MORFOLOGIA Y FISIOLOGIA ERITROCITARIA

ERITROPOYESIS MEMBRANA ERITROCITARIA METABOLISMO ERITROCITARIO HEMOGLOBINA HIERRO

Ana Hernando Luengo

ERITROPOYESIS
La eritropoyesis es el conjunto de procesos que dan lugar - gracias a las diversas divisiones, diferenciaciones y maduracin - a la formacin de los hemates

ERITROPOYESIS

ERITROPOYESIS

FACTORES ESTIMULANTES

ERITROPOYETINA (EPO)
Produccin:
Rin: clulas intersticiales peritubulares Hgado, tero, cerebro, endotelio vascular

CITOCINAS
Produccin: Linfocitos T Algunas otras clulas del estroma medular

Hormonas, vitaminas, Fe
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Lodish y cols.: Molecular Cell Biology.5 Ed. W.H. Freeman 2004

HEMATIES:CARACTERISTICAS
Se denomina normocito al eritrocito con caractersticas estandar normales Tiene unas 7-8 de dimetro Posee una forma biconcava Estructuralmente, el eritrocito consta de:
Membrana Hemoglobina Enzimas
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MEMBRANA ERITROCITARIA
La membrana es responsable de la forma discoide del eritrocito y contribuye a mantener su deformabilidad y elasticidad
Est formada por : lpidos, protenas e hidratos de carbono Los lpidos forman doble capa en la que se sumergen las protenas integrales. Las denominadas protenas del esqueleto carecen de contacto directo con los lpidos de la membrana
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MEMBRANA ERITROCITARIA
La interaccin entre lpidos, protenas integrales y protenas del esqueleto condiciona la caracterstica forma bicncava del eritrocito Los glicolpidos estn concentrados en la parte externa (glucoclix) y transportan los determinantes antignicos que definen los grupos sanguneos La elevada capacidad para deformarse, les permite atravesar espacios de dimetro muy inferior al suyo propio. Cualquier trastorno capaz de disminuir esta deformabilidad causar en mayor o menor grado la supervivencia del hemate
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Protenas de la membrana
INTEGRALES Protena 3 Glucoforinas A,B,C ATPasa (transporte) ESQUELETO Espectrina: cadenas y (la ms dominante) Actina Protenas 4.1 y 4.9 Ankirina

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MEMBRANA ERITROCITARIA

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Metabolismo

Eritrocitario

LOS SISTEMAS NECESARIOS PARA LA SUPERVIVENCIA DEL ERITROCITO SON: 1) Una Membrana intacta

2) Una Va Glucoltica que funcione

3) El Metabolismo de los nucletidos

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Metabolismo

Eritrocitario

Los sistemas metablicos del eritrocito son:

1.
2. 3. 4.

Gliclisis anaerobia: produccin de ATP

Sistema oxidorreductor: defensa antioxidante Sistema diaforsico: Proteccin de la Hb Metabolismo nucleotdico: mantenimiento del ATP

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Metabolismo

Eritrocitario

Para que el hemate cumpla todas sus funciones necesita la energa proveniente de la degradacin de la glucosa (gliclisis) en forma de ATP.

En esta gliclisis, se formarn 2 molculas de ATP por cada molcula de glucosa oxidada La gliclisis eritrocitaria puede realizarse por dos vas metablicas: 1. Principal o va de Embden-Meyerhof (gliclisis anaerobia) 2. Secundaria o va de las pentosas (aerbica)

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Metabolismo
La funciones del ATP eritrocitario son:

Eritrocitario

1.
2. 3. 4. 5. 6. 7.

Inicio y mantenimiento de la gluclisis

Sintetizar glutatin y otros compuestos de importancia funcional Mantener el hierro de la hemoglobina en estado reducido Mantenimiento de los fosfolpidos de membrana Mantenimiento de la plasticidad de las protenas del citoesqueleto. Mantener el transporte inico y el contenido acuoso intraeritrocitario Mediacin de reacciones de recuperacin de nucletidos.
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Gliclisis anaerobia : va de Embden-Meyerhof

La glucosa que difunde hacia el interior del eritrocito a partir del plasma es oxidada a piruvato mediante un proceso de gliclisis sin consumo de oxgeno (anaerobio) y con formacin de 2 molculas de ATP Las tres enzimas de esta va son: Hexocinasa (HK) Fosfofructocinasa (PFK) Piruvatocinasa (PK) El dficit de cualquiera de estas enzimas puede ser causa de una anemia hemoltica
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Metabolismo Oxidorreductor :va de las pentosas

Esta va funciona mediante consumo de oxgeno. La enzima principal es : glucosa -6- fosfatodeshidrogenasa (G6PD) Esta va se encarga de eliminar los perxidos de hidrgeno (H2O 2) que se producen y que impediran al eritrocito su funcin reductora Esta va consume ATP procedente de la gliclisis anaerobia El dficit congnito de G6PD comporta una gran disminucin del poder reductor eritrocitario
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Sistema diaforsico El mantenimiento de la funcin respiratoria de la hemoglobina (Hb) requiere que el hierro hemnico se halle en estado reducido Para ello necesita la enzima diafrasa o metahemoglobina reductasa (citocromo 5reductasa) El eritrocito tiene dos sistemas diaforsicos: 1 Utiliza el NADH generado en la gliclisis 2 Utiliza el NADPH generado en la va de las pentosas
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Metabolismo nucleotdico

Junto con las enzimas glicolticas, el eritrocito dispone de otras enzimas que contribuyen al mantenimiento del ATP. Entre ellas destacan:
Adenilatocinasa (AK) ATPasa Adenosina desaminasa (ADA) Pirimidina 5-nucleotidasa (P5N)
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VIA EMBDEN-MEYERHOF
Glucosa Sntesis GSH
ATP Mg ADP

HK
Va Pentosas

Glucosa 6P

GPI
ATP Mg ADP

Fructosa 6P

PFK

Fructosa 1-6P

ALD
TPI
DHAP Reduccin
NAD

G3P
Pi

Meta Hb

NADH

G3PDH
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1,3DPG

VIA EMBDEN MEYERHOF

1,3DPG
ADP

DPGM

pH (-) Shunt Rapoport Luebering

ATP

Mg

PGK DPGP

2,3DPG
pH (+)

3PG
Degradacin Nucletidos y Vas de rescate

PGM
2PG
PEP
ADP

ENOL

ATP

Mg

PK
LDH
NAD

PIRUVATO

LACTATO
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NADH

CICLO DE LAS PENTOSAS

Glucosa
NADP NADPH

Glucosa 6P

G6PDH

6P-gluconato
NADP NADPH

6PGDH

Ribulosa 5P + CO2 Xilulosa 5P Fructosa 6P Ribosa 5P

F6P
Gliceraldehdo 3P () G3P

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SNTESIS y REGENERACIN DE GLUTATIN

cido glutmico
g GCS

Cistena
ATP ADP

Glicina
Glutatin Sintetasa G6PD
G6P NADP GSH

g glutamilcistena
ATP

Stress oxidativo

ADP
H2O2

SOD

O2

6PG

NADPH

GSSG

H2O

Glutatin Reductasa

Glutatin Peroxidasa
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ARN ribosomal ribonucleasa

nucletidos
purnicos pirimidnicos

AMP

GMP

UMP

CMP
P5N

Pi Uridina Citidina

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Vas metablicas eritrocitarias

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Metabolismo

Eritrocitario

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HEMOGLOBINA
La hemoglobina es una protena formada por cuatro subunidades proteicas denominadas globinas, con un grupo hemo (no proteico) en cada una de ellas

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Estructura de la HEMOGLOBINA

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Globinas
Existen seis tipos de cadenas globnicas: Alfa : Beta: Gamma: Delta: Epsilon: Zeta:

Cada molcula de Hb posee cuatro cadenas de globinas iguales dos a dos

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Configuracin de las globinas

Las subunidades proteicas, al unirse entre ellas, forman una estructura globular conocida como estructura cuaternaria de la hemoglobina Esta estructura dispone de cavidades en las que se alojan los grupos hemo, y en su regin central delimitan un espacio para que el 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG)* pueda realizar su funcin reguladora del transporte de oxgeno *metabolito que resulta del metabolismo
celular en los tejidos 32

Grupo Hemo
Es el componente no proteico Se compone de una porfirina que contiene cuatro pirroles y 1 tomo de Fe en estado reducido (Fe++) en su centro La porfirina se sintetiza en las mitocondrias del eritroblasto,siendo necesaria par su sntesis las Vit B6 Se inserta en las cavidades de las globinas
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Formacin del grupo Hemo

GLICINA----------------------ACIDO SUCCINICO ALA-sintetasa + Vit B6 ALA ( acido delta-aminolevulnico) Porfobilinogeno........................UROPORFIRINA Uroporfirinogeno III..................COPROPORFIRINA Coproporfirinogno III Protoporfirninogeno III PROTOPORFIRINA IX + Fe ++ HEMO
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Grupo hemo

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MOLECULA DE HEMOGLOBINA

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Tipos de hemoglobina
La Hb vara desde el desarrollo embrionario hasta el nacimiento y la edad adulta. Estas diferencias son debidas a los distintos tipos de cadenas existentes de globina En el embrin: Hemoglobinas de Gowers En el feto : Hemoglobina F(2 2) En el nacimiento Hemoglobina F(2 2) .. 60-90% En el adulto: Hemoglobina A1 (2 2 ) .>90% del total Hemoglobina A2 (2 2 ) 2,5 0,5 % del total Hemoglobina F(2 2) indicios
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Sntesis de la hemoglobina
Empieza a sintetizarse en el eritroblasto policromatfilo
El Fe++ transportado por la transferrina llega al eritroblasto, donde en la mitocondria se unir a la protoporfirina IX formando el grupo Hemo Las cadenas de globinas ,formadas previamente en los ribosomas del eritroblasto, se unirn al grupo hemo en el citoplasma celular formndose la molcula de hemoglobina La sntesis del hem estimula sntesis de globina
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Sntesis de la Hemoglobina

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Funcin de la Hemoglobina

La principal funcin es el transporte de O2 desde los alveolos pulmonares hasta las clulas de los tejidos y participa en el transporte de dixido de carbono (CO2) en sentido inverso Tambin interviene en la regulacin del pH sanguneo
Cada molcula de Hb puede transportar un mximo de 4 molculas de O2 :: Hb saturada Cuando la Hb va saturada : oxihemoglobina Cuando la Hb est libre de O2 : desoxihemoglobina o Hb reducida Cuando la Hb contiene Fe+++ : metahemoblobina (cianosis) Cuando la Hb lleva CO2 :carbaminohemoglobina Cuandola Hb lleva CO : carboxihemoglobina (color rojo vivo)

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Funcin de la Hemoglobina
El grado de saturacin de la Hb depende de la PO2 del medio.
Pulmones PO2 de 100mmHg saturacin de O2 95-98% (arterial) Tejidos PO2 de 20-40 mmHg saturacin de O2 30% (venosa)

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Funcin de la Hemoglobina
La afinidad de la Hb por el O2 es baja y est regulada por diversos factores intraeritrocitarios:
Temperatura pH Concentracin de 2,3-difosfoglicerato (2,3DPG)
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Funcin de la Hemoglobina
La unin del O2 a la Hb disminuye al aumentar la temperatura. En estados febriles, las clulas aumentan su metabolismo y, por tanto, su consumo de O2, por lo que la Hb lo libera con mayor facilidad Cambios en el pH modifican la capacidad de la Hb para unirse al O2 .Si disminuye el pH, menor afinidad de la Hb por el O2 y ste se libera para unirse a los hidrogeniones ( H+) libres y neutralizar el pH. El efecto del pH sobre el equilibrio O2 Hb recibe el nombre de EFECTO BOHR Algunos fosfatos orgnicos aumentan la estabilidad de la desoxi-Hb. En los eritrocitos el ms importante es el 2,3-DPG. Una molcula de 2,3-DPG se introduce en la cavidad central que forman las cuatro subunidades de desoxi-Hb, dificultando la entrada del O2 Slo cuando la PO2 es elevada el O2 desplaza al metabolito
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CATABOLISMO DE LA HEMOGLOBINA
Cuando los hemates envejecen (120 das) degradan sus componentes estructurales siendo fagocitados por macrfagos de la MO y del bazo. La Hb se libera y se metaboliza La globina se degrada en a.a que pasarn a la reserva del organismo El grupo hemo pierde el Fe, que es transferido al plasma y de ah ir de nuevo a la MO donde se incorporar a los eritroblastos para una nueva sntesis de Hb El hem sin hierro se transforma en bilirrubina que pasa al hgado en forma libre unida a la albmina (bilirrubina indirecta) En el hgado se conjuga con el cido glucornico (conjugada o directa) Ser eliminada por las heces en forma de estercobilina o por via renal en forma de urobilina

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Catabolismo de la Hemoglobina

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HIERRO
El hierro es un metal que ingresa en el organismo con los alimentos e interviene no slo en el transporte de O2 (Hb) y electrones (citocromos) sino tambin como catalizador de muchas reacciones necesarias para el desarrollo, diferenciacin y proliferacin celulares

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Estudio del hierro

La absorcin del hierro est regulada por las clulas del epitelio intestinal. La alteracin del balance del hierro en el organismo puede tener dos consecuencias diferentes: 1. La disminucin de la sntesis de Hb (anemia) 2. La sobrecarga de hierro con signos de intoxicacin y lesiones en rganos (hemocromatosis) 47

Distribucin del hierro

1. Hierro hemnico
Hemoglobina Mioglobina (msculo) Enzimas hemnicas:
citocromos catalasa peroxidasa

Hierro no hemnico
Ferritina Hemosiderina Transferrina
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Distribucin del hierro

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Distribucin del hierro

La circulacin del hierro, entre esencial y de reserva, se produce a travs de un ciclo prcticamente cerrado y muy eficiente.
Del total del hierro que se moviliza diariamente, slo se pierde una pequea proporcin a travs de las heces, la orina y el sudor.
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Distribucin del hierro

El hierro se almacena principalmente en clulas del hgado y en los macrfagos del sistema mononuclear fagoctico. stos macrfagos proporcionan la mayora del hierro que es reutilizable para la sntesis de hemoglobina en la mdula sea

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Distribucin del hierro

Los compartimentos con mayor contenido de hierro son : El funcional: eritrocitos (Hb) y msculo (mioglobina) El de reserva: apoferritina (ferritina) y hemosiderina (macrfagos de mdula,bazo e hgado y hepatocitos) El de transporte : transferrina , es el que tiene un menor contenido en hierro
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Metabolismo del hierro

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Absorcin del hierro

La absorcin del hierro ocurre principalmente en el duodeno y parte superior del yeyuno.

La membrana de la mucosa intestinal tiene la facilidad de atrapar al hierro y permitir su paso al interior de la clula, debido a la existencia de un receptor especfico en la membrana (DMT1).
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Absorcin del hierro

La absorcin de hierro es afectada por : la edad y el nivel de Fe en el cuerpo, las condiciones del tracto gastrointestinal, particularmente en el duodeno, la cantidad y forma qumica del hierro ingerido la cantidad y proporcin en la dieta de otros metales y compuestos con los que el hierro interacta
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Absorcin del hierro

Dentro de stos factores, es de gran importancia el tipo de compuesto qumico de hierro presente en la dieta, en dependencia de lo cual van a existir 2 formas diferentes de absorcin: 1. la del hierro hemnico y 2. la del hierro no-hemnico.

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Absorcin del hierro

El hemnico : sta forma qumica de hierro est presente en la carne ,vsceras, yema de huevo, pescado. Es soluble y se absorbe muy fcilmente entrando en la clula intestinal sin alterarse El hierro no-hemnico lo encontramos en vegetales, productos lcteos ,legumbres, cereales, frutos secos; se absorbe en forma ferrosa (Fe++), ya que en forma frrica interacciona con otros componentes disminuyendo su absorcin.
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Absorcin del hierro

Dentro de los potenciadores de la absorcin, tenemos el cido ascrbico, el cido ctrico, los cuales forman quelatos de hierro de bajo peso molecular, facilitando as la absorcin del metal en el duodeno. Inversamente, la absorcin de hierro es inhibida por fitatos y taninos. Los fitatos estn presentes principalmente en el trigo y otros cereales, mientras que los taninos son frecuentes en el t.
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Absorcin del hierro

La absorcin del hierro comporta tres etapas:

1. El paso del hierro a travs de la membrana del enterocito

2. El paso del hierro desde el enterocito al plasma

3. Regulacin global de estos procesos

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Absorcin del hierro

Paso del hierro a travs de la membrana del enterocito 1 Interviene el citocromo b duodenal, que reduce el hierro de la forma frrica (oxidada) a ferrosa (reducida) para poder ser absorbido. 2 interviene una protena transportadora denominada DMT1 que internaliza el hierro,almacenandolo en forma de ferritina o transportandolo hacia el plasma a travs de la membrana basal del enterocito (esta proteina tambien est en los eritroblastos)

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Absorcin del hierro

Paso del hierro a travs de la membrana al plasma

Intervienen dos protenas: 1 la hefaestina : transforma el hierro ferroso (fe2+)a frrico (fe3+) 2 el frrico se une a la ferroportina que transporta el hierro hacia el plasma donde se une a la transferrina
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Absorcin del hierro

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Absorcin del hierro

La absorcin de hierro puede ser ajustada dentro de ciertos lmites para cubrir los requerimientos de este metal.

De este modo, condiciones como la deficiencia de hierro, la anemia, la hipoxia, la menstruacin, o cualquier accidente que provoque prdida de sangre, conllevan un aumento en la absorcin y capacidad de transporte,

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Transporte del hierro

El hierro es transportado por la transferrina, que es una glicoprotena sintetizada en el hgado y transporta el hierro en estado frrico (Fe+3). Esta protena toma el hierro liberado por los macrfagos producto de la degradacin de los glbulos rojos o el procedente de la mucosa intestinal proveniente de la dieta.

Se ocupa de transportarlo y hacerlo disponible a los tejidos que lo requieren.

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Transporte del hierro

Se le denomina apotransferrina a la protena que no contiene hierro, transferrina monofrrica cuando contiene un tomo de Fe y difrrica cuando contiene dos tomos. Cuando todos los sitios de transporte estn ocupados se habla de transferrina saturada En el caso de que toda la transferrina este saturada, el hierro que se absorbe no es fijado y se deposita en el hgado.
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Transporte del hierro

Del total de hierro transportado por la transferrina, entre el 70 y 80% es captado por las clulas eritropoyticas y el resto es captado por lo tejidos para la sntesis de citocromos, mioglobina, peroxidasas, y otras enzimas y protenas

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Transporte del hierro

diaforasa

Fe+++

FE ++

Fe++/apoferritina

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Depsitos del hierro

Hierro hemnico: el que est unido al grupo hemo; se utiliza para
la formacin de Hemoglobina

Depsitos de reserva:
Ferritina: se acumula sobre todo en clulas del hgado y del msculo y macrfagos de MO y bazo Hemosiderina es otro complejo de almacenaje de hierro. Es un compuesto insoluble con mayor contenido en hierro que la ferritina pero de recambio metablico mucho ms lento.

Fe plasmtico o sideremia

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Depsitos del hierro

La hemosiderina en el microscopio se puede observar mediante una tincin especial (tincin de Perls),apareciendo como agregados alrededor del ncleo en los eritroblastos (sideroblastos) o en el centro del hematie (siderocitos).Estos acmulos se les denomina (cuerpos de Pappenheimer)

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