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Artículos

Bloqueadores β para prevenir la descompensación de la

cirrosis en pacientes con hipertensión portal clínicamente significativa
(PREDESCI): ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y
controlado con placebo
Càndid Villanueva*, Agustín Albillos, Joan Genescà, Joan C Garcia­Pagan, José L Calleja, Carles Aracil, Rafael Bañares, Rosa M Morillas, María Poca,
Beatriz Peñas, Salvador Agustín, Juan G Abraldes, Edilmar Alvarado, Ferran Torres, Jaume Bosch*†

Resumen
Antecedentes La descompensación clínica de la cirrosis se asocia con un mal pronóstico. La hipertensión portal clínicamente significativa (HPCS), Publicado en línea

22 de marzo de
definida por un gradiente de presión venosa hepática (HVPG) ≥10 mm Hg, es el predictor más potente de descompensación. Este estudio tuvo como
2019 http://dx.doi.org/10.1016/
objetivo evaluar si la reducción del HVPG con bloqueadores β podría disminuir el riesgo de descompensación o muerte en la cirrosis compensada con
S0140­6736(18)31875­0
CSPH.
Ver en línea/Comentar

http://dx.doi.org/10.1016/
Métodos Este estudio sobre betabloqueantes para prevenir la descompensación de la cirrosis con hipertensión portal (PREDESCI) fue un ensayo S0140­6736(19)30736­6

controlado aleatorio, doble ciego, iniciado por un investigador y realizado en ocho hospitales de España. Inscribimos a pacientes con cirrosis *Compartir primero y senior

compensada y CSPH sin várices de alto riesgo. A todos los participantes se les realizaron mediciones de HVPG con evaluación de la respuesta aguda paternidad literaria

de HVPG al propranolol intravenoso. Los que respondieron (disminución del HVPG ≥10%) fueron asignados aleatoriamente a propranolol (hasta 160 †En nombre del Estudio PreDesCI

Investigadores
mg dos veces al día) versus placebo y los que no respondieron a carvedilol (≤25 mg/día) versus placebo. Las dosis se determinaron individualmente
Hospital de Santa Creu y
durante un período de titulación abierto, después del cual se realizó la aleatorización con una asignación 1:1 mediante un sistema centralizado basado
Sant Pau, Autónoma
en la web. El criterio de valoración principal fue la incidencia de descompensación de la cirrosis (definida como desarrollo de ascitis, hemorragia o
Universidad de Barcelona,
encefalopatía manifiesta) o muerte. Dado que la muerte en la cirrosis compensada generalmente no está relacionada con el hígado, se realizó un Hospital Sant Pau Biomédico

análisis por intención de tratar considerando las muertes no relacionadas con el hígado como eventos competitivos. Este estudio está registrado en Instituto de Investigación (IIB Sant

Pau) Barcelona, España

ClinicalTrials.gov, número NCT01059396. El juicio ya está completo.
(C Villanueva MD, M Poca MD,

E. Alvarado MD); Centro para

Investigación Biomédica en Hígado

Hallazgos Entre el 18 de enero de 2010 y el 31 de julio de 2013, se evaluaron 631 pacientes y 201 fueron asignados al azar. 101 pacientes recibieron y enfermedades digestivas

Red (CIBERehd)
placebo y 100 recibieron tratamiento activo (67 propranolol y 33 carvedilol). El criterio de valoración principal se produjo en 16 (16%) de 100 pacientes
(C Villanueva, Prof. A Albillos MD,
en el grupo de bloqueadores β versus 27 (27%) de 101 en el grupo de placebo (cociente de riesgo [HR] 0,51, IC del 95%: 0,26–0,97 , p=0∙041). La
Prof. J Genescà MD,
diferencia se debió a una incidencia reducida de ascitis (HR=0,44, IC95%=0,20–0,97, p=0,0297). La incidencia general de eventos adversos fue similar JC García­Pagán MD,

en ambos grupos. JL Calleja MD, Prof R Bañares

MARYLAND; R Morillas MD, M Poca MD,
Seis pacientes (cuatro en el grupo de bloqueadores β) tuvieron eventos adversos graves.
B Peñas MD, S Agustín MD,
JG Abraldes MD, E Alvarado MD,
Interpretación El tratamiento a largo plazo con bloqueadores β podría aumentar la supervivencia libre de descompensación en pacientes con cirrosis Prof. J. Bosch, MD); ramón y cajal

compensada y CSPH, principalmente al reducir la incidencia de ascitis. Hospital Universitario,

Instituto Ramón y Cajal de

Investigación en Salud (IRYCIS),

Financiación de los Ministerios de Sanidad y Economía de España. Universidad de Alcalá, Madrid,

España (Prof. A Albillos MD,

Copyright © 2019 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. B Peñas MD); unidad de hígado,

Universidad Vall d'Hebron

Hospital, Vall d'Hebron

Introducción Mortalidad relacionada con hemorragias. 4,5 Sin embargo, en el ensayo de timolol6 Instituto de Investigaciones (VHRI),
La cirrosis hepática evoluciona con el tiempo desde una etapa Los betabloqueantes fueron ineficaces para prevenir el desarrollo de Universidad Autónoma de

compensada a una descompensada, definida por la aparición de ascitis, várices en cirrosis compensada con o sin CSPH. Los bloqueadores β Barcelona, Barcelona, España

(Prof. J Genescà MD,

hemorragia por várices o encefalopatía hepática.1 La descompensación disminuyen la presión portal al disminuir el flujo venoso portal, que en la
S Agustín MD); Barcelona
de la cirrosis determina una esperanza de vida marcadamente disminuida.2 CSPH aumenta debido a la circulación hiperdinámica. 7 Los pacientes Hemodinámica hepática
La hipertensión portal es el principal determinante de la descompensación. con cirrosis compensada y CSPH tienen una circulación hiperdinámica Laboratorio, Unidad de Hígado,

1,3 Una presión portal ≥10 mm Hg, generalmente estimada por el más avanzada que aquellos sin CSPH.8 Este hallazgo se asocia con una Instituto de Digestivo y

Enfermedades metabólicas, agosto Pi i

gradiente de presión venosa hepática (HVPG), define hipertensión portal reducción mucho mayor del HVPG por los bloqueadores β en pacientes
Instituto Sunyer de Biomedicina
clínicamente significativa (HPCS), ya que tanto las várices como la con CSPH que en aquellos sin CSPH. 8 Estas observaciones sugieren Investigación, Hospital Clínic,

descompensación pueden aparecer después de alcanzar este umbral.3 que los bloqueadores β podrían prevenir la descompensación en Barcelona, España

(JC García­Pagán MD,

pacientes con HPCS, que eran precisamente aquellos en riesgo de
Prof. J. Bosch, MD,
desarrollar várices y descompensación en el ensayo de timolol. 6
JG Abraldes MD); Puerta de
En pacientes con CSPH y várices grandes, los bloqueadores β no Hospital Universitario de Hierro,

selectivos previenen eficazmente el sangrado de las várices y reducen Hospital Puerta de Hierro

www.thelancet.com Publicado en línea el 22 de marzo de 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140­6736(18)31875­0 1

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Artículos

Instituto de Investigación,

Universidad Autónoma de Investigación en contexto

Madrid, Madrid, España

(JL Calleja MD); Instituto de Evidencia antes de este estudio ensayo controlado aleatorio destinado a investigar si el tratamiento
Investigación Biomédica, Arnau de La cirrosis hepática evoluciona con el tiempo desde una etapa a largo plazo de pacientes con cirrosis compensada y CSPH con
Hospital Universitario de Vilanova
compensada a una descompensada, lo que se asocia con una NSBB podría prevenir la progresión hacia la descompensación
(IRBLleida), Lleida, España

(C Aracil MD); gregorio

marcada disminución de la esperanza de vida. La hipertensión portal clínica o la muerte.
Universidad General de Marañón (HP) es el principal determinante de la progresión hacia la
Valor añadido de este estudio
Hospital Gregorio Marañón. descompensación clínica, definida por la aparición de
Instituto de Investigaciones Sanitarias, El presente ensayo controlado aleatorio doble ciego es el primer
ascitis, sangrado o encefalopatía. Un gradiente de presión portal ≥10 mm
Facultad de Medicina, estudio que muestra que el tratamiento a largo plazo con NSBB
Universidad Complutense de
Hg define HP clínicamente significativa (CSPH), ya que después de
reduce aproximadamente a la mitad el riesgo de
Madrid, España alcanzar este umbral puede aparecer una descompensación. De
descompensación clínica o muerte relacionada con el hígado. Esto se
(Prof. R. Bañares, MD); Universidad hecho, la CSPH es el predictor más potente de descompensación
Hospital Germans Trias i Pujol, debe principalmente a una menor probabilidad de desarrollar ascitis,
clínica. Los bloqueadores β no selectivos (BBNS) reducen la presión
Badalona, España que es el evento descompensador más común y grave, para
(R. Morillas MD); Universidad de
portal al disminuir el flujo venoso portal, que aumenta en pacientes
el cual anteriormente no existía un tratamiento farmacológico preventivo
Alberta, Edmonton, Canadá con HPCS, pero mucho menos en aquellos sin HPCS, en quienes
(JG Abraldes MD); Médico
eficaz. Como posible explicación de los efectos beneficiosos de la
la respuesta a los BBNS es casi insignificante. Se buscaron en
Fondo central de estadística, terapia, el estudio muestra que NSBB, pero no el placebo, redujo
PubMed, Embase y la Biblioteca Cochrane (28 de febrero de 2018)
Agosto Pi i Sunyer Biomédica significativamente el gradiente de presión portal en cada control anual.
Instituto de Investigación, Hospital ensayos clínicos que evaluaran terapias farmacológicas para prevenir la
Clínica, Barcelona; y descompensación de la cirrosis, sin restricciones de idioma ni fecha. Implicaciones de toda la evidencia disponible
Unidad de Bioestadística, Facultad de
Utilizamos los términos "cirrosis compensada", "prevenir la Nuestro hallazgo de que en pacientes con cirrosis compensada y
Medicina, Autónoma
descompensación", "prevenir la ascitis", "prevenir el CSPH la terapia continua con NSBB reduce significativamente la
Universidad de Barcelona,

Barcelona, España (F Torres MD); e sangrado", "prevenir la encefalopatía" y "β­bloqueantes". Identificamos incidencia de descompensación o muerte representa una innovación
Inselspital, Universidad de Berna, numerosos ensayos controlados aleatorios y metanálisis que muestran histórica en el tratamiento de pacientes con cirrosis. Tiene implicaciones
Suiza (Prof. J. Bosch, MD)
que los NSBB previenen eficazmente la primera hemorragia por importantes en la práctica clínica, lo que sugiere que los pacientes
Correspondencia a: várices. Sólo un ensayo controlado aleatorio evaluó si los NSBB con cirrosis compensada deben ser examinados para detectar el
Dr Càndid Villanueva
podrían prevenir el desarrollo de várices en la cirrosis desarrollo de CSPH, y que la terapia con NSBB debe iniciarse a partir
Servicio de Gastroenterología, Hospital de

la Creu y Sant Pau, 08041 Barcelona, compensada, pero este estudio no logró demostrar ningún efecto de su detección, lo que hoy en día se puede hacer con bastante
España [email protected] beneficioso. Este resultado negativo podría deberse a que parte de los confianza utilizando herramientas no invasivas, como el
pacientes incluidos no tenían CSPH, por lo que era muy poco probable transitorio. elastografía (sola o asociada con el recuento de plaquetas o
que respondieran al BBNS y desarrollaran una descompensación. mediciones del diámetro del bazo). Esta nueva indicación de NSBB
Por otro lado, las recomendaciones actuales europeas (Baveno VI) y podría tener un impacto importante en los resultados de los pacientes, la
americanas de la Asociación para el Estudio de las Enfermedades carga sanitaria y los costes, lo que probablemente influiría
Hepáticas (AASLD) indican que el objetivo del tratamiento de la en futuras directrices clínicas. Las investigaciones futuras deberían
hipertensión portal en pacientes con cirrosis compensada debe ser confirmar que, de hecho, es posible detectar con precisión
prevenir la descompensación, en lugar de centrarse únicamente en la CSPH en pacientes con cirrosis compensada utilizando métodos
las varices. sangrado. Sin embargo, hasta el momento no se ha simples no invasivos y definir con mayor precisión biomarcadores específicos de respuesta
realizado ningún ensayo controlado aleatorio con este criterio de valoración. La cooperativa actual, doble ciego.

El presente estudio tuvo como objetivo evaluar si, en respondieron y fueron asignados aleatoriamente para recibir
pacientes con cirrosis compensada y CSPH, el tratamiento apropranolol o placebo. Los que no respondieron fueron
asignados aleatoriamente a recibir carvedilol o placebo.
largo plazo con betabloqueantes podría prevenir la progresión
La dosis oral de bloqueadores β (o placebo) que se utilizará
de la enfermedad hasta la descompensación clínica o la muerte.
durante el estudio se determinó individualmente durante un
período de titulación abierto. Los pacientes que respondieron
Métodos al HVPG recibieron propranolol comenzando con 40 mg dos
Diseño del estudio veces al día y aumentado hasta 160 mg dos veces al día. Los
El estudio sobre betabloqueantes para prevenir la que no respondieron recibieron carvedilol, comenzando con
Para más información sobre descompensación de la cirrosis con hipertensión portal 6,25 mg/día y aumentando hasta 25 mg/día. La dosis se tituló
PREDESCI ver http://www.santpau.es/es/web/(PREDESCI) fue un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, según la tolerancia clínica, manteniendo la frecuencia cardíaca
público/predesci
doble ciego, controlado con placebo y iniciado por un por encima de 55 latidos por minuto y la presión arterial sistólica
investigador. Los pacientes elegibles tuvieron un estudio por encima de 90 mm Hg, sin repetir las mediciones de HVPG.
hemodinámico para medir la presión portal, estimada por el Los períodos de titulación duraron hasta 3 semanas y los
HVPG. Sólo se incluyeron pacientes con HVPG inicial ≥10 mm pacientes fueron asignados aleatoriamente una vez determinada
Hg. La respuesta aguda del HVPG a los bloqueadores β se la dosis diaria de betabloqueante. El estudio fue aprobado por
evaluó 20 minutos después de la administración intravenosa el Ministerio de Sanidad español y por el comité de revisión
institucional
de propranolol (0,15 mg/kg). Se consideraron pacientes con disminución de cada
del HVPG >10% centro
desdedeelinvestigación.
inicio.

2 www.thelancet.com Publicado en línea el 22 de marzo de 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140­6736(18)31875­0

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Participantes de pastillas. Para mantener el enmascaramiento del estudio, la frecuencia

Los pacientes fueron incluidos en ocho hospitales de España desde el 18 de cardíaca fue medida por una enfermera del estudio y no por los investigadores
enero de 2010 al 31 de julio de 2013. El seguimiento estuvo previsto hasta el que no estaban al tanto. Sólo en caso de valores extremos en mediciones
31 de octubre de 2016. Pacientes con cirrosis con edades comprendidas repetidas se planeó contactar al investigador. La adherencia al fármaco del
entre 18 y 80 años inclusive, sin ninguna descompensación previa de la estudio se evaluó sobre la base del recuento de pastillas en las cajas
cirrosis y sin alta ­Se consideraron para su inclusión várices esofágicas de dispensadas y se consideró adecuada con recuentos superiores o iguales al
riesgo (es decir, sin várices o várices pequeñas sin signos rojos), que dieron 70% y mala con recuentos inferiores al 30%. Los pacientes que no cumplieron
su consentimiento informado por escrito. El diagnóstico de cirrosis se basó con una visita planificada fueron contactados por teléfono o correo electrónico.
en biopsia previa o hallazgos clínicos, bioquímicos y ecográficos compatibles. También se contactó a los pacientes que suspendieron el fármaco del estudio.
Las várices se investigaron mediante gastroscopia y la ausencia de ascitis
mediante ecografía (ambas realizadas dentro de los 3 meses previos a la
aleatorización). Escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los Se consideró que el tratamiento había fracasado y se suspendió cuando

pacientes. un paciente alcanzó el criterio de valoración principal. En los pacientes que

desarrollaron várices de alto riesgo se realizó ligadura endoscópica y se
Los pacientes fueron excluidos por cualquiera de los siguientes criterios: continuó el tratamiento. No se permitió ninguna terapia preventiva para la
descompensación previa de cirrosis, ausencia de CSPH, trombosis portal, ascitis (p. ej., diuréticos) o para la encefalopatía (p. ej., lactulosa) antes del
carcinoma hepatocelular, bilirrubina basal superior a 3 mg/dL o plaquetas desarrollo de la descompensación. La recogida de datos se continuó hasta el
inferiores a 30×10³ o índice internacional normalizado de tiempo de final del estudio para todos los pacientes incluidos.
protrombina superior a 2. ∙7 (Prueba rápida de tiempo de protrombina

<30%), insuficiencia renal (creatinina >2 mg/dL), comorbilidad con esperanza Cada 6 meses se obtuvieron muestras de sangre para mediciones
de vida inferior a 12 meses, contraindicación o hipersensibilidad a los hematológicas y bioquímicas y se realizó una ecografía. Anualmente se
betabloqueantes, tratamiento previo con betabloqueantes o nitratos, realizaron endoscopia digestiva alta y estudios hemodinámicos.
tratamiento anticoagulante, terapia antiviral activa para la hepatitis C,
embarazo o lactancia. Los estudios hemodinámicos se realizaron siguiendo los estándares
recomendados (anexo). La presión portal se midió como HVPG (la diferencia Consulte en línea el apéndice

Aleatorización y enmascaramiento entre HVP en cuña y libre). Todas las mediciones de la presión intravascular
Una vez determinada la dosis de betabloqueantes (o placebo) a utilizar se realizaron por triplicado. Se obtuvieron grabaciones permanentes de los
durante el estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a terapia rastreos. Se midieron las presiones cardiopulmonares y el gasto cardíaco.
activa o placebo. La aleatorización se realizó en una proporción de 1:1
mediante un sistema centralizado basado en la web con asignación doble
ciego a través de un código electrónico generado por computadora en bloques Dado que la tasa de eventos observados durante los primeros años de
permutados aleatorios fijos de diez y estratificado según la respuesta estudio fue menor de lo esperado, el 15 de febrero de 2013 se introdujo una
hemodinámica aguda a los betabloqueantes y a el centro participante. Para modificación del protocolo inicial para ampliar el seguimiento. Según las
cada centro se crearon bloques para el estrato propranolol­placebo y para el directrices clínicas, ningún paciente recibió antivirales para la hepatitis C
estrato carvedilol­placebo. La preparación del medicamento del estudio, que durante el estudio. Sin embargo, las pautas cambiaron durante el ensayo
contenía la formulación de un bloqueador β activo o un placebo equivalente, debido a la reciente autorización de antivirales de acción directa.9
se centralizó en uno de los centros del estudio participantes y fue realizada
por farmacéuticos en investigación que tenían acceso al código de En consecuencia, para permitir la terapia antiviral sin interferir en la evaluación
aleatorización a través de un sitio web protegido con contraseña. Las píldoras de la medicación del estudio, el estudio finalizó en junio de 2015, una vez
preparadas por los farmacéuticos en investigación con terapia activa o con que el Ministerio de Sanidad de España aprobó el tratamiento de pacientes
placebo eran idénticas en apariencia y propiedades organolépticas y se con cirrosis, en lugar de octubre de 2016 como estaba previsto.
administraron de forma doble ciego.

Resultados
La medida de resultado primaria fue la descompensación de la cirrosis o la
muerte. La descompensación se definió como la aparición de ascitis,
hemorragia gastrointestinal relacionada con hipertensión portal o encefalopatía
Trámites hepática manifiesta.
Después de la asignación aleatoria, los pacientes fueron atendidos en los Dado que en la cirrosis compensada la mortalidad antes de la
meses 1 y 3, y luego cada 6 meses, para investigar la aparición de criterios descompensación en su mayoría no está relacionada con el hígado,10 se
de valoración y eventos adversos. Se permitieron visitas adicionales en caso predefinió un marco de riesgo competitivo que considera la descompensación
de eventos. En cada visita, se determinaron la frecuencia cardíaca, el y las muertes relacionadas con el hígado como resultados primarios y las
recuento de pastillas, la aparición de eventos adversos evaluados por los muertes no relacionadas con el hígado como eventos competitivos.
investigadores y el consumo de alcohol. Los resultados secundarios incluyeron el desarrollo de cada complicación
Se permitió el ajuste de la dosis del medicamento en los controles de de la hipertensión portal individualmente (ascitis, hemorragia gastrointestinal
seguimiento aumentando o disminuyendo el número y enfermedad hepática manifiesta).

www.thelancet.com Publicado en línea el 22 de marzo de 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140­6736(18)31875­0 3

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El síndrome hepatorrenal, la peritonitis bacteriana espontánea y la

631 pacientes evaluados para determinar su elegibilidad encefalopatía hepática manifiesta se diagnosticaron según las
directrices.11 La encefalopatía se definió según los criterios de West

421 excluidos
Haven como signos y síntomas compatibles con un grado superior a
237 tenían ≥1 criterio de exclusión II. Las várices se diagnosticaron mediante endoscopia y se clasificaron
35 descompensaciones previas de cirrosis
en grandes (no aplanadas por insuflación) o pequeñas (aplanadas
34 presencia de varices esofágicas de alto riesgo
13 tratamientos previos con βbloqueantes
por insuflación). Las várices grandes y pequeñas con marcas de
20 contraindicaciones de los bloqueadores β rayas rojas o que ocurren en pacientes con clase C de Child­Pugh,
16 estaban tomando anticoagulantes
fueron consideradas como várices de alto riesgo según los criterios
16 años <18 años o >80 años
14 bilirrubina basal >3 mg/dL de Baveno.4
7 comorbilidad con esperanza de vida <12 meses
Los eventos adversos se definieron como cualquier evento que
26 tenían más de un criterio previo
56 otras razones 101 requiriera intervención diagnóstica o terapéutica. Se registraron todos
declinaron participar los eventos adversos, independientemente de su posible asociación
83 GPVH <10 mm Hg
con el tratamiento del estudio. Se consideró un evento adverso si se
consideraba que ponía en peligro la salud o la seguridad del paciente.
210 incluido

141 con respuesta aguda HVPG

fueron titulados con propranolol
69 sin respuesta aguda al HVPG fueron análisis estadístico
titulados para recibir carvedilol
El tamaño de la muestra se calculó asumiendo un riesgo de
descompensación a 2 años del 25% en cirrosis compensada con
CSPH no tratada sobre la base de estudios previos3.
9 retirados antes de la asignación aleatoria
y estimando una reducción absoluta del riesgo del 15% (al 10%),
como se observa en pacientes compensados con respuesta del
201 asignados al azar HVPG a los bloqueadores β en estudios profilácticos.12 Utilizando
una prueba de dos colas con un valor α de 0,05 y un valor β de 0,2, y
representando una pérdida de seguimiento del 5%, se requirieron 105
pacientes en cada grupo.
100 asignados a bloqueadores β 101 asignados a placebo
El análisis estadístico se realizó según las recomendaciones
67 recibieron propranolol 68 recibieron placebo de propranolol
33 recibieron carvedilol 33 recibieron placebo de carvedilol regulatorias generales13 y según una estrategia por intención de
tratar (anexo). Las variables categóricas se compararon con la prueba
exacta de Fisher y las variables continuas con la prueba t de Student
17 abandonaron la participación en el ensayo. 13 interrumpieron la participación en el ensayo.
9 perdidos en el seguimiento 4 perdidos en el seguimiento
(para datos pareados dentro de cada grupo). Se utilizó la prueba de
6 retiraron el consentimiento 6 retiraron el consentimiento
suma de rangos de Wilcoxon para datos asimétricos u ordinales. Las
2 retirados para recibir DAA 3 retirados para recibir DAA
variables continuas medidas repetidamente a lo largo del tiempo se
8 fármaco del estudio discontinuado pero seguimiento 6 fármaco del estudio discontinuado pero seguimiento
continuado continuado analizaron mediante la medida repetida de modelos mixtos.
6 propranolol discontinuado 2 discontinuaron el placebo de propranolol
2 carvedilol descontinuado 4 placebo de carvedilol discontinuado
Los resultados primarios y secundarios se analizaron como
variables de tiempo hasta el evento, considerando el estrato según la
100 incluidos en el análisis por intención de tratar 101 incluidos en el análisis por intención de tratar
respuesta aguda a los bloqueadores β. Se estimaron los índices de
riesgo (HR) y el IC del 95%. Dado que en la cirrosis compensada la
muerte frecuentemente se debe a causas no relacionadas con el
Figura 1: Perfil del estudio
hígado,10 se predefinió un análisis de riesgo competitivo considerando
HVPG=gradiente de presión venosa hepática. DAA=antiviral de acción directa.
las muertes no relacionadas con el hígado como eventos
encefalopatía), desarrollo de peritonitis bacteriana espontánea y otras competitivos.13,14 Las probabilidades se estimaron con el uso de
infecciones bacterianas, desarrollo de várices y de várices de alto funciones de incidencia acumulada y se basaron las comparaciones.
riesgo, cambios en la disfunción hepática evaluados por Child­Pugh en la prueba de Gray. Los datos fueron censurados en el momento
y modelo para puntuaciones de enfermedad hepática terminal, de la muerte, el trasplante de hígado, la última visita o el final del
desarrollo de carcinoma hepatocelular, eventos adversos, y período de seguimiento, lo que ocurrió primero. Los pacientes que
supervivencia. recibieron un trasplante de hígado fueron censurados como vivos.
El sangrado gastrointestinal se definió como cualquier episodio de Los pacientes perdidos durante el seguimiento, los que retiraron su
hematemesis o melena, o ambos, y se evaluó mediante endoscopia. consentimiento y los que fueron retirados para recibir terapia antiviral
El sangrado por várices se diagnosticó según los criterios de Baveno4. fueron censurados como si no hubieran desarrollado ningún resultado después de
La ascitis se definió por signos compatibles en el examen y se Se utilizaron modelos de Cox para comparar los dos grupos de
confirmó mediante ecografía o paracentesis. El líquido intraperitoneal estudio con respecto al criterio de valoración principal, ajustando los
detectable únicamente mediante ecografía o la sola presencia de factores de riesgo iniciales (Child­Pugh, causa de cirrosis y HVPG
edema de tobillo no se consideraron puntos finales. Ascitis refractaria, inicial). Cuando fue necesario, la función de supervivencia se estimó
mediante el método de Kaplan­Meier y

4 www.thelancet.com Publicado en línea el 22 de marzo de 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140­6736(18)31875­0

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Grupo placebo Grupo de Grupo placebo Grupo de

(n=101) betabloqueantes (n=100) (n=101) betabloqueantes (n=100)

Características de línea base (Continuación de la columna anterior)

Sexo Características procesales

Masculino 64 (63%) 59 (59%) Duración del seguimiento (meses)

Femenino 37 (37%) 41 (41%) Significar 37 (16) 36 (16)

Años de edad) 59 (11) 60 (10) Mediana (RIC) 37 (27–47) 37 (26–47)

Causa de la cirrosis
Perdido durante el seguimiento|| 4 (4%) 9 (9%)
Alcohol 14 (14%) 19 (19%) Abstinencia de alcohol** 88 (87%) 82 (82%)

virus de la hepatitis C 59 (58%) 54 (54%) Desarrollo de trombosis portal. 5 (5%) 3 (3%)

El alcohol y el virus de la hepatitis C 8 (8%) 9 (9%) Trasplante de hígado†† 1 (1%) 3 (3%)

nash 8 (8%) 5 (5%) Aleatorizado a propranolol (o comprimidos idénticos de placebo)
Otros 12 (12%) 13 (13%) Número de pacientes 68 (67%) 67 (76%)
Diabetes 21 (21%) 22 (22%) Dosis (mg/día)

dislipidemia 15 (15%) 12 (12%) Significar 95 (81) 95 (76)

Hipertensión arterial 34 (34%) 45 (45%) Mediana (RIC) 80 (40­90) 80 (40­120)

clase de niño­pugh Retiro‡‡ 2 6

A 81 (80%) 80 (80%) Aleatorizado a carvedilol (o comprimidos idénticos de placebo)

B 20 (20%) 20 (20%) Número de pacientes 33 (33%) 33 (33%)
C 0 0
Dosis (mg/día)

Puntuación de Child­Pugh 5∙8 (0∙9) 5∙7 (0∙9) Significar 20 (6) 19 (7)

Modelo de enfermedad hepática terminal 6∙8 (0∙3) 6∙6 (0∙3) Mediana (RIC) 18∙8 (18∙8–25) 18∙8 (12∙5–25)
puntaje
Retiro§§ 4 2
Várices esofágicas*
Los valores son media (DE) o n (%), a menos que se indique lo contrario. EHNA = esteatohepatitis
Ninguno 43 (43%) 44 (44%) no alcohólica. IMC=índice de masa corporal. *Ninguno denota ausencia de várices esofágicas en la
Pequeño 58 (57%) 56 (56%) endoscopia y las várices pequeñas denotan várices que fueron aplanadas por insuflación.

†Pacientes con várices esofágicas y fúndicas (várices gastroesofágicas tipo 2 según la clasificación
Várices gástricas† 1 (1%) 2 (2%)
de Sarin). ‡Entre los pacientes con colaterales portal­sistémicas, se presentaron pequeñas
Colaterales portal­sistémicas por 11 (11%) 18 (18%) várices esofágicas en 13 (72%) de 18 pacientes en el grupo de placebo y en cinco (45%) de 11 en el
ecografía‡
grupo de bloqueadores β. §Diámetro del bazo >12 cm en la ecografía. ¶ Rigidez hepática mediante

Esplenomegalia§ 67 (66%) 56 (56%) elastografía transitoria.

||Para los pacientes perdidos durante el seguimiento, el tiempo medio de seguimiento en el grupo
Rigidez del hígado, kPa¶ 30∙4 (16) 28∙7 (13)
de placebo fue de 18 meses (RIC 14­24) y en el grupo de betabloqueantes fue de 18 meses (RIC 9­20).
Peso, kilogramos 76 (16) 76 (15) Diez (77%) de los 13 pacientes perdidos durante el seguimiento tenían antecedentes de consumo

IMC, kg/m² 27 (5) 27 (4) activo o previo de alcohol versus 78 (41%) de 188 que no se perdieron durante el seguimiento; no hubo

otras diferencias significativas entre los pacientes perdidos y los no perdidos durante el seguimiento.
(La Tabla 1 continúa en la siguiente columna)
**En el grupo de placebo, 17 (77%) de los 22 pacientes con cirrosis por causa alcohólica (14 solo alcohol

y ocho alcohol más virus de la hepatitis C) se abstuvieron, en comparación con 15 (54%)

de los 28 pacientes con causa alcohólica. de cirrosis en el grupo de betabloqueantes (19 alcohol, nueve

alcohol más virus de la hepatitis C). ††En el grupo de placebo, un paciente recibió un trasplante de
las tasas de eventos de los criterios de valoración se compararon mediante el uso de la
hígado ortóptico en el mes 39 desde la inclusión y en el grupo de betabloqueantes, tres pacientes recibieron
prueba de rangos logarítmicos estratificados para el tiempo transcurrido hasta el primer evento
un trasplante de hígado ortóptico.
después de la aleatorización. entre el mes 27 y 48 desde la inclusión. En los cuatro pacientes que recibieron un trasplante de hígado

Se planificaron análisis de subgrupos preespecificados para se produjo una descompensación previa de cirrosis (todos tenían ascitis y tres de ellos también tenían

encefalopatía). Dos de ellos (uno en el grupo de placebo) también desarrollaron un carcinoma

evaluar la eficacia del tratamiento según la función hepática, la
hepatocelular. ‡‡La retirada de placebo o propranolol (debido a efectos secundarios o incumplimiento) se
causa de la cirrosis, la presencia de várices y el HVPG inicial. produjo en dos pacientes del grupo de placebo después de un período medio de 22 meses (RIC

Los cálculos se realizaron con el paquete estadístico SAS­9.4. Un 18­34) y en seis pacientes del grupo de bloqueadores β después de un período medio de 26 meses

(15­30). §§ La retirada de placebo o carvedilol (debido a efectos secundarios o incumplimiento) se

comité independiente de la Junta de Monitoreo de Seguridad de
produjo en cuatro pacientes del grupo de placebo después de un período medio de 24 meses (RIQ 19­37)
Datos supervisó el estudio. Este estudio está registrado en y en dos pacientes del grupo de bloqueadores β después de un período medio de 28 meses

ClinicalTrials.gov, número NCT01059396 y EUDRACT (21­33).

2009­010396­25.
Tabla 1: Características basales y del procedimiento

Papel de la fuente de financiación

El estudio no recibió apoyo comercial y contó con subvenciones Resultados
competitivas del Instituto de Salud Carlos III. El financiador del Entre el 18 de enero de 2010 y el 31 de julio de 2013, se
estudio no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la examinaron 631 pacientes con cirrosis compensada, 320 fueron
recopilación de datos, el análisis de los datos, la interpretación de excluidos y 101 rechazaron participar (figura 1, tabla 1). La
los datos o la redacción del informe. El autor correspondiente tuvo mediana de duración del seguimiento fue de 37 meses (RIC
acceso completo a todos los datos y tuvo la responsabilidad final 27­47). Se perdieron en el seguimiento 13 pacientes: la mayoría
de enviarlos para su publicación. tenía antecedentes de consumo de alcohol (tabla 1). Adherencia

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Artículos

100 en el grupo de bloqueadores β. La incidencia acumulada de

A
descompensación o muerte durante el seguimiento fue
0∙4 Grupo placebo
grupo betabloqueante significativamente menor en el grupo de betabloqueantes que en
el grupo de placebo (HR 0,51, IC 95% 0,26–0,97; p = 0,041 según

0∙3
la prueba de Gray , figura 2), y se mantuvo sin cambios después
de ajustar por los factores de riesgo iniciales (0,47, IC del 95%:
0,25–0,91; p = 0,025). La diferencia se debió en gran medida a una
0∙2 incidencia significativamente reducida de ascitis que se produjo en
a
anadóialcn o
ó
ilcnu icrd
paem icrlnF
a
e
onuirtlcu
ae a
e
d
p
ci
v

20 pacientes (20%) en el grupo de placebo y en nueve (9%) en el

grupo de betabloqueantes (HR 0,42, IC del 95% 0,19). –0,92,
0∙1 p=0,0297 mediante prueba de Gray). El beneficio del tratamiento
con bloqueadores β fue consistente en los subgrupos
HR 0,51 (IC 95% 0,26–0,97)
valor p=0∙0412
preespecificados y fue particularmente pronunciado en pacientes
0 con várices pequeñas y en pacientes con cirrosis no alcohólica
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
(figura 2). El criterio de valoración principal se produjo en 9 de los
Meses
Pacientes en riesgo 33 pacientes (27%) tratados con placebo de carvedilol y en 3 de los
100 96 87 80 69 60 48 31 20 15 7
bloqueadores β
33 (9%) tratados con carvedilol activo (HR=0,39, IC del 95%: 0,10–
Placebo 101 99 94 86 72 59 42 26 19 13 6
Resultado primario 1,49). ; p=0,16), y ocurrió en 18 de los 68 pacientes (26%) tratados
(muertes) con placebo de propranolol y en 13 de los 67 (19%) tratados con
bloqueadores β 1 (1) 3 (1) 4 (2) 5 (2) 1 (1) 0 1 (1) 0 1
Placebo 2 (2) 5 (1) 1 6 (2) 5 (1) 0 4 (3) 2 (1) 1 (1) 0 1 propranolol activo (HR=0,69, 0,34 –1∙38;p=0∙29).
Eventos de censura
3 6 3 6 8 12 17 10 5 7
bloqueadores β
0 0 8 8 6 6 6
Los parámetros hemodinámicos basales fueron similares en
Placebo 7 13 14
ambos grupos (tabla 2). Los pacientes del grupo de bloqueadores
B β tuvieron un grado significativo de bloqueo β, que no se observó
grupo betabloqueante Grupo placebo Cociente de riesgo valor p para
n/n (%) n/n (%) (IC del 95%) interacción en los pacientes del grupo de placebo. Esto se demostró mediante
disminuciones significativas en la frecuencia cardíaca y el índice
niño­pugh 0∙175
cardíaco en todas las evaluaciones durante el seguimiento en el
Puntuación <6 4/56 (7%) 8/49 (16%) 0,44 (0,13–1,46)
Puntuación ≥6 12/44 (27%) 19/52 (37%) 0,76 (0,37–1,56)
grupo de betabloqueantes (tabla 2). La presión arterial media
varices 0∙219 disminuyó levemente y de manera similar en ambos grupos y la
Sin varices 6/44 (14%) 7/43 (16%) 0,84 (0,29–2,44) presión cardiopulmonar aumentó ligeramente con los betabloqueantes.
Várices pequeñas* 8/56 (14%) 20/58 (34%) 0,45 (0,20–0,98) El HVPG disminuyó significativamente en cada evaluación anual
GPVH ≥16 0∙409 durante el seguimiento en los pacientes del grupo de
No 7/73 (10%) 14/72 (19%) 0,49 (0,20–1,21) betabloqueantes, mientras que no cambió con el placebo (tabla 2).
Sí 27/9 (33%) 13/29 (45%) 0,84 (0,36–1,20) Excepto al inicio, los valores de HVPG fueron más bajos en el
Causa 0∙221
grupo de bloqueadores β que en el grupo de placebo en cada
Alcohólico† 7/28 (25%) 5/22 (23%) 1,01 (0,33–3,13)
control anual. La reducción promedio del HVPG desde el inicio en
No alcohólico 9/72 (13%) 22/79 (28%) 0,43 (0,20–0,94)
el grupo de betabloqueantes fue del 11% (2,1). En los análisis
En general 16/100 (16%) 27/101 (27%) 0,51 (0,26–0,97)
post hoc, la proporción de pacientes con una disminución del
0∙01 0∙5 1∙0 3∙0 HVPG mayor o igual al 10% desde el inicio al año fue mayor en el
grupo de betabloqueantes que en el grupo de placebo (40 [51%]
Figura 2: Criterio de valoración principal (descompensación o muerte) según grupo de tratamiento
(A) Incidencia acumulada. (B) Parcelas forestales. El beneficio del tratamiento con betabloqueantes fue consistente en
de 78 frente a 23 [ 29%] de 78, p=0∙0088), así como la proporción
los subgrupos preespecificados y pareció particularmente pronunciado en pacientes con várices pequeñas y en pacientes con de pacientes con una disminución del HVPG mayor o igual al 20%
cirrosis no alcohólica. *El riesgo del criterio de valoración principal fue mayor en pacientes con várices pequeñas que en (28 [36%] de 78 vs 13 [17%] de 78, p= 0∙010). Al año, el HVPG fue
aquellos sin várices (HR 1,67, IC 95% 1,00–3,34). †En el subgrupo de pacientes con cirrosis alcohólica, en un análisis post hoc
inferior a 10 mm Hg en 19 (24 %) de 78 pacientes en el grupo de
ajustando por abstinencia, el HR fue 1,02 con IC del 95%: 0,31–3,34.
bloqueadores β versus 13 (17 %) de 78 en el grupo de placebo (p
El tratamiento se consideró adecuado en 83 (82%) de 100 pacientes = 0,32), y fue menor de 12 mm Hg en 41 (53%) de 78 casos en el
en el grupo de bloqueadores β (30 [91%] de 33 tratados con grupo de bloqueadores β versus 28 (36%) de 78 en el grupo de
carvedilol y 53 [79%] de 67 tratados con propranolol) y 83 (83%) placebo (p = 0,053). El carvedilol disminuyó el HVPG más que el
en el grupo. grupo placebo. propranolol, a pesar de administrarse a quienes no respondieron al
La adherencia fue deficiente en dos (2%) pacientes del grupo de propranolol intravenoso, con disminuciones porcentuales
betabloqueantes frente a cuatro (4%) del grupo de placebo. significativamente mayores a los 12 meses.
La medicación del estudio se retiró en ocho pacientes del grupo de
betabloqueantes después de un período medio de 27 meses (RIC (16% [3∙7%] vs 10% [2∙8%], p=0∙036) y 24 meses (15% [4∙2%] vs
15­33) y en seis pacientes del grupo placebo después de un 9% [3∙4%], p=0 ∙048).
período medio de 23 meses (18­37). Más de dos tercios de los pacientes que desarrollaron várices de
Se produjo descompensación o muerte en 27 pacientes (27%) alto riesgo recibieron ligadura de várices esofágicas (tabla 3).
de 101 en el grupo de placebo y en 16 (16%) de Dado que esta ligadura podría influir en la incidencia de

6 www.thelancet.com Publicado en línea el 22 de marzo de 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140­6736(18)31875­0

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Artículos

Base Seguimiento de 12 meses Seguimiento de 24 meses Seguimiento de 36 meses Valores de p*

Pacientes†

100/100 78/88 44/69 22/40 ∙∙

bloqueadores β

Placebo 101/101 78/87 42/69 25/46 ∙∙

gradiente de presión venosa hepática

∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙
Valores absolutos, mm Hg ptratar<0∙001; ptrat*tiempo=0∙075; ptiempo=0∙98; estrato=0∙94
∙∙
bloqueadores β 14∙5 (14 a 15) 12∙8 (12 a 14) 13∙0 (12 a 14) 12∙9 (12 a 14)

Placebo ∙∙
14∙8 (14 a 16) 15∙0 (14 a 16) 14∙9 (14 a 16) 14∙6 (13 a 16)

Cambio desde el inicio, %

∙∙ ∙∙
bloqueadores β −12 (−15 a −8) −10 (−12 a − 5) −10 (−15 a −4)

Placebo ∙∙ ∙∙
1∙5 (­2 a 5) 1∙2 (­3 a 6) −0∙9 (−6 a 5)

Salida cardíaca
∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙
Valores absolutos, mm Hg ptratar=0∙049; ptrat*tiempo=0∙056; ptime=0∙86; estrato=0∙50
∙∙
bloqueadores β 6,0 (5,6 a 6,5) 5∙3 (4∙8 a 5∙7) 5∙4 (4∙9 a 5∙9) 5,5 (4,9 a 6,1)

Placebo ∙∙
5,9 (5,5 a 6,4) 5,9 (5,5 a 6,4) 5∙7 (5∙1 a 6∙1) 5,9 (5,3 a 6,5)

Cambio desde el inicio, %

∙∙ ∙∙
bloqueadores β −12 (−15 a −7) −8 (−13 a −2) −7 (−13 a −1)

Placebo ∙∙ ∙∙
0∙6 (­3 a 4) −5 (−11 a −1) −0∙3 (−6 a 6)

Índice cardíaco

∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙
Valores absolutos, mm Hg ptratar=0∙010; ptrat*tiempo=0∙074; ptime=0∙29; estrato=0∙58
∙∙
bloqueadores β 3∙4 (3∙1 a 3∙6) 2,9 (2,7 a 3,2) 2,9 (2,7 a 3,3) 3∙0 (2∙7 a 3∙4)

Placebo ∙∙
3∙2 (3,0 a 3,4) 3∙5 (3∙2 a 3∙8) 3∙2 (2∙8 a 3∙5) 3∙2 (2∙9 a 3∙6)

Cambio desde el inicio, %

∙∙ ∙∙
bloqueadores β −15 (−21 a −7) −11 (−19 a −3) −10 (−20 a 0)

Placebo ∙∙ ∙∙
11 (4 a 18) −3 (−14 a 4) −2 (−12 a 8)

Presión arterial media

∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙
Valores absolutos, mm Hg ptratar=0∙007; ptrat*tiempo=0∙227; ptiempo=0∙28; estrato=0∙70
∙∙
bloqueadores β 98 (95 a 100) 92 (89 a 95) 92 (89 a 96) 95 (91 a 99)

Placebo ∙∙
96 (93 a 98) 91 (88 a 94) 92 (88 a 95) 93 (88 a 97)

Cambio desde el inicio, %

∙∙ ∙∙
bloqueadores β −5 (−7 a 2) −5 (−8 a −2) −2 (−6 a 2)

Placebo ∙∙ ∙∙
–3 (­5 a –1) −2 (−5 a 1) −2 (−5 a 2)

Ritmo cardiaco

∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙
Valores absolutos, mm Hg ptratar=<0∙001; ptrat*tiempo=0∙80; ptiempo=0∙004; estrato<0∙001
∙∙
bloqueadores β 74 (72 a 76) 61 (59 a 64) 62 (59 a 65) 60 (57 a 64)

Placebo ∙∙
73 (71 a 75 72 (69 a 74) 69 (65 a 72) 71 (67 a 74)

Cambio desde el inicio, %

∙∙ ∙∙
bloqueadores β −16 (−19 a 14) −16 (−18 a −12) −17 (−21 a −13)

Placebo ∙∙ ∙∙
−1 (−3 a 1) −5 (−7 a −2) −3 (−6 a 1)

Presión de la arteria pulmonar

∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙
Valores absolutos, mm Hg ptratar=0∙81; ptrat*tiempo=0∙97; ptime=0∙08; estrato=0∙67
∙∙
bloqueadores β 16∙5 (15 a 18) 17∙3 (16 a 19) 18∙6 (17 a 20) 21∙6 (19 a 24)

Placebo ∙∙
16∙5 (15 a 18) 17∙0 (15 a 18) 18∙7 (17 al 21) 17∙0 (15 a 19)

Cambio desde el inicio, %

∙∙ ∙∙
bloqueadores β 7∙5 (­1 a 16) 18 (5 a 29) 19 (17 a 21)

Placebo ∙∙ ∙∙
5 (­3 a 13) 18 (5 a 31) 4 (­11 a 19)

Presión de cuña pulmonar

∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙
Valores absolutos, mm Hg ptratar=0∙37; ptrat*tiempo=0∙89; ptime=0∙35; estrato=0∙10
∙∙
bloqueadores β 8∙8 (8 a 10) 10∙3 (9 a 11) 10∙9 (9 a 12) 13∙4 (11 a 15)

Placebo ∙∙
9∙7 (9 a 11) 10∙0 (9 a 11) 10∙6 (9 a 12) 10∙1 (8 a 12)

Cambio desde el inicio, %

∙∙ ∙∙
bloqueadores β 35 (21 a 53) 66 (39 a 93) 81 (46 a 117)

Placebo ∙∙ ∙∙
13 (­7 a 32) 29 (1 a 57) 22 (­11 a 56)

(La Tabla 1 continúa en la página siguiente)

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Artículos

Base Seguimiento de 12 meses Seguimiento de 24 meses Seguimiento de 36 meses Valores de p*

(Continuación de la página anterior)

Presión auricular derecha

∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙
Valores absolutos, mm Hg ptratar=0∙94; ptrat*tiempo=0∙44; ptime=0∙066; estrato=0∙64

bloqueadores β 5∙6 (5 a 6) 6∙1 (5 a 7) 7∙0 (6 a 8) 8∙2 (7 a 10)

Placebo 6∙4 (6 a 7) 6∙5 (5 a 7) 6∙8 (6 a 8) 6∙6 (5 a 8)

Cambio desde el inicio, %

∙∙
bloqueadores β 45 (12 a 78) 87 (45 a 129) 103 (49 a 158)

Placebo ∙∙
24 (­8 a 55) 65 (20 a 110) 64 (21 a 117)

Suero de creatinina

∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙
Valores absolutos, mg/100 ml ptratar=0∙35; ptrat*tiempo= 0∙47; ptiempo=0∙61; estrato=0∙44
∙∙
bloqueadores β 0,8 (0,5 a 1,1) 0,8 (0,5 a 1,1) 0,8 (0,5 a 1,1) 0,9 (0,6 a 1,4)

Placebo ∙∙
1∙1 (1∙0 a 1∙5) 0,9 (0,5 a 1,1) 0,8 (0,5 a 1,1) 0∙8 (0∙4 a 1∙2)

Cambio desde el inicio, %

∙∙ ∙∙
bloqueadores β 0∙2 (­7 a 8) 0∙5 (­4 a 10) 4 (­7 a 12)

Placebo ∙∙ ∙∙
−4 (−16 a 7) −4 (−17 a 8) −3 (−14 a 8)

Peso
∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙
Valores absolutos, kg ptratar=0∙072; ptrat*tiempo=0∙083; ptime=0∙26; estrato=0∙91
∙∙
bloqueadores β 76 (73 a 79) 77 (75 a 79) 77 (74 a 81) 78 (75 a 81)

Placebo ∙∙
76 (73 a 80) 77 (75 a 79) 77 (74 a 80) 77 (74 a 80)

Cambio desde el inicio, %

∙∙ ∙∙
bloqueadores β 2∙3 (1 a 4) 1∙7 (0∙2 a 3) 2∙9 (1 a 4)

Placebo ∙∙ ∙∙
1 (−0∙4 a 2) 1 (−0∙6 a 2) 0∙5 (­1∙3 a 2)

Puntuación de Child­Pugh

Valores absolutos ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙
ptratar=0∙21; ptrat*tiempo=0∙63; ptime=0∙020; estrato=0∙023
∙∙
bloqueadores β 5∙7 (5∙5 a 5∙9) 5,9 (5,7 a 6,1) 5∙7 (5∙5 a 5∙9) 5∙8 (5∙4 a 5∙9)

Placebo ∙∙
5∙8 (5∙5 a 5∙9) 5∙8 (5∙5 a 5∙9) 5∙7 (5∙5 a 5∙9) 5,9 (5,6 a 6,2)

Cambio desde el inicio, %

∙∙ ∙∙
bloqueadores β 6 (3 a 10) 2 (­2 a 5) 3 (­2 a 6)

Placebo ∙∙ ∙∙
2 (­1 a 5) −1 (−3 a 2) 3 (­1 a 7)

Modelo de puntuación de enfermedad hepática terminal‡

Valores absolutos ∙∙ ∙∙ ∙∙ ∙∙
ptratar=0∙085; ptrat*tiempo=0∙56; ptime=0∙35; estrato=0∙11
∙∙
bloqueadores β 6∙6 (5∙9 a 7∙3) 7∙2 (6∙5 a 7∙9) 7∙2 (6∙4 a 8∙1) 7,5 (6,6 a 8,5)

Placebo ∙∙
6∙8 (6∙1 a 7∙5) 6∙1 (5∙3 a 6∙8) 6∙5 (5∙6 a 7∙3) 7,8 (6,7 a 9,8)

Cambio desde el inicio, %

∙∙ ∙∙
bloqueadores β 26 (­8 a 51) 19 (­18 a 55) 30 (­13 a 66)

Placebo ∙∙ ∙∙
−11 (−27 a 42) 24 (­15 a 64) 68 (20 a 116)

Los valores son medios (IC del 95%). Se realizó un segundo estudio hemodinámico al año de seguimiento en 156 pacientes (86%) de los 181 restantes en el estudio. Se realizó un tercer estudio hemodinámico a los 2 años en 86 pacientes
(61%) de los 141 restantes en el estudio. Se realizó un cuarto estudio a los 3 años en 47 pacientes (52%) de los 90 restantes en el estudio. *Valores de p del modelo mixto para análisis de mediciones repetidas para los términos efecto del
tratamiento, interacción tratamiento por tiempo, efecto tiempo y estrato de aleatorización. Los valores de p para el término de medición inicial siempre fueron <0,001. †En cada período de tiempo se realizaron estudios
hemodinámicos y controles de laboratorio en los pacientes que permanecieron en el estudio y aceptaron repetir el procedimiento. En el grupo de betabloqueantes, 94 pacientes permanecieron en el estudio al año de seguimiento, 72 a los 2
años y 42 a los 3 años de seguimiento. En el grupo placebo, 87 pacientes permanecieron en el estudio al año de seguimiento, 69 a los 2 años y 48 a los 3 años de seguimiento. ‡La función hepática se evaluó en cada período mediante la
puntuación de Child­Pugh y el modelo para la puntuación de enfermedad hepática terminal. Durante el seguimiento, estas puntuaciones estuvieron disponibles en los pacientes que permanecieron en el estudio, no en aquellos con descompensación previa o muerte.

Tabla 2: Variables hemodinámicas basales y de seguimiento y función hepática y renal

sangrado, realizamos un análisis exploratorio post hoc excluyendo el placebo) la muerte estuvo relacionada con el hígado. Dos pacientes, ambos
sangrado que mostró un mayor beneficio a favor del grupo de bloqueadores en el grupo de betabloqueantes, murieron por causas no relacionadas con
β. El resultado primario ocurrió en 14 pacientes (14%) del grupo de el hígado: un infarto de miocardio y un accidente cerebrovascular hemorrágico.
betabloqueantes y en 27 (27%) del grupo de placebo (HR 0,42, IC 95% 0,21– Al morir, ambos pacientes tenían cirrosis compensada y función hepática
0,84; p = 0,012 por la prueba de Gray). preservada (ambos eran clase A de Child­Pugh y tenían una puntuación del
Modelo para la enfermedad hepática terminal <8).
Treinta y seis pacientes (24 tratados con placebo) desarrollaron Es poco probable que estas muertes cardiovasculares estén relacionadas
descompensación de cirrosis y 13 de ellos murieron (nueve tratados con con los bloqueadores β. Se proporcionan causas específicas de muerte
placebo). Seis pacientes fallecieron sin descompensación y en cuatro de (apéndice). Los cuatro pacientes que recibieron trasplante de hígado tenían
ellos (dos tratados con descompensación previa (tabla 1).

8 www.thelancet.com Publicado en línea el 22 de marzo de 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140­6736(18)31875­0

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Artículos

En general, en un análisis post hoc, el HVPG disminuyó en los pacientes

Grupo placebo Grupo de Riesgo (IC del 95%)* valor p†
que sobrevivieron sin descompensación (tratados con betabloqueantes o
(n=101) betabloqueantes (n=100)
placebo), pero no en aquellos que desarrollaron el criterio de valoración
Descompensación o muerte
principal, con mayores cambios porcentuales a los 12 meses (­10% [1%]
En general‡ 27 (27%) 16 (16%) 0,51 (0,26–0,97) 0∙0412
frente a 3 % [2%], p=0∙001) y 24 meses (−9% [2%] vs 1% [4%], p=0∙020).
Resultados secundarios
En un análisis post hoc, la incidencia acumulada del criterio de valoración
Ascitis 20 (20%) 9 (9%) 0,42 (0,19–0,92) 1,52 0∙030
principal fue menor en pacientes que al año tuvieron una disminución del
Hemorragia gastrointestinal 3 (3%) 4 (4%) (0,34–6,82) 0∙61
HVPG superior al 10 % desde el inicio o a menos de 10 mm Hg que en
Encefalopatía hepática manifiesta 5 (5%) 4 (4%) 0,92 (0,40–2,21) 0∙98
pacientes sin tales disminuciones: 6 (9 % ) de 67 pacientes versus 26
Muerte por cualquier causa 11 (11%) 8 (8%) 0,54 (0,20–1,48) 0∙23
(29%) de 89 pacientes (HR 0,32, IC 95% 0,13–0,75; p = 0,0077).
varices 56 (56%) 58 (58%) 1,15 (0,65–2,02) 0∙72

Várices de alto riesgo§ 25 (25%) 16 (16%) 0,60 (0,30–1,21) 0∙15

La incidencia de descompensación fue menor en el grupo de Peritonitis bacteriana espontánea 4 (4%) 2 (2%) 0,49 (0,10–2,70) 0∙40

bloqueadores β que en el grupo de placebo. La descompensación se Otras infecciones bacterianas¶ 19 (19%) 15 (15%) 0,81 (0,41–1,59) 0∙54

produjo en 12 pacientes (12%) del grupo de betabloqueantes y en 24 síndrome hepatorrenal 1 (1%) 1 (1%) 0,99 (0,06–15,96) 0,96

(24%) del grupo de placebo (HR 0,49, IC 95% 0,24–0,98, p = 0,047). La Carcinoma hepatocelular 17 (17%) 13 (13%) 0,76 (0,37–1,54) 0∙43

ascitis fue la descompensación más frecuente, ocurriendo en 29 pacientes Los porcentajes son incidencias brutas de eventos que ocurren en cualquier momento durante el seguimiento. *Los valores indican

(14%), mientras que el sangrado por várices ocurrió en siete (3%) y la el índice de riesgo de un resultado en el grupo de betabloqueantes en comparación con el grupo de placebo. †Comparación de
incidencias acumuladas mediante análisis de riesgo competitivo (diferencias evaluadas mediante la prueba de Gray). ‡La reducción
encefalopatía en nueve (4%).
absoluta en la incidencia del resultado primario fue del 11% (IC 95% 0­22). §Entre los pacientes con várices de alto riesgo, la ligadura de
las várices esofágicas para prevenir el sangrado se realizó en 18 (72%) de 25 pacientes en el grupo de placebo frente a 11 (69%)
Durante el seguimiento, menos pacientes en el grupo de betabloqueantes de 16 en el grupo de betabloqueantes no selectivos. ¶Incluyendo peritonitis bacteriana espontánea y otras infecciones bacterianas
documentadas durante el seguimiento.
que en el grupo de placebo desarrollaron ascitis (tabla 3). En un análisis
post hoc, el riesgo de ascitis fue menor en pacientes con una disminución Tabla 3: Resultados a largo plazo
del HVPG superior al 10 % o inferior a 10 mm Hg al año (tratados con
betabloqueantes o placebo) que en pacientes sin dichas disminuciones:
cuatro (6%) de 67 versus 21 (24%) de 89 (HR 0,27, IC 95% 0,09–0,75, p = en la cirrosis, la mayoría de las muertes ocurren después de la
0,012). descompensación, mientras que en la cirrosis compensada, la función
hepática se conserva y las muertes son pocas y generalmente no están
La incidencia de várices de alto riesgo, muerte por cualquier causa y relacionadas con el hígado.10,14 Las terapias dirigidas a la prevención
otros resultados secundarios no difirieron entre los grupos (tabla 3). La de la descompensación de la cirrosis no pueden evitar las muertes no
función hepática, evaluada mediante la puntuación de Child­Pugh y el relacionadas con el hígado. En consecuencia, utilizamos un análisis de
modelo de puntuación de enfermedad hepática terminal, se mantuvo sin riesgos competitivos para evaluar el resultado primario, considerando la
cambios en ambos grupos (tabla 2). muerte no relacionada con el hígado como un evento competitivo.
Con respecto a la ascitis, el beneficio de los bloqueadores β versus Más allá de esta observación, el hallazgo más relevante del estudio fue
placebo fue ligeramente más evidente en el estrato de carvedilol (HR 0,22, la mejora en el riesgo de descompensación observada con los
IC 95% 0,02–1,94) que en el estrato de propranolol (0,50, IC 95% 0, 22– betabloqueantes. Hasta donde sabemos, este resultado no se ha
1∙18). En cuanto a la muerte por cualquier causa, el beneficio de los demostrado en ningún ensayo controlado aleatorio. Nuestros hallazgos no
betabloqueantes también fue ligeramente mayor en el estrato de carvedilol parecen deberse a ningún sesgo de selección, ya que el riesgo de
(0,44, IC 95% 0,08–2,43) que en el estrato de propranolol (0,94, IC 95% 0, descompensación que observamos en el grupo placebo fue similar al
31–2∙78). informado en estudios previos que evaluaron la historia natural de la
cirrosis de diferentes causas.15–20 Además, la descompensación El riesgo
172 pacientes (86%) informaron eventos adversos. La incidencia general que observamos con los bloqueadores β está en consonancia con estudios
fue similar en cada grupo, al igual que la incidencia de eventos adversos observacionales previos que sugieren un menor riesgo de descompensación
que el investigador consideró probable o muy probablemente relacionados en pacientes con buena respuesta hemodinámica a los bloqueadores β.21–
con el tratamiento (tabla 4). 23
Se produjeron eventos adversos graves en seis pacientes (cuatro en el
grupo de bloqueadores β); ninguno fue fatal. Nuestros resultados indican que la terapia farmacológica para disminuir
la presión portal puede prevenir eficazmente la progresión de la cirrosis
Discusión hacia la descompensación y se asocia con una marcada mejoría pronóstica.
En pacientes con cirrosis compensada y CSPH, el tratamiento a largo El estudio muestra que este beneficio se debe principalmente a una menor
plazo con bloqueadores β no selectivos mejora la supervivencia libre de probabilidad de desarrollar ascitis, el evento descompensante más común
descompensación, principalmente al disminuir la incidencia de ascitis. Este y grave, para el cual ninguna terapia farmacológica preventiva ha
hallazgo podría representar una nueva indicación de betabloqueantes en demostrado eficacia previamente.5,11 Además, el estudio indica que un
pacientes con cirrosis compensada4,5. tratamiento a largo plazo La disminución sostenida de la hipertensión portal
se asocia con una menor incidencia de ascitis, lo que subraya la relevancia
La supervivencia sin desarrollar ninguna descompensación de la cirrosis patogénica de
fue el criterio de valoración principal del estudio. Sin embargo,

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Artículos

Bloqueadores β. Es probable que tal efecto sobre la presión portal

Placebo Grupo de
pueda haber explicado los efectos beneficiosos que observamos con
grupo
(n=101) bloqueadores β (n=100)
los betabloqueantes en la prevención de la descompensación de la
cirrosis.12,22
En general 88 (87%) 84 (84%)
Nuestros resultados contrastan con un ensayo controlado aleatorio
Probablemente relacionado con el tratamiento* 30 (30%) 39 (39%)
anterior que muestra la ineficacia del timolol para prevenir el desarrollo
Muy probablemente relacionado con el tratamiento† 15 (15%) 16 (16%)
de várices en cirrosis compensada con HVPG mayor o igual a 10 mm
Número total de eventos adversos‡ 45 57
Hg o menor de 10 mm Hg.6 Un hallazgo importante en ese estudio fue
Eventos adversos mayores§ 2 (2%) 4 (4%)
una menor riesgo de desarrollar várices cuando el HVPG estaba por
Síncope 1 2
debajo de 10 mm Hg. Un estudio anidado posterior confirmó un riesgo
bradiarritmia 0 1
mucho mayor de descompensación cuando el HVPG era mayor o igual
Insuficiencia cardiaca 0 1
a 10 mm Hg.3 Además, el estudio actual muestra que en la cirrosis
El síndrome coronario agudo 1 0
compensada con HVPG mayor o igual a 10 mm Hg la presencia de
Eventos adversos menores¶ 28 (28%) 36 (36%)
várices confiere una mayor riesgo de descompensación, y en el
Debilidad 17 23
ensayo de timolol sólo se incluyeron pacientes sin várices. Por tanto,
Dificultad para respirar 2 4
el ensayo de timolol incluyó una proporción considerable de pacientes
Mareos o hipotensión. 9 9
de bajo riesgo. Precisamente por los hallazgos de ese ensayo, en el
bradicardia 2 3 estudio actual la inclusión se restringió a pacientes con HVPG mayor
Dolor de cabeza 1 2 o igual a 10 mm Hg. Además, el efecto de los bloqueadores β que
Impotencia 3 2 disminuyen el GVPH se debe a la atenuación del aumento del flujo
Síntomas gastrointestinales 3 2 portal que sigue a la circulación hiperdinámica.7,8 En la cirrosis con
Otro 6 7 GVPH inferior a 10 mm Hg, el síndrome hiperdinámico aún está poco
*Eventos adversos que el investigador consideró subjetivamente como probablemente desarrollado y los bloqueadores β inducen una efecto mucho menor
relacionados con el tratamiento farmacológico. †Eventos adversos que el investigador sobre la presión portal que cuando se desarrolla CSPH.8 En
consideró subjetivamente como muy probablemente relacionados con el tratamiento
concordancia, el presente estudio mostró una reducción en la presión
farmacológico. ‡Algunos pacientes tuvieron más de un tipo de evento adverso
probablemente o muy probablemente relacionado con el tratamiento: en el grupo de placebo, 101
portal en cada control anual con bloqueadores β pero no con placebo.
pacientes tuvieron 45 eventos adversos y en el grupo de betabloqueantes 100 Esto no se logró en ningún momento del ensayo con timolol. En
pacientes tuvieron 57 eventos adversos. §Los efectos adversos se consideraron graves si la salud conjunto, los datos disponibles sugieren que la selección de pacientes
o la seguridad del paciente estaban en peligro. ¶En el grupo de placebo, 28 pacientes tuvieron 43
podría haber contribuido a los diferentes resultados observados en
eventos adversos menores. En el grupo de betabloqueantes, 36 pacientes tuvieron 52 eventos
adversos menores y, en este grupo, dos pacientes tuvieron complicaciones tanto menores como mayores. ambos ensayos controlados aleatorios. En el ensayo de timolol, al
igual que en el estudio actual, los pacientes que redujeron el HVPG
Tabla 4: Resultados adversos
en más del 10 % del valor inicial tuvieron un menor riesgo de
descompensación.3,6
Hipertensión portal en el desarrollo de ascitis. De acuerdo con este
hallazgo, las derivaciones portosistémicas (ya sean quirúrgicas o
transcutáneas intrahepáticas portosistémicas), que disminuyen
notablemente la presión portal, mejoran el tratamiento de la ascitis.24 Los estudios observacionales sugieren que la monitorización del
Nuestro estudio muestra que la ascitis se puede prevenir eficazmente HVPG podría ser útil para estratificar el riesgo y guiar el tratamiento.21,22
disminuyendo la presión portal con bloqueadores β. sin administrar En consecuencia, incorporamos el monitoreo de la respuesta aguda
diuréticos, lo que se traduce en una mejora de la supervivencia libre del HVPG a los bloqueadores β para tratar a los respondedores con
de descompensación. Además, nuestros resultados muestran que los propranolol y a los no respondedores con carvedilol, porque el
pacientes que permanecen compensados tienen una presión portal carvedilol tiene un mayor efecto de disminución del HVPG que el
más baja durante el seguimiento que aquellos que desarrollan propranolol y podría lograr una respuesta en los no respondedores.25,26
descompensación. Ciertamente , la reducción a largo plazo del HVPG que observamos
Observamos una reducción significativa de la frecuencia cardíaca y con carvedilol en los que no respondieron fue mejor que la obtenida
del índice cardíaco, lo que indica un bloqueo β adecuado, en los con propranolol en los que respondieron.
pacientes que recibieron terapia activa pero no en los que recibieron Además, los estudios sugieren que el carvedilol podría ser
placebo. Además, los pacientes tratados con betabloqueantes tuvieron particularmente adecuado en la cirrosis temprana compensada27,28.
una mejoría en el HVPG durante el seguimiento que no se observó dado que su actividad vasodilatadora intrínseca (debido a la actividad
con placebo. La presión portal inicial fue similar en ambos grupos, anti­α­adrenérgica y a la mayor liberación de óxido nítrico) podría
pero el HVPG fue significativamente menor en cada evaluación anual disminuir la resistencia vascular hepática, el mecanismo predominante
en los pacientes que recibieron bloqueadores β, mientras que no de la hipertensión portal en las primeras etapas de la cirrosis.7,8 De
cambió en el grupo de placebo. La proporción de pacientes con hecho, observamos una ligera mejoría en los resultados y mejor
disminuciones sostenidas del HVPG con importancia para el pronóstico adherencia al tratamiento con carvedilol que con propranolol, lo que
clínico, como una reducción superior al 10 % desde el inicio o a menos sugiere en conjunto que el carvedilol podría ser el betabloqueante
de 10 mm Hg, fue mayor en los tratados con preferible en este contexto. Todos estos datos obtenidos después de
esto.

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Artículos

Se planificó el estudio, sugieren que en lugar de seleccionar el beneficiarse de la terapia profiláctica. El uso del HVPG para seleccionar
fármaco en función de sus efectos sobre la presión portal, todos los pacientes también constituye una limitación. En la actualidad, este es
pacientes podrían haber sido tratados por adelantado con carvedilol, el estándar de oro para identificar CSPH.5,22 Sin embargo, ahora se
omitiendo así la necesidad de evaluar la respuesta del HVPG. encuentran disponibles varias herramientas no invasivas, como la
En la cirrosis compensada, la presencia de CSPH con o sin várices elastografía, para identificar con precisión esta población específica
se asocia con un mayor riesgo de descompensación.3,10 El análisis (la rigidez del hígado ≥20­25 kPa mediante elastografía transitoria es
de subgrupos planificado previamente de este estudio mostró que los altamente sugestivo de CSPH en cirrosis relacionada con virus).4,30
pacientes con CSPH podrían subdividirse según la presencia o Además, las técnicas de imagen mediante la detección de várices o
ausencia de várices pequeñas. , ya que las várices conllevan un colaterales portal­sistémicas también pueden identificar CSPH.4 Estas
mayor riesgo de descompensación. Entre los pacientes con HPCS, observaciones sugieren que la selección de pacientes pronto podría
aquellos con várices tienen una circulación hiperdinámica más ser más fácil y no invasiva. Factores como el período de titulación
desarrollada y una presión portal más alta que aquellos sin várices.8 abierto o los cambios en la frecuencia cardíaca podrían afectar
inadvertidamente la ceguera del estudio. Para limitar esto, una
Estas alteraciones hemodinámicas podrían explicar el mayor riesgo enfermera del estudio midió los signos vitales para mantener a los
de descompensación. Es importante señalar que en nuestro estudio, investigadores desprevenidos. Incluso si no se planificó la evaluación
el tratamiento con betabloqueantes fue particularmente exitoso en de la efectividad del cegamiento, es poco probable que se produzca
pacientes con várices pequeñas, que hasta ahora no recibieron sesgo del observador debido a la objetividad del resultado primario.
tratamiento hasta desarrollar várices de alto riesgo según las guías Algunos pacientes elegibles rechazaron participar, lo que podría
existentes. Estas guías recomiendan el tratamiento profiláctico con introducir un sesgo de selección inadvertido. Sin embargo, el estudio
betabloqueantes o ligadura de varices esofágicas para prevenir el fue doble ciego y controlado con placebo, lo que debería haber
sangrado una vez que se desarrollan várices de alto riesgo.4,5 Nuestro minimizado esta y otras fuentes frecuentes de sesgo en los ensayos
estudio muestra que los betabloqueantes también pueden prevenir la clínicos. Finalmente, aunque el estudio es relativamente pequeño, se
ascitis, que ocurre con más frecuencia que el sangrado. Este beneficio alcanzó el supuesto del tamaño de la muestra, y el HR y el IC del 95%
adicional debe considerarse al recomendar el tratamiento de las observados con respecto al resultado primario y al resultado secundario
várices de alto riesgo, ya que no se logra mediante la ligadura principal (es decir, ascitis) favorecen claramente a los bloqueadores β
endoscópica con banda. Además, nuestros hallazgos respaldan el uso y confieren solidez y consistencia a nuestros resultados. .
de betabloqueantes en pacientes con várices pequeñas, en Colaboradores
concordancia con estudios que sugieren que los betabloqueantes CV y JB concibieron y diseñaron el estudio y escribieron el protocolo.

podrían prevenir la progresión de várices pequeñas a grandes.5,28 AA, JG, JCG­P, JGA, RB, SA, CA y JLC hicieron contribuciones sustanciales
al diseño y protocolo del estudio. Todos los autores participaron en la inclusión de los
participantes del estudio y en la adquisición de datos. CV, FT y JB fueron responsables
En este estudio, el beneficio de los betabloqueantes fue del plan de análisis estadístico y del análisis de datos, y todos los autores
principalmente evidente después de los primeros 24 meses de contribuyeron a la interpretación de los datos. CV y JB escribieron el primer borrador y

seguimiento, aumentando progresivamente a partir de entonces. Esto todos los autores revisaron críticamente el manuscrito en busca de contenido intelectual
importante. Todos los autores aprobaron la versión final que se publicará y todos aceptaron
sugiere que un seguimiento más prolongado podría haber detectado un beneficio mayor.
ser responsables de todos los aspectos del trabajo para garantizar que las preguntas
Sin embargo, una proporción sustancial de nuestros pacientes tenían relacionadas con la exactitud o integridad de cualquier parte del trabajo se investiguen y
cirrosis relacionada con el virus de la hepatitis C con infección activa resuelvan adecuadamente.

y los nuevos antivirales de acción directa se introdujeron durante el Nadie que no sea autor contribuyó al manuscrito. CV y JB hicieron contribuciones iguales
y comparten la autoría primera y principal.
último año del estudio.9 Estos agentes son seguros y altamente
Declaración de intereses
efectivos para lograr una respuesta virológica sostenida, que puede
JCG­P informa subvenciones de Novartis, Gore y Exhalenz, fuera del trabajo presentado.
mejorar la fibrosis hepática y la hipertensión portal y puede prevenir la
JGA informa honorarios personales de Theravance y Lupin, fuera del trabajo presentado.
descompensación.29 Esto motivó la finalización del estudio antes de JB informa subvenciones del Instituto de Salud Carlos III, la Comisión Europea y el
lo previsto, para permitir el tratamiento de pacientes con cirrosis por Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepaticas y Digestivas
(Ciberehd), durante la realización del estudio; becas de BioVie, Exallenz, Inventiva,
el virus de la hepatitis C sin poner en peligro los resultados del estudio
Barcelona Liver Biosystems, honorarios personales de Gilead, Actelion, Chiasma, Brudy
por el beneficio potencial de los antivirales de acción directa sobre la
Lab, y becas y honorarios personales de Conatus, fuera del trabajo presentado.
enfermedad. progresión y en la prevención de la descompensación. Todos los demás autores no declaran tener intereses en competencia.
Sin embargo, los estudios han demostrado que a pesar de lograr una
respuesta virológica sostenida, una gran proporción de pacientes con Expresiones de gratitud
cirrosis y HPCS aún mantienen la HPCS y corren riesgo de Este ensayo iniciado por un investigador no recibió apoyo comercial y ha sido respaldado
por subvenciones competitivas del Instituto de Salud Carlos III (Ministerios de Salud y de
descompensación, incluso si el HVPG mejora.29 Este hallazgo sugiere
Economía de España; EC08/00087, PI10/01552, PI13/02535, PS09/00485, PI14/
que los betabloqueantes aún podrían ser necesarios después de una 00876 y PI15/00066).
respuesta virológica . respuesta, que debe investigarse en estudios El CIBERehd está financiado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCiii).
futuros que tengan el poder estadístico adecuado y una duración de EA ha recibido una beca Río Hortega del Instituto de Salud Carlos III. Agradecemos a Sara
Varea, Joan A Arnaiz y a la Unidad de Ensayos Clínicos de la Universidad de Barcelona
seguimiento adecuada.
por el seguimiento del estudio y por el apoyo a los centros de estudio; Ainhoa Rodriguez­
Arias y el Departamento de Farmacología del Hospital de Sant Pau (Barcelona) para
Nuestro ensayo tiene varias limitaciones. Los resultados no se la preparación y distribución de la medicación del estudio; los miembros del comité
pueden generalizar a todos los pacientes con cirrosis, porque independiente de la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos

excluimos a aquellos con várices de alto riesgo que se sabe que

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Annalisa Berzigotti de la Unidad de Hígado del Institut Malalties Digestives I Metaboliques 13 Principios estadísticos para ensayos clínicos ICH E9 (CPMP/
del IDIBAPS del Hospital Clínic (Barcelona) y José Ríos de la Unidad de Ensayos Clínicos y ICH/363/96). http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
de la Unidad de Bioestadística de la Facultad de Medicina de la Universitat Autònoma document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002928.pdf (consultado el 30 de
de Barcelona (Barcelona); y a los siguientes participantes de todos los sitios de abril de 2013).

estudio (apéndice) por su excelente cooperación y por su esfuerzo en el estudio PreDesCI: 14 Jepsen P, Vilstrup H, Andersen PK. El curso clínico de la cirrosis: la importancia de los

X Torras, J Cadafalch, A Ardevol, I Graupera, O Pavel, X Diez, H Vargas, JC modelos multiestado y el análisis de riesgos competitivos.
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Pernas, M Barcons , A Gallego, G Soriano, J Gordillo, M Santaló, S Benito y C
Guarner del Hospital Santa Creu I Sant Pau (Barcelona); L Téllez, J Martínez, M Á 15 Sanyal AJ, Banas C, Sargeant C, et al. Similitudes y diferencias en los resultados de la
cirrosis debida a esteatohepatitis no alcohólica y hepatitis C. Hepatology 2006; 43:
Rodríguez­Gandía, F Mesonero y C Martín del Hospital Universitario Ramón y
682–89.
Cajal (Madrid); L Millán, M Pons y M Torrens del Hospital Vall d'Hebron (Barcelona); A
16 Bruno S, Zuin M, Crosignani A, et al. Predicción del riesgo de mortalidad en pacientes
Berzigotti, S Seijóo, V Hernandez­Gea, F Turon, J Llach, C Bru y A Escorsell del
con cirrosis compensada inducida por el VHC: un estudio prospectivo a largo
Hospital Clínic (Barcelona); E Llop y C Perelló del Hospital Universitario Puerta
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de Hierro (Madrid); JM Miñana, N Zaragoza, J Buenestado y JM Reñé del Hospital Arnau
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de Vilanova (Lleida); C Ripoll, J García­Lledó, MV Catalina y D Rincón del Hospital
hígado graso no alcohólico con fibrosis avanzada o cirrosis: un estudio colaborativo
Gregorio Marañón (Madrid) y R Planas del Hospital Germans Trias (Badalona).
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