GENÉTICA Y BIOTECNOLOGÍA

MUTACIÓN

Introducción

En las clases anteriores se ha estudiado como el ADN puede sufrir cambios y en algunos casos
los mismos pueden deberse a una mutación. Es frecuente en las poblaciones naturales, que
estos cambios a veces afecten a segmentos cromosómicos, cromosomas enteros e incluso a
todo el genoma del individuo.

Las mutaciones genéticas surgen al producirse lesiones en el ADN que no se reparan, ya sea
debido a errores durante la replicación del ADN o bien al ocurrir daño como consecuencia de
factores endógenos o exógenos. Por lo tanto, una mutación puede ocurrir en cualquier célula
del organismo y a lo largo de la vida en los individuos, abarcando desde mutaciones que surgen
en el espermatozoide u óvulo durante la formación de los gametos hasta aquellas que aparecen
en los tejidos somáticos en el transcurso de la vida adulta. A pesar de que la mayoría de estas
mutaciones no causan enfermedades por sí mismas, la acumulación de ciertas mutaciones en
las células de los organismos está relacionada con el desarrollo de patologías como el cáncer.

¿Qué es una Mutación?

La definición que dio De Vries (1901) de la mutación era la de cualquier cambio heredable en el
material hereditario que no se puede explicar mediante segregación o recombinación.

La definición de mutación a partir del conocimiento de que el material hereditario es el ADN y

de la propuesta de la Doble Hélice para explicar la estructura del material hereditario (Watson
y Crick,1953), sería que una mutación, es cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos del
ADN.

James Watson y Francis Crick

Otra definición plantea que se llama mutación a una variación espontánea e impredecible en la
secuencia de genes que componen el ADN de un ser vivo, que introduce cambios puntuales de
tipo físico, fisiológico o de otra índole en el individuo, los cuales pueden o no ser heredados a
sus descendientes.

La mutación es la fuente primaria de variabilidad genética en las poblaciones, mientras que la

recombinación al crear nuevas combinaciones a partir de las generadas por la mutación, es la
fuente secundaria de variabilidad genética.

Las mutaciones surgen como consecuencia de un error en la replicación del ADN.

Se considera que es un proceso al azar porque:

• Son excepciones raras al proceso normal de replicación del ADN.

• No hay forma de saber cuándo y dónde se va a producir. Las tasas de mutación son muy
bajas por generación.
• No están orientadas a la adaptación; ocurre independientemente de si son beneficiosas
o no.

Tipos de Mutaciones
Las mutaciones producen cambios, los cuales pueden incluir una porción tan grande como un
cromosoma, como ocurre, por ejemplo, con pacientes con el síndrome de Down, que presentan
un cromosoma adicional. Estos cambios son tan grandes que son visibles al microscopio al
analizar un cariotipo. Otros pueden ocurrir en un nivel molecular y son microscópicos, como el
caso de la anemia falciforme. Es por ello que en función del nivel estructural en el que se
produzcan los cambios, las mutaciones se agrupan en tres tipos:
• Génicas o puntuales, los que ocurren a nivel de un gen,
• Cromosómicas, los que suceden por afectarse un segmento cromosómico que incluye
varios genes, y
• Genómica, cuando afecta a cromosomas completos (por exceso o por defecto) o a
juegos cromosómicos completos.

Una segunda forma de tipificar a las mutaciones es la determinada por su origen. De este modo
las mutaciones pueden ser:

• Espontáneas: se produce de forma natural o normal en los individuos.

• Inducidas: se produce como consecuencia de la exposición a agentes mutagénicos
químicos o físicos.

Por último y en función del tipo de célula afectada por la mutación, se clasifican en:

• Somáticas: se produce a nivel de las células somáticas, como resultado la descendencia

no será afectada.
• Germinal: se produce a nivel de las células sexuales, y los cambios pueden ser
transmitidos a la descendencia.

Mutaciones Génicas o puntuales

En genética se denomina mutación genética, mutación molecular o mutación puntual a los

cambios que alteran la secuencia de nucleótidos del ADN de un gen. Estas mutaciones en la
secuencia del ADN pueden llevar a la sustitución de aminoácidos en las proteínas resultantes.

Una mutación puntual se produce cuando se alteran uno o más nucleótidos. Las mutaciones
puntuales pueden tener uno de los tres efectos siguientes. En primer lugar, la sustitución de una
base puede ser una mutación silenciosa o sea, el codón alterado produce el mismo aminoácido.
En segundo lugar, la sustitución de base puede ser una mutación sin sentido en que el codón
alterado da lugar a un aminoácido diferente. En tercer lugar, la sustitución de una base puede
producir una mutación sin sentido y el codón alterado puede corresponder a una señal de
terminación.

De este modo, este tipo de mutaciones se dividen en: sustituciones, deleciones e inserciones.

Sustituciones: se produce por el cambio o sustitución de una base por otra en el ADN. Pueden
producirse Transiciones: por cambio de una purina (Pu) por otra purina (Adenina
por Guanina y viceversa), o bien cambio de una pirimidina (Pi) por otra pirimidina (Citosina por
Timina y viceversa), o Transversiones: por cambio de una purina (Pu) por una pirimidina (Pi) o
cambio de una.

Las Transiciones se producen más comúnmente que las Transversiones

Las sustituciones producen alteración en el ARN mensajero, y en consecuencia el tipo de

proteína que debe producirse.

Deleciones: se produce por pérdida de uno o más nucleótidos en un gen.

Inserciones: se produce por ganancias de uno o más nucleótidos en un gen (inserciones o

adiciones).

Las Deleciones e Inserciones, tienen como consecuencia cambios en el cuadro o pauta de lectura
cuando el número de nucleótidos ganado o perdido no es múltiplos de tres.

Es importante aclarar el concepto de mutación silenciosa, una mutación silenciosa es cualquier

alteración en la secuencia de nucleótidos del ADN que no produce cambio en el fenotipo
estudiado. Imaginemos que la característica externa o fenotipo analizado es simplemente la
función de un enzima, es evidente que existen mutaciones en la secuencia de nucleótidos del
ADN que no producen cambios en la secuencia de aminoácidos, pero también hay mutaciones
en el ADN que producen cambios en la secuencia de aminoácidos que no alteran la función de
la enzima. Ambos tipos de mutaciones son silenciosas, ya que ninguna altera la función de la
enzima.

Mutaciones Cromosómicas y Genómicas

Se denominan mutaciones cromosómicas cuando los cambios producidos afectan a segmentos

de los cromosomas o a cromosomas enteros. Históricamente se han clasificado las mutaciones
cromosómicas en estructurales y numéricas dependiendo si afectan a la estructura de los
cromosomas o al número de ellos

Clasificación

Variaciones cromosómicas estructurales

En una población donde exista un polimorfismo para variaciones cromosómicas estructurales,

podemos encontrar individuos homocigóticos estructurales normales, es decir sin ninguna
mutación, individuos homocigóticos estructurales para la mutación, es decir con ambos
cromosomas homólogos afectados por la mutación e individuos heterocigóticos estructurales,
con un cromosoma normal y el otro portador de la mutación. Los individuos heterocigóticos
estructurales suelen presentar una configuración crítica en meiosis y producir gametos inviables.

Deleciones

Un individuo es portador de una deleción cuando le falta un segmento cromosómico, si este

segmento es un extremo del cromosoma, la alteración se denomina deficiencia. Si la deleción
es muy grande es visible al microscopio óptico ya que el cromosoma presenta menor tamaño
del normal. La deleción en homocigosis suele ser letal para el individuo portador, si se presenta
en heterocigosis, el efecto será más o menos mortífero dependiendo de la importancia de los
genes presentes en el segmento perdido.
En individuos con determinación sexual XX-XY o XX-X0, las deleciones del cromosoma X son
letales en los machos. En las hembras dependiendo del sistema de compensación de dosis
génica, puede producir algunos efectos fenotípicos en el individuo heterocigótico.

En la especie humana, en nacidos vivos, la deleción más frecuente y estudiada, es la conocida

como síndrome de "Grito de gato" o “Maullido de gato”. consiste en una deficiencia del brazo
corto del cromosoma 5 - Síndrome 5p menos (5P-) -. Esta nomenclatura tan llamativa viene
determinada porque una característica común a todos los afectados es que, cuando son bebés,
su llanto es similar al de un gato.

Esta situación está producida por un estrechamiento anormal (hipoplasia) de la laringe que se
corrige conforme van creciendo.

Dada la letalidad y el desequilibrio orgánico y cromosómico que producen las deleciones, la

selección natural tiende a eliminarlas y por ello la importancia evolutiva de las deleciones es
prácticamente nula.

Duplicaciones

Las duplicaciones surgen cuando un segmento cromosómico se replica más de una vez por error
en la duplicación del ADN, como producto de una reorganización cromosómica de tipo
estructural, relacionado con un proceso de sobrecruzamiento defectuoso.

Las duplicaciones no suelen ser mortales, más bien diríamos que es una fuente de nuevo
material genético y base para nuevos cambios evolutivos. Muchas de las familias génicas con un
origen evolutivo común, o las familias multigénicas pueden tener su origen en las duplicaciones.

Las duplicaciones no suelen tener una manifestación fenotípica observable a simple vista, sino
mediante análisis citogenéticos y moleculares. Un caso especial es la mutación Bar en Drosophila
melanogaster (mosca de la fruta), detectable porque los individuos mutantes poseen unos ojos
con menos facetas y con una forma más estrecha que los individuos normales. La importancia
evolutiva de las duplicaciones radica en el hecho de que los individuos portadores tienen dos
copias de un mismo gen.

En un individuo normal una mutación de ese gen puede tener efectos mortíferos, pero si hay
dos copias y se produce una mutación en una de ellas, el individuo podrá seguir manifestando
un fenotipo "aparentemente normal" y la selección natural no actuaría en su contra. Mediante
este proceso se pueden ir originando nuevas copias de un mismo gen y producirse variantes y
alternativas no alélicas a una secuencia de ADN. Este es el origen de las familias multigénicas y
de las familias génicas con un origen evolutivo común.

Inversiones
Una inversión es cuando un segmento cromosómico cambia de orientación dentro del
cromosoma. Para que se produzca este suceso es necesario una doble rotura y un doble giro de
180º del segmento formado por las roturas.

Hay dos tipos de inversiones según su relación con el centrómero:

-Pericéntricas: Incluyen al centrómero. Se detectan fácilmente al microscopio óptico pues

implican un cambio en la forma del cromosoma.

-Paracéntricas: No incluyen al centrómero y por tanto tampoco afectan a la forma del

cromosoma.

Las inversiones son de gran importancia evolutiva ya que pueden ser un mecanismo de
aislamiento reproductivo debido a la semiesterilidad del híbrido y al hecho de no existir
recombinación en el segmento invertido. Todos los genes que se encuentran en el segmento
invertido se transmiten siempre juntos y en ese orden, es como si formaran un grupo de
ligamiento o un supergen que no sufre alteraciones por recombinación. En el género Drosophila
es muy frecuente la existencia de polimorfismos por inversiones

Translocaciones

Las translocaciones se producen cuando dos cromosomas no homólogos intercambian

segmentos cromosómicos.

En esta anomalía cromosómica un cromosoma se rompe y una parte de ella vuelve a unir a un
cromosoma diferente. Entonces se produce lo que llamamos un producto de fusión

Translocaciones cromosómicas se pueden detectar mediante el análisis de cariotipos de las

células afectadas.

Translocaciones cromosómicas se ven típicamente en casos de leucemia, como, por ejemplo, en

la leucemia mieloide aguda. Existen diferentes tipos de translocación cromosómica donde una
parte del cromosoma 8, por ejemplo, se separa y se fusiona con una parte del cromosoma 11,
por lo que tiene lo que llamamos un 8/11 del producto de translocación.
Y lo que ocurre en estos productos de translocación muchas veces, es que un gen en el
cromosoma 8 se fusiona a un gen diferente del cromosoma 11, por lo que se forma un gen de
fusión.

Variaciones cromosómicas numéricas y genómicas

Euploidias

Es la alteración numérica en la dotación total de los cromosomas.

Es el estado celular en el cual la célula tiene uno o más juegos completos de cromosomas de su
especie. Los individuos con euploidía pueden presentar o no un número anormal de
cromosomas diferente al habitual.

Hace referencia a la condición de algunas células que presentan el número básico haploide de
cromosomas característicos de una especie en particular, o un múltiplo exacto del número
haploide.

Poliploidía

Los organismos eucarióticos superiores poseemos generalmente dos juegos cromosómicos, uno
procedente del padre y otro de la madre. Sin embargo, hay especies o individuos que presentan
más de dos juegos cromosómicos completos, son los denominados individuos poliploides.

Si denominamos como x el número básico de cromosomas que componen un genomio, decimos

que el número cromosómico de los individuos diploides (2n) es 2n=2x= al número de
cromosomas de la especie. En los individuos poliploides el número cromosómico vendrá
expresado como 2n=nx= al número de cromosomas que posea, siendo n el número de genomios
completos que posee el individuo o especie en cuestión.

El número de cromosomas de cada juego cromosómico completo se llama genomio y se le

designa con la letra n siendo por tanto el número total de cromosomas de un individuo normal
2n en las células somáticas.

De esta forma podremos definir que un individuo es poliploide cuando posee como dotación
cromosómica tres o más genomios completos. Si los genomios de un individuo poliploide son
iguales, se dice que es un autopoliploide o simplemente autoploide, si son distintos es un
individuo alopoliploide o aloploide.

Dependiendo del número de genomios completos que posee el individuo o especie se

denominan como tri (3), tetra (4), penta (5) hexa (6) ploide etc; Así por ejemplo un
autooctoploide será un individuo con 8 juegos cromosómicos iguales y un alohexaploide será un
individuo con 6 juegos cromosómicos distintos entre sí.

La poliploidía es un suceso bastante frecuente en la naturaleza, si bien está más extendido

dentro del reino vegetal que del animal. En los vegetales la poliploidía se encuentra muy
extendida dentro de las angiospermas (aproximadamente un 30% de las especies son
alopoliploides) y parece estar relacionada con la latitud geográfica. Generalmente en las plantas
poliploides se da el fenómeno gigas, es decir se produce un aumento de tamaño en los
individuos poliploides ya que sus células son más grandes que las de los diploides.

Entre los animales sólo unos pocos grupos de insectos, crustáceos y algunos anfibios y peces
suelen mostrar series poliploides. En animales está mucho menos difundida la poliploidía por
presentar muchos problemas fisiológicos: el tamaño del animal no aumenta, y por tanto al ser
las células más grandes los poliploides tienen menor número de ellas; otro problema se presenta
en aquellos individuos con una determinación del sexo que depende del cociente entre
autosomas y cromosomas sexuales (Drosophila, p.ej.).

La poliploidía y más concretamente la aloploidía, es un mecanismo evolutivo que permite reunir

los acervos genéticos de dos especies en un sólo individuo. Este proceso es frecuente en las
angiospermas y se realiza en al menos dos etapas: hibridación interespecífica y posterior
duplicación cromosómica, ambas etapas pueden ocurrir en la misma generación.

Haploidía

Es una mutación cromosómica numérica que genera individuos con la mitad de los juegos
cromosómicos de las células parentales (de 2n a n). Los haploides o monoploides son muy
comunes en algunas especies como abejas, avispas y hormigas, donde los machos tienen un
único juego de cromosomas. Sin embargo en la mayoría de las especies es una mutación
aberrante. Una de los problemas de los monoploides es la incapacidad de producir gametas, es
decir son estériles, ya que en meiosis I los cromosomas no tienen homólogos con quien
aparearse.

En plantas poliploides la haploidía puede ser mejor soportada por los individuos (denominados
polihaploides), ya que al seguir teniendo varios genomios completos tiene menos desequilibrios
fisiológicos.

La obtención artificial de especies vegetales haploides es una herramienta útil para el

mejoramiento de especies ya que permite la expresión de mutaciones recesivas inducidas. Una
manera de obtener este tipo de plantas es mediante el crecimiento de granos de polen de la
planta de interés bajo condiciones especiales (medio con hormonas).

La haploidía tiene escasa importancia evolutiva, cuando ocurre espontáneamente, por lo

indicado antes. Si se logra duplicar un haploide tendríamos un individuo totalmente
homocigótico para todos los genes. Este hecho tiene una gran importancia en la mejora, ya que
para obtener líneas isogénicas u homocigóticas a partir de un híbrido lleva mucho tiempo y
trabajo, mientras que por duplicación de un haploide se puede ahorrar tiempo y esfuerzo.

Aneuploidía

Se dice que un individuo es aneuploide cuando su constitución cromosómica no comprende un

número exacto de genomios completos. Un individuo aneuploide lo puede ser por defecto o por
exceso, es decir puede tener cromosomas de más o de menos, esto supone un desequilibrio que
generalmente los animales soportan peor que las plantas.

La aneuploidía, ocurrida de forma espontánea, es frecuente en la naturaleza, y dependiendo de

los cromosomas implicados el organismo es más o menos viable. En la especie humana son
bastante frecuentes las aneuploidías en nacidos vivos, y las más compatibles con la vida suelen
originar trastornos fisiológicos, (ej. Síndrome de Down), las que afectan a los cromosomas
sexuales (Turner, duplo Y, etc), son las que aparentemente menos alteraciones producen.

Las aneuploidías se dan frecuentemente en individuos diploides. Estas modificaciones en el

número de cromosomas son de gran relevancia clínica en la especie humana. Incluyen diferentes
tipos como las nulisomías, monosomías, trisomías y tetrasomías.

Nulisomía
En las células con nulisomía se pierden ambos miembros de un par homólogo de cromosomas,
representándose como 2n-2 (n es el número haploide de cromosomas). En los humanos, por
ejemplo, con 23 pares de cromosomas homólogos (n=23), es decir 46 cromosomas, la pérdida
de un par homologo resultaría en 44 cromosomas (22 pares).

Se describe también a un individuo nulisómico como aquel que carece de un par de cromosomas
homólogos en su complemento somático.

Monosomía

La monosomía es la deleción de un solo cromosoma (2n-1) en el par homólogo. En un ser

humano con monosomía, la célula presentaría solo 45 cromosomas (2n=45). Dentro de la
monosomía encontramos la monoisosomía y la monotelosomía.

En las células monoisosómicas el cromosoma presente sin su par homólogo es un

isocromosoma. Las células monotelosómicas o monotelocéntricas poseen un cromosoma
telocéntrico sin su par homólogo.

Trisomía

En las trisomías ocurre la aparición o adición de un cromosoma en algún par homólogo, es decir
que existen tres copias homólogas de un mismo cromosoma. Se representa como 2n+1. En los
seres humanos con células trisómicas, se encuentran 47 cromosomas.

Algunas condiciones muy estudiadas como el síndrome de Down, se produce como

consecuencia de la trisomía del cromosoma 21.

La constitución del cromosoma extra permite clasificar a la trisomía en:

• Trisómico primario: Cuando el cromosoma extra está completo.

• Trisómico secundario: El cromosoma extra es un isocromosoma.

• Trisómico terciario: En este caso los brazos del cromosoma sobrante pertenecen a dos
cromosomas diferentes del complemento normal.

Tetrasomía

La tetrasomía ocurre cuando existe la adición de un par completo de cromosomas homólogos.

En el hombre la tetrasomía da como resultado individuos con 48 cromosomas. Se representa
como 2n+2. El par de cromosomas adicionales es siempre un par homólogo, es decir que
existirán cuatro copias homologas de un determinado cromosoma.

En un mismo individuo se puede producir más de una mutación aneuploide, resultando en

individuos doble trisómicos (2n+1+1), doble monosómicos, nuli tetrasómicos, etc. Se han llegado
a obtener de forma experimental organismos séxtuplo-monosómicos, como es el caso del trigo
blanco (Triticum aestivum).

Aneuploidía de los cromosomas sexuales

Los casos más frecuentes de aneuploidías en el hombre se relacionan con los cromosomas
sexuales. Las alteraciones en el número de cromosomas son toleradas de una mejor forma que
las alteraciones de cromosomas autosómicos.

La aneuploidía afecta el número de copias de un gen más no su secuencia de nucleótidos. Al

alterarse la dosis de algunos genes, se alteran a su vez las concentraciones de los productos
génicos. En el caso de los cromosomas sexuales ocurre una excepción a dicha relación entre el
número de genes y la proteína producida.

En algunos mamíferos (ratones y humanos), ocurre la inactivación del cromosoma X, que

permite que en hembras y machos exista la misma dosis funcional de los genes relacionados con
dicho cromosoma.
De esta manera, los cromosomas X adicionales son inactivados en estos organismos, haciendo
posible que la aneuploidía en estos cromosomas resulten menos perjudiciales.

Algunas enfermedades como el síndrome de Turner y el síndrome de Klinefelter son causadas

por aneuploidías en los cromosomas sexuales.