MUTACIONES

Unidad 3
─

Mutación
Es una alteración o cambio permanente ocurrido en la secuencia de bases del ADN de un
organismo
Hugo de Vries en 1901 fue el primero en utilizar el término mutación:

Las mutaciones son fuente constante

de variaciones que posibilitan la
evolución

Thomas Morgan descubrió en la mosca Drosophila que existen numerosas mutaciones que
pueden provocar cambios muy pequeños que son difíciles de apreciar. Desde entonces, el
concepto de mutación no se refiere a sólo los cambios bruscos, sino a cualquier cambio
heredable del fenotipo.
Gén silvestre: el gén más primitivo en la especie (secuencia original, gen original, el que
nunca ha sido alterado)
Variaciones alélicas de los genes: mutaciones del gén Silvestre
-Importante-
Las mutaciones son heredadas sólo si ocurren en las células germinales (estamos hablando
de a nivel de organismo/individuo) [si afectan a la descendencia y al proceso evolutivo].
una mutación SÍ se pueden heredar si la célula somática se lo pasa a las células hijas, pero
afectan a nivel de tejido u órgano][No afectan a la evolución, solo queda en el individuo a
nivel del tejido.
Xenobióticos: componentes externos o ambientales que interactúan con nuestro
organismo o polimorfismo
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Mutación vs polimorfismo

Mutación Polimorfismo

Alteración en la secuencia del material La existencia en la misma población de dos

genético o más alelos en un locus, con una
frecuencia mayor a 1%

Puede ser espontánea o inducida Un alelo que es polimórfico en una

población no necesariamente lo es en
todas

Puede expresarse o ser silenciosa Puede representar una ventaja evolutiva

Características de la Mutación
● Cambio en el material genético (ADN) que puede transmitirse a la descendencia
● Los cambios en el material genético se traducen en cambios en las proteínas
● Las mutaciones pueden afectar las posibilidades de supervivencia del organismo
● Hay mutaciones: perjudiciales, beneficiosas y neutras
● Los diferentes alelos pueden surgir por mutación del gen original
Tipos de mutación / Casificción
● Según su origen:
○ Al azar/espontáneas
○ Provocadas por agentes mutágenos/inducidas
● Según las células afectadas:
○ Germinales: Afectan a gametos o células madre. Se transmiten a la
descendencia. Sobre ellas actúa la selección natural
○ Somáticas: Afectan a las células somáticas y a sus descendientes. Afectan al
individuo. No son heredables de individuo a individuo. No juegan un papel
en la evolución.
● Según la extensión del material genético afectado:
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○ Génicas o puntuales: Provocan cambios en la secuencia de nucleótidos de

un gen
○ Cromosómicas: Afectan a la disposición de los genes en el cromosoma
[observables durante la interfase del ciclo celular]
○ Genómicas: Afectan el número de cromosomas típicos de la especie

● Según su efecto:
○ Perjudiciales: Causan alteraciones en el fenotipo
○ Neutras: No alteran procesos fisiológicos
○ Beneficiosas: Favorecen el proceso fisiológico

MUTACIONES ESPONTÁNEAS
Causa:
Errores de la ADN polimerasa durante la replicación del ADN o en el reparto cromosómico
de la división celular.

Producen:
● Errores durante la replicación o reparto cromosómico
● Lesiones o daños fortuitos en el ADN:
Dos de las lesiones espontáneas más frecuentes son el resultado de la desaminación y la
despurinización
Desaminación
Pérdida del grupo amino de las bases nitrogenadas.
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-La citosina se convierte en uracilo.

-El uracilo se empareja con la adenina produciendo la transición GC→ AT.
-Menos frecuente que la despurinización
-Ocurre con más frecuencia en sitios 5- Metilcitosina.
-100 veces al día.
Base Desaminación Resulta en:

—->
Adenina Hipoxantina

—->
Guanina Xantina

—->
Citosina Uracilo

—->
5.Metilcitosina- Timna

Despurinización
Ruptura del enlace glicosídico entre la base purina y la desoxirribosa.
- Se pierde G o A
- Menos frecuente que la desaminación (10.000 purinas casa 20 h)
- A 37°C
Por lo general los sitios apurínicos son reparados, pero si permanecen se producen
mutaciones durante la replicación
ya que:
Los sitios sin purina no pueden especificar una base complementaria a la purina original
durante la replicación, conduciendo por lo tanto a la mutación.

Lesiones/daño espontáneo por daño oxidativo

El metabolismo aeróbico produce radicales superóxido O2, peróxido de hidrógeno H2O2 e
hidroxilo OH.
Estos radicales producen daños en el ADN, y una de las principales alteraciones que
originan es la transformación de la Guanina (G) en 8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina
(abreviado de 8-oxo-G) que aparea con la Adenina (A).
Esta alteración del ADN produce transversiones: GC→TA.
La Timidina se convierte en Glicol de timidina
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[Los radicales libres tienen una probabilidad muy alta de formarse durante el metabolismo
celular, siempre y radicales libres, pero cuando la tasa de estos es más alta que la
neutralización es cuando puede darse un proceso de daño oxidativo]

Estres oxidativo:
Desequilibrio en nuestra células cuando hay un aumento en los radicales libres y/o una
disminución en los antioxidantes.

Consecuencia de estos daños oxidativos:

Cancer

MUTACIONES PUNTUALES
Afectan a sólo un gen, son cambios en bases nitrogenadas sueltas que se sustituyen por
otras, o se pierde o se gana alguna
Es el cambio de un solo nucleótido o en un número reducido de nucleótidos.
Ocurren principalmente por errores durante la replicación o la reparación de ADN

Tipos:
1. Sustituciones: transversiones y transiciones
2. Inserciones
3. Deleciones

Causas
● Sustitución de de pares de bases
● Pérdida de nucleótidos
● Inserción de nuevos nucleótidos
● Inversión de nucleótidos
● Translocación de pares de nucleótidos complementarios
● Errores no corregidos producidos durante la replicación del ADN
● Acción de agentes físicos o químicos que alteran el ADN

Cambios que se presentan

Sustitución de de bases
Transiciones
Purina por purina // Pirimidina por pirimidina
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Trasversiones
Purina por pirimidina // Pirimidina por purina

Pérdida de nucleótidos (peligrosas) /deleción de bases

Deleciones
Genera pérdida de nucleótidos, es decir, que se acorta la cadena de ADN por lo que genera
cambios de lectura con respecto a la cadena original

Inserción de de nucleótidos (peligrosa) / adición de bases

Inserciones
Introducen nuevos nucleótidos a la cadena, generando un cambio de los aminoácidos
Un trozo de ADN que está donde no debería puede llevar a un cambio en el marco de
lectura. Cuando se añaden 3 pares de bases no desestabiliza la estructura ni cambia la fase
de lectura (es menos nociva que la inserción de 1)

Mutación con igual sentido o silenciosas:

Es el cambio en un codón, por lo general el codón alterado continua codificando para el
mismo aminoácido y por lo tanto se sintetiza la misma proteína

Mutación con sentido erróneo:

Cuando el codón alterado codifica para un aminoácido diferente que puede alterar las
propiedades de la proteína, o incluso convertirla en no funcional

Mutaciones en el marco de lectura:

Cuando una o más bases son añadidas o eliminadas de la secuencia normal en un número
no divisible entre 3, alterando el marco de lectura, cambiando completamente la
composición de aminoácidos de la proteína.

Mutación sin sentido:

Cuando la sustitución del nucleótido produce un codón de terminación de la cadena
resultando en una parada de la síntesis de la proteína en la traducción.

MUTACIONES INDUCIDAS
Son inducidas por agentes mutágenos
Estos agentes reaccionan con el ADN causando un cambio estructural
Usualmente afecta a 1 de las 2 cadenas
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Producen
- Emparejamientos erróneos específicos
- Pérdida del emparejamiento específico

Mutágenos Físicos
Radiaciones ionizantes (rayos X)
Pueden provocar la rotura de los cromosomas y modificar las bases nitrogenadas
-Provocan ataque de radicales libres con rotura de cadena-
Radiaciones no ionizantes (Rayos UV)
Provocan la formación de enlaces covalentes entre dos bases pirimidínicas (C, T y U)
contiguas, dando origen a dímeros.
-La luz UV produce transiciones y transversiones-

Mutágenos Químicos
Ácido nitroso e iones de bisulfito
Transforma la Citosina en Uracilo y la Adenina en Hipoxantina, provocando la
incorporación de bases erróneas en la replicación del ADN.
Agentes alquilantes
Añaden grupos metilo y etilo a las bases alterando la replicación del ADN
Sustancias análogas a las bases nitrogenadas
Tienen estructura similar a la de las bases
Sustituyen a las bases del ADN y provocan transiciones
Ejemplos:
5-Bromouracilo=Timina / se aparea con Guanina
2-Aminopurina=Adenina / se aparea con Citosina
Sustancias intercalantes
Se intercalan entre las bases de una cadena, dando origen a inserciones y deleciones de un
solo par de bases
[Interacción de moléculas en los surcos o espacios de la doble hélice, los agentes
intercalantes se meten en esos espacios y establecen algunos tipos de enlaces covalentes
y iónicos por afinidad]
Ejemplos:
● Dioxidina
● Proflavina
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● Bromuro de etidio
Son sustancias que desestabilizan el ADN
Producen inserciones de nucleótidos que no deberían estar
Compuestos que forman aductos
Estos compuestos forman una unión estable con el ADN, mediante el epóxido (oxígeno con
dos enlaces carbonos)
Los aductos de ADN son formas de ADN que resultan de una exposición a carcinogénicos,
Carcinógenos: benzopireno en el humo del tabaco
Aflatoxinas

Mutaciones cromosómicas

Estructurales Numéricas

● Cambios en la ordenación de los ● Cambio en el número cromosómico

genes
● Cambio en la disposición lineal de
los genes en un cromosoma
● Reordenamiento de genes en
cromosomas

-Deleciones (afecta a un cromosoma) -Aneuploidías

-Duplicaciones (afecta a un cromosoma) -Euploidias (poliploidias)

-Translocaciones (afecta a 2 o más cromos)

-Inversiones (Afecta a 2 o más cromosoma)

[Metafase: momento de mayor inestabilidad cromosómica y es donde ocurren

mayormente las mutaciones de este tipo, ya que y una tensión en toda la estructura de la
célula y el material genético está expuesto ya que no hay núcleo y se puede dar alguna
ruptura en los cromosomas]

MUTACIONES CROMOSÓMICAS (DELECIÓN Y DUPLICACIÓN)

● Hay ganancia o pérdida de material genético
● Afecta a un cromosoma
● Implicación a nivel fenotípico para el portador
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Las mutaciones cromosómicas alteran la estructura de un cromosoma y por lo tanto

afectan a más de un gen, la modificación de la estructura cromosómica se realiza de dos
maneras:
● Deleción o duplicación
● Inversión o translocación

Deleción
Cuando un segmento del cromosoma desaparece y por ende varios genes son afectados.
Las consecuencias de las deleciones dependen de:
➢ El tamaño del fragmento suprimido
➢ Si los genes afectados son necesarios para el desarrollo del organismo

Clasificación de la deleción según el área perdida

★ Deleción proximal:
El segmento de ADN que se pierde está cerca del centrómero
★ Deleción distal:
El segmento del ADN que se pierde está cerca de los telómeros

Clasificación de la deleción según el número de puntos de rotura en el cromosoma

★ Deleción terminal:
Una sola rotura y el material genético se pierde desde la misma.
★ Deleción intersticial:
A diferencia de la terminal hay dos puntos de rotura, ocurre entre los dos puntos y
las partes restantes se van a fusionar dando cómo resultado un acortamiento del
brazo pero sin tener un cambio en su principio y fin.

Duplicación
Cuando una sección del cromosoma se repite a lo largo del mismo (menos nocivos que las
deleciones)
Se debe a:
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- Una reorganización estructural del cromosoma o...

- Sobrecruzamiento que no salió bien
Si la parte afectada es de gran tamaño se puede lograr detectar en la meiosis con los
mismos criterios que las deleciones.

Las mutaciones cromosómicas son alteraciones de segmentos del cromosoma que

pueden ser ocasionados:
● Al momento de la síntesis de ADN en la etapa S del ciclo celular
● Durante la metafase del ciclo celular
● Agentes clastogénicos: mitomicina C y arsénico
● Agentes aneugénicos: griseofulvina y níquel
Si en el entrecruzamiento de los cromosomas existe una mala alineación, uno de ellos
puede sufrir una duplicación y el otro una deleción.

Agentes clastogénicos
Agentes físicos o químicos capaces de inducir roturas cromosómicas y tienen su origen y
tiene su origen en roturas de cadenas de ADN no reparadas o mal reparadas (por ejemplo:
mitomicina C).
La rotura por agente clastogénico puede ser:
➔ S-dependiente: Rotura en la fase s
➔ S-independiente: Rotura fuera de la fase s

Agentes aneugénicos
Agentes químicos (ejemplo: griseofulvina) que a nivel molecular, impiden la fijación de las
fibras del huso al cinetocoro y, por ende, el desplazamiento de cromosomas en la anafase.
Son capaces de inducir aneuploidía (pérdida de un cromosoma)

Aneuploidia
Es producida por agentes aneugénicos que van a provocar la disminución o aumento del
número de cromosomas en el cariotipo de una especie.
Por medio de una acción indirecta en la molécula de DNA y las regiones de estas, hay
microtúbulos, cinetocóricos, centríolos, cuerpos polares o membranas nucleares y
citoplasmáticas, haciendo que el cromosoma de las células hijas se altere y exista una mala
segregación.
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Ejemplo: griseofulvina
Es derivada de la coumarina y es utilizada como agente antifúngico y productor de
micronúcleos derivados de la pérdida de cromosomas completos, lo cual hace que aporte
el carácter aneugénico y la alteración del ciclo de proliferación celular.
Este compuesto puede perturbar el movimiento de los cromosomas ya que bloquea la
producción de microtúbulos con las proteínas asociadas y esenciales para la función de
movimiento de cromosomas durante la división celular.
Los cambios que presentan es la eliminación de material genético en los pares de
cromosomas y la duplicación de material genético. También conlleva al cambio de cantidad
de genes.
Efectos fenotípicos (deletéreos).

MUTACIONES CROMOSÓMICAS (INVERSIÓN Y TRANSLOCACIÓN).

● En esta no y ganancia ni pérdida de material genético
● Afecta a dos o más cromosomas
● No tiene consecuencia para el portador pero sí a nivel reproductivo

Translocación
Anomalía cromosómica en la que un cromosoma se
rompe y una parte de ella se vuelve a unir a un
cromosoma diferente.
No se pierde información, puede haber intercambio
y cambio de posición de la información.

Translocación recíproca
Cromosomas diferentes intercambian segmentos entre sí
Translocaciones Recíprocas en el ciclo celular

En la meiosis, donde se emparejan los segmentos de los cromosomas homólogos (los

cromosomas normales forman un bivalente), seguidos de un sobrecruzamiento, las
translocaciones pueden formar un cuadrivalente y esto permite problemas en la
segregación.

La segregación de las cromátidas en el caso de un cuadrivalente puede producirse de las

siguientes maneras:

1. Tipo alternante: se producen gametos normales, o gametos con la translocación

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parental balanceada. El bebé tendrá un fenotipo normal (aunque presenta un

desbalance créptico)
2. Tipo adyacente 1 (frecuente): Asociado a cromosomas normales con un
reordenamiento de otro par cromosómico. Esto causa la “duplicación-deficiente”
3. Tipo adyacente 2 (muy raro): Asociado a cromosomas normales con el derivativo del
mismo par.
4. Tipo 3:1 (raro): Cada cromosoma derivativo y los 2 homólogos normales segregan a
una célula hija, y el otro derivativo a la otra. En cada caso, resultará un cigoto con 47
o 47 cromosomas.

Translocación Robertsoniana
- Se produce por la fusión de dos cromosomas acrocéntricos
Los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos se funden por los centrómeros, con
pérdida de ambos brazos cortos.
- En cromosomas: 13, 14, 15, 21 y 22
- Los individuos tienen 45 cromosomas en lugar de 46
- Estas translocaciones involucran a los cromosomas que tienen una estructura
característica similar que permite la fusión de estos

Inversión
● Un segmento cromosómico cambia de orientación dentro del cromosoma
● El fragmento debe girar 180°
● La secuencia queda invertida respecto al resto del cromosoma

Inversión paracéntrica

El centrómero no está afectado ni la forma del cromosoma

Inversión pericéntrica

Afecta al centrómero, y produce un cambio en la forma del cromosoma

Inversiones simples:
Sólo se invierte un segmento del cromosoma

Inversiones complejas:
Se invierten simultáneamente varios segmentos de un mismo cromosoma
[implica que es un segmento importante, un segmento mayor el que está siendo afectado
en este cambio]
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Causa de daño
Los agentes clastogénicos
mutágenos que da lugar e induce a la interrupción o rotura de cromosomas, lo que lleva a
que secciones de cromosomas sean eliminadas, añadidas o reorganizadas.

Este proceso es una forma de mutagénesis, y puede conducir a la carcinogénesis, cuando

las células que no son muertas por el efecto clastogénico pueden convertirse en
cancerosas.

Clastogenos conocidos: amarillo de acridina, banceno, oxido de etileno, arsenico, fosfina y

mimosina.

Cambios/tipos de daño
Debido a que las inversiones y translocaciones no suponen pérdida ni ganancia de material
hereditario, los individuos portadores no presentan un fenotipo anormal
● Inversión
○ Modificación en el ligamiento
○ Efecto de posición
○ Semiesterilidad
● Translocación
○ Modificación en el ligamento
○ Efecto de posición
○ Semiesterilidad

MUTACIONES GENÓMICAS O NUMÉRICAS

Alteraciones que afectan al número de cromosomas o todo el complemento cromosómico,
estas pueden ser Euploidías y Aneuploidías

Euploidías
Cuando la mutación afecta al número de juegos completos de cromosomas con relación al
número normal de la especie. En humanos tenemos 2 juegos de cromosomas

Clasificación según el número de cromosomas

Monploidia o Haploidia
Si las células presentan UN SOLO juego de cromosomas
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Euploide:
Número correcto de juegos de cromosomas en el núcleo de la célula

Poliploidía
Se se presentan MÁS DE DOS juegos pudiendo ser:
- Triploide (3n)
- Tetraploide (4n)
- etc

Clasificación según la procedencia de los cromosomas

Autopoliploidía
Si todos los juegos proceden de la misma espécie

Alopoliploidia
Si los juegos proceden de la hibridación de dos especies

Origen de las Euploidías

En la meiosis, en algunas células se produce la no disyunción de los cromosomas
homólogos. Se originan dos gametos con 2n cromosomas y dos gametos sin cromosomas
(0)
La unión de estos gametos entre sí o con gametos n, puede producir cigotos haploides,
triploides o tetraploides

Aneuploidías
- Se manifiesta cuando el individuo presenta un cromosoma de más o de menos
- El proceso más común por el cual se generan es la no disyunción (proceso en el que
los cromosomas no se separan correctamente)
Afecta solo a una parte del juego cromosómico y el cigoto presenta cromosomas de más o
de menos.
Se da tanto en los autosomas como en los heterocromosomas o cromosomas sexuales.

Nulisómicas
Menos compatible con la vida, falta la pareja de cromosomas homólogos

Monosomías
Si falta uno de los cromosomas de la pareja de homólogos

Trisomías
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Si se tienen 3 cromosomas en lugar de los 2 normales

[Las trisomías son las anomalías más importantes del número de autosomas]

Origen de las aneuploidías

Un retraso en la meiosis del cromosoma, que conlleva a la pérdida de dicho cromosoma en
la anafase. Se produce como resultado tardío durante la anafase.
La no disyunción meiótica, la cual se produce durante la meiosis o mitosis. Esta indica un
fallo en la segregación normal de los cromosomas hacia los polos opuestos, esto quiere
decir que dos cromosomas se van juntos y otro polo no recibe nada.

Cambios que se presentan

Desde simples rompimientos cromosómicos hasta pulverización total del complemento
cromosómico. También solemos encontrar:
Efectos genéticos: alteración de los genes
Efectos citogenéticos: alteración de los cromosomas: roturas cromosómicas y
translocaciones
Efectos fisiológicos: alteraciones en las enzimas y hormonas.

Mecanismos de cómo causan daño

- Reemplazar un base en el ADN
- Mutágenos que alteran las bases produciendo emparejamientos erróneos
específicos.
- Agentes de tipo intercalante
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MOSAICISMO Y QUIMERA
Mosaicismo
Existen dos tipos celulares (cada uno con diferente número de cromosomas) en un mismo
individuo.
Es la existencia de 2 o más tipos celulares genéticamente diferentes a partir de un cigoto
en un mismo individuo.
(puede afectar a cualquier tipo de célula)
¿Cómo se da? / Origen
- No disyunción en una división mitótica:
- Fenómeno de ionización (Inactivación X)
Tipos de mosaicismo
- Somático:
Aquel que se da después de la fecundación y que afecta únicamente el fenotipo del
individuo
Ejemplos: heterocromía puede ser causada de un mosaicismo
- Germinal
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Se caracteriza porque los gametos no poseen un genotipo homogéneo, no es visible

en el individuo pero sí es visible en la siguiente generación, pues puede causar
manifestaciones generales como si se tratara de una enfermedad genética
Enfermedades asociadas al mosaicismo
- Síndrome de Down
- Síndromo de Turner
- Síndrome de Klinefelter
- Síndromo triple X

Quimera
Ejemplos de quimera:
- Gemelos dicigóticos que se unen en las primeras etapas de gestación
- Casos de trasplantes alogénicos (aquellos en los que el individuo donante es otro
distinto al receptor)
- Mujeres embarazadas (puesto que poseen además de sus propias células, células
fetales en la sangre)
((((En los mosaicos, los tipos de células genéticamente diferentes surgen todas de
un único cigoto, mientras que en las quimeras se originan de más de un cigoto)))))

MECANISMOS DE REPARACIÓN
Una célula que haya acumulado una gran cantidad de daños en el ADN o que no pueda
reparar eficazmente los daños, puede entrar en uno de los 3 estados posibles:
1. Senescencia: proceso fisiológico que lleva a una serie de cambios en las células
afectadas, con el objetivo de frenar su proliferación y/o eliminarlas cuando ya no
son necesarias.
impide de forma irreversible el crecimiento de células propensas a sufrir
transformaciones neoplásicas
2. Apoptosis: muerte programada de células dañadas que poseen mutaciones y que
puedan resultar peligrosas para el organismo.
3. Carcinogénesis: proceso por el que las células normales adquieren mutaciones y
comienzan a reproducirse descontroladamente, afectando el balance entre
nacimiento y muerte celular.
El mecanismo de reparación que se va a aplicar depende del daño

Nombre Causa
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Reparación por Escisión de bases (BER) Radiación ionizante, radiación UV, especies
reactivas de oxígeno

Reparación por Escisión de Nucleótidos Radiación UV y agentes químicos

(NER)

Reparación de bases mal apareadas (MMR) Inserción de bases incorrectas después de

la replicación

Recombinación homóloga (HR) y unión de Rompimientos de doble hembra causados

extremos no homólogos (NHEJ) por radiación ionizante, especies reactivas
de oxígeno, drogas antitumorales

Los procesos pueden ser pre-replicativos o post-replicativos

Directa
Por escisión
Repara regiones que presentan bases modificadas y que alteran la forma normal de la
doble hélice

Escición de bases
Reparan los daños causados por metilación, desaminación, oxidación o pérdida
espontánea de bases.
1. La Glicosilasa de ADN elimina la base dañada
2. La endonucleasa AP realiza el corte
3. La exonucleasa de escisión elimina un tramo de ADN / Desoxirribofosofodiesterasa
4. La polimerasa sintetiza nuevo ADN
5. La ligasa sella

Escisión de nucleótidos
Corrige los errores voluminosos que la escisión de base no reconoce (Bloqueo de la
horquilla de replicación o del complejo transcripcional)
Lesiones sobre las que actúa:
- Dímeros de pirimidina
- Modificaciones químicas con carcinógenos: benzopireno, aflatoxina y con agentes
quimioterapéuticos.
- Bases desapareadas
- Pequeños lazos del ADN

-Postreplicativa
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(al final de la fase de síntesis)

Corrige emparejamientos erróneos
- Mal apareamiento de bases
- Por recombinación de roturas de bases de la doble cadena

Desapareamientos (“Mismatch repair”)

Translesión (“By-pass”)

Reparación de doble cadena

Unión de extremos no homólogos
Cuando la doble cadena no se rompe en el mismo sitio

Unión de extremos homólogos: recombinación homóloga

Cuando se parte en el mismo sitio para las dos cadenas