Metabolismo de Drogas 4ta Clase

BIOTRANSFORMACION
(METABOLISMO) DE FARMACOS
A 40-year-old woman presents herself to the emergency department of
her local hospital somewhat disoriented, complaining of midsternal
chest pain, abdominal pain, shaking, and vomiting for 2 days. She
admits to having taken a “handful” of Lorcet (hydrocodone/
acetaminophen, an opioid/ nonopioid analgesic combination), Soma
(carisoprodol, a centrally acting muscle relaxant), and Cymbalta
(duloxetine HCl, an antidepressant/ antifibromyalgia agent) 2 days
earlier. On physical examination, the sclera of her eyes shows yellow
discoloration. Laboratory analyses of blood drawn within an hour of her
admission reveal abnormal liver function as indicated by the increased
indices: alkaline phosphatase 302 (41– 133)*, alanine aminotransferase
(ALT) 351 (7– 56)*, aspartate aminotransferase (AST) 1,045 (0– 35)*,
bilirubin 3.33 mg/ dL (0.1– 1.2)*, and prothrombin time of 19.8 seconds
(11– 15)*. In addition, plasma bicarbonate is reduced, and she has ~
45% reduced glomerular filtration rate from the normal value at her age,
elevated serum creatinine and blood urea nitrogen, markedly reduced
blood glucose of 35 mg/ dL, and a plasma APAP concentration of 75
mcg/ mL (10– 20)*. Her serum titer is significantly positive for hepatitis C
virus (HCV). Given these data, how would you proceed with the
management of this case? .
Katzung, Bertram; Trevor, Anthony (2014-12-22). Basic and Clinical Pharmacology 13 E (Kindle Locations 2492-2501). McGraw-Hill Education. Kindle Edition
Xenobioticos
• Sustancia absorbida por los pulmones, la piel o
ingeridas de manera no intensional como
compuesto presente en alimentos y bebidas o
intensionalmente como farmacos o en forma
recreacional.
• Exposición a xenobioticos del medio ambiente
de manera accidental o inevitable
• Xenobioticos inocuos vs dañinos
• Metabolismo de xenobioticos y de comp
endogenos (hormonas esteoridales, vit D y
comp afines, colesterol y sales biliares)
CASE STUDY
A 40-year-old woman presents herself to the emergency department of her local
hospital somewhat disoriented, complaining of midsternal chest pain, abdominal
pain, shaking, and vomiting for 2 days. She admits to having taken a “handful” of
Lorcet (hydrocodone/ acetaminophen, an opioid/ nonopioid analgesic
combination), Soma (carisoprodol, a centrally acting muscle relaxant), and
Cymbalta (duloxetine HCl, an antidepressant/ antifibromyalgia agent) 2 days
earlier. On physical examination, the sclera of her eyes shows yellow
discoloration. Laboratory analyses of blood drawn within an hour of her
admission reveal abnormal liver function as indicated by the increased indices:
alkaline phosphatase 302 (41– 133)*, alanine aminotransferase (ALT) 351 (7–
56)*, aspartate aminotransferase (AST) 1,045 (0– 35)*, bilirubin 3.33 mg/ dL
(0.1– 1.2)*, and prothrombin time of 19.8 seconds (11– 15)*. In addition, plasma
bicarbonate is reduced, and she has ~ 45% reduced glomerular filtration rate
from the normal value at her age, elevated serum creatinine and blood urea
nitrogen, markedly reduced blood glucose of 35 mg/ dL, and a plasma APAP
concentration of 75 mcg/ mL (10– 20)*. Her serum titer is significantly positive for
hepatitis C virus (HCV). Given these data, how would you proceed with the
management of this case?
Katzung, Bertram; Trevor, Anthony (2014-12-22). Basic and Clinical Pharmacology 13 E (Kindle
Locations 2497-2501). McGraw-Hill Education. Kindle Edition.
ABS0RCIÓN METABOLISMO ELIMINACIÓN
FASE I FASE II
FARMACO Conjugado
Metabolito
con actividad Conjugado
modificada
FARMACO
Metabolito
inactivo Conjugado
FARMACO
LIPOFÍLICO HIDROFÍLICO
Farmaco Inactivo
Fármaco activo Excreción A
S
R i
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a
N
t Actividad
c é cualitativa o Actividad Agente
o
c t cualitativamente más Fármaco
i i cuantitativamente inactivo Excreción B
diferente tóxico
ó c similar
n a
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Compuesto
Excreción C
ináctivo
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EJEMPLOS DE FÁRMACOS Y PRO-DROGAS Y
SUS RESPECTIVOS METABOLITOS ACTIVOS
FARMACO METABOLITO ACTIVO

Alopurinol Oxipurinol
Diazepam Desmetildiazepam
Imipramina Desmetilimipramina
Morfina Morfina-6-glucurónido
Minoxidil Sulfato de minoxidil
Procainamida N-acetilprocainamida
PRO-DROGA METABOLITO ACTIVO
Codeina Morfina
Prednisona Prednisolona
Sulindac Sulindac sulfito
Reacciones No sintéticas o de Funcionalización
Oxidaciones dependientes del Oxidaciones Independientes del

Citocromo P-450 Citocromo P-450
• Hidroxilación aromática • Flavin monooxigenasa
• Hidroxilación alifática • Oxidación de aminas
• Epoxidación • Deshidrogenación
• N, O, S Desalquilación Reducciones:
oxidativa • Azo reducción
• N-Oxidación de aminas 1rias, • Nitro reducción
2rias y 3rias. • Carbonil reducción
• S-Oxidación
Hidrólisis:
• Desaminación • Esteres
• Desulfuración • Amidas
• Declorinación
Oxidaciones dependientes del Citocromo P-450
• Son reacciones de oxido-reduccion
• Sustratos:
- Fármaco sin metabolizar
- Oxigeno molecular
• Enzimas:
- Citocromo P-450 (Hemoproteina)
- NADPH citocromo P-450 Reductasa
(Flavoproteina)
• Donador de electrones: NADPH
FRACCION MICROSOMAL HEPATICA
SITEMA DE OXIDO REDUCCION MICROSOMAL DEPENDIENTE

DEL CITOCROMO P-450
Isoenzima P450 Fármaco
CYP1A1 Theophylline
CYP1A2 Caffeine, paracetamol, tacrine,
theophylline
CYP2A6 Methoxyflurane
CYP2C8 Taxol
CYP2C9 Ibuprofen , phenytoin , tolbutamide ,
warfarin
CYP2C19 Omeprazole
CYP2D6 Clozapine , codeine, debrisoquine,
metoprolol
CYP2E1 Alcohol, enflurane , halothane
CYP3A4/5 Ciclosporin, losartan, nifedipine ,
terfenadine
FAMILIAS E ISOFORMAS DEL CITOCROMO P-450
EN HUMANOS
FAMILIA ISOFORMA Porcentaje Inductores

CYP1 CYP1A2 15 % Benzopireno
CYP2 CYP2A6 4% Fenobarbital
CYP2B6 Fenobarbital
CYP3 CYP2C9 20 % Rifampina
CYP2C18 Fenobarbital
CYP2C19 Barbitúricos
CYP2D6 5% Rifampina
CYP2E1 10 % Etanol
CYP3A4 30 % Carbamazepina
EJEMPLOS DE INDUCTORES E INHIBIDORES
ENZIMATICOS
INDUCTORES INHIBIDORES
Etanol Cimetidina
Omeprazol Eritromicina
Fenobarbital Jugo de Toronja
Rifampicina Ketoconazol
Tabaquismo Quinidina
Reacciones sintéticas o de Conjugación
• Con Acido Glucurónico

• Con Glutatión
• Con Glicina
• Con Sulfato
• Con Acido Acético
• Con grupos Metilo
• Con Agua
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19 genes codifican las proteinas UGT (UDP-glucoroniltransferasa
Factores que afecta el metabolismo de fármacos
• Diferencias individuales
• Factores genéticos
• Factores medioambientales y dieta
• Edad y sexo
• Interacciones metabólicas fármaco-
fármaco
• Enfermedades
Glucurónido de Acetaminoféna Acetaminofém Sulfato
ACETAMINOFÉN
Citocromo P-450
Compuestos electrofílicos (reactivos

Macromoléculas
GSH
del organismo
Acetaminofén GS Reacción intermediaria
Acetaminofén mercaptopurato Muerte de hepatocitos

Debrisoquin-sparteine oxidation type of polymorphism
(CYP 2D6),
Ej/ PM y Tamoxifen; URM y metab codeina y Nofrtriptilina
Rapidly metabolized drugs whose hepatic clearanc
is blood flow-limited.
Katzung, Bertram; Trevor, Anthony (2014-12-22). Basic and Clinical Pharmacology 13 E
(Kindle Location 2918). McGraw-Hill Education. Kindle Edition.

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BIOTRANSFORMACION

Fármaco activo Excreción A

FARMACO METABOLITO ACTIVO

Oxidaciones dependientes del Oxidaciones Independientes del

SITEMA DE OXIDO REDUCCION MICROSOMAL DEPENDIENTE

FAMILIA ISOFORMA Porcentaje Inductores

• Con Acido Glucurónico

Compuestos electrofílicos (reactivos

Acetaminofén GS Reacción intermediaria

Acetaminofén mercaptopurato Muerte de hepatocitos

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