Universidad de Guayaquil

Facultad de Ciencias Médicas

Carrera de Medicina

Cátedra de Bioquímica II

Información de Seminario

Primer Parcial

Tema:

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Y PROTEINOGRAMAS ELECTROFORÉTICO

Docente: Zully Cedeño

Grupo de exposición #1

Integrantes:

Naomi Mayerli Vanegas Ponce

Milly Brithany Asuma Buñay

Kevin Patricio Ibarra Herrera

Jordy Alexander Guerra Alcaraz

Ciclo I

2024– 2025

Índice
Importancia biomédica ............................................................................................. 3
 La sangre tiene muchas funciones ............................................................................. 4
El plasma contiene una compleja mezcla de proteínas .............................................. 4
Proteinograma electroforético ................................................................................... 7
Las proteínas plasmáticas ayudan a determinar la distribución del líquido entre la
sangre y los tejidos ...................................................................................................... 10
La mayoría de las proteínas plasmáticas se sintetiza en el hígado ............................ 10
Muchas proteínas plasmáticas exhiben polimorfismo. ............................................. 11
Cada proteína plasmática tiene una vida media característica en la circulación .... 12
LA ALBÚMINA ES LA PROTEÍNA MÁS ABUNDANTE EN EL PLASMA
HUMANO .................................................................................................................. 12
LOS NIVELES DE CIERTAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS AUMENTAN
DURANTE LA INFLAMACIÓN O TRAS DAÑO TISULAR ................................... 12
LA HAPTOGLOBINA PROTEGE A LOS RIÑONES............................................ 13
El hierro en eritrocitos senescentes es reciclado por los macrófagos .................... 13
La haptoglobina elimina la hemoglobina que ha escapado del reciclaje ............... 14
EL HIERRO ES ESTRICTAMENTE CONSERVADO ........................................... 14
La ferritina puede unir miles de atomos de Fe3+ ................................................. 15
La transferrina lanza hierro a donde se necesita .................................................. 15
Deficiencias en la ceruloplasmina altera la homeostasis del hierro ...................... 15
Disminución de los niveles de ceruloplasmina en la enfermedad de Wilson ............ 15
LA HOMEOSTASIS DE HIERRO INTRACELULAR ESTÁ MUY REGULADA 16
La síntesis de TfR1 y ferritina se regula recíprocamente ..................................... 16
La hepcidina es el principal regulador de homeostasis sistémica de hierro .............. 16
La expresión de hepcidina está influenciada por el hierro, la eritropoyesis, la
inflamación y la hipoxia .............................................................................................. 17
Las señales eritropoyéticas regulan los niveles de hepcidina ................................... 17
LA DEFICIENCIA DE HIERRO Y LA ANEMIA SON COMUNES EN TODO EL
MUNDO ..................................................................................................................... 18
La hemocromatosis hereditaria se caracteriza por sobrecarga de hierro ................... 19
LOS INHIBIDORES DE SUERO IMPIDEN LA PROTEOLISIS
INDISCRIMINADA ................................................................................................... 19
La conmutación de clase (isotipo) se produce durante las respuestas inmunes ..... 23
Los anticuerpos monoclonales son una importante herramienta de investigación 23
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO TAMBIÉN PROTEGE CONTRA LA
INFECCIÓN ............................................................................................................... 24
 El sistema de complemento: ............................................................................... 24
Vías del complemento ........................................................................................ 25
LAS DISFUNCIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO CONTRIBUYEN A
MUCHAS CONDICIONES PATOLÓGICAS ............................................................. 26

Importancia biomédica
Las proteínas que circulan en el plasma sanguíneo juegan un papel importante en la

fisiología humana. - Las albúminas facilitan el tránsito de ácidos grasos, hormonas

esteroides y otros ligandos entre los tejidos, mientras que la transferrina ayuda a la

absorción y distribución del hierro.

El fibrinógeno circulante sirve como bloque de construcción fácilmente movilizado de

la malla de fibrina que proporciona la base de los coágulos utilizados para sellar los vasos

lesionados. - La formación de estos coágulos se desencadena por una cascada de proteasas

latentes, o zimógenos, llamadas factores de coagulación sanguínea, el plasma contiene

proteínas que funcionan como inhibidores de las enzimas proteolíticas.

La antitrombina ayuda a limitar la formación de coágulos en las proximidades de una

herida, mientras que la α1-antiproteinasa y la α2-macroglobulina protegen los tejidos

sanos de las proteasas que destruyen los patógenos invasores y eliminan las células

muertas o defectuosas. - Las inmunoglobulinas circulantes llamadas anticuerpos forman

la línea frontal del sistema inmune del cuerpo.

Las alteraciones en la producción de proteínas plasmáticas pueden tener graves

consecuencias para la salud. - Las deficiencias en los componentes fundamentales de la

cascada de coagulación de la sangre pueden provocar excesivos hematomas y

hemorragias (hemofilia), las personas que carecen de ceruloplasmina en plasma, el

principal transportador de cobre del cuerpo, están sujetos a la degeneración

hepatolenticular (enfermedad de Wilson), mientras que el enfisema se asocia con una

deficiencia genética en la producción de α1-antiproteinasa circulante.

Más de uno de cada 30 residentes de América del Norte sufre de un trastorno

autoinmune, como diabetes tipo 1, asma y artritis reumatoide, como resultado de la

producción de inmunoglobulinas aberrantes.

La sangre tiene muchas funciones

La sangre que circula por nuestro cuerpo cumple varias funciones como principal vía

por la que los tejidos se conectan entre sí y con el ambiente circundante, incluyen

suministro de nutrientes y oxígeno, eliminación de productos de desecho, transporte de

hormonas y defensa contra microrganismos infecciosos.

Estas funciones se realizan con varios componentes que incluyen entidades celulares

como glóbulos rojos, plaquetas y leucocitos y el agua, electrolitos, metabolitos,

nutrientes, proteínas y hormonas del plasma.

El plasma contiene una compleja mezcla de proteínas

El plasma sanguíneo contiene numerosas sustancias, aunque el agua representa más

del 90% de su masa. En mamíferos a las proteínas plasmáticas corresponde entre un 6%

y un 8%, mientras que las sustancias inorgánicas (Na+ y Cl–, principalmente) no son más
del 1%. El resto corresponde a nutrientes (glucosa, aminoácidos, lípidos y vitaminas),

restos nitrogenados, gases (O2 y CO2) y hormonas.

Las proteínas plasmáticas se encuentran en suspensión (o disolución) coloidal en el

plasma y, dado que la mayor parte no pueden atravesar membranas o filtros biológicos

(son demasiado grandes como para pasar por los poros de las paredes capilares),

permanecen en el plasma sin acceder al líquido intersticial, en los animales con sistema

circulatorio cerrado, ni a las células, en los de sistema abierto. Ejercen por ello una presión

osmótica distinta de la que ejercen las sustancias disueltas de menor tamaño. Se denomina

presión coloidosmótica y es responsable de que no se produzca excesiva transferencia de

agua de la sangre al líquido intersticial. Además del efecto coloidosmótico, las proteínas

plasmáticas amortiguan los cambios de pH de la sangre.

Aparte de los vertebrados, el grupo cuyas proteínas plasmáticas (en este caso de la

hemolinfa) mejor se conocen es el de los artrópodos. Es importante una familia implicada

en la formación del exoesqueleto que, como se sabe, se renueva repetidas veces para

permitir el aumento de tamaño. La construcción del caparazón nuevo conlleva la

polimerización de fenoles por fenoloxidasas (PO), proceso en el que participan dos clases

de proteínas: hexamerinas, que transportan fenoles a las células epiteliales que producen

el exoesqueleto, y formas inactivas de las POs (ProPO), que se activan tras la muda y

cuando se necesita reparar tejido dañado. Las ProPOs están también implicadas en las

respuestas inmunes de los artrópodos.

En la sangre de los vertebrados hay tres clases principales de proteínas: albúminas,

globulinas y fibrinógeno. En el cuerpo humano las albúminas representan el 55% y

contribuyen por ello de forma importante a la presión coloidosmótica del plasma. Aparte

del papel osmótico su principal función es la de transportar, combinándose con ellas,

sustancias insolubles en agua, como bilirrubina, sales biliares y ácidos grasos. Las
globulinas representan el 38% y se encuentran en tres posibles formas: alfa (α), beta (β)

y gamma (γ). Cumplen funciones de (1) transporte; α-globulinas y β-globulinas

específicas transportan sustancias tales como la hormona tiroidea, el colesterol o el hierro

(esta última se llama transferrina y es la más abundante); (2) coagulación (α-globulinas y

β-globulinas); (3) reguladoras: son α-globulinas ciertas proteínas que se encuentran

inactivas y que son precursoras de, por ejemplo, hormonas; son activadas por señales

específicas en función de su necesidad; (4) inmunitarias: las inmunoglobulinas

(anticuerpos) son γ-globulinas.

Dada su naturaleza hidrofóbica, el transporte de sustancias lipídicas en la sangre se

produce mediante la formación de complejos lipoproteicos. La mayoría de los

triglicéridos, el colesterol y los fosfolípidos están en el plasma en forma de gotitas unidas

a transportadores proteicos, formando complejos de lipoproteínas solubles. Los cuatro

tipos de lipoproteínas son: de alta densidad (HDLs), con alto contenido proteico, menor

de fosfolípidos y menor aún de colesterol; de baja densidad (LDLs), con menor contenido

de proteína, algo de fosfolípidos y más de colesterol; muy baja densidad (VLDLs), con

muy bajo contenido de proteína y alto de lípido, triglicéridos en este caso; y

quilomicrones, que son producidos por las células absortivas del intestino y que

transportan triglicéridos, colesterol y fosfolípidos tras una comida.

El colesterol que se transporta mediante lipoproteínas de baja densidad (LDL) es el

conocido popularmente como “colesterol malo”, porque la función de esas lipoproteínas

es la de transportar el colesterol a las células y, por lo tanto, también lo transporta a las

que tapizan el interior de los vasos sanguíneos, razón por la cual contribuye a que se

acumule en esos enclaves. Es por ello causa importante de patologías cardiovasculares.

 A diferencia del HDL, el “colesterol bueno” es retirado de las células por lipoproteínas

de alta densidad para transportarlo al hígado y metabolizarlo allí. De ahí el diferente

significado de una y otra forma de lipoproteínas.

Además de las reseñadas hasta ahora, hay animales en cuyas cavidades internas el

fluido correspondiente (líquido celómico, hemolinfa o sangre) contiene proteínas con

funciones respiratorias. Se trata de pigmentos respiratorios que no se encuentran en el

interior de células especializadas, sino que desempeñan sus funciones manteniéndose en

suspensión coloidal. Nos referiremos a estas proteínas en una próxima anotación dedicada

a específicamente a los pigmentos respiratorios.

Proteinograma electroforética
Es una gráfica que refleja las fracciones proteicas del suero sanguíneo. Se utiliza suero

en vez de plasma, porque en el suero el fibrinógeno se ha consumido en la coagulación.

Para la separación de las proteínas del suero se han utilizado a lo largo del tiempo

diferentes soportes (papel, acetato de celulosa, agarosa) que han ido mejorando la calidad

de la separación. En estos métodos se depositaba la muestra sobre el soporte y se sometía

a éste a una corriente eléctrica de tal manera que las proteínas se separaban en función de

su carga eléctrica; posteriormente, se sumergía el soporte en un colorante (negro amido,

rojo Congo, azul de coomasie) para que éste se fijase a las diferentes fracciones
electroforéticas y, posteriormente, se cuantificaban de forma semicuantitativa en un

densitómetro. Actualmente, se dispone de un sistema de realización de las

proteinogramas, utilizando una técnica diferente, denominada electroforesis capilar,

donde la muestra se hace pasar por un capilar y las proteínas se separan debido a un fuerte

voltaje electro osmótico y las bandas se estiman mediante la medición a 214 nm del enlace

peptídico. La introducción de esta tecnología ha permitido aumentar la calidad de la

proteinograma y una mayor rapidez, comodidad y precisión.

Factores que modifican la proteinograma

A) En relación con la forma de extracción:

Según el tipo de sangre. - La sangre venosa muestra un ligero ascenso en relación con

la arterial ya que tiene una mayor hemoconcentración que la venosa.

Aplicación del torniquete. Si la aplicación es prolongada se obtienen valores proteicos

ligeramente elevados, también por la mayor hemoconcentración.

Oscilaciones posturales. - El decúbito favorece la hemodilución y el descenso de las

proteínas totales y de las diferentes fracciones; es la causa de que en la extracción

sanguínea por la mañana las cifras sean menores que por las tardes.

Oscilaciones nictamerales.- Los niveles proteicos totales descienden durante la noche

cerca de 1g/100 ml afectando igual a cada una de las fracciones de modo que las

proporciones no varían. Estas modificaciones se deben a diversos factores:

Desplazamiento del agua de los líquidos corporales (sangre, espacios intravasculares) con

hipervolemia y hemodilución nocturnas, factores posturales (decúbito), factores

hormonales y neurovegetativos.

En el suero humano se han identificado más de 120 proteínas, pero hasta ahora solo se

conoce la función del 50 % de ellas.

 Las proteínas séricas representan un grupo heterogéneo de sustancias y el grado de

separación depende de la técnica utilizada. Con la técnica de electroforesis más utilizada

en la clínica, el acetato de celulosa es posible identificar cinco grupos a saber: albúmina,

α-1-globulinas, α-2-globulinas, β-1-globulinas, β-2-globulinas y γ-globulinas.

Se usan los valores de cada grupo de proteínas identificados como bandas en las placas

de acetato de celulosa o como fracciones en los reportes leídos con un densitómetro. En

el recorrido de este subtítulo veremos los aspectos bioquímicos más importantes de cada

grupo y sus implicaciones clínicas. En la siguiente imagen se relacionan los valores de

referencia esperados para cada una de las fracciones electroforéticas de una electroforesis

de proteínas de suero en acetato de celulosa.

 Las proteínas plasmáticas ayudan a determinar la distribución del líquido entre
la sangre y los tejidos
La concentración agregada de las proteínas presentes en el plasma humano suele estar

en el rango de 7 a 7.5 g/dL. La presión osmótica resultante (presión oncótica) es de

aproximadamente 25 mm Hg. Dado que la presión hidrostática en las arteriolas es de unos

37 mm Hg, con una presión intersticial (tejido) de 1 mm Hg opuesto a ella, una fuerza

neta hacia fuera de 11 mm Hg impulsa el fluido desde el plasma a los espacios

intersticiales. Por el contrario, la presión hidrostática en las vénulas es de

aproximadamente 17 mm Hg; por tanto, una fuerza neta de aproximadamente 9 mm Hg

impulsa el agua desde los tejidos hacia la circulación. Las anteriores presiones a menudo

se conocen como fuerzas de Starling. Si la concentración de proteínas plasmáticas

disminuye notablemente (p. ej., por malnutrición proteica grave), el líquido dejará de fluir

al compartimiento intravascular y comenzará a acumularse en los espacios del tejido

extravascular, dando lugar a una afección conocida como edema.

La mayoría de las proteínas plasmáticas se sintetiza en el hígado

Un aproximado 70 a 80% de todas las proteínas plasmáticas se sintetizan en el hígado.

Estas incluyen albúmina, fibrinógeno, transferrina y la mayoría de los componentes del

complemento y las cascadas de la coagulación sanguínea.

 Dos importantes excepciones son el factor Von Willebrand, que se sintetiza en el

endotelio vascular, y las γ-globulinas, que se sintetizan en los linfocitos. La mayoría de

las proteínas plasmáticas se modifican covalentemente mediante la adición de cadenas de

oligosacáridos unidas por enlace O-ligados o N-ligados, o ambas (véase el capítulo 46).

La albúmina es la principal excepción. Estas cadenas de oligosacáridos cumplen una

variedad de funciones (véase cuadro 46-2). La pérdida de residuos terminales de ácido

siálico acelera el aclaramiento de las glucoproteínas plasmáticas de la circulación. Como

es el caso de otras proteínas destinadas a la secreción de una célula, los genes de las

proteínas plasmáticas codifican una secuencia señal amino terminal que los dirige al

retículo endoplásmico. A medida que esta secuencia líder emerge del ribosoma, se une a

un complejo proteico transmembrana en el retículo endoplásmico llamado partícula de

reconocimiento de señal. La cadena polipeptídica emergente es atraída a través de la

partícula de reconocimiento de señal a la luz del retículo endoplasmático, durante cuyo

proceso una peptidasa de señal asociada escinde la secuencia líder (véase el capítulo 49).

Las proteínas recién sintetizadas atraviesan entonces la ruta secretora principal de la

célula (membrana endoplásmica rugosa → membrana endoplásmica lisa → complejo de

Golgi → vesículas secretoras) antes de entrar en el plasma, proceso durante el cual están

sujetas a diversas modificaciones postraduccionales (proteólisis, glucosilación,

fosforilación, etcétera). Los tiempos de tránsito desde el sitio de síntesis en el hepatocito

hasta el plasma varían de 30 minutos a varias horas para las proteínas individuales.

Muchas proteínas plasmáticas exhiben polimorfismo.

El polimorfismo es un rasgo mendeliano o monogénico que existe en la población en

al menos dos fenotipos, ninguno raro (o sea, ocurre con una frecuencia de 1-2 % como

mínimo). La mayoría de los polimorfismos son inocuos. Las sustancias del grupo

sanguíneo ABO (véase capítulo 53) son quizás el ejemplo más conocido de polimorfismo
humano. Otras proteínas plasmáticas humanas que exhiben polimorfismo incluyen α1-

antitripsina, haptoglobina, transferrina, ceruloplasmina e inmunoglobulinas.

Cada proteína plasmática tiene una vida media característica en la circulación

La vida media de una proteína es el tiempo requerido para que 50% de las moléculas

presentes en un momento dado se degraden o eliminen de la sangre. Las proteínas más

antiguas son reemplazadas por otras recién sintetizadas.

La concentración total permanecerá constante a medida que los procesos de síntesis y

eliminación alcancen un estado estable.

LA ALBÚMINA ES LA PROTEÍNA MÁS ABUNDANTE EN EL PLASMA

HUMANO

El hígado sintetiza aproximadamente 12g de albúmina por día. Cerca del 40% de la

albúmina del cuerpo circula en el plasma. Tiene un peso molecular de 69 kDa, de esta

manera contribuye de 75 a 80% con la presión osmótica del plasma humano.

La albúmina humana madura consiste en una sola cadena Deficiencias en la

ceruloplasmina polipeptídica de 585 aminoácidos de longitud. Entre sus funciones

tenemos el transporte de numerosos ligandos (ácidos grasos libres, calcio, ciertas

hormonas esteroides, bilirrubina, cobre y triptófano), y una variedad de medicamentos

(sulfonamidas, penicilina G, dicumarol y aspirina)

Aquellas personas cuyo plasma está desprovisto de albúmina tienen analbuminemia.

La síntesis deprimida de albúmina ocurre por una variedad de enfermedades,

principalmente hepáticas. También puede disminuir por malnutrición proteica como el

kwashiorkor.

LOS NIVELES DE CIERTAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS AUMENTAN

DURANTE LA INFLAMACIÓN O TRAS DAÑO TISULAR

 La proteína C-reactiva (CRP), la alfa1-antiproteinasa, la haptoglobina, la alfa1-

glicoproteína ácida y el fibrinógeno se clasifican como proteínas de fase aguda, que

desempeñan un papel en la respuesta del cuerpo a la inflamación.

Los niveles de proteína de fase aguda pueden aumentar durante estados inflamatorios

crónicos y en pacientes con cáncer. La interleucina 1 (IL-1), un polipéptido liberado de

las células fagocíticas mononucleares es el estimulador principal de la síntesis de

reactantes de fase aguda por los hepatocitos. También participa la IL-6. La concentración

de la CRP puede aumentar de manera intensa, por lo que sirve como biomarcador de

lesión tisular, infección e inflamación.

Las citocinas son pequeñas proteínas como interferones, IL y factores de necrosis

tumoral facilitan la comunicación célula-célula entre los componentes del sistema

inmune.

Uno de los objetivos de IL-1 e IL-6 es el factor nuclear kappa-B (NkFB) que regula la

expresión de los genes que codifican muchas citocinas, quimiocinas, factores de

crecimiento y moléculas de adhesión celular. Reside normalmente en el citosol como un

complejo inactivo con una segunda proteína, el inhibidor de NFkB-alfa (IkBalfa).

Estimulado por lesión, inflamación o radiación, el IkBalfa se fosforila, se dirige a

ubiquitinación y se degrada. Una vez libre, el NFkB activo se transloca en el núcleo donde

estimula la transcripción de sus genes blanco.

LA HAPTOGLOBINA PROTEGE A LOS RIÑONES

El hierro en eritrocitos senescentes es reciclado por los macrófagos

Los eritrocitos tienen una vida útil de 120 días. Los eritrocitos dañados son fagocitados
por macrófagos del sistema reticuloendotelial presentes en el hígado y bazo. Dentro del
macrófago la enzima hemo oxigenasa convierte el hemo a biliverdina liberándose hierro
y monóxido de carbono como subproductos. El hierro liberado se exporta a partir de
vesículas fagocíticas en los macrófagos mediante NRAMP 1. luego la proteína
transmembrana ferroportina secreta el hierro en la circulación. Por lo que la ferroportina
tiene una función de absorción de hierro en el intestino y de secreción de hierro en los
macrófagos.
 En la sangre, el Fe2+ se oxida a Fe3+, reacción catalizada por el ferri oxidasa
ceruloplasmina. Una vez oxidado, Fe3+ se una a la transferrina en la sangre.

La haptoglobina elimina la hemoglobina que ha escapado del reciclaje

Durante el curso del recambio de glóbulos rojos, aproximadamente 10% de la

hemoglobina de un eritrocito escapa a la circulación. La hemoglobina extra corpuscular

pasa a través del glomérulo a los túbulos, donde tiende a formar precipitados dañinos. La

haptoglobina se une a la hemoglobina formando un complejo (Hb-Hp). El nivel de

haptoglobina en un decilitro de plasma humano es suficiente para unir 40 a 180mg de

hemoglobina, este complejo es tan grande que no pasa a través del glomérulo.

EL HIERRO ES ESTRICTAMENTE CONSERVADO

El hierro es un componente clave de muchas proteínas humanas (hemoglobina,
mioglobina, grupo de enzimas del citocromo P450, componentes de la cadena de
transporte de electrones y ribonucleótido reductasa.
Un adulto sano pierde de 1 a 1.5mg de sus 3 a 4g de hierro corporal por día.

Los enterocitos pueden absorber hierro de la dieta en su forma Fe2+ libre y ferrosa, o

como hemo. La absorción del hierro no hemo por los enterocitos del duodeno proximal

es un proceso muy regulado. Mediado por el transportador de metal divalente 1 (DMT1)

el cual es específico para iones metálicos divalentes, el hierro férrico libre Fe3+ se debe

convertir a su forma ferrosa Fe2+ mediante agentes reductores ingeridos, como la

vitamina C, o enzimáticamente mediante la ferrirreductasa unida a la membrana de borde

en cepillo, citocromo b duodenal.

La ferritina puede unir miles de átomos de Fe3+

El cuerpo puede almacenar hasta 1g de hierro, en su gran mayoría ligado a la ferritina,

la cual forma una bola hueca que puede encapsular de 3000 a 4500 átomos férricos.

La transferrina lanza hierro a donde se necesita

Los organismos biológicos minimizan la toxicidad potencial del hierro mediante el

empleo de proteínas de almacenamiento y transporte especializadas y manteniéndolas en

su estado Fe3+

Deficiencias en la ceruloplasmina altera la homeostasis del hierro

La deficiencia de ceruloplasmina puede deberse a falta de cobre o causas genéticas, se

deteriora la capacidad del cuerpo para reciclar Fe2+, lo que ocasiona la acumulación de

hierro en los tejidos.

Si no se trata, la acumulación progresiva de hierro en las células de los islotes

pancreáticos y los ganglios basales finalmente conduce al desarrollo de diabetes

insulinodependiente y a la degradación neurológica.

Disminución de los niveles de ceruloplasmina en la enfermedad de Wilson

En la enfermedad de Wilson, una mutación en el gen de una ATPa-sa de tipo P de unión

al cobre (proteína ATP7B) bloquea la excreción de exceso de cobre en la bilis. Como

consecuencia, el cobre se acumula en hígado, cerebro, riñón y glóbulos rojos. De manera

paradójica, el aumento de los niveles de cobre en hígado aparente- mente interfiere con

la incorporación de este metal en polipéptidos de ceruloplasmina recién sintetizados

(apoceruloplasma), lo que conduce a una disminución de los niveles de ceruloplasmina

en el plasma. Si no se trata, los pacientes que padecen esta forma de toxicosis por cobre
pueden desarrollar una anemia hemolítica o una enfermedad hepática crónica (cirrosis y

hepatitis). La acumulación de cobre en los ganglios basales y otros centros puede conducir

a síntomas neurológicos. La enfermedad de Wilson se puede tratar con limitación de la

ingesta dietética de cobre mientras se agota el exceso de cobre mediante la administración

regular de penicilamina, que quela el cobre y posteriormente se excreta en la orina.

LA HOMEOSTASIS DE HIERRO INTRACELULAR ESTÁ MUY

REGULADA
La síntesis de TfR1 y ferritina se regula recíprocamente
La síntesis de TfR1 y ferritina se relaciona recíprocamente con los niveles de hierro

intracelular. Cuando el hierro es bajo, la tasa de síntesis de TfR1 aumenta y la de la

ferritina disminuye. Ocurre lo contrario cuando el hierro es abundante y las necesidades

de tejido se han saciado. El control se ejerce mediante la unión de proteínas reguladoras

de hierro (IRP, iron regulatory proteins) a estructuras de bucle en horquilla llamadas

elementos de respuesta de hierro.

La hepcidina es el principal regulador de homeostasis sistémica de hierro

El péptido hepcidina de 25 aminoácidos juega un papel central en la homeostasis del

hierro. Sintetizada en el hígado como un precur- sor de 84 aminoácidos (prohepcidina),

la hepcidina se une a la fe- rroportina, exportador de hierro celular, lo que desencadena

su internalización y degradación. La consiguiente disminución de la ferroportina produce

un “bloqueo de la mucosa” al disminuir la ab- sorción de hierro en el intestino y deprime

el reciclaje del hierro liberado por el recambio de glóbulos rojos.

 La expresión de hepcidina está influenciada por el hierro, la eritropoyesis, la
inflamación y la hipoxia
Las células hepáticas controlan los niveles de hierro usando un “complejo sensible al

hierro” multicomponente compuesto por dos receptores transmembrana cuyos núcleos

consisten en homodíme- ros de TfR1 y TfR2, respectivamente, unidos por una tercera

pro- teína transmembrana, proteína HFE

Las proteínas morfogenéticas óseas influyen en la expresión de hepcidina

Si bien las proteínas morfogénicas óseas (BMP, bone morphogenic proteins) actúan

por mecanismos distintos a los de la proteína HFE, existe una gran interacción entre estas

vías. Las BMP se unen a un receptor de superficie celular (BMPR, bone morphogenetic

protein re- ceptor) cuya afinidad de unión se ve aumentada por la unión a un correceptor,

la hemojuvelina (HJV, hemojuvelin).

Las señales eritropoyéticas regulan los niveles de hepcidina

La síntesis de hepcidina es inducida por citocinas como la interleucina 6 (IL-6) que

se liberan como parte de una respuesta inflamatoria. La unión de IL-6 a su receptor de

superficie celular estimula la expresión génica activando la vía JAK-STAT. Se cree que

las citocinas asociadas a la inflamación desencadenan el aumento en los niveles de

hepcidina que acompañan a la enfermedad crónica de anemia.

LA DEFICIENCIA DE HIERRO Y LA ANEMIA SON COMUNES EN TODO

EL MUNDO
La deficiencia de hierro es extremadamente común en muchas partes del mundo,

especialmente en los países en desarrollo. Las causas principales de la insuficiencia de

hierro incluyen la carencia de la dieta, la malabsorción, el sangrado gastrointestinal y la

pérdida de sangre episódica, como la menstruación. La deficiencia de hierro persistente

conducirá al agotamiento progresivo de sus reservas corporales. Si el nivel de saturación

de transferrina cae a 20% o menos, se alterará la síntesis de hemoglobina, lo que da como

resultado una eritropoyesis deficiente en hierro. Los niveles de hemoglobina en la sangre

disminuirán gradualmente, lo que ocasionara anemia por deficiencia de hierro.

Los eritrocitos de individuos que padecen anemia por déficit de hierro muestran

niveles aumentados de receptor de transferrina de superficie 1 y déficits en la

incorporación catalizada por ferroquelatasa de hierro en la protoporfirina IX. El aumento

resultante en los niveles de proteína del receptor soluble de transferrina liberada en el

plasma por proteólisis

parcial de receptores de transferrina de superficie celular y la acumulación de

protoporfirina de glóbulos rojos sirve como biomarcador diagnostico para la anemia por

deficiencia de hierro.
 La hemocromatosis hereditaria se caracteriza por sobrecarga de hierro
La presencia de hierro que se puede teñir en los tejidos, la hemo siderosis, es

característica de individuos que padecen hemocromatosis o sobrecarga de hierro.

La sobrecarga de hierro secundaria generalmente se asocia con una eritropoyesis

ineficaz, como se ve en los síndromes de talasemia.

LOS INHIBIDORES DE SUERO IMPIDEN LA PROTEOLISIS

INDISCRIMINADA
Las proteasas son participantes esenciales en la remodelación tisular, la coagulación

de la sangre, la eliminación de células viejas o enfermas, la destrucción de patógenos

invasores y otras funciones fisiológicas. No obstante, si no se controlan, las enzimas

proteolíticas que se secretan o escapan a la sangre pueden dañar el tejido sano. La

protección contra la proteólisis indiscriminada implica una batería de proteínas séricas

que inhiben y, por tanto, limitan el alcance de la acción de la proteasa.

 La conmutación de clase (isotipo) se produce durante las respuestas inmunes

La respuesta inmune humoral implica la producción de anticuerpos de

diferentes clases dirigidos al mismo epítopo. Estas clases, como IgM e IgG,

aparecen en un orden cronológico específico después de la exposición a un

antígeno. La transición entre estas clases se llama conmutación de clase, que

implica la combinación de diferentes cadenas pesadas y ligeras de

inmunoglobulinas. A medida que una cadena ligera se combina con diferentes

cadenas pesadas, se producen diferentes clases de anticuerpos con la misma

especificidad de antígeno. Estas moléculas de inmunoglobulina con la misma

especificidad de antígeno se dice que comparten un idiotipo común.

Los anticuerpos monoclonales son una importante herramienta de investigación

Producción tradicional de anticuerpos:

 Se solía producir anticuerpos inyectando el antígeno en animales como

conejos o cabras.

 El suero obtenido contenía una mezcla de inmunoglobulinas plasmáticas,

incluyendo anticuerpos contra el antígeno de interés.

 La producción era heterogénea y policlonal, con múltiples anticuerpos

presentes a menos que se purificara por afinidad.

Producción de anticuerpos monoclonales:

 Se pueden generar anticuerpos monoclonales específicos aislando

células B del bazo de animales previamente inyectados con el antígeno.

  Estas células B se fusionan con células de mieloma para crear hibridomas

inmortales que secretan un solo tipo de anticuerpo monoclonal.

 Los anticuerpos monoclonales se criban para identificar líneas de

hibridoma que secretan anticuerpos específicos para el antígeno o

epítopo deseado.

Humanización de anticuerpos monoclonales:

 Para aplicaciones terapéuticas, los anticuerpos monoclonales de origen

murino pueden humanizarse.

 Esto se logra fusionando las regiones determinantes de la

complementariedad (CDR) en una molécula de inmunoglobulina humana.

 Esta técnica reduce la inmunogenicidad del anticuerpo y disminuye el

riesgo de reacciones anafilácticas, creando un anticuerpo similar al

humano.

EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO TAMBIÉN PROTEGE CONTRA LA

INFECCIÓN
Las inmoglobulina forman el núcleo del sistema inmune adaptativo,

permitiendo la generación de anticuerpos contra nuevos agentes infecciosos. El

sistema inmune innato, por otro lado, tiene componentes fijos y constantes

durante toda la vida.

El sistema de complemento: Es el brazo de plasma del sistema inmune

innato y puede ser activado por complejos anticuerpo-antígeno.

 Actúa en apoyo o como complemento del sistema inmune adaptativo.

 Similar a la cascada de coagulación de la sangre, consiste en zimógenos

circulantes que se activan por escisión proteolítica.

  Los factores del complemento son sintetizados por diversos tipos

celulares y al activarse generan una cascada de eventos proteolíticos.

Características: Las proteínas inactivas se pueden sintetizar mediante 3 vías.

Vías del complemento

Vía clásica: Se desencadena por la unión de un complejo anticuerpo-antígeno

al factor C1, activando una serie de proteasas que culminan en la formación del

complejo de ataque a la membrana (MAC).

Vía de las lectinas: se activa cuando la lectina de unión a manosa (MBL) se

une a polisacáridos bacterianos, iniciando una cascada similar a la vía clásica.

Vía alternativa. En la vía alternativa, C3 se activa mediante hidrólisis química

directa, un proceso a veces denominado "tic-tac".C3b se une al complemento B

y forma un complejo C3b: B, que luego es escindido por el complejo factor D.El

complejo resultante, C3b:Bb, posee actividad C5 convertasa, lo que lleva a la

activación de la cascada del complemento

Función compleja ataca a la membrana.

 Mata a las bacterias invasoras al abrir poros en su membrana plasmática,

facilitando su lisis.

 Las proteínas C3a y C5a reclutan leucocitos al sitio de infección y

estimulan una respuesta inflamatoria.

 La presencia de enlaces tioéster en C3 y C4 permite la unión covalente a

los polisacáridos de la superficie bacteriana, facilitando el ensamblaje del

complejo de ataque a la membrana.

 La activación también puede ocurrir a través de la vía de las lectinas cuando

la MBL se une a polisacáridos bacterianos, iniciando la cascada proteolítica del

complemento.

LAS DISFUNCIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO CONTRIBUYEN A

MUCHAS CONDICIONES PATOLÓGICAS

Las disfunciones del sistema inmune innato y adaptativo pueden tener graves

consecuencias fisiológicas. Los déficits en la producción de inmunoglobulinas o

factores del complemento pueden dejar al individuo inmunodeprimido,

volviéndolo susceptible a la aparición y propagación de infecciones bacterianas,

fúngicas o virales. Existen varios factores que pueden contribuir a una depresión

en la efectividad del sistema inmune, como anomalías genéticas que afecta la

producción de IgG), toxinas, infecciones virales, desnutrición.

Déficits en la producción de inmunoglobulinas o factores del complemento:

 Causas: Pueden ser de origen genético, resultado de enfermedades o

condiciones médicas, o causados por factores ambientales.

  Consecuencias: Inmunodepresión, aumento de la susceptibilidad a

infecciones bacterianas, fúngicas o virales.

Anomalías genéticas como la agammaglobulinemia:

 Causas: Mutaciones genéticas que afectan la producción de

inmunoglobulinas.

 Consecuencias: Deficiencia en la producción de IgG, inmunodepresión,

susceptibilidad a infecciones.

Por otro lado, la sobreproducción y activación precoz del sistema inmunitario y

del complemento también pueden ser perjudiciales. La falta de diferenciación de

las células del hospedero de un invasor extraño puede desencadenar una

respuesta autoinmune, en la que el sistema inmunitario ataca los propios tejidos

y órganos del cuerpo.

Condiciones de sobrecarga de hierro

La protección contra la proteólisis indiscriminada implica una batería de

proteínas séricas que inhiben y, por tanto, limitan el alcance de la acción de la

proteasa La deficiencia de α1-antiproteinasa se asocia con enfisema y

enfermedad del hígado La α1-antiproteinasa, una glucoproteína de 394 residuos

que conforma >90% de la fracción de α1-albúmina, es el principal inhibidor de

serina proteasa (serpina) en el plasma humano. Antiguamente llamada α1-

antitripsina, la α1-antiproteinasa inhibe tripsina, elastasa y otras serinas

proteasas al formar un complejo covalente inactivo con ellas. La α1-

antiproteinasa es sintetizada por hepatocitos y macrófagos. Existen al menos 75

formas polimórficas de esta serpina, o Pi. El genotipo principal es MM, cuyo

producto fenotípico es PiM. Una deficiencia de α1-antiproteinasa juega un papel

en algunos casos (∼5%) de enfisema, sobre todo en sujetos con el genotipo ZZ

(que sintetizan PiZ) y en los heterocigotos PiSZ, los cuales secretan niveles más

bajos de serpinas que los individuos PiMM. La oxidación de Met358 inactiva la

α1-antiproteinasa En los pulmones, los componentes del humo producido al

quemar productos de tabaco y las actividades industriales pueden oxidar un

residuo clave de metionina, Met358, localizado en el dominio de unión a proteasa

de la α1-antiproteinasa. La oxidación hace que la α1-antiproteinasa no sea capaz

de unirse covalentemente y neutralizar las serinas proteasas. El daño posterior

producido por la actividad proteolítica no controlada en los pulmones puede

contribuir al desarrollo de enfisema. Fumar puede ser particularmente

devastador para los pacientes que ya tienen bajos niveles de α1-antiproteinasa

(p. ej., fenotipo PiZZ). La administración intravenosa de serpinas (terapia de

aumento) se ha utilizado como un complemen to en el tratamiento de pacientes

con enfisema que presentan deficiencia de α1-antiproteinasa. Los individuos

deficientes de α1-antiproteinasa también tienen un mayor riesgo de daño

pulmonar por neumonía u otras afecciones que inducen a la acumulación de

glóbulos blancos polimorfonucleares en el pulmón. La deficiencia de α1-

antiproteinasa también está implicada en la enfermedad hepática por deficiencia

de α1-antitripsina, una forma de cirrosis que afecta a las personas que poseen

el fenotipo ZZ. En estos individuos, la sustitución de Glu342 por lisina promueve

la formación de agregados poliméricos de α1-antiproteinasa en las cisternas del

retículo endoplásmico en las células hepáticas. La α2-magroglobulina neutraliza

proteasas y citosinas blanco en los tejidos La α2-macroglobulina, un miembro de

la familia de proteínas plasmáticas tioéster, comprende de 8 a 10% de la proteína

plasmática total en humanos. Esta glucoproteína homotetramérica es el miembro

más abundante de un grupo de proteínas plasmáticas homólogas que incluyen

las proteínas del complemento C3 y C4. Monocitos, hepatocitos y astrocitos

sintetizan la α2-macroglobulina. Media la inhibición y el aclaramiento de un

amplio espectro de proteasas ausentes mediante un mecanismo de “Venus

atrapamoscas”. Los componentes claves de la trampa incluyen un “dominio de

cebo” de 35 residuos ubicado cerca del centro de su secuencia polipeptídica y

un tioéster cíclico interno que une una cisteína y un resto de glutamina (véase

figura 52-10). La escisión del dominio del cebo produce un cambio

conformacional masivo y desencadena el envolvimiento de la proteasa atacante.

El tioéster reactivo luego reacciona con la proteasa para unir covalentemente las

dos proteínas. Este cambio conformacional también expone una secuencia en

α2-macroglobulina que es reconocida por los receptores de la superficie celular

que posteriormente se unen y eliminan el complejo del plasma. Además de servir

como inhibidor del espectro amplio predominante del plasma o panproteinasa, la

α2-macroglobulina también se une y transporta aproximadamente 10% del

plasma de zinc (el resto es transportado por la albúmina) así como la citocina
como factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento

transformante β. Como transportador de citocina, la α2-macroglobulina parece

estar implicada en la dirección de estos efectores hacia tejidos o células

particulares. Una vez absorbidas por las células, las citocinas se disocian,

liberándolas para modular su crecimiento y función

LA DEPOSICIÓN DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS EN LOS TEJIDOS

CONDUCE A AMILOIDOSIS

La amiloidosis se refiere a un deterioro de la función tisular que resulta de la

acumulación de agregados insolubles de proteínas en los espacios intersticiales

entre las células. El término es incorrecto, ya que originalmente se pensó que las

fibrillas eran de tipo almidón en la naturaleza. Las fibrillas generalmente están

compuestas por fragmentos proteolíticos de proteínas plasmáticas cuya

conformación es rica en lámina beta plisada. Por lo general, también contienen

un componente P derivado de una proteína plasmática estrechamente

relacionada con la proteína C reactiva denominada componente amiloide P

sérico. En varios tipos de amiloidosis están implicadas anomalías estructurales

o sobreproducción de más de 20 proteínas diferentes. La amiloidosis primaria

(consúltese cuadro 52-7) generalmente es causada por un trastorno de células

plasmáticas monoclonales que conduce a la acumulación de fragmentos de

proteínas derivadas de las cadenas ligeras de inmunoglobulina (véase a

continuación). La amiloidosis secundaria es el resultado de una acumulación de

fragmentos de amiloide A sérico (SAA, serum amyloid A) como consecuencia de

infecciones crónicas o cáncer. En estos casos, los niveles elevados de citocinas

inflamatorias estimulan el hígado para sintetizar SAA, lo que conduce a un

aumento concomitante en sus productos de degradación proteolítica. La

amiloidosis familiar es el resultado de la acumulación de formas mutantes de

ciertas proteínas plasmáticas, como la transtirretina (véase cuadro 52-3). Se han

identificado más de 80 formas mutacionalmente alteradas de esta proteína. Los

pacientes que se someten a diálisis regulares a largo plazo corren el riesgo de

la β2-microglobulina, una proteína plasmática que se retiene en las membranas

de diálisis.

LAS INMUNOGLOBULINAS PLASMÁTICAS DEFIENDEN CONTRA LOS

INVASORES

Los tres componentes principales del sistema inmune del cuerpo son los

linfocitos B (células B), los linfocitos T (células T) y el sistema inmune innato. Los

linfocitos B se derivan principalmente de las células de la médula ósea, mientras

que los linfocitos T se originan en el timo. Las células B son responsables de la

síntesis de anticuerpos humorales circulantes, también conocidos como

inmunoglobulinas. Las células T están involucradas en una variedad de procesos

inmunológicos mediados por células importantes, como el rechazo de injertos,

reacciones de hipersensibilidad y defensa contra células malignas y muchos

virus. Las células B y T responden de una manera adaptativa, desarrollando una

respuesta específica para cada invasor encontrado. El sistema inmune innato

defiende contra la infección de una manera inespecífica. Contiene una variedad

de células como fagocitos, neutrófilos, células asesinas naturales y otras que se

analizarán en el capítulo 54. Las inmunoglobulinas se componen de múltiples

cadenas polipeptídicas Las inmunoglobulinas son glucoproteínas oligoméricas

cuyas subunidades individuales se han clasificado tradicionalmente como

pesadas (H) o ligeras (L) en función de su migración durante la electroforesis en

gel de poliacrilamida con SDS. Las inmunoglobulinas humanas se pueden

agrupar en cinco clases abreviadas como

 IgA,

 IgD,

 IgE,

 IgG

 IgM

Sus respectivas funciones biológicas se resumen en el cuadro 52-9. La más

abundante de las cinco, la IgG, consiste en dos cadenas ligeras idénticas (23

kDa) y dos cadenas pesadas idénticas (53-75 kDa) unidas por una red de

enlaces disulfuro. El tipo de cadena H determina la clase de inmunoglobulina y,

por tanto, su función efectora (véase a continuación): α (IgA), δ (IgD), ε (IgE), γ

(IgG) y μ (IgM). Las cadenas γ de IgG están organizadas en cuatro dominios

conservados: una región variable amino terminal (VH) y tres regiones constantes

(CH1, CH2, CH3). Los cinco tipos de cadenas H se distinguen por diferencias en

sus regiones CH. Las cadenas μ y ε tienen cada una cuatro dominios CH en
lugar de los tres habituales. La configuración en forma de Y de la unidad central

de inmunoglobulina se ilustra mediante el heterotetrámero IgG (L2H2) que se

muestra en la figura 52-11. Algunas inmunoglobulinas como IgG existen sólo

como el tetrámero básico. Otros, como IgA e IgM, pueden formar oligómeros

superiores compuestos de dos, tres (IgA) o cinco copias (IgM) de la unidad

tetrámera central (consúltese figura 52-12). La cadena ligera de IgG se puede

dividir en una región constante C-terminal (CL) y una región variable amino

terminal (VL). Hay dos tipos generales de cadenas ligeras, kappa (κ) y lambda

(λ), que se pueden identificar por sus distintas regiones CL. En inmunoglobulinas

humanas, las cadenas κ son más comunes que las cadenas λ. Una molécula de

inmunoglobulina dada siempre contiene dos cadenas ligeras κ o dos λ, –nunca

una mezcla de una κ y una λ–. Las moléculas IgG son divalentes. La punta de

cada Y contiene un sitio de unión a antígeno formado por dominios VH y VL que

forman dos láminas antiparalelas de aminoácidos. El sitio en el antígeno al que

se une un anticuerpo se denomina antigénico determinante o epítopo. Debido a

que la región entre los dominios CH1 y CH2 puede escindirse fácilmente con

pepsina o papaína (véase figura 52-11), se denomina región de bisagra. La

región de bisagra confiere flexibilidad a los brazos Fab, lo que facilita la unión a

epítopos que pueden estar muy separados o en dos antígenos separados. Al unir

las partículas de antígeno, se forman grandes agrupaciones de antígenos de

anticuerpos que son fáciles de eliminar para los leucocitos fagocíticos. La

formación de conglomerados a menudo se demuestra en el laboratorio mediante

la formación de rosetas de eritrocitos.

Las regiones variables confieren especificidad de unión Las regiones variables

de las cadenas ligeras y pesadas de inmunoglobulina forman los sitios de unión

a antígeno que confieren anticuerpos con su sorprendente especificidad. Dentro

de las regiones variables de las cadenas L y H hay un puñado de regiones

hipervariables, islas cortas (5-10 residuos) intercaladas dentro del marco

relativamente invariable o regiones determinantes de la complementariedad

(CDR, complementarity-determining regions) (véase figura 52-13). Se forma un

sitio de unión al antígeno cuando las regiones hipervariables de una cadena H y

L se unen para formar un asa de proyección desde la superficie del anticuerpo.

Como su nombre lo indica, no hay dos regiones variables en las

inmunoglobulinas de diferentes individuos que compartan la misma secuencia

de aminoácidos. La capacidad de generar diversas combinaciones de CDR de

cadena H y L proporciona un mecanismo para producir diversidad combinatoria,

una colección de anticuerpos que poseen diferentes especificidades. La esencia

de las interacciones antígeno-anticuerpo es la complementariedad mutua entre

las superficies de las CDR y los epítopos que implican interacciones múltiples no

covalentes, tales como enlaces de hidrógeno, puentes salinos, interacciones

hidrofóbicas y fuerzas de Van der Waals (véase capítulo 2).

Las regiones constantes determinan las funciones efectoras específicas

de clase

Las regiones constantes de las moléculas de inmunoglobulina, particularmente

CH2 y CH3 (y CH4 de IgM e IgE) en el fragmento Fc, son responsables de las

funciones efectoras específicas de clase de las diferentes moléculas de

inmunoglobulina

La diversidad de anticuerpos depende de reordenamientos

génicos

El genoma humano contiene menos de 150 genes de inmunoglobulina. Sin

embargo, cada persona es capaz de sintetizar quizás un millón de anticuerpos

diferentes, cada uno específico para un antígeno único. Claramente, la expresión

de inmunoglobulina no sigue el paradigma “un gen, una proteína”. En cambio, la

diversidad de inmunoglobulinas se genera mediante mecanismos combinatorios

basados en la mezcla y la reorganización de un conjunto finito de información

genética de múltiples maneras (véanse capítulos 35 y 38). La diversidad de

anticuerpos surge, en parte, de la distribución de la secuencia de codificación

para cada cadena de inmunoglobulina entre múltiples genes. Cada cadena ligera

es el producto de tres o más genes estructurales separados que codifican la

región variable (VL), la región de unión (J) (que no tiene relación con la cadena

J de IgA o IgM) y la región constante (CL). De forma similar, cada cadena pesada

es el producto de al menos cuatro genes diferentes que codifican una región

variable (VH), una región de diversidad (D), una región de unión (J) y una región

constante (CH). Cada gen está presente en el genoma humano en varias

versiones que se pueden ensamblar en una multiplicidad de combinaciones. La

diversidad aumenta aún más mediante la acción de la citidina desaminasa

inducida por la activación (AID, activation-induced cytidine deaminase). Al

catalizar la conversión de citidina en uracilo, la AID aumenta masivamente la

frecuencia de mutación de los genes de la inmunoglobulina V. Las mutaciones

generadas por AID son de naturaleza somática, exclusivas de la célula

diferenciada donde ocurrieron en lugar de las células de la línea germinal. En

consecuencia, la activación de AID puede generar subpoblaciones únicas de

células B que albergan mutaciones distintas de sus genes V, lo que provoca que

cada una sintetice inmunoglobulinas de especificidad de antígeno diferente. En

algunos estados patológicos, la acción mutagénica de AID puede conducir a la

generación de autoanticuerpos que se dirigen a los componentes endógenos del

cuerpo, un fenómeno denominado autoinmunidad. Un tercer mecanismo para

sintetizar anticuerpos que se dirigen a nuevos antígenos es la diversidad de

uniones. Esto se refiere a la adición o eliminación de números aleatorios de

nucleótidos que tienen lugar cuando ciertos segmentos de genes se unen. Como

es el caso con AID, las mutaciones generadas por la diversidad de unión son de

naturaleza somática.

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