un mdicament le
plus similaire possible au produit de rfrence afin dobtenir lautorisation de mise sur le
march. [24]

b) Le processus gnral de production :

Pour lessentiel, la prparation de mdicament de biotechnologie issue de procds

biotechnologiques concerne la production de protines recombinantes par des cellules dont
lADN a t modifi par recombinaison gntique. Aprs avoir identifi et isol un gne
codant pour une protine particulire, ce gne est insr dans un vecteur (en gnral un
plasmide) et la molcule dADN composite obtenue (vecteur + gne dintrt) est ensuite
introduite dans les cellules dun organisme htrologue afin que celui-ci synthtise la protine
recherche. [25]

La production repose sur la culture de ces cellules gnralement en fermenteur (en ce qui
concerne les bactries, levures et cellules de mammifres), afin de produire les volumes de
protine ncessaires. Les cellules gntiquement modifies sont dabord multiplies dans de
petits bioracteurs puis transvases plusieurs fois dans des fermenteurs de volume croissant.
Cette production se fait parfois sur des organismes entiers vgtaux ou animaux. [25]

42
Une fois synthtise, la protine souhaite est spare du reste du matriel cellulaire et de la
solution nutritive, soit directement par centrifugation ou filtration puis purification si la
protine est scrte dans le milieu, soit aprs avoir bris la paroi cellulaire lorsque la protine
demeure dans la cellule. Il sensuit des essais biochimiques et immunologiques (contrle
qualit) permettant de contrler la puret de la protine obtenue et son activit. [25]

Figure 14: schma d'une cellule [50]

Lusine cellulaire Par analogie, et en acceptant beaucoup de simplification, on peut assimiler

la membrane de la cellule aux murs de lusine, les plans et la matrise douvrage (MOA) tant
contenus dans lADN du noyau, la Matrise duvre (MOE), la transcription des consignes, et
la mise en uvre sont assures par les ARN et les ribosomes, lnergie est fournie par les
mitochondries, les machines sont assimiles aux protines impliques dans des mcanismes
daction particuliers ; des systmes metteurs rcepteurs protiques assurant les interfaces
entre cellules pour transmettre diffrents ordres et informations. [25]

A. Les diffrents systmes de production utiliss : diversit des types de cultures :

2.1. 60 % des mdicaments de biotechnologie sont produits partir de cellules animales

2.2. 30 % des mdicaments de biotechnologie sont produits partir de bactries ou levures

Escherichia coli. Insuline. [25]

B. Production de lots cliniques et production de lots commerciaux :

La production du mdicament de biotechnologie sorganise diffremment selon que les

produits sont destins aux phases dtudes cliniques, faibles volumes disponibles rapidement
ou la fabrication de lots commerciaux. [25]

43
 (1) La production de lots cliniques :

Pour mener les premires tudes de phase I et II il faut disposer, rapidement, de quelques
grammes de produits rpondant des normes de scurit trs strictes et conditionns pour un
usage direct. [25]

Des ensembles de plus grande capacit, 3 000 litres, sont ncessaires pour la production des
lots tests en phase III. La segmentation des lieux de production en fonction des volumes
ncessaires pose question aux entreprises car elle entrane la multiplication des interlocuteurs
au cours du processus de mise au point puis de commercialisation du mdicament. La
production de lots cliniques puis commerciaux avec le mme partenaire, serait un lment
attractif pour lindustriel. [25]

(2) La bioproduction industrielle en Algrie :

Lopinion publique risque de se retourner contre les mdicaments de biotechnologie - voire

contre tous les biomdicaments. Avec de tels enjeux de sant, conomiques et de
dveloppement industriel, il convient d'adopter une attitude publique responsable. [25]

Il s'agit d'abord d'amliorer la connaissance scientifique sur ces mdicaments de

biotechnologie. Cette industrie innovante est rcente, elle est encore en phase de maturation.
Le processus de fabrication partir de cellules animales comprend des oprations complexes,
comme la sparation, qui peut donner lieu l'apparition de contaminants (virus). L'industrie
pharmaceutique des mdicaments de biotechnologie n'a pas encore atteint un niveau de
maturit qui permette d'assurer l'quivalence totale des effets des mdicaments de rfrence et
similaires. Les molcules de ces mdicaments sont complexes (3D) et on ne dispose pas de
suffisamment de connaissances, ni de mthodes analytiques pour les caractriser. Des moyens
doivent donc tre mis en uvre pour dvelopper l'valuation des mthodes d'analyses de tels
mdicaments ; la difficult est lie la variabilit de la formule chimique et du processus de
fabrication. Il s'agit d'un problme de connaissance scientifique, savoir l'affinage de la
connaissance de ce qui se passe lors de la production de ces mdicaments. [25]

En outre, le processus de production des mdicaments de biotechnologie (de rfrence ou

similaires) devrait pouvoir tre certifi. Cela pourrait passer par des mesures en amont, avant
la soumission du dossier du mdicament l'agence national des produits pharmaceutiques,
pour certifier les sites de bioproduction. Cette certification pourrait comprendre une
description prcise du processus de production, avec tous les paramtres correspondants : lieu
de fabrication, oprations effectues, temprature, matriaux utiliss, composition molculaire
des produits, emballage final, contrles effectus, etc. merge alors l'ide de dfinir, au
besoin par un programme de recherche appropri lancer, les mthodes qui permettraient de
certifier un tel processus de production, afin qu'il en rsulte un mdicament de biotechnologie
aux mmes effets en termes de qualit, d'efficacit et de scurit, afin de pouvoir vrifier que
les mdicaments produits sont parfaitement interchangeables, quelle que soit la chane de
production ainsi certifie. Nous nous plaons dlibrment dans une perspective de long
terme. [25]

44
En outre, il convient d'introduire une nomenclature plus fine de ces mdicaments de
biotechnologie, qui tienne compte des caractristiques de production ; la dnomination en
dnomination commune internationale (DCI) ne suffit pas. Une des possibilits serait de
rajouter quatre lettres la dnomination en DCI, pour caractriser le lieu de fabrication, le
laboratoire et le processus de fabrication. [25]

La cl du succs de l'acceptation rside dans la confiance de tous les acteurs : les mdecins
prescripteurs, les pharmaciens et les patients. Cette confiance ncessite un effort important
d'information et de formation [25]

Le mdicament de biotechnologie est une affaire mondiale, c'est un fait indiscutable. Il se

dveloppe partout, sans que des politiques spcifiques soient ncessaires, parce que les
systmes de sant sont contraints des choix budgtaires. Au passage, c'est un phnomne
pour lequel lAlgrie n'est pas trs bien plac : aucun mdicament de biotechnologie n'est
fabriqu par un industriel Algrien. Autant dire que tous les mdicaments de biotechnologie
seront des produits venus de laboratoires trangers, imports en Algrie. De manire plus
gnrale, les capacits de bioproduction en Algrie ne sont pas la hauteur. [25]

Nous n'avons pas le choix, le mdicament de biotechnologie est une ncessit pour notre
systme. Il reprsente 7 milliards d'euros en prix fabricant hors taxe, somme qui se rpartit
quitablement entre l'hpital et la ville. Tous les mdicaments biologiques ne sont pas
susceptibles d'avoir des mdicaments de biotechnologie. Leur brevet tombera dans le domaine
public entre maintenant et 2019. La diffrence de prix sera de l'ordre de 25 30 %. [25]

l'chance de 2019, on devrait pouvoir faire entre 500 millions et 1 milliard d'euros
d'conomies sur un march pharmaceutique de 25 milliards (un march de prescription de 19
milliards et un march de l'hpital de 6 milliards). C'est absolument considrable et c'est une
ncessit. Au moment o un certain nombre d'entre nous s'inquitent de l'accs au march de
molcules trs innovantes, le systme de sant a besoin d'une respiration pour garantir aux
Algriens un accs l'innovation. Il faut une politique pour le soutenir. [25]

Cela dit, une bonne intention ne donne pas une bonne politique, comme l'a montr le
biosimilaire. Si lAlgrie est en retard sur le biosimilaire, si son dveloppement a t plus
long qu'ailleurs, si l'image du biosimilaire est celle que l'on sait, c'est parce que la politique
publique est en partie responsable. Il a fallu cinq ans pour s'apercevoir que le pharmacien tait
important, huit ans pour voir que le mdecin comptait, plus de dix ans pour responsabiliser le
patient. Une mesure administrative ne garantit aucunement une envole du march [25]

45
XI. Rglementation des mdicaments de biotechnologie
(biosimilaires) :

Les mdicaments gnriques, contrairement un nouveau mdicament, font l'objet d'une

demande d'autorisation de mise sur le march allge. Les donnes non cliniques et cliniques
requises initialement pour le nouveau produit sont rduites des tudes de biodisponibilit
appropries visant dmontrer la bioquivalence avec le mdicament de rfrence. [26]
Cependant, de par la nature, la variabilit ainsi que la complexit de la fabrication et du
contrle de la qualit des mdicaments issus des biotechnologies, cette procdure
d'enregistrement allge particulire aux gnriques ne peut tre applique aux mdicaments
de biotechnologie. En effet, cette procdure est adapte des molcules chimiques bien
dfinies dont la science est maitrise et facilement reproductible, mais dans le cas des
biomdicaments, elle induirait le risque de voir apparaitre sur le march des produits trop
variables par rapport la rfrence et donc un risque pour la sant du patient. La mise en
place d'une rglementation spcifique aux mdicaments de biotechnologie, distincte de celle
des mdicaments gnriques et plus pousse, a donc t ncessaire pour encadrer
l'enregistrement et garantir la mise sur le march de produits srs et efficaces. [26]

A. Rglementation internationale :

Les normes et les lignes directrices relatives aux produits biotechnologiques ont t adoptes
par les organismes internationaux et multilatraux comme l'organisation mondiale de sant
(OMS), l'organisation internationale de normalisation (ISO), le Conseil des Communauts
europennes (CCE), l'Organisation des Nations Unies pour l'alimentation et l'agriculture
(FAO) et le Rseau de donnes relatives aux souches microbiennes ( Microbial Straines Data
Network(MSDN), ainsi que l'ICH( L'International Conference of Harmonisation).[26]

Lignes directrices internationales ICH :

La confrence internationale sur lharmonisation des critres dhomologation des produits

pharmaceutiques lusage de lhomme (ICH) a t cre en 1990 par les autorits de
rglementation pharmaceutique et les laboratoires pharmaceutiques de lUnion Europenne,
des Etats-Unis et du Japon dans le but de dfinir des normes appliquer pour lenregistrement
de nouveaux mdicaments. LICH regroupe actuellement 17 pays et a publi plus de 45 lignes
directrices (ou guidelines). [26]
- Q5A(R1) Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines
of Human or Animal Origin Evaluation de la scurit virale des produits
biotechnologiques drivs des lignes cellulaires dorigine humaine ou animale
Cette guideline fournit des recommandations pour lvaluation du risque de contamination
virale des produits biotechnologiques et pour llimination des virus de ces produits. Elle
dcrit galement les donnes fournir lors de la demande dAMM. [26]
- Q5B Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA
Derived Protein Products Analyse de la construction dexpression dans les cellules
utilises pour la production de produits protiques drivs de lADN recombinant

46
Cette guideline nonce des recommandations concernant la caractrisation de la construction
dexpression utilise pour la production de protines recombinantes dans des cellules
procaryotes et eucaryotes. Le but de lanalyse de la construction dexpression est de vrifier
que la squence codante dintrt a t intgre dans le vecteur dexpression et quelle est
maintenue dans la cellule hte tout au long de la production. [26]
- Q5C Stability Testing of Biotechnological/Biological Products Etudes de stabilit des
produits biotechnologiques/biologiques
Les produits biologiques contiennent des substances actives comme les protines dont le
maintien de la conformation molculaire est essentiel lactivit biologique. Ces produits sont
particulirement sensibles aux facteurs environnementaux tels que la temprature,
loxydation, la lumire ou le cisaillement. Afin dassurer le maintien de lactivit biologique
et dviter la dgradation du produit, des conditions de stockage rigoureuses sont donc
ncessaires. Le but de la guideline ICH Q5C est de donner des indications sur les tudes de
stabilit fournir lors du dpt de la demande dAMM. [27]
- Q5D Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of
Biotechnological / Biological Products Drivation et caractrisation des substrats
cellulaires utiliss pour la production des produits biotechnologiques/biologiques
Cette guideline fournit des recommandations et des standards, soumettre lors de la demande
dAMM, concernant la cration des lignes cellulaires humaines, animales et bactriennes,
ainsi que la prparation et la caractrisation des banques cellulaires utilises pour la
production des biomdicaments. [28]
- Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in
their Manufacturing Process Comparabilit des produits,
biotechnologiques/biologiques sous rserve de modifications dans leur procd de
fabrication
Lobjectif de cette guideline est de fournir des principes pour valuer la comparabilit des
biomdicaments avant et aprs des changements effectus dans le procd de fabrication. Elle
apporte une aide pour le recueil dinformations pertinentes qui serviront prouver que le
changement na pas dimpact ngatif en termes de qualit, de scurit et defficacit du
biomdicament.[29]
- Q6B Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for
Biotechnological/Biological Products Mthodes analytiques et critres dacceptation
pour les produits biotechnologiques/biologiques
Cette ligne directrice prsente des principes gnraux pour ltablissement et la justification
dun ensemble de spcifications internationales pour les produits issus des biotechnologies et
les produits biologiques afin dappuyer les nouvelles demandes dAMM. [30]
- S6(R1) Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals
Evaluation prclinique de la scurit des produits pharmaceutiques issus des
biotechnologies
Cette ligne directrice a tablit un cadre de base pour lvaluation prclinique de linnocuit
des produits pharmaceutiques issus des biotechnologies. Elle aborde des thmes comme la
slection des espces, la conception des tudes, l'immunognicit, la toxicit pour la
reproduction et le dveloppement ainsi que le potentiel carcinogne. [30]

47
 Figure 15: place des guidelines ICH dans le procd de fabrication [30]

B. Rglementation des mdicaments de biotechnologie

(biosimilaires) en Algrie :
1. Contexte rglementaire :

Actuellement en Algrie, il nexiste aucun rglement spcifique aux mdicaments de

biotechnologie. Cependant on assiste une augmentation des dpts de dossiers des
mdicaments issus de la biotechnologie en vue de loctroi de lAMM. [30]
Tous les produits sont imports et donc ont dj obtenu lAMM dans leurs pays dorigine.
Pour les contrles, ils sont raliss conformment aux dossiers techniques et aux rfrentiels
internationaux en vigueur. [30]
Le dossier dAMM pour les produits biologiques similaires est compos de :
La documentation pharmaceutique
La documentation toxicologique et pharmacologique
La documentation clinique
La documentation virologique Les rfrentiels :
Les pharmacopes en vigueur : Selon lorigine du produit, la pharmacope europenne,
japonaise ou amricaine [30]

48
XII. Les procdures denregistrement dun mdicament de
biotechnologie (biosimilaire) :

La demande denregistrement dun mdicament de biotechnologie (biosimilaire) en Algrie

est actuellement adresse lANPP.ANPP par le biais de la direction de la pharmacie et du
mdicament est ladministration charge du contrle, dans un cadre rglementaire, rgissant
lutilisation, la distribution et la production des mdicaments. Elle est charge en coordination
avec le LNCPP, ANS, centre de pharmacovigilance et de toxicologie de :

Lvaluation des dossiers denregistrement et le contrle des mdicaments,

La rvision et le renouvellement des dcisions denregistrement,
Le suivi du contrle de la qualit (contrle de chaque lot de produit pharmaceutique
import avant sa commercialisation), [30]
Le dossier technique est labor par le fabricant, plus prcisment, par une quipe compose,
au moins, comme suit:
Pharmacien directeur technique (DT), qui sera charg de la prparation de tout
document rglementaire relatif au produit (notice, vignette, tui etc.) puis de
lorganisation du dossier final afin de le prsenter la direction de la pharmacie.
Pharmacien responsable de production,se chargent de la prparation des locaux de
production, de la fabrication des premiers lots de produits ; et bien videmment des
dossiers de lots de fabrication de produit retraant lhistorique de chaque lot fabriqu.
Pharmacien responsable du contrle de qualit,soccupent de la prparation des
dossiers analytiques et ainsi du contrle des : matires premires (principes actifs,
excipients, eauetc.), produits intermdiaires (mlange principe actif + excipients),
produits finis, et des articles de conditionnement, du contrle de lenvironnement des
locaux de fabrication (eau, air, recherche dventuels traces de contamination).
Pharmacien responsable de lassurance qualit, charg de la validation de la
documentation technique relative au produit, du maintien de la qualit de celui-ci au
niveau prtabli, dans un premier temps ; et de mettre sur pied des plans
damlioration dans un second.
Responsable du magasin des matires premires et articles de conditionnement, qui
sera charg de la gestion des stocks et des prvisions en vue de lapprovisionnement.
Service de maintenance, pour le suivi des installations et qualifications des machines
ainsi que ltablissement des programmes de maintenance prventive.
Service commercial se charge de ltude du march et des diffrents cots et prix. [30]

Une fois ce dossier prt, il est valid par lAQ et remis par le DT la direction de la
pharmacie qui effectue une tude de recevabilit, il sagit dune valuation administrative,
cest--dire une vrification du dossier et de ces composantes, dans le cas o le dossier est
jug incomplet, il sera retourn au fabricant pour le complter ; sinon, une copie sera
transmise au LNCPP et la demande denregistrement du produit sera enregistre et numrote,
il obtiendra un accus de rception. Le LNCPP, tant le laboratoire de contrle de rfrence, il
se charge de lvaluation technique du dossier, lensemble de la documentation technique du

49
produit est alors pass au peigne fin, les protocoles danalyses, les rsultats des validations
ainsi que les bulletins danalyses sont vrifis. [30]
Le dossier peut prsenter des anomalies, auquel cas il sera refus et une notification sera
envoye au demandeur pour rectification ou refus ; ou il sera accept et un rapport
dvaluation sera transmis la commission nationale de nomenclature qui dlivrera alors un
CLV Certificat de Libre Vente au fabricant pour le produit en question. [30]

Figure 16: le voulu biosimilaire hors nomenclature [30]

A. Composantes du dossier denregistrement :

Le dossier denregistrement dun produit pharmaceutique, en Algrie, se compose comme

suit :

1. Formulaire de dclaration :

Le formulaire A : ce formulaire comprend :

nom et adresse du demandeur de la D.E

nom et adresse du fabricant
information sur le mdicament
trois annexes qui rsument :

Annexe I : statut administratif du produit

Annexe II : composition du produit fini en principe actif et excipients
Annexe III : procdure de fabrication et de contrle [30]

Le formulaire B : il se prsente exactement de la mme faon que le formulaire A,

sauf quil comprend une annexe supplmentaire; lannexe IV rsumant les essais de
toxicologie, de pharmacologie et cliniques. [30]

50
 Le formulaire B rentre donc parmi les composantes du dossier denregistrement dun
nouveau produit (princeps)/et le biosimilaire (lannexe IV rsumant les essais
dimmunognicit et toxicicit , de pharmacologie et cliniques. [30]

2. Attestation de demandeur :

Il sagit dune pice justifiant lengagement du futur dtenteur de la D.E. au respect des :
lments du dossier de formulation,
modalits de fabrication, de contrle et de libration,
bonnes pratiques de fabrication,
exigences de soumission de toute modification au dossier initial. [30]

3. Sites de fabrication :

32S. La substance active : Le demandeur doit mentionner clairement :

nom et adresse de tous les sites de fabrication,
origine de la substance active
les oprations ralises sur chaque site,
les certificats BPF de chaque site,
la lettre daccs produit chimique : un document tabli par le fabricant de la substance
active, au nom du demandeur de la D.E, dans lequel il sengage garantir une
constance de la qualit de la substance, et informer son client ainsi que lautorit
rglementaire de toute modification apporte au procd de fabrication de la
substance.
32P .Le produit fini : Le demandeur doit mentionner clairement :
nom et adresse de tous les sites de fabrication qui participent la fabrication du
produit fini,
les oprations ralises sur chaque site (production, conditionnement, tiquetage,
contrles et libration de lot),
les certificats BPF de chaque site. [30]

4. RCP :

Rsum des Caractristiques du Produit, qui est un document reprsentant les informations,
particulires au produit, et destines au professionnel de la sant. [30]

5. Les chantillons :

De substance active, et de produit fini pays dorigine avec leur numro de lot accompagns de
leurs bulletins danalyses [30]

51
XIII. Autorisation de mise sur le march :

A. En Europe :

Il existe quatre types dautorisation de mise sur le march dans lUnion Europenne :
- La procdure nationale (accs au march national aprs valuation par lautorit nationale),
- La reconnaissance mutuelle (extension dune AMM octroye par un Etat membre dautres
Etats membres de lEurope),
- La procdure dcentralise (valuation par plusieurs Etats membres choisis par le
demandeur), [30]
- La procdure centralise.
En Europe, les mdicaments de biotechnologie doivent tre enregistrs selon la procdure dite
Centralise. Cette procdure centralise est obligatoire pour les produits issus des
biotechnologies, les mdicaments orphelins et les nouvelles substances dans les domaines du
cancer, des maladies neurodgnratives, du SIDA et du diabte. [30]
Elle consiste en la soumission d'une seule demande d'autorisation de mise sur le march
auprs de l'Agence Europenne des Mdicaments Londres et permet l'accs direct
l'ensemble du march communautaire europen. Le Comit des mdicaments usage humain
(CHMP) de l'EMA nomme un pays rapporteur et un pays Co-rapporteur chargs, en parallle,
de l'valuation du dossier d'AMM. Les pays rapporteurs prsentent alors un rapport
d'valuation qui sera discut par l'ensemble des Etats membres. Puis le CHMP se prononce
sur l'valuation du dossier d'AMM et tablit une liste de questions adresses au demandeur.
Aprs valuation des rponses attendues, le CHMP met un avis favorable ou dfavorable par
vote la majorit (17 voix tant ncessaires pour prendre une dcision, sur 28 pays votants
plus 5 membres coopts) et propose un Rsum des Caractristiques du Produit (RCP).

Ensuite, la Commission Europenne, Bruxelles, octroie une AMM officielle valide pour la
commercialisation sur l'ensemble du march europen.Dans le cas dune commercialisation
souhaite en dehors de lUnion Europenne, un nouveau dpt de dossier doit tre effectu
auprs de lautorit nationale concerne comme la Food and Drug Administration (FDA)
pour les Etats-Unis ou Kosheisho pour le Japon (Pharmaceutical and Medical Device
Agency, PMDA). Le demandeur doit notamment sappuyer sur les guidelines ICH issues de
lharmonisation mondiale pour faciliter la demande denregistrement. [30]

B. En Algrie :

L'enregistrement du mdicament de biotechnologie (biosimilaire) ncessite donc la

ralisation d'essais prcliniques et cliniques appropris. Le dossier dAMM doit tre structur

52
comme pour tout mdicament selon le modle CTD (Common Technical Document)
dharmonisation globale avec 5 modules :

- Module 1 : informations administratives

- Module 2 : rsum des modules 3, 4 et 5
- Module 3 : partie Qualit (substance active et produit fini)
- Module 4 : donnes Non cliniques (pharmacologie, cintique, toxicologie)
- Module 5 : donnes Cliniques (essais cliniques)
Par ailleurs, l'octroi d'une autorisation de mise sur le march d'un mdicament de
biotechnologie (biosimilaire) repose sur une notion de comparabilit extensive afin de prouver
la biosimilarit un mdicament biologique de rfrence par le biais d'un exercice de
comparabilit. [30]

Figure 17: Exigences pour le dossier dAMM dun biosimilaire [30]

Daprs la Figure prcdente, lEMA demande que le module Qualit du dossier dAMM
dun mdicament de biotechnologie (biosimilaire) soit complet et comporte en plus un
exercice de comparabilit entre le mdicament revendiquant le statut de biosimilaire et la
rfrence. Par contre, les modules non clinique et clinique pourront tre rduits et bass sur
lexercice de comparabilit seulement. [30]

(1) MODULE 1 :

-Partie administrative du dossier

-Ne fait pas partie du CTD
Propre a chaque rgion
-Table des matires:
-Formulaire de demande denregistrement:

53
 Nom commercial du produit
Concentration;
Forme pharmaceutique
Directeur technique / professionnel technique responsable du produit
Reprsentant lgale dans le pays;
Propritaire du produit a lchelle internationale;
Fabriquant du (des) principe(s) actif(s);
Fabricant du produit fini;
Autres laboratoires qui participent au processus de fabrication;
Responsable des librations de lots du produit fini;
Prsentation commerciale du produit;
Voie dadministration;
Conditions dentreposage;
Conditions associ sa dlivrance;
Formulation qualitative quantitative par unit de dose;
Document juridique du produit: Liste des pays o le produit a t dj
enregistr et sommaire des spcifications approuves;
Informations concernant les experts; [30]
Document autorisant le directeur technique / professionnel technique responsable du
produit, certificats des produits pharmaceutiques, certificat des BPF, dclarations du
fabricant, certificat de la marque enregistr, certif du brevet dinvention.
Contient des documents spcifiques chaque rgion: formulaire de demande
denregistrement, certificats de bonnes pratiques de fabricationetc. [30]

(2) MODULE 2 :

Rdacteurs = experts
Objet: rsumer les donnes prsentes dans les modules 3, 4, et 5 et justification des
paramtres et toutes les conclusions
Contenu du module 3; 4; et5;
Paramtres et points critiques mis en vidence,
Justification des carts (si lignes directrices ne sont pas suivies);
Pas de donnes autres que celles dcrites dans les autres modules. [30]

54
 (3) MODULE 3:

Figure 18: Donnes ncessaires la dmonstration de la biosimilarit [30]

La comparaison de qualit montrant la similarit molculaire entre la PAS et la RBP est
indispensable pour justifier la prdiction que le profil de scurit clinique et d'efficacit de la
RBP devrait galement s'appliquer la PAS afin que l'tendue des donnes non cliniques et
cliniques requises avec le SBP peut tre rduit. Idalement, le dveloppement d'une SBP
implique une caractrisation approfondie d'un certain nombre de lots reprsentatifs de la RBP
et ensuite l'ingnierie d'un processus de fabrication qui reproduira un produit trs similaire la
RBP dans tous les attributs de qualit de produit cliniquement pertinents; C'est--dire les
attributs du produit qui peuvent avoir une incidence sur la performance clinique. Une SBP est
gnralement drive d'une banque de cellules matresses indpendantes et utilisant des
processus de fabrication et un contrle indpendants. Ceux-ci devraient tre slectionns et
conus pour rpondre aux critres de comparabilit requis. Un dossier de qualit complte
pour la substance mdicamenteuse et le produit mdicamenteux est toujours requis, ce qui est
conforme aux normes requises par les ANR pour les produits d'origine. [30]

Une connaissance accrue de la relation entre les proprits biochimiques, physicochimiques et

biologiques du produit et les rsultats cliniques facilitera le dveloppement d'une PAS. En
raison de la nature htrogne des protines (en particulier celles qui ont des modifications
post-traductionnelles tendues telles que les glycoprotines), les limites de certaines
techniques analytiques et la nature gnralement imprvisible des consquences cliniques des
diffrences mineures dans les proprits structurelles / physico-chimiques, l'valuation de la
comparabilit Doivent tre ports Indpendamment pour chaque produit. Par exemple,
l'oxydation de certains rsidus de mthionine dans une protine unique peut ne pas avoir
d'impact sur l'activit clinique alors que chez une autre protine, elle peut diminuer de
manire significative l'activit biologique intrinsque de la protine, ou peut augmenter son
immunognicit. Ainsi, il faudrait valuer les diffrences de niveaux de metoxydation dans la
RBP et la PAS et, si elles sont prsentes, leur pertinence clinique serait value et discute
[30]
Pour valuer la comparabilit, le fabricant devrait effectuer une caractrisation physico-
chimique et biologique complte de la PAS dans les comparaisons tte tte avec la RBP.
Tous les aspects de la qualit et de l'htrognit des produits devraient tre valus [30]
Un degr lev de similitude entre la PAS et la RBP est la base pour rduire les exigences non
cliniques et cliniques pour les licences. Cependant, certaines diffrences sont vrai

55
semblablement trouves, par ex. En raison des diffrences dans les impurets ou les
excipients. De telles diffrences devraient tre values pour leur impact potentiel sur la
scurit clinique et l'efficacit de la PAS et une justification, par ex. Les rsultats de l'tude ou
les donnes de la littrature, pour permettre de telles diffrences. Les diffrences de
pertinence clinique inconnue, en particulier en ce qui concerne la scurit, peuvent tre
abordes dans des tudes complmentaires avant ou aprs la commercialisation. Les
diffrences dans les attributs de qualit connus pour avoir un impact potentiel sur l'activit
clinique influenceront le jugement de la considration de nommer un produit comme SBP.
[30]
Par exemple, si l'on trouve des diffrences dans les modles de glycosylation qui modifient la
biodistribution du produit et modifient ainsi le schma de dosage, ce produit ne peut pas tre
considr comme un PAS. D'autres diffrences entre la PAS et la RBP peuvent tre
acceptables et ne dclencheraient pas la ncessit d'une valuation non clinique et / ou
clinique supplmentaire. Par exemple, une protine thrapeutique qui a des niveaux infrieurs
d'agrgats de protines devrait, dans la plupart des cas, avoir un meilleur profil de scurit que
la RBP et n'aurait pas besoin d'une valuation clinique supplmentaire. Dans le mme ordre
d'ides, si l'htrognit dans les acides amins terminaux de la RBP est connue et
suffisamment documente, sans affecter la bioactivit, la distribution ou l'immunognicit de
la RBP ou des produits similaires dans sa classe, il se peut qu'il n'y ait pas besoin de clinique
supplmentaire Des tudes de scurit ou d'efficacit bases sur cette htrognit du RPB et
de la PAS. [30]
En raison de l'indisponibilit de la substance mdicamenteuse pour la RBP, le fabricant de
SBP utilisera habituellement un mdicament commercial pour l'exercice de comparabilit. Le
produit pharmaceutique commercial sera, par dfinition, sous la forme posologique finale
contenant la ou les substances mdicamenteuses formules avec des excipients. Il faut vrifier
que ceux-ci n'interfrent pas avec les mthodes analytiques et ont donc un impact sur les
rsultats des tests. Si la substance mdicamenteuse dans le RBP doit tre purifie partir d'un
mdicament de rfrence formul pour tre approprie pour la caractrisation, des tudes
doivent tre ralises pour dmontrer que l'htrognit du produit et les attributs pertinents
de la fraction active ne sont pas affects par le processus d'isolement. L'approche utilise pour
isoler et comparer la PAS la RBP devrait tre justifie et dmontre, avec des donnes,
approprie pour le but vis. Dans la mesure du possible, le produit doit tre test avec ou sans
manipulation. [30]

Processus de fabrication :
La fabrication d'une SBP devrait tre base sur un processus de production globalement conu
prenant en compte toutes les directives pertinentes. Le fabricant doit dmontrer la cohrence
et la robustesse du processus de fabrication en mettant en uvre de bonnes pratiques de
fabrication, des procdures modernes de contrle de la qualit et d'assurance, des contrles en
cours et la validation des processus. Le processus de fabrication devrait satisfaire aux mmes
normes que celles requises par la NRA pour les produits crateurs. Le processus de
fabrication devrait tre optimis pour minimiser les diffrences entre la PAS et la RBP afin de
(a) maximiser la capacit de rduire les exigences de tests cliniques pour la PAS en fonction
de l'histoire clinique de la RBP, et minimiser tout impact prvisible sur la scurit clinique et
l'efficacit du produit. Certaines diffrences entre le SBP et le RBP sont attendues et peuvent
tre acceptables, condition qu'une justification approprie en ce qui concerne le manque
d'impact sur la performance clinique soit donne. [31]

56
Il est entendu qu'un fabricant qui dveloppe une SBP n'a pas accs aux dtails confidentiels
du processus de fabrication de la RBP de sorte que le processus diffre du processus autoris
pour le RBP ( moins qu'il n'y ait un accord contractuel avec le fabricant de la RBP). Le
processus de fabrication d'une SBP devrait utiliser la science et la technologie de pointe pour
atteindre un SBP de haute qualit aussi proche que possible de la RBP. Cela impliquera
l'valuation approfondie du RBP avant d'laborer le processus de fabrication de la PAS. Le
fabricant de SBP devrait rassembler toutes les connaissances disponibles de la RBP
concernant le type de systme de fermeture de cellule hte, de formulation et de fermeture de
conteneur utilis pour commercialiser le RBP. Le cas chant, le fabricant de SBP devrait
dterminer l'impact potentiel de la modification de l'un de ces lments sur la qualit,
l'innocuit et l'efficacit des produits en fonction des donnes disponibles issues de
l'information publique, de l'exprience de l'utilisation antrieure de la RBP. Le fabricant SBP
est encourag appliquer ces connaissances la conception du processus de fabrication. La
justification de l'acceptation de ces diffrences doit tre justifie sur la base d'une science
solide et d'une exprience clinique, soit avec la SBP, soit avec la RBP. [31]

En rgle gnrale, le produit doit tre exprim et produit dans le mme type de cellule hte
que le RBP (p. Ex. E. coli, cellules CHO, etc.) afin de minimiser le potentiel de modifications
importantes des attributs de qualit critique de la protine et pour viter l'introduction de
certains types d'impurets lies au procd (p. Ex. Protines de cellules htes, endotoxines,
mannes de levure) qui pourraient avoir une incidence sur les rsultats cliniques et
l'immunognicit. Le type de cellule hte pour la fabrication du SBP ne doit tre modifi que
si le fabricant peut dmontrer de manire convaincante que la structure de la molcule n'est
pas affecte ou que le profil clinique du produit ne changera pas. Par exemple, la somatropine
produite dans les cellules de levure semble avoir des caractristiques similaires la
somatropine exprime dans E. coli. Dans la plupart des cas, cependant, l'utilisation d'un type
de cellule hte diffrent ne sera pas possible pour les glycoprotines car les modles de
glycosylation varient considrablement selon les diffrents types de cellules htes. [31]

Une description complte et un ensemble de donnes devraient tre fournis qui dlimitent le
processus de fabrication, en commenant par le dveloppement de vecteurs d'expression et de
banques de cellules, de culture cellulaire / fermentation, de rcolte, de purification et de
modification, de remplissage dans des conteneurs en vrac ou finis et le stockage. Les tudes
de dveloppement menes pour tablir et valider la forme posologique, la formulation et le
systme de fermeture de rcipient (y compris l'intgrit pour prvenir la contamination
microbienne) et les instructions d'utilisation devraient galement tre documentes. [31]

Caractrisation :

Une caractrisation approfondie de la RBP et de la PAS devrait tre ralise en utilisant des
techniques analytiques biochimiques, biophysiques et biologiques appropries. Pour le (s)
principe (s) actif (s) (c'est--dire le produit souhait), des dtails devraient tre fournis sur la
structure primaire et suprieure, les modifications post-traductionnelles (y compris, mais sans
s'y limiter, les glycoformes), l'activit biologique, la puret, les impurets, les produits lis
(Actifs) (variantes) et proprits immunochimiques, le cas chant. [32]

Lors de la ralisation d'un exercice de comparabilit, des tudes de caractrisation tte--tte

sont ncessaires pour comparer la PAS et la RBP. La structure primaire de la PAS et de la
RBP devrait tre identique. Si les diffrences entre le SBP et le RBP sont trouves, leur
impact potentiel sur la scurit et l'efficacit de la PAS devrait tre valu. Les limites

57
prdfinies doivent tre prises en considration par avance. L'valuation des rsultats devrait
inclure l'tude des diffrences constates entre la PAS et la RBP. Cette dtermination sera
base sur la connaissance de la relation entre les attributs de la qualit du produit et l'activit
clinique de la RBP et des produits connexes, l'histoire clinique de la RBP et les diffrences
lot-to-lot pour les lots commerciaux de la RBP. Par exemple, des attributs de qualit tels que
la composition et le profil de la glycosylation, une activit biologique connue pour tre lie
une activit clinique et une activit de liaison au rcepteur devraient tre justifis. [32]

La connaissance des limites analytiques de chaque technique utilise pour caractriser le

produit (par exemple, limites de sensibilit, pouvoir de rsolution) devrait tre applique lors
de la dtermination de la similarit. Des donnes brutes reprsentatives devraient tre fournies
pour toutes les mthodes analytiques complexes (p. Ex. Reproductions de qualit suprieure
de gels, chromatogrammes, etc.) en plus des donnes tabulaires rsumant l'ensemble complet
de donnes et montrant les rsultats de toutes les analyses de libration et de caractrisation
effectues sur le SBP et Le RBP. [32]
Les critres suivants doivent tre pris en considration lors de l'exercice de comparabilit:

Proprits physicochimiques :
La caractrisation physico-chimique devrait inclure la dtermination de la structure primaire
et suprieure (secondaire / tertiaire / quaternaire) en utilisant des mthodes analytiques
appropries (par exemple spectromtrie de masse, RMN) et d'autres proprits biophysiques.
Un degr inhrent d'htrognit structurelle se produit dans les protines dues au processus
de biosynthse de sorte que le RBP et le SBP sont susceptibles de contenir un mlange de
formes post-traductionnelles modifies. Des efforts appropris devraient tre faits pour
enquter, identifier et quantifier ces formes. [32]
Activit biologique :

L'activit biologique est la capacit spcifique du produit obtenir un effet biologique dfini.
Il sert des fins multiples dans l'valuation de la qualit du produit et est ncessaire pour la
caractrisation et l'analyse par lots. Idalement, le dosage biologique refltera le mcanisme
d'action compris de la protine et servira donc de lien avec l'activit clinique. Un dosage
biologique est une mesure de qualit de la fonction du produit protique et peut tre utilis
pour dterminer si une variante de produit a le niveau appropri d'activit (c'est--dire une
substance lie au produit) ou est inactif (et est donc dfini comme impuret). L'analyse
biologique complte galement les analyses physico-chimiques en confirmant la structure
correcte de l'ordre suprieur de la molcule. Ainsi, l'utilisation d'un (des) test (s) biologique
(s) pertinent (s) avec une prcision appropries fournit un moyen important de confirmer qu'il
n'existe pas de diffrence fonctionnelle significative entre le SBP et le RBP. [32]

Pour un produit avec de multiples activits biologiques, les fabricants devraient effectuer,
dans le cadre de la caractrisation du produit, un ensemble d'essais fonctionnels pertinents
conus pour valuer la gamme d'activits du produit. Par exemple, certaines protines
possdent plusieurs domaines fonctionnels qui expriment des activits enzymatiques et de
liaison aux rcepteurs. Dans de telles situations, les fabricants devraient valuer et comparer
toutes les activits fonctionnelles pertinentes de la SBP et de la RBP. [32]

La mesure quantitative de l'activit biologique est la puissance. Un dosage de puissance valid

et pertinent devrait faire partie de la spcification de la substance mdicamenteuse et / ou du
mdicament. Les rsultats du dosage de puissance devraient tre fournis et exprims en units

58
d'activit. Dans la mesure du possible (par exemple pour des analyses biochimiques in vitro
telles que des dosages enzymatiques ou des essais de liaison), les rsultats peuvent tre
exprims sous forme d'activits spcifiques (par exemple units / mg de protine). Les essais
doivent tre calibrs en fonction d'un standard international ou national ou d'un ractif de
rfrence, lorsqu'ils sont disponibles et appropris. L'OMS fournit des normes internationales
et des ractifs de rfrence, qui servent de source de rfrence de l'activit biologique dfinie
exprime dans une unit ou unit internationale. Les normes internationales et les ractifs de
rfrence sont destins l'talonnage des normes nationales de rfrence. [32]
Par consquent, les normes et ractifs de rfrence internationaux ou nationaux devraient tre
utiliss pour dterminer la puissance et pour exprimer les rsultats dans UI ou U. Ils ne sont
pas destins tre utiliss comme RBP pendant l'exercice de comparabilit. [32]

Les analyses biologiques peuvent tre utilises d'autres fins que la dtermination de la
puissance. Par exemple, un dosage biologique pertinent est essentiel pour dterminer si les
anticorps qui se dveloppent en rponse au produit ont une activit neutralisante qui affecte
l'activit biologique du produit et / ou des homologues endognes, si prsents. [32]

Proprits Immunochimiques :

Lorsque les proprits immunochimiques font partie de la caractrisation (par exemple pour
des anticorps ou des produits base d'anticorps), le fabricant doit confirmer que le SBP est
comparable la RBP en termes de spcificit, d'affinit, de cintique de liaison et d'activit
fonctionnelle, le cas chant. [32]

Impurets :

En raison de l'accs limit toutes les informations ncessaires sur le processus de fabrication
ainsi que la substance mdicamenteuse du produit originaux, il est reconnu que l'valuation de
la similitude des profils d'impurets entre la PAS et la RBP sera gnralement difficile.
Nanmoins, les processus et les impurets lies au produit devraient tre identifis, quantifis
par la technologie de pointe et compars entre la SBP et la RBP. Certaines diffrences
peuvent tre attendues car les protines sont produites par diffrents procds de fabrication.
Si des diffrences importantes sont observes dans le profil d'impuret entre la PAS et la
RBP, leur impact potentiel sur l'efficacit et la scurit, y compris l'immunognicit, devrait
tre valu. Il est essentiel d'avoir des analyses appropries pour les impurets lies au
processus, spcifiques la ligne cellulaire utilise pour la production. [33]

Spcifications :

Les spcifications sont utilises pour vrifier la qualit de routine de la substance

mdicamenteuse et du mdicament plutt que de les caractriser pleinement. En ce qui
concerne tout produit biothrapeutique, les spcifications d'un SBP doivent tre dfinies
comme dcrit dans les lignes directrices tablies et les monographies, l o elles existent. Il
convient de noter que les monographies de pharmacope ne peuvent fournir qu'un ensemble
minimum d'exigences pour un produit particulier et des paramtres de test supplmentaires
peuvent tre ncessaires. La rfrence aux mthodes analytiques utilises et les limites
d'acceptation pour chaque paramtre d'essai de la PAS devraient tre fournies et justifies.
Toutes les mthodes analytiques rfrences dans la spcification doivent tre valides; La
validation correspondante doit tre documente. [33]

59
Les spcifications pour un SBP ne seront pas les mmes que pour le RBP puisque les
processus de fabrication seront diffrents et des procdures analytiques et des laboratoires
diffrents seront utiliss pour les tests. Nanmoins, les spcifications devraient capter et
contrler les attributs importants de la qualit des produits connus pour la RBP (p. Ex.
Identit correcte, puret, puissance, htrognit molculaire en termes de taille, de charge et
d'hydrophobicit, le cas chant, degr de sialylation, nombre de chanes polypeptidiques
individuelles, Glycosylation d'un domaine fonctionnel, niveaux d'agrgats, impurets telles
que protines de cellules htes et ADN). Le paramtrage des spcifications devrait tre bas
sur l'exprience du fabricant avec le SBP (par exemple, l'historique de fabrication, la capacit
d'analyse, le profil de scurit et d'efficacit du produit) et les rsultats exprimentaux obtenus
en testant et en comparant le SBP et le RBP. Des lots suffisants de SBP devraient tre utiliss
pour tablir les spcifications. Le fabricant devrait dmontrer, dans la mesure du possible, que
les limites fixes pour une spcification donne ne sont pas significativement plus larges que
la gamme de variabilit de la RBP pendant la dure de conservation du produit, moins d'tre
justifie. [33]

Techniques d'analyse :

Bien que le pouvoir des mthodes analytiques pour la caractrisation des protines ait
considrablement augment au cours des dernires dcennies, il existe encore des obstacles
pour caractriser compltement les produits biothrapeutiques complexes. Une batterie
d'analyses la fine pointe de la technologie est ncessaire pour dterminer la structure, la
fonction, la puret et l'htrognit des produits. Les mthodes utilises doivent sparer et
analyser diffrentes variantes du produit en fonction des diffrentes proprits chimiques,
physiques et biologiques sous-jacentes des molcules de protines. Par exemple, la page, la
Chromatographie d'change d'ions, la focalisation isolectrique et l'lectrophorse capillaire
sont toutes des protines spares bases sur la charge, mais elles le font sous diffrentes
conditions et bases sur diffrentes proprits physico-chimiques. En consquence, une
mthode peut dtecter des variantes selon lesquelles une autre mthode ne dtecte pas.
L'objectif de l'tude de comparabilit est d'tre aussi complet que possible afin de minimiser
la possibilit de diffrences non dtectes entre la RBP et la PAS qui peuvent avoir une
incidence sur l'activit clinique. Les limites analytiques de chaque technique (par exemple,
limites de sensibilit, pouvoir de rsolution) doivent tre prises en compte lors de la
dtermination de la similarit entre une PAS et une RBP. [33]

La mesure des attributs de qualit dans les tudes de caractrisation (par rapport aux
spcifications) ne ncessite pas ncessairement l'utilisation de tests valids, mais les analyses
devraient tre scientifiquement solides et qualifies; C'est--dire qu'ils devraient fournir des
rsultats significatifs et fiables. Les mthodes utilises pour mesurer les attributs de qualit
pour la libration du lot doivent tre valides conformment aux directives pertinentes, le cas
chant. Une description complte des techniques analytiques utilises pour la libration et la
caractrisation du produit devrait tre fournie dans la demande de licence. [33]

La stabilit :

Les tudes de stabilit devraient tre conformes aux directives pertinentes recommandes par
la NRA. Des tudes devraient tre menes pour montrer quelles mthodes de libration et de
caractrisation sont les indicateurs de stabilit pour le produit. Gnralement, les tudes de
stabilit devraient tre rsumes dans un format appropri tel que les tableaux, et elles
devraient inclure les rsultats d'tudes de dgradation acclre et d'tudes dans diverses
conditions de stress (par exemple, temprature, lumire, humidit, agitation mcanique). Les

60
tudes de stabilit acclres constituent un lment important de la dtermination de la
similarit entre une PAS et une RBP car elles peuvent rvler des proprits autrement
caches d'un produit qui justifient une valuation supplmentaire. Ils sont galement
importants pour identifier les voies de dgradation d'un produit protique. Les rsultats
obtenus partir d'tudes de stabilit acclre peuvent montrer que des contrles
supplmentaires devraient tre utiliss dans le processus de fabrication et pendant l'expdition
et le stockage du produit afin d'assurer l'intgrit du produit. Les tudes de stabilit acclre
en tte--tte comparant la PAS la RBP seront utiles pour dterminer la similarit des
produits en montrant un profil de dgradation comparable. Cependant, actuellement, les tests
de stress effectus de manire comparative ne fournissent pas de valeur ajoute. Les donnes
brutes reprsentatives montrant les profils de dgradation pour le produit devraient tre
fournies dans la demande de licence. Les donnes de stabilit devraient soutenir les
conclusions concernant les conditions de stockage et d'expdition recommandes et la dure
de conservation / priode de stockage pour la substance mdicamenteuse, le mdicament et
les intermdiaires de procds qui peuvent tre conservs pendant des priodes importantes.
Les tudes de stabilit sur la substance mdicamenteuse devraient tre effectues l'aide de
conteneurs et de conditions reprsentatives des rcipients et des conditions de stockage rels.
Les tudes de stabilit sur le mdicament devraient tre effectues dans le systme de
fermeture de rcipient destin aux mdicaments. Les tudes de stabilit en temps rel /
temprature relle dtermineront les conditions de stockage autorises et les dates d'expiration
pour le produit. Cela peut ou non tre le mme que pour le RBP. [33]

(4) Module 4:

La partie non clinique de la ligne directrice traite de l'valuation pharmaco-toxicologique de

la PAS. L'tablissement de la scurit et l'efficacit d'une PAS ncessitent habituellement la
gnration de donnes non cliniques avec la PAS [33]

Considrations gnrales :

La dmonstration d'un degr lev de similarit molculaire entre la PAS et la RBP devrait
rduire de manire significative le besoin d'tudes non cliniques puisque la RBP aura dj une
histoire clinique importante. Les tudes non cliniques devraient tre menes avec la
formulation finale de la PAS destine un usage clinique, sauf indication contraire. [33]

La conception d'un programme d'tude non clinique appropri ncessite une comprhension
claire des caractristiques du produit. Les rsultats des tudes de caractrisation physico-
chimique et biologique devraient tre examins partir du point de vue de l'impact potentiel
sur l'efficacit et la scurit. Lors de l'laboration d'une PAS, certaines lignes directrices
existantes peuvent tre pertinentes et devraient donc tre prises en compte; par exemple. [33]

Les PAS exigent souvent l'application d'approches uniques pour valuer leur scurit dans les
tudes non cliniques. Les problmes dans l'valuation non clinique des PAS contenant des
protines recombinantes drives de la biotechnologie en tant que substances
mdicamenteuses sont souvent lis au fait que ces produits:

- peut montrer une activit pharmacodynamique spcifique aux espces de sorte qu'il est
parfois difficile d'identifier une espce pertinente pour l'valuation pharmacodynamique et
toxicologique; [33]
- Et / ou sera, en tant que protines trangres, provoquer habituellement une rponse
d'anticorps dans des tudes animales long terme. Ainsi, les rsultats d'tudes de doses

61
rptitives ou chroniques peuvent tre difficiles interprter en raison de la formation de
complexes d'anticorps avec la substance mdicamenteuse. [33]

Considrations particulires :

L'valuation non clinique d'un nouveau biothrapeutique englobe normalement un large

ventail d'tudes pharmacodynamiques, pharmacocintiques et toxicologiques. La quantit de
donnes supplmentaires non cliniques requises pour tablir l'innocuit et l'efficacit d'une
PAS est considre comme fortement dpendante du produit et des facteurs lis la classe de
substance. Les facteurs qui suscitent souvent la ncessit d'tudes non cliniques
supplmentaires incluent, mais ne se limitent pas :

- Facteurs lis la qualit:

Diffrences significatives dans le systme d'expression cellulaire par rapport au RBP

Diffrences significatives dans les mthodes de purification utilises

La prsence d'un mlange complexe d'impurets moins bien caractrises et / ou traites

- Facteurs lis aux proprits pharmaco-toxicologiques de la substance mdicamenteuse:

Le (s) mcanisme (s) d'action contre le mdicament sont inconnus ou mal compris

La substance mdicamenteuse est associe une toxicit significative et / ou a un indice

thrapeutique troit [33]

Exprience clinique limite avec le RBP

Selon ces facteurs, le spectre des tudes ncessaires pour tablir l'innocuit et l'efficacit de la
PAS peut varier considrablement et devrait tre dfini au cas par cas. Par exemple, dans le
cas d'une substance mdicamenteuse trs complexe qui est difficile caractriser par des
techniques analytiques et qui possde un indice thrapeutique troit, le programme de
dveloppement non clinique peut englober une partie importante du spectre des tudes
dcrites dans les directives pertinentes telles quICH S66. D'autre part, pour les produits pour
lesquels la substance mdicamenteuse et le profil des impurets sont bien caractriss par des
moyens analytiques, qui possdent un large indice thrapeutique et pour lesquels une vaste
exprience clinique est disponible, le programme de dveloppement non clinique sera
probablement plus limit. Cependant, une tude de toxicit dose rpte de tte tte devrait
gnralement constituer une exigence minimale pour une valuation non clinique d'une PAS.
Les tudes non cliniques constituent une partie de l'exercice de comparabilit global. Par
consquent, les tudes devraient tre de nature comparative et conues pour dtecter les
diffrences de rponse entre la PAS et la RBP et pas seulement la rponse la SBP seule.
Tout cart par rapport cette approche devrait tre dment justifi. [33]
tudes in vitro:

Des essais comme des tudes de liaison au rcepteur ou des essais base de cellules (par
exemple, des essais de prolifration cellulaire ou de cytotoxicit) devraient normalement tre
entrepris afin d'tablir la comparabilit de l'activit biologique / pharmacodynamique du SBP
et du RBP. De telles donnes sont gnralement disponibles dans les analyses biologiques

62
dcrites dans la partie qualit du dossier. La rfrence ces tudes peut tre effectue dans la
partie non clinique du dossier. [33]

tudes in vivo

Les tudes sur les animaux devraient tre conues pour maximiser les informations obtenues.
Ces tudes devraient tre de nature comparative, devraient tre effectues dans (a) des espces
connues pour tre pertinentes (c'est--dire une espce dans laquelle la RBP a t possdant
une activit pharmacodynamique et / ou toxicologique) La technologie de l'art. Lorsque le
modle le permet, il faudrait envisager de surveiller un certain nombre de points d'extrmit
tels que:

- Activit biologique / pharmacodynamique pertinente l'application clinique. Ces donnes

devraient gnralement tre disponibles partir des analyses biologiques dcrites dans la
partie de qualit du dossier et la rfrence ces tudes peut tre effectue dans la partie non
clinique du dossier. Dans la mesure du possible, l'activit biologique peut tre value dans le
cadre de l'tude non clinique de toxicit dose rpte. L'valuation in vivo de l'activit
biologique / pharmacodynamique peut tre dispensable si des tests in vitro sont disponibles,
qui ont t valids pour reflter de manire fiable l'activit pharmacodynamique cliniquement
pertinente de la RBP. [33]

- Toxicit non clinique telle que dtermine dans au moins une tude de toxicit rpte dans
une espce pertinente et incluant des mesures toxicocintiques. Ces mesures devraient inclure
la dtermination et la caractrisation des rponses aux anticorps, y compris les titres
d'anticorps anti-produits, la ractivit croise avec des protines endognes homologues et la
capacit de neutralisation du produit. La dure des tudes devrait tre suffisamment longue
pour permettre la dtection des diffrences potentielles de toxicit et de rponses d'anticorps
entre la PAS et la RBP. [33]

En plus de faire partie de l'exercice de comparabilit global, l'tude comparative de toxicit

la dose rpte est considre comme assurant qu'aucune toxicit inattendue ne se produira
pendant l'utilisation clinique de la PAS. Si elle est effectue avec la formulation finale
destine une utilisation clinique, l'tude de toxicit doses rptes permettra en principe de
dtecter la toxicit potentielle associe la fois la substance mdicamenteuse et aux
impurets lies au produit et aux procds. [33]

Bien que la valeur prdictive des modles animaux pour l'immunognicit chez l'homme soit
considre comme faible, les mesures d'anticorps, le cas chant, devraient tre incluses dans
l'tude de toxicit rptition pour faciliter l'interprtation des donnes toxicocintiques et
pour aider valuer, dans le cadre de la comparabilit globale, si des diffrences importantes
de structure ou d'impurets immunognes existent entre la PAS et la RBP (la rponse
immunologique peut tre sensible aux diffrences non dtectes par les procdures
analytiques de laboratoire). [33]

Selon la voie d'administration, la tolrance locale peut tre value. Dans la mesure du
possible, cette valuation peut tre effectue dans le cadre de l'tude de toxicit rptition
rpte. [33]

Sur la base de la dmonstration de la similitude entre la PAS et la RBP par l'exercice de

comparabilit supplmentaire effectu dans le cadre de l'valuation de la qualit, normalement
d'autres tudes toxicologiques de routine telles que la pharmacologie de scurit, la
toxicologie de la reproduction, les tudes de gnotoxicit et de cancrognicit ne sont

63
gnralement pas requises pour les non - test clinique d'une SBP, moins d'tre dclench par
les rsultats de l'tude de toxicit dose rpte ou l'tude de tolrance locale et / ou par
d'autres proprits toxicologiques connues de la RBP (p. Ex. Effets indsirables connus de la
RBP sur la fonction de reproduction) [33]

(5) MODULE 5:
1. valuation clinique
Les donnes cliniques principales / pivot devraient tre gnres en utilisant le produit driv
du processus de fabrication final et refltent donc le produit pour lequel l'autorisation de mise
sur le march est recherche. Tout cart par rapport cette recommandation doit tre justifi
et des donnes supplmentaires peuvent tre ncessaires, telles que des tudes de pontage PK
comparant les profils PK des produits des formulations prcdentes et finales. Pour les
changements dans le processus de fabrication ICH Q5E devrait tre suivi. [34]
Les tudes cliniques devraient tre conues pour dmontrer une scurit et une efficacit
comparables de la PAS la RBP et doivent donc utiliser des stratgies de test suffisamment
sensibles pour dtecter les diffrences pertinentes entre les produits, si prsent. [34]
L'exercice de comparabilit clinique est une procdure par tapes qui devrait commencer par
des tudes pharmacocintiques et pharmacodynamiques suivies des essais cliniques essentiels.
Si, n'importe quelle tape, les diffrences pertinentes entre le SBP et le RBP sont dtects,
les raisons doivent tre explores et justifies. Si cela n'est pas possible, le nouveau produit
peut ne pas tre qualifi de PAS et une application de licence complte (autonome) doit tre
considre. [34]

2. tudes pharmacocintiques (PK) :

Le profil de la PK est une partie essentielle de la description de base d'un mdicament et doit
toujours tre tudi. Des tudes de PK devraient gnralement tre effectues pour les voies
d'administration appliques et en utilisant des doses dans la gamme de doses thrapeutique
recommande pour la RBP. [34]

Les tudes de PK doivent tre de nature comparative et devraient tre conues pour permettre
de dtecter les diffrences potentielles entre la PAS et la RBP choisie. Ceci est gnralement
mieux ralis en effectuant des tudes de PK dose unique et en cross-over dans une
population d'tude homogne et en utilisant une dose o la sensibilit pour dtecter les
diffrences est la plus importante. Par exemple, pour un mdicament absorption saturable
(cintique de saturation), la dose thrapeutique la plus basse serait la plus approprie, pourvu
que le dosage employ puisse mesurer les niveaux plasmatiques de mdicament ainsi obtenus
avec une prcision et une prcision suffisantes. Afin de rduire la variabilit non lie aux
diffrences entre les produits, des tudes PK pourraient tre ralises chez des volontaires
sains, si elles sont considres comme thiques et scientifiquement justifies. Si la substance
mdicamenteuse tudie connat des effets indsirables et que les effets ou les risques
pharmacologiques sont jugs inacceptables pour les volontaires sains, il peut tre ncessaire
d'effectuer les tudes de PK dans la population de patients propose. [34]

En gnral, les tudes de PK dose unique suffiront. Toutefois, en cas de pharmacocintique

dose-dpendante du temps, ce qui entrane des concentrations nettement plus leves l'tat
stationnaire que prvu partir de donnes dose unique, une diffrence de potentiel dans
l'tendue de l'absorption de la PAS et de la RBP peut tre plus importante l'tat stationnaire

64
qu'aprs administration dose unique. Dans de tels cas, il est conseill au fabricant d'effectuer
une tude comparative doses multiples supplmentaires pour assurer des profils de PK
similaires l'tat d'quilibre avant de commencer le (s) essai (s) clinique (s) confirmatoire (s).
Dans les tudes de PK stables, le schma d'administration devrait utiliser de prfrence le
dosage habituel le plus lev recommand pour la RBP. [34]

Le choix des tudes dose unique, des tudes en rgime permanent ou une dtermination
rpte des paramtres PK et la population tudie devraient tre justifis par le fabricant. La
conception croise limine la variabilit entre les sujets et, par consquent, par rapport la
conception parallle, rduit la taille de l'chantillon ncessaire pour montrer des profils PK
quivalents du SBP et du RBP. Les phases de traitement doivent tre spares par une phase
de lavage adquate pour viter les effets de report. La conception croise peut ne pas convenir
des mdicaments biologiques ayant une longue demi-vie ou des protines pour lesquelles
la formation d'anticorps anti-produit est probable. Dans des conceptions parallles, il faut
veiller viter les dsquilibres pertinents dans toutes les variables pronostiques entre les
groupes de traitement qui peuvent affecter la pharmacocintique de la substance
mdicamenteuse (par exemple origine ethnique, statut de tabagisme, statut mtabolisant
tendu / faible de la population tudie). [34]

La comparaison PK de la PAS et de la RBP ne doit pas seulement inclure l'absorption /

biodisponibilit, mais devrait galement inclure des caractristiques d'limination; C'est--dire
la demi-vie d'limination, car des diffrences dans le taux d'limination de la PAS et de la
RBP peuvent exister. [34]

Les critres d'acceptation pour la dmonstration de PK similaires entre la PAS et la RBP

devraient tre prdfinis et justifis de manire approprie. Il est not que les critres utiliss
dans les tudes de comparabilit clinique standard de PK (tudes de bioquivalence) ont t
dvelopps pour des produits administrs par voie orale chimiquement drivs et peuvent ne
pas tre ncessairement applicables aux mdicaments biologiques. En raison de l'absence de
critres d'acceptation tablis pour les produits biologiques, la gamme traditionnelle
d'quivalence de 80% est souvent utilise. Cependant, si les intervalles de confiance de 90%
du rapport des moyens gomtriques de la population (test / rfrence) pour les principaux
paramtres considrs (gnralement le taux et l'tendue de l'absorption) tombent en dehors
de cette gamme traditionnelle, la PAS peut encore tre considre comme similaire la RBP
condition qu'il existe des preuves suffisantes de similitude partir de la qualit, non clinique,
de la PD, de l'efficacit et des comparaisons de scurit. [34]

D'autres tudes de la PK, telles que les tudes d'interaction (avec des mdicaments
susceptibles d'tre utiliss en mme temps) ou des tudes dans des populations spciales (par
exemple, les enfants, les personnes ges et les patients souffrant d'insuffisance rnale ou
hpatique) ne sont gnralement pas requises pour une PAS. [34]
Historiquement, l'valuation PK des produits peptidiques ou protiques a subi des limites dans
la mthodologie du dosage, limitant ainsi l'utilit de ces tudes. Un accent particulier devrait
donc tre accord la mthode analytique choisie et sa capacit dtecter et suivre le
temps de la protine (la molcule mre et / ou les produits de dgradation) dans une matrice
biologique complexe qui contient de nombreuses autres protines. La mthode devrait tre
optimise pour avoir une spcificit, une sensibilit et une gamme de quantification
satisfaisantes avec une prcision suffisantes. [34]

65
Dans certains cas, la prsence de concentrations mesurables de protines endognes peut avoir
une incidence importante sur la mesure du profil de concentration-temps de la protine
exogne administre. Dans de tels cas, le fabricant devrait dcrire et justifier l'approche visant
minimiser l'influence de la protine endogne sur les rsultats. [34]

3. tudes pharmacodynamiques (PD) :

Bien que des essais cliniques comparatifs soient gnralement ncessaires pour dmontrer une
efficacit et une scurit similaires de la PAS et de la RBP, il peut tre conseill au fabricant
d'assurer des profils de PD similaires avant de procder aux essais cliniques, en particulier si
une diffrence dans les profils de PK ayant une pertinence clinique inconnue A t dtect.
[35]

Dans de nombreux cas, les paramtres PD sont tudis dans le cadre d'tudes combines PK /
PD. De telles tudes peuvent fournir des informations utiles sur la relation entre la dose /
l'exposition et les effets, en particulier si elle est effectue diffrents niveaux de dose. Dans
les tudes comparatives de la PD, les effets de la PA devraient tre tudis dans une
population approprie en utilisant une dose / dose dans la partie abrupte de la courbe dose-
rponse afin de mieux dtecter les diffrences de potentiel entre la PAS et la RBP. Les
marqueurs PD devraient tre choisis en fonction de leur pertinence clinique. [35]

4. tudes pharmacocintiques confirmes / pharmacodynamiques (PK / PD)

Habituellement, les essais cliniques sont ncessaires pour dmontrer une efficacit similaire
entre la PAS et la RBP. Dans certains cas, cependant, les tudes comparatives de PK / PD
peuvent tre appropries, condition que
1) les proprits de PK et de PD de la RBP soient bien caractrises,
2) au moins un marqueur de PD est un marqueur li l'efficacit (par exemple, un marqueur
de substitution accept Pour l'efficacit), et
3) la relation entre la dose / l'exposition, le (s) marqueur (s) de DP pertinent et la rponse /
efficacit de la RBP est tablie.
Les tudes de pinceau d'Euglycaemic seraient un exemple pour des tudes de confirmation de
PK / PD acceptables pour la comparaison de l'efficacit de deux insulines. En outre, le
nombre absolu de neutrophiles et le nombre de cellules CD34 + sont les marqueurs PD
pertinents pour l'activit du facteur stimulant des colonies de granulocytes (G-CSF) et
pourraient tre utiliss dans des tudes de PK / PD chez des volontaires sains pour dmontrer
l'efficacit similaire de deux G-CSF- Contenant des mdicaments. [35]

La population et le dosage de l'tude devraient reprsenter un systme de test qui est connu
pour tre sensible pour dtecter les diffrences potentielles entre le SBP et le RBP. Par
exemple, dans le cas de l'insuline, la population tudie devrait tre compose de volontaires
sains non obses ou de patients atteints de diabte de type 1 plutt que de patients obses
insuline et de diabte de type 2. Sinon, il faudra tudier une gamme de doses approprie pour
dmontrer que le systme de test est discriminatoire. En outre, les limites d'acceptation pour la
dmonstration de la similarit dans les paramtres confirmant la PK et la PD doivent tre
prdfinies et justifies de manire approprie. Si elles sont conues et ralises de manire
approprie, ces tudes de PK / PD sont souvent plus sensibles pour dtecter les diffrences
potentielles d'efficacit que les essais utilisant des paramtres cliniques. [35]

5. Etudes d'efficacit :

66
Les tudes de dose ne sont pas requises pour une PAS. La dmonstration de profils de
puissance comparable, de PK et de PD fournit la base de l'utilisation de la posologie de la
RBP dans le (s) essai (s) clinique (s) confirmatoire (s). [35]

Une efficacit similaire de la PAS et de la RBP choisie doit gnralement tre dmontre dans
des essais cliniques contrls, randomiss et contrls adquatement. Les principes de ces
essais sont noncs dans les lignes directrices pertinentes de l'ICH. Les tudes cliniques
devraient de prfrence tre en double aveugle ou au minimum observateur-aveugle. En
l'absence d'un aveugle, une justification judicieuse sera ncessaire pour prouver que les
rsultats de l'essai sont exempts de biais significatifs. [35]

Les diffrences potentielles entre le SBP et le RBP devraient tre tudies dans un modle
clinique sensible et de prfrence bien tabli. Par exemple, dans le cas de l'hormone de
croissance (GH), les enfants indigents au traitement prsentant une dficience en GH
reprsentent habituellement la population d'tude la plus approprie par opposition aux
enfants atteints d'une faible taille de dficience en GH qui sont gnralement moins sensibles
aux effets de la GH. Bien que les patients adultes atteints de carence en GH puissent
galement tre considrs comme une population "sensible", le point final utilis pour
mesurer les effets du traitement GH (c'est--dire la composition corporelle) est moins sensible
que celui utilis chez les enfants (c'est--dire la croissance longitudinale), la marge
d'infriorit est plus difficile dfinir. [35]

En principe, les modles d'quivalence (ncessitant des marges de comparabilit infrieures et

suprieures) sont clairement prfrs pour la comparaison de l'efficacit et de la scurit du
SBP avec le RBP. Les modles de non-infriorit (ncessitant une seule marge) peuvent tre
considrs si justifis de manire approprie. Bien que les deux modles puissent tre utiliss,
leurs avantages et leurs inconvnients devraient tre bien compris. Les modles devraient tre
choisis en ce qui concerne les avantages et les inconvnients possibles de chacun. Les marges
d'quivalence / non-infriorit doivent tre pr-spcifies et justifies en fonction de la
pertinence clinique; C'est--dire que la marge slectionne devrait reprsenter la plus grande
diffrence d'efficacit qui ne serait pas importante dans la pratique clinique. Les diffrences
de traitement au sein de cette marge seraient donc, par dfinition, acceptables car elles n'ont
aucune pertinence clinique. [35]

Une efficacit similaire implique que des effets de traitement similaires peuvent tre obtenus
lorsque l'on utilise le (s) mme (s) dosage (s); Dans le (s) essai (s) comparatif (s) en tte--
tte, le (s) mme (s) dosage (s) devrait tre utilis la fois pour le SBP et le RBP. Dans les
cas o le mdicament est titr en fonction de la rponse au traitement (p. Ex., potine,
insuline) plutt que d'tre administr un dosage fixe (par exemple, la somatropine chez les
enfants souffrant de GH), l'quivalence / non-infriorit doit tre dmontre non seulement en
ce qui concerne la rponse au traitement mais galement en ce qui concerne le dosage. Ceci
est mieux ralis en dfinissant les paramtres finaux co-primaires qui incluent galement le
dosage. [35]

Gnralement, les essais d'quivalence sont clairement prfrables pour s'assurer que la PAS
n'est pas moins efficace cliniquement que la RBP lorsqu'elle est utilise au mme dosage.
Pour les mdicaments large marge de scurit, les essais de non-infriorit peuvent
galement tre acceptables. Il convient toutefois de considrer que l'efficacit non infrieure,
par dfinition, n'exclut pas la possibilit d'une efficacit suprieure du SBP par rapport la
RBP qui, si elle tait cliniquement pertinente, contrediserait le principe de similarit. [35]

67
Par consquent, avant de lancer l'essai clinique confirmatoire, toutes les donnes
comparatives gnres entre la PAS et la RBP jusqu' ce point devraient tre soigneusement
examines et analyses afin de dterminer la similitude de la PAS et de la RBP. L'essai de
confirmation marque la dernire tape de l'exercice de comparabilit et la dmonstration
pralable de caractristiques physico-chimiques similaires, la puissance et les profils PK / PD
rendent une efficacit suprieure de la PAS par rapport la RBP hautement improbable.
Cependant, dans le cas rare, aprs l'achvement de l'tude, les rsultats indiqueraient bien une
efficacit statistiquement suprieure, il faut exclure que cette supriorit soit cliniquement
significative et pourrait tre associe des effets indsirables accrus si la PAS est prescrite au
mme dosage que le RBP. Dans le cas d'un essai d'quivalence, les diffrences cliniquement
significatives, y compris une efficacit suprieure, entre le SBP et le RBP sont exclues si
l'intervalle de confiance de 95% de la diffrence de traitement est entirement contenu dans la
comparabilit pr-spcifie double face (suprieure et infrieure) marges. Dans le cas d'un
essai de non-infriorit, une justification post-hoc que l'efficacit suprieure, si elle est
observe, n'est pas cliniquement significative peut tre plus difficile. [35]

Quelle que soit la conception de l'tude prdfinie, les rsultats rels obtenus partir des
essais cliniques dtermineront si la PAS et la RBP peuvent tre considres cliniquement
similaires. Si des diffrences cliniquement pertinentes sont trouves, le nouveau produit ne
devrait pas tre considr comme similaire la RBP et devrait tre dvelopp comme un
produit autonome. [35]

Alors que plusieurs exemples existent pour l'octroi de licences de SBP sur la base d'essais
d'quivalence (par exemple GH humain recombinant, epoetine et G-CSF dans l'UE),
l'exprience avec des essais de non-infriorit cet effet est limite et repose principalement
sur des considrations thoriques. Un avantage supplmentaire de la dmonstration d'une
efficacit quivalente (plutt qu'une efficacit non infrieure) est que cela donnerait une
raison plus forte pour la possibilit d'extrapolation de donnes d'efficacit d'autres
indications de la RBP, en particulier si celles-ci incluent des dosages diffrents Test dans
l'essai clinique. [35]

Avantages et inconvnients des conceptions d'quivalence / non-infriorit pour

les PAS :

Un essai d'quivalence est conu pour confirmer l'absence d'une diffrence cliniquement
significative entre la PAS et la RBP. C'est la conception la plus approprie pour confirmer que
SBP est quivalent la RBP qui est conforme au principe de similarit car un essai de non-
infriorit n'exclut pas la possibilit que le SBP soit statistiquement et cliniquement suprieur
au RBP qui Contredit le principe de la similitude. Le tableau suivant met en vidence les
avantages et les inconvnients de chaque conception. [36]

Conception Avantages Dsavantages

quivalence La dmonstration de Un essai d'quivalence tend

l'quivalence fournit une avoir une taille d'chantillon
justification solide pour la plus grande pour obtenir le
possibilit d'extrapolation de mme pouvoir d'tude qu'un
l'efficacit d'autres essai de non-infriorit
indications de la RBP. Une constatation de
L'exprience actuelle pour supriorit entranerait

68
 l'octroi de licences aux SBP l'chec du procs
repose sur des essais d'quivalence. Il n'y aurait
d'quivalence [36] aucune option pour montrer
que la supriorit observe
n'est pas cliniquement
pertinente. Cependant, une
application autonome
pourrait toujours tre une
option soumise une
exigence d'tudes
supplmentaires [36]
Non-infriorit Un essai de non-infriorit La justification post-hoc
ncessite une taille selon laquelle une
d'chantillon plus petite pour constatation d'efficacit
obtenir le mme pouvoir statistiquement suprieure
d'tude qu'un essai n'est pas cliniquement
d'quivalence. pertinente est difficile. Si la
supriorit observe est
Une constatation de la considre comme
supriorit de la PAS par cliniquement pertinente,
rapport la RBP alors la PAS ne serait pas
n'entranerait pas l'chec d'un considre comme similaire
essai de non-infidlit, la RBP et devrait tre
condition qu'il puisse tre dveloppe comme un
dmontr que la supriorit produit autonome.
observe n'est pas
cliniquement pertinente. [36]

Dmontrer que l'efficacit

suprieure de la PAS n'est
pas associe des effets
indsirables accrus si le SBP
est prescrit au mme dosage
que le RBP dans tous les cas.

La dmonstration de non-
infriorit ne fournit pas une
justification solide pour la
possibilit d'extrapolation
d'autres indications de la
RBP.

Il n'existe actuellement
aucune exprience de l'octroi
de licences sur les SBP en
fonction des essais de non-
qualit. [36]

Considrations statistiques pour la conception et l'analyse des essais d'quivalence / non-

mdiation pour les PAS :

69
Comme indiqu ci-dessus, les tudes d'quivalence ou de non-infriorit peuvent tre
acceptables pour la comparaison de l'efficacit et de la scurit de la PAS avec le RBP.
Le choix de la conception des essais cliniques dpendra du produit en question, de son
utilisation prvue, de la prvalence de la maladie et de la population cible. La conception
spcifique choisie pour une tude particulire devrait tre clairement indique dans le
protocole d'essai et justifie. Les problmes statistiques impliqus dans la conception,
l'analyse et l'interprtation des essais d'quivalence et de non-infriorit sont complexes et
souvent trs subtils. Cette section vise souligner l'importance des points qui doivent tre pris
en compte dans la conception et l'analyse des essais d'quivalence et de non-infriorit et ne
fournit pas un aperu complet de toutes les considrations statistiques. En particulier, une
bonne comprhension des intervalles de confiance statistique et de leur application aux essais
cliniques d'quivalence et de non-infriorit est essentielle. [36]

Indpendamment de la conception d'essai slectionne, une marge de comparabilit devrait

tre spcifie lors de la conception de l'essai et clairement documente dans le protocole
d'tude. Pour un essai d'quivalence, les marges d'quivalence infrieure et suprieure sont
requises, alors qu'une seule marge est requise pour un essai de non-infriorit. Le choix de la
marge devrait faire l'objet d'un examen minutieux et devrait tre justifi la fois
statistiquement et cliniquement. Une preuve adquate de la taille de l'effet de la RBP devrait
tre fournie pour soutenir la marge propose. L'ampleur et la variabilit de la taille de l'effet
de la RBP partir d'essais historiques devraient galement tre prises en compte dans la
dtermination de la marge de comparabilit en termes de point final choisi et de population
tudier. Il faut raisonnablement assurer que, si une diffrence entre la RBP et la PAS existe,
l'tude est capable de montrer cette diffrence (c'est ce qu'on appelle la sensibilit au
dosage). [36]

L'analyse statistique pour les modles d'quivalence et de non-infriorit est gnralement

base sur l'utilisation d'intervalles de confiance deux faces (typiquement au niveau de 95%)
pour la diffrence entre les traitements. Pour les essais d'quivalence, l'quivalence est
dmontre lorsque tout l'intervalle de confiance se situe dans les marges d'quivalence
infrieure et suprieure. Les valuations de non-infriorit sont unilatrales et l'infrence
statistique repose uniquement sur la limite de confiance infrieure ou suprieure, selon le cas
appropri pour une tude donne. Par exemple, si une marge infrieure est dfinie, la non-
intgrit est dmontre lorsque la limite infrieure de l'intervalle de confiance est suprieure
la marge de non-diffrenciation. L'analyse des essais de non-infriorit peut galement tre
base sur un intervalle de confiance unilatral au niveau de 97,5%.

Les dtails des calculs de la taille de l'chantillon devraient tre fournis dans le protocole
d'tude. La base des estimations de toutes les quantits utilises dans le calcul de la taille de
l'chantillon devrait galement tre clairement explique, et ces estimations seront
gnralement bases sur les rsultats des essais antrieurs avec la RBP ou la littrature
publie. tant donn que les formules pour les calculs de la taille de l'chantillon sont
lgrement diffrentes entre les essais d'quivalence et de non-infriorit, et que l'essai
d'quivalence en double face a besoin d'une taille d'chantillon plus grande qu'un essai
unilatral de non-infriorit, les calculs de taille d'chantillon devraient tre bass sur des
mthodes spcifiquement conues pour des essais d'quivalence ou de non-infriorit. Lors de
l'estimation de la taille de l'chantillon pour les essais d'quivalence ou de non-infriorit, on
suppose gnralement qu'il n'y a pas de diffrence entre la PAS et la RBP. Un essai
d'quivalence pourrait tre insuffisant si la vraie diffrence n'est pas nulle. De mme, un essai
de non-infriorit pourrait tre insuffisant si le SBP est effectivement moins efficace que le
RBP. La dtermination de la taille d'chantillon approprie dpend de diffrents facteurs, y
compris: le type de paramtre principal (p. Ex., Binaire, quantitatif, time-toevent, etc.), la

70
marge de comparabilit prdfinie, la probabilit d'une erreur de type I (rejetant faussement le
null hypothse) et la probabilit d'une erreur de type II (faussement erron en rejetant
l'hypothse nulle). Garder la probabilit d'une erreur de type II diminue augmentera la
capacit de l'tude montrer l'quivalence ou la non-infriorit de la PAS la RBP. Les taux
attendus de dcrochage et de retrait de patients devraient galement tre pris en compte dans
la dtermination de la taille de l'chantillon [36]

6. scurit

Les donnes de scurit pralables la dlivrance de permis devraient tre obtenues dans un
nombre suffisant de patients pour caractriser le profil de scurit de la PAS. En fonction de
leur taille et leur dure, les essais d'efficacit peuvent tre suffisants ou peuvent tre tendus
pour fournir une base de donnes de scurit adquate. La comparaison avec la RBP devrait
inclure le type, la frquence et la gravit des effets / ractions indsirables. Pour les cas o une
efficacit similaire est dmontre dans les tudes confirmentantes de PK / PD, les donnes de
scurit pertinentes pour la population cible ne peuvent tre dduites de ces tudes, les
donnes de scurit dans la population cible sont encore ncessaires. Par exemple, pour deux
insulines solubles, l'tude de la pince euglycamique est considre comme la mthode la plus
sensible pour dtecter les diffrences d'efficacit. Cependant, l'immunognicit et la tolrance
locale de la PAS administre par voie sous-cutane ne peuvent tre values dans une telle
tude et devraient donc tre values dans la population cible.

Les donnes de scurit devraient de prfrence tre comparatives. La comparaison avec un

groupe de contrle externe est gnralement entrave par les diffrences dans la population de
patients tudis et le traitement concomitant, la priode d'observation et / ou le rapport.

On peut s'attendre ce que les donnes de scurit obtenues partir des essais cliniques
dtectent principalement des vnements / ractions adverses frquentes et court terme. De
telles donnes sont gnralement des pr-licences suffisantes, mais une surveillance troite de
la scurit clinique de la PAS est habituellement ncessaire dans la phase post-
commercialisation.

7. Immunognicit :

L'immunognicit des produits biothrapeutiques doit toujours faire l'objet d'une enqute pr
autorise. Mme si l'efficacit et la scurit d'une PAS et d'une RBP se sont rvles
similaires, l'immunognicit peut encore tre diffrente.

La rponse immunitaire contre un biothrapeutique est influence par de nombreux facteurs

tels que la nature de la substance mdicamenteuse, les impurets lies aux produits et aux
procds, les excipients et la stabilit du produit, la voie d'administration, le dosage et le
patient, la maladie et / ou des facteurs lis la thrapie.

Les consquences de l'immunognicit indsirable peuvent varier considrablement, allant de

cliniquement non pertinent grave et mettant la vie en danger. Bien que les anticorps
neutralisants altrent directement l'effet pharmacodynamique d'un produit (c'est--dire en
bloquant directement le site actif de la protine), les anticorps de liaison affectent souvent la
71
pharmacocintique et influencent ainsi la pharmacodynamie. Ainsi, un effet altr du produit
en raison de la formation d'anticorps anti-produit pourrait tre un compos d'effets
pharmacocintiques, pharmacodynamiques et de scurit.

L'immunognicit d'un biothrapeutique doit toujours tre tudie chez les humains, car les
donnes sur les animaux ne sont gnralement pas prdictives de la rponse immunitaire chez
l'homme. La frquence et le type d'anticorps induits aussi bien que possible des consquences
cliniques de la rponse immunitaire devraient tre compars pour la PAS et la RBP.
La comparaison avec un groupe de contrle externe n'est pas considre comme approprie,
car cela est gnralement entrav par les diffrences dans la population de patients tudis, la
priode d'observation, les points de temps d'chantillonnage, les tests utiliss et l'interprtation
des rsultats. [36]

Gnralement, la quantit de donnes d'immunognicit obtenues partir des essais

d'efficacit comparatifs (c'est--dire des essais aliments pour leur critre d'efficacit
primaire) permettra de dtecter une augmentation marque de l'immunognicit de la PAS par
rapport la RBP et sera suffisamment pr- licences. Lorsqu'un dveloppement d'anticorps
cliniquement significatif ou mme srieux a t rencontr avec le RBP ou la classe de
substance, mais est trop rare pour tre pris en charge avant la dlivrance de licences (par
exemple, des anticorps anti-poxydes neutralisants raction croise provoquant une aplasie
de globules rouges pur), un plan de gestion de risque spcifique (RMP) pour la PAS peut tre
ncessaire pour valuer ce risque spcifique post-commercialisation. Dans le cas o une
efficacit similaire est dmontre dans les tudes confirmant PK / PD (s), les donnes
d'immunognicit dans la population cible sont encore ncessaires. Si le fabricant a l'intention
d'extrapoler l'efficacit et les donnes de scurit d'autres indications approuves de la RBP,
il faut veiller ce que l'immunognicit soit tudie dans la population de patients prsentant
le plus grand risque de rponse immunitaire et d'effets indsirables lis l'immunit. [36]

Le fabricant devra justifier sa stratgie de test d'anticorps, y compris la slection, l'valuation

et la caractrisation des essais, l'identification de points de temps d'chantillonnage
appropris, y compris la ligne de base, les volumes d'chantillons et le traitement / stockage
des chantillons, ainsi que la slection de mthodes statistiques pour l'analyse des donnes.
Les analyses d'anticorps doivent tre valides dans le but recherch. Un test de dpistage
d'une sensibilit suffisante devrait tre utilis pour la dtection d'anticorps et un dosage de
neutralisation devrait tre disponible pour une autre caractrisation des anticorps, si prsent.
On devrait tenir compte de l'interfrence possible de l'antigne circulant avec le (s) dosage (s)
d'anticorps. Les anticorps dtects doivent encore tre caractriss et leurs implications
cliniques potentielles concernant la scurit, l'efficacit et la pharmacocintique sont values.
Par exemple, l'isotype des anticorps doit tre dtermin si elles peuvent prdire la scurit
(par exemple, le dveloppement d'anticorps IgE est en corrlation avec le dveloppement de
rponses allergiques et anaphylactiques). Si l'incidence de l'anticorps est plus leve avec
l'utilisation du SBP par rapport la RBP, la raison de la diffrence doit tre tudie. Une
attention particulire devrait tre accorde la possibilit que la rponse immunitaire affecte
srieusement la protine endogne et sa fonction biologique unique. [36]

La priode d'observation requise pour les tests d'immunognicit dpendra de la dure prvue
de la thrapie et du temps prvu de dveloppement de l'anticorps et devrait tre justifie par le
fabricant. Dans le cas d'une administration chronique, les donnes d'un an seront
habituellement des pr-licences appropries pour valuer l'incidence des anticorps et les
implications cliniques possibles. Ceci est, par exemple, le cas pour les produits contenant de
la somatropine, o le dveloppement d'anticorps se produit habituellement au cours des 6-9
premiers mois de traitement, mais les effets potentiels sur la croissance ne seront observs que
72
par la suite. Dans certains cas, des priodes plus courtes d'observation avant la dlivrance des
permis peuvent tre suffisantes; par exemple. Pour les insulines, o les patients les plus
sensibles dveloppent des anticorps au cours des six premiers mois de traitement et les
consquences cliniques, le cas chant, seraient habituellement observes en mme temps que
le dveloppement d'anticorps. Si on les considre comme cliniquement pertinents, le
dveloppement de titres d'anticorps, leur persistance dans le temps, les changements
potentiels dans le caractre de la rponse des anticorps et les implications cliniques possibles
devraient tre valus avant et aprs la commercialisation. [36]

tant donn que les donnes d'immunognicit pr-autorisant sont souvent limites, une
caractrisation supplmentaire du profil d'immunognicit peut tre ncessaire aprs la
commercialisation, en particulier si des vnements indsirables graves lis aux anticorps
peuvent apparatre et qui ne sont probablement pas dtects lors de la phase de pr-
commercialisation. [36]

8. Extrapolation des donnes d'efficacit et de scurit d'autres indications cliniques :

Si une efficacit et une scurit similaires de la PAS et de la RBP ont t dmontres pour une
indication clinique particulire, une extrapolation de ces donnes d'autres indications de la
RBP (non tudie dans des tudes cliniques indpendantes avec la PAS) peut tre possible si
toutes les conditions suivantes sont remplies:

Un modle de test clinique sensible a t utilis qui permet de dtecter les diffrences
potentielles entre le SBP et le RBP; [37]

Le mcanisme d'action cliniquement pertinent et / ou le (s) rcepteur (s) impliqu (s) sont
identiques; par exemple. GH dans diffrentes conditions de faible taille chez les enfants;
Action stimulant l'rythropose des potines dans diffrentes conditions associes une
anmie ou des fins de don de sang autologue. Si le mcanisme d'action est diffrent ou n'est
pas connu, il faudra une solide explication scientifique et des donnes supplmentaires (par
exemple, "empreinte digitale PD", donnes cliniques supplmentaires); [37]

La scurit et l'immunognicit de la PAS ont t suffisamment caractrises et il n'y a pas

de problme de scurit unique / supplmentaire attendu pour l'indication extrapole, pour
laquelle les donnes cliniques sur la PAS ne sont pas fournies; par exemple. Les donnes
d'immunognicit chez les patients immunodprims n'autorisent pas l'extrapolation une
indication chez des sujets sains ou des patients atteints de maladies auto-immunes alors que
l'inverse serait valide; [37]
Si l'essai d'efficacit a utilis une conception de l'tude de non-infriorit et dmontr une
scurit et une efficacit acceptables de la PAS par rapport la RBP, le candidat devrait
fournir des arguments convaincants selon lesquels cette dcouverte peut tre applique aux
indications extrapoles; par exemple. Les rsultats d'un essai de non-infriorit dans une
indication o une faible dose est utilise peuvent tre difficiles extrapoler une indication
o une dose plus leve est utilise, tant du point de vue de l'efficacit que du point de vue de
la scurit. [37]

Si ces conditions pralables l'extrapolation des donnes d'efficacit et de scurit de la SBP

73
 d'autres indications de la RBP ne sont pas remplies, le fabricant devra soumettre ses propres
donnes cliniques pour prendre en charge les indications souhaites.
Si l'on veut extrapoler les rsultats des tudes cliniques pour une indication une ou plusieurs
indications diffrentes, une discussion scientifique dtaille sur le bnfice / risque d'une telle
proposition devrait tre fournie en fonction des critres ci-dessus. [37]

XIV. Pharmacovigilance :

En ce qui concerne la plupart des mdicaments de biotechnologie (biosimilaires), les donnes

des tudes cliniques pr autorises sont gnralement trop limites pour identifier tous les
effets indsirables potentiels d'une PAS. En particulier, il est peu probable que des
vnements indsirables rares soient rencontrs dans les populations d'essais cliniques
limites testes avec la PAS. Par consquent, un suivi approfondi de la scurit clinique de
ces produits dans toutes les indications approuves et une valuation continue des risques et
avantages est ncessaire dans la phase post-commercialisation. [38]

Le fabricant devrait soumettre une spcification de scurit et un plan de pharmacovigilance

au moment de la soumission de la demande d'autorisation de mise sur le march. Les
principes de la planification de la pharmacovigilance peuvent tre trouvs dans les directives
pertinentes telles quICH E2E. La spcification de scurit devrait dcrire des problmes de
scurit identifis ou potentiels importants pour la RBP, la classe de substances et / ou celles
qui sont spcifiques la PAS. Le plan de pharmacovigilance devrait dcrire les activits et les
mthodes de post-commercialisation prvues en fonction de la spcification de scurit. Dans
certains cas, des mesures de minimisation des risques, telles que le matriel ducatif pour les
patients et / ou les mdecins traitants, peuvent amliorer l'utilisation scuritaire de la PAS.
[38]

Toute surveillance de scurit spcifique impose la RBP ou la classe de produit devrait

tre incorpore dans le plan de pharmacovigilance pour la PAS, sauf si une justification
convaincante peut tre fournie pour montrer que cela n'est pas ncessaire. En outre, les risques
potentiels supplmentaires identifis lors de l'examen des donnes obtenues avec le SBP
devraient tre soumis une surveillance de scurit supplmentaire (par exemple, une
immunognicit accrue qui pourrait rsulter d'une diffrence dans le profil de glycosylation).
[38]

Les rapports de scurit post-commercialisation devraient inclure toutes les informations sur
la tolrance du produit reues par le titulaire de l'autorisation de mise sur le march.
L'information sur la scurit doit tre value de manire scientifique et devrait inclure
l'valuation de la frquence et de la causalit des vnements indsirables. [38]

Les fabricants devraient veiller ce que, au moment de l'autorisation de mise sur le march,
ils disposent d'un systme de pharmacovigilance appropri, y compris les services d'une
personne qualifie responsable du suivi de la pharmacovigilance et des moyens ncessaires
la notification des effets indsirables qui se produisent dans l'un des pays o le produit est
commercialis [38]

74
Une fois l'autorisation de mise sur le march accorde, il incombe la NRA de suivre de prs
la conformit des fabricants avec leurs engagements de marketing, le cas chant, et en
particulier avec leurs obligations de pharmacovigilance. [38]

En outre, comme pour toutes les biothrapies, un systme adquat est ncessaire pour assurer
une identification spcifique des PAS (c'est--dire la traabilit). La NRA doit fournir un
cadre juridique pour une surveillance approprie de la pharmacovigilance et assurer la
capacit d'identifier tout biothrapeutique commercialis sur son territoire qui fait l'objet de
rapports de raction indsirable. Cela implique qu'un rapport de raction indsirable pour tout
biothrapeutique devrait inclure, en plus des noms internationaux propritaire priv (INN),
d'autres indicateurs importants tels que le nom de marque (marque), le nom du fabricant, le
numro de lot et le pays d'origine. [38]

XV. Le plan de gestion de risque :

Un Plan de Gestion des Risques (PGR) est requis pour tous les mdicaments contenant une
nouvelle substance active.
Il peut aussi tre mis en place aprs la commercialisation du produit si des changements
significatifs interviennent (nouvelle indication, nouveau dosage, nouvelle voie
dadministration, nouveau procd de fabrication) ou si un risque important a t identifi
aprs la mise sur le march. [39]
Il permet :
de mieux caractriser ou prvenir les risques associs un mdicament,
de complter les donnes disponibles au moment de la mise sur le march,
de surveiller les conditions relles dutilisation.
Il implique, lorsque ncessaire, des mesures complmentaires aux activits de routine,
comme :
une pharmacovigilance renforce sur certains des risques mis en vidence dans le
PGR,
des tudes de scurit demploi post-AMM et/ou des tudes dutilisation,
des mesures de minimisation du risque (documents dinformation pour les
professionnels de sant ou les patients). [39]
Le PGR a t mis en place en 2005 dans le cadre dune rglementation europenne et fait
partie du dossier dAutorisation de Mise sur le March (AMM).
Le Plan de Gestion des Risques constitue un progrs en termes de surveillance, car il permet
dvaluer de faon continue, dans les conditions relles dutilisation du mdicament, le
rapport bnfice/risque de ce dernier. Il dtaille galement le cas chant les actions concrtes
mises en uvre pour minimiser les risques (distribution de carnets de suivi, livrets
dinformation, programme daccompagnement, etc.). [39]
La mise en place dun PGR pour un mdicament ne signifie pas qu'il prsente plus de risques
qu'un mdicament plus ancien, qui n'aurait pas eu se conformer cette rglementation
l'poque de sa commercialisation. [39]
Le PGR est une procdure qui scurise le mdicament : il doit tre compris comme une
protection supplmentaire du patient en termes de pharmacovigilance. Faire lobjet dun PGR,
cest, pour un mdicament, la garantie de faire lobjet dun suivi sur mesure . [39]
Il est ncessaire d'avoir un plan de gestion des risques (PGR), pour les mdicaments de
biotechnologie (biosimilaires) comme pour les produits biologiques. Nous avons l'exprience
de la scurit d'utilisation du produit de rfrence. C'est sur cette exprience qu'on se fonde, le
biosimilaire tant similaire en termes de caractristiques, comme cela a t dmontr au cours
du programme de dveloppement. On se fonde sur les risques potentiels et les risques qui ont

75
 dj t identifis pour le produit de rfrence, afin de mettre en place ce PGR. Cela inclut
parfois des registres de patients. Mais on peut aussi prendre des mesures additionnelles de
rduction des risques, comme des informations au patient, des questionnaires, etc. [39]

Dans ce contexte, toute limportance doit tre donne aux tudes de phase IV destines
dtecter tout effet secondaire, interaction mdicamenteuse ou particularit de population qui
na pas t dtect avant la commercialisation des produits. [39]

Intrt de la phase IV :
*dduire les populations risque :
- les enfants et toutes tranches dge inclus
-les femmes en ge de procration, grossesse, allaitement
* tude de la faisabilit de linterchangeabilit
* valuation de lefficacit des mdicaments de biotechnologie [39]

XVI. Lapprovisionnement, stockage et la distribution des

mdicaments de biotechnologie :

Dans le cadre de la politique nationale de sant, la PCH a pour mission, lapprovisionnement

et la distribution des biosimilaires aux tablissements de sant implant au niveau de
lensemble du territoire national. La PCH est galement investie des missions de service
public lies la constitution dun stock stratgique et dun stock ORSEC. [39]

La pharmacie centrale des Hpitaux de par son statut sinscrit dans une dmarche
commerciale, industrielle et de missions de service public, appel en consquence garantir la
disponibilit de produit pharmaceutique dans les meilleurs conditions de livraison, de
stockage et de cut pour plus de 1000 rfrences clients. [39]

la passation des commandes des biosimilaires

La DTR intervient pour sassurer que les produits de biotechnologie commands sont
enregistrs et autoriss tre mis sur le march national. Ils doivent aussi rpondre la
rglementation fixe dans le cahier des conditions techniques pour limportation des produits
de biotechnologie. La DTR peut exiger une expertise avant lacquisition des produits
nouveaux pour sassurer de leur qualit. [39]

Au ddouanement :
La DTR intervient pour demander aux autorits les autorisations et les documents technico-
administratifs servant au ddouanement des produits de biotechnologie. [39]

A la rception :
La DTR, uvre en troite collaboration avec les autorits sanitaires de contrle (le
Laboratoire National de Contrle des Produits Pharmaceutiques et lAgence Nationale du
Sang), pour librer la commercialisation des produits de biotechnologie sur le territoire
national. A ce titre, des analyses systmatiques sont effectues, lot par lot, la rception de

76
 chaque produit. Un autre aspect non ngligeable est le respect de la chane du froid durant
lexpdition des produits thermosensibles est galement vrifie laide denregistreurs de
temprature qui sont exigs aux fournisseurs dans des dispositions contractuelles. [39]

Au stockage, la distribution et au transport :

La DTR intervient pour veiller au respect des conditions de conservation et des bonnes
pratiques de stockage et distribution des mdicaments de biotechnologie. [39]

A la livraison :
La DTR veille aussi pour une parfaite traabilit des lots produits livrs.

Aprs la vente :
La DTR assure une pharmacovigilance. A cet effet, elle reste lcoute des clients pour
prendre en charge, en collaboration avec les autorits sanitaires, toute rclamation sur la
qualit des produits ou tout cas signal sur les effets indsirables qui lui serait rapport suite
lutilisation des mdicaments de biotechnologie. Selon le cas, la DTR intervient pour la mise
en quarantaine ou le rappel des produits. [39]

a) Approvisionnement :

La PCH est dote de plusieurs directions dapprovisionnement

-Les Sous-directions Produits, assurent le suivi de leurs produits respectifs notamment les
biosimilaires depuis le lancement des commandes jusqu' leur rception. [39]

- Les Sous-directions de Gestions des contrats quant elles, veillent l'laboration, la

validation, la notification des contrats, en plus travaillent sur les aspects bancaires, le
contentieux, lordonnancement des rglements factures ainsi que l'opration darchivage des
dossiers dachat. [39]

Lapprovisionnement ce fait par appel doffre pour les produits fabriqus localement ddie
aux fabricants locaux. En cas dabsence de rponse, on passe un un appel doffre
international pour les produits qui ne sont pas fabriqus localement. [39]

Lappel doffre ce fait par DCI et non pas par marque.

Concernant le programme dimportation, il ya un programme particulier lorsque lappel

doffre ce fait par DCI, ilya ceux qui propose produits rfrences et dautre produits
biosimilaires,la plupart du temps, il yaura un partage. [39]

b) Commerciale :

Une Direction Commerciale forte de plusieurs substructures assure ensemble cette mission.
L'activit commerciale est intrinsquement lie aux autres activits telles que
l'approvisionnement, la distribution, le stockage et la rgulation. Elle est lie
fonctionnellement entres ces diffrentes activits dans le but de satisfaire les besoins exprims
par les clients. [39]

77
En vue des bons de commandes, on aura soit :

-Achats spcifique des mdicaments de biotechnologie pour ceux qui sont de faible rotation.

- Mdicaments de biotechnologies de forte rotation importe sans bon de commande. [39]

c) Stockage :

L'activit gestion des stocks est un mtier essentiel voir indispensable dans le schma
oprationnel de la PCH.la gestion des stocks est importante pour diverses raisons car elle
permet de garantir travers une rotation des stocks, le maintien des biosimilaires en bon tat
et doptimiser l'espace dentreposage. Par consquent, cela permet de savoir quand
s'approvisionner et les quantits acheter, tout en vitant la rupture de stock ou le sur-
stockage, donc aller vers une meilleure matrise des espaces et contrler les cots lis au
stockage. Cela permet aussi la PCH de bien planifier et constituer un stock ORSEC et un
stock stratgique.[39]

XVII. Lvaluation de la qualit des mdicaments de

biotechnologie :

Lvaluation de la qualit des mdicaments de biotechnologie est assur par le

laboratoire national de contrle des produits pharmaceutiques LNCPP, qui est un
tablissement public caractre administratif, dot de la personnalit morale et de
lautonomie financire, plac sous la tutelle du ministre charg de la sant selon le dcret
excutif n 93-140 du 14 juin 1993 portant cration, organisation et fonctionnement du
Laboratoire National de Contrle des Produits Pharmaceutiques. [41]
Il a pour mission principale le contrle de la qualit et expertise des produits pharmaceutiques
qui comprennent les mdicaments, les ractifs biologiques, les produits galniques, et tout
autre produits ncessaires la mdecine humaine (article 169 de la loi N 85-05 du
16/02/1985). [41]

78
 [51]

Parmi ces activits :

Le contrle de la qualit des mdicaments de biotechnologie (biosimilaires) est un exercice

difficile. En effet, la substance active biologique nest pas une simple entit chimique bien
dfinie mais plutt un ensemble htrogne de molcules complexes. Cette complexit
molculaire est appele micro-htrognit intrinsque. La substance active biologique
contient la substance dsire mais aussi des isoformes et des variants ou produits de structure
proche non limins lors de la purification, pouvant tre dots galement dune activit
biologique quivalente ou proche du produit dsir. Elle contient galement des impurets de

79
dgradation qui sont lies au produit et des impurets lies au procd de fabrication. [41]

Figure 19: Htrognit du mlange produit [41]

La substance active biologique est soumise des variabilits suivant le mode de production
utilis qui apporte des diffrences en termes de profil de puret et dimpurets dun
mdicament de biotechnologie (biosimilaire). Du fait de la production dans des systmes
vivants et selon la nature de la cellule hte utilise, la substance active subit des ractions
biochimiques diffrentes. Ainsi, la squence peptidique peut tre soumise des variations
suite diverses ractions comme des oxydations, des substitutions, des damidations ou des
troncations. La structure spatiale peut galement faire lobjet de modifications de
conformation ou bien les molcules peuvent sagrger/se dissocier. De plus, les modifications
post-traductionnelles apportes ne sont par exemple pas les mmes entre les bactries et les
cellules de mammifres. Il existe diffrents type de modifications post traductionnelles,
comme les glycosylations, mthylations, actylations, acylations, phosphorylations ou
sulfatations, contribuant aussi la variabilit de la substance active biologique. [41]
La caractrisation et le contrle de la qualit de ce type de mlange molculaire est donc
particulirement difficile et requiert la combinaison de plusieurs mthodes analytiques
appropries. L'EMA dans ses guidelines voque lutilisation de "ltat de lart" des mthodes
analytiques pour garantir la qualit, lefficacit et la scurit du mdicament qui sera
administr au patient. Ainsi, la principale mission du Contrle Qualit est de vrifier que les
mdicaments fabriqus correspondent ce qui est attendu et quils sont conformes aux
spcifications dfinies. Le contrle de la qualit des mdicaments de biotechnologie repose,
comme pour tout mdicament, sur les contrles des matires premires, du procd de
fabrication, de la substance active et du produit fini. Aprs une caractrisation extensive du
produit biologique, qui permettra dapporter des connaissances indispensables sur la faon de
procder, la qualit sera garantie par le contrle de lidentit, de la puret et de la scurit.[41]

80
 a) Contrle des matires premires :

Le contrle de la qualit des matires premires utilises pour la fabrication des mdicaments
biologiques repose principalement sur les contrles du vecteur dexpression, de la cellule
hte, des banques cellulaires et des milieux de culture.

(1) Cellule hte et vecteur dexpression :

Lidentit du gne dintrt cod dans le vecteur dexpression, la structure du vecteur
dexpression, la combinaison hte-vecteur ainsi que la stabilit gntique doivent tre
analyses.
Le fabricant doit galement contrler le phnotype et le gnotype de la cellule hte afin de
sassurer de lidentit de la cellule utilise pour la production.

(2) Banque cellulaire :

La guideline ICH Q5D "Quality of Biotechnological Products: Derivation and

Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological
Products" dfinit trois principes cls pour le contrle de la qualit des banques cellulaires que
sont lidentit, la puret et la stabilit.
Lidentit de la banque cellulaire matresse et de la banque cellulaire de travail est confirme
partir de ltude des caractristiques phnotypiques et/ou gnotypiques. De plus, il est
ncessaire de sassurer de lexpression de la protine recombinante et/ou de la prsence de la
construction dans la cellule hte.
Les banques cellulaires doivent tre exemptes dagents trangers potentiellement oncognes
ou infectieux de types viraux, bactriens, fongiques ou mycoplasmiques. Une attention
particulire doit tre porte aux virus contaminant couramment les espces dont est issue la
ligne cellulaire. En effet, certaines lignes cellulaires contiennent des virus endognes, par
exemple des rtrovirus, ou peuvent faire lobjet dune infection virale latente ou persistante
(Herpesvirus) suite lutilisation danimaux infects. Les banques cellulaires peuvent
galement tre contamines accidentellement lors de la manipulation, de la fabrication ou de
lutilisation de ractifs contamins et tre vecteurs dorganismes exognes (trangers) tels que
des mycoplasmes ou des virus "adventices" (potentiellement infectieux). Ces organismes sont
donc rechercher et liminer pour viter tout problme de scurit vis--vis du patient.
La succession des crises sanitaires de ces dernires annes, lies la contamination (VIH,
SRAS, ATNC, etc.) des produits biologiques, ont mis en vidence la ncessit de matriser la
contamination virale. La scurit virale des mdicaments biologiques repose aujourdhui sur
deux lments cls : la slection des matires premires pour leur absence de virus et la
capacit du procd de production liminer et/ou inactiver les virus. Il existe diffrents tests
pour dtecter les virus dans les banques cellulaires. Les rtrovirus et autres virus endognes
peuvent tre dtects par des tests d'infectiosit d'une culture cellulaire sensible ou par
microscopie lectronique ainsi que par dautres tests spcifiques. Les virus exognes et
"adventices" peuvent, quant eux, tre dtects par des essais in vitro ou in vivo, par un test
de production danticorps (inoculation dun animal naf et analyse du taux danticorps dans le
srum) ou par dautres tests spcifiques. Ltude de la stabilit des banques cellulaires
consiste valuer la viabilit des cellules et dterminer une limite dge in vitro pour la
production. Les tests effectus dpendent de la cellule hte, du procd de fabrication et du

81
produit. Il est possible de vrifier lintgrit de la squence codant la protine dintrt ainsi
que danalyser des caractristiques spcifiques de la cellule telles que la morphologie, la
croissance ou la productivit.

(3) Milieux de culture et autres matires premires :

En dehors des contrles de qualit classiques effectuer pour chaque matire premire
utilise dans le procd de fabrication, une attention particulire au risque dEncphalopathies
Spongiformes Transmissibles (EST) doit tre accorde pour les produits biologiques et
notamment les matires premires dorigine animale utilises. Les encphalopathies
spongiformes transmissibles sont des maladies neurodgnratives du systme nerveux
central. Elles sont provoques par des Agents Transmissibles Non Conventionnels (ATNC)
ou prions. Il existe diffrents types dEST, pouvant affecter aussi bien lhomme que lanimal,
tels que la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez lhomme ou lencphalopathie spongiforme
bovine et la tremblante des ovins et caprins chez les animaux, etc. Les EST sont des maladies
fatales et il nexiste actuellement aucun traitement thrapeutique. [42]
Selon le Chapitre 5.2.8 "Rduction du risque de transmission des agents des encphalopathies
spongiformes animales par les mdicaments usage humain et vtrinaire" de la
Pharmacope Europenne, les mesures mises en place pour rduire le risque de transmission
des EST consistent rduire le risque au minimum plutt que de lliminer. En effet, lheure
actuelle les ATCN sont rsistants la plupart des procds courants dinactivation physique et
chimique. Il nexiste pas non plus de tests diagnostiques fiables pour dterminer linfectiosit
EST. Le diagnostic se base sur la confirmation postmortem de lsions crbrales
caractristiques (histopathologie, western blot, immunodosage de la protine prion), il est
galement possible dinoculer des tissus suspects chez un animal mais compte tenu de la
priode dincubation importante, les rsultats ne seront disponibles que dans plusieurs annes.
Bien que ces essais puissent permettre dempcher lutilisation danimaux contamins au
dernier stade dincubation de la maladie, ils ne peuvent pas garantir labsence dinfectiosit
dun animal. Par consquent, lorsque lutilisation de matires drives d"espces animales
concernes par les EST" est invitable, une analyse de risque doit tre fournie aux autorits.
La dtermination du risque de transmission des EST se basera principalement sur :
- Les animaux sources et leur origine gographique (animaux dclars propres la
consommation humaine, classification des pays ou rgions selon le risque : ngligeable,
contrl, indtermin) [42]
- La nature de la matire animale utilise et le risque de contamination croise avec des
matires haut risque (classement des parties danimaux, liquides corporels et scrtions
utiliss selon linfectiosit : leve, faible, indcelable ; ge des animaux ; contamination
croise possible selon les circonstances dabattage des animaux et de prlvement).
Lanalyse de risque doit montrer que tous les facteurs de risque lis aux EST ont t pris en
compte et que le risque a t rduit au minimum dans la mesure du possible . [42]
Par ailleurs, le systme dAssurance Qualit mis en place doit garantir la traabilit et le
contrle de lapprovisionnement par les fournisseurs. Les fabricants sont galement incits
par les autorits rechercher des mthodes dinactivation et/ou dlimination des agents des
EST et dvelopper des procdures de nettoyage spcifiques dans le cas dutilisation de
matires potentiellement contamines.[42]

82
 b) Contrle du procd de fabrication :

Le contrle du procd de fabrication dune protine recombinante consiste dune part

surveiller in situ les paramtres lis au pilotage de la culture cellulaire tels que le pH, la
temprature, la concentration en oxygne dissous et CO2 dissous ou lagitation. Et dautre
part raliser des chantillonnages pour raliser divers contrles comme la concentration en
produit, substrats et mtabolites ou la densit cellulaire. Une perturbation, mme lgre, de
ces paramtres peut avoir des consquences ngatives sur la productivit et la qualit du
produit dsir. La croissance cellulaire et la viabilit des cellules sont des lments cl de la
productivit, il est donc primordial dinstaurer des contrles en ligne (monitoring) et horsligne
(chantillonnage) pour maintenir des conditions optimales de production et vrifier le bon
droulement du procd. [43]

(1) Contrle en ligne ou in situ/in-line monitoring :

Le contrle in situ implique lutilisation de capteurs directement placs dans la cuve ou les
lignes de flux priphriques pour la surveillance du procd.
Le pH dune culture de cellules de mammifre se situe dans une gamme troite, entre 6,8 et
7,4. Une faible perturbation du pH peut impacter la croissance cellulaire et tre responsable
dune baisse du taux de production de la protine ou mme de mort cellulaire dans le cas de
perturbation plus importante. La temprature doit tre contrle car elle influence la
multiplication cellulaire, elle se situe gnralement autour de 37C avec une marge de
manuvre troite de +/- 0,5 C voire moins pour les cellules de mammifres. Le pourcentage
de saturation en oxygne dissous doit se situer entre 20 et 100 %, une baisse de celui-ci peut
influencer la viabilit des cellules et perturber notamment la glycosylation. Une concentration
leve en dioxyde de carbone dissous peut inhiber la croissance cellulaire, le mtabolisme
cellulaire et perturber la glycosylation de la protine. Gnralement le degr de saturation en
dioxyde de carbone dissous est maintenu entre 5 % et 10 %. Contrairement aux bactries, les
cellules de mammifre sont trs sensibles au cisaillement, un systme dagitation adapt
faible tour par minute (gnralement 150 tour/minute maximum) est ncessaire pour viter de
les dtruire. La formation de mousse peut galement tre problmatique selon les cultures
(due lintroduction de gaz, la prsence de protines et l'agitation) et impose dtre contrle
selon les besoins laide dajout danti mousse. [43]

(2) Contrle hors-ligne ou off-line monitoring :

En parallle de ces contrles en ligne, des chantillonnages sont raliss quotidiennement

pour vrifier le bon droulement de la production. Les nutriments comme le glucose et la
glutamine sont essentiels pour lapport en nergie et la culture cellulaire. Les cellules
produisent galement des mtabolites ou dchets tels que lammonium et le lactate qui
peuvent avoir des impacts ngatifs en termes dinhibition de la culture cellulaire et de
rendement. Les concentrations en nutriments et en mtabolites doivent donc tre surveilles
via leur dosage travers des techniques comme lHPLC ou un immunoessai. La densit
cellulaire est un contrle important car elle est galement implique dans la croissance
cellulaire et le rendement. Enfin, le dosage de la concentration en protine produite est
effectu pour contrler le rendement de la production, celle-ci est dtermine par
chromatographie ou immunoessai par exemple. [43]

83
Par ailleurs, pour pallier aux inconvnients du contrle hors-ligne qui est dconnect du temps
rel de la production (les rsultats sont obtenus en retard car il est ncessaire de faire un
prlvement et de prparer l'chantillon pour l'analyse), il est possible grce des instruments
innovants deffectuer ces contrles en ligne. Ces contrles appels galement online
monitoring consistent en une combinaison des systmes in situ et hors-ligne : un chantillon
in situ est prlev automatiquement puis analys par un capteur ex situ. [43]

c) Contrle de la substance active biologique et du produit fini :

(1) Caractrisation :

La caractrisation complte de la protine recombinante est principalement effectue lors du

dveloppement dun nouveau biomdicament mais aussi lors du dveloppement dun
mdicament de biotechnologie une rfrence choisie pour la soumettre comparaison
auprs des autorits comptentes. A la chute du brevet du mdicament de biotechnologie, le
procd de production n'est gnralement pas rvl. Il est alors indispensable pour le
fabricant de mdicament de biotechnologie de multiplier les tapes de squenage molculaire
et de caractrisation analytique du biomdicament afin dtablir un procd de production le
plus proche possible et dobtenir un produit hautement similaire. La caractrisation permet
galement de confirmer la qualit du produit lors dun changement dans le procd de
fabrication et de dterminer les spcifications employes pour la libration des produits en
routine. [44]
Les proprits physicochimiques, lactivit biologique, les proprits immunochimiques et le
profil de puret/impurets font partis des caractristiques tudier de manire approfondie
afin de garantir la qualit, la scurit et lefficacit du mdicament. [44]

(a) Caractristiques physicochimiques :

Les principales caractristiques physicochimiques analyses sont la squence peptidique, le

poids molculaire, la conformation spatiale et les ventuelles modifications post
traductionnelles. Dautres spcificits peuvent tre values comme la charge, le point
isolectrique ou lhydrophobicit de la protine par exemple. [44]
La squence peptidique ou structure primaire est obtenue grce lidentification des
fragments peptidiques par des mthodes de spectromtrie de masse (par exemple ionisation
lectrospray, MALDI-TOF5) ou par des mthodes de fragmentation enzymatique/chimique de
la protine suivie dune analyse par chromatographie HPLC. Il peut tre ncessaire de coupler
diverses mthodes pour obtenir une analyse dtaille du fait de la complexit molculaire de
la protine recombinante. [44]
La cartographie peptidique par spectromtrie de masse permet galement de dterminer le
poids molculaire de la protine recombinante. [44]
Aprs avoir dtermin la structure primaire de la protine, il est ncessaire dtudier les
modifications post-traductionnelles et la conformation tridimensionnelle de la protine dans
lespace indispensables son activit biologique. Les modifications post-traductionnelles de
type glycosylation sont les plus frquentes, elles sont analyses par exemple par une
combinaison de clivages enzymatiques ou chimiques suivis de mthodes sparatives comme
lHPLC ou llectrophorse et, dune identification par des mthodes de dtection telles que la

84
spectromtrie de masse, la spectroscopie d'absorbance UV-visible ou la spectroscopie de
fluorescence. Il est important d'analyser les profils de glycosylation car ils peuvent influencer
le profil immunogne de la protine et tre lorigine deffets indsirables potentiellement
graves chez le patient. [44]
Les structures dordre suprieur (secondaire, tertiaire et quaternaire) de la protine peuvent
tre analyses par diffraction des rayons X ou par Rsonance Magntique Nuclaire (RMN).
Mais ces techniques donnent des rsultats assez approximatifs, il est prfrable demployer
des techniques comme le dichrosme circulaire, la spectroscopie FT-IR, ou la fluorescence.
Quoi quil en soit, du fait de la complexit et de limportance des structures dordre suprieur
dans lactivit thrapeutique dune protine, lutilisation seule de techniques
physicochimiques ne suffit pas pour la caractrisation. Ltude de la conformation spatiale
doit tre complte par des tests biologiques afin de confirmer lactivit biologique. [44]

(b) Activit biologique ;

Lactivit biologique dcrit la capacit dun produit raliser un effet biologique dtermin.
Elle est quantifie au travers de la mesure de la puissance sur la base dun attribut du produit
li des proprits biologiques pertinentes et sexprime par exemple en Unit Internationale
(UI). [44]
La puissance peut tre value par des essais biologiques in vivo chez lanimal qui consistent
mesurer la rponse de lorganisme suite ladministration du produit, par des essais
biologiques in vitro qui consistent mesurer la rponse au niveau cellulaire ou encore par des
essais biochimiques tels que des ractions ligands-rcepteurs, etc. [44]

(c) Proprits immunochimiques :

La caractrisation des proprits immunochimiques concerne notamment les anticorps

monoclonaux. Il est ncessaire de raliser des tests de liaisons antigne-anticorps afin de
dterminer laffinit, lavidit et limmunoractivit de ces anticorps. [44]
Les fonctions effectrices des anticorps et la structure de lpitope de la molcule cible de
lanticorps monoclonal doivent tre galement caractrises dans la mesure du possible. [44]

(d) Puret, impurets et contaminant :

Le profil de puret et dimpurets dun mdicament biologique est complexe. En effet, il

existe de nombreux variants qui sont dpourvus dactivit biologique et donc considrs
comme des impurets, associs des impurets de dgradation et des impurets lies au
procd de fabrication. Il est important dvaluer ces impurets, en saidant de la combinaison
de plusieurs mthodes analytiques, pour dfinir des normes dacceptation lors des contrles en
vue de la commercialisation du produit. [44]

(i) Impurets lies au produit :

85
Les impurets lies au produit peuvent apparatre lors de la production mais aussi lors de la
conservation de la substance active, il sagit des impurets de dgradation. [44]
Il est important didentifier et de caractriser les variantes de la substance active biologique
afin de dterminer dans quel profil les classer. Si des variantes sont dots de proprits
comparables la substance active en termes de scurit et defficacit, ils peuvent alors tre
classs dans le profil de puret et appartiennent au produit dsir. Dans le cas contraire, il
sagit dimpurets dont la prsence doit alors tre limite. Il existe diffrents types de
variantes que lon peut regrouper sous les appellations de variantes de masse, variantes de
charge, variantes conformationnels et variantes du profil glycosidique. [44]
Parmi les variantes de charge, peuvent tre retrouves les formes tronques et/ou les
modifications dacides amins (substitution, damidation, oxydation, etc.) qui influencent
nettement la charge de la protine. Ils peuvent tre analyss par des mthodes
lectrophortiques couples la spectromtrie de masse. [44]
Les variantes de masse, tels que les agrgats et les fragments, peuvent tre analyss par des
techniques sparatives (chromatographie A4F15, SEC16) couples une dtection par
diffusion de la lumire. Les variantes conformationnels sont analyss comme pour ltude de
la conformation spatiale de la protine, par dichrosme circulaire, spectroscopie FT-IR,
spectromtrie de masse ou de fluorescence. [44]
Les variantes du profil glycosidique peuvent tre analyses par des techniques sparatives de
type HPLC, lectrophorse capillaire ou HPAEC couples une dtection par fluorescence ou
par diffusion de la lumire. Enfin, il existe galement, dans le cadre des anticorps
monoclonaux notamment, des msappariements des ponts disulfures qui peuvent tre dtects
par fluorescence par exemple. [44]

(ii) Impurets et contaminants lis au procd

de fabrication :

Les impurets lies au procd de fabrication peuvent provenir des substrats cellulaires ainsi
que du procd de culture cellulaire, dextraction et de purification. Il est possible de
retrouver galement des contaminants dans le produit tels que des virus exognes et
"adventices" qui ont t introduits de manire non intentionnelle lors de la fabrication. [44]
Les impurets drives des substrats cellulaires peuvent tre des protines issues de la cellule
hte ou des acides nucliques issus par exemple du vecteur dexpression ou de la cellule hte.
Des immunoessais sont gnralement employs pour dtecter les protines issues de la cellule
hte (ELISA), lADN rsiduel issu de la cellule hte et du vecteur est quant lui dtect par
des mthodes dhybridation de lADN ou dautres techniques appropries (par exemple par
dtection des groupements de cytosine ou de lADN simple brin laide danticorps). [44]
Les impurets provenant du procd de culture cellulaire (agents de slection comme les
antibiotiques ou le mthotrexate, composants bioactifs des milieux de culture comme les
facteurs de croissance, etc.) sont valuer au cas par cas en se basant sur une analyse de
risque pour la scurit du patient. Ces impurets sont frquemment analyses par
chromatographie liquide et/ou ELISA. [44]
Enfin, les impurets drives du procd de purification (agents chaotropiques, dtergents,
media utiliss lors de la chromatographie, etc.) sont galement valuer au cas par cas. [44]

86
Tableau 9 : Principaux paramtres valuer et exemples de mthodes utilises pour la
caractrisation des produits biologiques [44]

(2) Contrle de routine :

Le contrle de routine ne reprend pas toutes les tudes effectues lors de la caractrisation, il
sagit en fait dune slection de tests appropris qui permettront de confirmer la qualit de la
substance active et du produit fini en vue de la commercialisation. Les tests retenus
dpendront de la substance active et de la forme pharmaceutique utilise. [44]
Par exemple dans le cas dun anticorps monoclonal typique, il est possible de raliser les tests
suivants :
Identit
Lidentit et lintgrit structurelle de lanticorps monoclonal sont vrifies par exemple par
un peptide mapping et une lectrophorse SDS-PAGE. [44]
Puret et impurets :
Lanalyse des impurets en routine pour la commercialisation du mdicament consiste
contrler certaines impurets lies au procd de fabrication et au produit, dont llimination
par le process na pas t dmontre.
Concernant les impurets lies au procd de fabrication, il sagit de contrler les protines
rsiduelles de la cellule hte, qui peuvent tre analyses par ELISA, et lADN rsiduel, qui est
valu par qPCR. [44]

87
Pour les impurets lies au produit, il est recommand de contrler les variants de masse, de
charge et du profil glycosidique si ce dernier intervient dans lactivit biologique du produit.
Les agrgats solubles sont contrls par exemple par une chromatographie dexclusion de
taille couple une dtection UV (SEC-UV). Les fragments sont analyss par des techniques
lectrophortiques comme le SDS-PAGE ou l'lectrophorse capillaire et/ou
chromatographiques comme la SEC-UV. Les variants de charge sont contrls par exemple
par lectrophorse capillaire IEF, et/ou par chromatographie dchange ionique. Enfin, les
variants du profil glycosidique peuvent tre contrls par des techniques chromatographiques
comme lHPLC ou lHPAEC et/ou lectrophortiques couples une dtection par
fluorescence ou diffusion de la lumire. [44]
Puissance :
La puissance dun anticorps monoclonal peut tre value par un test de liaison lantigne.
Tests gnraux :
La monographie des Anticorps monoclonaux pour usage humain de la Pharmacope
Europenne dcrit des tests gnraux comme le contrle de lapparence (prparation liquide
ou cryodessches), du pH, de losmolalit, de la solubilit (dans le cas des prparations
cryodessches), du volume extractible, des protines totales, de la distribution de taille
molculaire, des stabilisants et de leau. Des contrles portant sur la scurit sont galement
requis avec lanalyse des endotoxines bactriennes, de la charge microbienne (pour la
substance active) et de la strilit (pour le produit fini), et des particules visibles. [44]
Dosage :
Il est ncessaire de doser la concentration de la substance active dans le produit fini en
utilisant une mthode approprie comme lHPLC ou labsorbance UV 280 nm. Le Tableau
ci-dessous rsume les principaux contrles effectuer pour la libration de la substance active
biologique et du produit fini. [44]

88
Tableau 10 : contrle de routine les plus frquents des produits biologiques [44]
Comme nous avons pu le voir prcdemment, la fabrication des mdicaments de
biotechnologie (biosimilaires) est une tape difficile de par lutilisation du systme du vivant
et la complexit de ce mlange htrogne quest la substance active. Compte tenu de cette
complexit et de limportance des caractristiques voques pour lactivit thrapeutique,
ltablissement de la stratgie de contrle nen est que plus difficile. Pour rpondre ce
challenge, le fabriquant devra matriser son process pour assurer la reproductibilit et utiliser
"ltat de lart" des mthodes analytiques pour dmontrer la biosimilarit et commercialiser
un produit sr et efficace. [44]
Il est alors comprhensible que les mdicaments de biotechnologie (biosimilaires) ne puissent
tre assimils de simples gnriques et quun cadre rglementaire particulier doive tre mis
en place pour valuer la biosimilarit et contrler la mise sur le march de tels produits.[44]

XVIII. Rglementation des mdicaments de biotechnologie

(biosimilaires) en dehors de lUnion Europenne :

Certains pays dans le monde sont confronts des difficults dans le cadre de l'valuation
rglementaire des produits biologiques non innovants o ceux-ci s'apparentent plus des
"biogenerics" qu' des mdicaments de biotechnologie. En Asie-Pacifique et Amrique latine
notamment, des "copies" du mdicament biologique novateur Epogen ont t approuves.
Cependant ces "copies" ne peuvent tre qualifies de mdicaments de biotechnologie car elles
ne rpondent pas aux exigences strictes de comparabilit telles que dfinies en Europe. En
effet, des tudes ont mis en vidence un certain degr d'htrognit avec des variations de
l'activit, de la concentration et des isoformes de ces produits.

89
 A. World Health Organization :

La World Health Organization (ou Organisation Mondiale de la Sant - OMS) a publi en

2009 une guideline sur les mdicaments de biotechnologie (biosimilaires) afin de faciliter
lharmonisation mondiale de la rglementation des mdicaments de biotechnologie. Dans le
cadre de son mandat pour assurer la standardisation de la qualit, la scurit et l'efficacit des
produits biothrapeutiques l'chelle mondiale, la WHO, via son comit d'experts nomm
Expert Committee on Biological Standardization (ECBS), fournit des principes concernant
l'valuation de produits revendiquant la similarit un produit biothrapeutique [50]. Cette
guideline peut tre adopte dans son ensemble ou servir de base un pays pour
l'implmentation de sa propre rglementation sur l'valuation des mdicaments de
biotechnologie. L'approche de la WHO est identique celle de lAgence Europenne des
Mdicament.

B. Etats-Unis :

Les Etats-Unis ont pris du retard par rapport lEurope dans llaboration dun cadre
rglementaire spcifique aux mdicaments de biotechnologie, appels follow-on biologics.
Il existe l'origine deux voies de demande d'autorisation de commercialisation pour les
mdicaments :
United States Food, Drug, and Cosmetic Act (US FD&C)
Aux Etats-Unis, les molcules chimiques sont normalement rglementes par le Food, Drug,
and Cosmetic Act (le terme utilis pour l'autorisation de commercialisation est approved)
tandis que les molcules biologiques sont rglementes par le Public Health Service Act (le
terme utilis pour l'autorisation de commercialisation est licensed). Mais, historiquement,
quelques petites molcules biologiques comme la somatropine, linsuline ou le glucagon ont
t approuves par la Food and Drug Administration (FDA) sous la section 505 du FD&C Act
. La section 505 propose deux principales voies d'approbation : la voie New Drug Application
(NDA) de la section 505(a) pour les mdicaments novateurs (soumission de rapports complets
d'enqutes sur la scurit et l'efficacit) et la voie Abbreviated New Drug Application
(ANDA) de la section 505(j) pour les mdicaments gnriques. Il existe galement une autre
voie, dfinit par la section 505(b) (2), pour des mdicaments suffisamment similaires des
mdicaments approuvs par le FD&C Act (soumission de rapports complets d'enqutes sur la
scurit et l'efficacit dans lesquels au moins une partie des tudes requises pour l'approbation
n'ont pas t ralise par le demandeur et dans le cas o le demandeur n'a pas obtenu le droit
de rfrence) [72]. L'Omnitrope et d'autres follow-on proteins de mdicaments biologiques
approuvs sous le FD&C Act ont par exemple t autoriss sous cette dernire section.

C. Japon :

Au Japon, les mdicaments dont les mdicaments biologiques sont approuvs par le Ministry
for Health Labour and Welfare (MHLW). Le MHLW a publi en 2009 une guideline, base
sur la mme approche que lEMA, pour la qualit, la scurit et lefficacit des mdicaments

90
de biotechnologie. Il est noter que le Japon emploie le mme terme que les Etats-Unis pour
dsigner les mdicaments de biotechnologie savoir les follow-on biologics
Comme l'Europe, le Japon demande l'tablissement d'un procd de production robuste pour
assurer l'uniformit du produit, des donnes compltes sur la caractrisation des attributs
qualit du produit ainsi qu'un exercice de comparabilit avec notamment la possibilit de
fournir des donnes prcliniques et cliniques rduites. Malgr un concept gnral similaire,
quelques diffrences peuvent tre releves dans la rglementation japonaise des follow-on
biologics. La comparaison des tudes de stabilit en condition de stress et en condition
acclre sont obligatoires pour l'Europe tandis qu'elles sont optionnelles pour le Japon. De
plus, l'valuation de la scurit des impurets lies au procd de fabrication dans l'exercice
de comparabilit non clinique n'est pas toujours requise.
Enfin, le MHLW permet gnralement l'interchangeabilit entre la rfrence et le mdicament
de biotechnologie mais recommande fortement d'viter la substitution automatique.

D. Canada :

Au Canada, Health Canada ou Sant Canada est l'autorit rglementaire qui value la scurit,
l'efficacit et la qualit des mdicaments. Elle a publi en 2010 une guidance spcifique aux
mdicaments de biotechnologie dsigns par le terme "Subsequent Entry Biologics" (SEBs)
ou Produits Biologiques Ultrieurs (PBU).
Sant Canada dfinit le produit biologique ultrieur comme un "mdicament biologique
faisant son entre sur le march aprs une version dont la vente est autorise au Canada, et
dont la similarit a t tablie avec un mdicament biologique de rfrence" et prcise que de
par sa complexit il ne peut tre approuv par la voie abrge destine aux mdicaments
gnriques (Abbreviated New Drug Submission, ANDS) [84]. Les principes de ces lignes
directrices sont trs similaires celles de lOMS et de lEMA.
Le Canada a en effet pour objectif dharmoniser ses pratiques avec linternational.

E. Core :

Le Ministry of Food and Drug Safety (MFDS), anciennement la Korean Food and Drug
Administration, est responsable de l'approbation des mdicaments en Core du Sud. En 2009,
le MFDS a publi une guideline intitule Guideline on Evaluation of Biosimilar Products
inspire du modle europen et de la WHO pour lvaluation des produits mdicaments de
biotechnologie.
En Core, les mdicaments biologiques et mdicaments de biotechnologie sont rglements
par un systme trois niveaux :
- Loi sur les affaires pharmaceutiques, texte rglementaire de haut niveau, dont le but est de
contribuer amliorer la sant publique, qui rgit notamment l'approbation des mdicaments,
- La Notification du rglement sur l'examen et l'autorisation des produits biologiques, un
plus faible niveau,
- La Ligne directrice sur l'valuation des produits biosimilaires, qui dfinit le mdicament de
biotechnologie comme un "produit biotechnologique prouv comparable un produit de
rfrence dj approuv, en termes de qualit, d'valuation non clinique et clinique".

91
D'autres guidelines ont galement t publies par le MFDS et notamment des guidelines
spcifiques des produits comme l'rythropotine, la somatropine, le G-CSF ou les anticorps
monoclonaux.

F. Inde :

LInde a publi en 2012 une guideline inspire de celles de lEMA et de la FDA, intitule
Guidelines on Similar Biologics: Regulatory Requirements for Marketing Authorization in
India, labore par lIndias Department of Biotechnology (DBT) et la Central Drugs
Standard Control Organisation (CDSCO). Elle dfinit le mdicament de biotechnologie
comme un Produit biologique / mdicament produit par des techniques d'ingnierie gntique
et prtendu tre similaire en termes de scurit, d'efficacit et de qualit un biologiste de
rfrence, qui a reu une autorisation de mise sur le march en Inde par le Drug Controller
General of India (DCGI) Base d'un dossier complet, et avec une histoire d'utilisation sre en
Inde et propose une dmarche abrge pour lobtention de lautorisation de mise sur le
march dun biosimilaire . Comme lEurope, lInde demande un exercice de comparabilit
entre le biosimilaire et sa rfrence, et si la similarit est fortement dmontre en termes de
qualit et de process de fabrication, les tudes prcliniques et cliniques pourront tre rduites.
Le mdicament de rfrence doit tre approuv en Inde avec un dossier complet mais il est
possible, dans le cas o la rfrence n'est pas disponible en Inde, d'avoir recours une
rfrence approuve dans un pays avec un cadre rglementaire tablit et commercialise
depuis au moins quatre ans avec des donnes de scurit et d'efficacit significatives.

G. Autres pays :

Tandis que de nombreux autres pays ont pris pour modle la lgislation europenne comme
Singapour, la Malaisie, la Turquie, l'Australie ou l'Afrique du Sud ; d'autres encore, comme le
Brsil ou Cuba, ont choisi de s'appuyer sur les guidelines issues de la World Health
Organization et du Canada pour laborer leur propre cadre rglementaire. L'Australie a par
exemple adopt les guidelines de l'EMA sans aucune modification.
Concernant la Chine et la Russie, ces deux pays nont pas encore de rglementation spcifique
pour les mdicaments mdicament de biotechnologie, ils considrent gnralement que le
dveloppement dun mdicament de biotechnologie quivaut celui dun nouveau
mdicament biologique. Les mdicaments de biotechnologie doivent donc rpondre aux
mmes exigences que les mdicaments biologiques afin dobtenir lautorisation de
commercialisation. La Russie s'est engage, aprs la confrence internationale
"Biotherapeutic medicines: regulatory challenges and current practices - approaches for
harmonization39" qui s'est tenue Moscou le 15 mai 2013, intgrer dans sa lgislation la
dfinition du mdicament de biotechnologie. Un cadre rglementaire est galement en cours
de discussion, une attention particulire sera accorde au choix du mdicament de rfrence et
la question de linterchangeabilit.

92
XIX. Conclusion :

Il y a des produits que lAlgrie ne peut pas fabriquer dans un proche avenir Selon des
producteurs, il y a des nouveaux produits, en particulier ceux issus de la biotechnologie, que
lAlgrie ne peut pas produire dans un proche avenir. Les mdicaments de biotechnologie
sont des mdicaments trs complexes, et qui ne peuvent tre traits comme les mdicaments
conventionnels. Ils sont donc fondamentalement diffrents des produits innovateurs en ce qui
concerne la complexit de structure et lhtrognit, ainsi que la sensibilit aux diffrences
de processus de fabrication. Dailleurs, selon certains, atteindre 70% de nos besoins en valeur
relve de limpossible en raison du cot des produits biotechnologiques. Ces produits
cotent, en effet, trs cher et ncessitent une technologie de pointe et un savoir-faire dont
lAlgrie ne dispose pas encore. Selon le ministre de la Sant, certains laboratoires sont en
train de tenter des expriences dans ce domaine, notamment concernant lhpatite.
Le mdicament de biotechnologie (biosimilaire) un rle majeur dans la politique de sant de
notre pays notamment en garantissant un accs des soins innovants moindre cots et va
permettre de rduire la facture dimportation de 30 40%. un dossier denregistrement solide
avec des preuves dquivalence tayes par des donnes de qualit, scurit et defficacit, un
systme de vigilance et de traabilit post-autorisation, permettant un suivi de leur tolrance
long terme et une valuation de limpact des Interchangeabilits , sont les facteurs cls de
lintroduction et de succs des mdicaments de biotechnologie, Jusqu aujourd'hui quelques
dizaines de mdicaments de biotechnologie ont t autoriss sur le march qui cible des
pathologies lourdes et chroniques tels que les cancers et les maladies inflammatoire
chroniques. Une avance qui va certainement stimuler nos industriels locaux russir le
challenge et adopter une vision des biosimilaires afin de tourner lindustrie pharmaceutique
dune culture de production des mdicaments chimiques un processus de production
biologique.

Demande au gouvernement:

1. de soutenir une information des professionnels de la sant en faveur de l'utilisation de ces

mdicaments moins onreux et de faire en sorte de rectifier les informations trompeuses qui
sont diffuses ce sujet, le cas chant. ce titre, assurer une distribution active et prcise
d'une information objective par l'Agence Nationale des Produits Pharmaceutiques (ANPP), et
destine confirmer aux patients et aux professionnels de la sant la qualit, l'efficacit et la
scurit des mdicaments de biotechnologie, sans laisser planer le moindre doute qui prterait
le flanc la dsinformation;

2. d'tablir au niveau national une procdure spcifique pour le remboursement des

biosimilaires, en tenant compte de la biosimilarit avec le produit de rfrence tablie
pralablement par les autorits sanitaires;

3. de dfinir pour les mdicaments de biotechnologie des rgles, mcanismes et incitants

spcifiquement adapts la nature des mdicaments de biotechnologie et aux diffrentes
situations (hpital, hpital de jour, officine publique), afin d'inciter utiliser chaque fois que
possible un mdicament de biotechnologie;

93
4. qu' cette fin, le gouvernement:

a) veille ter les freins qui existent actuellement l'hpital l'utilisation des mdicaments
moins chers, dont les mdicaments de biotechnologie (biosimilaires), permettant de stimuler
l'utilisation des mdicaments de biotechnologie et donc en permettant une meilleure allocation
du budget de la Sant.

b) propose des objectifs de prescription minimum spcifiques pour les mdicaments de

biotechnologie, non seulement pour ceux utiliss en officine publique mais aussi l'hpital,
suivant les spcialits qui sont concernes; ce titre sensibiliser et responsabiliser les
prescripteurs la matrise du budget de l'assurance maladie, en les incitant utiliser les
mdicaments de biotechnologie meilleur march;
Si seuls les industries pharmaceutiques ou les gnriqueurs de taille suffisamment importante
peuvent supporter aujourdhui les cots de dveloppement et de production des biosimilaires,
les socits de biotechnologies ont leur place en proposant des innovations concernant la
caractrisation (physique, chimique, biologique). Lvaluation et loptimisation des procds
de fabrication de ces molcules, La dtermination des profils patients et ladaptation
personnalise des traitements thrapeutiques constituent un axe de recherche et
dveloppement prometteur.

XX. Rfrences Bibliographiques :

[1]- http://www.mepha.ch/Documents/Biosimilars/Laienbrosch_F.pdf
[2]- WHO/PAC for BTPs_DRAFT/3 Oct 2016
[3]- la loi de Sant algrienne n 85 05 du fvrier 1985
[4]- larticle 4 du dcret excutif N 92-284 du 6 juillet 1992 relatif lenregistrement des
produits pharmaceutiques usage de la mdecine humaine
[5]- World Health Organisation (WHO), 1995
[6]- Larticle 297 du projet de la loi de sant
[7]- Biosimilars : Current Scinetific and Regulatory Considerations ; Current Clinical
Pharmacology;
[8]http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2009/11/WC50001
1064.pdf
[9]- ; The increased incidence of pure red cell aplasia with an Eprex formulation in uncoated
rubber stopper syringes ; kidney International ; 2005
[10]- Biosimilarsepoetins : how similars are they ? ; Eur J Hosp Pharm ; 2004 ; 3 ; 8-12
[11]- : sandoz .Teva . Lonza
[12]http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/c35f47c89146b71421a275
be7911a250
[13]- tat des lieux sur les mdicaments biosimilaires Mai 2016

94
[14]- tat des lieux sur les mdicaments biosimilaires Mai 2016
[16]://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/c35f47c89146b71421a275be7
911a250.pdf
[17] :ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/c35f47c89146b71421a275be79
11a250.pdf
[18]- Biosimilars: an overview ; Dove Medical Press Ltd ; Mars 2011 ; 1-5 89 International
Market Analysis Research and Consulting (IMARC)
[19]- Rovira J, Espin J., Garcia L., Olry de Labry A. : The impact of biosimilarss entry in the
EU market ; Eminet ; Janvier 2011 ;
[20]- Le soir dAlgerie 24 avr 2017
[21]- ] F. M Wurm, Production of recombinant protein therapeutics in cultivated mammalian
cells, 2004.
[22]- Thse // "production, controle de la qualite et reglementation des medicaments
biosimilaires : un challenge pour l'industrie pharmaceutique". - Toulouse : Universit de
Toulouse III Paul Sabatier. - 2014.
[25]- ICH, ICH Topic Q 5 A (R1) Quality of Biotechnological Products: Viral Safety
Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin,
1997.
[26]- ICH, ICH Topic Q 5 B Quality of Biotechnological Products: Analysis of the
Expression Construct in Cell Lines Used for Production of r-DNA Derived Protein Products,
1996.
[27]- ICH, ICH Topic Q 5 C Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of
Biotechnological/Biological Products, 1996.
[28]- ICH, ICH Topic Q 5 D Quality of Biotechnological Products: Derivation and
Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological
Products, 1998.
[29]- ICH, ICH Topic Q 5 E Comparability of Biotechnological/Biological Products, 2005.
[30]- ICH, ICH Topic Q 6 B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for
Biotechnological/Biological Products, 1999.
[31]- ICH quality guidelines. Comparability of biotechnological/biological products subject to
changes in their manufacturing process (Q5E), 2004. 8
[32]- ICH quality guidelines. Comparability of biotechnological/biological products subject to
changes in their manufacturing process (Q5E), 2004. 8
[33]- ICH quality guidelines. Comparability of biotechnological/biological products subject to
changes in their manufacturing process (Q5E), 2004. 8
[34]- ICH efficacy guidelines. Choice of control group and related issues in clinical trials
(E10), 2000. 9
[35]- ICH efficacy guidelines. Choice of control group and related issues in clinical trials
(E10), 2000.

95
[36]- ICH efficacy guidelines. Statistical principles for clinical trials (E9), 1998.
[37]- Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on immunogenicity
assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins. London, European Medicine
Evaluation Agency, 2007 (CHMP/BMWP/14327).
[38]- ICH efficacy guidelines. Pharmacovigilance planning (E2E), 2004.
[39]- www.pch.dz
[40]- JOURNAL OFFICIEL DE LA REPUBLIQUE ALGERIENNE N 67 8 Rabie El Aouel
1437 20 dcembre 2015
[41]- -L. Prugnaud, J-H. Trouvin, Les biosimilaires, Springer, 2011.
[42]- Pharmacope Europenne, Produits obtenus par la mthode dite de l'ADN recombinant,
2008.
[43]- World Health Organization, Guidelines on the quality, safety, and efficacy of
biotherapeutic protein products prepared by recombinant DNA technology, 2013.
[44]- ICH, ICH Topic Q 5 D Quality of Biotechnological Products: Derivation and
Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological
Products, 1998.
[45]- http://www.ris.world/
[46]- http://www.ema.europa.eu - Immune-response and adverse reactions: PRCA case
example : Nicole Casadevall

[47] : http://www.dhnet.be/
[48] : http://unt-ori2.crihan.fr
[49] : https://pimg.tradeindia.com
[50] : www.physiourospect-epe.com/
[51] : http://photos.wikimapia.org

XXI. Annexes :

A. Annexe 1

Les catgories de rapports et les dlais de rvision suggrs

Il est recommand que les organismes nationaux de rglementation (ARN) tablissent des
dlais de rvision pour permettre aux dtenteurs de MA ou aux demandeurs de planifier la
mise en uvre des changements. Les temps d'examen sont tablis en fonction de la capacit
de la NRA, de l'impact de la modification et de la quantit de donnes requises pour supporter
le changement. Par consquent, les dlais d'examen pour les changements majeurs devraient
tre plus longs que ceux pour des changements modrs. Les temps de rvision proposs dans
le tableau ci-dessous sont prsents comme exemples; Ils sont bass sur l'exprience de
plusieurs ARN et s'appliquent des situations o la NRA effectue un examen complet ou une
valuation du supplment. L'heure de l'examen commencerait lorsque le supplment a t

96
accept pour examen et qu'il est complt et se termine au moment o l'valuation initiale est
partage avec le titulaire de la MA soit par la dlivrance d'une notification d'approbation, soit
par une notification de non-conformit avec une liste Des commentaires et des lacunes. Dans
le cas de ce dernier, le titulaire de la MA peut demander l'approbation du changement en
soumettant un amendement au supplment avec des rponses tous les commentaires dans la
notification de non-conformit. La NRA devrait galement tablir des chances pour le cycle
d'examen secondaire suite la rception des rponses du titulaire de l'AM. Si des lacunes
mineures sont identifies au cours du cycle d'examen initial, la NRA peut les communiquer au
titulaire de la MA sans arrter l'horloge pour essayer de finaliser l'valuation dans le
calendrier tabli. Pour les changements d'information sur l'tiquetage des produits qui traitent
des problmes de scurit urgents, des procdures devraient tre mises en place pour
permettre la mise en uvre acclre de ces changements.

Les ARN qui achtent des biothrapies de pays autres que la leur sont encourags tablir des
chanciers acclrs alternatifs pour les changements qui ont dj t approuvs par les ARN
des licences. Sur la base des options de voie rglementaire prvues la section 8, les
exemples suivants de dlais acclrs pourraient tre tablis:
La NRA reconnat la dcision d'autres autorits rglementaires et n'effectue pas de
revue des donnes l'appui, mais elle est informe de la modification. l'aide de
cette approche, les ARN pourraient permettre que des modifications soient mises en
uvre immdiatement aprs la rception de la notification de modification.
La NRA effectue une valuation de la dcision de la NRA du pays de dlivrance des
permis afin de dterminer si la reconnaissance de la dcision de cette dernire NRA
est approprie. l'aide de cette approche, les ARN pourraient tablir des dlais de
rvision abrgs, comme deux mois pour des changements majeurs de qualit, quatre
mois pour des changements de scurit et d'efficacit et une mise en uvre immdiate
lors de la rception de la notification de modification pour des changements de qualit
modrs et des changements d'informations sur l'tiquetage du produit.
La NRA procde un examen partiel et l'valuation d'un ensemble complet de
donnes de soutien, tel qu'il a t initialement soumis au pays des licences. l'aide de
cette approche, les dlais peuvent aller de ceux prsents dans le tableau ou pourraient
tre abrgs comme dcrit ci-dessus.

B. Annexe 2 :

Modifications apportes la substance mdicamenteuse

Les exemples prsents dans cette annexe visent faciliter la classification des modifications
apportes l'information de qualit pour la substance mdicamenteuse. L'information
rsume dans le tableau fournit des recommandations pour:
les conditions remplir pour un changement donn sont classes comme majeures,
modres ou mineures (si l'une des conditions dcrites pour un changement donn
n'est pas remplie, la modification est automatiquement considre comme tant la
prochaine catgorie de rapport plus leve - par exemple, si Les conditions
recommandes pour un changement de qualit modr ne sont pas remplies, le
changement est considr comme un changement de qualit majeur);
les donnes de soutien pour un changement donn, soit pour tre soumises la NRA,
soit conserves par le titulaire de la MA (si aucune des donnes de soutien dcrites
pour un changement donn ne sont pas fournies, sont diffrentes ou ne sont pas
considres comme applicables, une justification scientifique adquate devrait
fournir); et

97
 la catgorie de rapport (par exemple, changement de qualit majeur, modr ou
mineur).
Il est important de noter que l'ARN se rserve le droit de demander des informations
supplmentaires ou des lments appropris, ou de dfinir des conditions non spcifiquement
dcrites dans ce document afin de permettre une valuation adquate de la qualit, de la
scurit et de l'efficacit d'une biothrapeutique. Les dtenteurs de MA doivent contacter la
NRA si une modification n'est pas incluse dans le tableau et si elle peut avoir un impact sur la
qualit du produit. Les dtenteurs de MA devraient galement communiquer avec la NRA
lorsqu'une modification est considre la prochaine catgorie de reporting plus leve car
aucune des conditions dcrites n'est remplie et les donnes de support ne sont pas dcrites.
Les donnes de support devraient tre fournies selon le format de soumission accept par la
NRA. Pour plus d'informations sur les exigences en matire de donnes pour soutenir les
changements de qualit, il faut tenir compte des directives de l'OMS sur les exigences en
matire de BPF et sur la qualit, la scurit et l'efficacit des produits protiques
biothrapeutiques prpars par la technologie de l'ADN recombinant, ainsi que des directives
pertinentes de l'ICH.
Changements de qualit pour se conformer aux compendies mises jour et / ou la
pharmacope Les ARN devraient dresser une liste des compendia / pharmacopes reconnues
disponibles pour les dtenteurs de MA. Les fabricants sont tenus de se conformer aux
versions actuelles de compendia / pharmacopeia comme indiqu dans la MA approuve. Les
modifications lies une modification des mthodes ou des spcifications compactives /
pharmacocfrences rfrences par une NRA particulire n'ont pas besoin d'tre soumises
pour examen, mais devraient tre disponibles pour inspection. Dans certains cas, les
modifications apportes pour se conformer la comptabilit reconnue / la pharmacope
peuvent ncessiter l'approbation de la NRA avant la mise en uvre quel que soit le moment
de la modification par rapport la date laquelle la pharmacope a t mise jour. Par
exemple, la soumission et l'approbation des complments par la NRA peuvent tre ncessaires
pour certains changements aux tests de contrle de qualit effectus pour la publication du
produit (par exemple, la puissance), pour les changements qui ont un impact sur les lments
de l'information sur l'tiquetage du produit et les changements susceptibles d'affecter La
qualit, la scurit ou l'efficacit du produit. Changements de qualit affectant la libration du
lot Bien que l'OMS reconnaisse que la libration du lot est requise pour les vaccins, dans
certains pays, le systme de libration des lots s'applique d'autres types de produits, tels que
les produits fractionns au plasma. Lorsque l'approbation post-approbation de la substance
mdicamenteuse affecte le protocole de publication du lot (par exemple, les modifications
apportes aux procdures de test, les normes de rfrence ou les sites de laboratoire) ou les
exigences de test de l'chantillon pour la libration du lot, le titulaire de l'AM doit informer
l'institution responsable de l'examen de la publication Lot de produits. Ces procdures
s'appliquent aux modifications qui ont t autorises par la NRA dans le cas de changements
de qualit majeurs et modrs et aux modifications qui ont t mises en uvre dans le cas de
modifications mineures de la qualit. Par exemple, la qualification d'un nouveau lot de
normes de rfrence par rapport la norme de rfrence approuve peut tre considre
comme un changement de qualit mineur si la qualification d'une nouvelle norme est
effectue conformment un protocole et une spcification approuvs. Nanmoins, ces
changements doivent tre signals la NRA ou au laboratoire national de contrle, le cas
chant.

C. Annexe 3

Changements au produit mdicamenteux

98
 Les exemples prsents dans cette annexe sont destins aider la classification des
modifications apportes l'information de qualit du produit mdicamenteux. L'information
rsume dans le tableau des mdicaments offre des recommandations pour:
les conditions remplir pour qu'un changement donn soit class comme majeur,
modr ou mineur (si aucune des conditions dcrites pour un changement donn n'est
pas remplie, la modification est automatiquement considre comme tant la
prochaine catgorie de rapport la plus leve - Par exemple, si aucune des conditions
recommandes pour un changement de qualit modr n'est pas remplie, la
modification est considre comme un changement de qualit majeur);
les donnes de soutien pour un changement donn, soit pour tre soumises la NRA,
soit maintenues par le titulaire de la MA (si aucune des donnes de soutien dcrites
pour un changement donn ne sont pas fournies, sont diffrentes ou ne sont pas
considres comme applicables, scientifiques adquates La justification devrait tre
fournie); et
la catgorie de rapport (changement de qualit majeur, modr ou mineur).
Il est important de noter que l'ARN se rserve le droit de demander des informations ou des
documents supplmentaires, selon les besoins, ou de dfinir des conditions non
spcifiquement dcrites dans ce document afin de permettre une valuation adquate de la
qualit, de la scurit et de l'efficacit d'un produit biothrapeutique. Les dtenteurs de MA
doivent contacter la NRA, si une modification non incluse dans le tableau a et si elle peut
avoir un impact sur la qualit du produit. Les dtenteurs de MA devraient galement
communiquer avec la NRA lorsqu'une modification est considre la prochaine catgorie de
reporting plus leve car aucune des conditions dcrites n'est remplie et les donnes de
support ne sont pas dcrites.
Les donnes de soutien devraient tre fournies selon le format de soumission accept par la
NRA. Par exemple, pour les ARN qui acceptent le document technique commun ICH (CTD)
et / ou ICH et CTD mises en forme, les donnes de support devraient tre fournies dans les
sections appropries des modules CTD et non dans des documents distincts. Pour le
placement des donnes dans la section approprie du CTD, veuillez consulter les lignes
directrices ICH.
Pour plus d'informations sur les exigences en matire de donnes pour appuyer les
changements de qualit, il faut consulter les directives de l'OMS sur les exigences de BPF et
sur la qualit, la scurit et l'efficacit des produits de protines biothrapeutiques prpars
par la technologie de l'ADN recombinant (3, 4), ainsi que des directives ICH pertinentes.
Changements de qualit pour se conformer aux compendies et / ou la pharmacope mises
jour. Les ARN devraient tablir une liste des compendia reconnues et / ou de la pharmacope
disponibles pour les dtenteurs de MA. Les fabricants devraient se conformer la version
actuelle de compendia / pharmacopea comme indiqu dans la MA approuve. Les
modifications apportes aux mthodes ou spcifications compactives / pharmacocfrences
rfrences par une NRA particulire ne doivent pas tre soumises pour examen, mais
devraient tre disponibles pour inspection.
Dans certains cas, les modifications apportes la comptabilit reconnue / la pharmacope
peuvent ncessiter l'approbation de la NRA avant la mise en uvre quel que soit le moment
de la modification par rapport la date laquelle la pharmacope a t mise jour. Par
exemple, la soumission et l'approbation des complments par la NRA peuvent tre ncessaires
pour certains changements aux tests de contrle de qualit effectus pour la publication du
produit (par exemple, la puissance), pour les changements qui ont un impact sur les lments
de l'information sur l'tiquetage du produit et les changements susceptibles d'affecter La
qualit, la scurit ou l'efficacit du produit.
Changements de qualit affectant la libration du lot Alors que l'OMS reconnat que la
libration du lot est requise pour les vaccins, dans certains pays, le systme de libration du
lot s'applique d'autres types de produits, tels que les produits fractionns au plasma. Lorsque

99
l'approbation post-approbation du produit final affecte le protocole de publication du lot (par
exemple, les modifications apportes aux procdures de test, les normes de rfrence ou les
sites de laboratoire) ou des exemples de tests pour la libration du lot, le titulaire de l'AM doit
informer l'institution responsable de l'examen de la publication de Beaucoup. Ces procdures
s'appliquent aux modifications qui ont t autorises par la NRA dans le cas de changements
de qualit majeurs et modrs et aux modifications qui ont t mises en uvre dans le cas de
modifications mineures de la qualit. Par exemple, la qualification d'un nouveau lot de
normes de rfrence par rapport la norme de rfrence approuve peut tre considre
comme un changement de qualit mineure si la qualification d'une nouvelle norme est
effectue conformment un protocole et une spcification approuvs. Nanmoins, ces
modifications doivent tre signales la NRA ou NCL, le cas chant.

D. Annexe 4 :

Changements d'information sur l'innocuit, l'efficacit et l'tiquetage des produits

Les exemples de changements d'innocuit et d'efficacit, les modifications de l'information

sur l'tiquetage des produits et les modifications administratives apportes l'information sur
l'tiquetage des produits dans cette annexe sont fournis pour obtenir des claircissements.
Toutefois, ces modifications ne sont pas limites celles incluses dans cette annexe. Ils
peuvent galement entraner des modifications de l'information sur l'tiquetage du produit
pour les fournisseurs de soins de sant et les patients, ainsi que pour les tiquettes internes et
externes. tant donn que la quantit de donnes de scurit et d'efficacit ncessaires pour
supporter une modification peut varier en fonction de l'impact de la modification, des
considrations relatives aux risques et des caractristiques spcifiques du produit (c'est--dire
qu'il n'y a pas de "taille unique"), cette annexe fournit une liste D'exemples de changements
dans les diffrentes catgories plutt que d'un tableau dtaill reliant chaque changement aux
donnes requises pour supporter cette modification (comme le prvoient les annexes 2 et 3
pour les changements de qualit). Les dtenteurs de MA ou les demandeurs sont encourags
contacter l'ARN pour obtenir des conseils sur les donnes ncessaires pour appuyer les
changements majeurs si ncessaire.
Changements de scurit et d'efficacit
Dans certains cas, des donnes de scurit et d'efficacit comparant l'utilisation clinique
approuve (par exemple les indications, les schmas de dosage) d'un produit biothrapeutique
avec un nouveau produit peuvent tre ncessaires. De telles tudes, souvent appeles tudes
de pontage clinique, sont ncessaires lorsque les donnes de qualit sont insuffisantes pour
tablir la comparabilit. La comparaison des rponses d'efficacit et des rsultats de scurit
(par exemple PK / PD, taux d'vnements indsirables communs et graves) est souvent
l'objectif principal. Les supplments de changement de scurit et d'efficacit ncessitent une
approbation avant la mise en uvre du changement et sont gnralement soumis des
modifications lies la pratique clinique, la scurit et aux allgations. Voici des exemples
de changements de scurit et d'efficacit ncessitant des donnes provenant d'tudes
cliniques, d'tudes d'observation post-commercialisation ou de donnes de scurit post-
commercialisation tendues:

1. Passez l'indication:

A. Ajout d'une nouvelle indication (par exemple traitement d'une maladie prcdemment non
spcifie).

10
0
B. Modification d'une indication approuve (par exemple, l'expansion de l'ge d'utilisation ou
la restriction d'une indication base sur des tudes cliniques dmontrant un manque
d'efficacit).

2. Modification de la dose recommande et / ou du calendrier de dosage.

3. Modifiez l'utilisation dans des groupes spcifiques risque (par exemple, l'ajout
d'informations sur l'utilisation chez les femmes enceintes ou les patients immunodprims).

4. Modifiez pour ajouter des informations sur la co-administration avec d'autres

mdicaments.

5. Modifiez pour ajouter une nouvelle voie d'administration.

6. Modifiez pour ajouter une nouvelle forme de dosage2 (par exemple, le remplacement d'une
suspension pour injection avec un gteau lyophilis).

7. Modifiez pour ajouter une nouvelle force.

8. Modifiez pour ajouter un nouveau priphrique de livraison (par exemple, ajouter une
seringue prtraque ou un stylo).

9. Modification des mesures de gestion des risques existantes:

A. Suppression d'une voie d'administration, d'une forme pharmaceutique et / ou d'une force

existante pour des raisons de scurit;
B. Suppression d'une contre-indication (par exemple, utilisation chez les femmes enceintes);

C. Changer une contre-indication une prcaution.

Modifications de l'information sur l'tiquetage du produit

Les supplments sur les changements d'information sur l'tiquetage du produit devraient tre
soumis pour des changements qui ne ncessitent pas d'efficacit clinique, de donnes de
scurit ou de donnes exhaustives sur la pharmacovigilance (surveillance de scurit). Les
changements d'information sur l'tiquetage du produit ncessitent une approbation avant la
mise en uvre du changement. Voici des exemples de modifications de l'information sur
l'tiquetage des produits qui sont associes des changements qui ont un impact sur
l'utilisation clinique:

1. Ajout d'un vnement indsirable identifi comme compatible avec une association
causale avec l'administration de la biothrapeutique concerne.

2. Changement dans la frquence d'apparition d'une raction indsirable donne.

3. Ajout d'une contre-indication ou d'un avertissement (par exemple, l'identification d'une

sous-population spcifique tant plus risque, comme les personnes prsentant un tat
concomitant ou la prise de mdicaments concomitants ou un groupe d'ge spcifique). Ces
changements peuvent inclure la fourniture d'actions recommandes de gestion des risques (par
exemple, assurer la prise de conscience par les patients de certains risques).

10
1
 4. Renforcement, clarification ou modification du texte de l'information sur l'tiquetage du
produit concernant les contre-indications, les avertissements, les prcautions et les ractions
indsirables.

5. Rvisions aux instructions d'utilisation, y compris le dosage, l'administration et la

prparation l'administration afin d'optimiser l'utilisation sre du produit biothrapeutique.

Dans certains cas, les changements lis la scurit numrs ci-dessus peuvent tre urgents
et peuvent ncessiter une mise en uvre rapide (par exemple, ajout d'une contre-indication ou
d'un avertissement). Pour permettre un traitement rapide de ces demandes, les supplments
pour ces modifications devraient tre tiquets comme Changements urgents d'information
sur l'tiquetage du produit et doivent tre soumis aprs accord pralable entre la NRA et le
titulaire de la MA (voir la section 8.3, Procdures pour l'information d'tiquetage des produits
urgents Changements: procdures acclres et annexe 1, catgories de rapports et calendrier
de rvision suggr).

L'information sur l'tiquetage des produits administratifs change

Les modifications administratives de l'information sur l'tiquetage des produits sont des
modifications apportes l'un des lments d'tiquetage qui ne devraient pas avoir une
incidence sur l'utilisation sre et efficace du biothrapeutique. Dans certains cas, ces
modifications peuvent ncessiter un rapport la NRA et l'approbation avant la mise en uvre,
alors que dans d'autres cas, le rapport peut ne pas tre ncessaire, comme dcrit ci-dessous.
Des exemples de changements qui ncessitent un rapport la NRA et l'approbation avant la
mise en uvre par le titulaire de l'AM comprennent:

1. Modifiez le nom du titulaire de la MA et / ou du fabricant (par exemple, changement de

nom en raison d'une fusion).

2. Modification du nom commercial de la biothrapeutique.

Des exemples de changements qui ne ncessitent pas l'approbation de la NRA avant la mise
en uvre comprennent:

1. Modifications mineures la disposition des lments d'information sur l'tiquetage du

produit ou la rvision des erreurs typographiques sans modifier le contenu de l'tiquette.

2. Mise jour des informations de contact du titulaire de la MA (par exemple, numro de

service la clientle ou adresse du site Web) ou le nom du distributeur.

3. Mise jour des informations existantes pour la littrature rfrence sans ajouter ou
supprimer des rfrences.

4. Modifications apportes pour se conformer un compendium officiel (par exemple

changement du nom commun).

5. Des modifications mineures apportes au texte pour ajouter de la clart en ce qui concerne
le maintien de la cohrence avec les normes communes de phrase d'tiquette (par exemple, de
non recommand pour les enfants ne pas tre utilis chez les enfants).

Ces changements d'informations sur l'tiquetage des produits administratifs (c.--d. Les
changements qui ont t mis en uvre depuis le moment de la dernire information approuve

10
2
sur l'tiquetage du produit non soumis l'approbation pralable) devraient tre inclus lors de
la soumission des supplments subsquents pour les changements de scurit et d'efficacit ou
pour les changements d'informations sur l'tiquetage du produit, Procdures pour les
changements administratifs de l'information sur l'tiquetage des produits).

XXII. Mots cls :

-Les agents chaotropiques sont des agents dnaturants par leur capacit rompre les
interactions hydrophobes.
-Clarification primaire : sparation entre la production, les cellules et dchets
-Somatropine : 'hormone de croissance chez l'homme, encore appele somatotropine voire
somatropine, est une hormone polypeptidique secrte par les cellules somatotropes de la
partie antrieure de l'hypophyse,
-Les anticorps chimriques
Les anticorps chimriques sont constitus par lassociation des rgions variables dun
anticorps donneur (ou parental) aux rgions constantes dun anticorps accepteur
(typiquement provenant dune espce diffrente). Grce lorganisation des anticorps en
domaines, la chimrisation constitue un processus simple et direct permettant de conserver
laffinit et la spcificit de lanticorps parental. La combinaison des domaines variables
murins et des domaines constants humains est la plus rpandue mais dautres combinaisons
sont galement ralisables.

-Autorisation de march (MA):

Une autorisation formelle pour un mdicament commercialiser. Une fois qu'une NRA
approuve une demande de MA pour un nouveau mdicament, le mdicament peut tre
commercialis et peut tre disponible pour les mdecins prescrire. galement appel
licence de produit ou licence dans ces lignes directrices et d'autres documents.

- Le test immuno-enzymatique ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) permet la

dtection et le dosage d'une protine par une raction antigne-anticorps visualise grce
une raction colore produite par une enzyme pralablement fixe sur l'anticorps.
- La chromatographie A4F ou Assymmetric Flow Field Flow Fractionation est plus
avantageuse que la SEC pour la caractrisation de produits haut poids molculaires ou sujets
des variations dues aux conditions exprimentales de la SEC (pertes de protines dues
l'adsorption). Contrairement la SEC il n'y a pas de phase stationnaire et les molcules sont
spares par un champ perpendiculaire au flux d'coulement de l'chantillon.

10
3
- La chromatographie d'exclusion strique ou SEC (Size Exclusion Chromatography) est une
mthode de chromatographie liquide base sur la sparation des molcules selon leur taille.
- La spectroscopie Infrarouge Transforme de Fourier (FT-IR) est base sur l'absorption
d'un rayonnement infrarouge par un chantillon. Elle permet la dtection des vibrations
caractristiques des fonctions chimiques prsentes. La FT-IR est employe notamment pour
tudier la structure secondaire des protines.
- L'avidit est la force de la liaison entre un anticorps et un antigne.
- La Chromatographie Liquide Haute Performance (HPLC) est une technique sparative qui
consiste luer un chantillon (phase liquide) travers une colonne constitue d'une phase
stationnaire solide. Suivant la nature des molcules, elles interagissent plus ou moins avec la
phase stationnaire. Il plusieurs types de phase stationnaire : la chromatographie par changes
d'ions, la chromatographie d'exclusion, la chromatographie de partage et la chromatographie
d'affinit.
- L'lectrophorse est une technique sparative base sur la migration des protines sous
l'effet d'un champ lectrique selon leur taille et leur charge.
- La spectrophotomtrie UV-visible est base sur la proprit des molcules absorber des
radiations de certaines longueurs d'ondes du domaine de l'UV-visible. Un rayonnement est
envoy sur l'chantillon qui en absorbera une partie, on obtient un spectre d'absorption
caractristique de la molcule.
- La spectroscopie de fluorescence consiste exciter un chantillon qui va mettre un
rayonnement (fluorescence), on obtient un spectre d'mission caractristique de la molcule.
- La diffraction des rayons X consiste exposer un cristal de la molcule un faisceau de
rayons X puis enregistrer le spectre de diffraction (dviations des rayons suite l'interaction
avec les atomes). - La Rsonance Magntique Nuclaire (RMN) est une mthode de
spectroscopie fonde sur les proprits de certains noyaux atomiques absorber de l'nergie
(transition de niveaux) sous l'effet d'un champ magntique et lectromagntique. On obtient
un spectre caractristique avec des raies de rsonnance.
- Le dichrosme circulaire est une spectroscopie d'absorption dans l'UV proche et lointain
base sur la capacit dun chantillon absorber diffremment la lumire polarise circulaire
droite et circulaire gauche
-La spectromtrie de masse consiste sparer et identifier des molcules selon leur masse et
leur charge. L'ionisation lectrospray est un processus d'ionisation par la formation de
gouttelettes charges sous l'effet d'un champ lectrique et permet la sparation des ions
obtenus selon leur rapport masse/charge.
- Le spectromtre de masse MALDI-TOF utilise une source d'ionisation laser assiste par une
matrice et un analyseur temps de vol. Les molcules sont ionises et leur vitesse ou temps
de vol (qui dpend du rapport masse/charge) est analys.
- La biodisponibilit est la fraction de la dose de mdicament administr qui atteint la
circulation -gnrale et la vitesse laquelle elle l'atteint.
-La pharmacocintique est l'tude du devenir du mdicament dans l'organisme.
- La pharmacodynamie est l'tude de l'action du mdicament sur l'organisme et en particulier
de son mode d'action.
10
4
-Le peptide mapping ou cartographie peptidique est un test d'identit des protines. Il
implique la formation de fragments peptidiques, obtenus par un traitement chimique ou
enzymatique, suivie de la sparation et de l'identification de ces fragments. Les donnes
obtenues sont ensuite compares une substance de rfrence traite de la mme manire.
Cette technique permet de dtecter notamment des changements d'acides amins dans la
squence primaire des protines.
-SDS-PAGE : Sodium Dodecyl Sulfate PolyAcrylamide Gel Electrophoresis. La particularit
de cette lectrophorse est que les chantillons ont t soumis un prtraitement dnaturant.
Les protines sont ainsi toutes charges ngativement et la migration se fera seulement sous
l'influence de la masse molculaire.
-La qPCR ou PCR (Polymerase Chain Reaction) quantitative en temps rel repose sur la
possibilit de suivre en continu le processus d'amplification de PCR grce la fluorescence.
La PCR est une technique d'amplification qui permet de dtecter un chantillon peu abondant
par rplication de l'ADN.-IEF : IsoElectric Focussing ou focalisation isolectrique. Les
molcules migrent selon un gradient de pH et s'arrtent lorsque leur point isolectrique est
gal au pH.
-Le stock ORSEC : le stock ORSEC est compos de produits pharmaceutiques de premire
urgence et des produits de dsinfection et de lutte contre la propagation d'pidmies et de
maladies.

XXIII. Rsum et mots cls

Les mdicaments de biotechnologie (biosimilaires) sont un sujet complexe, compte tenu de

leur procd de fabrication, de lincidence de nombreux facteurs sur leur profil
physicochimique ainsi que sur leur activit biologique, les mdicaments de biotechnologie
devront faire lobjet dune valuation fiable, stricte et rigoureuse dans lobjectif de sassurer,
long terme, des proprits revendiques en termes de qualit, de scurit et defficacit de ces
mdicaments.
En absence de rglementation, il est compliqu pour lAlgrie, voire impossible, de rpondre
aux demandes denregistrement des produits biosimilaires.
La partie majeure de ce travail a consist tudier les recommandations de chaque pays
portant sur les mdicaments de biotechnologie, ce qui en ressort, cest la diversit des
situations et ladaptation des rglementations selon les cas. Malgr tout, le socle des
rglementations est le mme pour tous les pays : il sagit de comparer travers des
caractrisations physicochimiques et des essais cliniques le biosimilaire son produit de
rfrence. La scurit du produit et son efficacit doivent tre dmontrs, il ne sagit pas
raliser simplement une tude de bioquivalence comme cest le cas pour le gnrique.
Le second volet de ce mmoire sest rsum collecter les informations relatives aux
modalits, suivi et procdures denregistrement dun mdicament de biotechnologie
(biosimilaire) en Algrie.
Notre travail sest achev par la proposition des recommandations relatives aux mdicaments
de biotechnologie propre lAlgrie.

10
5
Mots cls : Mdicaments de biotechnologie,biosimilaire, rglementation, enregistrement.

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6
 - OUCHEFOUNE ANIS. - RAMOUL ZAKARIA.

- [email protected]. - [email protected].

Rsum
Les mdicaments de biotechnologie (biosimilaires) sont un sujet complexe, compte tenu de leur procd de fabrication, de
lincidence de nombreux facteurs sur leur profil physicochimique ainsi que sur leur activit biologique, les mdicaments de
biotechnologie devront faire lobjet dune valuation fiable, stricte et rigoureuse dans lobjectif de sassurer, long terme, des
proprits revendiques en termes de qualit, de scurit et defficacit de ces mdicaments.

En absence de rglementation, il est compliqu pour lAlgrie, voire impossible, de rpondre aux demandes denregistrement
des produits biosimilaires.

La partie majeure de ce travail a consist tudier les recommandations de chaque pays portant sur les mdicaments de
biotechnologie, ce qui en ressort, cest la diversit des situations et ladaptation des rglementations selon les cas. Malgr
tout, le socle des rglementations est le mme pour tous les pays : il sagit de comparer travers des caractrisations
physicochimiques et des essais cliniques le biosimilaire son produit de rfrence. La scurit du produit et son efficacit
doivent tre dmontrs, il ne sagit pas raliser simplement une tude de bioquivalence comme cest le cas pour le
gnrique.

Le second volet de ce mmoire sest rsum collecter les informations relatives aux modalits, suivi et procdures
denregistrement dun mdicament de biotechnologie en Algrie.

Notre travail sest achev par la proposition des recommandations relatives aux mdicaments de biotechnologie propre
lAlgrie.

Mots cls : Mdicaments de biotechnologie, rglementation, enregistrement.

Abstract
Biotechnology medicines are a complex subject, given their manufacturing process, the impact of many factors on their
physicochemical profile and biological activity, biotechnology medicines will need to be evaluated reliably, Strict and
rigorous in order to ensure, in the long term, the claimed properties in terms of quality, safety and efficacy of these
medicines.

10
7
In the absence of regulations, it is complicated for Algeria, if not impossible, to respond to applications for registration of
biosimilar products.

The major part of this work consisted of studying the recommendations of each country on biotechnology medicines. What
emerges from this is the diversity of situations and the adaptation of regulations according to the case. Despite everything, the
basis of regulations is the same for all countries: it is a question of comparing biosimilar to its reference product through
physicochemical characterizations and clinical trials. The safety of the product and its efficacy must be demonstrated, it is
not simply a bioequivalence study as is the case for the generic.
The second part of this brief summarized the collection of information concerning the modalities, follow-up and registration
procedures of a biotechnology medicinal product in Algeria.
Our work ended with the proposal of recommendations on biotechnology medicines specific to Algeria.

Key words: Biotechnology medicines, regulation, registration.

.
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8