Insulina y análogos GLP1

Marcos Hugo Parimango Alvarez

Médico Endocrinólogo
Magister Gestión de los Servicios de Salud
Doctor en Salud Pública
CMP N° 40624 – RNE N° 25854
Iquitos, 3 julio 2024
 INSULINA
Generalidades

Preproinsulina

Proinsulina

INSULINA
+
péptido C
Proinsulina
 INSULINA
Mecanismo de secreción

Langin D. 2001. Diabetes, Insulin Secretion, And The Pancreatic Beta-cell Mitochondrion. N Engl J Med; 345(24):1772-1775.
 INSULINA
Vías de señalización

Brunton L y col. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th Edition. McGraw-Hill. 2017.
 INSULINA
Secreción en condiciones fisiológicas

Insulina
(mU/l)

Glucosa
(mg/dL)

Tomado de: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86
 EFECTOS
FISIOLOGICOS - FARMACOLOGICOS
DE LA INSULINA
 INSULINA
Efectos fisiológicos - farmacológicos

Metabolismo

Tejido Hígado Tejido adiposo Músculo

Carbohidratos Inhibe la gluconeogénesis Aumenta captación de glucosa Aumenta captación de glucosa
Inhibe la glucogenólisis Estimula síntesis de glicerol Estimula la glucogenogénesis
Estimula la glucogenogénesis Estimula la glucólisis
Estimula la glucólisis

Lípidos Estimula la lipogénesis Estimula síntesis de triglicéridos

Inhibe la lipólisis Estimula síntesis de ácidos grasos
Inhibe la lipólisis
Proteínas Inhibe catabolismo proteico Estimula la captación de aminoácidos
Estimula síntesis proteica

OTROS EFECTOS
✓ Favorece la síntesis de ADN y proliferación celular.
✓ Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciación y actividad neuronal.
✓ Riñón: favorece reabsorción de Na y agua.
✓ Gónadas: favorece esteroidogénesis.
✓ Acción vasodilatadora.
POTENCIADORES
DE INCRETINAS
EFECTO INCRETINA
EFECTO INCRETINA
 SECRECION DE INCRETINAS

Kim W, Egan J. The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment. Pharmacol Rev. 2008 ; 60(4): 470–512.
 ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS
BASADAS EN EL EFECTO INCRETINA
INCRETINOMIMÉTICOS
(análogos del GLP-1)

EXENATIDE
LIRAGLUTIDE
ALBIGLUTIDE
DULAGLUTIDE
INHIBIDORES DE LA DDP-4
Incretino facilitadores
SITAGLIPTINA
VILDAGLIPTINA
SAXAGLIPTINA
LINAGLIPTINA
ALOGLIPTINA
ACCIONES DEL GLP-1
 ACCIONES DEL GLP-1

• Aumenta secreción de insulina

• Disminuye secreción de
glucagon
• Retarda el vaciamiento gástrico
• Disminuye el apetito
(mediador de la saciedad en
SNC)
• Aumenta masa de células β
pancreáticas y mejora su
función (modelos animales)

Feliciano J, Sierra I. Nuevas terapias en diabetes: más allá de la insulina inyectable y de los antidiabéticos orales. Rev Assoc Med
Bras 2008; 54(5): 447-54
 INCRETINOMIMETICOS
Exenatide

MECANISMO DE ACCIÓN: Agonista del receptor de GLP-1

FARMACOCINÉTICA: Administración: SC. T1/2: 2-4h. Excreción renal

EFECTOS ADVERSOS:
– Náuseas 15-30% (ceden espontáneamente)
– Hipoglicemia, cuando se asocia con otros fármacos hipoglicemiantes.
– Otros: vómitos, cefalea, dispepsia, diarrea, nerviosismo y vértigo.
– Producción de anticuerpos contra el fármaco (40%).

CONTRAINDICACIONES: enfermedad GI severa e IR severa.

Monstruo de Gila
 INCRETINOMIMETICOS
Parámetros Agonistas del GLP-1R de acción corta Agonistas del GLP-1R de acción larga

Compuesto Exenatide Liraglutide

Vida media 2–5 h 12 horas – varios días

Efectos

Niveles de glicemia en
Reducción moderada Reducción marcada
ayunas

Hiperglicemia postprandial Reducción marcada Reducción moderada

Secreción de glucagon Reducción Reducción

Vaciamiento gástrico Retardo Sin efecto

Presión arterial Reducción Reducción

Frecuencia cardíaca Sin efecto o incremento leve (0–2bpm) Incremento moderado (2–5bpm)

Reducción de peso 1–5 kg 2–5 kg

20–50% 20–40%
Inducción de náuseas
ceden lentamente (semanas a meses) ceden rápidamente (4–8 semanas)

Meier J. 2012. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology
Agonistas análogos duales GIP y GLP1
 INHIBIDORES DE LA DPP-4

Lovshin J y Drucker D. 2009. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology; 5:262-269.
 INHIBIDORES DE LA DPP-4

Fármaco Biodisponibilidad Excreción Vida Efectos adversos Precaución

media

Sitagliptina 87% Renal 11-14 h Vómitos, náuseas, diarrea, dolor Disfunción renal
(70% sin abdominal, nasofaringitis, IU. moderada o severa
cambios)
Vildagliptina 85% Renal 2-3 h Mareos, cefalea, edema, Contraindicada en:
(85%) estreñimiento, nasofaringitis, insuficiencia
Fecal infecciones tracto respiratorio hepática, e IR
(15%) superior y artralgia. Menos frecuente moderada o grave
disfunción hepática

Saxagliptina 75% Renal 2-3h Infección de tracto respiratorio IH moderada.

(75%) superior y urinario, gastroenteritis, Contraindicada en
cefalea, vómitos, mareos, lesiones IH grave.
cutánea. Reacciones de Ajustar dosis en IR
hipersensibilidad, pancreatitis

Linagliptina 30% Heces 12h Reacciones de hipersensibilidad

(80%) (urticaria, angioedema,
broncoespasmo y reacciones
adversas cutáneas)
 AGONISTAS GLP-1 / INHIBIDORES DE LA DPP-4
Agonista del GLP-1R Inhibidor de la DDP-4

Administración SC Administración oral

Resistente a la acción Inhibe la acción

de la enzima DPP-4 de la enzima DPP-4

Alarga la vida media de eliminación del

Niveles farmacológicos
GLP-1 endógeno (niveles fisiológicos)

Efectos en la glicemia Efectos en la glicemia

↑ secreción de insulina (glucosa dependiente) ↑ secreción de insulina (glucosa dependiente)
↓ secreción de glucagon (glucosa dependiente) ↓ secreción de glucagon (glucosa dependiente)

Efectos digestivos y sobre el apetito: Efectos digestivos y sobre el apetito:

Promueve la saciedad, ↓ consumo de alimentos Ninguno
Retarda el vaciamiento gástrico

Efectos como monoterapia: Efectos como monoterapia:

↓ niveles de HbA1c ↓ niveles de HbA1c
↓ peso (++) ↓ peso
Bajo riesgo de hipoglicemia Bajo riesgo de hipoglicemia

Efectos adversos más comunes: Efectos adversos más comunes:

Trastornos digestivos (náuseas) Nasofaringitis, cefalea

Morales J. 2011. The Pharmacologic Basis for Clinical Differences Among GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors. Postgraduate Medicine;123(6)
 AGONISTAS GLP-1 vs
INHIBIDORES DE LA DPP-4
Agonistas GLP-1 Inhibidores de la DPP-4

Fármaco Exenatide, Liraglutide Sitagliptina, Vilgagliptina, Saxagliptina,

Linagliptina
Modo de acción Agonista del receptor del GLP-1, Inhibe la degradación del GLP-1,
resistente a la degradación por la DPP-IV incrementa los niveles de GLP-1 endógeno
Uso + metformina ± SU ± TZD + metformina y/o TZD y/o SU
Administración Subcutánea Oral
Reducción de HbA1c 1-1.5% 0.5-1%
Función de la célula beta Posible mejora Posible mejora
Beneficios extraglicémicos Disminuye TA Disminuye TA
Hipoglicemia Muy bajo riesgo Muy bajo riesgo
Peso Reducción de peso Neutro
Efectos adversos GI Frecuente (35-50%, dosis dependiente y Poco común
usualmente autolimitado)
Vaciamiento gástrico Lo retarda (mayor efecto con exenatide) Sin efecto
Otros efectos adversos Pancreatitis Nasofaringitis, infección del tracto
respiratorio superior, cefalea, elevación de
las enzimas hepáticas (vildagliptina)

Khoo J, Rayner C, Jones K, Horowitz M. Incretin-based therapies: new treatments for type 2 diabetes in the new millennium.
Therapeutics and Clinical Risk Management 2009:5 683–698.
TRATAMIENTO SUSTITUTIVO
CON INSULINA
 Insulinas
«Se parecen pero NO son iguales»
 CLASIFICACION DE LOS
PREPARADOS DE INSULINA
Según su origen:
• Animal: Porcina, Bovina (en desuso)
• Humana: Biosintética
Análogos de la insulina

Según su duración de acción:

• Ultrarrápida.
• Rápida.
• Intermedia
• Prolongada.
 ANALOGOS DE LA INSULINA

Owens D. 2002. New horizons – alternative routes for insulin therapy. Nature Reviews Drug Discovery; 1:529-540.
 GLARGINA
Mecánica de liberación sostenida

GLARGINA Inyección SC de Glargina

(solución ácida, pH 4,0)

Microprecipitación en el
tejido subcutáneo
(pH 7,4)

Liberación lenta a partir

de los microprecipitados

Acción
prolongada
 INSULINA
Farmacocinética de los diferentes preparados

Representación gráfica del comienzo y duración de acción

de los diferentes preparados de insulina

Hirsch I. Insulin Analogues. N Engl J Med 2005;352:174-83.

 INSULINA
Factores que influyen en su absorción

Sitio de inyección La pared abdominal y los brazos son los sitios de

preferencia por su rápida absorción, le siguen
glúteos y muslos (SC)
Profundidad La inyección IM es absorbida más rápidamente
que la SC.

Mezclas La insulina regular mantiene su potencia cuando

se mezcla con la insulina NPH, pero se enlentece
su absorción si se usa en conjunto con la lenta o
ultralenta
pH del preparado La absorción es más rápida con preparados de pH
neutro

Flujo sanguíneo Masajes, calor local, ejercicio aumentan el flujo

en el sitio de sanguíneo y por ende su absorción. En posición
inyección erecta el flujo sanguíneo subcutáneo disminuye
mucho en las piernas
 INSULINA
Efectos adversos

HIPOGLICEMIA
Efecto adverso más frecuente.
Puede deberse a exceso absoluto
o relativo de insulina.
 INSULINA
Efectos adversos

LIPODISTROFIA
Lipoatrofia-lipohipotrofia
Lipohipertrofia

Paciente de 55a con DM tipo 1 (31a de

evolución). Régimen de insulina: NPH +
insulina rápida. 20a sin acudir a consulta.
Áreas de depresión en la piel, Imagen de RM que muestra Diagnóstico: lipohipertrofia inducida por
en sitios de inyección de pérdida del tejido adiposo insulina.
insulina SC en el sitio de inyección
Stanley Landau. Insulin-Induced
Lipohypertrophy. N Engl J Med 2012; 366:e9
Paciente de 13a con DM tipo 1 de 20 meses de evolución,
tratada con insulina lispro.

Adziri Harold Sackey. 2009. Injection-Site Lipoatrophy.

Images in Clinical Medicine. N Engl J Med. 361;19.
 INSULINA
Efectos adversos

REACCIONES ALÉRGICAS
Locales o sistémicas (raras)

RESISTENCIA A LA INSULINA
Anticuerpos antiinsulina.

EDEMA
Retención hidrosalina
Transitorio y reversible

AUMENTO DE PESO Michael Bliss. 2008. The Discovery of Insulin.

Efecto adverso “per se” o Book Reviews. N Engl J Med 358(9):975-976
mejor control metabólico ?
 INSULINA
Indicaciones

✓ DM tipo 1, tratamiento continuo y en cuadros de descompensación aguda.

✓ DM tipo 2 en caso de:

✓ Pacientes que no logran llegar a las metas de control metabólico a
pesar de estar recibiendo un tratamiento con antidiabéticos orales
✓ Pacientes con contraindicación para el uso de antidiabéticos orales.
✓ En las siguientes situaciones: gestación o lactancia, infecciones,
traumatismos graves, procedimientos quirúrgicos, ACV, IM, uso de
esteroides, descompensaciones agudas, etc.

✓ Diabetes secundaria a enfermedad pancreática

✓ Diabetes gestacional
 INSULINA
INSULINA
Dispositivos
Dispositivosde
deadministración
administración

VIALES

PLUMAS O BOLIGRAFOS BOMBAS DE INSULINA

Teplizumab