Envejecimiento, inflamación

cerebral y alimentación:
Acción de la Restricción Calórica

Elena Hernández Flores

Trabajo de Fin de Grado de Psicología

Universidad de La Laguna
Curso académico 2015-2016

Tutores: Rosa Arévalo García

Sergio Hernández Expósito
RESUMEN

La restricción calórica (RC) es la manipulación ambiental más potente de

los procesos de envejecimiento en animales, mostrando fuertes efectos
beneficiosos en la mayoría de los cambios degenerativos relacionados con la
edad (aumento de radicales libres, disminución de antioxidantes, reacciones
adversas del sistema inmunitario…).

Efectos beneficiosos subyacentes de RC son la atenuación de los procesos

inflamatorios de todo el organismo, incluyendo los que se producen en el
SNC. Durante el envejecimiento normal, aparece un estado neuro-inflamatorio
progresivo en el cerebro que involucra astrocitos y microglía, componentes
celulares primarios de la neuro-inflamación. RC atenúa la activación
relacionada con la edad de los astrocitos y microglía con efectos beneficiosos
sobre la neurodegeneración y la cognición.

Esta revisión se centra en la evidencia creciente que enlaza los procesos

inflamatorios de envejecimiento normal con enfermedades neurodegenerativas
como el Alzheimer, la Esclerosis Múltiple o la Isquemia cerebral.

Palabras clave: Envejecimiento, inflamación cerebral, restricción calórica,

oxidación, neurodegeneración, neuroglía.

ABSTRACT

Caloric restriction (CR) is the most powerful environmental manipulation of

aging processes in animals, showing strong beneficial effects in most of the
degenerative changes associated with aging (increase in free radicals,
decreased antioxidants, fighting immune system adverse reactions…)

Underlying beneficial effects of CR are the attenuation of system-wide

inflammatory processes including those occurring in the central nervous
system. During normal aging a progressive neuroinflammatory state builds in
the brain involving astrocytes and microglia, the primary cellular components of
neuroinflammation. CR attenuates the age-related activation of astrocytes and
microglia with concomitant beneficial effects on neurodegeneration and
cognition.

This review focuses on the growing evidence linking the inflammatory

processes of normal aging with neurodegenerative diseases like Alzheimer's
disease, multiple sclerosis or cerebral ischemia.

Keywords: Aging, neuroinflammation, caloric restriction, oxidation,

neurodegeneration, neuroglia.

~1~
INTRODUCCIÓN

El deseo de una vida eterna o el ser joven para siempre ha atormentado

a la humanidad a lo largo de los siglos.

El envejecimiento de un organismo ha sido definido como la pérdida

progresiva de función en los distintos tejidos que lo componen, debido a la
degradación de sus componentes a nivel molecular; llevando aparejada una
menor fertilidad, una mayor vulnerabilidad y susceptibilidad a un gran número
de enfermedades de diversa naturaleza (tales como procesos degenerativos de
carácter nervioso o muscular, alteraciones del sistema inmune o tumores
derivados de la desregulación de la proliferación celular), así como una mayor
mortalidad (Kirkwood, 2005).

Podemos hablar de dos tipos de envejecimiento: primario y

secundario.

El envejecimiento primario es el proceso que implica una serie de

cambios graduales biológicos, psicológicos y sociales asociados a la edad, que
son intrínsecos e inevitables y ocurren como consecuencia del paso del tiempo.
Por otro lado, se entiende por envejecimiento secundario los cambios que se
producen como consecuencia de enfermedades, malos hábitos, etc., que no
forman parte del envejecimiento primario y que, en algunos casos pueden
prevenirse. Así, uno de los factores que jugará un papel clave en la velocidad
de envejecimiento es el estilo de vida, incluyendo la actividad física y mental, la
alimentación y la interacción social, dando lugar a una gran variabilidad en este
proceso, condicionado por el metabolismo, la carga genética y factores
exógenos o ambientales.

Es importante entender los conceptos de longevidad máxima y

longevidad media. La longevidad máxima está genotípicamente determinada
y se define como la estimación máxima de años que puede vivir una persona,
se sabe que para la especie humana es de 120-125 años, mientras que la
longevidad media o esperanza de vida, se define como el índice o porcentaje
que se toma en cuenta para determinar cuánto se espera que viva una persona
en un contexto social determinado, dato que varía según países. En España la
esperanza de vida es de 80 años en varones y 86 en mujeres según los últimos
datos recogidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS).

~2~
OBJETIVO

En el presente trabajo se pretende mostrar la importancia de la influencia

de la dieta, concretamente de la restricción calórica, sobre los procesos de
inflamación en el cerebro y su implicación en enfermedades
neurodegenerativas.

Con este fin, se ha realizado una selección de los estudios científicos

más destacados, publicados en los últimos años y que han aportado nuevos
conocimientos en esta área.

METODOLOGÍA

Con la utilización de las palabras clave (envejecimiento, inflamación

cerebral, restricción calórica, oxidación, neurodegeneración, neuroglía), hemos
consultado varias bases de datos (Pubmed, PyschInfo, Web of Science,
Elseiver...) y se han seleccionado, de forma preferente artículos de los últimos
10 años, siguiendo criterios de relevancia para la investigación, aporte de los
resultados y revisiones sobre el tema.

Además, se ha elaborado un apéndice con varios artículos relevantes que

relacionan la restricción calórica con los procesos inflamatorios cerebrales.

~3~
TEORÍAS DEL ENVEJECIMIENTO

Numerosas teorías han tratado de explicar el proceso de envejecimiento a

lo largo de la historia. El grado en el cual las teorías modernas consiguen
explicar los mecanismos del envejecimiento a nivel molecular es objeto de
controversia, y algunos estudios recientes sugieren que varias de ellas pueden
hallarse interconectadas (Sahin et al., 2011).

La teoría del acortamiento de los telómeros, por ejemplo, sugiere que

el número de divisiones que una célula es capaz de soportar es limitado, y que
dicha limitación obedece al progresivo acortamiento de los telómeros,
secuencias repetitivas encargadas de proteger físicamente los extremos de los
cromosomas. Un número limitado de divisiones protegería al organismo frente
a la aparición de células cancerosas, mientras que el envejecimiento vendría
provocado por la imposibilidad de reemplazar a las células sanas a un ritmo
suficiente, siendo un daño colateral de la protección frente al cáncer (Kim,
Kaminker and Campisi, 2002).

Otras muchas teorías, no excluyentes entre sí, han sido propuestas y

recogidas en varias revisiones (Medvedev, 1990). De ellas, la teoría del
envejecimiento por radicales libres es, sin lugar a dudas, la más aceptada.
Postula que la producción de especies reactivas de oxígeno, especialmente en
la mitocondria, es capaz de dañar progresivamente toda clase de biomoléculas
presentes en la célula, condicionando así su funcionalidad. Hoy se conoce que,
en condiciones fisiológicas-metabólicas normales, las mitocondrias son
responsables del consumo de oxígeno celular y son la fuente más importante
de generación de radicales libres derivados del oxígeno. Las especies reactivas
de oxígeno (ROS o ERO) son bastante inestables y poseen una capacidad
potencial de dañar químicamente cualquier macromolécula biológica, como por
ejemplo el ADN. Durante el proceso de reducción química del oxígeno a agua
en la cadena respiratoria mitocondrial para generar energía en forma de ATP,
se forman radicales libres como el radical superóxido, radical hidroxilo y el no-
radical peróxido de hidrógeno que se pueden escapar de la cadena respiratoria
y causar lesiones tisulares, favoreciendo así el proceso de envejecimiento
(Harman, 1956).

Además, se ha propuesto una teoría del envejecimiento en función de la

composición de las membranas, que sugiere una relación entre el grado de
insaturación de los lípidos de membranas y la longevidad media de diversas
especies.

~4~
ENVEJECIMIENTO CEREBRAL

El envejecimiento cerebral se puede definir como la pérdida de la

capacidad de adaptación a cualquier cambio, aguda o crónica, necesaria para
una vida normal. El envejecimiento cerebral cursa con hipotrofia de las
neuronas y pérdida de ramificaciones. Las vainas de mielina que recubren los
axones se degeneran y, como consecuencia, disminuye la velocidad de
transmisión del impulso nervioso, lo que correlaciona con un enlentecimiento
del procesamiento cognitivo.

Aunque la declinación de la estructura y funcionamiento del sistema

nervioso afecta a todas las regiones, algunas áreas la experimentan con mayor
intensidad. Tal es el caso de los núcleos basales de Meynert, el locus
coeruleus y los sistemas dopaminérgicos, zonas en las que se observa una
mayor muerte neuronal. Aunque el cerebro adulto tiene la capacidad de
generar nuevas neuronas que se integran a circuitos neuronales preexistentes,
durante el envejecimiento, la tasa de neurogénesis disminuye (y también bajo
ciertas patologías neurodegenerativas como son la enfermedad de Parkinson,
la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis múltiple, entre otras), pudiendo ser
una de las variables de los impedimentos tanto físicos como cognitivos que
acompañan a estos trastornos.

~5~
RESTRICCIÓN CALÓRICA

La situación de todo ser vivo, incluido el ser humano, es el resultado de la

interacción entre su individualidad y su entorno. La nutrición es considerada la
más esencial de las necesidades humanas y la alimentación es,
probablemente, el factor ambiental que más influye en el desarrollo y la función
de los organismos.

La sociedad en la que vivimos va evolucionando y, aunque a principios

del siglo pasado, cuando se hablaba de alimentación se pensaba en su
disponibilidad y cantidad, ya que éstos eran escasos y la prioridad era poder
conseguirlos. Actualmente, en nuestro entorno la situación ha cambiado de
manera notable dado que disponer de alimentos ya no es una limitación y lo
que preocupa es lo que comemos, cómo lo comemos y cuánto comemos. En
este sentido, la conducta alimentaria representa uno de los aspectos con
importante repercusión directa o indirecta sobre la salud.

La restricción calórica (RC) consiste en la administración de una dieta

equilibrada y suficiente desde el punto de vista nutricional pero restringida
desde el punto de vista del aporte calórico total, con el objetivo de mejorar la
salud y retrasar el envejecimiento.

Desde el primer estudio realizado por McCay y colaboradores indicando

que la RC aumentaba la longevidad máxima en ratas, se han realizado cientos
de estudios que demuestran como la RC retrasa el envejecimiento en
levaduras, peces, ratones, ratas y primates. En concreto, en estudios con ratas
y ratones sometidos a una RC sin malnutrición se observó un retraso en el
envejecimiento primario, que se entiende como un proceso inevitable,
caracterizado por la disminución progresiva de la estructura del tejido y la
función biológica que se produce con la edad, siendo independiente de
enfermedad, estilo de vida y factores ambientales perjudiciales. (McCay et al.,
2009)

En la tabla 2 se resumen algunos estudios realizados con diferentes

especies. Estas investigaciones aplican un 40% de RC y muestran a largo
plazo una disminución significativa de la tasa de generación de ROS y la fuga
de radicales libres de la mitocondria.

~6~
 Tabla 2

La RC es una intervención difícil de aplicar en seres humanos debido a

múltiples factores, desde riesgo de malnutrición hasta la extrema dificultad de
modificar hábitos nutricionales en cuanto a cantidad de ingesta.

Un ejemplo de RC en seres humanos es el caso de los centenarios de

Okinawa. La RC ha sido y es un hecho importante en la vida para muchas
poblaciones humanas a lo largo de la historia, y no es de extrañar que todavía
lo sea, sobre todo entre los pobres más pobres. No obstante, estos
experimentos naturales por lo general no son fuente fiable de información ya
que la mayoría de las dietas son muy bajas en calorías e incluso deficitarias en
nutrientes esenciales, acompañadas de una alta prevalencia de enfermedades
infecciosas agudas y crónicas. Una excepción, es el caso de la vieja
generación de okinawenses que, a causa de la pobreza, su ingesta calórica fue
severamente restringida. A pesar de todo, las medidas de salud pública y la
calidad de la dieta en Okinawa eran suficientes para evitar deficiencias
nutricionales y enfermedades infecciosas. Es cautivante la relación de los

~7~
posibles efectos de la RC en la longevidad de esta población. Hay más
personas centenarias por cada 100.000 personas en Okinawa que en otras
partes del mundo, incluyendo los Estados Unidos y Europa Occidental. Todo
esto, sitúa a los centenarios de Okinawa como un claro ejemplo de evidencia
sobre cómo la RC puede retardar el envejecimiento (Kagawa, 1978).

Estudio CALERIES

El estudio llamado CALERIES (Comprehensive Assessment of Long-Term

Effects of Reducing Calorie Intake) es un programa de investigación que
involucra a tres centros de investigación y uno de coordinación en EEUU.

La fase 1 de CALERIES consistió en tres estudios piloto para determinar

si una investigación de los efectos a largo plazo de la RC en seres humanos
que viven en libertad es factible, para la obtención de datos preliminares sobre
las respuestas de adaptación a RC.

El primer estudio llevado a cabo por la Universidad de Tufts (Estudio A)

consistió en RC de 10% y 30% durante 12 meses en mujeres y hombre sanos y
con sobrepeso (IMC 25-29,9 kg/m2) entre 24 y 42 años de edad. El estudio del
Centro de Investigación Biomédica de Pennington (Estudio B) consistió en 6
meses de RC del 25% en mujeres y hombres entre 25 y 50 años con
sobrepeso sin enfermedad. La Universidad de Washington (Estudio C) analizó
RC del 20% durante 12 meses en mujeres y hombres sanos con sobrepeso
entre 50 y 60 años de edad.

Los resultados de los estudios dieron lugar a una reducción significativa

de peso corporal y masa grasa, y un leve descenso de masa magra. En el
estudio A, los individuos sometidos a 30% de RC mostraron pérdida de peso y
masa grasa mayor, que los individuos con una RC del 10% (25). En el estudio
B de la fase 1 de CALERIES, a los 6 meses de RC se observó una disminución
del 10% en el peso corporal, y una disminución significativa en la temperatura
corporal, el gasto energético en 24hrs, los niveles de triyodotironina (T3), la
masa corporal, la masa magra, el tejido adiposo visceral, el tejido adiposo
subcutáneo, el tamaño de las células grasas, la grasa intrahepática y la insulina
en ayunas, así como una mejora en la sensibilidad a la insulina (Heilbronn,
2006). En el estudio C de la fase 1 de CALERIES los resultados tras 12 meses
de RC mostraron una disminución del 10,7% en el peso corporal con una
disminución en el IMC de 27,2±0,6 a 24,4±0,6 kg/m2. Además, disminuyeron
significativamente la masa total de grasa corporal, la masa magra, la masa de
grasa visceral, la masa de grasa abdominal subcutánea, la leptina, la insulina
en ayunas, y las áreas de glucosa e insulina bajo la curva de tolerancia oral a la

~8~
glucosa, mientras que el índice de sensibilidad a la insulina aumentó en
respuesta a la RC.

Los participantes de los estudios de la fase 1 de CALERIES inicialmente

tenían un IMC en rango de sobrepeso moderado y como se observa al final del
estudio su IMC es de peso normal. Esto demuestra que la RC es factible en
seres humanos que viven en libertad, permitiendo una mejora en la salud y en
la prevención del desarrollo de enfermedades relacionadas con el
envejecimiento (Martin et al., 2011).

SISTEMA INMUNE

El sistema inmune es un complejo sistema de mecanismos superpuestos

que el ser humano posee para defenderse de los agentes patógenos que le
causan daño. Contamos con tres sistemas principales de defensa: las barreras
físico-químicas, la inmunidad innata y la inmunidad adquirida.

La primera línea de defensa la constituyen las barreras físico-químicas,

entre las que podemos mencionar a la piel, las mucosas, enzimas y proteínas,
tos, estornudos, vómito y diarrea, entre otras.

Si esta primera línea de defensa falla, entra en acción el sistema inmune

innato, el cual desencadena una serie de reacciones químicas y biológicas para
atacar al invasor. La principal forma de defensa del sistema inmune innato
es la inflamación, la cual involucra aumento de temperatura y aumento en la
irrigación sanguínea hacia el área afectada, llevando consigo las diferentes
células que el organismo produce con este fin (macrófagos, citoquinas y
quimioquinas, entre otras).

La última línea de defensa la constituye el sistema inmune adquirido, el

cual se desarrolla mediante dos mecanismos fundamentales: respuesta inmune
humoral, donde los linfocitos B juegan un papel predominante; y respuesta
inmune celular, donde los linfocitos T son las células fundamentales.

INFLAMACIÓN EN EL CEREBRO

El sistema nervioso central (SNC) es considerado un órgano inmune

privilegiado, dada la existencia de su barrera hematoencefálica (BHE), que
interviene en el paso de células inflamatorias y mediadores químicos entre los
capilares sanguíneos al parénquima cerebral. En la actualidad se cuestiona el
grado de aislamiento del SNC mediante la BHE. Se conoce la activación del
sistema inmune y se ha descrito la presencia de un número muy reducido de
linfocitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes sanos. Existen en el

~9~
SNC células inflamatorias propias en la microglía y los macrófagos, los cuales
están involucrados en la recepción y propagación de información inflamatoria.
En los últimos años se ha descrito que el sistema inmune y el proceso
inflamatorio participan de forma activa en la pérdida neuronal descrita en
enfermedades del SNC agudas (infarto cerebral) y crónicas (esclerosis múltiple
y enfermedad de Alzheimer) (Perry, 1998).

La respuesta inflamatoria en el SNC está dada por la activación de las

células de la microglía y astrocitos, expresión de mediadores inflamatorios, con
una invasión controlada de células inflamatorias periféricas. Este proceso
podría estar facilitado por la rápida inducción de la expresión de mediadores
inflamatorios, como las citoquinas y prostaglandinas que regulan las
moléculas de adhesión y aumentan la permeabilidad de la BHE, promoviendo
el paso de células inflamatorias periféricas, con la consecuente liberación de
moléculas potencialmente tóxicas para las neuronas cerebrales.

Las moléculas pro-inflamatorias son las que promueven la inflamación y

las antiinflamatorias las que detienen la inflamación, y promueven la reparación
de los tejidos. Los dos tipos son necesarios y deben estar en equilibrio para
mantener la salud. Cuando se produce un exceso de moléculas pro-
inflamatorias y una falta de antiinflamatorias de forma persistente, se inflaman
los tejidos de forma succínica o clínica, y el tejido no se repara: exceso de
inflamación persistente o inflamación crónica, conduciendo a patologías
crónicas.

RESPUESTA INFLAMATORIA CELULAR

El SNC tiene células inflamatorias propias (microglía y macrófagos) que

tienen una función importante en la recepción y difusión de las señales
inflamatorias. La microglía es una población celular receptiva con un claro
papel de “vigilancia inmune” del sistema nervioso. En el cerebro adulto la
microglía se encuentra en reposo y posee una morfología ramificada capaz de
monitorizar el ambiente cerebral, compartiendo muchas propiedades con los
macrófagos. Cuando la microglía se activa pasa de tener función de vigilancia
inmune a funciones de fagocitosis (función común a todos los macrófagos),
producción de citoquinas inflamatorias y presentación de antígenos en
presencia de un estímulo inmune. Procesos asociados al envejecimiento, o a
una enfermedad neurológica, pueden provocar cambios en el microambiente,
donde la microglía sea más reactiva a un estímulo inmune.

En respuesta al daño cerebral, la microglía se activa rápidamente y

secreta una amplia gama de mediadores inflamatorios. También es función de
la microglía la liberación de factores tróficos (comunicación intercelular) y
antiinflamatorios.

~ 10 ~
 Los astrocitos también expresan mediadores inflamatorios. Participan en
la inflamación, expresando moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad y moléculas estimuladoras para desarrollar una respuesta
Th2 (células colaboradoras). Los astrocitos pueden secretar moléculas
inflamatorias, como citoquinas y quimioquinas y expresar proteínas como la
óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Los astrocitos activados y los
mediadores que segregan tienen un rol fundamental en el daño celular
neuronal.

En resumen, la inflamación se caracteriza por la acumulación de células y

mediadores inflamatorios en el cerebro. Los fagocitos periféricos, los linfocitos
T, las células natural killer (NK) y los leucocitos polimorfonucleares secretan
citoquinas y pueden contribuir a la inflamación en el cerebro. Junto con la
microglía, los leucocitos procedentes de la sangre periférica son las células
inflamatorias más activas, que se acumulan en el tejido cerebral, conduciendo
al daño por inflamación.

MEDIADORES INFLAMATORIOS

Citoquinas: Así se denomina a más de 100 péptidos diferentes desde el

punto de vista genético y estructural, que actúan mediante la unión a
receptores específicos de la superficie celular. Las citoquinas son sintetizadas
por diferentes tipos celulares, y reciben diferentes nombres: linfocinas si son
secretadas por linfocitos y monocinas si son producidas por macrófagos.
Muchas citoquinas comparten funciones, ya que actúan sobre diferentes tipos
de células. Poseen vida media corta y actúan de forma paracrina y endocrina.
La mayoría de las reacciones inflamatorias son mediadas por citoquinas. En el
cerebro existen muchos tipos celulares capaces de secretar citoquinas
(microglía, astrocitos, células endoteliales y neuronas). Las citoquinas
circulantes están involucradas en la inflamación cerebral.

Interleuquina-1: La IL-1 es una citoquina producida principalmente por

macrófagos activados, monocitos y células dendríticas. Se produce como
respuesta a procesos infecciosos o en cualquier tipo de lesiones o estrés. La
IL-1 se libera en respuesta a FNT-α. Se ha correlacionado el aumento de los
niveles de IL-1 con el aumento del volumen del infarto (la IL-1 es un fuerte
pirógeno que facilita el aumento de la temperatura corporal).

~ 11 ~
 Interleuquina 6: La IL-6 es una glucoproteína secretada por macrófagos,
células T, células endoteliales y fibroblastos. Su liberación está inducida por IL-
1 y aumenta en respuesta al TNF-α. Como función activa la formación de
inmunoglobulinas por parte de los linfocitos B. La IL-6 puede contribuir al daño
provocado por la inflamación en el cerebro, y está implicada en la regulación de
la apoptosis neuronal. Los niveles elevados de IL-6 podrían ser un buen
indicador de deterioro neurológico temprano, y niveles elevados de IL-6 se
asocian a un mal pronóstico.

Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α): El TNF-α es una sustancia

química del grupo de las citoquinas proinflamatorias que es liberada por células
del sistema inmune. En el SNC esta citoquina constituye el principal mediador
de inflamación, que induce una cascada de eventos celulares que culminan con
la muerte neuronal. El TNF- α posee una variedad de funciones implicadas en
la defensa inmunitaria, homeostasis celular y protección frente a varios tóxicos
neurológicos.

Factor de crecimiento transformante beta (El TGF-β): El TGF-β

participa en la regulación de procesos como la proliferación y la diferenciación
celular, y desempeña un papel importante en la inmunidad, el cáncer, las
enfermedades cardíacas y la diabetes. Se ha propuesto que el TGF-β podría
ejercer efecto neuroprotector mediante un bloqueo de la apoptosis y está
presente en la fase de recuperación de algunas enfermedades del SNC. El
TGF-β controla la proliferación y la diferenciación celular de la mayoría de las
células; además modula la angiogénesis, facilitando procesos de
neurorreparación, incluyendo procesos de neurogénesis y sinaptogénesis.

Interleuquina 10: La IL-10 es una citoquina antiinflamatoria secretada por

linfocitos y monocitos. Actúa mediante la inhibición de los efectos de IL-1 y
TGF-β mediante la supresión de la expresión y de la activación de sus
receptores.

Quimiocinas: Las quimiocinas son un tipo de citoquinas que regulan el

tráfico leucocitario, modulan la quimiotaxis y la activación celular, por lo que
desempeñan un rol importante en los procesos de inflamación del SNC, en la
comunicación celular y en el reclutamiento de células inflamatorias. Algunas
quimiocinas actúan también como moléculas señalizadoras que regulan la
actividad de la microglía.

Ciclooxigenasa: La ciclooxigenasa (COX), o prostaglandina-

endoperóxido sintasa, es una enzima que cataliza la síntesis de
prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Se conocen dos isoformas de
COX: COX1 y COX2. La COX1 se expresa en la microglía y los leucocitos
durante el daño cerebral. La COX2 se expresa en neuronas excitatorias y se

~ 12 ~
encuentra regulada por variados estímulos, mediadores inflamatorios y
mitógenos.

Óxido nítrico: El óxido nítrico (ON) es una importante molécula de señal

involucrada en procesos fisiológicos como la comunicación neuronal, la
defensa del huésped y la regulación de la presión arterial. Es vasodilatador.

RESTRICCIÓN CALÓRICA E INFLAMACIÓN EN EL CEREBRO

La inflamación crónica se define como un bajo grado de respuesta

inmuno-inflamatorio no resuelto asociado con daños en los tejidos y los
órganos, que comúnmente se observa con el envejecimiento (Schottenfeld y
Beebe-Dimmer, 2006), y se considera un factor de riesgo importante que
subyace a las enfermedades relacionadas con la edad como la aterosclerosis ,
artritis, cáncer, osteoporosis, demencia, enfermedades cardiovasculares, la
obesidad y el síndrome metabólico (Chung et al , 2009).

Un creciente número de evidencias sugieren que la desregulación del

sistema inmune con la edad y el deterioro del equilibrio redox durante el
envejecimiento son causas importantes de la inflamación crónica (Chung et al,
2006, 2009). El equilibrio redox alterado se genera principalmente por el efecto
de los sistemas de defensas anti-oxidantes debilitados (superóxido dismutasa
(SOD), el glutatión (GSH), y la tiorredoxina (Trx), junto con la producción
continua de especies reactivas (RS) incluyendo ROS (radical superóxido.O2-,
radical hidroxilo (OH), peróxido de hidrógeno (H2O2), y especies reactivas de
nitrógeno (RNS: óxido nítrico reactivo y peroxinitritos)). De hecho, los niveles
más altos de las citoquinas pro-inflamatorias IL-1β, TNF, IL-6 y enzimas
inflamatorias asociadas tales como la ciclooxigenasa (COX) y óxido nítrico
sintasa inducible (iNOS), así como la persistencia del infiltrado inflamatorio de
los macrófagos, linfocitos y células plasmáticas en los tejidos observados en el
envejecimiento y la inflamación crónica, se han relacionado con el desequilibrio
redox (es decir, el estrés oxidativo) inducido por acumulación de especies
reactivas (Kim et al, 2002).

Son muchas las investigaciones que respaldan las propiedades

antioxidantes y anti-inflamatorios, así como los efectos beneficiosos sobre la
sensibilidad a la insulina a través de RC, utilizando principalmente modelos
animales (Fontana, 2009). Es de destacar que los efectos anti-inflamatorios de
RC, en lugar de ser simplemente un mecanismo pasivo vinculado a la
reducción de los estímulos inflamatorios tales como RS, también pueden
ejercer acciones activas y positivas sobre los productos metabólicos,
hormonales y de expresión de genes que reprimen las vías de inflamación en
varios tipos de tejidos, incluyendo el hígado, corazón, músculo, tejido adiposo

~ 13 ~
blanco, tejido neural, riñón y colon, entre otros (Matsuzaki et al, 2001; Lamas et
al, 2003; Clement et al, 2004; Higamiet al, 2004).

Por lo tanto, mientras que la expresión de genes que codifican proteínas

con propiedades anti-inflamatorias, tales como inhibidor de NFkB alfa
(NFKBIA), inhibidor tisular de metaloproteinasas3 (TIMP3), y los receptores
activados por el proliferador de peroxisomas (PPARs), se han mejorado por RC
(Sung et al , 2004 ; Swindell, 2009), los genes pro-inflamatorias tales como
TNF, IL-6, COX-2, e iNOS parecen ser inhibidos (Higami et al , 2006 ; Jung et
al, 2009).

En los epígrafes siguientes vamos analizar la relación de la restricción

calórica y la inflamación en el cerebro en patologías neurodegenerativas
concretas.

RESTRICCIÓN CALÓRICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

La inflamación está involucrada en múltiples mecanismos patológicos

asociados al envejecimiento y al desarrollo de enfermedades
neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA). Los cerebros de
los pacientes con EA presentan con frecuencia las placas seniles y ovillos
neurofibrilares formados, respectivamente, por fragmentos β-amilodes (Aβ)
desprendidos de la PPA (proteína precursora amiloide) y por formas hiper-
fosforiladas de la proteína Tau asociada a los microtúbulos, junto con un mayor
desequilibrio oxidativo y la disfunción mitocondrial.

Estudios clínico-patológicos y de neuroimagen muestran que la

inflamación y activación microglial preceden al daño neuronal, y que el estrés
oxidativo es previo a la citopatología de la EA. La interleucina-1β (IL-1β), el
factor de crecimiento transformante-β (TGF- β) y la ciclo-oxigenasa inducible
(COX-2) cerebrales están elevadas en la EA. Evidencias epidemiológicas y
modelos experimentales muestran que las condiciones pro-inflamatorias
promueven el desarrollo de EA, mientras que el tratamiento anti-inflamatorio
crónico modifica la incidencia de la EA.

En el caso de la enfermedad de Alzheimer, no sería la acumulación del

característico fragmento Aβ, sino la respuesta inflamatoria al Aβ, la
responsable del daño neuronal. Si bien la inflamación puede ser
neuroprotectora en sus estadios tempranos, la incapacidad de resolver el
estímulo activante puede resultar en una respuesta inflamatoria crónica y
lesiva. La sobre-activación microglial subsiguiente es letal, induciendo la
liberación de citoquinas. La glía que rodea las placas amiloideas, o la que es
expuesta al Aβ in vitro, secreta moléculas pro-inflamatorias incluyendo factor de

~ 14 ~
necrosis tumoral-α, (TNF-α), IL-1β, o la proteína quimioatrayente de monocitos
1 (MCP-1) y eicosanoides.

Estas moléculas pueden potenciar la neurodegeneración al aumentar la

sensibilidad neuronal a los radicales libres. La óxido nítrico sintasa inducible
(iNOS) aumenta en la neuroinflamación y está elevada en la EA, favoreciendo
la degeneración neuronal fundamentalmente por daño mitocondrial. Además de
su citotoxicidad, TNF-α, TGF-β1 e IL- 1β también estimulan la síntesis y
procesamiento amiloidogénico de la proteína precursora amiloide (APP).

El Aβ también tendría un papel en la función y patología sináptica,

pudiendo inducir su degeneración al promover la liberación de
neurotransmisores excitatorios, aumentando el calcio intracelular y la
producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Por otro lado, las
citoquinas también afectan la regulación sináptica. Los efectos son variables
dependiendo de la concentración de citoquinas y de factores ambientales.
Mientras IL-1β participa en mecanismos de memoria en condiciones
fisiológicas, a concentraciones elevadas altera la memoria y la plasticidad
neuronal, induciendo depresión sináptica.

Se observa mejoría en diferentes modelos de ratones con EA sometidos a

RC. Se promueve una disminución de β-amiloide y tau hiperfosforilada en el
cerebro. La evidencia apunta a un posible papel de SIRT1 en los efectos
beneficiosos de RC en los modelos de EA. En los ratones p25-CK, una cepa de
ratón que muestra características similares a la EA, los niveles de SIRT1 se
incrementan y la estimulación de SIRT1 por el resveratrol o inyección con
lentivirus SIRT1 protege contra la muerte neuronal (Kim et al.,
2007). Asimismo, la RC al 30% durante 3 meses aumentó aún más la
concentración de SIRT1 en el cerebro, retrasó el inicio de la enfermedad y se
mantiene la función sináptica (Graff et al., 2013). El aumento de los niveles de
SIRT1 o la activación de SIRT1 farmacológicamente con NAD + in vitro también
parece aumentar la actividad α-secretasa y disminuir la deposición β-amiloide
en cultivos primarios de neuronas de ratones Tg2576, otro modelo de ratón de
EA (Qin, 2006).

RESTRICCIÓN CALÓRICA Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE

La esclerosis múltiple (EM) es la segunda causa más importante de

discapacidad en los adultos jóvenes (Benito-León 1998, 2011). La falta de un
tratamiento curativo y su progresión hace que tanto pacientes como cuidadores
estén continuamente adaptándose a los múltiples reveses de la enfermedad y
sufran, por consiguiente, un progresivo deterioro en su calidad de vida
relacionada con la salud. Pese a que la EM se considere una enfermedad
inflamatoria autoinmune del SNC, los factores genéticos y ambientales parecen

~ 15 ~
tener también un papel importante para su desarrollo. La dieta podría
desempeñar un papel importante en la patogénesis de la EM. En los últimos
años hay una tendencia, con un cierto grado de éxito, de distintas terapias
alternativas que, en la mayoría de los casos, incluyen una dieta determinada o
suplementos dietéticos (Schwartz, 1999).

La RC podría mejorar la EM por un posible efecto antioxidante,

antiinflamatorio y neuroprotector (Piccio et al, 2008). En un modelo de
encefalitis alérgica experimental, se sometió a RC a un grupo de ratones de
cinco semanas de vida y se halló que, en estos, la inflamación, la
desmielinización y el daño axonal fue mucho menos grave. Se asoció dicha RC
con un aumento de la concentración en el plasma de corticosterona (el
glucocorticoide más abundante en los ratones) y adiponectina. Los
glucocorticoides tienen efectos inhibitorios en el sistema inmune y en la
expresión de genes inflamatorios (Adcock et al., 2004)

La IL-6 disminuye con la RC; esta interleuquina aumenta de modo

importante en las fases agudas y en la inducción de la EAE (Okuda et al.,
1998). La adiponectina es una enzima sensibilizadora de la insulina producida
por los adipocitos (Yamauchi et al., 2001) y, también tiene poder
antiinflamatorio, ya que reduce los niveles de TNF-α y de IL-6 (Fantuzzi, 2005).

RC también disminuye los niveles de leptina. Esta hormona, secretada

por los adipocitos, disminuye con el ayuno y aumenta con la sobreingesta.
Además, promueve la diferenciación de los linfocitos T y de los Lth
(cooperadores o “helper”), e induce la producción de citoquinas
proinflamatorias (Matarese et al., 2005)

RESTRICCIÓN CALÓRICA E ISQUEMIA CEREBRAL

La isquemia cerebral es la reducción del flujo sanguíneo cerebral hasta

niveles que son insuficientes para mantener el metabolismo necesario para la
normal función y estructura del cerebro llegando a producir la muerte. Es
causada por una interrupción de sangre al cerebro, que en la mayoría de los
casos se debe a uno obstrucción de los vasos que irrigan el cerebro,
principalmente la arteria cerebral media.

Durante la isquemia, la falta de oxígeno afecta la fosforilación oxidativa y

mantiene las proteínas de la cadena de transporte de electrones en un estado
reducido. Tras la revascularización, el oxígeno se restaura y mediante la
interacción con estas proteínas reducidas promueve una explosión de la
producción de ROS, que media la lesión. Además, también se generan ROS en
el citoplasma y la membrana plasmática por medio de la xantina oxidasa, NOS
y NADPH oxidasa (Manzanero, Santro and Arumugam, 2013).

~ 16 ~
 La mayoría de los cambios sistémicos inducidos por RC son la disminución
de la inflamación y la mejora del metabolismo de la glucosa, los cuales son
potencialmente favorables contra el ACV. RC reduce el tamaño del infarto y
mejora la recuperación de los ratones sometidos a oclusión arterial cerebral
media, un modelo animal común para el ACV humano (Arumugam et al., 2010).

Los efectos positivos de RC sobre la inflamación y su impacto en el

pronóstico del ACV son notables. Por un lado, bajos niveles basales de
citoquinas inflamatorias en la circulación disminuyen la susceptibilidad a los
ACV (Chiba and Ezaki, 2010). Por otro lado, RC y el ayuno intermitente
suprimen la sobreproducción de citoquinas inflamatorias, comunes después de
un ACV isquémico, que, en cierta medida, empeoran el pronóstico del ACV
(Lakhan, Kirchgessner and Hofer, 2009). La SIRT1 y su papel inhibitorio sobre
NFkB podrían tener mucho que ver con los bajos niveles de transcripción de los
marcadores inflamatorios observados después del ACV en los organismos con
RC. Además, el mediador mTOR tiene un papel importante en la inhibición de
la autofagia y la inflamación. La inhibición de mTOR tiene un gran efecto en la
supresión de la inflamación, y de hecho la rapamicina, un fármaco derivado del
mTOR, tiene un fuerte efecto inmunosupresor que se utiliza para minimizar el
rechazo de trasplantes. La inhibición de mTOR promueve el crecimiento y
proliferación celular, producción y señalización de citoquinas, esenciales para
una respuesta inmune eficaz (Alirezaei, Kemball and Whitton, 2010).

~ 17 ~
CONCLUSIONES

La restricción calórica ha demostrado tener efectos beneficiosos en el

proceso de envejecimiento en las diferentes especies, desde organismos
invertebrados hasta vertebrados, incluyendo los seres humanos. Se han
demostrado sus efectos en enfermedades neurodegenerativas como el
Alzheimer, la esclerosis múltiple o la isquemia cerebral, las cuales cursan con
procesos de neuro-inflamación progresiva.

Sin embargo, los mecanismos que subyacen a la RC para generar estos

efectos positivos no están claramente identificados. Por consiguiente, muchos
investigadores buscan activamente compuestos o sustancias que imiten la
eficiencia de la RC para lograr la extensión de una vida sana. Un ejemplo es el
resveratrol, compuesto fenólico que se encuentra en las uvas. Varios estudios
demuestran sus efectos sobre el tratamiento y la prevención de diversas
enfermedades incluyendo las neurodegenerativas como el Alzheimer. El
resveratrol presenta propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, y activantes
de la SIRT 1.

¿Vamos a vivir más o con mejor salud si somos capaces de mantener una
restricción calórica durante nuestra vida? No lo podemos asegurar, pero las
investigaciones nos animan a intentarlo.

~ 18 ~
REFERENCIAS

Adcock, I. (2004). Glucocorticoids: Effects on Gene Transcription.

Proceedings of the American Thoracic Society, 1(3), 247-254.

Alirezaei, M., Kemball, C. and Whitton, J. (2010). Autophagy, inflammation

and neurodegenerative disease. European Journal of Neuroscience, 33(2), 197-
204.

Arumugam, T., Phillips, T., Cheng, A., Morrell, C., Mattson, M. and Wan, R.
(2010). Age and energy intake interact to modify cell stress pathways and
stroke outcome. Annals of Neurology, 67(1), 41-52.

Benito-León, J. (2011). Are the Prevalence and Incidence of Multiple

Sclerosis Changing? Neuroepidemiology, 36(3), 148-149.

Benito-León, J., Martin, E., Vela, L., Villar, M., Felgueroso, B., Marrero, C.,
Guerrero, A. and Ruiz-Galiana, J. (1998). Multiple sclerosis in Móstoles, central
Spain. Acta Neurologica Scandinavica, 98(4), 238-242.

Chiba, T. and Ezaki, O.(2010). Dietary restriction suppresses inflammation

and delays the onset of stroke in stroke-prone spontaneously hypertensive rats.
Biochemical and Biophysical Research Communications, 399(1), 98-103.

Chung HY, Cesari M, Anton S et al (2009). Molecular inflammation:

underpinnings of aging and age-related diseases. Ageing Res Rev 8,18–30.

Chung HY, Sung B, Jung KJ, Zou Y, Yu BP (2006). The molecular

inflammatory process in aging. Antioxid Redox Signal 8: 572–581.

Clement K, Viguerie N, Poitou C et al (2004). Weight loss regulates

inflammation-related genes in white adipose tissue of obese subjects. FASEB
J 18: 1657–1669.

Cuenca-Lopez MD, Brea D, Segura T, Galindo MF, Anton-Martinez D,

Aguila J, et al. (2010). La inflamación como agente terapeútico en el infarto
cerebral: respuesta inflamatoria celular y mediadores inflamatorios. Revista
Neurol, 50, 349-359.

Fantuzzi G. (2005). Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J Allergy

Clin Immunol 115, 911-920.

Fontana L (2009). Neuroendocrine factors in the regulation of inflammation:

excessive adiposity and calorie restriction. Exp Gerontol 44: 41-45.

Graff, J., Kahn, M., Samiei, A., Gao, J., Ota, K., Rei, D. and Tsai, L. (2013).
A Dietary Regimen of Caloric Restriction or Pharmacological Activation of

~ 19 ~
SIRT1 to Delay the Onset of Neurodegeneration. Journal of Neuroscience, 33
(21), 8951-8960.

Guarente, L. and Picard, F. (2005). Calorie Restriction- the SIR2

Connection. Cell, 120(4), 473-482.

Harman, D. (1956). Aging: A Theory Based on Free Radical and Radiation

Chemistry. Journal of Gerontology, 11(3), 298-300.

Higami Y, Barger JL, Page GP et al (2006). Energy restriction lowers the

expression of genes linked to inflammation, the cytoskeleton, the extracellular
matrix, and angiogenesis in mouse adipose tissue. J Nutr 136: 343–352.

Higami Y, Pugh TD, Page GP, Allison DB, Prolla TA, Weindruch
R (2004). Adipose tissue energy metabolism: altered gene expression profile of
mice subjected to long-term caloric restriction. FASEB J 18: 415–417.

Jung KJ, Lee EK, Kim JY et al (2009). Effect of short term calorie restriction
on pro-inflammatory NF-kB and AP-1 in aged rat kidney.Inflamm Res 58: 143–
150.

Kagawa, Y. (1978). Impact of westernization on the nutrition of Japanese:

Changes in physique, cancer, longevity and centenarians. Preventive Medicine,
7(2), 205-217.

Kim, D., Nguyen, M., Dobbin, M., Fischer, A., Sananbenesi, F., Rodgers, J.,
Delalle, I., Baur, J., Sui, G., Armour, S., Puigserver, P., Sinclair, D. and Tsai, L.
(2007). SIRT1 deacetylase protects against neurodegeneration in models for
Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis. EMBO J, 26(13), 3169-
3179.

Kim HJ, Jung KJ, Yu BP, Cho CG, Choi JS, Chung HY (2002). Modulation
of redox-sensitive transcription factors by calorie restriction during aging. Mech
Ageing Dev 123: 1589–1595.

Kim, S., Kaminker, P. and Campisi, J. (2002). Telomeres, aging and cancer:
In search of a happy ending. Oncogene, 21(4), 503-511.

Kirkwood, T. (2005). Understanding the Odd Science of Aging. Cell, 120

(4), 437-447.

Lakhan, S., Kirchgessner, A. and Hofer, M. (2009). Inflammatory

mechanisms in ischemic stroke: therapeutic approaches. Journal of
Translational Medicine, 7(1),97.

~ 20 ~
 Lamas O, Moreno-Aliaga MJ, Martinez JA, Marti A (2003). NF-kappa B-
binding activity in an animal diet-induced overweightness model and the impact
of subsequent energy restriction. Biochem Biophys Res Commun 311: 533-539.

Manzanero, S., Santro, T. and Arumugam, T. (2013). Neuronal oxidative

stress in acute ischemic stroke: Sources and contribution to cell injury.
Neurochemistry International, 62(5), 712-718.

Martin, C., Das, S., Lindblad, L., Racette, S., McCrory, M., Weiss, E.,
DeLany, J. and Kraus, W. (2011). Effect of calorie restriction on the free-living
physical activity levels of nonobese humans: results of three randomized trials.
Journal of Applied Physiology, 110(4), 956-963.

Matarese, G., Moschos, S. and Mantzoros, C. (2005). Leptin in

Immunology. The Journal of Immunology, 174(6), 3137-3142.

Matsuzaki J, Kuwamura M, Yamaji R, Inui H, Nakano

Y (2001). Inflammatory responses to lipopolysaccharide are suppressed in 40%
energy-restricted mice. J Nutr 131: 2139–2144.

McCay, C., Maynard, L., Sperling, G. and Barnes, L. (2009). The journal of
nutrition: retarded growth, life span, ultimate body size and age changes in the
albino rat after feeding diets restricted in calories. Nutrition Reviews, 33(8), 241-
243.

Medvedev, Z. (1990). An attempt at a rational classification of theories of

ageing. Biological Reviews, 65(3), 375-398.

Okuda, Y. (1998). IL-6-deficient mice are resistant to the induction of

experimental autoimmune encephalomyelitis provoked by myelin
oligodendrocyte glycoprotein. International Immunology, 10(5), 703-708.

Perry V.H. (1998). A revised view of the central nervous system

microenvironment and major histocompatibility complex class II antigen
presentation. J.Neuroimmunol, 90, 113-121.

Piccio, L., Stark, J. and Cross, A. (2008). Chronic calorie restriction

attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis. Journal of Leukocyte
Biology, 84(4), 940-948.

Qin, W. (2006). Neuronal SIRT1 Activation as a Novel Mechanism

Underlying the Prevention of Alzheimer Disease Amyloid Neuropathology by
Calorie Restriction. Journal of Biological Chemistry, 281(31), 21745-21754.

Sahin, (2011). Telomere dysfunction induces metabolic and mitochondrial

compromise. Nature, 470 (7334), 359-365.

~ 21 ~
 Schottenfeld D, Beebe-Dimmer J (2006). Chronic inflammation: a common
and important factor in the pathogenesis of neoplasia. CA Cancer J Clin 56: 69-
83.

Schwartz, C., Laitin, E., Brotman, S. and LaRocca, N. (1999). Utilization of

unconventional treatments by persons with MS: Is it alternative or
complementary? Neurology, 52(3), 626-626.

Sung B, Park S, Yu BP, Chung HY (2004). Modulation of PPAR in aging,

inflammation, and calorie restriction. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 59: 997–
1006

Swindell WR (2009). Genes and gene expression modules associated with

caloric restriction and aging in the laboratory mouse. BMC Genomics 10: 585.

Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubota N, and Hara K. (2001).

The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated
with both lipoatrophy and obesity. Nat Med, 7, 941-946.

~ 22 ~
APÉNDICE

ABSTRACTS

Anti-inflammatory action of dietary fish oil and calorie restriction.

Kim, Y., Kim, H., No, J., Chung, H. and Fernandez, G. (2006). Anti-
inflammatory action of dietary fish oil and calorie restriction. Life Sciences,
78(21), 2523-2532.

La inflamación, los mediadores inflamatorios, la ciclooxigenasa (COX-2), y

óxido nítrico inducible (iNOS) influyen en el estado oxidativo relacionado con la
edad. Para investigar el efecto del aceite de pescado en la dieta (FO) y la
restricción calórica (RC) en el estado inflamatorio relacionado con el estrés
oxidativo con la edad, ratones F1 (B / W) fueron alimentados desde los 4 a los
9 meses fueron sometidos a una dieta baja en calorías (60% de la ingesta ad
libitum). Se midieron el estado oxidativo y marcadores inflamatorios clave:
TBARS, xantina oxidasa (XOD) -derivado generación de superóxido, y PGE2 y
LTB4 producción. Expresiones de COX-1, COX-2, y el ARNm de iNOS. Los
resultados muestran que la ingesta de aceite de pescado y RC individualmente
y en conjunto suprimen los aumentos relacionados con la edad en la
peroxidación lipídica y la generación de superóxido. También se encontraron
efectos inhibidores de FO de la dieta y RC para la expresión de iNOS y
expresión de COX-2, que posteriormente condujo a la supresión de PGE2 y
LTB4. Llegan a la conclusión de que los efectos beneficiosos de la alimentación
FO y RC son sinérgicos en la mejora de la nefritis relacionada con la edad de
los ratones B/W mediante la supresión de la COX-2 e iNOS, generación de
especies reactivas y mediadores proinflamatorios.

The Role of Steroid Hormones in the Modulation of Neuroinflammation

by Dietary Interventions

Vasconcelos, A., Cabral-Costa, J., Mazucanti, C., Scavone, C. and

Kawamoto, E. (2016).The Role of Steroid Hormones in the Modulation of
Neuroinflammation by Dietary Interventions. Frontiers in Endocrinology, 7

Las hormonas esteroides, tales como hormonas sexuales y glucocorticoides,

se ha demostrado que desempeñan un papel en diferentes procesos celulares
en el SNC, que van desde el desarrollo neurológico a la
neurodegeneración. Los factores ambientales, tales como la ingesta de calorías
o la frecuencia de ayuno, también pueden tener un impacto en este tipo de
procesos, lo que indica la importancia de los factores externos en el desarrollo
y la preservación de un cerebro sano. El eje hipotálamo-pituitario-adrenal y
actividad de los glucocorticoides juegan un papel en los procesos

~ 23 ~
neurodegenerativos, incluyendo en trastornos tales como las enfermedades de
Alzheimer y Parkinson. Las hormonas sexuales también se han demostrado
para modular el funcionamiento cognitivo. La inflamación es una característica
común en las enfermedades neurodegenerativas, y hormonas sexuales /
glucocorticoides puede actuar para regular los procesos inflamatorios. El ayuno
intermitente puede proteger al cerebro contra el deterioro cognitivo que es
inducido por un estímulo inflamatorio. Por otra parte, la obesidad aumenta la
susceptibilidad a la inflamación, mientras que los síndromes metabólicos, como
la diabetes, están asociados con la neurodegeneración. Esta revisión se centra
en cómo los factores ambientales, tales como la ingesta de calorías y el ayuno
intermitente, actuando a través de su modulación de las hormonas esteroides,
el impacto sobre la inflamación que contribuye a los procesos cognitivos y
neurodegenerativos.

Lifestyle and nutritional imbalances associated with Western diseases:

causes and consequences of chronic systemic low-grade inflammation in
an evolutionary context

Ruiz-Núñez, B., Pruimboom, L., Dijck-Brouwer, D. and Muskiet, F. (2013).

Lifestyle and nutritional imbalances associated with Western diseases: causes
and consequences of chronic systemic low-grade inflammation in an
evolutionary context. The Journal of Nutritional Biochemistry, 24(7), 1183-1201.

Esta revisión, se centra en los cambios de estilo de vida, especialmente de

los hábitos alimenticios, que están en la base de la inflamación crónica
sistémica de bajo grado, resistencia a la insulina y las enfermedades
occidentales. Nuestra sensibilidad para desarrollar resistencia a la insulina se
remonta a nuestro crecimiento rápido del cerebro en los últimos 2,5 millones de
años. Una reacción inflamatoria pone en peligro las necesidades de glucosa de
nuestro cerebro, causando diversas adaptaciones, incluyendo la resistencia a
la insulina, la reasignación funcional de nutrientes ricos en energía y el cambio
de la composición de lipoproteínas del suero. Esta última tiene por objeto la
redistribución de los lípidos, la modulación de la reacción inmune, y la inhibición
activa de transporte inverso del colesterol para la reparación de daños. Con la
llegada de las revoluciones agrícola e industrial, hemos introducido numerosos
factores desencadenantes inflamatorios en nuestro estilo de vida, que nos
conducen a un estado de inflamación crónica que, finalmente conduce a
enfermedades típicamente occidentales a través de una interacción entre
nuestro sistema inmunológico y el metabolismo. Los factores desencadenantes
subyacentes son una composición de microbianos dietéticos anormales, la
insuficiente actividad física y el sueño, el estrés crónico y la contaminación
ambiental. La perturbación de nuestro equilibrio inflamatorio/anti-inflamatorio se
ilustra por los ácidos grasos y antioxidantes de la dieta. La disminución actual

~ 24 ~
de años sin enfermedad crónica es más bien debido a la "crianza" que "la
naturaleza", ya que menos del 5% de las enfermedades son típicamente
occidentales primarias atribuibles a factores genéticos.

Resveratrol as an antioxidant and pro-oxidant agent: mechanisms and

clinical implications

De la Lastra, C. & Villegas, I. (2007). Resveratrol as an antioxidant and pro-

oxidant agent: mechanisms and clinical implications. Biochm. Soc. Trans.,
35(5), 1156-1160. http://dx.doi.org/10.1042/bst0351156

El resveratrol se encuentra en varias plantas, incluyendo uvas, bayas y

cacahuetes. También está presente en los vinos, especialmente en los vinos
tintos. Durante los últimos años, sus propiedades biológicas han sido el foco
de numerosas investigaciones in vitro e in vivo, dado que incluyen actividades
principalmente antioxidantes y anti-inflamatorias, efecto de agregación anti-
plaquetaria, anti-aterogénico de la propiedad, similar al estrógeno que
promueve efectos de crecimiento, la actividad inhibidora del crecimiento, la
inmunomodulación y la quimio-prevención.

Los resultados más recientes ofrecen interesantes indicaciones sobre el

efecto de este compuesto sobre la duración de la vida de las levaduras y
moscas, lo que implica el potencial de resveratrol como un agente anti-
envejecimiento en el tratamiento de enfermedades humanas relacionadas con
la edad. Sin embargo, dependiendo de la concentración de la fitoalexina y el
tipo de célula, también se ha demostrado que el resveratrol puede exhibir
propiedades pro-oxidantes, dando lugar a la rotura oxidativa del ADN celular en
presencia de iones de metales de transición tales como cobre. Recientemente,
se ha propuesto que una acción de tales pro-oxidante podría ser un mecanismo
común para el cáncer y las propiedades quimiopreventivas de polifenoles
vegetales. Este artículo tiene por objeto proporcionar información actualizada
sobre las propiedades antioxidantes y pro-oxidantes del resveratrol y sus
implicaciones clínicas.

Caloric restriction attenuates beta-amyloid neuropathology in a mouse

model of Alzheimer's disease

Wang, J. (2005). Caloric restriction attenuates β-amyloid neuropathology in a

mouse model of Alzheimer's disease. The FASEB Journal.

Este estudio fue diseñado para explorar la posibilidad de que la restricción

calórica (RC) pueda beneficiar a la enfermedad de Alzheimer (EA) mediante la

~ 25 ~
prevención de β-amiloide, fundamental para el inicio y la progresión de la
enfermedad. Un régimen dietético de RC impide generación péptidos α y la
deposición de placas neuríticas en el cerebro de un modelo de ratón de
neuropatología de la EA a través de mecanismos asociados con la promoción
de la actividad de alfa secretasa anti-amiloidogénica. Los resultados del estudio
apoya la evidencia epidemiológica existente, indicando que la ingesta calórica
puede influir en el riesgo para la EA y plantea la posibilidad de que RC puede
ser utilizado en medidas preventivas destinadas a retrasar la aparición de la
neuropatología de la EA amiloide.

Anti-oxidative and anti-inflammatory vasoprotective effects of caloric

restriction in aging: role of circulating factors and SIRT1

Csiszar, A., Labinskyy, N., Jimenez, R., Pinto, J., Ballabh, P., & Losonczy, G.
et al. (2009). Anti-oxidative and anti-inflammatory vasoprotective effects of
caloric restriction in aging: Role of circulating factors and SIRT1. Mechanisms of
Ageing And Development, 130(8), 518-527.

La disfunción endotelial, el estrés oxidativo y la inflamación se asocian con el

envejecimiento vascular y con el desarrollo de enfermedades
cardiovasculares. La restricción calórica (RC) mitiga las condiciones asociadas
con el envejecimiento, pero sus efectos sobre la disfunción vascular durante el
envejecimiento siguen siendo poco definido. Para determinar si RC ejerce
efectos vasoprotectores en el envejecimiento, se compararon ratas jóvenes y
viejas alimentadas ad libitum (AL) y ratas F344 alimentadas con RC. El
envejecimiento en Al-ratas se asoció con deterioro de la relajación inducida por
acetilcolina, el estrés oxidativo vascular y el aumento de la actividad de NF-
κβ. RC mejoró significativamente la función endotelial, la producción de ROS
vascular atenuada, la actividad de NF- κβ inhibido y genes inflamatorios
regulados.

Para dilucidar el papel de los factores circulantes en la mediación de los

efectos vasoprotectores de RC, se determinó si los sueros obtenidos de
animales RC puede tener efectos anti-oxidantes y anti-inflamatorios en las
células endoteliales arteriales coronarias cultivadas (CAECs), imitando los
efectos de la RC. En CAECs cultivaron en la presencia de TNF en suero AL
suscitó el estrés oxidativo, la activación de NF- κβ y la expresión de genes
inflamatorios. Por el contrario, el tratamiento de CAECs con suero RC atenúa la
generación de ROS inducida por TNF-e impidió la activación de NF-κβ y la
inducción de genes inflamatorios. RC ejerce efectos vasculares anti-oxidantes y
anti-inflamatorios, que probablemente están mediados por factores circulantes,
a través de una vía dependiente de SIRT1.

~ 26 ~
 Dietary manipulation and caloric restriction in the development of
mouse models relevant to neurological diseases

Schroeder, J., Richardson, J., & Virley, D. (2010). Dietary manipulation and
caloric restriction in the development of mouse models relevant to neurological
diseases. Biochimica Et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis Of Disease,
1802(10), 840-846. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbadis.2010.04.007

Las manipulaciones de la dieta tales como aumentar el nivel de grasa o

inducir resistencia a la insulina se ha demostrado que exacerban la patología
en varios modelos animales de enfermedad neurológica. La restricción calórica,
sin embargo, se ha demostrado que amplía el tiempo de vida de muchos
organismos. El consumo de calorías reducido parece aumentar la resistencia
de las neuronas al estrés intracelular y extracelular y, por lo tanto, mejora el
fenotipo de comportamiento en modelos animales de enfermedades
neurológicas, como la enfermedad de Alzheimer. Este artículo revisa la
evidencia de una variedad de modelos de ratón donde la dieta es un factor de
riesgo y que pueden contribuir de manera significativa al desarrollo de
enfermedades neurológicas.

Neuronal dysfunction with aging and its amelioration

Ando, S. (2012). Neuronal dysfunction with aging and its amelioration. Proc.
Jpn. Acad., Ser. B, 88(6), 266-282. http://dx.doi.org/10.2183/pjab.88.266

Este artículo se centra en el deterioro funcional de las sinapsis en el cerebro

con el envejecimiento para entender los mecanismos subyacentes y mejorar
los déficits. El primer intento fue desentrañar las funciones neuronales de
gangliósidos de manera que los gangliósidos podrían ser utilizados para
mejorar la actividad sináptica. El segundo intento fue obtener la plasticidad
neuronal en animales de edad avanzada a través de la estimulación del medio
ambiente enriquecido y la intervención nutricional. Los estímulos ambientales
fueron revelados neuroquímicamente y morfológicamente para desarrollar las
sinapsis que conducen a la función cognitiva mejorada. La restricción dietética
como una intervención nutricional restauró la alteración del metabolismo de las
membranas neuronales con el envejecimiento, proporcionando una posible
explicación para el efecto de la longevidad de la RC. Estos resultados
obtenidos con modelos animales de envejecimiento y demencia podrían
beneficiar a personas con edad avanzada.

~ 27 ~
 Effects of Diet on Brain Plasticity in Animal and Human Studies: Mind
the Gap

Murphy, T., Dias, G., & Thuret, S. (2014). Effects of Diet on Brain Plasticity in
Animal and Human Studies: Mind the Gap. Neural Plasticity, 2014, 1-32.
http://dx.doi.org/10.1155/2014/563160

Las intervenciones dietéticas han surgido como inductores eficaces del

medio ambiente en la plasticidad del cerebro. Entre estas intervenciones
dietéticas, aquí se destaca el impacto de la restricción calórica (RC: una
reducción consistente de la ingesta total diaria de alimentos), el ayuno
intermitente (la alimentación de cada dos días), y los suplementos de la dieta
con polifenoles y ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) sobre los marcadores
de la plasticidad cerebral en estudios con animales. Por otra parte, también se
discuten los estudios epidemiológicos y de intervención que informen los
efectos de la RC, y polifenoles en la dieta y los PUFA sobre el aprendizaje, la
memoria y el estado de ánimo. En particular, se evalúa la brecha en la
comprensión mecanicista entre los recientes hallazgos de los estudios en
animales y estudios en humanos informando de que estos factores dietéticos
pueden beneficiar la cognición, el estado de ánimo y la ansiedad, el
envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer, con especial atención a la
mejora de la plasticidad estructural y funcional marcadores en el hipocampo,
como el aumento de la expresión de factores neurotróficos, la función sináptica
y neurogénesis adulta. Por último, se discuten algunos de los obstáculos para
el aprovechamiento de los efectos prometedores de la dieta sobre la plasticidad
cerebral en estudios con animales en recomendaciones e intervenciones
eficaces para promover la función saludable del cerebro en los seres
humanos.

Estos datos refuerzan el concepto de traslación importante que la dieta,

estilo de vida un factor modificable, tiene la capacidad de modular la salud y la
función cerebral.

Aging and Neurodegeneration: A Tangle of Models and Mechanisms

Chakrabarti, S. & Mohanakumar, K. (2016). Aging and Neurodegeneration: A

Tangle of Models and Mechanisms. Aging And Disease, 7(2), 111.

La investigación sobre el envejecimiento y las enfermedades relacionadas

con la edad, especialmente las enfermedades neurodegenerativas se
promueve rápidamente. Sin embargo, los resultados hasta ahora no han sido
traducidos al beneficio real para los pacientes en términos de tratamiento o

~ 28 ~
diagnóstico de enfermedades degenerativas relacionadas con la edad,
incluidos los del sistema nervioso central.

En lo que se refiere a la prevención del deterioro cognitivo durante el

envejecimiento no patológico, solo se ha ofrecido la importancia de la
restricción calórica y el ejercicio físico.

Sin embargo, en los últimos años a nivel experimental, ha sido posible

identificar diversos mecanismos celulares y moleculares que están
estrechamente asociadas con el envejecimiento y las enfermedades
neurodegenerativas. Estos incluyen el estrés oxidativo y la señalización redox
alterado, disfunción mitocondrial, la inflamación y la expresión de genes
alterados. Estas vías interdependientes median la senescencia celular y, a
menudo, culminan en la muerte celular programada como apoptosis y la
autofagia. En el contexto cerebral estos cambios se manifiestan clínicamente
como deterioro cognitivo y neurodegeneración.

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