Gametogenesis y Fecundacion

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GAMETOGENESIS Y FECUNDACION

La célula germinal

La gametogénesis es la formación de los gametos o células sexuales (llamadas


así clásicamente). En el sexo masculino se llama espermatogénesis y en el
sexo femenino se llama ovogénesis u oogénesis (por los conceptos de
ovocito, óvulo y oogonia). Las células que originan los gametos son las células
germinales y se originan en la tercera semana de gestación en un tejido
adyacente al alantoides del saco vitelino, por lo tanto, su capa embriológica
natural es el endodermo.

Las líneas celulares del humano tradicionalmente se dividen en somáticas y


germinales. Estas células germinales, como ya mencionamos, se originan en el
saco vitelino en la tercera semana de gestación, comienzan a migrar al interior
del pre-embrión con movimientos tipo ameboide orientados por moléculas
como….. , cuando el saco vitelino se introduce en el pre-embrión y se completa
el plegamiento del embrión atraviesan el mesenterio dorsal y llegan a las
gónadas indiferenciadas que están adosadas en la parte media del mesonefros.
Aquí empiezan una serie de divisiones mitóticas diferenciándose en diferentes
tipos celulares de acuerdo a la diferenciación gonadal, o sea, si se convierten en
testículos o en ovarios. Estas células germinales no son necesarias para
que la gónada indiferenciada o bipotencial se convierta en testículo,
pero si son absolutamente necesarias para que la gónada
indiferenciada se convierta en ovario.

Si la célula germinal sigue la ruta masculina inicia una serie de 35 divisiones


mitóticas, pasando por el estado que se llama de gonocito primordial hasta
llegar al estado de espermatogonia. No se sabe realmente si estas divisiones
ocurren todas durante la vida pre-natal o se prolonga hasta el inicio de la
espermatogénesis en la pubertad. Tampoco se conoce el número aproximado de
estas células, aunque algunos textos hablan de millones y billones, las
investigaciones actuales han demostrado la presencia de células madres que
actúan desde la etapa del gonocito primordial. Este último conocimiento
sustenta mejor el porque la espermatogénesis que se inicia en la pubertad
puede durar toda la vida del individuo, aunque viva 100 años, y produciendo en
forma normal 75 millones de espermatozoides en cada eyaculado.
Si la célula germinal sigue la ruta femenina inicia una serie de 25 divisiones
mitóticas hasta el estado de oogonia u ovogonia, que finaliza aproximadamente
en la semana 22 de la gestación con la formación del ovario. Luego empieza una
selección de ovogonias mediante el proceso fisiológico de apoptosis que culmina
aproximadamente en la semana 30 de la gestación y la ovogonia se diferencia
en el ovocito primario. Este ovocito primario inicia la meiosis en el séptimo
mes de la gestación y antes de nacer la niña se detiene, la reanuda el ovocito
que se va a expulsar del ovario y nuevamente se detiene. Termina la meiosis si
es fecundado.

ESPERMATOGENESIS
Se inicia en la pubertad y el proceso dura un promedio de 70 a 90 días. Se
producen de 20 a 25 millones por ml y en cada eyaculado deben expulsarse
como mínimo tres ml. Las proteínas que orientan el proceso de
espermatogénesis están codificadas por los genes de la región AZF (factor de
azoospermia) que se localiza en el brazo q del cromosoma Y.

El proceso se divide en tres periodos:


1. Multiplicación: cada espermatogonia hace 5 ciclos mitóticos y produce 32
espermatocito primarios.
2. Maduración: cada espermatocito primario realiza la meiosis y produce 4
espermátide.
3. Espermiogénesis: es un proceso de metamorfosis. Cada espermátide se
transforma en un espermatozoide.

ESPERMATIDE ESPERMATOZOIDE
núcleo Cabeza
Aparato de golgi y retículo endoplasmico Acrosoma
Citoesqueleto, membrana celular Flagelo
centriolo Se coloca en la punta de la cola
mitocondrias Parte intermedia de la cola

Realizar esta metamorfosis requiere grandes cantidades de proteínas que deben


ser codificadas por genes. Por lo tanto, la molécula de ADN no debe estar
condensada. Por lo tanto en la meiosis de la espermatogénesis no debe haber
formación de cromosomas metafásicos. La no formación de cromosomas
metafásicos implica la no formación de un huso acromático con función
adecuada. Normalmente en la fase S previa a la división celular se sintetizan las
histonas que permiten el enrollamiento del ADN y formación de cromosomas.

En la fase S previa a la meiosis de la espermatogénesis no hay síntesis de


histonas, lo que implica la no condensación del ADN durante la meiosis, esto trae
como consecuencias alteraciones en la separación de los cromosomas
homólogos y en el entrecruzamiento de los locus homólogos durante la
recombinación en la primera fase de la meiosis. Por lo tanto, “crossing over”
desigual y errores en la disyunción de las moléculas de ADN homologas ocurren
con frecuencia. Esto la explica el porcentaje de espermatozoides anormales en
un hombre fértil y genéticamente normal que es del 40%. En un estudio
publicado en “Am J Hum genet 56:452, 1995” reporta un estudio de 24.000
gametos masculinos de individuos normales, donde el 9.3% de los gametos
tenían anormalidades cromosómicas. Teniendo en cuenta estos datos y la
travesía que tienen que realizar desde la vagina hasta el tercio externo de las
trompas de Falopio comprendemos porque se tienen que producir millones de
espermatozoides. La no formación de cromosomas o la no condensación del ADN
también explican porque solo el 30% de las fecundaciones de un hombre fértil
son viables.

Durante la meiosis ocurren procesos como los siguientes:


1. Síntesis de ADN en la fase S, en G2 y en la primera parte de la meiosis.
2. Síntesis de histonas y protaminas, que son la base para el enrollamiento
del ADN.
3. diversas interleucinas, como la IL-1, que se excretan al líquido seminal y
actúan como factores que favorecen la implantación en caso de
fecundación.
4. Síntesis del lactato deshidrogenasa que produce el testículo.
5. Transcripción de ARNm para la síntesis de grandes cantidades de
tubulinas para la organización del flagelo durante la Espermiogénesis.
6. los receptores de la membrana del acrosoma que facilitan la capacitación,
el transporte y la fecundación del espermatozoide; las proteínas que
orientan la metamorfosis de espermátide a espermatozoide.
7. Síntesis de prostaglandinas.

El autor Alberto Solari en un su libro “genética humana” refiere que el 48% de


los espermatozoides son 24,XY, por lo tanto, su homólogo debe ser 22,O. esto es
consecuencia del mal mecanismo de disyunción que se presenta en la meiosis, y
también explica porque el síndrome de Turner y el síndrome de Klinefelter sea
en su mayoría de origen paterno. La hormona implicada en el proceso desde
gonocito hasta espermatogonia es la Hormona antimuleriana (H.A.M.), la
testosterona y la folículo estimulante actúan desde espermatogonia hasta el
espermatozoide.
El espermatozoide termina de madurar y condensar el material genético cuando
llega al epidídimo. Al recibir el líquido de la vesícula seminal pierde la capacidad
de fecundar por acción de glicoproteínas de esta glándula que cubren o
modifican sus receptores. Por lo tanto, al ser eyaculado no tiene la capacidad
fecundante. Por esto, el primer paso de la fecundación se llama “capacitación”
que es inducida por secreciones de la vagina.

OVOGENESIS U OOGENESIS

Si las células germinales no tienen el gen TDF (factor determinante del testículo)
que se localiza en el locus SRY (región del sexo sobre el Y), se originan las
oogonios. Estas inician una serie de 25 ciclos mitóticos produciendo millones de
ovocitos, hasta formar los ovarios en el quinto mes de la gestación. Empieza una
selección de células mediante la apoptosis que termina alrededor del séptimo
mes de la gestación formándose los ovocitos primarios. Estos inician la meiosis
alrededor de este período y solo realizan la profase I y se detienen. Podemos
afirmar con cierta certeza que las moléculas de ADN están casi condensadas, y
en la meiosis del ovocito están agrupados los 4 homólogos formando 23 tétradas
(23 x 4 = 92 moléculas de ADN condensadas. Al ovocito u oocito primario
detenido en meiosis se conoce como dictioteno. Por lo tanto, la recombinación
meiótica del ovocito se realiza ”in útero” antes de nacer la niña.
Qué sustancias reinician la meiosis? Se han mencionado algunas como: El factor
inhibidor de la maduración del ovocito F.OMI); la sustancia inhibidora mulleriana
(S.I.M); la hipoxantina; un AMPc que se encuentra en el “cumulus oofurus” del
ovocito, y activa una proteína cinasa que fosforila proteínas inhibidoras de
gonadotrofinas. El ovocito reinicia la meiosis cuando se va a ovular.

Aproximadamente al quinto día de la regla empieza a excretarse la hormona


folículo estimulante (F.S.H.) que actúa sobre las células del ovario para que estas
produzcan estrógenos y regeneren las capas compacta y esponjosa del
endometrio que se pierden durante la menstruación. La otra función que se le
atribuye es la formación de la zona pelúcida (ZP), una capa de glicoproteínas que
separa la membrana del ovocito de las células foliculares o del “cúmulus
oofurus”. Se conocen cuatro diferentes glicoproteínas que conforman esta ZP,
que se llaman ZP1, ZP2, ZP3 y ZP4. Con la formación de la ZP se inicia la
maduración del folículo ovárico.
Treinta y seis horas antes de la ovulación se empieza a excretar la hormona
luteinizante (L.H.) que induce la separación del ovocito del resto del tejido
conectivo del ovario por medio del antro folicular produciendo así el folículo de
Graff. Al mismo tiempo reinicia la meiosis organizando las 23 tétradas en una
metafase cerca de la membrana celular, y se separan en dos grupos de 23
diadas (23x2=46). Uno de estos grupos se acerca a la membrana y por medio de
una pequeña evaginación de la membrana, sale y se coloca en el espacio basal
de la zona pelúcida que se conoce como espacio peri vitelino. Este constituye el
primer cuerpo polar (PCP). O sea, el PCP es una pequeña vesícula que contiene
46 moléculas de ADN condensadas como 23 cromosomas dobles. El grupo de 23
diadas que queda en la parte interna se organiza por medio de un huso
acromático en otra metafase, cerca de la membrana celular. Posteriormente el
ovocito se expulsa en esta metafase II por acción de la LH. La otra función de la
LH es formar el cuerpo lúteo, al cual se debe el nombre de la hormona.
La utilidad en genética clínica del PCP es servir de muestra biológica para
diagnóstico genético de pre fecundación (Fertilización “in vitro”) cuando la
madre porta una enfermedad de expresión dominante o de expresión recesiva si
el padre es también un portador.

El ovocito primario expulsado del ovario, que también se le llama óvulo, detiene
nuevamente la meiosis y es captado por las fimbrias de la trompa. En el tercio
externo del conducto de la trompa debe encontrarse con el espermatozoide para
su fecundación. En estos momentos contiene 46 moléculas de ADN condensadas
como 23 cromosomas dobles y debe ser fecundado para terminar la meiosis.

FECUNDACION

Como el espermatozoide había perdido su poder fecundante por acción de


glicoproteínas del líquido seminal, debe adquirirlo a través de una capacitación.
Cuando el espermatozoide es eyaculado tiene movimientos propios (así se
observa en cajas de petri cuando se obtienen por masturbación), pero que no
están organizados en una dirección determinada, se requiere agruparlos y
llevarlos en la dirección hacía el óvulo.
Los pasos de la fecundación son:
1. Capacitación: Glicoproteínas de las secreciones vaginales, del cuello
uterino y del endometrio llevan a los espermatozoides (como actúan las
selectinas del sistema inmune) hasta el encuentro con el óvulo. Por esto,
una de las primeras causas de infertilidad son las inflamaciones por
procesos infecciosos en vagina y endometrio.
2. Penetración a través del cumulus oofurus: Al contactar las células
foliculares del cumulus oofurus a través de receptores, hay una
transducción de la señal que induce en las células foliculares la secreción
de la proteína FARA (factor acelerante de la reacción acrosomica). Esta
proteína activa receptores en el espermatozoide que permiten la entrada
del calcio extracelular y convierten la properdina en acrosina. El resultado
es la desintegración de la membrana del acrosoma y la liberación de
vesículas que contienen como moléculas más importantes a la
hialurodinasa y a la acrosina. A este proceso se le llama reacción
acrosomica. Estas proteínas de acción lisosomal abren un canal a través
de las células foliculares por donde ingresan espermatozoides y solamente
los que conservan el acrosoma intacto pueden interaccionar con la ZP y
fecundar. Se abren tanto canales como espermatozoides realicen la
reacción acrosomica en el cumulus oofurus.
3. Interacción del espermatozoide con la zona pelúcida: La zona
pelúcida es acelular y mide aproximadamente 14 micras. Son filamentos
de glicoproteínas llamadas ZP2 y ZP3 que se repiten cientos de veces,
interconectados por la ZP1. La ZP1 tiene 200 KD, la ZP2 tiene 120 KD y la
ZP3 tiene 83 KD y son segregados por el ovocito por acción de la FSH
(science marzo de 1991). Cada acrosoma puede asociarse con
aproximadamente 10.000 moléculas de ZP3, y se produce una reacción
acrosomica que también libera enzimas que permiten el paso a través de
la ZP con las interacciones de receptores del espermatozoides con las
otras glicoproteínas ZP.
4. Fusión espermatozoide-ovocito: Con la reacción acrosomica
provocada por la ZP3 queda desnuda la membrana externa de la cabeza
del espermatozoide que interacciona con la membrana del ovocito. No se
observa invaginación en esta membrana, es realmente un proceso de
fusión. La cabeza penetra con su membrana plasmática y la membrana
interna del acrosoma y con una pequeña parte proximal de la cola. Las
mitocondrias no penetran, por lo tanto, el nuevo ser solo recibe
mitocondrias maternas.
5. Activación del ovocito: Ocurren cambios bioquímicos y morfológicos.
Los cambios metabólicos consisten en la liberación de calcio, aumento del
Ph intracelular y aumento de la actividad respiratoria. Se fusiona la
membrana plasmática del óvulo con las membranas de aproximadamente
400 gránulos que contienen enzimas que son liberadas a la zona pelúcida.
Estos gránulos se llaman corticales y el proceso de expulsión se llama
reacción cortical. Estas sustancias enzimáticas actúan sobre las
glicoproteínas ZP, no se sabe con certeza si la acción es específica contra
la ZP3 o si también están involucradas las otras ZP. Pero el efecto es
anular la capacidad de receptor para evitar otra reacción acrosomica. A
este mecanismo se le llama reacción de zona.

REINICIO DE MEIOSIS A PARTIR DE LA METAFASE II DESPUES DE LA


FECUNDACION
Después de la fecundación se desintegra la membrana de la cabeza del
espermatozoide y el material genético se descondensa. Genes específicos de
estas moléculas de ADN paternas reciben la activación de proteínas establecidas
en el citoplasma del óvulo desde el inicio de la meiosis (séptimo mes de
gestación). Estas proteínas organizadas en gradientes de concentración están
codificadas por los genes maternos del desarrollo embriológico. La activación del
ADN paterno resulta en la transcripción de ARN que harán diversas funciones,
como inducir la segunda separación del material genético materno que estaba
formado por 23 diadas de cromosomas, y se separa en dos grupos de 23
cromosomas simples. La mitad se expulsa de la misma manera que lo hizo el
PCP, y se localiza en el espacio peri vitelino constituyendo el segundo cuerpo
polar (SCP), que queda al lado del otro. El concepto de cuerpos polares proviene
de la localización opuesta que sucede en otras especies. Por lo tanto, al ser
fecundado el óvulo posee 46 moléculas de ADN y queda con 23 después de la
expulsión del SCP. De esta manera se termina la meiosis del ovocito secundario,
que recibe este nombre al ser fecundado.

FORMACION DE LOS PRONUCLEOS: EL PRIMER PASO DE LA


EMBRIOLOGIA.
Después de la expulsión del SCP la cromatina masculina se vuelve a condensar y
se envuelve con una membrana formándose el pro núcleo masculino. Los
cromosomas maternos también se rodean de una membrana y se forma el pro
núcleo femenino. Hay que anotar que el material genético femenino no se ha
descondensado desde que hizo la profase I en el séptimo mes de gestación. La
formación de los pronúcleos ocurre aproximadamente a las 6 horas de la
fecundación.
Posteriormente ocurre descondensación del material genético en ambos
pronúcleos y se produce la duplicación del material genético en forma
simultánea.
Los procesos biológicos que ocurren con el material genético masculino están
bajo el control de proteínas citoplasmáticas del ovocito, como el ya conocido
Factor de crecimiento del pro núcleo masculino (MPGF).

Estos procesos de los pronúcleos se resumen así:


1. Desintegración de la membrana nuclear de la cabeza del espermatozoide.
2. Descondensación del material genético espermático.
3. Reinicio del proceso meiotico ovular.
4. Expulsión del segundo cuerpo polar.
5. Formación de ambos pronúcleos.
6. Descondensación de ambos materiales genéticos dentro de los
pronúcleos.
7. Duplicación del ADN en ambos pronúcleos.

FORMACION DEL CIGOTO.


Los pronúcleos migran al centro del ovocito y se colocan en aposición. NO SE
FUSIONAN. El nombre de aposición se debe a la disposición geométrica. Este
movimiento depende de la organización del cito esqueleto en sectores. No se
sabe que se hacen los centrosomas del espermatozoide y del óvulo. Existe en el
ovocito un centro organizador de micro túbulos (MTOC) que divide el ovocito
secundario o fecundado en secciones y hace el papel del huso. Esto asegura la
división de los blastómeros en una orientación geométrica y en aposición.
También asegura que las divisiones sean equitativas desde el punto de vista
citoplasmático para los blastómeros. El material genético masculino y
femenino nunca intercambian información.
Los pasos son:
1. Los pronúcleos masculinos y femeninos se colocan en aposición muy
próximos
2. El material genético duplicado (de 23 a 46 moléculas de ADN) en ambos
pronúcleos se condensan.
3. Las membranas de los pronúcleos desaparecen.
4. Los cromosomas paternos (46) y maternos (46) se alinean en diadas (46
pares) en una placa metafásica.
5. Y se produce la primera división mitótica junto con la del cito esqueleto
para producir el cigoto de dos células. Esto sucede aproximadamente a las
20 horas pos fecundación.

El inicio de la transcripción del ADN en el genoma pre embrionario se produce a


partir del estado de 8 células. Hasta el estado de mórula (16 células en el
humano) las divisiones son equitativas tanto nuclear como citoplasmáticas con
un patrón de división que depende del plano de la división anterior. El
mecanismo biológico que asegura esta equidad son un sistema de caminos
construidos por micro túbulos y orientados por un centro organizador (MTOC).
En el estado de mórula los blastómeros están apretados en un espacio que no se
ha expandido por la presencia de la zona pelúcida, a este fenómeno se le llama
compactación. Por la compactación pueden originarse gemelos, trillizos, etc.
mono cigotos. Si en el proceso de formación de gemelos mono cigotos la división
no es completa se producen siameses mono cigotos.
La zona pelúcida es necesaria para la formación del blastocito y cuando este se
forma se desprende la zona pelúcida junto con los dos cuerpos polares y los
restos del cumulo oofurus, antes de iniciarse la implantación en el endometrio. A
la zona pelúcida se le atribuyen tres funciones: poseer el receptor para la
fecundación, inducir la formación del blastocito y organizar el gradiente de
concentración de las proteínas que orientan el desarrollo embriológico en el
sentido dorso ventral.
ENIO HERNANDEZ AGUIRRE

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