FARMACOQUIMICA II

Sesión 6:Tetraciclinas conceptos básicos en el mecanismo de acción de los fármacos,

importancia de la relación estructura actividad del fármaco

Mg. Reyna Emperatriz Hernandez Guerra

Video de motivación

https://www.youtube.com/watch?v=AeIGyzSVfLY&ab_channel=ATPmedico
Repaso de la clase anterior

Las cefalosporinas
Son antibióticos con acción bactericida, el cual produce la muerte a las bacterias

las cefalosporinas ejercen su principal efecto antimicrobiano bactericida interfiriendo la síntesis del
peptidoglicano, que es el componente estructural principal de la pared bacteriana, y activando
enzimas autolíticas de la misma.

Las cefalosporinas de tercera generación son el tratamiento de elección en la

meningitis por bacilos gramnegativos y se utilizan también para combatir
otras infecciones por bacilos gramnegativos.

Las cefalosporinas de cuarta generación que incluyen el cefepime y el cefpirone -ambas de

administración parenteral tienen un extenso espectro de acción comparadas con las de tercera
generación
Evaluación formativa
Revisión del trabajo, casos u otras tareas
Logro:
Explica la importancia de la relación estructura actividad biológica de tetraciclinas en la terapéutica
 Introducción

En el verano de 1945 se recibió en los entonces

LABORATORIOS LEDERLE, en Pearl River, New York,
una muestra de suelo conteniendo un actinomiceto
dorado (Streptomyces aureofaciens) del que se aisló
una molécula antibiótica a la que se denominó
Clortetraciclina.
Cuando se administraba por vía oral se comportaba
como un antibiótico de amplio espectro con un patrón
de susceptibilidades similar al del Cloranfenicol, pero
sin efecto sobre la micobacteria tuberculosa.

A partir de 1948 se comenzó a producir en grandes

tanques de fermentación a comercializándose como
Aureomicina®, de modo casi simultáneo al
Cloranfenicol.
La comercialización de Clortetraciclina y
Cloranfenicol amenazaba el entonces rentable
negocio que Pfizer había conseguido con la
Penicilina, cuyo precio, no obstante, se había
reducido sustancialmente.
Como estrategia, Pfizer promovió un ambicioso proyecto
de investigación en el que se estudiaron más de 100,000
muestras de suelo procedentes de los más diversos
lugares del mundo en busca de potenciales nuevas
moléculas antibióticas. De forma inesperada, la muestra de
suelo que resultó óptima estaba ¡en los terrenos que
rodeaban el edificio central del propio laboratorio! Allí se
aislaron cepas de Streptomyces rimosus de las que
obtuvo Oxitetraciclina, patentada en 1949, un año
después de la Clortetraciclina.
 El grupo de Robert Woodward bajo el
paraguas económico y científico de Pfizer
dedujo en 1952 las estructuras químicas
de ambos antibióticos, Clortetraciclina y
Oxitetraciclina
La Clortetraciclina tiene
baja biodisponibilidad oral y su Vida
Plasmática Media (T1/2) es breve, circunstancias
que limitan su practicidad clínica en el
tratamiento de infecciones sistémicas.
Hasta entonces Pfizer vendía los derechos de
comercialización [de sus productos] a otros
laboratorios. Al no disponer de suficiente red
comercial, el laboratorio promocionó su más reciente
antibiótico (Oxitetraciclina) en los medios de
comunicación no-especializados. Durante los dos
años siguientes gastó en publicidad el doble de lo
invertido en descubrir la Oxitetraciclina (4 millones
de dólares ¡de 1949!)
En 1952, como parte de una guerra científica
y comercial, por el mercado farmacéutico
antibiótico, Lederle y Bristol-Myers aislaron
independientemente Tetraciclina a partir del
actinomiceto del que Lederle había obtenido
Clortetraciclina.
 Casi simultáneamente Lloyd H.Conover
de Pfizer obtuvo Tetraciclina mediante la
hidrogenación catalítica de
Clortetraciclina.
Los tres laboratorios involucrados en el desarrollo
farmacéutico de las tetraciclinas (Lederle, Bristol-
Myers, y Pfizer) reclamaron derechos de patente
sobre el descubrimiento de la Tetraciclina. La
patente se otorgo finalmente a Lloyd H. Conover,
quien los vendió a empresas que deseaban
desarrollar derivados semisintéticos..
Su decisión fue demandada en base a la Ley anti-monopolio
estadounidense (Sherman Antitrust, de 1890) con la que se
trataba de evitar los monopolios. Tras años de procesos
judiciales, en 1982 el Tribunal de Apelación de Filadelfia dio la
razón a Lloyd H. Conover. Pero, para entonces, las tetraciclinas
habían perdido su aura de «antibióticos milagro», debido a la
aparición de numerosas resistencias sobre todo por su empleo
masivo en el ámbito hospitalario, así como en horticultura.
La promoción que Pfizer había llevado a cabo surtió
efecto; los tres antibióticos (Tetraciclina, Clortetraciclina
y Oxitetraciclina) se catalogaron de «antibióticos
excepcionales». Se exageraban sus ventajas en relación a
la Penicilina, dado que se podían administrar por vía oral
(la primera formulación oral de Penicilina no se desarrolló
hasta mediados de la década de 1950), pero la
biodisponibilidad por vía oral era escasa, y alteraban la
microbiota intestinal.
No obstante, las tetraciclinas siguieron siendo
medicamentos de elección para condiciones clínicas
como tracoma, psitacosis, «enfermedad de Lyme»,
«Fiebre de las Montañas Rocosas», Fiebre Q, e
infecciones por clamidias; así como frente a casi todas
las cepas de Haemophilus influenzae.
En el año 1957
laboratorios Lederle
aisló Demeclociclina
(desmetil-
clortetraciclina) a
partir de cepas
mutantes Duggar de
Streptomyces
aureofaciens.
El aislamiento de Demeclociclina
abrió la puerta para la
investigación y desarrollo de
tetraciclinas semisintéticas.
Las tetraciclinas son moléculas
muy poco hidrosolubles. Cuando
se acidifica el medio para
aumentar la solubilidad se
produce la epimerización del
sustituyente dimetilamino, lo cual
disminuye notablemente la
eficacia.
La epimerización es un proceso químico en el que un epímero se convierte en su contraparte quiral
Epimerización es una reacción donde se crean
epímeros. Epímeros son díasteroisomeros que poseen
la configuración absoluta opuesta en solamente un
centro quiral. Un ejemplo es el inhibidor de la
agregación plaquetaria Iloprost que se utiliza
clínicamente como mezcla de ambos epímeros .
Otro problema es la eliminación
catalítica del hidroxilo terciario.
Su presencia determinaba que las
formulaciones inyectables se
tuvieran que inyectar
inmediatamente tras la
reconstitución del vial en agua
estéril para inyección. El problema
se soslayó mediante la reacción del
grupo carboxamido con
formaldehído y aminas para
formar derivados hidrosolubles.
De este modo se obtuvo
Limeciclina, desarrollado
en 1959 por Willy
Logemann y Francesco
Lauria, del Instituto Carlo
Erba, Milán, Italia.
Lymeciclina (tetraciclin-L-
metilen-lisina) se
formulaba en cápsulas
orales que liberaban
tetraciclina in vivo.
Un año antes, en 1958, un grupo de trabajo de Pfizer
eliminó el hidroxilo terciario de las tetraciclinas, mediante
hidrogenolisis, proceso catalizado por carbón-paladio. LA
PÉRDIDA DEL HIDROXILO TERCIARIO AUMENTABA TANTO
LA ESTABILIDAD COMO LA LIPOSOLUBILIDAD. La molécula
sintetizada se denominó Metaciclina (6-metilen-5-
hidroxitetraciclina).
A ésta le siguió la Doxiciclina (α-6-desoxitetraciclina),
cuya características diferenciales más notorias fueron
la mejor absorción intestinal y la reabsorción en los
túbulos renales. El tiempo de permanencia del
fármaco se incrementaba permitiendo una única dosis
diaria.
De todas las tetraciclinas semisintéticas que
siguieron a la Doxiciclina, la única que adquirió
significación clínica fue la Minociclina (7-
dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina),
sintetizada en 1965 por Lederle Division de
American Cyanamid.
Su mayor lipofilia optimizaba su difusión tisular, incluso al
sistema nervioso central, pero al precio de causar náusea, ataxia y
vértigo. Se mostró eficaz en el tratamiento de las meningitis
meningocócicas. Además, dado que se conseguían
concentraciones significativas en lágrimas y saliva, se utilizó
también para el tratamiento de los portadores del meningococo.
Las tetraciclinas antibióticas inhiben la SÍNTESIS PROTEICA,
mediante el bloqueo del engarce de aminoacil-ARNt al
complejo ribosómico. Con ello se interrumpe el crecimiento
(elongación) del ARNm y su traducción en proteínas.

Como mecanismo secundario, las tetraciclinas alteran la

integridad de la membrana bacteriana permitiendo la exclusión
de nucleótidos y otros compuestos fundamentales para el
metabolismo celular.
Las tetraciclinas son un grupo de compuestos que poseen cuatro
anillos fusionados con un sistema de dobles enlaces conjugados. Las
diversas sustituciones en estos anillos explican las diferencias en la
farmacocinética de cada fármaco, que se asocian a pequeñas
diferencias en su eficacia clínica
Las tetraciclinas son sustancias anfóteras por
poseer un grupo OH en posición 10 y un grupo
amino terciario en posición 4 . Muchas de ellas
forman sales solubles en agua, tanto con ácidos
como con bases3 . Las sales ácidas son estables
y se forman por protonación del grupo
dimetilamino unido al átomo de carbono 4. Las
sales básicas, en cambio, son inestables y se
forman con hidróxido de sodio y potasio

la cesión de un catión hidrógeno por parte de una molécula, formando

la respectiva base conjugada
 Como puede verse, en cada tetraciclina existen tres grupos ionizables distinguibles. Allí puede verse
también que el pKa1 corresponde a la deprotonación de OH del sitio A, el pKa2 es debido a la
deprotonación del grupo dimetilamino y el pKa3 está relacionado con los OH del sitio C

AQUI

AQUI

AQUI

La deprotonación es la cesión de un catión hidrógeno por parte de una molécula, formando la respectiva base conjugada

https://repositoriodigital.uns.edu.ar/bitstream/handle/123456789/4882/LORENZETTI%20A.S._TESIS.pdf?sequence=5&isAllowed=y
Mecanismo de acción La entrada de estos fármacos en los microorganismos
susceptibles se produce por difusión pasiva y por un mecanismo de transporte de
proteínas dependiente de energía; mecanismo que es exclusivo de la membrana
citoplasmática interna bacteriana. LAS CEPAS NO RESISTENTES CONCENTRAN LAS
TETRACICLINAS EN EL INTERIOR DE LA CÉLULA, DONDE EL FÁRMACO SE UNE
REVERSIBLEMENTE A LA SUBUNIDAD 30S DEL RIBOSOMA BACTERIANO y bloquea
el acceso del grupo amino acilo-ARNt al complejo ARN-ribosoma en el lugar aceptor
Este mecanismo inhibe la síntesis de proteínas en la bacteria y de esta manera se produce la inhibición del
desarrollo bacteriano. ES BACTERIOSTATICO
Toxicidad de las tetraciclinas.-

Los efectos adversos de tipo gastrointestinal incluyen: náusea, dolor

epigástrico, vómito y diarrea. Esta última [diarrea] se debe a la irritación
directa del antibiótico no absorbido sobre la mucosa intestinal; y, en
menor medida, por la alteración de la microbiota.
 Relación estructura actividad de los fármacos de la familia de las
tetraciclinas. Desde su introducción en la terapia, a principios de la
década de 1950, las tetraciclinas se han modificado
constantemente de acuerdo con las capacidades de los
laboratorios farmacéuticos en un momento dado. Comenzando
como antibacterianos, las tetraciclinas también han demostrado
propiedades antifúngicas, antivirales y antitumorales. Hoy en día,
LAS NUEVAS TETRACICLINAS SON LOS FÁRMACOS MÁS POTENTES
PARA LAS INFECCIONES GRAVES DE LA PIEL Y EL OBJETIVO
PROSPECTIVO FUTURO ES SEPARAR SUS PROPIEDADES
ANTIINFLAMATORIAS DE LAS PROPIEDADES ANTIBIÓTICAS.
Relación estructura actividad de los fármacos de la familia de las tetraciclinas. Desde su introducción en la
terapia, a principios de la década de 1950, las tetraciclinas se han modificado constantemente de acuerdo con las
capacidades de los laboratorios farmacéuticos en un momento dado. COMENZANDO COMO ANTIBACTERIANOS,
LAS TETRACICLINAS TAMBIÉN HAN DEMOSTRADO PROPIEDADES ANTIFÚNGICAS, ANTIVIRALES Y ANTITUMORALES.
Evaluación formativa
Conclusiones

Las tetraciclinas son un grupo de compuestos que poseen cuatro anillos fusionados con un
sistema de dobles enlaces conjugados. Las diversas sustituciones en estos anillos explican las
diferencias en la farmacocinética de cada fármaco, que se asocian a pequeñas diferencias en
su eficacia clínica
Preguntas
 Anuncios y recordatorios

NOO OLVIDAR SIEMPRE REPASAR LA CLASE ANTERIOR