FARMACOLOGÍA II

FARMACOGENÉTICA Y
FARMACOGENÓMICA
MCyT. Ana Lucía Fernández
UNIVERSIDAD DE DURANGO
CAMPUS CD. JUÁREZ
 DEFINICIÓN
• La farmacogenómica es la ciencia que estudia el efecto
de la administración de distintos fármacos sobre la
expresión de una gran cantidad de genes en un tejido
determinado.

• No se encarga del estudio de las variaciones genéticas

inter-individuos como base de respuesta a drogas.

• Tanto la farmacogenética como la farmacogenómica se

encargan del estudio del efecto de drogas mediante el
uso de técnicas de ADN recombinante y biología
molecular, sus abordajes son diferentes.
• La farmacogenética estudia las diferencias
entre distintos individuos que llevan a una
respuesta clínica diferencial para un
determinado fármaco.

• La farmacogenómica estudia las diferencias

entre distintos compuestos con respecto a la
expresión de distintos genes dentro del
genoma.
 Campo de aplicación
• La farmacogenética facilitará la
práctica clínica de manera tal de
encontrar la droga adecuada para
cada paciente.
• La farmacogenómica apoyará a la
industria farmacéutica en la
investigación y en el desarrollo de
nuevos fármacos en forma más
rápida y eficiente.
 FARMACOGENETICA: SITIOS DE
VARIACION GENETICA
• Varias causas genéticas y a distintos niveles en el mecanismo de
acción de una droga pueden ser responsables de las variaciones
inter-individuales en respuesta a un tratamiento farmacológico.
• Estas incluyen, por un lado, una farmacocinética diferencial debida a
variaciones genéticas en los procesos de absorción, distribución,
metabolismo y excreción de una droga en particular.
• Pueden resultar variaciones
genéticas en la
farmacodinamia de la droga y
alteraciones en el sitio blanco
de acción de la droga

• Por ejemplo:
– Su receptor o en las cascadas
de señalización acopladas.
– En expresión aumentada o
disminuida de las moléculas
blanco (variaciones en
expresión génica por
mutaciones en promotores).
Consecuencias potenciales de la administración de una misma
dosis de un fármaco a individuos con distintos genotipos en
enzimas de metabolización y en su receptor.
FARMACOGENÉTICA DE LAS ENZIMAS
DE LA FAMILIA DEL CITOCROMO P450
• La mayor parte de las drogas son metabolizadas por las
enzimas microsomales hepáticas.

• Las reacciones son catalizadas por las monooxigenasas de

función mixta (que utilizan al citocromo P450 para el
transporte de electrones y catalizan las oxidorreducciones,
fase I) y por las UDPglucuroniltransferasas (fase II).

• Se denominan en conjunto “metabolismo microsomal”,

dado que las enzimas involucradas se ubican en las
membranas que conforman el retículo endoplásmico liso
(fracción microsómica).
• El rápido progreso científico ha permitido identificar las
principales enzimas responsables del metabolismo ocurrido
en las fases I y II.
• Uno de los mayores obstáculos que se presenta en la
actualidad con el tratamiento farmacológico, corresponde a
la extensa variación interindividual que se observa en el
metabolismo de las drogas.
• Estas variaciones pueden dar lugar a diferentes situaciones,
tales como la falla terapéutica del tratamiento
farmacológico, aparición de efectos adversos o inclusive
efectos tóxicos.
• La incidencia de efectos adversos fatales desencadenados
por fármacos provocan más de 100.000 muertes por año en
los Estados Unidos, colocándola entre la 4° y 6° causa de
muerte en los últimos tiempos.
POLIMORFISMOS DE LOS GENES QUE
CODIFICAN PARA LAS ENZIMAS DEL
CITOCROMO P450
Esquema que
representa los
mecanismos
moleculares más
importantes que dan
origen a un
metabolismo de
drogas alterado.
Alelos P450 inactivos
• CYP2D6 y CYP2C19.
• Estos alelos pueden ser el resultado de deleciones
o de mutaciones en una única base nucleotídica
(SNPs) que dan lugar a un cambio en el sentido del
codón, a una mutación sin sentido o bien a un
cambio en el marco de lectura. La presencia en
homocigosis de estos alelos se traduce en la
ausencia de la enzima activa y en consecuencia la
imposibilidad de metabolizar los sustratos de la
misma, dando lugar a un fenotipo “metabolizador
pobre”.
• El número de alelos inactivos identificados para
CYP2D6 es cada vez mayor, sin embargo parece que
la genotipificación de 6 de las variantes alélicas más
comunes podría predecir el fenotipo metabolizador
para CYP2D6 con un 95-99% de certeza.
• Por otro lado, hasta la fecha se han identificado 6
variantes alélicas inactivas para CYP2C19 de las
cuales las variantes CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son
las más frecuentemente encontradas.
 Alelos P450 que causan un
metabolismo disminuido o alterado
• La variante alélica CYP2C19*10 tiene sustituida una
prolina en la posición 34 por una serina (Pro34Ser),
en una región cercana al extremo NH2-terminal.
Esta alteración da como resultado una enzima
incapaz de plegarse correctamente y en
consecuencia su actividad catalítica se encuentra
muy disminuida.

• La variante CYP2C19*17 codifica para una enzima

que exhibe un Km cinco veces mayor para
metabolizar codeína o bufurarol (antagonista β-
adrenérgico) in vitro, en comparación con la
variantes alélicas que otorgan un fenotipo
metabolizador normal (CYP2D6*1, CYP2C19*1 y
CYP2C9*1).
 Alelos P450 que causan un
metabolismo ultra-rápido
• El rápido metabolismo de ciertas
drogas es causado por la
duplicación, multiduplicación o
amplificación de genes que
codifican para CYP2D6.

• Se han identificado 2, 3, 4, 5 y 13
copias de estos genes en tándem.
Estas variantes alélicas otorgan
un fenotipo“metabolizador ultra-
rápido” a sus portadores.
IMPACTO DE LOS POLIMORFISMOS
DEL CITOCROMO P450 SOBRE EL
METABOLISMO IN VIVO DE
DIFERENTES DROGAS:
 Polimorfismo del CYP2D6
• Los individuos con múltiples copias de genes tendrán un metabolismo más
rápido de ciertas drogas y no alcanzarán niveles plasmáticos de las mismas
en el rango terapéutico.
– Nortriptilina (un antidepresivo tricíclico).
– 3 copias de genes CYP2D6 que codificaban para enzimas activas.

• Por otro lado, la codeína (prodroga) es sustrato del CYP2D6

biotransformándose en morfina. En individuos con fenotipo metabolizador
ultra-rápido se observa un intenso dolor abdominal luego de la
administración de codeína, efecto adverso típico de la morfina.

• Es de esperar que los individuos que carecen de variantes alélicas CYP2D6

funcionales metabolicen las drogas que son sustrato de esta enzima más
lentamente.
• Se puede predecir el clearance de varios antidepresivos (desipramina,
fluoxetina, etc) y de algunos neurolépticos (zuclopentixol, etc) mediante la
genotipificación del gen que codifica para CYP2D6. En consecuencia, las
personas con estas variantes alélicas presentan un fenotipo metabolizador
pobre, tienen niveles plasmáticos elevados de los fármacos sustratos de
esta enzima y aumenta así el riesgo de que desarrollen efectos adversos.

• Por otro lado, la ausencia de CYP2D6 tendrá como consecuencia la falta de

efecto terapéutico en el caso de drogas que requieran metabolizarse
previamente para transformarse en la droga activa (prodrogas).

• El tratamiento con estas drogas en individuos portadores de variantes

alélicas inactivas de CYP2D6 refieren una disminución del efecto
analgésico o bien directamente no refieren efecto terapéutico alguno.
 Polimorfismo del CYP2C9
• Existe una estrecha relación entre el gen que codifica para CYP2C9 y el
tratamiento con warfarina (anticoagulante oral).
• En estudios in vitro se observó que el metabolismo de la warfarina es
menor en las variantes alélicas CYP2C9*3.
• Tanto es así, que los individuos homocigotas para este alelo tienen un
clearance mucho menor (hasta un 90%) de este fármaco en comparación
con portadores de variantes alélicas que otorgan un fenotipo
metabolizador normal.
• Aún más, estas personas (homocigotas para CYP2C9*3) presentan un
riesgo mayor para desarrollar efectos adversos propios de estas drogas
como por ejemplo hemorragias.
• La misma disminución del clearance de drogas en portadores de esta
variante alélica se observa durante el tratamiento con fenitoína
(anticonvulsivante), tolbutamida (hipoglucemiante oral) y losartán
(antagonista de receptores para angiotensina II, utilizado para tratar la
hipertensión arterial).
 Polimorfismo del CYP2C19
• El polimorfismo presente en este gen resulta en un
fenotipo metabolizador pobre.

• Tratamiento con omeprazol (antiulceroso, inhibidor de

la bomba H+/K+ presente en la membrana basolateral
de las células parietales del estómago) sustrato de esta
enzima, durante el cual los individuos portadores del
fenotipo metabolizador pobre tienen mayores
concentraciones plasmáticas de este fármaco y a su vez
presentan un mayor pH gástrico en comparación con
los portadores del fenotipo metabolizador normal.
FARMACOGENETICA DE LA
GLICOPROTEINA-P
 Gen MDR1 y Glicoproteína-P
• La glicoproteína-P es una proteína integral de membrana (170 kDa, 1280
aminoácidos), miembro de la superfamilia de proteínas transportadoras
de membrana ABC (ATP-binding cassette) y producto del gen MDR1 (que
posee 28 exones).
• Es una “bomba de flujo” ATPdependiente para una gran variedad de
compuestos lipofílicos no relacionados estructuralmente:
– Inhibidores de proteasa de HIV,
– inmunosupresores (ciclosporina A),
– drogas cardíacas (digoxina),
– antagonistas β,
– antihistamínicos,
– anticoagulantes (warfarina), etc.
• Posee una importante función en la absorción, distribución y eliminación
de muchas drogas y xenobióticos mediante su exportación desde células y
membranas hacia el espacio extracelular (efecto protector).
• Se expresa en tejidos tumorales y normales con función secretora
como el intestino, colon, páncreas, glándula adrenal, hígado, riñón,
células endoteliales de los capilares de las barreras cerebral,
placentaria y testicular y células de sangre periférica.
• En la mayoría de los casos se localiza en la membrana luminal de las
células epiteliales, transportando sus sustratos hacia el lumen. De
esta manera, en intestino limita la absorción, en riñón e hígado
promueve la eliminación por orina y bilis, y en barreras
hematoencefálica y hematotesticular reduce el pasaje de sus
sustratos a tales órganos.

• Este tipo de transportadores está frecuentemente sobreexpresado,

por la deleción o amplificación de genes que regulan su expresión,
incrementándose así el eflujo de drogas antineoplásicas en células
tumorales (resistencia a multidrogas).
 Mutaciones en MDR1 y sus
consecuencias
• El gen MDR1 es un típico gen de respuesta al stress y existen varias drogas
que inducen su transcripción (rifampicina).
• Es altamente polimórfico debido a mutaciones que ocurren
espontáneamente, la mayoría intrónicas y silenciosas.
• Hasta el momento se han detectado 17 SNPs dentro del gen.
• El polimorfismo más común asociado con una función alterada de la
glicoproteína, es la mutación silenciosa en el exón 26 en posición 3435
(C3435T). El mismo no tiene influencia en la secuencia de aminoácidos,
sino que está asociado con los niveles de expresión de la proteína (es poco
probable que esta influencia sea de forma directa; se desconoce el
mecanismo asociado). Este polimorfismo tiene alta frecuencia en
caucásicos con 20.8, 50.5, y 28.6 % para los genotipos CC, CT y TT
respectivamente. El genotipo TT se asocia con bajos niveles de expresión
de la glicoproteína-P, el CT con niveles intermedios de expresión y el CC
con máximos niveles.
• Se ha observado que en individuos Africanos el genotipo CC aparece con
mayor frecuencia, y se supone que conferiría una ventaja selectiva contra
infecciones gastrointestinales.
• El TT parece ser un factor de riesgo para el desarrollo de carcinoma renal,
ya que pacientes con menor expresión de la glicoproteína-P estarían
menos protegidos ante la acumulación intracelular de componentes
carcinogénicos; sin embargo éste no sería el único factor determinante del
riesgo de carcinoma renal, debido a que existen otras enzimas asociadas
(CYP1A1, etc).

• La glicoproteína-P se expresa en células de la membrana del túbulo renal y

media la secreción activa de distintos sustratos en la orina (como
digoxina). También es probable que tenga un efecto protector contra
tóxicos en el filtrado glomerular, al prevenir la reabsorción. Por lo tanto,
individuos con bajos niveles de la proteína-P, son potencialmente más
susceptibles a esos tóxicos.

• El polimorfismo C3435T está asociado con una reducida expresión renal

de la proteína-P. Por otro lado, la digoxina es transportada por medio de la
glicoproteína-P desde las células duodenales apicales hacia el lumen del
intestino disminuyendo el pasaje a plasma. Individuos portadores del
genotipo TT, con menor expresión de glicoproteína-P, presentan niveles
elevados de digoxina plasmática.
 FARMACOGENETICA Y ESTATINAS
• Los cambios en la concentración plasmática de lipoproteínas, en particular el incremento de las
LDL), VLDL , quilomicrones y la disminución de las HDL se cuentan entre las causas más importantes
en la formación de la placa ateromatosa que progresivamente ocluye la luz de los vasos.
• Existen fármacos que, mediante diferentes mecanismos de acción normalizan los niveles
plasmáticos de las lipoproteínas.

• Las estatinas (simvastatina, pravastatina, atorvastatina, etc) constituyen uno de los grupos de
drogas hipolipemiantes más efectivas disponibles hasta la fecha. Actúan inhibiendo
competitivamente a la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, paso
limitante en la síntesis de colesterol a nivel hepático y de esta manera depletan las reservas de
colesterol en este órgano, lo cual induce un “up-regulation” de los receptores para LDL en el hígado,
el aumento de la captación de estas lipoproteínas y la consecuente disminución de sus niveles
plasmáticos.

• A pesar de los benefícios de la terapia con hipolipemiantes, la variación interindividual de la

respuesta a estas drogas es muy significativa, basta con nombrar que para la disminución
plasmática de las LDL el rango de eficacia terapeútica oscila entre 10 y 70%.

• Dadas estas diferencias es razonable pensar que las mismas se deben, en parte, a la diversidad
genética en la respuesta a estos fármacos. Se han identificado numerosos polimorfismos genéticos
que pueden influir en la respuesta a la terapia hipolipemiante, particularmente nos referiremos a
dos de ellos:
– el polimorfismo de la proteína que transfiere esteres de colesterol (cholesteryl ester transfer protein, CETP)
y
– el polimorfismo de la stromelisina-1.
 Polimorfismo del gen que codifica
para la CETP
• La CETP extrae ésteres de colesterol de las HDL, y de esta manera
disminuye las concentraciones de estas lipoproteínas en plasma.
• La presencia de polimorfismos en el primer intrón del gen que
codifica para la CETP determina la existencia de variaciones en la
expresión de esta enzima.
• Los portadores del genotipo B1B1 tienen mayores niveles de CETP,
menores concentraciones de HDL y una rápida progresión de la
placa ateromatosa, mientras que la actividad enzimática de la CETP
disminuye en los portadores del genotipo B2B2.
• Por otro lado, los portadores del genotipo B1B2 expresarían una
actividad intermedia de la enzima. Mas aún, pacientes homocigotas
para el alelo B2 no responden a la terapia con pravastatina y esto se
correlaciona con una disminución en la progresión de la
enfermedad.
 Polimorfismo en el gen que codifica
para la stromelisina-1
• La stromelisina-1 es una metaloproteasa de la matriz extracelular
que cumple importantes funciones en el remodelado del tejido
conectivo, migración celular, angiogénesis y crecimiento.
• Se han asociado niveles bajos de esta metaloproteasa con el
desarrollo de ateroesclerosis.
• El polimorfismo más frecuente en el gen que codifica para la
stromelisina-1 se encuentra en su promotor, existiendo un alelo con
cinco adenosinas (5A) y otro alelo con seis adenosinas (6A).
• Estudios in vitro en fibroblastos y células musculares lisas sugieren
que los genotipos con el alelo 5A expresan una mayor actividad de
stromelisina-1 que genotipos con el alelo 6A.
• En general, los pacientes portadores de este último genotipo
presentan mayor predisposición para desarrollar ateroesclerosis y
mejor respuesta al tratamiento con parvastatina.
 FARMACOGENETICA DE ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
• En relación a las enfermedades
neurodegenerativas, la farmacogenética se
encuentra aún en la infancia.

• Teniendo en cuenta que los mecanismos

etiopatogénicos subyacentes a la mayoría de
estos desórdenes no han sido aun dilucidados,
resulta comprensible que sea difícil todavía
caracterizar los genes cuyos polimorfismos den
cuenta de la variabilidad interindividual frente a
un tratamiento.
 Enfermedad de Parkinson
• La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa cuyas
manifestaciones clínicas incluyen bradicinesia, rigidez, temblor de reposo
y pérdida de los reflejos posturales.

• Las características neuropatológicas sobresalientes presentes son:

– La degeneración de las neuronas neuromelanina positivas ubicadas en el tallo
encefálico (particularmente aquellas ubicadas en la pars compacta de la
sustancia negra mesencefálica) y
– La presencia de inclusiones eosinofílicas, conocidas como cuerpos de Lewy,
dentro de las neuronas sobrevivientes.
• La causa de la forma esporádica de la enfermedad de Parkinson es
desconocida. Sin embargo, los estudios desarrollados hasta el momento
sugieren una etiología multifactorial que incluiría tanto una posible
predisposición genética, como la exposición a toxinas ambientales y al
envejecimiento.

• Pero, a pesar de la falta de certeza con respecto a su etiología, la

enfermedad de Parkinson, a diferencia de las otras enfermedades
neurodegenerativas, posee una terapéutica farmacológica efectiva: la
levodopa.

• La mayoría de los pacientes responden al tratamiento. Sin embargo, entre

el 30 y el 80 % de ellos desarrollan discinesias antes de los cinco años de
tratamiento con levodopa. Diversos factores de riesgo para el desarrollo
de las discinesias han sido sugeridos, aunque ninguno ha sido probado en
forma concluyente.

• Hipotetizando que la predisposición a la aparición de las discinesias podría

estar asociada a factores genéticos, se evaluó la posible asociación entre
determinados polimorfismos intrónicos (intrón 2, cromosoma 11) del
receptor D2 dopaminérgico y la aparición de las mismas.
• La frecuencia de los alelos estudiados en los pacientes
con Parkinson fue: alelo13, 14 % y alelo14, 8 %.

• Se observó que el riesgo para el desarrollo de

discinesias era siginificativamente menor (72% menor)
en pacientes portadores de al menos uno de los alelos
denominados 13 y 14 del receptor dopaminérgico D2.
El conocimiento detallado de los factores que llevan a
la aparición de discinesias podría tener fuertes
implicancias en la elección de la terapeutica en la
enfermedad de Parkinson en el futuro.

• En consenso con ello, la asociación de las reacciones

adversas a la levodopa con variantes alélicas
determinadas constituye un campo promisorio.
Enfermedad de Alzheimer
• Es el tipo de demencia más frecuente
en las poblaciones de edad avanzada.
• Los cambios neurapatológicos
característicos observados en esta
enfermedad son las grandes pérdidas
de neuronas, junto con la aparición de
placas neuríticas y acúmulos de
neurofibrillas ubicadas en regiones
límbicas y corticales del cerebro.
• El sistema colinérgico basal del
cerebro anterior se encuentra
severamente dañado en esta
enfermedad en correlación con la
pérdida de enzimas del sistema
colinérgico, con la formación de
placas y con el progresivo deterioro
cognitivo.
• Los efectos beneficiosos de los inhibidores de la colinesterasa proveen datos
adicionales acerca del rol que tienen los defectos en la transmisión colinérgica
central en el desarrollo de los síntomas cognitivos y conductuales del Alzheimer.

• La respuesta al tratamiento con inhibidores de las colinesterasas muestra una

importante variabilidad interindividual. En este contexto, se han hecho
importantes avances farmacogenéticos respecto del tratamiento con
colinomiméticos. La apolipoproteína E (apoE) es crítica en la modulación del
transporte de colesterol y fosfolípidos entre diferentes tipos celulares. La apoE
humana es una proteína polimórfica con tres alelos frecuentes, ApoE2, ApoE3 y
ApoE4. ApoE4 está asociada con las formas esporádica y familiar de aparición
tardía de la enfermedad de Alzheimer. Además, se ha descrito una relación inversa
entre el número de copias del alelo ApoE4 y la actividad colinesterásica residual
cerebral.

• En forma consistente, se ha analizado la asociación entre la efectividad del

tratamiento con tacrina (un inhibidor de la acetilcolinesterasa) y la presencia del
alelo ApoE4. Coincidentemente con la disminución en la actividad colinérgica
cerebral observada en presencia del alelo ApoE4, se detectó una disminución
significativa del porcentaje de pacientes respondedores a tacrina entre aquellos
portadores del mencionado alelo.

• Por lo tanto, los resultados sugieren que ApoE4 puede ser un adecuado marcador
pronóstico de una pobre respuesta a la terapia con inhibidores de las
colinesterasas en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
FARMACOGENETICA Y EPILEPSIA
• La epilepsia es una de las patologías neurológicas
más frecuentes, con una prevalencia de alrededor
de 50 millones de personas afectadas en todo el
mundo (cerca del 1 % de la población mundial).
• La farmacoterapéutica anticonvulsivante clásica
(carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y acido
valproico) es capaz de conferir un status libre de
episodios epilépticos a alrededor del 80 % de los
pacientes diagnosticados en la actualidad. Sin
embargo, problemas tales como efectos
colaterales a nivel del sistema nervioso central o
reacciones idiosincráticas son frecuentes en
pacientes epilépticos tratados.
• Como resultado de estos efectos adversos
aproximadamente un 20 % de los pacientes
responden inadecuadamente al tratamiento.
• Actualmente, es imposible predecir qué paciente responderá a una
particular terapéutica antiepiléptica, y la única forma de descubrir si un
paciente se beneficiará del uso de un fármaco determinado es
probándolo. Sin embargo, recientes avances en la comprensión de la
genética del sistema de citocromos P450 en particular y del metabolismo
de los anticonvulsivantes en general, han abierto un nuevo camino en la
elección de la terapéutica farmacológica.

• Se ha descrito que por lo menos 33 regiones cromosómicas se encuentran

ligadas genéticamente a la enfermedad. Esta cantidad de asociaciones es
marcadamente mayor que para otras enfermedades crónicas como la
diabetes o la esquizofrenia.

• A pesar de la clara participación de factores genéticos en la epilepsia, la

evidencia de respuestas variables a fármacos anticonvulsivantes basadas
en variaciones alélicas ha sido documentada únicamente para la fenitoína.
– La fenitoína es metabolizada principalmente por enzimas pertenecientes al
sistema de citocromos P-450 en el hígado, mayormente el CYP2C9 y el
CYP219.
– El CYP2C9 tiene tres polimorfismos frecuentes: *1, *2 y *3. De ellos, las
variantes *2 y *3 disminuyen la actividad enzimática mediante sustituciones
aminoacídicas (correspondiendo *1 al fenotipo con actividad normal).
• En pacientes con epilepsia, aquellos portadores de al menos un alelo *2 o *3 del
CYP2C9, la dosis de fenitoína media para alcanzar niveles terapéuticos en suero es
de un 40 % menor que la dosis requerida por aquellos con los alelos normales.

• Debido a que la fenitoína tiene un índice terapéutico bajo, las diferencias en las
dosis requeridas entre los diferentes grupos genotípicos pueden tener
consecuencias clínicas importantes. A una dosis determinada de fenitoína,
aquellos individuos portadores de un alelo mutante del CYP2C9 son mucho más
proclives a desarrollar niveles séricos mayores del fármaco y por lo tanto, efectos
tóxicos.

• Una posible hipótesis en el análisis de los pacientes no respondedores a drogas

anticonvulsivantes es que ellas podrían no llegar en concentraciones adecuadas al
cerebro. Una posible causa podría ser la sobreexpresión del gen MDR 1 que
codifica para la glicoproteína-P, resultando en niveles de droga
intraparenquimatosos bajos y en la intratabilidad del cuadro epiléptico.

• Concordantemente, en 11 de 19 especímenes cerebrales extraídos de pacientes

con epilepsia intratable, los niveles del ARNm del MDR1 fueron 10 veces mayores
que en cerebros sanos.

• Adicionalmente, se han encontrado niveles elevados de MDR1 y glicoproteína-P en

celulas endoteliales provenientes de vasos pertenecientes a la barrera
hematoencefálica de paciente epilépticos.
 FARMACOGENETICA DE
ENFERMEDADES PSIQUIATRICAS
 Esquizofrenia
• El enfoque farmacoterapéutico es uno de “prueba y error”, que resulta
frecuentemente en cambios en las drogas utilizadas dentro de un mismo
tratamiento y en una fina regulación de las dosis correspondientes, para minimizar
la aparición de efectos adversos.

• Alrededor de un 10 – 20 % de los pacientes diagnosticados no responden

inicialmente al tratamiento. Además un 20 – 30 % de aquellos que si responden,
eventualmente tienen recaídas durante la fase de mantenimiento o presentan
graves efectos adversos que llevan a la suspensión del tratamiento.
• La clozapina es el prototipo de las drogas antipsicóticas
atípicas y ha sido usada para tratar efectivamente a
pacientes con esquizofrenia intolerantes o refractarios al
tratamiento con antipsicóticos típicos.
• La clozapina se une predominantemente a receptores de
serotonina (5-HT2A) y de dopamina (D4 y en menor medida
D2).
• Ciertos hechos sugieren que la clozapina produciría sus
efectos a través de su interacción con el receptor 5-HT2A.
– Primero, varios antagonistas selectivos 5-HT2A pueden tener
efectos antipsicóticos.
– Segundo, la clozapina tiene una alta afinidad por el receptor 5-
HT2A.
– Tercero, el receptor 5-HT2A podría estar involucrado en la
fisiopatogenia de las alucinaciones en los seres humanos.
• Teniendo en cuenta que sólo el 60 % de los pacientes
responden a la clozapina y que el 0.38 % desarrollan
agranulocitosis potencialmente fatal, se ha investigado la
farmacogenética del receptor 5-HT2A y su asociación con la
eficacia terapéutica de la droga.

• Los siguientes polimorfismos del receptor 5-HT2A se

asocian con una baja respuesta a la clozapina:
– T102C
– H452T
– G1438A

• Estos polimorfismos estarían asociados con una

disminución del binding de la clozapina al receptor 5-HT2A.
Se trata entonces de polimorfismos que modifican la
farmacodinamia del fármaco.
 Depresión
• En forma similar a la esquizofrenia, aquellos que padecen
depresión responden de muy diversas maneras a idénticos
tratamientos. Los mejores indicadores del posible éxito de
una terapéutica determinada son la historia personal o la
historia familiar de respuesta al tratamiento. Este último
fenómeno sugiere una base genética para la respuesta a un
fármaco específico.
Recaptación de serotonina. Luego de la
liberación en la brecha sináptica, la
serotonina, aparte de actuar sobre sus
receptores, se une al transportador de
serotonina y es recaptada por el
terminal presináptico. De este modo se
limita la acción del neurotransmisor en
la brecha.
• El bloqueo del transportador mediante inhibidores de la
recaptación de serotonina aumenta los niveles de neurotransmisor
en la brecha sináptica, potenciando sus efectos. Esta es la base de
alguno de los tratamientos de la depresión. Por lo tanto, resulta
inevitable sospechar que parte de la heterogeneidad en las
respuestas a los inhibidores de la recaptación de la serotonina
podría surgir de polimorfismos en el gen del transportador. Después
de sendos estudios realizados al respecto, se ha encontrado un
polimorfismo en la región regulatoria del gen del transportador que
consiste en la presencia o ausencia de una inserción de un
fragmento de 44 pares de bases.

• La variante corta ha demostrado tener una eficiencia de

transcripción reducida, una expresión disminuida y una menor
actividad del transportador de 5-HT.

• Por otro lado, se ha demostrado que la variante larga produce una

respuesta mayor a fluvoxamina y paroxetina. Además, la presencia
de la variante corta determina un riesgo aumentado para la
aparición de una fase maníaca durante el tratamiento (complicación
común del tratamiento de los trastornos maníaco depresivos).
 FARMACOGENETICA y
ENFERMEDADES DE LA VIA AEREA
• El tratamiento del asma bronquial con los fármacos que se utilizan
actualmente presenta una gran variabilidad de respuesta inter-
individual.

• La variabilidad observada en la población caucásica está siendo

evaluada en relación al polimorfismo genético que presentan
algunos de los genes blanco involucrados en estas respuestas.

• Entre ellos, los más relevantes hasta el momento son el receptor

β2-adrenérgico, el cual promueve relajación del músculo liso
bronquial en respuesta a agonistas de amplio uso en la clínica como
el salbutamol y los inhibidores de la 5-lipooxigenasa, enzima
encargada de metabolizar al ácido araquidónico en leucotrienos
que son potentes constrictores del músculo liso bronquial.
• El receptor β2-adrenérgico contiene al menos 17 SNPs dentro de
una región de 3 kilobases, la cual incluye las regiones reguladoras y
la región codificante.

• Cinco de los nueve polimorfismos en la región codificante son

“redundantes”, pero cuatro dan como resultado sustituciones
únicas de aminoácidos en el receptor. En estudios de expresión “in
vitro” se expresaron 3 variantes polimórficas de la región
codificante del receptor β2-adrenérgico en líneas de fibroblastos.

• Una de ellas (Tre164----Gli) mostró una menor afinidad por el

agonista y las variantes (Arg16----Gli y Gln27----Glu) un aumento en
el down-regulation del receptor. Por otro lado, estudios con células
de pulmón aisladas humanas confirmaron los datos observados
para las sustituciones 16 y 27.

• Ensayos clínicos en los cuales se examinó la respuesta a agonistas

β2-adrenérgicos en pacientes asmáticos también han sido
realizados. No existen diferencias significativas entre los
• Individuos con diferentes polimorfismos en la posición 27, pero sí
en aquellos con variantes en la posición 16, donde los pacientes con
el genotipo Arg/Arg exhiben una marcada disminución en las
respuestas broncodilatadoras.

• Un 16% de la población de pacientes asmáticos estudiadalleva este

genotipo.

• El segundo gen para el cual existe razonable asociación entre

polimorfismos y respuesta al tratamiento es para el gen que
codifica para la 5-lipooxigenasa. Inserciones o deleciones dentro de
la región promotora de este gen afectan el sitio de reconocimiento
para el factor de transcripción SP1, alterando el nivel de
transcripción del gen y por lo tanto el nivel de actividad 5-
lipooxigenasa en los tejidos. Uno de los polimorfismos más
estudiados son las repeticiones en tandem de la secuencia GGGCGG
(“SP1 binding motif”) dentro de la región promotora. Estas
repeticiones pueden variar de 3 a 6 siendo 5 la más frecuente.
• En un estudio clínico con inhibidores de la 5-lipooxigenasa
se vió que la respuesta depende del genotipo: los
individuos que llevan al menos un alelo con 5 repeticiones
en tandem tienen una buena respuesta (genotipos 55, 56,
54, 53) pero los que llevan los dos alelos con 3, 4 o 6
repeticiones tienen una baja expresión del gen de la 5-
lipooxigenasa (genotipos 33, 34, 36, 44, 46, 66) y por lo
tanto poca o nula respuesta al tratamiento con los
inhibidores de la enzima.

• De los pacientes asmáticos estudiados aproximadamente

un 6% llevan genotipos no respondedores al tratamiento.

• Otro gen atractivo para estudios farmacogenéticos es el gen

que codifica para el receptor de glucocorticoides.
Sorpresivamente, si bien se sabe que la variabilidad
poblacional es amplia en respuesta a glucocorticoides poco
se sabe acerca de la variabilidad genética de este receptor.
• Se ha identificado un polimorfismo poco frecuente
(Asn363----Ser), el cual daría como resultado una respuesta
mejor al tratamiento, pero hasta el momento no se han
identificado polimorfismos que otorguen resistencia al
tratamiento con glucocorticoides.

• Además de los genes blanco primarios mencionados,

también exhiben variación polimórfica genes que codifican
para proteínas que participan de la señalización intracelular
del receptor β2- adrenérgico.

• Hasta el presente poco se sabe acerca de la contribución

que tendría la variabilidad de estos componentes. Sin
embargo, es importante destacar que el verdadero perfil de
un individuo en términos de respuesta a un fármaco está
determinado por una combinación de variantes
polimórficas en diferentes sitios de la cascada de
señalización que median los efectos de ese fármaco.
• Por último, un aspecto importante de la
farmacogenética en general es la influencia
del polimorfismo exhibido por las enzimas
metabolizadoras de fármacos.

• Si bien hasta el momento esto no ha cobrado

importancia en clínica para la mayoría de las
drogas utilizadas en el tratamiento del asma,
podría cobrar relevancia con el diseño de
próximos estudios.
CONSIDERACIONES ETICAS, SOCIALES
y LEGALES
• Al igual que cualquier otra información diagnóstica, los
datos genéticos, en conjunción con otros, permiten un
mejor diagnóstico del estado de salud de un individuo.

• En una situación ideal, esta información será

beneficiosa para aquel individuo que decida obtenerla
(principio de autonomía) o podrá ser usada para
beneficio de la sociedad (principio de solidaridad).

• Sin embargo, existe el potencial riesgo de que la

información genética de un paciente sea utilizada en
detrimento del mismo.
 Dualidad individuo vs sociedad:
autonomía vs solidaridad.
• El uso y manejo de la información genética no es, en esencia,
diferente al uso de cualquier otra información diagnóstica que
tenga como fin proveer una mejor asistencia médica al paciente.

• Siempre existe la dualidad entre autonomía vs solidaridad: la

protección de los derechos y libertades individuales pueden ser
contrapuestos a los derechos y libertades de la sociedad.

• Tal es el caso de inmunizaciones compulsivas o cuarentenas de

individuos con una enfermedad contagiosa, donde los intereses
sociales se sobreponen a los principios de libertad individual. Ha
sido, y seguirá siendo una de las premisas de la medicina, desde la
práctica médica hasta las políticas de salud pública, la de balancear
y mediar entre estos dos conflictos de intereses, en forma
inteligente y con consenso de la sociedad.
• En el caso de la información genética, esta discusión (autonomía vs
solidaridad), abarca consideraciones desde generales y permisivas
hasta puntuales y restrictivas.

• Por un lado podemos considerar que el acceso a la información

genética de un individuo acompaña a los intereses de una sociedad,
si consideramos que esta información es importante para el
progreso de la salud pública.

• Sin embargo, existe hoy una preocupación creciente que tiende a

asegurar al individuo la autonomía de decisión sobre sus datos
genéticos, de manera tal de poder acceder a ellos en forma pública,
solamente previa autorización del paciente.
• En el año 1997 el Programa de Genética Humana de la Organización
Mundial de la Salud, publica las bases sobre las cuestiones éticas en
genética médica, indicando que el respeto de la dignidad de todo
ser humano es el fin fundamental y noble de toda práctica médica y
extiende algunos principios básicos sobre la obtención de
información genética:

– Respeto a la autonomía. El reconocimiento de la autonomía de cada

individuo implica la independencia de poder tomar una decisión
propia (basada en un consejo genético) sobre la realización de un
ensayo genético o la participación en estudios clínicos que incluyan
diagnósticos genéticos. Implica también, confidencialidad y privacidad
de la información genética obtenida, de acuerdo a la propia decisión
del individuo.

– Solidaridad. La obtención de información genética deberá tener

siempre como objetivo el beneficio individual y social (familiares,
pacientes con patologías similares, comunidades, etc).
– Ausencia de daño. La obtención de información genética no podrá derivar en
injuria al individuo o a la sociedad. El principio fundamental de la práctica
médica “ primum non nocere”, primero no producir daño, también se aplica en
este caso. La introducción de la genética médica ha alertado a la sociedad
sobre el posible mal uso de la información genética por parte de compañías
de seguro de vida y médico, o de empleadores. La información genética puede
ser potencialmente explotada en forma discriminatoria en detrimento del
individuo. Para prevenir este abuso o mal uso de la información genética se
requerirá que el mismo énfasis que hoy se emplea para proteger a la
información, sea utilizado para proteger al individuo. Esto permitirá la difusión
de la información en beneficio tanto del individuo como de la sociedad. El
establecimiento de los principios de esta protección al individuo requerirá de
un diálogo constante y fluido entre las partes interesadas:
• asociaciones de pacientes, proveedores de salud (médicos, enfermeras, farmacéuticos y
bioquímicos), aseguradoras de salud, expertos en ética, políticos, representantes
gubernamentales.

– Justicia. El uso de la información genética debe estar gobernada por el

principio de equidad y justicia, de manera tal de distribuir los beneficios
obtenidos en forma igualitaria a la sociedad. Dado que existe la posibilidad de
que la información genética, así como cualquier información médica, sea
utilizada con el fin contrario al del principio de justicia, la sociedad deberá
proveer la protección suficiente a sus integrantes mediante una justa
reglamentación.