Actualización total

370. ENSAYOS DE ESTERILIDAD

El siguiente ensayo se emplea para verificar la humedecido. Distribuir el medio en recipientes de

ausencia de contaminación por microorganismos en vidrio que mantengan una relación entre la
productos esterilizados o preparados asépticamente. superficie expuesta y la profundidad de medio tal
Durante el desarrollo del ensayo, el área de trabajo que no más de la mitad superior experimente un
no debe estar expuesta a la luz ultravioleta directa cambio de color, indicativo de la fijación de
ni sometida a otros agentes esterilizantes. Deben oxígeno, al final del período de incubación. Tapar
realizarse monitoreos microbiológicos del área para evitar la contaminación y la evaporación
durante los ensayos. excesiva del medio durante el almacenamiento.
La ausencia de contaminación microbiana, Esterilizar empleando un procedimiento validado.
evidenciada por este procedimiento, confirma que Enfriar inmediatamente a 25 °C. Si más del tercio
el producto cumple con los requisitos del ensayo superior ha tomado una coloración rosada, el medio
aunque el mismo no es suficiente para suponer la podrá regenerarse una sola vez, calentando los
esterilidad de la totalidad del lote ensayado, dadas recipientes en un baño de agua o con vapor fluente,
las limitaciones inherentes a la estadística del hasta que desaparezca el color. Cuando el medio
muestreo. La condición de estéril se asegura a está listo para emplear, no más del décimo superior
través de la validación del proceso de esterilización debe tener un color rosado.
o del procesamiento aséptico.
Caldo Tioglicolato Alternativo
MEDIOS DE CULTIVO (Para incubación en condiciones anaeróbicas)
Los medios de cultivo se preparan de acuerdo a L-Cisteína ……………………………. 0,50 g
las siguientes fórmulas. También se pueden
Cloruro de sodio ……………………... 2,50 g
emplear fórmulas deshidratadas que luego de
reconstituidas cumplan con el Ensayo de promoción Glucosa monohidrato ……………...… 5,50 g
del crecimiento y el Ensayo de esterilidad de los Extracto de levadura (soluble en
medios de cultivo. agua)………………………………….. 5,00 g
Medio Tioglicolato Digerido pancreático de caseína.…...… 15,0 g
(Para incubación en condiciones aeróbicas)
Tioglicolato de sodio*………….….…. 0,50 g
L-Cistina …….……………………….. 0,50 g
Agua purificada c.s.p. ………...……… 1.000 m
Agar (con menos de 15 % de humedad) 0,75 g
pH después de la esterilización: 7,1 ± 0,2.
Cloruro de sodio ……………………... 2,50 g
*En caso de reemplazarse por Acido tioglicólico
Glucosa Monohidrato ………………... 5,50 g emplear 0,3 ml
Extracto de levadura (soluble en agua) 5,00 g Disolver los componentes sólidos en el agua,
Digerido pancreático de caseína ……... calentando suavemente, si fuera necesario, hasta
15,0 g
obtener una solución. Ajustar la misma con
Tioglicolato de sodio * ………………. 0,50 g hidróxido de sodio 1 N para obtener, después de la
Solución de resazurina sódica (0,1 %) esterilización, un pH de 7,1 ± 0,2. Filtrar, si fuera
recién preparada……..……………….. 1,00 ml necesario, transferir a recipientes apropiados y
Agua purificada c.s.p. ……………….. esterilizar empleando un procedimiento validado. El
1.000 ml medio debe ser recientemente preparado o
pH después de la esterilización: 7,1 ± 0,2. calentado en un baño de vapor y enfriado
*En caso de reemplazarse por Ácido tioglicólico rápidamente antes de su empleo. No se debe
emplear 0,3 ml. recalentar.

Mezclar y calentar hasta disolución completa. Caldo Digerido de Caseína-Soja

Ajustar el pH del medio con hidróxido de (Para incubación en condiciones aeróbicas)
sodio 1 N para obtener, después de la esterilización,
Digerido pancreático de caseína….……..... 17,0 g
un pH de 7,1 ± 0,2. Filtrar en caliente, si fuera
necesario, a través de un papel de filtro Digerido papaínico de harina de soja…….. 3,00 g
Glucosa monohidrato…………………..… 2,50 g cultivo presenta una respuesta inapropiada al
crecimiento microbiano.
Fosfato dibásico de potasio…………………2,50 g
ALMACENAMIENTO
Cloruro de sodio…………………………. 5,00 g
Si los medios se almacenan en envases sellados
Agua purificada c.s.p……………………. 1.000 m pueden ser empleados durante no más de 1 año,
pero se deben llevar a cabo los ensayos de
pH después de la esterilización: 7,3 ± 0,2.
promoción del crecimiento cada 3 meses y
Disolver los componentes sólidos en el agua, confirmar si cumplen con los requisitos
calentando suavemente. Enfriar la solución a correspondientes al color del indicador.
temperatura ambiente y ajustar con hidróxido de Si los medios se almacenan en recipientes no
sodio 1 N para obtener, después de la esterilización, sellados, pueden conservarse hasta 1 mes a menos
un pH de 7,3 ± 0,2. Filtrar, si fuera necesario, y que se haya validado un período mayor que no
envasar en recipientes apropiados. Esterilizar podrá exceder los 2 meses.
empleando un procedimiento validado. Se recomienda conservar los medios de cultivo
Medios para penicilinas, cefalosporinas, entre 2 y 25 °C.
cefamicinas y monobactámicos SOLUCIONES DE LAVADO Y DILUCION
Cuando se empleen Medio Tioglicolato y Caldo Solución A - Disolver 1 g de peptona de carne
Digerido de Caseína-Soja en el Método de en Agua purificada hasta obtener 1 litro. Filtrar o
transferencia directa para penicilinas o centrifufar, si fuera necesario, para obtener una
cefalosporinas, suplementarlos mediante el solución transparente. Ajustar a pH 7,1 ± 0,2,
agregado en forma aséptica de cantidad suficiente envasar en recipientes apropiados y esterilizar
de una beta-lactamasa apropiada para inactivar utilizando un procedimiento validado. [NOTA:
totalmente la cantidad de antibiótico presente en la cuando la Solución A deba ser empleada para
muestra. realizar el ensayo de esterilidad de una muestra de
Cuando se emplee el Método por filtración, antibióticos del tipo penicilina, cefalosporina,
también puede ser necesario el agregado de una cefamicina o monobactámico, agregar
beta-lactamasa apropiada a los medios de cultivo asépticamente a la misma, una cantidad de
y/o a las soluciones de enjuague. betalactamasa estéril suficiente para inactivar el
La cantidad y/o tiempo de contacto deben ser antibiótico residual en las membranas después que
establecidas mediante la validación del la solución muestra haya sido filtrada].
procedimiento.
Solución D - Agregar 1 ml de polisorbato 80
ESTERILIDAD DE LOS MEDIOS DE por cada litro de Solución A cuando la muestra
CULTIVO contiene lecitina, aceite o en los ensayos para
Verificar la esterilidad de cada lote incubando determinar la esterilidad de las partes internas de
una muestra del mismo a la temperatura dispositivos estériles por filtración a través de
correspondiente a cada medio, durante 14 días o membrana. Ajustar a pH 7,1 ± 0,2. Transferir a los
incubando un recipiente con medio no inoculado envases y esterilizar.
como control negativo en paralelo al ensayo de Solución K -
esterilidad.
Peptona de carne ………………………... 5,00 g
ENSAYO DE PROMOCIÓN DEL
Extracto de carne ……………………….. 3,00 g
CRECIMIENTO
Examinar cada lote para determinar su Polisorbato 80 …………………………... 10,0 g
capacidad de promover el crecimiento microbiano a Agua purificada c.s.p. …………………... 1.000 ml
través de su inoculación en envases separados, con
pH después de la esterilización: 6,9 ± 0,2.
no más de 100 ufc de cada una de las cepas
descriptas en la Tabla 1 e incubando en las Distribuir en recipientes apropiados y esterilizar.
condiciones especificadas.
ENSAYO DE APTITUD
Los medios de cultivo son aceptables si existen
evidencias de crecimiento en todos los envases Antes de efectuar un ensayo de esterilidad de un
inoculados dentro de los 3 días de incubación para producto dado, se deberá demostrar la ausencia de
bacterias y 5 días para hongos y levaduras. El actividad bacteriostática y fungistática del mismo.
ensayo de esterilidad no es válido si el medio de El ensayo de aptitud deberá efectuarse cada vez que
se cambia alguna condición del ensayo o cuando
exista un cambio significativo en la composición propiedades bacteriostáticas y/o fungistáticas.
del producto. Repetir el ensayo empleando agentes neutralizantes
Los microorganismos de prueba para la estériles, como polisorbato 80, lecitina o
realización de los ensayos de actitud son los penicilinasa, o incrementar el volumen de medio.
indicados en la Tabla 1. Es recomendable incluir al Emplear el menor volumen en el cual el crecimiento
menos una cepa aislada y caracterizada del de microorganismos en presencia del producto a
ambiente de fabricación. ensayar no es adversamente afectado. Si se
Método de filtración por membrana incrementó el volumen del medio a 2 litros y aún se
manifiestan propiedades antimicrobianas, proceder
Filtrar la cantidad de muestra especificada en las con el ensayo de esterilidad utilizando dicho
Tablas 2, 3 y 4. Lavar la membrana con hasta tres volumen. En caso de ser necesario el uso de
porciones de 100 ml de la solución de lavado grandes volúmenes, convendrá utilizar varios
inoculando el lavado final con no más de 100 UFC recipientes de menor volumen, o esterilizar medio
de los microorganismos de prueba. Repetir el de cultivo concentrado para diluir antes de usar.
lavado en otro filtro en el que no hubo pasaje de
muestra (control positivo). Colocar cada membrana PROCEDIMIENTO GENERAL
o mitad de la membrana en 100 ml del medio de El ensayo debe realizarse en condiciones
cultivo especificado o agregar el medio asépticas bajo un flujo laminar, cuya velocidad de
especificado al dispositivo que contiene la aire homogénea sea aproximadamente
membrana. Repetir el procedimiento para los 0,45 m/s ± 20 % en la posición de trabajo, en un
microorganismos y los medios especificados en la área de calidad no inferior a la empleada en la
Tabla 1 e incubar a la temperatura apropiada y bajo fabricación. Puede realizarse de dos maneras: por
las condiciones señaladas por no más de 5 días. transferencia directa de la muestra al medio o
Si el crecimiento de los microorganismos en el mediante el método de filtración por membrana. A
medio de cultivo fuera visualmente comparable al menos que se especifique de otro modo en la
observado en el control positivo, en adelante monografía correspondiente, emplear el método de
efectuar el ensayo de esterilidad en las mismas filtración por membrana.
condiciones.
Apertura de envases
Si no fuera visualmente comparable al
observado en el control positivo, el producto posee Limpiar la superficie exterior de los envases con
propiedades bacteriostáticas y/o fungistáticas. un agente descontaminante apropiado y acceder al
Repetir aumentando número y volumen de lavados contenido de los mismos en forma aséptica.
hasta un máximo de 5 lavados de 200 ml cada uno, Si el contenido de los viales fuera envasado al
y/o cambiando el tipo de membrana, y/o empleando vacío, se deben compensar las presiones en
un agente neutralizante. Si no se logró el desarrollo condiciones asépticas.
de los microorganismos inoculados, proceder Los envases de algodón purificado, gasas,
efectuando el ensayo de esterilidad empleando el apósitos quirúrgicos, suturas y materiales similares,
método ensayado más exigente. deben abrirse mediante técnicas asépticas.
Método de transferencia directa Cantidad de muestra y condiciones de
incubación
Inocular dos recipientes de cada medio de
cultivo con aproximadamente 100 ufc de los Emplear los números de unidades y cantidades
microorganismos especificados en la Tabla 1. El indicados en las Tablas 2, 3 y 4.
volumen de producto no debe superar el 10 % del A menos que se especifique de otro modo en la
volumen de medio de cultivo. Agregar la cantidad monografía correspondiente o en una sección de
de muestra especificada en las Tablas 2, 3 y 4 a uno este capítulo, incubar la mezcla de ensayo no menos
de los recipientes. El otro será el control positivo. de 14 días con Medio Tioglicolato o Caldo
Repetir el procedimiento para cada cepa e incubar Tioglicolato Alternativo a una temperatura
durante no más de 5 días. comprendida entre 30 y 35 °C y con Caldo Digerido
Si el crecimiento de los microorganismos en la de Caseína-Soja a una temperatura comprendida
mezcla de producto y medio de cultivo fuera entre 20 y 25 °C.
visualmente comparable al observado en los frascos METODO DE FILTRACION POR
de control positivo, en adelante efectuar el ensayo MEMBRANA
de esterilidad en las mismas condiciones.
Si no fuera visualmente comparable al Membrana - Una membrana apropiada para los
observado en el control positivo, el producto posee ensayos de esterilidad posee un tamaño de poro no
mayor de 0,45 µm. Para minimizar la inhibición los medios de cultivo. En caso de sistemas cerrados
microbiana de los residuos podrán utilizarse transferir los medios a las unidades filtrantes.
membranas con borde hidrófobo o de baja Incubar los medios según lo señalado en Soluciones
retención. Si el producto no tiene sustancias acuosas.
inhibidoras puede emplearse una membrana sin
Ungüentos y cremas - Usar para cada medio las
borde hidrófobo, pero debe humedecerse antes de
cantidades indicadas en las Tablas 2 y 3 ó 4, según
agregar la solución con el producto. Cuando el
corresponda. Los ungüentos con base grasa y las
producto a ser ensayado es un aceite, es
emulsiones, pueden diluirse al 1 % en miristato de
conveniente que la membrana esté completamente
isopropilo que demuestre no tener propiedades
seca antes de realizar el ensayo.
antimicrobianas en las condiciones del ensayo.
Unidad filtrante - Es un dispositivo que Calentar, si fuera necesario, hasta no más de 40 ºC
posibilita la manipulación aséptica de las muestras a y excepcionalmente podrá admitirse el
ensayar, permitiendo la remoción aséptica de la calentamiento hasta no más de 44 ºC. Filtrar tan
membrana y su incorporación al medio de cultivo o rápidamente como sea posible y proceder según se
un sistema donde el medio pueda ser agregado y la indica en Aceites y soluciones oleosas.
membrana incubada in situ. El dispositivo puede
Jeringas prellenadas - Usar para cada medio
ser montado y esterilizado con la membrana
las cantidades indicadas en las Tablas 2 y 3. Si las
colocada antes de su empleo.
jeringas tienen las agujas acopladas, vaciar el
Soluciones acuosas - Usar para cada medio las líquido a través de la misma en la unidad filtrante o
cantidades indicadas en las Tablas 2 y 3. Salvo que en la solución diluyente. Si la jeringa tiene aguja
se indique en la monografía, transferir una pequeña aparte para acoplar, vaciar directamente el líquido
porción del diluyente para humedecer la membrana. en la unidad filtrante o en la solución diluyente.
Luego transferir el contenido de la muestra a la Proceder según se indica en Soluciones acuosas.
unidad filtrante, efectuar una dilución previa, si En este último caso evaluar la esterilidad de la
fuera necesario, y filtrar. Salvo que el producto no aguja por separado según el procedimiento de
tenga propiedades antimicrobianas, lavar la Transferencia directa.
membrana con diluyente, con o sin agregado de
Inyectables distintos de antibióticos sólidos -
antagonistas, según se indica en Ensayo de aptitud,
Usar para cada medio las cantidades indicadas en
al menos 3 veces con no menos de 100 ml cada vez
las Tablas 2 y 4. Reconstituir la muestra según las
y no más de 5 lavados de 200 ml cada uno.
instrucciones de uso del producto y proceder según
Transferir la membrana completa o cortarla en dos
se indica para Soluciones acuosas o Aceites y
partes iguales y transferir a los medios adecuados,
Soluciones oleosas según corresponda. Puede ser
con o sin antagonistas, según se indica en Ensayo
necesario el agregado de diluyente en exceso para
de aptitud. En caso de sistemas cerrados transferir
ayudar en la filtración.
los medios a las unidades filtrantes. Incubar los
medios durante no menos de 14 días. Antibióticos sólidos en graneles y mezclas -
Retirar asépticamente una cantidad suficiente de
Sólidos solubles no antibióticos - Usar para
sólido de la cantidad de envases según se indica en
cada medio no menos de la cantidad indicada en las
las Tablas 2 y 4. Disolver en Solución A y proceder
Tablas 2 y 4 disuelta en Solución A. Proceder
según se indica en Soluciones acuosas.
según se indica en Soluciones acuosas.
Aerosoles - Extraer la muestra asépticamente
Aceites y soluciones oleosas - Usar para cada utilizando el método conveniente, por
medio las cantidades indicadas en las Tablas 2 y 3. congelamiento del envase o por uso de válvula
Si la viscosidad es baja, filtrar sin diluir utilizando continua. Agregar al menos 100 ml de Solución D,
la membrana completamente seca. Si la viscosidad mezclar suavemente y proceder según se indica en
es alta puede ser necesario diluir en un solvente Soluciones acuosas.
estéril adecuado, como miristato de isopropilo, que
demuestre no tener propiedades antimicrobianas en Dispositivos médicos con guías y jeringas
las condiciones del ensayo. Lavar la membrana al vacías - Pasar un volumen de Solución D no
menos 3 veces con aproximadamente 100 ml cada inferior a 10 veces el volumen de las guías o
vez de una solución adecuada, que puede ser jeringas. Recoger los líquidos en un recipiente
Solución A con una concentración predeterminada adecuado y proceder según se indica en Soluciones
de emulsionante que haya demostrado ser apropiado acuosas. En el caso de jeringas, si no contienen
durante la validación del ensayo, como por ejemplo agujas acopladas o para acoplar, utilizar una aguja
Solución K. Transferir la membrana o membranas a sólo para el propósito del ensayo.
 Algodón purificado, gasa, apósitos quirúrgicos
y dispositivos relacionados - De cada envase de
METODO DE TRANSFERENCIA DIRECTA
algodón, gasa o apósitos, extraer asépticamente 2 o
Transferir directamente al medio de cultivo la más porciones de 100 a 500 mg cada una, de la
cantidad de muestra indicada en las Tablas 2 y 3 ó 4 parte más interna del envase. Si se trata de artículos
según corresponda, de modo que el volumen de descartables envasados individualmente, usar todo
producto no sea mayor del 10 % del volumen del el contenido del envase. Sumergir en cada uno de
medio, a menos que se indique de otro modo en la los medios de cultivo.
monografía correspondiente.
Examinar periódicamente el medio en forma Dispositivos médicos estériles - Sumergir los
visual para comprobar si hay crecimiento dispositivos completamente, ensamblados o
microbiano hasta no menos de 14 días de desmontados, en cantidad suficiente de medios de
incubación. cultivo, asegurando que la parte interna de los tubos
Cuando el material ensayado produce turbidez o conductos estén en contacto con el líquido. Si el
en el medio y la observación visual del crecimiento dispositivo es demasiado grande, sumergir
de bacterias u hongos es dificultosa, al finalizar el completamente las porciones que deben entrar en
período de incubación, transferir porciones de no contacto directo con el paciente. Para catéteres en
menos de 1 ml de la mezcla que contiene la muestra los que se requiere la esterilidad del lúmen interno y
y el medio a envases con medio de cultivo nuevo. de la parte externa, cortar en piezas para que todo
Se debe continuar con la incubación de ambas esté en contacto con el medio.
muestras, la inicial y la transferida por no menos de OBSERVACIÓN E INTERPRETACIÓN DE
4 días adicionales. RESULTADOS
Líquidos oleosos - Agregar un agente A intervalos, durante y al final del período de
emulsionante apropiado a los medios de cultivo en incubación, examinar los medios de cultivo en
concentración tal que durante el ensayo de aptitud busca de evidencia macroscópica de desarrollo
hyaya demostrado ser adecuado, por ejemplo microbiano. Si no hay tal evidencia, la muestra
Polisorbato 80 en una concentración de 10 g por cumple con el ensayo de esterilidad. Si en cambio
litro. hay evidencia de desarrollo microbiano, la muestra
Ungüentos y cremas - Realizar una dilución no cumple con el ensayo, a menos que pueda
aproximadamente 1 en 10, agregando un agente demostrarse claramente que el ensayo es inválido y
emulsionante por ejemplo Solución D. Transferir el que la causa de la contaminación no está
producto diluido a los medios de cultivo. Agitar relacionada con el producto. Sólo puede invalidarse
diariamente, cuidando de hacerlo con suavidad en el el ensayo si: a) los resultados del monitoreo
Medio Tioglicolato para mantener las condiciones ambiental de las instalaciones donde se efectuó el
anaeróbicas. ensayo demostraron falla, b) se demuestra que el
procedimiento utilizado para el ensayo no fue el
Catgut y otros materiales de sutura para uso adecuado, c) hubo desarrollo microbiano en los
veterinario - Abrir el envase asépticamente y controles negativos, d) la identificación del
retirar 3 secciones de la hebra para cada medio de contaminante aislado revela inequívocamente que
cultivo de no menos de 30 cm cada una, cortadas hubo fallas con respecto al material o a la técnica
del principio, del medio y del final de cada hebra. usados.
Utilizar cantidad de medios para cubrir Si la prueba se declara inválida, se repetirá con
adecuadamente el material a controlar. el mismo número de unidades de la prueba original.
Sólidos - Transferir una cantidad de producto Si no hay desarrollo microbiano en la repetición, el
en forma de sólido seco o preparar una suspensión producto cumple con el ensayo de esterilidad. Si en
del producto en diluyente estéril en el envase cambio hay desarrollo microbiano, el producto no
primario. Transferir el material obtenido a 200 ml cumple con el ensayo.
de medios de cultivo, o el volumen establecido en el
Ensayo de aptitud y mezclar.
 Tabla 1
Medio Microorganismos de prueba Incubación
Temperatura Condiciones
(1) Staphylococcus aureus
(ATCC 6538) (1) 30 - 35 °C
(2) Pseudomonas aeruginosa Aeróbicas
Medio Tioglicolato
(ATCC 9027) (2) 30 - 35 °C
(3) Clostridium sporogenes
(ATCC 11437) (3) 30 - 35 °C
Caldo Tioglicolato (1) Clostridium sporogenes Anaeróbicas
Alternativo (4) (ATCC 11437) 30 - 35 °C
(1) Bacillus subtilis
(ATCC 6633) 20 - 25 °C
Caldo Digerido de (2) Candida albicans Aeróbicas
Caseína - Soja (ATCC 10231) 20 - 25 °C
(3) Aspergillus niger
(ATCC 16404) 20 - 25 °C
(1) Como alternativa al Staphylococcus aureus, puede emplearse Bacillus subtilis ATCC 6633.
(2) Como alternativa a Pseudomonas aeruginosa, puede utilizarse Kocuria rhizophila ATCC 9341.
(3) Como alternativa a Clostridium sporogenes y en caso de no ser requerido un esporoformador, puede
utilizarse Bacteroides vulgatus ATCC 8482.
(4) Utilizar para test de esterilidad de dispositivos médicos que contienen tubos de pequeño diámetro.
NOTA: PUEDEN UTILIZARSE CEPAS ATCC O CEPAS APTAS PARA TALES FINES PERTENECIENTES A COLECCIONES DE
CULTIVOS MICROBIANOS RECONOCIDAS POR LA WFCC (WORLD FEDERATION OF CULTURE COLLECTIONS).

Tabla 2. Número mínimo de unidades a ensayar en relación al tamaño del lote

Tamaño del lote Mínimo número de unidades muestreadas
para cada medio *
Productos inyectables
d 100 unidades 10% ó 4 (el que sea mayor)
> 100 - d 500 10
> 500 2% ó 20 (el que sea menor)
Parenterales de gran volumen 2% ó 10 (el que sea menor)
Antibióticos sólidos
Envases de < 5 g 20
Envases de t 5 g 6
Graneles y mezclas Ver Granel de productos sólidos
Productos no inyectables
d 200 5% ó 2 (el que sea mayor)
> 200 10
Dispositivos médicos
d 100 10% ó 4 (el que sea mayor)
> 100 - d 500 10
> 500 2% ó 20 (el que sea menor)
Granel de productos sólidos
d 4 envases Todos
> 4 - d 50 20% ó 4 (el que sea mayor)
> 50 2% ó 10 (el que sea mayor)
 * Si el contenido de un envase es suficiente para inocular los dos medios, esta columna indica el número
de envases
Tabla 3. Cantidades para productos líquidos
Contenido del envase (ml) Volumen mínimo de cada envase para cada medio
<1 Todo el contenido
1 - d 40 La mitad del contenido de c/u, y no menos de 1ml
>40 - d 100 20 ml
>100 10% del volumen y no menos de 20 ml
Antibióticos (líquidos) 1 ml

Tabla 4. Cantidades para productos sólidos

Contenido del envase Cantidad mínima de cada envase para cada medio
< 50 mg Contenido completo
50 mg - < 300 mg Mitad del contenido pero no menos de 50 mg
300 mg - d 5 g 150 mg
>5 g 500 mg
Antibióticos 150 mg
Algodón, gasa 100 mg
Suturas y otros materiales Envase completo
Descartables
Dispositivos médicos Dispositivo completo