La Mente Encuentra La Molécula: Parte Ii

LA MOLÉCULA
LA MENTE ENCUENTRA
PA RT E
II
© Psiquiatría Editores, S.L. - Oxford University Press, Inc.

CAPÍTULO 5
CARTOGRAFIAR EL GENOMA
EL PROYECTO DE LA VIDA
…Y DE LA MUERTE
SI QUIERES VER UN MUNDO EN UN GRANO DE ARENA

Y UN PARAÍSO EN UNA FLOR SILVESTRE,
EN UNA MANO ABARCA EL INFINITO
Y EN UNA HORA, LA ETERNIDAD.
-WILLIAM BLAKE
Auguries of Innocence
HÁBILMENTE EMPAQUETADO en el interior de cada célula de nuestro cuerpo

(excepto en los glóbulos rojos de la sangre) hay una estructura densa llamada
núcleo celular. Ha sido posible ver dicho núcleo desde que tenemos microsco-
pios, hace ya más de 100 años. El descubrimiento del contenido del núcleo y su
función ha sido uno de los mayores hallazgos científicos del último siglo, un des-
cubrimiento quizá más importante que el de la ley de la gravedad o la formula-
ción de la teoría de la relatividad. Ahora sabemos que el núcleo contiene ácido
desoxirribonucleico (ADN) y el código genético: el plano de la creación y de la
destrucción de la vida. En los seres humanos, el núcleo contiene entre 30.000 y
40.000 genes localizados en 23 pares de cromosomas. (El número exacto aún
está en discusión.)
Tendemos a pensar que los genes son el destino. La mitad de nuestros cro-
mosomas procede de nuestros padres y la otra mitad de nuestras madres. Los 23
pares que surgen de la unión de ambas dotaciones nos dan unas características
hereditarias, que a veces se consideran fruto del determinismo genético. Nos da
miedo la posibilidad de heredar los problemas de corazón de nuestro padre, o
su alcoholismo, o el cáncer de mama de nuestra madre. A nadie le gusta sen-
tirse privado de autonomía o libertad. Dado que las enfermedades mentales
están entre las que presentan un mayor componente familiar en los seres huma-
nos, la posibilidad de la existencia de un determinismo genético en este campo
es aún más aterradora.
Afortunadamente, la cosa no es tan simple, ni tan inexorable.
Aquí está la clave del porqué. Cada célula de nuestro cuerpo tiene exacta-
mente el mismo ADN y los mismos genes. Pero estas células formadas por los
mismos genes pueden ser muy diferentes entre sí. Tenemos células nerviosas,
hepáticas, renales, cardíacas, cutáneas, del estómago, los ojos, el pelo, y
muchas otras, y todas se han formado a partir de las mismas instrucciones codi-
86 LA MENTE ENCUENTRA LA MOLÉCULA
ficadas en nuestro ADN y en nuestros genes. Como consecuencia de algún mági-

co proceso, el proyecto básico de nuestra vida contenido en el ADN se modifica
y se expresa de tal manera que las células se diferencian para formar corazo-
nes, cerebros, pulmones y sangre. Y de igual modo que los órganos de nuestro
cuerpo se diferencian, también nosotros nos diferenciamos como personas de
nuestros padres y unos de otros.
La metáfora del ADN como plano o proyecto es muy oportuna. El proyecto
codificado en el ADN y en nuestros genes es similar al plano para construir una
casa. Propone unas guías estructurales muy generales. Una casa concreta puede
tener tres habitaciones, dos baños, una despensa cerca de la cocina, un salón-
comedor y un garaje para dos coches, pero el plano del proyecto no nos dice si
la casa será de madera o de ladrillo, si las paredes se van a empapelar o a pin-
tar, si los suelos serán de madera o de cerámica, si la calefacción será eléctri-
ca o de gas. De igual manera, los genes establecen unas normas generales: que
cada uno de nosotros tendrá un cerebro, un corazón, un par de pulmones, dos
brazos, dos piernas, etc., y también determinan los límites de su tamaño y algu-
nos «detalles decorativos», como por ejemplo si tendremos ojos azules o casta-
ños, si seremos hombre o mujer. Pero en relación con muchos aspectos de nues-
tro cuerpo y de nuestra vida, los genes interactúan con el medio que les rodea
dentro de la misma célula, dentro del cuerpo y en el complejo mundo donde el
cuerpo debe comer, dormir, respirar y pensar.
Los genes no son autócratas rígidos que dictan nuestro destino. Son, en
cambio, un grupo de legisladores que debe escuchar los mensajes biológicos y
responder. Ellos deciden «encenderse» y activarse o permanecer silentes,
dependiendo de las circunstancias a las que se enfrentan. Los biólogos llaman a
este proceso expresión génica. La flexibilidad que se deriva de la expresión
génica es nuestra fuente de autonomía y nos libera del determinismo genético.
Es más, es el medio que nos permite, en un momento dado, utilizar las nuevas
y poderosas armas de la genética molecular y la biología molecular para tratar
y prevenir las enfermedades mentales y otro tipo de enfermedades.
La biología molecular y la genética molecular han iniciado una revolución
en medicina que tendrá un impacto mucho mayor en nuestras vidas que el que
generó la revolución científica o, más recientemente, la revolución electrónica.
Uno de los principales resultados de la revolución molecular ha sido el Proyecto
Genoma Humano, una iniciativa de investigación que ha requerido la inversión
de millones de dólares y que está cartografiando los genes del cuerpo humano
al detalle. El siguiente paso es identificar las causas del gran número de enfer-
medades humanas existente a nivel de su mecanismo más básico, el código
genético. Con esta información, esperamos ser finalmente capaces de alterar el
impacto del ADN en las víctimas que sufren para curar las enfermedades o pre-
venir que ocurran. Las herramientas de la biología molecular son tan funda-
mentales que pueden aplicarse a enfermedades tan diversas como las mentales,
el cáncer o las enfermedades cardiovasculares.
CARTOGRAFIAR EL GENOMA 87
Ya hemos sido testigos de parte del poder que tiene la biología molecular
(y de la amenaza que supone). Hace unos años se realizó un hallazgo que es casi
ciencia ficción: la clonación de la oveja Dolly. Se creó un duplicado de un orga-
nismo completo y complejo. Aunque esto suena tan amenazador como la clona-
ción humana que predecía El mundo feliz de Huxley, los científicos han recono-
cido inmediatamente los peligros éticos y se han establecido sanciones firmes
que prohiben la aplicación en nuestro actual mundo feliz del Proyecto Genoma
Humano. Unos años después de su creación observamos que Dolly envejecía pre-
maturamente, ya que fue creada a partir de ADN «viejo». Esta consecuencia fue
inesperada y nos ha alertado sobre los riesgos inherentes a la exploración de
territorios desconocidos y no explorados del genoma humano.
En las próximas una o dos décadas descubriremos muchos otros poderes y
experimentaremos nuevas premoniciones. Si queremos entender la forma en
que la revolución molecular puede tanto mejorar como dañar nuestro destino
personal, el de nuestros hijos y el de futuras generaciones, tenemos que cono-
cer sus fundamentos básicos. ¿Qué es el ADN?, ¿qué son los genes?, ¿qué son los
cromosomas?, ¿cómo se trasmiten los caracteres y las enfermedades?, ¿cómo
funcionan los genes?, ¿cómo se pueden modificar?, ¿qué afecta a su expresión?.
Un lenguaje nuevo y confuso bombardea nuestro cerebro: alelos, fenotipos, clo-
nes, ADN recombinante, mutaciones. Si queremos ejercer algún control sobre
nuestro destino tenemos que aprender y entender el lenguaje y los conceptos
de la biología molecular y de la genética molecular.
EMPEZAR CON LO BÁSICO: PÁJAROS, ABEJAS Y GUISANTES
Los seres humanos han observado ya desde hace años que tanto los caracteres
normales como los anormales se transmiten dentro de las familias —p. ej., el
color de los ojos, el color del pelo, la tendencia a sangrar demasiado o a des-
arrollar una enfermedad mental. El proceso por el cual se da de esta trasmisión
se formuló a partir de las observaciones de Gregor Mendel, un monje austro-
húngaro que además era un gran aficionado a la botánica y un experto. Estudió
ciencias en Viena y luego volvió a su monasterio agustino en Brno, en la
República Checa. A mediados de la década de 1860 llevó a cabo unos experi-
mentos muy meticulosos en los que manipuló la «vida sexual» de los guisantes
para analizar como se trasmiten los caracteres. Observó que las semillas de gui-
sante podían ser o lisas o rugosas, que las flores podían ser blancas o moradas y
que los tallos podían ser largos o cortos. También se dio cuenta de que cada
planta de guisantes era hermafrodita. Es decir, tenía tanto células femeninas

como masculinas. La reproducción sexual tenía lugar cuando una planta de gui-
santes trasmitía células sexuales masculinas (contenidas en el polen) a los óvu-
los femeninos.
Este ingenioso monje, que además se convirtió en el abad del monasterio,

experimentó castrando a las plantas de los guisantes para hacer «ingeniería
genética». Eliminó la parte masculina a la planta que contiene el polen, cono-
cida como estambre, de manera que aquella no podía autopolinizarse. En cam-
bio, cogió polen de otras plantas con características diferentes y las introdujo
en el estigma (el órgano sexual femenino). Así experimentó con la reproducción
sexual normal y observó cómo se trasmitían los caracteres cuando se manipula-
ban de forma «no natural». Por ejemplo, cruzó dos plantas con flores moradas
o dos plantas con flores blancas, o una blanca con otra morada, e hizo lo mismo
con las semillas: cruzó lisas con lisas, rugosas con rugosas y rugosas con lisas.
Las observaciones de Mendel, que actualmente se conocen a partir de los
enunciados de las «leyes mendelianas de trasmisión», crearon el marco concep-
tual actual de los los genes y la trasmisión genética. Mendel no sabía que esta-
ba estudiando los efectos de los genes, porque la palabra «gen» no se había acu-
ñado todavía. Él observaba «caracteres» o «factores».
Hacia la mitad de la década de 1860 no existían los términos y conceptos
que utilizamos hoy día en genética moderna. Muchos de ellos fueron propuestos
más tarde, en base al trabajo de Mendel. Este monje austriaco observó simple-
mente lo que ocurría con sus guisantes tras la manipulación experimental, y
dedujo los principios de la genética... cuando ni siquiera se sabía que los genes
existían. Todo lo que vio fueron variaciones en múltiples características y carac-
teres de las plantas, como semillas lisas o rugosas, o vainas amarillas o verdes.
Hoy sabemos que lo que observaba en sus experimentos era lo que llamamos
fenotipos (feno, apariencia; tipo, clase), o la forma en que se expresa el pro-
yecto o plano genético. Lo que en realidad manipulaba era el genotipo: los
genes que producen el fenotipo siguiendo diferentes patrones y transmitiéndo-
se de diferentes formas. Sus observaciones sobre el patrón de trasmisión le per-
mitieron desarrollar conceptos genéticos fundamentales como el de herencia
dominante frente a herencia recesiva.
Mendel se esforzó mucho en identificar los distintos patrones manipulando
un total de siete características en los guisantes. Para simplificar las cosas y
hacer más comprensibles sus observaciones, nos centraremos en una de esas
características, semillas lisas frente a semillas rugosas. Al cruzar plantas de un
padre liso y una madre rugosa, observó que todos los descendientes eran lisos.
Estos descendientes son la generación F1 (primera generación filial). Las
siguientes generaciones se llaman F2, F3, etc. A continuación cruzó la genera-
ción F1. Tres cuartas partes de las plantas producían semillas lisas, y una cuar-
ta parte semillas rugosas. El único modo seguro de garantizar un linaje de semi-
llas rugosas era cruzar dos padres con semillas rugosas. También se dio cuenta
de que cruzando plantas procedentes de dos linajes diferentes y puros no se

obtenía una mezcla de ambos, como cabría esperar en primera instancia. Las
plantas con flores blancas cruzadas con plantas con flores moradas no produ-
cían una segunda generación de plantas con flores de color lavanda, ni plantas
con semillas lisas cruzadas con plantas de semillas rugosas producían plantas
con semillas semirrugosas. Mendel llegó a la conclusión de que algunos de los
caracteres estudiados estaban «segregados», es decir, se transmiten o se pier-
den (y/o). Además, concluyó que el predominio de semillas lisas sobre las rugo-
sas o de flores moradas sobre blancas cuando se cruzaban ambos caracteres, en
una proporción consistente de 3 a 1, debía indicar que algunos caracteres eran
dominantes y otros recesivos. Por ejemplo, la característica «ser lisa» parecía
dominar, igual que el color morado.
Podemos resumir las observaciones de Mendel y sus conclusiones utilizando
la terminología moderna. Lo que Mendel observaba era el fenotipo, pero detrás
del fenotipo está el genotipo. Cuando cruzaba
dos plantas con fenotipo diferente poniendo
polen de un padre en el estigma de la madre, Generación parental
estaba trasmitiendo los genes de ambas plan- «Rugosas puras»
«Lisas puras»
tas. En la reproducción sexual, los genes se AA aa
heredan siempre por pares. Cuando cruzaba
los distintos linajes estaba creando plantas de
guisantes homocigóticas (que llevaban idénti- Generación
cos genes de padre y madre) y heterocigóticas F1
(que llevaban diferentes genes de cada padre) Aa Aa Aa Aa
(homo, igual; hetero, diferente; cigoto, célula
germinal). Cada miembro del par de genes se
denomina alelo. Los dos alelos pueden ser
iguales o diferentes. Si los alelos son iguales Cruce de
(p. ej., ambos codifican el carácter semillas la generación F1
Aa Aa
lisas), el genotipo es homocigótico, y si codifi-
can caracteres diferentes (uno semillas lisas y
otro semillas rugosas) el genotipo es heteroci-
Generación
gótico. Mendel no podía ver el genotipo, sólo F
2
el fenotipo. Sin embargo, infirió la presencia
AA Aa Aa aa
de algo que representaba el genotipo, ya que
dicha presencia era la explicación más plausi-
ble a los patrones de trasmisión que observa-
ba.
La figura 5-1 ilustra los experimentos de Cruce de dos
«rugosas puras»
Mendel. En la figura, la «A» mayúscula repre- aa aa
senta un carácter dominante y la «a» minúscu-
la un carácter recesivo. Empezó cruzando dos
plantas que parecían ser «lisas puras» y «rugo-
sas puras». Como no sabía el genotipo, sólo

podía suponer que eran realmente puras. Toda aa aa aa aa
la descendencia, la generación F1, debería ser
una mezcla «Aa», si cada uno de los progenito- FIGURA 5-1. EXPERIMENTOS DE MENDEL.
res era «AA» puro o «aa» puro. A nivel de fenotipo, no podían distinguirse los
descendientes unos de otros, porque todos tenían semillas lisas. Para la segun-
da generación, la generación F2, cruzó progenitores de F1, tres plantas con
semillas lisas y una con semillas rugosas. La variedad de alelos por la vía de
reproducción sexual dio lugar a un patrón que Mendel no podía ver directamen-
te, pero sí inferir: AA, Aa,Aa, aa. Si cogía una nueva planta de semillas rugosas
y la cruzaba con otra también de semillas rugosas, se aseguraba una descen-
dencia exclusivamente con semillas rugosas. La deducción lógica de este expe-
rimento es que la diferencia en los tipos de semillas está controlada por un gen
que codifica cómo es la superficie de dichas semillas. Este gen tienen dos ale-
los, uno dominante y otro recesivo. El alelo dominante da lugar a la caracterís-
tica ser lisa, mientras que el recesivo condiciona el ser rugosa.
APLICACIÓN DE LAS OBSERVACIONES DE MENDEL AL CONOCIMIENTO

DE LOS CARACTERES Y ENFERMEDADES HUMANOS
Resulta fascinante observar cómo los caracteres pasan de padres a hijos. Las
personas inteligentes, que nunca saben qué decir cuando ven a un recién naci-
do de cara sonrosada, aprenden a hacer comentarios como «se parece tanto a
su madre». Nos encanta mirar fotos familiares y ver esas narices largas que
pasan de una generación a otra. Paseando por el centro comercial, a veces son-
reímos al cruzarnos con unos padres rubios y de ojos azules acompañados de sus
tres hijos rubios y de ojos azules. Sabemos que algunos caracteres, como el
tener ojos azules, son recesivos. Sin embargo, lo que más nos interesa es saber
si en nuestras familias hay alguna enfermedad transmisible y cuál/es es/son. Las
observaciones de Mendel, que indican que la herencia puede ser dominante o
recesiva, nos han permitido entender la trasmisión de muchas enfermedades y
predecir con determinada certeza la probabilidad de que estas enfermedades
sean trasmitidas de padres a hijos.
La genética humana, sin embargo, es más complicada que la de los guisan-
tes. Sabemos que nuestra información genética esta localizada en 23 pares de
cromosomas. Uno de estos pares corresponde a los cromosomas sexuales, y
determina si somos mujeres o varones. Dos cromosomas X determinan el sexo
femenino, y un cromosoma X y uno Y, el masculino. Los otros 22 pares se deno-
minan «autosómicos», y determinan el resto de los caracteres de nuestro cuer-
po. Estos 23 pares de cromosomas se representan en la figura 5-2.
Sabemos cómo son estos 23 pares de cromosomas. Como los propios seres
humanos, tienen personalidad individual, además de algunos caracteres comunes,
de manera que cada uno parece ligeramente diferente del resto. El área donde se
estrechan formando una especie de cintura se denomina centrómero. Todos tie-
nen cuatro brazos. En algunos, como en el cromosoma 1, los brazos son iguales en
longitud, mientras que otros tienen los brazos superiores más cortos, por ejemplo
los pares del 13 al 22. Las bandas que se

observan en la figura 5-2 son el resulta-
do de la reacción a una tinción celular
llamada Giemsa. Como en el caso de los
guisantes de Mendel y otras especies
con reproducción sexual, recibimos un
conjunto de nuestros cromosomas de
nuestras madres y otro de nuestros 1 2 3 4 5 6
padres. De ahí que, teóricamente, sea-
mos una mezcla al 50 % de los genes de
cada uno de nuestros progenitores. El
grado real de influencia que tienen los
genes maternos o paternos depende, sin
embargo, de si un alelo determinado
7 8 9 10 11 12
que hemos recibido es dominante o
recesivo.
Examinar los linajes (árbol genea-
lógico) que resumen los patrones de
herencia es una herramienta habitual
14 15 16 17 18
en genética. Para entender el lenguaje 13
de los linajes necesitamos aprender

algunos símbolos, que aparecen resu-
midos en la figura 5-3.
Añadiendo a las observaciones de
Mendel nuestro conocimiento sobre los
cromosomas humanos y el papel espe- 19 20 21 22 Y X
cífico de los cromosomas sexuales, la

FIGURA 5-2. ASPECTO DE LOS 23 PARES DE CROMOSOMAS
moderna genética médica ha estableci-
HUMANOS.
Individuos
Masculino
afectos
Femenino Heterocigotos para

un carácter recesivo
Pareja Portador de un carácter

recesivo ligado al sexo
Padres e hijos
por orden
Fallecido
de nacimiento
FIGURA 5-3. SÍMBOLOS DE USO CORRIENTE EN LOS ÁRBOLES GENEALÓGICOS.

1. Autosómica recesiva do cuatro patrones clásicos de herencia

(p. ej.: enfermedad de Tay-Sachs, fenilcetonuria, fibrosis quística)
mendeliana: autosómica dominante,
autosómica recesiva, ligada al sexo domi-
nante y ligada al sexo recesiva. Esto cua-
tro tipos de trasmisión mendeliana clásica
se resumen en la figura 5-4.
Los alelos dominantes y recesivos se
señalan simbólicamente con «A» —domi-
2. Ligada al sexo recesiva nante— y «a» —recesiva. Los linajes son
(p. ej.: hemofilia, distrofia muscular de Duchenne, síndrome
del cr. X frágil, síndrome de Lesch-Nyhan)
esquemáticos y corresponden a familias
con cuatro descendientes. El sexo y orden
de nacimiento de la descendencia y la dis-
tribución de los alelos se establece de una
manera estándar que probablemente no se
corresponde con la vida real. En cada figu-
ra, el orden de la descendencia es mujer,
hombre, mujer, hombre. La distribución de
3. Autosómica dominante alelos empieza con el primero de la madre,
(p. ej.: enfermedad de Huntington, calvicie masculina)
que se aparea con el primero del padre,
seguido del segundo del padre. Después, el
segundo alelo de la madre se aparea con el
primero y el segundo del padre. El alelo
dominante se muestra siempre antes que el
recesivo. Con esta representación esque-
mática se obtiene un patrón en que la
4. Ligada al sexo dominante
enfermedad siempre se expresa en el des-
cendiente más joven, que es siempre
(parte femenina afectada)
varón. En la vida real, sin embargo, la dis-
tribución de los alelos puede ocurrir en
cualquier orden, de manera que una enfer-
medad recesiva podría fácilmente afectar
al primer descendiente, o una autosómica
dominante podría afectar al último.
Se han identificado una serie de
(parte masculina afectada)
enfermedades que se trasmiten siguiendo
este patrón mendeliano clásico.
Enfermedades recesivas
Las enfermedades recesivas son quizá las

más interesantes, ya que aparecen de
FIGURA 5-4. LOS CUATRO TIPOS DE HERENCIA MEN- repente, como «llovidas del cielo», y
DELIANA. afectan a familias que no lo esperan.
Como ilustra la figura 5-4, ninguno de los dos progenitores tiene la enfermedad.
La única forma en que podrían ser conscientes de que tenían el gen que la
determina (es decir, que son «portadores») sería saber si alguno de sus ascen-
dientes (padres, abuelos, tíos o tías) tuvo la enfermedad. La enfermedad de
Tay-Sachs, la fenilcetonuria y la fibrosis quística son ejemplos de enfermedades
autosómicas recesivas.
La enfermedad de Tay-Sachs afecta a judíos de origen ashkenazi y franco-
canadienses. Los niños con la enfermedad son normales al nacer, pero rápida-
mente empiezan a mostrar signos de degeneración del sistema nervioso. Casi
todos mueren a los 3 o 4 años. La enfermedad puede deberse a una de varias
mutaciones genéticas posibles. Aunque todas son relativamente raras, el riesgo
aumenta en comunidades o situaciones en que un grupo de población tiende a
la endogamia, como sucedía cuando los judíos eran segregados y aislados en
guetos dentro de las ciudades.
La fenilcetonuria también se hereda según un patrón de herencia autosómi-
ca recesiva. En este caso, parece que la enfermedad se debe a dos mutaciones
diferentes, cada una de las cuales afecta a enzimas que intervienen en la degra-
dación del aminoácido fenilalanina, presente en todas las proteínas que ingeri-
mos. Como en la enfermedad de Tay-Sachs, los niños con fenilcetonuria son nor-
males al nacer, pero la acumulación de grandes cantidades de fenilcetonas, que
se produce como consecuencia del déficit de la enzima, daña gradualmente el
sistema nervioso central, y el niño afectado empieza a manifestar signos de dete-
rioro mental y de alteraciones de la personalidad. La orina también adquiere un
olor especial. La fenilcetonuria fue una de las primeras enfermedades genéticas
que se identificaron. Hoy día, todos los niños son sometidos al nacer a unas prue-
bas de rutina para descartar la fenilcetonuria y, si están afectados, siguen una
dieta especial libre de fenilalanina hasta que son adultos y el cerebro alcanza la
madurez. En este caso, la identificación de la alteración de un proceso fisiológi-
co (la icapacidad de metabolizar la fenilalanina) y el establecimiento del trata-
miento preventivo (cambio en la dieta) precedieron a la comprensión del meca-
nismo genético de la enfermedad. El ejemplo de la fenilcetonuria ilustra algunas
de las paradojas de las enfermedades de trasmisión genética. Se pueden conse-
guir grandes avances en el diagnóstico y el tratamiento sin saber nada acerca del
mecanismo genético de una enfermedad. Es más, la fenilcetonuria demuestra
que se pueden aplicar «tratamientos ambientales» (cambio en la dieta) para tra-
tar enfermedades genéticas, y que nuestros genes no gobiernan nuestro destino.
La fibrosis quística es otra enfermedad autosómica recesiva. Los niños con
fibrosis quística secretan cantidades anormales de mucosidades a nivel pulmo-
nar, lo que afecta a su capacidad respiratoria y a menudo les causa la muerte
por infecciones respiratorias durante la infancia o la primera edad adulta.

Aunque la fibrosis quística no produce lesiones cerebrales, los niños afectados y
sus padres sufren considerablemente por los episodios recurrentes de infeccio-
nes respiratorias y por el hecho de saber que el desenlace será fatal, a menos
que (o hasta que) se desarrollen nuevos tratamientos. Uno de los alelos que cau-
san la fibrosis quística se identificó en 1989; se secuenció su ADN y se vio que
presentaba una delección de tres bases que corresponden a un único aminoáci-
do. (Hay más información sobre la codificación del ADN en el siguiente aparta-
do.) Esta mutación está presente en el 70 % de los portadores de la fibrosis quís-
tica. El otro 30 % es muy heterogéneo, ya que parece que muchos alelos dife-
rentes pueden producir el fenotipo de la enfermedad, lo que ilustra otra face-
ta de la complejidad de la moderna biología molecular.
El albinismo es otro carácter autosómico recesivo que aparece en el ser
humano. No tiene efecto a nivel de funciones mentales, pero es interesante por-
que conocemos el mecanismo biológico que lo produce. Los albinos son «blancos»
(despigmentados) porque no pueden producir melanina, el pigmento que da color
a la piel, el pelo y otras partes del cuerpo. Su ADN carece del código que da la
orden de producir melanina.
Las enfermedades y carácteres recesivos ligados al sexo son quizá más fas-
cinantes y se conocen mejor que los autosómicos recesivos. Dos de estas enfer-
medades, el síndrome del cromosoma X frágil y el de Lesch-Nyhan, afectan al
sistema nervioso central y producen retraso mental y trastornos de la conduc-
ta. La hemofilia y la distrofia muscular también son bien conocidas, la primera
porque afecta a algunas familias reales europeas y segunda porque ha sido una
causa frecuentemente promocionada en los telemaratones de Jerry Lewis.
Estas enfermedades ligadas al sexo se deben a que el cromosoma Y, que
determina el sexo masculino, es muy pequeño y contiene poca información. Los
caracteres ligados a los cromosomas sexuales están sujetos a la llamada «domi-
nación femenina de la genética». Para los caracteres ligados al sexo, la infor-
mación que llevan los cromosomas X domina, y la mayoría de las veces tiene la
última palabra. El resultado es que las mujeres salen bien paradas en las enfer-
medades ligadas al sexo. Incluso si son portadoras del gen de la enfermedad, su
segundo cromosoma X sano subsana y compensa el problema. Los varones, en
cambio, resultan con frecuencia afectados. Las enfermedades ligadas al cromo-
soma X afectan preferentemente a niños varones, porque el frágil cromosoma Y
no es capaz de ir contra las ordenes erróneas codificadas en el cromosoma X
recibido de la madre.
Como se ve en la figura 5-4, que ilustra el patrón típico de los trastornos
recesivos, a menudo ambos progenitores tienen un fenotipo normal y no pre-
sentan signo alguno de enfermedad. Uno de ellos, sin embargo, es un «porta-
dor». Es más, en las enfermedades recesivas ligadas al sexo las mujeres son
«portadoras», pero el fenotipo de la enfermedad sólo se manifiesta en varones.
Como muestra el esquema del linaje de la enfermedad recesiva ligada al sexo,
la madre es portadora del alelo recesivo en su cromosoma X (Xa). Cuando este

alelo recesivo anómalo se liga a un alelo normal dominante (XA) en una mujer,
la enfermedad no se expresa como consecuencia de la influencia del gen domi-
nante. La enfermedad aparece cuando el Xa anómalo se liga a un cromo-
soma Y —es decir, cuando la descendencia es masculina. Como el cromosoma Y

lleva poca información, el gen recesivo de la madre domina y controla el carác-
ter específico que el gen codifica. Estas son algunas reglas sencillas que des-
criben la herencia recesiva ligada al sexo:
1. La mayoría de las personas que desarrollan enfermedades con este tipo

de herencia son varones.
2. No hay trasmisión padre-hijo, porque los hijos son varones porque here-
dan el cromosoma Y paterno, y no pueden heredar el cromosoma X anó-
malo del padre.
3. Aunque ninguno de los hijos de un padre con una enfermedad recesiva
ligada al sexo esté afectado, todas sus hijas son portadoras, ya que
todas heredan el cromosoma X del padre.
La hemofilia es quizá la enfermedad recesiva ligada al sexo más famosa,

porque la reina Victoria era portadora y la trasmitió a muchas otras familias rea-
les europeas a través de sus hijos. Quizás el más conocido fue Alexis, el tatara-
nieto de la reina Victoria, que era el último de cinco hijos y el único varón de
Alejandra y Nicolás II, el último zar de Rusia. Por suerte, la familia real inglesa
había escapado a la enfermedad. La hemofilia es una afección en la que falta
una de las proteínas necesarias para la coagulación de la sangre, y el sujeto que
la padece presenta predisposición a sangrar excesivamente si se corta o se gol-
pea. Es un trastorno desagradable y doloroso que se trata mediante la transfu-
sión del factor coagulante que falta. Aunque son una bendición de la medicina
moderna, las transfusiones han tenido su lado oscuro. Muchos hemofílicos reci-
bieron transfusiones accidentales con el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) antes de que se conociera su existencia, y muchos han muerto de SIDA.
El síndrome del X frágil, quizá la causa más frecuente de retraso mental,
también se debe a un gen del cromosoma X. En este caso, la alteración genéti-
ca está bien descrita. El término «X frágil» se refiere al hecho de que la infor-
mación que lleva el cromosoma X es inestable. Los varones con el cromosoma X
frágil tienen un número anormalmente grande de repeticiones de trinucleóti-
dos, esto es, un gran número de copias de una secuencia de ADN (CGG) que
interfiere con la trasmisión de la información genética. Esta alteración se pro-
duce cuando los genes se replican (copia). El síndrome del cromosoma X frágil
es interesante porque su gravedad varía en función del número de repeticiones.
La gente normal tiene entre 5 y 50 copias de la secuencia CGG en el cromoso-
ma X. La gente con X frágil tiene entre 300 y 1.500 copias, y la gravedad del
retraso mental se relaciona con el número de copias o repeticiones, razón por
la cual las mujeres portadoras también pueden estar afectadas, mientras que
los varones siempre lo están.
El síndrome de Lesch-Nyhan es otro ejemplo de enfermedad hereditaria
recesiva ligada al sexo. En este caso, también se ha identificado la mutación
genética causante. Está causado por la ausencia de una enzima que metaboliza
las purinas, elemento químico esencial en el organismo humano. El nombre de
la enzima es interminable: hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa. Este
síndrome se hizo popular gracias al libro de Richard Preston The Cobra Event,
en el cual un científico loco desarrollaba un plan para emprender una guerra
química diseminando un virus altamente contagioso que trasmitía una enferme-
dad similar al síndrome de Lesch-Nyhan. En condiciones diferentes a las del
libro, sólo los varones sufren la enfermedad y ambos progenitores son sanos.
Aunque no se conoce el mecanismo exacto, la alteración enzimática afecta al
cerebro y condiciona una serie de alteraciones del comportamiento en los niños
afectados. Se automutilan, se muerden las manos y se golpean a sí mismos y a
otros. A menudo, este comportamiento obliga a tenerlos recluidos. Parece que
algunos niños llegan a tener conciencia de su situación, pero son incapaces de
controlarla.
Algunos caracteres normales también están ligados al cromosoma X y son
recesivos. La ceguera para el verde y rojo (daltonismo), o la incapacidad para
diferenciar entre estos dos colores es uno de los más frecuentes. En este caso,
los genes alterados no codifican la información que permite a los conos de la
retina reconocer la longitud de onda del verde y el rojo.
Enfermedades dominantes
Las enfermedades dominantes ligadas al sexo, cuyo esquema de transmisión se
muestra al final de la figura 5-4, son muy raras. Un ejemplo es un tipo muy
infrecuente de raquitismo resistente a la vitamina D, conocido como hipofosfa-
temia. Como se ve en la figura 5-4, las mujeres afectadas (es decir, las que lle-
van un alelo dominante en su cromosoma X [son XA]), pasan la enfermedad a la
mitad de sus hijos y a la mitad de sus hijas. Los hombres afectados (es decir,
portadores del XA), sólo la trasmiten a sus hijas.
Por ultimo, el tipo principal de trasmisión mendeliana es la autosómica
dominante. En esta forma de trasmisión, una sola dotación del gen es suficien-
te para que se exprese la enfermedad. La figura 5-4 muestra un ejemplo de este
tipo de trasmisión. Cuando una enfermedad es autosómica, tanto un padre como
una madre que la presenten pueden trasmitirla a su hijo o hija. El hecho de que
la enfermedad afecte a ambos sexos normalmente descarta que esté ligada al
sexo. El fenotipo aparecerá en cada generación, y cada hijo tendrá un 50 % de
posibilidades de desarrollar la enfermedad.
La enfermedad de Huntington es quizá la más conocida de las enfermedades
autosómicas dominantes, y además es una enfermedad mental. Este trastorno se
analiza con más detalle en el capítulo 10, pero también la describiremos breve-
mente ahora. Al contrario que con el síndrome de Lesch-Nyhan, el del X frágil,
la enfermedad de Tay-Sachs o la fenilcetonuria, la enfermedad de Huntington no
resulta evidente ni se manifiesta a edades tempranas de la vida. Más bien todo
lo contrario. Es una enfermedad de inicio tardío, lo que demuestra que las

enfermedades exclusivamente genéticas pueden estar causadas por mecanismos
que no tienen efecto hasta fases relativamente avanzadas de la vida. Las perso-
nas que desarrollan la enfermedad no empiezan a manifestar síntomas hasta los
30-60 años. Al contrario que en el caso del síndrome de Lesch-Nyhan o la enfer-
medad de Tay-Sachs, los afectados viven lo suficiente para tener hijos y trasmi-
tir la enfermedad a su descendencia, que a su vez tiene el 50 % de probabilida-
des de desarrollarla y, por tanto, de manifestar cambios en la personalidad, alte-
raciones del movimiento, inicio de demencia y muerte precoz.
La enfermedad de Huntington es un ejemplo de que el éxito científico en
la localización del gen y la comprensión de la naturaleza de la mutación no
necesariamente va acompañado del descubrimiento del mecanismo por el cual
el gen causa las manifestaciones de la enfermedad. Sabemos que la enfermedad
se debe a una única mutación en el brazo corto del cromosoma 4. Como en el
síndrome del X frágil, la mutación ocasiona múltiples repeticiones trinucleóti-
das. Las buenas noticias respecto a la enfermedad de Huntington son que hoy
en día disponemos de pruebas genéticas fiables que permiten a los individuos
con riesgo de ser portadores del gen confirmar si lo tienen o no. Si la prueba es
positiva, tienen la opción de no tener hijos para no trasmitírselo.
También hay algunos caracteres que tienen un patrón de herencia no liga-
da al sexo, que se denomina herencia influida por el sexo. En este caso, la tras-
misión es autosómica y tanto el hombre como la mujer son transmisores, aun-
que el carácter es más común en un sexo que en otro porque las hormonas
sexuales intervienen en su expresión.
La calvicie masculina es quizás el ejemplo más conocido de herencia
influida por el sexo. Se trata de un carácter autosómico dominante que afec-
ta sólo a varones, porque el gen que la ocasiona sólo se expresa si el portador
produce altas tasas de testosterona. Por esta razón, los chicos y chicas porta-
dores del gen tienen una cantidad de pelo importante inicialmente. A medida
que crecen, las mujeres con el gen continúan teniendo pelo en abundancia,
pero el hombre empieza a perderlo después de que su organismo haya estado
bajo la influencia continuada de la testosterona, normalmente a partir de los
20 años de edad.
La herencia influida por el sexo y la ligada al sexo pueden parecer indistin-
guibles si únicamente consideramos los trastornos desde el punto de vista de
sus índices de afectación en función del sexo y no nos ocupamos de los meca-
nismos genéticos específicos. Las incidencias del síndrome del X frágil, del de
Lesch-Nyhan, la hemofilia, la calvicie, la esquizofrenia y la hiperactividad, por
mencionar algunas, son mayores en los varones. No sabemos por qué la esqui-
zofrenia o la hiperactividad son más frecuentes en varones, pero parece que

ambos trastornos son debidos a algún tipo de problema en el proceso de
desarrollo cerebral. La esquizofrenia es interesante porque, como en la calvicie
masculina, los síntomas se manifiestan cuando los niveles de testosterona
empiezan a subir. Por lo tanto, las hormonas sexuales podrían estar desempe-
ñando algún tipo de papel en su manifestación o expresión. Por otra parte, la
alta incidencia de ambos trastornos en los varones podría indicar que son par-
cialmente causados por un gen ligado al sexo y recesivo: una alteración en el
cromosoma X que afecte al desarrollo cerebral o a la química cerebral. Ambas
posibilidades deben evaluarse en los trastornos que afectan con mayor frecuen-
cia o mayor gravedad a los varones.
CIEN AÑOS DESPUÉS DE MENDEL: LA DOBLE HÉLICE Y EL DOGMA CENTRAL

Aunque el trabajo de Mendel proporcionó datos esenciales para entender las
bases moleculares y metabólicas de las enfermedades y caracteres hereditarios,
estos datos pasaron inadvertidos durante muchos años, en parte porque el pro-
pio Mendel no los divulgó. Se especula que estaba preocupado por la posible
desaprobación de la Iglesia Católica.
El siguiente avance de importancia se produjo casi 100 años después. En
1953, el americano James Watson y el inglés Francis Crick, dos investigadores
impetuosos, publicaron en Nature uno de los artículos fundamentales de la his-
toria de la ciencia. Se titulaba «Estructura molecular de los ácidos nucleicos:
una estructura para el ácido desoxirribonucleico»; aunque sólo ocupaba una
página, el artículo presentaba un modelo que explicaba
la estructura del ADN: la famosa doble hélice, que se
representa esquemáticamente en la figura 5-5. La
doble hélice consiste en dos espirales, cada una con
una columna vertebral de azúcares fosforilados y unidas
entre sí por pares de bases nitrogenadas guanina-citosi-
na (GC) y adenina-timina (AT), que forman una estruc-
tura similar a los peldaños de una escalera de caracol.
El ADN contiene el código genético que dictamina la
estructura y desarrollo no sólo de los seres humanos,
sino de todos los seres vivos. La cantidad y complejidad
varía de una especie a otra. El ADN es también el
mecanismo por el cual se preserva y conserva la vida;
contiene las líneas germinales que permiten que todas
las células vivas se reproduzcan y creen nuevas genera-
ciones a partir de sí mismas. Watson y Crick terminaron
su corto artículo con una simpática declaración: «no se
nos ha pasado por alto que el emparejamiento especí-
fico que postulamos sugiere la existencia de un meca-

nismo de copia para el material genético».
FIGURA 5-5. ESTRUCTURA DE LA En los años siguientes se desarrolló rápidamente la
DOBLE HÉLICE. investigación de cómo funciona el ADN.
¿Qué es exactamente un gen?
Uno de los primeros misterios que había que resolver era el de cómo algo tan
simple como cuatro pares de bases puede resumir tanta información. El núme-
ro de formas en que pueden combinarse los pares A y T y G y C es relativamen-
te limitado. La mayoría de los científicos de la época, incluidos Watson y Crick,
se dieron cuenta de que la función del ADN probablemente consistía en codifi-
car la información que controlaba las funciones químicas —y específicamente
crear las sustancias proteicas que regulan la química y el metabolismo. Los 20
aminoácidos existentes se unen para crear proteínas y, por lo tanto, la hipóte-
sis más plausible sería que el ADN contiene de alguna manera un código con la
secuencia de aminoácidos necesaria para sintetizar proteínas específicas.
Crick empezó a trabajar con un biólogo molecular surafricano, Sydney
Brenner, y juntos demostraron que el citado «código» se basaba en una serie de
tres bases, llamadas tripletes. Brenner llamó a estos tripletes «codones». En
1961, dos científicos del National Institute of Health, Marshall Niremberg y Johan
Matthai, identificaron la primera letra del alfabeto genético. Publicaron que el
aminoácido fenilalanina correspondía al código UUU. A partir de ahí, se fue des-
velando progresivamente el resto del código. Dicho código, y los 20 aminoácidos
que codifica, se resume en la tabla 5-1; de él se ha dicho a veces que se trata
de un código «degenerado», porque algunos aminoácidos tienen múltiples codo-
nes. La leucina, por ejemplo, tiene seis. Quizá porque los codones son tripletes,
los biólogos moleculares prefieren hablar en palabras de tres letras, de manera
que los 20 aminoácidos se designan convencionalmente por tres letras.
Además de los 61 codones existentes para los aminoácidos, hay tres codo-
nes para la orden de «parar» (STOP). Los codones de parada indican el final de
una secuencia de aminoácidos que codifica una proteína determinada. La mayo-
ría de las proteínas se componen de 100 aminoácidos o más, de manera que
cualquiera de ellas necesita una secuencia larga de codones. La secuencia com-
pleta de codones de una proteína en particular se conoce como una pauta de
lectura abierta. Extrañamente, la mayor parte de nuestro ADN está constituida
por secuencias largas e inútiles de nucleótidos intercaladas entre breves frag-
mentos de pautas de lectura abierta. Estas largas secuencias carentes de signi-
ficado se conocen como «ADN basura». Sólo el 2 % del genoma humano contie-
ne información útil para dirigir la síntesis de proteínas.
Ahora ya tenemos una definición de lo que es un gen: es una secuencia de
codones que codifican la producción de una determinada proteína. Por ejemplo,
el gen de la monoaminooxidasa (MAO) produce la enzima relacionada con la
degradación de la noradrenalina para dar ácido vanilmandélico (AVM). Esta enzi-
ma concreta regula uno de nuestros neurotransmisores clave, la noradrenalina.

Su actividad se bloquea por la acción de un grupo de fármacos antidepresivos
que fueron ampliamente utilizados durante muchos años, los inhibidores de la
MAO (IMAO). Otras proteínas, como el factor neurotrófico derivado del cerebro
TABLA 5-1. EL CÓDIGO GENÉTICO

AMINOÁCIDOS ABREVIATURA CODONES
Alanina Ala GCA GCC GCG GCU
Cisteína Cys UGC UGU
Ácido aspártico Asp GAC GAU
Ácido glutámico Glu GAA GAG
Fenilalanina Phe UUC UUU
Glicina Gly GGA GGC GGG GGU
Histidina His CAC CAU
Isoleucina Ile AUA AUC AUU
Lisina Lys AAA AAG
Leucina Leu UUA UUG CUA CUC CUG CUU
Metionona Met AUG
Asparagina Asn AAC AAU
Prolina Pro CCA CCC CCG CCU
Glutamina Gln CAA CAG
Arginina Arg AGA AGG CGA CGC CGG CGU
Serina Ser AGC AGU UCA UCC UCG UCU
Treonina Thr ACA ACC ACG ACU
Valina Val GUA GUC GUG GUU
Triptófano Trp UGG
Tirosina Tyr UAC UAU
STOP UAA UAG UGA
(BDNF), regulan el crecimiento cerebral. Aún hay otras proteínas que constitu-
yen los receptores que utilizan las células nerviosas para comunicarse entre sí,
como por ejemplo los diferentes receptores de la dopamina o la serotonina. Es
evidente que resulta de gran interés aprender cómo se producen estas proteí-
nas a partir de nuestro ADN, ya que esto explicará, en último término, cómo
surgen las enfermedades mentales, cómo se tratan y cómo se previenen.
¿Cómo funcionan los genes?

El papel de ADN fue resumido por Francis Crick en 1956, que postuló lo que
conocemos como el dogma central. Los códigos almacenados en el ADN son una
base de datos. La finalidad del ADN es dar las instrucciones para la síntesis de
proteínas, que son como los ladrillos necesarios para la construcción de las célu-
las y los reguladores de la bioquímica y el metabolismo de nuestro organismo.
Este concepto se resume en el siguiente esquema:
Dogma central
Transcripción Traducción
Duplicación del ADN → ARN → Proteína
La esencia de este Dogma central es que especifica los caminos que sigue el
flujo de información genética, que se inicia con la trascripción del ADN del inte-
rior del núcleo celular; a continuación, este ADN transcrito la pasa al ARN (ácido
ribonucleico) del citoplasma celular, y éste la traduce y posibilita la síntesis de
proteínas. El flujo de información, según este modelo, sólo puede ir en una direc-
ción: el ADN actúa como plantilla del ARN y el ARN actúa como plantilla para las
proteínas. Aunque hoy sabemos que la teoría de Crick tiene dos excepciones,
todavía sirve como ley fundamental sobre el funcionamiento de la base de datos
del ADN. Las dos excepciones citadas son los retrovirus, por ejemplo el virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH), que causa el SIDA, y los priones, que causan
la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (la enfermedad de las «vacas locas»).
La doble hélice del ADN se separa y cada cadena actúa a modo de plantilla
con dos propósitos fundamentales. La primera función del ADN es la duplicación
de un par completo de cadenas de la doble hélice para transferir la base de
datos completa a las células nuevas o a la descendencia. Un tipo de duplicación
tiene lugar durante la división celular (llamada mitosis). Este proceso asegura
que cada una de las dos células nuevas tendrá copias exactas del ADN de cada
uno de los progenitores. En este momento, las dos cadenas de la hélice (que
contiene cromosomas completos) se desdoblan. Cada una de las cadenas desdo-
bladas sirve de plantilla para la formación de una nueva cadena complementa-
ria a ella. Los dos pares de cadenas complementarias forman los cromosomas
dentro del núcleo de las dos células nuevas creadas. La división meiótica, que
es la base de la reproducción sexual, es una variante de este proceso. En este
caso, las cadenas se mantienen. Un cromosoma perteneciente a cada uno de los
23 pares que el ser humano posee es asignado a cada gameto (espermatozoide
u óvulo). Cuando los gametos de un hombre y una mujer se unen se forma una
nueva célula, de nuevo con 23 pares de cromosomas. Esta célula será la base de
la vida de un organismo completamente nuevo, creado a partir de ADN mater-
no y paterno.
La segunda función del ADN, según se deriva de la teoría del Dogma cen-
tral, es la producción de proteínas. Para ello, sólo se activa y se expresa un
pequeño componente de cada cromosoma, la parte que contiene un gen espe-
cífico. Sólo una pequeña porción de la doble cadena de ADN se desdobla con el
fin de crear una plantilla sobre la cual pueda tener lugar la transcripción. El pri-
mer paso de este proceso tiene lugar en el interior del núcleo celular, a través
de la formación de ARN mensajero o ARNm. El ARN es parecido al ADN, excep-
to por el hecho de que únicamente posee una hélice (el esqueleto de azúcares
y fosfatos) y sustituye el uracilo (U) por tiamina (T). La figura 5-6 muestra el
esquema del proceso de transcripción y traducción del ADN.
El proceso de la transcripción se inicia a partir de la acción de un grupo de

proteínas reguladoras llamadas factores de transcripción. Estos factores favore-
cen el desdoblamiento, desenrollamiento y apertura de la doble cadena de ADN,
por un punto donde comienza un único gen. Mediante el acoplamiento de bases
FIGURA 5-6. TRANSCRIPCIÓN Y TRADUCCIÓN DEL ADN.
complementarias, las G se alinean con las C y las A con los U para crear un frag-
mento de ARN. Desde la primera formulación del Dogma central hemos apren-
dido mucho sobre el «ADN basura». Sabemos que un gen no es una serie com-
pacta de codones que resumen órdenes concisas para sintetizar proteínas. En
cambio, hay unas unidades llamadas «exones» intercaladas con unidades llama-
das «intrones». Los exones contienen los códigos para la secuencia de aminoá-
cidos que serán utilizados para sintetizar la proteína final. Los intrones, o
secuencias intermedias, pueden contener información reguladora y sirven de
base crítica para el corte y empalme alternativo1.
Esto permite que un gen único tenga el potencial para sintetizar diferentes
proteínas y multiplica la información codificada por el sistema. (Nuestros 30.000
o 40.000 genes pueden ser utilizados para sintetizar más de 500.000 proteínas).
Los intrones son eliminados durante el proceso de transcripción que da lugar al
ARNm, de manera que no intervienen en la traducción.
A medida que el ARN mensajero lee las secuencias de aminoácidos de la plan-
tilla original del ADN reconoce la finalización de la secuencia gracias a los codo-
nes STOP. Una vez que la secuencia completa del ADN, incluyendo exones e intro-
nes, se transcribe a una cadena larga de ARN, se eliminan los intrones para con-
seguir un ARN más funcional y compacto que puede sintetizar proteínas directa-
mente. El proceso de síntesis de proteínas tiene lugar fuera del núcleo, en el cito-
plasma celular, en unas estructuras intracelulares pequeñas denominadas riboso-
mas. Este proceso está mediado por unidades más pequeñas de ARN conocidas
1
N del T: los intrones son las zonas no codificantes del gen; los exones, las secuencias del gen porta-
doras de la información; durante el proceso de corte y empalme se eliminan los intrones y quedan
sólo los exones, y este proceso tiene lugar durante la síntesis de ARNm a partir del ADN.
como ARN de transferencia (ARNt), formadas por una secuencia de tres nucleóti-
dos llamada anticodón. Las unidades de ARNt son utilizadas para acoplar los ami-
noácidos apropiados a una cadena proteica que se está formando.
LA CLAVE DEL MISTERIO: LA REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

Este capítulo empezaba considerando uno de los grandes misterios de nuestro
organismo: el hecho de que todas las células contienen el mismo ADN y, sin
embargo, se las arreglan para diferenciarse en múltiples tipos celulares –células
nerviosas, sanguíneas, hepáticas, etc. A medida que se procede la diferencia-
ción celular se forman los distintos órganos, por ejemplo el corazón o los pul-
mones. Nuestros cerebros siguen diferenciándose, creando sus sistemas de neu-
rotransmisores y sistemas funcionales como la memoria o el lenguaje, además
de las diferentes personalidades y capacidades que hacen de cada uno de nos-
otros un ser humano único que no puede y no podrá duplicarse.
¿Cómo es posible que algo tan increíblemente complicado surja de un acon-
tecimiento tan simple como la unión de un óvulo que lleva 23 cromosomas con
un espermatozoide que contiene otros 23 cromosomas complementarios? Las dos
células se unen para dar lugar a una única célula que, a partir de las directrices
codificadas en el ADN, se desarrollará para dar lugar a una vida humana, pri-
mero dentro del cálido y acuoso medio uterino, durante un breve período de 9
meses, y después durante otro período de 70-80 años en el mundo exterior, que
puede mostrarse frío y cruel o cálido y amoroso de forma intermitente. Todo el
crecimiento físico o la degeneración, así como todas las respuestas mentales o
físicas de ese ser humano, están determinadas por el ADN del núcleo celular
—porque éste interacciona con los acontecimientos externos, desde los cambios
próximos como la temperatura celular a cambios lejanos como el estrés mental
que sufre una persona que es violada o asaltada.
La regulación de la expresión génica es el secreto que se esconde detrás de
la diferenciación y la adaptabilidad. Los genes no están activos y ocupados con-
tinuamente. Se «encienden y apagan» en respuesta a ciertos estímulos, que son
los que les indican que deben empezar a producir las proteínas que serán utili-
zadas para construir componentes estructurales del cuerpo, como una pared
celular, o para sintetizar las enzimas que pondrán en marcha las reacciones quí-
micas reguladoras de las hormonas, niveles de neurotransmisores, etc. Cada gen
está precedido por un «interruptor de encendido y apagado» que, o bien per-
manece en la posición de apagado o bien se enciende y le dice al gen que se
ponga en marcha y se replique.
El fenómeno de «encendido y apagado« fue descrito por François Jacob y

Jacques Monod, quienes recibieron el premio Nobel por este descubrimiento en
1965. Sus experimentos se llevaron a cabo con E. Coli, una bacteria que es muy
abundante en el intestino. Observaron que su capacidad para utilizar la lacto-
sa, el alimento del que se nutre, se veía afectada por cambios en su medio celu-
lar, y llegaron a la conclusión de que el ADN debía de tener un sistema de con-
trol que indicaba a los genes cuando había que empezar a trabajar.
El sistema es una secuencia señal localizada justo antes de la parte del gen
que contiene el código de una determinada proteína. En las bacterias, ésta
consta de dos fragmentos, llamados promotor y operador. Jacob y Monod des-
cribieron de qué forma la actividad de estos dos fragmentos estaba determina-
da por un complejo grupo de factores, que incluían la cantidad de lactosa (un
azúcar sencillo) presente en el medio celular, el «lac off o on» (el interruptor
de encendido o apagado), y una sustancia reguladora que denominaron «lac
represora». Esta lac represora se localiza en el sitio de encendido y apagado y
mantiene el interruptor en la posición de apagado. Experimentos posteriores
demostraron que la lac represora era una proteína que cambiaba de forma en
respuesta al medio. Como consecuencia de este cambio perdía el control sobre
el operador y permitía que al gen se pusiera en marcha, es decir, se activara. El
gen podía comenzar entonces a producir la enzima necesaria para descomponer
la lactosa y alimentar a la bacteria. En otras palabras, el gen antes inactivo o
silente empezaba a «expresarse», y la bacteria podía empezar a digerir la comi-
da que necesitaba para continuar viviendo.
Posteriores experimentos de biología molecular han completado la secuen-
cia de desarrollo de la regulación de la expresión génica, particularmente a par-
tir del estudio de organismos más complejos denominados eucariotas. Sabemos
que los genes de los eucariotas contienen múltiples elementos promotores y
multiplicadores, que son secuencias modulares cortas que ligan los factores de
transcripción. Cada gen está regulado por un gran número de estos factores, que
trabajan de forma combinada.
Hoy sabemos que algunos genes que entran en acción frecuentemente (a
veces se les denomina «genes guardianes» porque llevan a cabo muchas funcio-
nes clave) tienden a permanecer en la posición de «encendido», mientras que
la mayoría están en situación de «apagado» y sólo se activan cuando algún esti-
mulo les indica que son necesarios. También sabemos que las sustancias regula-
doras pueden ser represoras o activadoras, y que el control de la expresión de
los genes puede ser positivo o negativo. Sabemos que el mecanismo principal de
«encendido y apagado» génico se debe a la capacidad de las proteínas de cam-
biar su aspecto en respuesta al ambiente químico que las rodea, apagando o
encendiendo el interruptor según se necesite, como si se tratara de encajar una
llave en una cerradura. Sabemos que algunos de los sitios reguladores de los
genes tienen formas que recuerdan dedos. Algunos ejemplos conocidos son el
patrón hélice-giro-hélice de las proteínas, que recuerda a un dedo y un pulgar
en situación de coger al operador. Los llamados «dedos de zinc», que están par-
cialmente formados por zinc y también recuerdan dedos que agarran, están pre-
sentes en más de 200 factores de transcripción de ADN, y constituyen otro tipo
importante de factor regulador.
Entender la regulación de la expresión génica es como obtener claves para

explicar las causas de las enfermedades y de cómo tratarlas. Por ejemplo,
muchos de los procesos reguladores están mediados por situaciones de estrés,
influencias hormonales y otros factores que podrían ser mecanismos de apari-
ción de enfermedades mentales. Sabemos, por ejemplo, que nuestro organismo
responde al estrés con una descarga hormonal de las glándulas suprarrenales
—hormonas esteroideas llamadas glucocorticoides, como el cortisol. Estas hor-
monas esteroideas se ligan a receptores citoplasmáticos que se trasladan hacia
el interior del núcleo y se fijan a sitios reguladores, de modo que se inicia la
transcripción de las proteínas que necesitamos para producir una respuesta
adaptativa. Entender este proceso complejo nos proporciona algunas claves úti-
les para tratar los múltiples tipos de enfermedad mental en que el cortisol
puede tener un papel causal. Sabemos que el aumento de los niveles de hor-
monas sexuales, como la testosterona y los estrógenos, también activa recep-
tores y desencadena cambios en los órganos sexuales en la pubertad. Dado que
hay al menos una enfermedad mental grave, la esquizofrenia, que se inicia típi-
camente en la adolescencia, después de la pubertad, y es de predominio mas-
culino, entender el modo en que la testosterona regula la expresión de los genes
implicados en el desarrollo cerebral pospuberal puede darnos pistas sobre un
posible factor causal de la enfermedad.
Estas reflexiones y planteamientos ya se han aplicado al desarrollo de tra-
tamientos para varios tipos de cáncer dependientes de hormonas, como el cán-
cer de mama, que, al menos en parte, está causado por un exceso de prolifera-
ción celular mediado por proteínas dependientes de estrógenos. Existe un fár-
maco utilizado para el cáncer de mama, el tamoxifeno, que actúa directamen-
te a nivel genético bloqueando el sitio del factor de transcripción que los estró-
genos ponen normalmente en marcha. Y al contrario, los estrógenos pueden ser
un factor protector frente al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
Entender cómo afectan los estrógenos al mecanismo por el que proteínas como
la amiloide o la presenilina se producen en exceso en la enfermedad de
Alzheimer (v. cap. 10 para más detalles) podría llevarnos a encontrar mejores
tratamientos y a prevenir esta devastadora enfermedad.
«FORMAS SALVAJES» Y MUTACIONES

La replicación del ADN para la división celular, la reproducción sexual y la sín-
tesis de proteínas son procesos obviamente complicados. Hay muchas posibili-
dades de que las cosas vayan mal, y ocasionalmente es así.
Muchas de las enfermedades que sufre el ser humano ocurren como con-
secuencia de alguna alteración en el complejo pero ordenado proceso de
replicación del ADN. En el código genético pueden producirse una gran varie-
dad de cambios, lo que se conoce como mutaciones. Algunas mutaciones pue-
Gen en su forma salvaje (Ala/Ile/Ser/Ile) den ser inofensivas, y otras incluso bene-
ficiosas. De hecho, la riqueza y variedad
de animales y plantas que nos rodea en el
Punto de la mutación (Cambio en un par de bases) mundo de hoy es, al menos en parte, con-
secuencia de la aparición de mutaciones
deseables y útiles, que ocasionaron nue-
vas formas de vida que han persistido.
Delección (Seis pares de bases)
Algunas mutaciones, sin embargo, tienen
consecuencias poco deseables. Éstas son
las que interesan en el estudio de las
Inserción (Tres pares de bases) enfermedades. Uno de los objetivos de la
búsqueda de los genes responsables de las
enfermedades es identificar qué mutación
Inserción (Repeticiones trinucleótidas) ha tenido lugar. En la figura 5-7 se mues-
tran varios tipos de mutaciones, con ejem-
plos breves y muy simplificados a partir de
fragmentos cortos de ADN.
FIGURA 5-7. DIFERENTES TIPOS DE MUTACIONES.
Las «formas salvajes» son muy monótonas

El primer ejemplo de la figura es un gen en su forma «salvaje»
Cuando cualquiera que no sea biólogo molecular oye por primera vez lo de
la «forma salvaje» lo encuentra sorprendente. El término puede ser especial-
mente confuso para la gente interesada en la genética de las enfermedades
mentales, ya que suena como si «salvaje» se refiriese a algo alterado o anormal.
En realidad, significa justo lo contrario; procede del estudio de las moscas de la
fruta, las Drosophila, que sustituyeron a los guisantes de Mendel como objetos
de estudio de laboratorio de la trasmisión génica, debido a que su ciclo repro-
ductor solo dura 14 días. Uno de los caracteres estudiados es el color de los ojos,
que son rojos en condiciones normales —es decir, los genes que controlan el
color de ojos dan lugar a ojos rojos en las moscas que encontramos en los huer-
tos y mercados de frutas. Las moscas de la fruta pueden sufrir diversas muta-
ciones en los genes que determinen el color de ojos. La que da como resultado
ojos blancos es muy común. Cuando se estudiaron por primera vez en el labo-
ratorio, la forma que se encuentra en la naturaleza se consideró el estándar, la
referencia con la que poder comparar las mutaciones, así que el término «tipo
salvaje» se refiere al alelo que se encuentra con mayor frecuencia en las pobla-
ciones de la naturaleza o al alelo utilizado como estándar en el laboratorio. Se
trata de la forma del gen que existe antes de que se produzca un accidente
genético o una manipulación fruto de la investigación científica.
En el ejemplo de la figura 5-7, el gen contiene cuatro codones: GCA, ATT,
TCG y ATT, que codifican para la alanina, la isoleucina, la serina y la isoleucina.
Históricamente, las moscas de la fruta fueron muy útiles en el estudio de los

mecanismos de inducción de mutaciones. Por ejemplo, uno de los métodos uti-
lizados consistía en exponer las moscas a radiaciones, lo que producía un
aumento importante de nuevos alelos. Para exponerlo de forma sencilla, un
alelo salvaje es simplemente un punto de referencia fijo o estándar con el que
comparar el cambio producido por el agente agresor. Los alelos salvajes y los
mutantes pueden ser, a su vez, dominantes o recesivos.
¿Qué son las mutaciones?

Probablemente las mutaciones se producen de forma continuada a medida que las
células se dividen y nuestro ADN se replica. La mayoría de ellas no tiene ningún
efecto en nuestra salud y bienestar, ni en los de nuestros hijos, porque se reparan
rápidamente y pasan desapercibidas. Los científicos están ahora en la fase de des-
cubrir por qué y cómo ocurren estas mutaciones. Algunas de las razones nos resul-
tan ya familiares. Por ejemplo, a partir de los primeros experimentos realizados con
las moscas de la fruta sabemos que la exposición a radiaciones aumenta las tasas
de mutación. También sabemos —a partir de los datos de aumento de las tasas de
cáncer en algunas poblaciones que han sido sometidas a altas dosis de radiación,
como los supervivientes de las explosiones atómicas de Hiroshima y Nagasaki o los
trabajadores sanitarios que utilizaban rayos X en épocas pasadas en que aún no se
usaba protección— que la exposición a radiaciones aumenta el riesgo de padecer
cáncer. Las mutaciones pueden llevar a un crecimiento incontrolado de cierto tipo
de células, como ocurre en los cánceres de tipo leucemia, linfomas o mielomas.
Algunas mutaciones aparecen por razones que aún no entendemos del todo. Por
ejemplo, en la historia familiar de la reina Victoria, que trasmitió la hemofilia a sus
descendientes, no había antecedentes de hemofilia, y puede que fuera ella quien
sufriera algún tipo de mutación. También sabemos que el «ADN viejo», es decir, el
ADN de células de personas de edad, es más inestable, y que la probabilidad de que
experimente no disyunciones, un fenómeno similar a la mutación, es mayor. Esta es
la razón, por ejemplo, de que el síndrome de Down sea más frecuente en hijos de
madres que tienen descendencia al final de los 30 y los 40.
Cuando pensamos en las mutaciones en relación con las enfermedades, es
importante tener en cuenta la importancia de las tasas de mutación. En gene-
ral, las enfermedades familiares tienden a presentar tasas bajas de mutación.
La enfermedad de Huntington, por ejemplo, es casi completamente hereditaria.
Aunque se debe a la mutación de un alelo, la mutación en cuestión se dio mucho
tiempo atrás, en una célula germinal de un progenitor que trasmitió el alelo
alterado a las generaciones sucesivas. La mayoría de los casos de enfermedad
de Huntington en Estados Unidos pueden rastrearse hasta llegar a sólo dos fami-
lias de inmigrantes. Otro grupo afectado de Huntington que puede derivar de la
misma mutación en un grupo diferente se localiza en la población que vive en
torno al Lago Maracaibo, en Venezuela. La obtención de ADN de esta población
permitió a Nancy Wexler liderar la investigación que finalmente concluyó con la

identificación del gen de la enfermedad de Huntington.
En el extremo opuesto, hay algunas enfermedades que se caracterizan por
una alta tasa de mutaciones. Se trata de trastornos que surgen espontánea-
mente en sujetos sin antecedentes familiares de la enfermedad. Un ejemplo de
este tipo de enfermedad es la neurofibromatosis o «enfermedad del hombre ele-
fante». Este trastorno se caracteriza por la aparición de pequeños tumores, lla-
mados neurofibromas, tanto en la piel como en los órganos internos. Los suje-
tos que la sufren presentan además alteraciones en la pigmentación de la piel,
conocidas como manchas «café con leche». Una vez que aparece, esta enfer-
medad tiene una herencia autosómica dominante.
El cáncer y muchas enfermedades mentales son ejemplos de trastornos con
altas tasas de mutación, ya que a veces aparecen en individuos sin historia fami-
liar de la enfermedad y posteriormente reaparecen en generaciones subsiguien-
tes. Cuando la enfermedad es autosómica dominante, es más fácil seguir el
patrón, pero la cosa cambia y puede resultar muy confusa si el trastorno es
recesivo. Descubrir qué causa la mutación, además de entender sus efectos y el
modo de trasmisión, es uno de los frentes de ataque para entender las causas
de enfermedades como el cáncer o las enfermedades mentales.
La tabla 5-2 contiene las tasas de mutación de algunas enfermedades bien
conocidas.
Si una mutación genética aparece cuando no hay historia familiar de la
enfermedad, nos referimos a ella como «esporádica». Algunas mutaciones espo-
rádicas no se heredan, ya que los portadores no pueden tener hijos. Otras, que no
interfieren con la fertilidad, se convierten en familiares (y por ello se llaman a
menudo «genéticas»), ya que se trasmiten a las generaciones siguientes según un
patrón que puede ser identificable. Esta discusión sobre las mutaciones pone de
manifiesto el hecho de que la distinción genético versus ambiental es realmente
arbitraria, ya que una mutación debida a una causa ambiental, como la exposi-
ción a la radiación, puede transmitirse más tarde a través de los genes.
Las mutaciones se pueden dar a varios niveles. De modo general pode-
mos distinguir dos tipos: mutaciones de genes y mutaciones cromosómicas. En
TABLA 5-2. TASA DE MUTACIÓN DE ALGUNAS ENFERMEDADES

Autosómicas dominantes Tasa de mutación (frecuencia por gameto)
Enfermedad de Huntington 0,1 10–5
Neurofibromatosis 3–25 10–5
Poliposis múltiple (enfermedad del 1–3 10–5
intestino grueso)
Ligadas a X recesivas
Hemofilia 2–4 10–5
Distrofia muscular de Duchenne 4–10 10–5
el caso de las mutaciones de un gen, se produce un cambio en uno de los ale-

los de éste. El cambio del alelo en sí puede ser de muchos tipos. En las muta-
ciones cromosómicas se produce un cambio en todos los cromosomas, un cro-
mosoma entero o fragmentos de éste. Un ejemplo de este tipo de mutación
es la trisomía 21, o síndrome de Down, en el que hay tres copias del cromo-
soma 21.
La figura 5-7 muestra varios tipos de mutación. La primera secuencia de
esta figura es la referencia estándar, la de tipo salvaje. El segundo ejemplo
corresponde a una mutación puntual, en la cual el cambio afecta sólo a un
par de bases. Por algún desafortunado incidente, como por ejemplo un error
de transcripción o un cambio producido por radiación ionizante, la cuarta
base de la secuencia, G, ha sido sustituida por A. Como consecuencia de este
pequeñísimo cambio, la secuencia completa de aminoácidos se alterará y,
cualquiera que fuera la proteína que iba a sintetizarse, esta síntesis no se
producirá.
En caso de una mutación por delección, un segmento de ADN se pierde en
el proceso de duplicación. Como se pierde una parte del código genético, el gen
no puede ordenar la producción de la proteína correcta. El ejemplo que se
muestra en la figura 5-7 es la delección de seis pares de bases, de manera que
se pierde la información codificada para dos aminoácidos (primero isoleucina y
luego serina).
La inserción es otro tipo de error de copia. En este caso, la inserción puede
ser larga o corta. El primer ejemplo de inserción en la figura 5-7 muestra una
inserción de tres pares de bases (CAG). El segundo tipo de inserción de la figu-
ra se conoce como repetición trinucleótida. Esta mutación es de particular inte-
rés para los psiquiatras, ya que es el mecanismo de dos enfermedades mentales
bien conocidas, la enfermedad de Huntington y el síndrome del X frágil. En la
enfermedad de Huntington, el par de bases de la secuencia CAG se repite
muchas veces. Un pequeño número de repeticiones es normal, y el fenotipo de
la enfermedad sólo se manifiesta cuando una persona tiene 40 o más repeticio-
nes CAG. Las repeticiones de trinucleótidos no sólo ocurren en estas dos enfer-
medades, sino que también producen patrones de transmisión que se ven en
otros trastornos.
Las repeticiones de trinucleótidos (y la enfermedad de Huntington) se aso-
cian a un fenómeno conocido como «anticipación». Esto significa que la edad de
aparición de una enfermedad tiende a producirse cada vez a una edad más tem-
prana, en las sucesivas generaciones, una vez que dicha enfermedad se ha mani-
festado por primera vez, y los síntomas también tienden a ser más graves. Por
ejemplo, los sujetos de las primeras generaciones afectadas pueden haber ini-
ciado la enfermedad sobre los 50-60 años, y presentar sólo 40-50 repeticiones
trinucleótidas. En las generaciones siguientes, los síntomas pueden manifestar-
se a los 30 o 40 años, y los sujetos presentar hasta 100 repeticiones. Hay algu-
nas evidencias de que otras enfermedades como la esquizofrenia pueden sufrir
un fenómeno de anticipación, lo que sugeriría que las repeticiones de trinucleó-

tidos desempeñan también un papel en su etiología.
EN BUSCA DE LOS GENES DE LAS ENFERMEDADES

A estas alturas, los lectores ya se dan cuenta de que el genoma no es una estruc-
tura rígida que dicta nuestro destino. Los genes son a las células lo que nuestro
cerebro a nuestro cuerpo. Son creados a través de un proceso dinámico, y res-
ponden con plasticidad y flexibilidad. Cambian en respuesta a influencias del
ambiente celular y del cuerpo como un todo. También gobiernan la biología
celular regulando la producción de los «ladrillos» de la vida. Aprender como se
alteran estos procesos y funciones para ocasionar un amplio número de enfer-
medades humanas es la meta a largo plazo de la investigación biomédica, que
utiliza las nuevas y poderosas herramientas de la biología molecular y toda la
información que nos ofrece la cartografía del genoma humano.
Si sabemos tanto, ¿por qué ha sido tan duro? ¿por qué lleva tanto tiempo?
Éstas son algunas de las preguntas que se hace la gente que tiene a un ser que-
rido con una enfermedad mental o que la sufre en primera persona.
La genética de las enfermedades complejas

«Hágalo sencillo» ha sido la norma durante tiempo. Aunque los que se inician en
la biología molecular puedan encontrar la herencia autosómica versus recesiva
o los codones y los aminoácidos algo desalentadores, la historia es incluso más
complicada. Esta historia va de «enfermedades complejas» que a veces des-
obedecen las sencillas reglas mendelianas ¡que nos costó tanto tiempo apren-
der¡ En efecto, las enfermedades genéticas más frecuentes son complejas,
mientras que las que siguen las sencillas leyes de Mendel son una minoría.
Como los métodos y herramientas de la genética molecular y la biología
molecular se refinaron progresivamente durante los últimos años de la década
de 1970 e inicios de la de 1980, los investigadores tenían grandes esperanzas de
que pudieran ser utilizados rápidamente para identificar los mecanismos de una
serie de enfermedades graves. La consecución de algunos logros aumentó aún
más la expectación. Se identificó el gen de la enfermedad de Huntington, lo que
hizo pensar a muchos que con otras enfermedades mentales sería tambien sen-
cillo. Se descubrieron algunas sustancias cruciales, como los oncogenes, genes
responsables de mutaciones cancerígenas, lo cual sugirió que, a partir de ahí,
se podrían descubrir nuevas vías para tratar o prevenir el cáncer. Gran parte de
estas investigaciones tuvieron lugar dentro del contexto mendeliano, que pare-
cía válido en aquel momento. La enfermedad de Huntington, al fin y al cabo,
tenía un patrón mendeliano de transmisión dominante bien conocido, con bajas
tasas de mutación.
Aunque muchos de nosotros, psiquiatras que habíamos recogido las historias

familiares de nuestros pacientes durante muchos años, éramos conscientes de
que la mayoría de enfermedades mentales no sigue un patrón mendeliano, los
científicos menos especializados pero con un bagaje de genética molecular
emprendieron una búsqueda entusiasta de los genes de las enfermedades men-
tales. Todos los estudios iniciales se hicieron dentro el marco mendeliano, ya que
las técnicas de linkage (ligamiento) —descritas más adelante— sólo funcionaban
bien si se hipotetizaba un tipo particular de transmisión. Se anunciaron unos
cuantos éxitos, como el descubrimiento del «gen bipolar», pero la mayoría esta-
ban mal fundamentados, y finalmente terminaron en desilusión y frustación.
La genética molecular estaba dándose de cabeza contra un problema fun-
damental: la mayoría de las enfermedades humanas son «enfermedades com-
plejas». Estas dos palabras, que ahora se repiten una y otra vez en las reunio-
nes científicas, se refieren al hecho de que la mayoría de las enfermedades más
frecuentes probablemente estén causadas por múltiples genes (es decir, son
poligénicas), y no todos ellos están presentes en cada individuo con la enfer-
medad. También están causadas por una serie de factores no genéticos que
influyen en el comportamiento y expresión de los genes (es decir, son multifac-
toriales). La mayoría de las enfermedades médicas más frecuentes en el ser
humano están dentro de esta categoría de enfermedades complejas, es decir,
que no están causadas por un único gen ni siguen las reglas mendelianas clási-
cas, y que además están mediadas por factores no genéticos. La diabetes, las
enfermedades cardíacas y el cáncer son enfermedades complejas, como casi
todas las enfermedades mentales, aparte de la de Huntington.
Consecuentemente, los científicos tuvieron que empezar a cambiar de
estrategia. La búsqueda de genes del cáncer o del Alzheimer se ha ido modi-
ficando. Los investigadores asumen ahora que la mayoría de las enfermeda-
des estarán causadas por múltiples genes, cada uno de los cuales puede tener
un pequeño efecto que se acumula de forma aditiva o interactiva para dar
lugar a la enfermedad. Además, también hemos empezado a explorar el papel
de los factores no genéticos. El riesgo de desarrollar Alzheimer, por ejemplo,
aumenta si se dan una serie de factores no genéticos, desde un bajo nivel
educacional hasta una historia de daño cerebral o haber pasado por una anes-
tesia general.
Dos complicaciones más: penetrancia y expresividad

Hay otros dos conceptos que también pueden ser de utilidad para entender por
qué en el «mundo real» de las enfermedades humanas no se siguen los patrones
mendelianos clásicos. Penetrancia es el primero. El término penetrancia hace

referencia al hecho de que no todas las personas que tienen un determinado
genotipo muestran el fenotipo asociado a él. Algunos genes, como el de la enfer-
medad de Huntington, tienen penetrancia completa. Esto significa que todo
aquel que es portador de la anomalía genética manifestará la enfermedad.

Otras enfermedades, sin embargo, tienen una penetrancia incompleta; es decir,
se puede ser portador de la anomalía pero no desarrollar nunca la enfermedad.
Hay varias razones para que un gen no sea penetrante, tales como influencias
protectoras del entorno o la modulación de la expresión genética. La expresivi-
dad es un concepto relacionado con el primero. La diferencia entre expresividad
y penetrancia se resume en la figura 5-8.
Mientras que penetrancia es un fenómeno del «todo o nada», la expresividad
tiene un rango de expresión. Cuando un genotipo está presente, se expresa en un
grado que puede ir desde leve a muy grave, y sujetos diferentes pueden tener (y
expresar) signos diferentes del mismo síndrome genético. La neurofibromatosis es
un ejemplo de enfermedad con expresividad variable. Puede que los portadores
del gen no presenten en absoluto signos físicos de la enfermedad, porque sus neu-
rofibromas sólo están presentes en uno o dos órganos internos. Pueden mostrar
una mancha oscura pequeña y un fibroma en un dedo del pie o en algún punto del
abdomen que pasen desapercibidos. En el extremo opuesto está la neurofibroma-
tosis más grave, que se manifiesta en el síndrome del «hombre elefante», lleva-
do al teatro y luego al cine hace unos años. En este caso, el sujeto tenía una apa-
riencia desagradable y deformada que escondía una mente inteligente y sensible.
Como la penetrancia, la expresividad también resulta modificada tanto por fac-
tores no genéticos ambientales como por el resto del genoma.
Estos dos factores, penetrancia y expresividad variable, dificultan la iden-
tificación de la transmisión genética, incluso cuando sigue patrones mendelia-
nos clásicos. De hecho, la existencia de una penetrancia y expresividad varia-
bles llevó durante muchos años a los investigadores a asumir que estos dos pro-
blemas eran los principales obstáculos para la identificación de las enfermeda-
des mentales. Hoy sabemos que hay otros, como el hecho de que se trata de
enfermedades complejas o de que tengamos problemas para definir el fenotipo
(esto que se discute más adelante).
Penetrancia variable
Expresividad variable
Penetrancia y expresividad variable
FIGURA 5-8. PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD VARIABLE.

Los conceptos de penetrancia y expresividad también ponen en evidencia

lo difícil que es llevar a cabo una predicción absoluta a partir de pruebas gené-
ticas. No hay problema si sabemos que una enfermedad tiene penetrancia com-
pleta y se expresa también de forma completa, pero la mayoría de las enfer-
medades no son así. De hecho, una persona puede ser portadora de un gen y no
expresar nunca el fenotipo de la enfermedad que transmite ese gen. Si las prue-
bas genéticas se utilizaran para tomar decisiones sobre seguros de salud, traba-
jos, etc., este individuo portador podría ser tratado injustamente. Por otro
lado, una persona sana, portadora del gen de una enfermedad que no es pene-
trante ni se expresa, presenta el riesgo de pasar ese gen a su descendencia, y
por tanto se beneficiará mucho de una posible prueba genética de detección.
Los cinco pasos que hay que seguir para entender

los genes
Parece que la noticias del tipo «se ha encontrado el gen de....» aparecen casi
cada semana. Los no iniciados en genética y biología moleculares tienden a asu-
mir a partir de estas afirmaciones que se ha resuelto un problema importante
de salud pública. En el caso de las enfermedades complejas —que son la mayo-
ría de las enfermedades humanas— sería más exacto decir «se ha encontrado un
gen...» porque el gen implica que hay solo uno. Dado que una gran parte de las
enfermedades humanas son consecuencia de muchos genes de efecto pequeño,
la noticia inicial sobre el gen, presentada a la prensa a bombo y platillo, va
seguida de un artículo en el que otros investigadores afirman que no han podi-
do reproducir los resultados. Al menos durante un tiempo, el artículo original
puede haber sido correcto, pero no será posible repetir los resultados si el gen
es uno de muchos o si contribuye poco a la causa de la enfermedad. Si cual-
quiera de estas dos posibilidades es cierta, y a menudo lo son, el ligamiento o
asociación genético no estará pesente de forma estadísticamente significativa
cuando se estudie otra población. Es más, incluso si se encuentra el gen, como
en el caso del primer artículo, que sobre la enfermedad de Huntington, encon-
trar el gen es sólo el primer paso del largo proceso que hay que seguir para
entender la relación entre genes y enfermedades humanas. Este largo proceso
consta de cinco pasos diferentes, que se resumen en la tabla 5-3.
TABLA 5-3. LOS CINCOS PASOS QUE HAY QUE SEGUIR PARA ENTENDER
LOS GENES
Localización
Clonación
Secuenciación
Identificación del producto
Identificación de la función
La gente realmente interesada en seguir el rastro de lo que se está hacien-

do para «encontrar el gen» (o, más correctamente, los genes) debería familia-
rizarse con estos cinco pasos. El primero es el más fácil, pero el trabajo no
habrá finalizado hasta que los científicos lleguen al quinto.
Localizar el gen es el primer paso. Inicialmente, esto significa situarlo en
un cromosoma concreto. Los métodos para ello se describen en los próximos
párrafos. Para determinar en cuál de los 23 cromosomas podría estar localizado
el gen se utilizan varios métodos. Después, los investigadores se centran cada
vez con más precisión en una localización más específica —p. ej., el brazo corto,
el brazo largo, y situación en relación con otros genes conocidos.
Clonar un gen es un proceso por el que se obtiene una copia de dicho gen.
Una vez que el gen ha sido localizado, se utilizan una serie de herramientas de
laboratorio para aislarlo en el cromosoma y luego transferir una copia a un vec-
tor, que normalmente es un virus. El vector trabaja incansablemente para hacer
múltiples copias del gen. Esta técnica, llamada del ADN recombinante, fue des-
arrollada por Paul Berg, quien recibió el premio Nobel por sus esfuerzos en este
campo. Cuando se empezaron a desarrollar las técnicas de recombinación, hubo
cierta polémica sobre su potencial abuso o la posibilidad de ocasionar desafor-
tunados accidentes biológicos. Por ello, se creó una especie de consejo evalua-
dor que valora y revisa meticulosamente los proyectos de investigación sobre
ADN recombinante. Aunque las dudas y temores sobre el mal uso de las técni-
cas de recombinación en el laboratorio han disminuido, porque por otra parte
los riesgos son mínimos o ausentes, la tecnología de la clonación de genes sigue
suscitando temor a un potencial abuso. La novela de Richard Preston The Cobra
Event retrata un escalofriante escenario en el que esta tecnología es utilizada
para producir «gérmenes terroristas» (o «terrorismo biológico»).
Secuenciar el gen consiste en identificar el orden de los pares de bases que
contiene. Llegar a este paso fue muy complicado, pero hoy día está muy meca-
nizado y es sencillo. Cuando se completa esta fase, podemos decir que realmen-
te «sabemos» como es el gen a un cierto nivel de significación. La secuenciación
es el paso que nos ha permitido identificar alteraciones como el número anor-
malmente alto de trinucleótidos del gen de la enfermedad de Huntington. Los
avances tecnológicos, que permiten a los científicos identificar los genes de una
determinada región mediante una búsqueda informática y utilizar los datos de la
secuencia para diseñar primers2 para amplificar la región que quieren estudiar
más de cerca, han simplificado mucho la clonación y la secuenciación.
La identificación del producto es el cuarto paso. Conocer la secuencia de
pares de bases y los aminoácidos no nos dice cúal es el producto que crea un
gen determinado. El «producto» se puede predecir por ordenador, pero debe ser
2
N del T: los primers son secuencias cebadoras formadas por 20 o 25 nucleótidos complementarios a
las regiones que flanquean la zona de interés que se quiere secuenciar.
verificado por técnicas biológicas, como por ejemplo ver si reacciona con el
antisuero de una proteína conocida. Este paso puede ser un desafío. Por ejem-
plo, todavía no sabemos que enzima o estructura proteica produce el gen de la
enfermedad de Huntington. Este es un paso crucial para entender el daño cau-
sado por un gen anómalo, pero puede ser muy difícil de alcanzar.
La identificación de la función del alelo alterado es el paso final. Es lo que
se denomina «genómica funcional». Incluso si se conoce la proteína, no necesa-
riamente se conoce su función. Inicialmente, este hecho puede parecer contra-
rio a la intución. Si sabemos que un gen crea una proteína que funciona como
enzima en un proceso químico en particular, como la degradación de la nor-
adrenalina hasta un producto inactivo, entonces, ¿no deberíamos saber cómo y
por qué el gen causa la enfermedad? Desafortunadamente, el proceso no es tan
simple. Muchas enzimas están ampliamente distribuidas en el cerebro, y sus fun-
ciones químicas podrían tener diferentes consecuencias, dependiendo de la
localización y el momento del desarrollo del cerebro y de la edad cerebral.
MÉTODOS PARA LOCALIZAR Y ENTENDER LOS GENES

Nuestros logros en la identificación de genes de enfermedades se deben al des-
arrollo progresivo de una serie de métodos y tecnologías. A pesar de que la per-
sona no experta, los médicos o los científicos de otros campos no necesitan
conocer esas tecnologías con detalle, aprender algo de cómo funcionan puede
ayudarnos a interpretar los resultados divulgados en la prensa no especializada
o incluso en la literatura científica. La tabla 5-4 resume algunos de los métodos
más utilizados para la localización de los genes.
Estudios de ligamiento
El ligamiento, el más antiguo de éstos métodos, ha sido utilizado durante años
en los estudios genéticos. Algunos de los primeros estudios psiquiátricos aplica-
ron esta técnica para intentar localizar genes de enfermedades mentales utili-
zando los conocimientos de los patrones mendelianos de transmisión. Por ejem-
plo, George Winokur, jefe del departamento de psiquiatría de Iowa durante
muchos años y eminente investigador del trastorno bipolar, hizo la observación
TABLA 5-4. MÉTODOS DE LOCALIZACIÓN DE LOS GENES

Linkage o Ligamiento
Gen candidato y estudios de asociación

Escaneo o rastreo del genoma
Snips y Chips
Modelos animales
de que la enfermedad maníaco-depresiva y la ceguera para el verde y el rojo

coexistían en algunas familias. También observó que era infrecuente la transmi-
sión del trastorno bipolar de padre a hijo. Esto le llevó a proponer que se trata
de una enfermedad ligada al cromosoma X. Aunque esta observación no ha sido
reproducida de forma consistente, quizás porque se trata de un gen de efecto
débil en un trastorno poligénico y multifactorial, podría ser uno de los genes
implicados en el trastorno bipolar.
Los estudios de ligamiento requieren la obtención de ADN de familias mul-
tiafectadas (es decir, familias con muchos miembros afectados o familias en las
que dos o más miembros tengan una determinada enfermedad). Localizar estas
familias, recoger muestras de sangre para extraer el ADN, y hacer un diagnósti-
co cuidadoso es, obviamente, una labor ardua. Para obtener el máximo rendi-
miento de los estudios de ligamiento, los científicos necesitan familias en las
que la enfermedad esté presente durante varias generaciones, y con muchos
miembros afectados, y que la enfermedad proceda de una sola rama familiar.
Como es un trabajo intenso, los investigadores se asocian en grupos de colabo-
ración y juntan sus datos. Gran parte del trabajo llevado a cabo para publicar
la «localización de genes» de varias enfermedades mentales siguió este méto-
do. Al menos hasta finales de la década de 1990, cuando uno leía que «el gen
de la esquizofrenia había sido encontrado en el cromosoma 6», los datos siem-
pre provenían de estudios de ligamiento. Un método alternativo es el conocido
como «estudio de hermanos afectados». En esta variante se obtiene el ADN de
dos o más hermanos afectados, además del de los progenitores.
Los estudios de ligamiento comenzaron con estudios sencillos sobre carac-
teres como la ceguera para el color o los grupos sanguíneos, para los cuales la
localización aproximada era ya conocida. Más tarde se desarrollaron nuevos
métodos que utilizaban las herramientas de la genética molecular. A medida
que se empezó a entender con más detalle la estructura y el contenido del
ADN, y que tuvimos las herramientas para «descomponerlo», desarrollamos la
capacidad para hacer estudios de ligamiento más sofisticados. Los biólogos
moleculares encontraron un conjunto de marcadores a los que se denomina
polimorfismos de la longitud de fragmentos de restricción (Restriction Frag-
ment Length Polymorphism, RFLP), que podían ser utilizados como guías para
la localización de genes. Los RFLP son marcadores, no genes, y pueden cubrir
grandes longitudes de ADN. Además, no tienen función biológica alguna. Su uti-
lidad consiste simplemente en que establecen postes de señalización en la gran
longitud de ADN del genoma humano. Nos indican qué cromosoma buscar para
un gen en particular y dónde mirar en ese cromosoma concreto. La tecnología
de los RFLP se ha quedado obsoleta ante los nuevos métodos de análisis de liga-
miento, por ejemplo los marcadores de secuencia simple que pueden ser ampli-
ficados por primers y, más recientemente, por los polimorfismos puntuales
(Single Nucleotide Polymorphism, SNP), llamados habitualmente Snips, que se
describen más adelante.
En un análisis de ligamiento se recogen varios linajes, y luego se utilizan

pruebas estadísticas para predecir la probabilidad de que un marcador de ADN
se localice cerca (esté linked, ligado) de una enfermedad determinada. La
prueba estadística más utilizada es el LOD score. Este es el logaritmo de la
probabilidad (odds ratio) de que se esté produciendo el ligamiento (logarithm
of de odds [LOD], logaritmo de probabilidades). Convencionalmente, se deci-
de cómo debe ser de grande el LOD score para ser clínicamente significativo.
En general, se acepta que un LOD score de 3 es un punto de corte razonable
para las enfermedades que siguen un patrón mendeliano, ya que en ese punto
la probabilidad favorece el ligamiento en un proporción de 1000 a 1. De igual
manera, un LOD score de –3 se considera altamente no significativo. Las enfer-
medades complejas requieren un nivel más restrictivo, por una serie de razo-
nes relacionadas con elementos como la expresividad, la penetrancia y la
interacción de múltiples genes.
Genes candidatos y estudios de asociación

A veces, los métodos de ligamiento se llaman «genética inversa». Utilizan infor-
mación sobre localizaciones conocidas y patrones familiares de transmisión de
enfermedades para identificar el cromosoma en el que puede aparecer el gen o
la situación en un cromosoma específico. No identifican el gen en sí mismo, al
menos hoy por hoy. Su contribución consiste en delimitar el lugar donde buscar
—de entre millones de pares de bases, a un número más pequeño y manejable
para trabajar. Los estudios de ligamiento no se basan en una teoría sobre cuál es
la causa de la enfermedad. Los resultados de estos estudios podrían compararse
a saber que un grupo terrorista tiene su cuartel general en Atlanta y no en Roma.
Eso no nos dice mucho de su misión, de quiénes son o para quién trabajan.
Los estudios de genes candidatos van en dirección contraria. Empiezan con
la teoría de que un gen determinado podría estar involucrado en una determi-
nada enfermedad. Estos genes candidatos se escogen en base a teorías sobre «lo
que ha ido mal» para dar lugar a una enfermedad como la esquizofrenia, el
Alzheimer o el trastorno bipolar. Como muchas teorías sobre las causas de las
enfermedades asumen que el problema está en el funcionamiento de los neuro-
transmisores, la mayoría de los primeros estudios de genes candidatos se fija-
ron en los genes del receptor de la dopamina o su transportador, el transporta-
dor de la serotonina y su receptor, etc. En los estudios de genes candidatos se
recoge el ADN de grandes grupos de voluntarios sanos y de gente que padece
una enfermedad, como por ejemplo el trastorno bipolar. Estos estudios requie-
ren que ya haya sido clonado el gen candidato y que hayan sido identificados los
múltiples alelos. Los dos grupos (voluntarios y enfermos) se comparan en rela-

ción con la frecuencia de los alelos. Si la frecuencia es significativamente mayor
en los individuos enfermos respecto a los controles sanos, la probabilidad de
haber encontrado un gen candidato es alta.
Aunque esta estrategia suena prometedora, es difícil de aplicar en la vida

real. Como con los estudios de ligamiento, este método ha dado lugar a muchos
trabajos inicialmente optimistas, pero que no han ido seguidos de las corres-
pondientes reproducciones.
Los estudios de asociación se pueden hacer utilizando genes candidatos o
marcadores cercanos a genes conocidos. La limitación de esta segunda posibilidad
es la disponibilidad de marcadores cercanos, pero este problema se irá reducien-
do a medida que el Proyecto Genoma Humano nos ofrezca mapas más detallados.
La estrategia de genes candidatos ha tenido algunos éxitos. El más signifi-
cativo es el trabajo realizado por Alan Roses, que identificó el alelo ε4 de la
apolipoproteína ε (APOε4) como gen candidato de la enfermedad de Alzheimer.
El trabajo original se realizó comparando un grupo de afectados de la enferme-
dad de Alzheimer y un grupo de controles sanos (un diseño caso-control).
La facilidad con que se pueden hacer las comparaciones caso-control con
genes candidatos es una ventaja, pero tienen el problema de que pueden obte-
nerse resultados erróneos o confusos. Se puede llegar a pistas falsas, como por
ejemplo desequilibrios debidos a factores étnicos en ambas muestras que lleven al
investigador a pensar que se encuentra un hallazgo sobre la enfermedad, cuando
en realidad sólo es un hallazgo sobre diferencias étnicas. Los estudios de asocia-
ción, no obstante, han mejorado al introducir un elemento más, los estudios de
asociación basados en familias. Esta aproximación es relativamente fácil de llevar
a cabo, ya que sólo se tiene que identificar una persona que padezca la enferme-
dad y a sus progenitores y obtener el ADN de todos ellos. Se siguen los alelos de un
gen candidato específico a través de las dos generaciones utilizando pruebas esta-
dísticas para determinar si los progenitores transmiten el alelo de la enfermedad
a sus hijos.
La identificación del alelo de la apolipoproteína ε4 (APOε4) ha sido el gran
éxito de este método. La APOε tiene tres alelos, y el ε4 es el más frecuente-
mente asociado con la enfermedad en pacientes respecto a controles sanos;
esto fue lo que se observó en el trabajo de Roses y en numerosas repeticiones
posteriores. El hallazgo parece intuitivo porque la APOε4 es una proteína que
se liga a las placas típicas de los pacientes con Alzheimer. Aunque los hallazgos
originales de Roses se obtuvieron en estudios de asociación caso-control, han
sido confirmados en estudios de asociación basados en familias.
El caso del gen de la APOε también ilustra algunos de los problemas de las
estrategias de genes candidatos y de los estudios de asociación, y de la genéti-
ca molecular en general. Primero, hay datos de que el 60 % de las personas con
enfermedad de Alzheimer son portadores del alelo ε4 y el 40 %, no. Un porcen-
taje considerable de gente que ha alcanzado una edad de riesgo (sobre los 80
años) es portadora del alelo y no padece la enfermedad. Por lo tanto, la sola

presencia del alelo ε4 no es suficiente como «causa» del Alzheimer, pero puede
servir como prueba de identificación de personas de riesgo, con fines preventi-
vos o para las compañías aseguradoras.
Sin duda, la enfermedad de Alzheimer está causada por una serie de fac-
tores no genéticos que actúan junto con el alelo ε4 cuando éste esta presente,
y algunos portadores del alelo no desarrollan la enfermedad debido a la pre-
sencia de algunos factores no genéticos protectores. Además, el alelo ε4 no es
el único gen de la enfermedad. Se han localizado genes implicados en diferen-
tes cromosomas: 1, 14, 19 y 21. Por lo tanto, incluso esta enfermedad, una de
las «estrellas» en el firmamento de la biología molecular, tiene un lago camino
por recorrer hasta que consigamos un completo conocimiento de sus mecanis-
mos genéticos. Es importante darse cuenta, no obstante, de que esto no se debe
a la calidad de los métodos científicos, que son excelentes. Se trata más bien
de la dificultad inherente a la tarea.
Una estrategia que se utiliza a menudo hoy día es el estudio de los genes
candidatos en regiones identificadas por técnicas de ligamiento, lo que combi-
na las ventajas de los dos métodos. Esta será una estrategia importante en el
futuro en genética psiquiátrica, ya que los hallazgos empiezan a ceñirse a un
número abarcable de regiones.
Rastreo del genoma

La cantidad de información codificada en nuestros 23 pares de cromosomas —el
genoma humano— es evidentemente enorme. El primer paso fue identificar los
principales puntos de referencia y localizadores, que se anunció en el 2000
como el «logro» del Proyecto Genoma Humano, llevado a cabo conjuntamente
desde dos perspectivas diferentes por Francis Collins y Craig Venter. Este era
sólo el primer paso de un proceso largo y duro. Cuando la cartografía (la orga-
nización) del genoma se complete totalmente, conoceremos la localización y
secuencia de nucleótidos de todos los genes humanos. Esto no quiere decir que
vayamos a conocer ni sus productos ni sus funciones, pero el hecho de conseguir
la secuenciación completa ya es un enorme logro.
La utilidad biomédica a largo plazo del Genoma Humano dependerá de
nuestra capacidad de ligar esa enorme cantidad de información con estudios
cuidadosamente diseñados de enfermedades humanas, utilizando muestras bien
seleccionadas de pacientes y familiares afectados. Para algunas enfermedades
mentales ya se ha rastreado todo el genoma humano, incluyendo la esquizofre-
nia y el trastorno bipolar. Estos estudios han requerido la colaboración de gran
número de científicos que trabajan en diferentes campos. Hasta ahora, estos
estudios sólo han utilizado técnicas de ligamiento y han dado como resultado un
mínimo de hallazgos significativos. Como todos los estudios genéticos, deben
interpretarse con cuidado, ya que las complicadas pruebas estadísticas que
requieren conllevan un riesgo de falsos positivos, mientras que la variabilidad

del fenotipo de las enfermedades y su base genética puede conducir a falsos
negativos. De todas formas, el rastreo de todo el genoma, ya sea utilizando
estudios de ligamiento o de asociación, o Snip y Chips, mejorará sin duda nues-
tro conocimiento sobre la biología y genética molecular de las enfermedades

mentales durante las próximas décadas, afianzando el camino hacia la mejora
de los tratamientos y de la prevención.
«Snips y chips»
Como a los médicos, a los técnicos informáticos o a los funcionarios del gobier-
no, a los biólogos moleculares parece gustarles hablar en un lenguaje codifica-
do que, a veces, es difícil de entender por el ciudadano medio. Snips y chips son
dos de esas palabras desconcertantes que a menudo utilizan. Snips es la abre-
viatura del plural de SNP o polimorfismos puntuales o de nucleótido único, que
se refieren a las distintas variaciones (polimorfismos) de las bases simples
(nucleótidos) de la secuencia del ADN. El punto de mutación que se mostraba
en la figura 5-7 es un ejemplo de los tipos de variaciones que pueden detectar-
se con las técnicas de SNP. Este tipo de cambio es relativamente frecuente, y
las pruebas de SNP pueden ser útiles para estudios de asociación de todo el
genoma, en los que pacientes y controles puedan ser comparados para deter-
minar si los pacientes presentan una mayor probabilidad de tener un alelo en
particular que predisponga a una determinada enfermedad. Los SNP requieren
recorrer el genoma para identificar la presencia de estos polimorfismos, una
tarea relativamente desalentadora, pero que ahora está en marcha.
Los chips son una herramienta tecnológica que permite a los científicos
procesar rápidamente muestras de ADN, utilizando para ello lectores de chips.
Este equipo es muy caro y por tanto sólo está disponible en laboratorios muy
importantes. Permite escanear (rastrear) los 23 cromosomas de un sujeto o de
un grupo de personas y determinar sus variaciones alélicas. A medida que esta
tecnología madure y se obtengan muestras adecuadas de familias o sujetos
afectados, los científicos podrán rastrear el ADN mucho más rápidamente que
en el pasado. Esta técnica se desarrollará mucho en las primeras décadas del
siglo XXI y, probablemente, se utilizará para identificar diferentes alelos en
pacientes y grupos control a la búsqueda de genes causantes de enfermedades.
Sin duda se obtendrán muchos falsos positivos, porque el riesgo de que se pre-
senten es del 5 %, por convención estadística estándar, y con los chips se com-
pararán miles de alelos simultaneámente hasta encontrar alguna respuesta.
Finalmente, y a medida que se repliquen los resultados, se obtendrán hallaz-
gos importantes.
De ratones y de hombres
Los modelos animales son otra herramienta muy utilizada en la búsqueda de
los genes causantes de enfermedades. Son modelos que se prestan bien al

estudio de enfermedades que afecten al soma, como el cáncer o la diabe-
tes, pero son más difíciles de aplicar a enfermedades que afectan a la psi-
que. No obstante, pueden ser y serán utilizados para entender la genética de
las enfermedades mentales, y su potencial se presenta de dos formas dife-

rentes.
Primero, los modelos animales se desarrollan muchas veces para verificar
los mecanismos neuronales subyacentes al trastorno. El estudio de la respuesta
condicionada al miedo, descrita en el capítulo 11, ha sido muy útil en la deter-
minación del circuito neuronal y la fisiología básica de los trastornos de ansie-
dad. Dado que los nuevos fármacos para enfermedades tan diversas como el
cáncer o el trastorno de ansiedad se prueban primero en animales de laborato-
rio, los modelos animales son útiles en el desarrollo de fármacos. Como indica
el ejemplo de la respuesta condicionada al miedo, también permiten volver a
los mecanismos neuroquímicos más básicos que producen el trastorno y que qui-
zás son la causa de que los genes se activen o se expresen.
Otra herramienta importante son los animales genéticamente modificados,
particularmente el ratón. (El ratón es el animal preferido para el estudio de
enfermedades genéticas que puedan afectar al ser humano, porque es pequeño
y fácil de manejar, a diferencia de sus parientes las ratas.) Los ratones «knock-
out» son los más apreciados por los laboratorios interesados en la genética de
las enfermedades humanas. A un ratón «knock-out» se le reemplaza mediante
ingeniería genética la forma salvaje de un gen por una copia inactivada. Los
genes a inactivar se seleccionan porque producen una proteína específica que
puede ser interesante para entender el proceso de la enfermedad. Por ejemplo,
Marc Caron ha desarrollado un ratón «knock-out» que carece del gen del trans-
portador de la dopamina. Al faltar este gen, falta el transportador de la dopa-
mina, y ésta no se elimina de la sinapsis, así que aumenta el tono dopaminérgi-
co y el ratón se vuelve hiperactivo. Un modelo animal de este tipo tiene obvia-
mente implicaciones interesantes para el estudio de enfermedades como la
esquizofrenia, en la que la actividad dopaminérgica está alterada, u otras como
el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, que manifiesta alteracio-
nes de conducta. En los estudios con ratones «knock-out» se han obtenido algu-
nos resultados sorprendentes. Por ejemplo, los ratones con déficit de óxido
nítrico sintetasa también son hiperactivos. (El óxido nítrico es un neurotrasmi-
sor descubierto recientemente y es la misma sustancia que confiere su eficacia
a la Viagra).
Un ratón «knock-in» es el que tiene un gen añadido. En este caso, el gen
es portador de una mutación conocida que predispone a una enfermedad
determinada. A este ratón se le introduce directamente el ADN mutado en el
óvulo fertilizado. Un modelo muy utilizado hoy en día es el del ratón «knock-
in» (transgénico) con oncogenes, o genes que predisponen al desarrollo de cán-
cer. La estrategia de los ratones transgénicos requiere que se haya identifica-
do el gen que produce la enfermedad. Una vez hecho esto, el ratón transgéni-
co puede ser estudiado para determinar cómo ejerce su efecto el gen. Los rato-
nes transgénicos serán muy útiles para el estudio de la parte de la genética
molecular que llamamos genómica funcional.
EL PROBLEMA DEL FENOTIPO

En el proceso de buscar los genes de las enfermedades se asume que sabemos
cómo identificar a la gente que padece la enfermedad (el fenotipo), de mane-
ra que podemos estudiarlos para encontrar de qué genes son portadores (el
genotipo).
Para algunas enfermedades, reconocer el fenotipo es fácil, y otras se diag-
nostican fácilmente, como la fibrosis quística. En muchos casos, sin embargo,
definir el fenotipo y encontrar personas que lo representen es mucho más difícil.
Hay varios factores que dificultan el proceso de definición del fenotipo.
Un factor es la expresividad variable, ya descrita anteriormente. Incluso
para una enfermedad que tiene una definición clara y simple, como la neurofi-
bromatosis, los sujetos que la padecen pueden pasar desapercibidos si sólo tie-
nen uno o dos neurofibromas en los órganos internos. Serán falsos negativos
(erróneamente diagnosticados como negativos para este fenotipo). En este
caso, los estudios que utilicen los métodos previamente descritos, como el liga-
miento o los estudios de asociación, resultarán falseados porque esos sujetos no
serán identificados como portadores del gen, cuando en realidad lo son.
Otro factor que complica la identificación de los fenotipos definitivos es la
variabilidad en la edad de aparición. Los estudios genéticos de enfermedades
que aparecen en la infancia, como la enfermedad de Tay-Sachs o el síndrome
del X frágil, son más fáciles de llevar a cabo. Cualquier afectado potencial ya
habrá desarrollado la enfermedad y no quedará ninguno sin detectar en los
siguientes 5 o 10 años. En el otro extremo, las enfermedades con una edad de
presentación tardía, como la enfermedad de Alzheimer o la de Huntington, se
pueden perder fácilmente cuando buscamos ejemplos de fenotipos para estu-
dios genéticos. Muchos portadores no habrán manifestado aún la enfermedad y
no presentarán el fenotipo, aunque posean el gen de la enfermedad. Serán fal-
sos negativos cuando se les incluya en muestras de estudio.
Un tercer problema es la variabilidad del genotipo. Este problema surge
cuando no estamos seguros de si diferentes enfermedades que tienen la misma
presentación clínica y la misma definición médica son la misma enfermedad a
nivel genético. La diabetes es un ejemplo claro. El fenotipo de la enfermedad
se define por la incapacidad de producir cantidades adecuadas de insulina y,
como resultado de ello, presentar azúcar en la orina, niveles altos de azúcar en
sangre y pérdida de peso. El fenotipo clínico puede definirse a partir de prue-
bas sencillas de laboratorio que miden el nivel de glucemia en sangre en distin-
tas condiciones. Las pruebas de laboratorio han sido tradicionalmente el modo
de identificar diferentes enfermedades y diferenciarlas unas de otras.
También las personas que desarrollan diabetes varían tanto respecto a la

gravedad como a la edad de presentación. Aquellos que desarrollan la enfer-
medad siendo jóvenes tienen peor tratamiento clínico y peor evolución. Se dice
que tienen diabetes juvenil. Otras personas desarrollan la enfermedad a los 30,
40 o 50 años. Éstos pueden presentar diversos grados de gravedad y un curso clí-

nico más benigno. Se les diagnostica diabetes del adulto. ¿Tienen estos sujetos
con uno y otro tipo de diabetes el mismo fenotipo y la misma enfermedad? ¿O
deberían los genetistas considerarlas dos enfermedades diferentes? El consenso
actual es que ambos tipos deberían considerarse enfermedades diferentes con
genética y patofisiología diferentes.
Tenemos el mismo problema con las enfermedades mentales como el
Alzheimer, aunque en este caso la edad de inicio es tardía. Aún así, hablamos
de Alzheimer de inicio temprano versus tardío. Aquí, la gravedad y la evolución
también tienden a ser diferentes. ¿Son dos tipos diferentes de enfermedad de
Alzheimer que deberían ser separadas en los estudios genéticos, o son de hecho
el mismo fenotipo? Como en el caso de la diabetes, tenemos pruebas de labo-
ratorio definitivas para definir la enfermedad: la presencia de placas y «ovillos»
en el tejido cerebral que se pueden visualizar post mórtem. Tanto la forma de
inicio temprano como la de inicio tardío presentan estas placas y ovillos. El
hecho de que el diagnóstico definitivo sólo se pueda hacer después de la muer-
te complica aún más el fenotipo de la enfermedad en los estudios genéticos. Por
necesidad, pues, la mayoría de los estudios genéticos sigue basando el diagnós-
tico en la presentación clínica, más que en los análisis de laboratorio post mór-
tem. En estas muestras pueden incluirse, sin saberlo, otros tipos de demencia,
y de ello resultarían falsos positivos.
La definición de los fenotipos de otras enfermedades mentales presenta
también muchos de estos problemas, ya que la mayoría tiene una expresividad
variable, edad variable de presentación y plantean dudas sobre la heterogenei-
dad del fenotipo.
Los trastornos del humor son un buen ejemplo. Los agrupamos bajo un
mismo término, trastornos del estado de ánimo, pero no estamos seguros de si
todos representan la misma enfermedad o si son enfermedades diferentes. Una
prueba para saber si las enfermedades deberían considerarse «la misma» en los
análisis genéticos consiste en observar si «se reproducen realmente» en familia
(si se dan en mayor grado en una línea familiar). El término hace referencia al
hecho de que algunos trastornos corresponden a un único tipo cuando se dan en
varias generaciones de la misma familia. Por ejemplo, respecto al Alzheimer de
inicio temprano, diremos que se «reproduce de forma cierta» en familia si todos
los casos que se den en una misma familia manifiestan la enfermedad antes de
los 50 años (de forma precoz). Algunas familias siguen este patrón, pero la
mayoría presentan edades variables de inicio. Otra pregunta clásica respecto a
los trastornos del estado de ánimo ha sido si las formas bipolares y unipolares
deberían considerarse la misma enfermedad o si son dos enfermedades diferen-
tes. Cuando se revisan los linajes de familias con trastorno bipolar, resulta claro
que presentan una mezcla de sujetos con trastorno bipolar y sujetos con depre-
siones unipolares. ¿Se debe esto a que los sujetos con depresión unipolar pue-
den llegar a ser bipolares si viven lo suficiente? (No parece muy probable, ya
que la mayoría de los episodios de manía aparecen antes de los 40 años; pero
no puede excluirse la posibilidad de que aparezcan a los 80.)
Como se debate en el capítulo 9, hay algunas evidencias de que el trastorno
bipolar «se reproduce» en familia. La probabilidad de que los miembros de la
familia de una persona con trastorno bipolar presenten trastorno bipolar es más
alta que en el caso de una persona con trastorno unipolar (10 % versus 5 %). Sin
embargo, las tasas de depresión unipolar parecen ser las mismas en familiares de
pacientes bipolares y unipolares, así que podría haber un solapamiento entre
estos dos subtipos potenciales de enfermedad. Algunos estudios genéticos consi-
deran las depresiones graves como formas moderadas de trastorno bipolar. Este
problema no sólo atañe a los estudios genéticos de las enfermedades mentales.
Los familiares de sujetos con diabetes juvenil pueden desarrollar diabetes del
adulto, lo que convierte los estudios genéticos de este trastorno en otro desafío.
Otra dificultad importante a la hora de llevar a cabo estudios genéticos con
la mayoría de las enfermedades mentales deriva de la ausencia de pruebas de
laboratorio que puedan hacerse en vida y que puedan ser utilizadas para definir
la enfermedad. Entre la enfermedades mentales, sólo el Alzheimer cuenta con
una prueba así. Como se vio en el caso de la diabetes, las pruebas de laborato-
rio no resuelven todos los problemas, pero ayudan a solventar algunas dificul-
tades. Con excepción de la enfermedad de Huntington, para la que se ha encon-
trado un gen dominante y de penetrancia completa, no hay marcadores defini-
tivos ni pruebas diagnósticas para ninguna enfermedad mental que sean utiliza-
bles en vida. El diagnóstico de la enfermedad mental se basa en la presentación
clínica —un conjunto de signos y síntomas que coocurren en un patrón familiar.
Como se describe en el capítulo 7, el desarrollo de criterios estandarizados
para las enfermedades mentales nos ha llevado a definiciones de gran fiabili-
dad. Podemos estar razonablemente seguros de que un clínico en Boston o San
Diego, o en Tokio o Ankara, diagnosticará al mismo sujeto de esquizofrenia o de
trastorno bipolar o de trastorno por crisis de pánico si utiliza criterios estanda-
rizados. Pero para los estudios genéticos, la cuestión no es la fiabilidad (acuer-
do entre clínicos sobre si una persona «tiene la enfermedad»). La cuestión es la
validez, es decir, si la definición estándar hace referencia a una condición que
nos lleva a una predicción precisa sobre las causas, respuesta al tratamiento o
evolución. Durante las próximas décadas, los científicos que buscan los genes de
las distintas enfermedades mentales continuarán luchando para encontrar el
mejor modo de definir los fenotipos. En este proceso, probablemente se revisa-
rán las definiciones clínicas actuales.
Algunos investigadores están explorando la posibilidad de que la búsqueda
de genes sea más eficaz si la definición de una enfermedad determinada está
avalada por algún tipo de medida objetiva, más que por un análisis clínico. Estas
medidas objetivas se denominan a veces endofenotipos o fenotipos intermedios,
ya que miden aspectos internos de la enfermedad, más que síntomas observa-
bles desde la perspectiva clínica. Utilizando esta aproximación se puede hacer
un diagnóstico «intermedio» en familiares que no cumplan todos los criterios clí-

nicos de la enfermedad, pero que pueden ser portadores del gen y manifestar-
lo sólo como endofenotipo. (De otro modo estos sujetos serían falsos negativos.)
Por ejemplo, Phillip Holzman, de la Universidad de Harvard, ha demostra-
do que los pacientes con esquizofrenia tienen una serie de alteraciones neuro-
fisiológicas, por ejemplo dificultades en el rastreo ocular (seguir de forma uni-
forme con los ojos un objeto en movimiento). Esta alteración también es fre-
cuente en familiares de primer grado de los pacientes con esquizofrenia. Esta
medida objetiva podría ser un indicador de un «síndrome de conexión alterada»
de la esquizofrenia o de un «déficit de procesamiento de la información» cau-
sado por un gen o grupo de genes que influyen en el neurodesarrollo. Los fami-
liares de primer grado podrían compartir este gen, ser clínicamente «normales»,
e incluso tener una forma subumbral de la enfermedad que no se exprese com-
pletamente. Descomponer la enfermedad en endofenotipos o en niveles que
reflejen más directamente el proceso fisiológico o biológico subyacente es una
estrategia útil en la búsqueda de los genes causantes.
A medida que continúa la búsqueda, los investigadores deben preocuparse
también de otro problema: las fenocopias ambientales. Las fenocopias ambienta-
les se presentan de forma esporádica, ya que están causadas por una «mutación»
en el entorno, en lugar de en el ADN. Son falsos positivos desde el punto de vista
genético. El concepto de endofenotipo implica que una persona puede ser porta-
dora de un gen pero no expresar la enfermedad (falsos negativos). El concepto de
fenocopia ambiental, en cambio, implica que la persona puede expresar la enfer-
medad pero no tener el gen (falsos positivos). Las fenocopias ambientales son un
problema si una enfermedad es muy frecuente o presenta mucha influencia
medioambiental en su etiología. Por ejemplo, las personas pueden deprimirse y
cumplir todos los criterios de una depresión mayor por varias razones. En un
extremo estarían los que vienen de una familia con una carga genética importan-
te para el desarrollo de una depresión. En el otro extremo, sin embargo, están los
que desarrollan la enfermedad y manifiestan un cuadro completo por algún acon-
tecimiento vital pasado o reciente que les predispone a ello. Genéticamente, una
persona con una depresión «puramente ambiental» debería ser muy diferente de
otra que tiene una carga familiar importante. Si se juntaran ambos en una mues-
tra para un estudio genético, esto podría invalidar los resultados. Por esta razón,
los genetistas prefieren estudiar casos con carga familiar, siempre que pueden, ya
que esto reduce el riesgo de fenocopias ambientales.
APRENDER A UTILIZAR EL PROYECTO DE LA VIDA...Y LA MUERTE

Cuando se complete el mapa del genoma humano tendremos en nuestras manos

las herramientas para identificar los mecanismos moleculares de las enferme-
dades, para aprender cómo genes específicos interactúan con el ambiente y
para entender cómo manipular estos procesos para tratar una serie de enfer-
medades. Los problemas son complejos, y el progreso será más lento de lo que
a la mayoría nos gustaría. Sin embargo, llegará el día en que podremos modifi-
car el curso de enfermedades como la esquizofrenia o el Alzheimer gracias a fár-
macos que actúen en fases tempranas de la enfermedad y directamente a nivel
de los mecanismos moleculares causantes, más que tratando simplemente los
síntomas que se manifiestan. Muy probablemente, estos tratamientos se deriva-
rán de la identificación de la expresión aberrante de genes que aceleran el pro-
ceso de envejecimiento del cerebro, modifican el proceso ordenado del des-
arrollo cerebral o permiten que los reguladores hormonales se detengan y dejen
el control funcionando «a toda velocidad». Los científicos podrán desarrollar
fármacos que corregirán la expresión alterada de las enfermedades producidas
por genes. La biología molecular nos permitirá, algún día, hacer cirugía a nivel
del gen.

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LA MOLÉCULA

© Psiquiatría Editores, S.L. - Oxford University Press, Inc.

SI QUIERES VER UN MUNDO EN UN GRANO DE ARENA

HÁBILMENTE EMPAQUETADO en el interior de cada célula de nuestro cuerpo

ficadas en nuestro ADN y en nuestros genes. Como consecuencia de algún mági-

EMPEZAR CON LO BÁSICO: PÁJAROS, ABEJAS Y GUISANTES

planta de guisantes era hermafrodita. Es decir, tenía tanto células femeninas

Este ingenioso monje, que además se convirtió en el abad del monasterio,

de que cruzando plantas procedentes de dos linajes diferentes y puros no se

sas puras». Como no sabía el genotipo, sólo

APLICACIÓN DE LAS OBSERVACIONES DE MENDEL AL CONOCIMIENTO

los pares del 13 al 22. Las bandas que se

de los linajes necesitamos aprender

cífico de los cromosomas sexuales, la

Femenino Heterocigotos para

Pareja Portador de un carácter

FIGURA 5-3. SÍMBOLOS DE USO CORRIENTE EN LOS ÁRBOLES GENEALÓGICOS.

1. Autosómica recesiva do cuatro patrones clásicos de herencia

Las enfermedades recesivas son quizá las

por infecciones respiratorias durante la infancia o la primera edad adulta.

la madre es portadora del alelo recesivo en su cromosoma X (Xa). Cuando este

soma Y —es decir, cuando la descendencia es masculina. Como el cromosoma Y

1. La mayoría de las personas que desarrollan enfermedades con este tipo

La hemofilia es quizá la enfermedad recesiva ligada al sexo más famosa,

lo contrario. Es una enfermedad de inicio tardío, lo que demuestra que las

zofrenia o la hiperactividad son más frecuentes en varones, pero parece que

CIEN AÑOS DESPUÉS DE MENDEL: LA DOBLE HÉLICE Y EL DOGMA CENTRAL

fico que postulamos sugiere la existencia de un meca-

¿Qué es exactamente un gen?

ma concreta regula uno de nuestros neurotransmisores clave, la noradrenalina.

TABLA 5-1. EL CÓDIGO GENÉTICO

¿Cómo funcionan los genes?

El proceso de la transcripción se inicia a partir de la acción de un grupo de

FIGURA 5-6. TRANSCRIPCIÓN Y TRADUCCIÓN DEL ADN.

LA CLAVE DEL MISTERIO: LA REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

El fenómeno de «encendido y apagado« fue descrito por François Jacob y

Entender la regulación de la expresión génica es como obtener claves para

«FORMAS SALVAJES» Y MUTACIONES

Las «formas salvajes» son muy monótonas

Históricamente, las moscas de la fruta fueron muy útiles en el estudio de los

¿Qué son las mutaciones?

permitió a Nancy Wexler liderar la investigación que finalmente concluyó con la

TABLA 5-2. TASA DE MUTACIÓN DE ALGUNAS ENFERMEDADES

el caso de las mutaciones de un gen, se produce un cambio en uno de los ale-

un fenómeno de anticipación, lo que sugeriría que las repeticiones de trinucleó-

EN BUSCA DE LOS GENES DE LAS ENFERMEDADES

La genética de las enfermedades complejas

Aunque muchos de nosotros, psiquiatras que habíamos recogido las historias

Dos complicaciones más: penetrancia y expresividad

mendelianos clásicos. Penetrancia es el primero. El término penetrancia hace

aquel que es portador de la anomalía genética manifestará la enfermedad.

Penetrancia y expresividad variable

FIGURA 5-8. PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD VARIABLE.

Los conceptos de penetrancia y expresividad también ponen en evidencia

Los cinco pasos que hay que seguir para entender

La gente realmente interesada en seguir el rastro de lo que se está hacien-

MÉTODOS PARA LOCALIZAR Y ENTENDER LOS GENES

TABLA 5-4. MÉTODOS DE LOCALIZACIÓN DE LOS GENES

Gen candidato y estudios de asociación