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    CITOCROMO

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    VanessaYepezPerez
    Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) son variaciones en la secuencia de ADN que afectan a una sola base. Se presentan aproximadamente cada varias centenas a mil pares de bases en el genoma humano y son marcadores genéticos comunes.

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    Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) son variaciones en la secuencia de ADN que afectan a una sola base. Se presentan aproximadamente cada varias centenas a mil pares de bases en el genoma humano y son marcadores genéticos comunes.

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    CITOCROMO

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    Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) son variaciones en la secuencia de ADN que afectan a una sola base. Se presentan aproximadamente cada varias centenas a mil pares de bases en el genoma humano y son marcadores genéticos comunes.

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    POLIMORFISMOS DE UN

    SOLO NUCLETIDO
    Son sustituciones de un solo par de
    bases, con una frecuencia de al menos
    un 1%.
    Su frecuencia en el genoma humano es
    de aproximadamente un SNP por cada
    varias centenas a un millar de pares de
    bases, dependiendo de la regin gnica.
    Se presentan en la actualidad como
    marcadores genticos de eleccin,
    debido a su elevada distribucin en el
    genoma humano.

    POLIMORFISMOS DE UN
    SOLO NUCLETIDO

    Es una variacin en la
    secuencia de ADN que
    afecta a una sola base
    (adenina (A), timina
    (T), citosina (C) o
    guanina (G)) de una
    secuencia del genoma

    RELACIN DE LOS DE LA
    FORMA HECHA LA
    EXPERIMENTACIN POR
    IN
    VIVO, Y IN VITRO.
    Los polimorfismos genticos del

    2C9
    incluyen ms de 34 alelos (55). Los alelos
    CYP2C9*2,*3,*4,*5 y*30 refieren cambios
    en los aminocidos, y han sido observados
    con actividad in vitro (70, 71), y/o in vivo
    (71, 72, 73).
    Esta amplia variabilidad individual hace
    que existan grandes variaciones tanto en
    la respuesta, como en los efectos adversos
    a los medicamentos. Los polimorfismos
    mas frecuentes en poblacin caucsica
    (35%) son el CYP2C9*2 y *3.

    RELACIN DE LOS DE LA
    FORMA HECHA LA
    EXPERIMENTACIN POR
    IN VIVO, Y IN VITRO.

    Diferentes estudios in vitro e in vivo muestran


    que los CYPs 2D6, 3A4 y 3A5, son capaces de
    metabolizar la risperidona a 9-OH-risperidona,
    siendo
    el
    Frmacos
    antipsicticos
    tipo
    risperidona-paliperidona y su relacin con los
    citocromos 2D6, el que tiene mayor implicacin
    en este proceso (9, 10).
    Esta hidroxilacin en la posicin 9, es la principal
    va metablica (aproximadamente el 31% de la
    dosis excretada en orina). El principal metabolito,
    la 9-OH risperidona tiene prcticamente la misma
    potencia que su progenitor, lo que no ocurre con

    QU ES EL POTENTE
    PRIMERA GENERACION
    NNRTI
    NNRTI inhiben la transcriptasa inversa, una enzima

    que controla la replicacin del material gentico del


    VIH. RT es uno de los destinos ms populares en el
    campo del desarrollo de frmacos antirretrovirales.
    Descubrimiento y desarrollo de los NNRTI
    comenzaron a finales de 1980 y al final de 2009
    cuatro NNRTI haba sido aprobado por las
    autoridades reguladoras y varios otros fueron
    sometidos a desarrollo clnico.
    Resistencia a los medicamentos se desarrolla
    rpidamente si NNRTI se administran en
    monoterapia y, por tanto NNRTI siempre se dan
    como parte de la terapia de combinacin, la terapia
    antirretroviral de gran actividad.

    QU ES EL POTENTE
    PRIMERA GENERACION
    NNRTI

    Un factor importante en la unin de los


    NNRTI primera generacin, tales como
    nevirapina, es la forma de la mariposacomo. A pesar de su diversidad qumica
    asumen muy similar forma de mariposacomo.
    Dos anillos aromticos de NNRTI se
    ajustan dentro de la enzima a parecerse a
    las alas de una mariposa. La estructura de
    mariposa tiene un centro hidrfilo como un
    cuerpo y dos restos hidrfobos que
    representan las alas.

    CLASIFICAR LOS CITOCROMO


    Las enzimas polimrficas metabolizadoras
    de xenobiticos pueden dividirse en dos
    clases:
    Clase I: compuesta por CYP1A1, CYP1A2,
    CYP2E1 y CYP3A4. Son enzimas bien
    conservadas, y que no muestran
    polimorfismos muy importantes, aunque
    son activas en el metabolismo de drogas y
    precarcingenos.
    Clase II: compuesta por CYP2B6,
    CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. Son
    altamente polimrficas y activas en el
    metabolismo de drogas, no en el de

    COMO ES MODELO
    ESTRUCTURAL DEL
    CITOCROMO
    CYP2B6
    La subfamilia CYP2D presenta un nico gen y cuatro

    pseudogenes. De todas las isoformas del citocromo


    P450 la que posee la mayor influencia gentica en
    su expresin y actividad es sin duda el CYP2D6
    (40), ya que apenas es afectado por factores
    ambientales.
    Est
    involucrado
    en
    el
    metabolismo
    de
    aproximadamente el 20-25% de los frmacos de uso
    clnico, teniendo un significado relevante en el
    tratamiento de enfermedades cardiovasculares y
    psiquitricas. Por el contrario el papel del 2D6 en el
    metabolismo de precarcingenos es menor, y sus
    polimorfismos no parecen tener importancia en lo
    que se refiere a las diferencias interindividuales
    relacionadas con el riesgo de padecer cncer

    ESTA PRESENTE EN EL
    HIGADO APROX.2-10 %
    DEL TOTAL DEL CYP.

    INHIBIDORES:
    CLOPIDROGEL,TICLOPIDIN
    A,17-ALFAETINILESTRADIOL.

    SUSTRATOS:CYCLOFOSFAMI
    DA,DIAZEPAM,EFAVIRENZ,KE
    TAMINA,METADONA,MIDAZO
    LAM,NICOTINA,SELEGILINA,
    NEVIRAPINA.

    INDUCTORES:
    FENOBARBITAL,FENITOINA
    ,RIFAMPICINA

    EL SEGUNDO ALELO MAS IMPORTANTE FUNCIONALMENTE


    DEFICIENTE: CYP2B6*18
    Esto predomina en personas africanas con
    frecuencias en 4-11%.

    La variante I328T no expreso ninguna protena


    detectable o actividad hacia bupoprin, 7-etoxi4-trifluorometilcumarina,selegilina.

    EL SEGUNDO ALELO MAS IMPORTANTE FUNCIONALMENTE


    DEFICIENTE: CYP2B6*18
    Una protena parcialmente defectuoso se
    expreso en clulas de insecto.

    Lo ms probable es que la variante 2B6.18 es


    sensible en la temperatura mas baja (27C) de
    cultivo de clulas de insecto, pero no a 37C .

    EL SEGUNDO ALELO MAS IMPORTANTE FUNCIONALMENTE


    DEFICIENTE: CYP2B6*18
    El *18 alelo es por lo tanto fenotpicamente un alelo nulo, al menos in vitro con algunos sustratos.

    PROPIEDADES Y
    VARIANTES DE LA
    PROTEINA CYP2

    La variante I328T no expres ninguna protena


    detectable o la actividad hacia bupropin, 7-etoxi4-trifluorometilcumarina (7-EFC), selegilina y
    artemetero en clulas COS-1 mientras que una
    protena parcialmente defectuoso se expres en
    clulas de insecto.
    Lo ms probable es la variante 2B6.18 es sensible
    a la temperatura y por lo tanto capaz de ser
    expresado en la temperatura ms baja (27 C) de
    cultivo de clulas de insectos, pero no a 37 C.
    Curiosamente, la I328T + Q172H doble variante
    expresada protena parcialmente funcional en
    clulas HEK293 y en la levadura, lo que indica que
    Q172H puede estabilizar la variante I328T.

    PROPIEDADES Y
    VARIANTES DE LA
    PROTEINA
    CYP2
    El * 18 alelo es por lo tanto fenotpicamente un alelo nulo,
    al menos in vitro con algunos sustratos. Esto es apoyado
    por muchos in vivo estudios.
    Las variantes fueron luego estudiaron funcionalmente por
    COS-1 de expresin de clulas y en silico herramientas
    de prediccin.
    Al menos cuatro de las variantes, se mostr a resultar en
    la prdida completa o casi completa de la funcin con el
    bupropin y efavirenz como sustratos.
    La comparacin detallada de in vitro funcionalidad de las
    variantes con in silico herramientas de prediccin,
    incluyendo una exhaustiva conexin sustrato puntos de
    anlisis de simulacin en el reto de hacer frente a los
    cientos de nuevas variantes que existen en todas las
    poblaciones no cubierta actualmente por mtodos de
    secuenciacin de ltima generacin y gran escala
    proyectos de poblacin.

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