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FISIOPATOLOGIA
Meconismos de
los Disfunciones
Orgónicos

FACULTAD DPTO DE UNIVERSIDAD

DE MEDICINA FrsroPATor-ocin DE LA RrpÚsLICn

Dr. Iosé Boggia Dr. Leonel Malacrida Dra. Leonella Luzardo

Dr. F. Javier Hurtado Dr. Martin Angulo Dra. Liliana Gadola
Dra. Aleiandra López Dra. Mariana Seija Dr. Juan Carlos Grignola

ffiBibtioMédica
 :

Fotocópiar es un delito Notaimportante

Para que existan libros es necesa¡io el t¡¿- La medicina es una ciencia que está en cons-
bajo de un importante colectivo (autores, tante cambio y que experimenra conrinuos
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@ BiblioMédica 2019
Segunda edición.

Ilustracio¡es:
rsBN 978-9974-8617 -0-t Andrés Portas. Diseñador grá6co.
. MaríaAmb¡osoni. Lic. Animación
Avda. Italia 2851 bis Belén López. Diseñadora gr:í6ca, ilustradora.
Tel;2487 0731 Valentina Estevez. Diseñadora gráfica.
o.raimondo@biblioÁedia. com.uy
www.bibliomedica. com.uy Diseóo:
Montevideo, Uruguay Patricia Ca¡¡etto. Diseáadora gráfica.

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gda-eo'S'

Prefocio o lo Edición 2019

Srccrón l. Fisiopolologío del doño celulor

Copitulo I
Especies reoctivos del nitrógeno y el oxígeno en lo biologío y fisiopoiologío humono I5
Copítulo 2
Lesión y muerte celulor 3l
Copítulo 3
Fisiopotologío de lo inflomoción y lo fiebre 53
Copítulo 4 .
_

Conceplos fisiopoiológicos de dolor 67

S¡ccról¡ ll. Fisiopolologío del medio inlerno

Copítulo 5
Alterociones del meiobolismo hidrosolino 83
Copítulo ó
Alteroc¡ones del metobolismo del potosio 107
Copítulo 7
Alierociones del equilibrio ócido-bose 123

Srccrón lll. Fisiopotologío cord¡ovosculor

CopÍtulo 8
Hipertensión orteriol 149
Copítulo 9
Fisiopotologío de lo circuloción coronorio 175
Copitulo 10
lnsuficiencio cordíóco ogudo 213
Copíiulo I I
Progresión o lo insuficiencio cordioco t?o
Copítulo l2
lnsuficiencio cordíoco crónico 2ó1
Copítulo l3
Hipertensión pulmonor y disfunción del ventr-rculo derecho 277

ls
 U

t-,

Copítulo l4
Eslodos de shock circuloiorio
305
Copítulo l5
Fisiopotologío de Io circuloción cerebrol
327

Srcc¡óH lV. Fisiopolologío det oporolo respirolorio

Copítulo ló
lnsuflciencio respirotorio
357
Copíiulo l7
Alterociones del melobolismo del ox(geno
379
Copítulo l8
Mecónico respirotorio
403
Copífulo l9
Espirometrío clínico y estudio de los volúmenes pulmohores
4t9
Copítulo 20
Fisiopotologío de los enfermedodes pulmonores obstructivos
433
Copitulo 2l
Enfermedodes pulmonores restriciivos
447

Secoón V.tisiopolologío renol

Copílulo22
lnsuficiencio renol ogudo
461
Copítulo 23
Fisiopotologío de lo enfermedod renol crónico
479

Srcclóru Vl. Fisiopolotogío de lo nulrición y el melobolismo

Copíiulo 24
Fisiopoiologio de lo insufic¡encio hepotocítico y de los
ictericios 507
Copítulo 25
FisiopotologÍo de lo Diobeles Mellitus
533
Copíiulo 2ó
Fisiopotologío de los principoles trostornos nutricionoles
559

6l
Dr. Luciono Amorelle Dr.'José Boggia
Especiolisto en Medicino lntensivo. Asistente de Dpto. de Fisio- Doctor en Ciencios Biomédicos, Pro.ln.Bio. lnvestigodor ANll.
potologío, Focultod de Medicino, Universidod de lo RepÚblico. lnvestigodor Go3 PEDECIBA-Biologío. Especiolislo en Medicino ln-
ierno y Nefrologío. Frofesor Agregodo Dplo. de Fisiopotologío
(DT). Foculfod de Medicino, Universidod de lo RepÚblico.
Dr. Mortín Angulo
Especiolisto en Medicino lntensivo. Asistente Cótedro de Me-
dicino lntensivo. ProfesorAdjunto de Dpto. de Fisiopotologío, Fo- Dr. Arturo Brivo
cultod de Medicino, Universidod de lo Repúblico
Doclor en Ciencios Biomédicos, Pro.ln.Bio. lnvestigcdor ANll.
lnvestigodor G"3 PEDECIBA-Biologío. Especiolisto en Medicino
lntensivo. Profesor Adjunto de Cóiedro de Medicino lniensivo.
Dro. Comilo Bedó
Ex Asistente de Dpto. de Fisiopoiologío. Focultod de Medicino,
Especiolisio en Cordiologío. Asisiente de Dpto. de Fisiopotolo- Universidod de lo Repúblico.
gío, Focullod de Medicino, Universidod de lo RepÚblico.

Dro. Adriono M. Cossino

Dr. Sergio Bionchi
Profesoro Adjunto de Deportomento de Bioquímico (DT), Fo-
Doctor en Ciencios Biomédicos, Pro.ln.Bio. lnvestigodor ANll.
cultad de Medicino, Universidod de lo Repúblico. lnvestigodoro
ProfesorAdjunto del Dpto. Bósico de Medicino (DT), Focultod de
ANll. lnvestigodoro G3, PEDECIBA-Biologío.
Medicino, Universidod de lo Repúblico.

Dro. Donielo Blanco Dra. Alejandro Cóppolo

Ex Asisiente de Dpto..de Fisiopotologío, Foculiod de Medici- Ayudonte del Dpto. de Fisiopotologíc. Focultod de Medicino,
no. Universidod de lo RepÚblico. Universidod de lo Repúblico.

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 Lic. Myriom De León Rodríguez Dro. Si/vio Lissmonn
Licenciodo Nutricionisto. Mogister en Nulrición. Profesoro Especiolisto en Gostroenterologío. Mogisler en Nutrición.
Agregodo de Nutrición Clínico. Escuelo de Nutrición. Univeni- Profesoro Adjunio de Fisiopotologio. Dpto. de Nuiríción Ctíni-
dod de lo Repúblico.
co.EscUelodeNuirición.UniversidoddeloRepúblico'

Br. Geryosio Lorenzo

Dro. Mercedes Foriño
Ayudonte de Dpto. de Fisiopoiologío. Foculiod de Medici-
Especiolisio en Medicino lnterno. Ex Asistente de Clínico Mé-
no. Universidod de lo Repúblico.
dico. Focultod de Medicino. Universidod de lo Repúblico.

Dro. Atejondro López

Dro. Amporo Fernóndez
Mogister en Ciencios Biomédicos, Pro.ln.Bio. Especiolisto en
Ayudonte de Dpto. de Fisiopotologío, Foculiod de Medici- Medicino lnlensivo. Profesoro Adjunto de Fisiopotologío, Fo-
no. Universidod de lo Repúblico. cultod de Químico. Ex As¡stente de Dpto. de Fisiopotologío,
Focultod de Medicino, Universidod de lo Repúblico.

Dro. Liliono Godolo

Dro. Ano Lujambío
Especiolisio de Nefrologío. lnvestigodoro ANll. Profesoro
Especiolisto en Medicino lnterno, Endocrinologío y Diobe-
Agregodo de Dpto. de Nefrologío, Hospiiol de Clínicos. Profe-
tologío. Asistente de Cóiedro de Endocrinologío. Focultod de
soro Agregodo de Dpto. de Fisiopotologío, Focultod de Medi-
Medicino. Universidod de lo Repúblico.
cino. Universidod de lo Repúblico.

Dro. lnés Lujombio

Br. Sebosfió n Gortori
Especiol¡sto en Medicino lntensivo. Asistente de Cótedro
Ayudonte del Dpto. de Fisiopotologío. Focultod de Medici- de Medicino lntensivo. Ex Asistente de Dpto. de Fisiopotologío,
no. Universidod de lo Repúblico. Focultod de Medicino. Universidod de lo Repúblico.

Dr. Juon Cor/os Grignolo Dro. Leonella Luzordo

Mogister en Ciencios Bioméd¡cos, Pro.ln.Bio. Especiolisto en
Doctot en Ciencios Biomédicos, Pro.ln.Bio. lnvestigodor ANll.
Medicino lntemo y Nefrologío. Asistente de Dpto. de Nefrologío,
lnvestigodor Go3 PEDECIBA-Biologío. Especiolisto ón Medicino
Hospitol de Clín¡cos. Profesoro Adjunto de Dpto. de Fisiopoto-
lntensivo. Profesor Agregodo Dpto. de Fisiopolologío (DT). Fo- logío (DT), Focultod de Medicino. Universidod de lo Repúblico.
cultod de Medicino, Universidod de lo Repúblico. Fellow de lo
Europeon Soóiety of Cordiology.
Dr. Leone/ Molocrido
Doctor en Biologío-Bioquímico, pEDECtBA. Asistente de Dpto.
Dr. Froncisco Jqvier Huriado
de Fis¡opotologío (DT), Focultod de Medicino. Universidod de

Especiolisto en Medicino lnlens¡vo. lnvestigodorANll. Direc- lo Repúblico. lnvestigolor ANtl. tnvestigodor Asociodo, Unidod
tor de Dpto. Fisiopotologío, Foculfod de Medicino. Universi- de Bioquímico y Proteómico Anolítico, lnsiitut posteur Monte-
video. Post-Doc Loborolory for Fluorescence Dynomics, Unive-
dod de lo Repúblico.
sity of Colifornio ol lrvine. lnvestigotor c3 PEDECTBA-Biologío.

Dr. Mofíos lglesios

Dra. Morío Noe/Morin
Ayudonte de Dpto. dé Fisiopotologío, Focultod de Medici- Asistente de Dpio. de Fisiopotologío, Focultod de Medici_
no. Universidod de lo Repúblico. no. Universidod de lo Repúblico.

8l
 i
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:

. Dro. Morío Nololio Mórquez Prof. Dr. Héctor Píriz

Mogister en Ciencics Biomédicos, Pro.ln.Bio. Especiolisto Bpeciolisio en Anestesiologío. Ex Profesor Director del Dpto. de
Focultod de Medicino' univenidod de lo Repúblico.
en Medicino tnterno y Nefrologío. Ex profesoro Adjunto de Fisiopotologío,
Dpto. de Fisiopotologío, Focultod de Medicino. Universidod
de lo Reoúblico. Dr. Germón Refo
Especiolisto en Anestesiologío. Profesor Agregodo de Dpto.
LUSiOfdO de Fisiopotologío. Focultod de Medicino. Universidod de lo Re-
, LiC. MOfinO MOifOnO
público.
, Licenciodo Nuiritionisto. Mogister en Nutrición. Profesoro Ad-
junto de Nutrición Clínico. Escuelo de Nutrición. Universidod de
to Repúbtico. Dr. Sebosfión Roboino
Asistenie de Dpto. de Fis¡opotologío. Focultod de Medicino.
Universidod de lo RePúblico
Lic. Poulo Moliterno

Licenciodo Nutricionisto. Asistente del Dpio. de Nuirición Clí- Bf. ROminO ROdfígUeZ
nico. Escuelo de Nutrición. Universidod de lo Repúblico.
Ayudonte del Dpto. de Fisiopotologío. Focultod de Medicino.
Universidod de lo Repúblico.

Dr. Jorge Neme

Especiotisio en Medicino lntensivo. Ex Profesor Adjunto de Dr. Sonfiogo So/oberry
Dpto. de Fisiopoiologío y de Loborotorio de Exploroción Funcio- Ayudonte Honororio del Dpto. de Fisiopotologío. Focultod de
nol Respirotorio de Cótedro de Medicino lnfensivo, Focultod de Medicino. Universidod de lo Repúblico.
Medicino. Univenidod de lo Repúblico. Profesor Asociodo de Fi-

. siopotologío, Focultod de Medicino, CLAEH.

Dr. Adrión Sonfe/li
Asisiente lnterino de Fisiopoiologío. Escuelo Uruguoyo de Tec-
Dr. Nicolós Nin notogío Médico. Universidod de to Repúblico.

. Docior en Ciencios Biomédicos, Pro.ln.Bio. lnvestigcdor ANll.

. Especiolisto en Medicino Intensivo. ExAsistente de Dpto. de Fisio- Dfo. MOfiOno Sefl'o
potologío, Focultod de Medicino. Universidod de lo Repúblico.
Mogister en Ciencios Biomédicos, Pro.ln.Bio. .Especiolisto en
Nefrologío. Asistenfe Cóiedro de Nefrologío, Hospitol de Clínicos.
Profesoro Adjunto de Dpto. de Fisiopotologío (DT), Focultod de
Dr. AgustínNoboo
Medicino, Universidod de lo Repúblico.
j nristunte de Dpto. de Fisiopotologío, Focultod de Medicino.
Univenidod de lo Repúblico.
i - Dr. Federico Sliponicic
i Ayudonte de Dpto. de Fisiopotologío, Focultod de Medicino,
Noboo
I

Dro. Lucío
i
:
universidod de to Repúbtico.

i Ayudonie de Dpto. de Fisiopotologío, Focultod de Medicino.

i Universidod de lo Repúblico. Dr. E/lSeo TOrontO
i

; Mogister en Ciencios Biomédicos, Pro.ln.Bio. Especilisto en

'i Df. MO!íOS péCOfO Medicino lntensivo. Asistente Cótedro de Medicino lntensivo,
i ' Focultod de Medicino, Un¡versidod de lo Repúblico. Profesor
i Ryu¿onte del Dpto. de Fisiopotologío, Focullod de Medicino. Asociodo Clínico Médico y Fisiopotologío. Focultod de Medici-
' Universidod de lo Repúblico. no, CLAEH.

lr
 Como en Ediciones onteriores, el libro "Fisiopotologío. Meco- lurbios del equilibrio ócido-bose y del metobolismo del oxígeno,
nismos de los Disfunciones Orgónicos", estó destinodo principol- etc. Pero odemós, se profundizo en los meconismos específicos
mente o estudiontes de lo conero de medicino. Sin emborgo, ol de los disfunciones orgónicos de oporotos y sislemos. Los outores
discutir los meconismos fisiopotológicos, ionto o nivel sisiémico hon integrodo el conocimiento teórico con lo experiencio clíni-
como celulor y moleculor que estón en lo bose de lo potologío co, enriquecido por los diferentes líneos de investigoción del De-
orgónico, este moieriol constituye tombién uno referencio poro portomento, con uno visión decididomente tronslocionol. Ello le
esiudiontes de diversos disciplinos vinculodos ol óreo de lo solud. conflere un volor especiol o codo copítulo, en lonto los concep-
Aplicor el rozonomiento fisiopoiológico sobre problemos clínicos tos desonollodos no surgen de uno mero revisión bibliogrófico.
y el onólisis del comportomiento de lo enfermedod, permite Sin lugor o dudos, el crecimiento exponenciol en contidod y
comprender su origen, sus formos de presentoción, onticiporse o colidod del conocimiento olconzodo por lo medicino, osí como
los complicociones y proporciono los boses poro un troiomiento los enormes ovonces tecnológicos que lo ocompoñon, horón
odecuodo. que en pocos oños los conceptos resumidos en este libro ten-
El libro pretende ser, junto con lo propuesto Qel curso, un gon que ser nuevomente octuolizodos. Lo medicino continuoró
'coloborodor' poro oprender o comprender, generondo opor- enriqueciéndose o porlir de lo investigoción lo'que implico un
tunidodes de oprendizoje profundo, que oyuden ol individuo o desofío motivodor poro los docenies y estudiontes, en busco de
usor el conocimiento en situociones nuevos y lo tornen propio y respuestos cieniíficos sólidos que coniribuyon o lo mejoro de lo
relevonie. Aprender o pensor de monero creotivo y riguroso, ho- solud y ol bienestor de lo pobloción. Como estudiontes y futuros
ciéndonos Éuenos preguntos, que nos oyuden o resolver distin- profesionoles de lo solud deberón estor dispuestos o sumergirse
tos problemos. Aprender a oprender. incorporondo estroiegios en lo profundo del conocimiento. iendrón que odquirir y domi-
poro desonollor lo outonomío sobre el propio oprendizoje que nor con destrezo los nuevos y fuiuros tecnologios y deberón, por
nos permiion seguir oprendiendo duronte todo lo vido. sobre todos los cosos, conocer el método científico que do sus-
A lo lorgo del libro se obordon copítulos de lo fisiopotologío tento o los ciencios de lo solud.
generol como los trostornos del oguo y los electrolitos, los dis- Los outores

ll
 El medio sociol, culturol y económico, esto es, lo sociedod úiil o suficiente poro trobojor "yo", en los períodos renfobles de
en que v¡vimos, cond¡ciono los formos de importir lo educoción lo existencio, porque luego, con el poso de los oños, el individuo
y de odquirir los conocimientos. Esto es vólido poro procesos dejo de ser rentoble poro lo sociedod.
educoiivos generoles que oborcon ol conlunto de lo pobloción, El conocimienio en profundidod del por qué se presento un
pero tombién poro siiuociones poriículores, como por ejemplo,
determinodo síntomo clínico quizós sólo le imporio esponióneo_
lo enseñonzo de uno cqnero universitorio. Lo conero de medi- mente o.unos pocos. Sober qué receplores se ponen en juego
cino no escopo e ello y el producto del proceso educoiivo, es
cuondo se inyecto un determinodo l¡po de fórmoco puede ser
decir, el profesionol médico que egreso, debe integrorse rópido-
visto como superfluo o innecesorio, porque, ol porecer, oyudo
menfe o los requisítos que impone lo sociedod de lo cuol provie-
poco ol "cómo hocer los cosos". Esto es preocuponte pensondo
ne. Los pfones de estudio pueden odquirir diferentes formos pero
en uno formoción de colidod poro los futuros médicos en dos
poson generolmenie por sentor cierios boses, que deffniremos
ospectos. El primero vinculodo o lo importoncio de contor con
como conocimienfos bósicos o fundomenfoles, sobre los cuoles
un conocimiento fundomentol profundo que le permito ejercer
se consiruye otro conjunto de conocimientos, optitudes y destre-
lo próctico médico sin coer en folsos o porcioles inferpretocio-
zos que hocen o lo próciico clínico.
nes de lo reolidod de sus pocientes. El segundo vinculodo ol
Es posible que muchos estudionies no comprendon iniciol-
tipo de docencio. De monienerse esto situoción, los moterios
menie lo complementoriedad de ésios componenies y piensen
que olgunos de los conocimientos bósicos pueden ser prescindi- fundomentoles podrícn ser importidos por docentes con bueno
bles o innecesorios, en uno socíedod demondonte de procesos formoción "fundomentol", pero olejodos de los formos de pre-
de oprendizoje mós rópidos e inmediotos. Así, mós olló de los sentoción clín¡co del coso concreto.
gustos peno¡oles, el estudionte ovonzo o veces, sin voloror lo Desorollor uno visión mós integrodoro supone tronsformocio_
jusfo dimens¡ón o importoncio que tienen los conocimientos fun- nes profundos del sisiemo educoi¡vo y de los plones de estudio,
domentoles. pero es tombién uno responsobilidod comportido por quienes
Aunque se insisio en explicor lo importoncio de lo fisiopoto_ protogon¡zon codo dío lo enseñonzo y el oprendizoje: docentes
logío poro inferpretor de monero odecuodo el desonollo de y estudiontes, poro que lo integroción inlerdisciplinorio resulfe fi_
uno potologío o enfermedod, siempre esioró presente lo presión nolmente en uno mejor medicino poro fodos.
sociol que relotivizo este proceso. Cuondo esto visión se torno
dominonte, conduce o lo que plonteo Foucoult ol desonollor el Prof . Dr..Hécior pi'iz
concepto de "El Ccpitol Humono", concepto predominonte en Ex Profesor / D¡rector
lo sociedod indusfriol, señolondo que el individuo odquiere lo Dpto. de Fisiopotologío
ideo de "rentobilidod de su propio exisiencio" y ol mismo tiempo Focultod de Med¡cino
"vive lo existencio en función de su propio reniobilidod',. Así, los Universidod de lo Repúblico
nuevos generociones pueden verse impulsodos o esfudior olgo
Uruguoy
a

Sección I
FÍsiopatología
del daño
: celular
Especies reoclivos del nitrógeno
y el oxígeno en lq biología i
fisiopotologío humqno
leonel Molacrido, Adrions M. Cossinq
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Conceplo de Rqdicol Libre Rodicol Superóxido

Antes de comenzor con el obordoje o los Especies Reocti- Cuondo el oxígeno moleculor gono un electrón, este se olojo
vos del Oxigeno (ERO), nos porece importonie hocer un breve en el orbitol n*, dejondo l¡bre un solo electrón, esto nuevo espe-

reposo de lo definición de un "Rodicol Libre". Entonces, segÚn cie es conocido como rodicol superóxido (Oz.-). El superóxido
el principio de Pouli: "vn rodical libre debe considerorse como con un solo electrón es un rodicol menor que su ontecesor, el
cuotquíer especie capoz de exisfi:r independienfemenfe' que oxígeno. Si el superóxido gonoro un nuevo elecirón formorío uno

contenga uno o mós elecfrones desoporeodos". Se considero especie llomodo ión peróxido, que yo no es un rodicol libre. Lo
electrón desoporeodo oquel que se encuenfre solo ocupondo unión oxígeno-oxígeno en el ión peróxido es mucho mós débil
un orbitol ofómico o moleculor, y por convención se identifico
que en el superóxido, y menor oún que en el ox(geno moleculor.
con un punto en superÍndice en lo nomencloturo de lo molécu- Esto es debido o que en estodo bosol los óiomos de oígeno
lo (ej: O.'-). El rodicol libre mós simple es el hidrógeno otómico estón unidos por dos enloces covolentes, cuondo gono un elec-
que coniiene un solo elecirón (H-). Sin ohondor en los meco- trón y poso o superóxido quedo unido por un enloce y medio, sí
nismos de producción de rodicoles podemos definir los formos gono un electrón mós lo unión quedo dodo por un solo enloce.
mós importontes de generor un rodicol: i) por lo pérdido de un Lo reducción por dos electrones hobifuolmente en sislemos bio-
-,
electrón de uno especie no rodicol (X + e- + X ' oxidoción por lógicos se encuentro osociodo o lo producción de peróxido de
'i elecirón), i¡) por lo gononcio de un electrón de uno especie hidrógeno (HzOr) y de cuotro electrones o oguo.
no rodicol (X + e- + X.-, reducción por 1 electrón) ó iii) por lo fi- Como resumen podemos ver los siguientes reocciones:
sión homolítico de un enloce covolente (A: B - A. + B' l. Como
podemos ver de lo unión de un rodicol y un no-rodicol surge or ttd'"t, oz.- (ll
uno nuevo especie rodicolor y de lo unión de dos rodicoles
red' x 2s o2'2)
surge uno especie no-rodicol, esto seró clove poro lo compren- o, H2o2 (formo prolonodo de (21

sión de los formociones de los especies derivodos de un rodicol

red' x 49- 2H2o (formo protonodo de
como veremos mós odelonte. o, orJ (3)

El oxígeno moleculor según nuestro definición de rodicol li-

bre closifico dentro de este grupo, yo que posee dos electro-
nes desoporeodos, por lo cuol se define como un di-rodicol. Y Formación de los Especies Reoclivos del
en estodo bosol se presenion moyoriioriomente con sus spíns Oxigeno
porolelos.
Este término oborco no solomenie o los especies rodicoleres
Lo vido medio (tr/2) de un rodicol libre en un entorno biológi-
del oxígeno (Oz.-,y .OH), sino odemós o especies no rodicoles,
co es regulormente corto, osí poro el rodicol de tr/2 menor (rodi-
pero que tienen uno gron toxicidod. Así podemos incluir ol HrOr,
colhid¡oxilo,.OH) se estimó <10-e segundos, pero esto no debe
ócido hipocloroso (HOCl, ogente oxidonte y éloronie producido
generolizorse yo que poro rodicoles de t172 medio/lorgo (oxido
por los fogocitos) y el ozono (O3). En lo Toblo I se detollon lo
nílico, .NO; quinono, Q.) puede llegor de segundos (l-10) o
moyoric de los productos de los ERO's.
horos, respectivomente. En este periodo de tiempo (t'rr) los ro-
dicoles tienen Io copocidod de reoccionor con olros rodicoles
poro formor especies no nocivos, osí como exiremodomenie
oxidontes toles como el peroxinihíto (ONOO-). Los rodicoles li- Reocción de Fenfon
bres tienen lg copocidod de reoccionor con los moléculos que
Esto reocción plonteo como vimos ontes lo ironsferencio de
estén o su olrededor provocondo un gron doño o moléculos es-
un elecirón de un metol de tronsición o un oceptor como puede
iructurol y funcionolmenie importontes (proteínos, ADN, lÍpidos,
ser el 02. Este meconismo puede producir tornbién lo oxidoción
etc.). Sin emborgo, los rodicoles libres no son intrínsecomente
de oiros biomoléculos como: tioles, cotecolominos, oscorboto,
deletéreos. De hecho, nuestro propio metobolismo celulor los
lípidos, proieínos, etc. Uno mezclo de Fe*2 con H2O2, puede oxi-
produce en contidodes moderodos como meconismo de de-
dor diferentes moléculos orgónicos, Fenton demostró que si se
fenso conlro bocterios y virus, poro controlor lo relojoción vos-
odicionobon estos compuestos o uno solución de ócido tortó-
culor, y como moléculos que medion lo señolizoción introcelu-
rico, esie se oxidobo. Hoy en dío se continúo con lo discusión
lor. Poro el control de los rodicoles libres nuestro orgonismo pro-
de los posibles intermediorios, pero podíomos reconocer que lo
duce enzimos copoces de neuirolizorlos (cotoloso, superóxido reocción mejor corocterizodo es lo producción de rodicol hidro-
dismutoso, etc.). Detolloremos lo función de esios enzimos en
xilo:
los secciones siguientes.

Fe*2 + HzOz+ complejo(s) inlermediorio(s) + Fe'3 + .OH + OH- l4l

Especiés reqct¡vos del niirógeno y el oxígeno en lc blologío y fisiopofologío humono

ltt
 l

etc), ton rópidomente que solo demoro el tiempo de difusión

que le lleve encontror o lo moléculo mós cercono. Como vere_
mos mós odelonte esto corocferktico le otorgo uno olto inespe_
cificidod o oleotoriedod en sus moléculos blonco.

Rodicol Peróxido y Alcoxilo

Esios rodicoles son buenos ogentes oxidontes
{ROr. +g,77_
+l,44 V, RO. +1,ó0 V), luego de su formoción en sistemos
bioló_
gicos, comúnmente se re-oneglon rópidomente poro
dor lugor
o otros especies rodicolores. Tol es el coso de RO2. que puede
oxidor ol NADH poro dor Or.- en presencio de 612.

ROr.+ ¡¡9¡1
'ROzH + NAD. (71
NAD.+02+NAD*+O2.-
t8)

Como podemos ver RO2. y RO. pueden copior un H. de

Tabla 1: Especies radicales y no radicales derivadas del oxígeno.
otros moléculos, reocción muy importonte en lo peroxidoción
lipídico. Eslo reocción tombién es imporfonte en proteínos, don_
de puede ocunir lo substrocción de un H. de uno tirosino de
Trozos de Fe*3 tombién podrÍon reoccionor con H2O2, pero sin
proteínos dondo lugor o lo formoción del rodicol titos¡lo (Tyr.l,
emborgo esto reocción es mós lento que lo primero o pH fisioló-
que en sistemos biológicos sise encuentro d¡sponible otro Tyr.
re_
g¡co y depende mucho del ligondo del hieno.
occionon poro dor uno bitritosino. Como tombién veremos mós
odelonle es posible que si se encuenlro en el medio óxido nítrico
Fe*3 + HzOz * complejo(sj iniernrediorio(s) + Fe*2 + Or.- + 2¡1* (S) se forme nit¡o-tirosino (Figuro l).
El otoque del .OH sobre compuestos orgónicos genero
lo
Como concepto podr'romos resumir que dicho reocción ocu- producción de rodicoles corbonodos, los cuoles en
orgonis-
ne en condiciones fisiológicos y que sus productos dependen
mos oerobios reoccionon con 02 preferentemente,.poro formor
bósicomente del pH y reloción en los concentrociones de hieno/
(ROz./RO.). Por otro lodo, lo descomposición de los peróxidos
HrO2, siendo eslo
reocción de sumo importoncio en diferentes si- orgónicos (ROOH) por temperoturo, exposición o luz UV o lq
tuociones potologíos, coloborcndo en lo inicioción de diferentes
odición de metoles de tronsición (Fe., ó ¡s*:¡ pueden generor
codenos de reocciones rodícolores sucesivos.
lROz./RO.). Esto último reocción resulto muy importonte en lo
peroxidoción lipídico de membronos celulores.

Hidroxilo R.+02+RO2. (e)

rodicolHid¡oxilo (.OH) tiene gron relevoncio en s¡siemos b¡oló_
El
ROOH + Fe'3 + ftQr. + Fe+2 + H+ ll0)
ROOH + Fe*2- RO. + OH- + Fe€
gicos. Como vimos en lo sección onterior se genero por
lo reocción
(l ll
de Fenton, pero esie no es el único meconismo por el cuol puede
producirse. Lo rodioción UV produce lo rupturo homolítico
del en_
loce O-O del H2O2, dondo lugor o lo formoción de .OH. Bto reoc_ óxido Nílrico
ción se produce en lo piel tros lo exposición de lo luz solor: En los pónofos onteriores nos centromos en el
onólisis de los
especies recctivos derivodos del oxeeno. A conf¡nuoción pre_
H-O-O-H (UV)+ 2 .OH @ sentoremos o otro rodicol libre, el óxido nítrico
l.NO) que fue
descubierto inequívocomente como uno moléculo generodo
El rodicol hidroxilo es un potenie oxidonie, tiene
un potenciol en formo endógeno de señolizoción celulor en lo décodo
de reducción ollomente posiiivo (+2,31 V) y uno vido medio ex_ del
80' por Louis J. lgnono, dicho trobojo volió el premio Nobel de
tremodomente corto (l0r o lO-B M-rs-r), cuyo reoctividod es con_
Medicino en 1998. Esto moléculo estobleció un nuevo porodig_
trolodo por difusión. Esfo úllimo s¡gn¡fico que el .OH reocciono
mo en lo señolizoción celulor medionte el cuol, el .NO que
es tó-
con cosi todos lo biomoléculos conocidos (ADN, ominoócidos, xico en concentrociones moderodos, es utilizodo por los célulos
proteÍnos, líp¡dos, ozucores, ócido y boses orgónicos, glufoiión,
como uno señol de comunicoción enire ellos.

l8 I Copítulo 1. Leonel Molocr¡df., Adriono A4. Cdssino

 etc), ton rópidomente que solo demoro el tiempo de difusión
que le lleve encontror o lo moléculo mós cercono. Como vere-
mos mós odelonie eslo corocterísiico le otorgo uno olto inespe-
cificidod o oleotoriedod en sus moléculos blonco. I

Rodicol Peróxido y Alcoxilo

Estos rodicoles son buenos ogentes oxidontes (ROr. +O,77-
+l,44 V, RO. +1,ó0 V). luego de su formoción en sistemos bioló-
gicos, comúnmente se re-oneglon rópidomente poro dor lugor
o otros especies rodicolores. Tol es el coso de ROr. que puede
oxidor ol NADH poro dor Or.- en presencio de 02.

Oigeno Singulete
ROr'+ ¡¡P¡ - ROzH + NAD' (7t
NAD.+02-NAD.+Or.- (8)
Hydroperoxyl (HOr) Peroxinitrito (ONOO-)
Como podemos ver RO2. y RO. pueden coptor un H. de
Tabla 1: Especies radicales y no radícales derivadas del oxígeno. otros moléculos, reocción muy importonte en lo peroxidoción
lipídico. Esto reocción tombién es importonte en proteínos, don-
de puede ocunir lo substrqcción de un H. de uno t¡ros¡no de
Trozos de Fe*3 tombién podíon reoccionor con H2O2, pero sin proteínos dondo lugor o lo formoción del rodicol tirosilo (Tyr.),
emborgo esto reocción es mós lento que lo primero o pH fisioló- que en sisiemos biológicos si se encuentro disponible otro Tyr. re-
gico y depende mucho del ligondo del hieno. occionon poro dor uno bifritosino. Como tombién veremos mós
odelonte es posible que si se encuentro en el medio óxido nítrico
Fe'3 + HrOz + complejo(s) inierrnediorio(s) + Fe*2 + O:.- + 2H' (5) se forme n¡rro-titosino lFiguro I ).
Elotoque del .OH sobre compuestos orgónicos genero lo
Como conceplo podríomos resumir que dicho reocción ocu- producción de rodicoles corbonodos, los cuoles en orgonis-
ne en condiciones fisiológicos y que sus produclos dependen mos oerobios reoccionon con 02 preferenlemenle_.poro formor
bósicomente del pH y reloción en los concenlrociones de hieno/ (ROz./RO.l. Por otro lodo, lq descomposición de los peróxidos
H2O2, siendo esto reocción de sumo importoncio en diferentes si- orgónicos (ROOH) por temperoiuro, exposición o luz UV o lo
luociones potologíos, coloborondo en lo inicioción de diferenfes odición de metoles de konsición (Fe-2 ó Fe*) pueden generor
codenos de reocciones rodicolores sucesivos. (RO2./RO.). Éto último reocción resulto muy importonte en lo
peroidoción lipídico de membronos celulores.

Hidroxilo R.+Oz+ROz. (e)

ROOH + Fe'3 * ROr. + Fe*2 + H* (r 0)
fl rodicolHídroxilo (.OH) tiene gron relevoncio en sistemos bioló-
ROOH + Fe-2* RO. + OH- + Fe4 (t t)
gicos. Como vimos en lo sección onteriorse genero porlo reocción
de Fenton, pero este no es el único meconismo por el cuol puede
producine. Lo rodioción UV produce lo rupfuro homolÍtico del en-
loce O-O del H2O2, dondo lugoro lo formoción de .OH. Esto reoc-
óxido Níirico
ción se produce en lo piel iros lo exposición de lo luzsolor: En los pónofos onieriores nos centromos en el onólisis de los
especies reoctivos derivodos del oxígeno. A conlinuoc¡ón pre-
H-o-O-H (UV)+ 2 .oH ló) sentoremos o otro rodicol libre, el óxido nítrico (.NO) que fue
descubierto inequívocomente como unq motéculo generodo
El rodícol hidroxilo es un potente oxidonte, fiene un potenciol en formo endógeno de señolizoción celulor en lo décodo del
de reducción oltomente posiiivo (+2.31 V) y uno vido med¡o ex- 80' por Louis J. lgnono, dicho trobojo volió el premio Nobel de
iremodomente corlo (l0t o l0{ Mrs-r}, cuyo reoctividod es con- Medicino en 1998. Esto moléculo estobleció un nuevo porodig-
trolodo por difusión. Esto último significo que el .OH reocciono mo en lo señolizoción celulor medionte elcuol, el .NO que es tó-
con cosi todos lo biomoléculos conocidos [ADN, ominoócidos, xico en concentrociones moderodos, es ulilizodo por los célulos
proteínos, lípidos, ozucores, ócido y boses orgónicos, glufotión, como uno señol de comunicoción entre ellos.

l8 I
Copítulo 1. Leonet Motoctido, Adriorro M. CossiDo
F-
F
$
F
e

:
:

El pr¡mer rol fisiológico que se identificó poro 'NO fue

efec- su Si el electrón desoporeodo es removido por uno oxidoción
to vosodilotodor. Esio copocidod estó osociodo ol oumento de de un electrón, se do lugor o lo formoción del colión nilrosonio
lo concentroción introcelulor de GMPc en el tejido musculor liso (NO.), mientros que por otro lodo si se llevo odelonte uno reduc-

de lo vosculoturo. Tombién fue identiicodo otro ospecto im- c¡ón de un electrón se genero elonión nitrcx¡lo (NO-). Este Último
porionte en lo reguloción de lo ogregoción y odhesión celulor es un producto reoctivo de vido medio corto y que puede reoc-

(ploquetos), osociodo tombién o incremenio en los niveles de cionor con . NO poro dor óxido nitroso.
GMPc. Resumidomente, esto propiedod se encuentro osociodo
o lo moduloción de lo octividcd de lo Guoniloto Cicloso. El 'NO ¡9-+.NO*ONNO.- (14)

se une ol grupo hemo (Fe.2) de lo enzimo octivóndolo y generon- ONNO.-+.NO-N2O+NO2- (t s)

do el incremento en,lo concentroción de cGMP, el cuol disminu- oNNO.-+fl.+NrO+oOH (l 6)

ye el Co.2 inlrocelulor y permite lo relojoción musculor, dilotondo

los orter¡os y disminuyendo lo presión orieriol. Como veremos se Por otro lodo en soluciones ocuosos el .NO pude producir el
hon ident¡ficodo ofros octividodes de señolizoción poro el 'NO ion nihilo (NOr-), el cuol es un mefobolito muy importonie en el
osociodo o lo modificoción de proleínos (niirosoiioles) y lípidos confrol de lo dilotoción de lo vosculoturo orteriol.
(nitrolípidos), que pueden regulor lo octivídod celulor.
Lo síntesis de óxido nítrico es llevodo odelonte por uno fomi- 4 .NO + Oz+ 2HtO + 4 H+ + 4 NOi llTl
l¡o de enzimos denominodos óxido nítico sinfoso (NOS). Fueron
descriptos tres isoformos poro dicho enzimo, esios son sintetizo- Estos reocciones pueden sér muy importontes en los occio-

dos por genes diferentes, y difieren en su locolizoción subcelu- nes biológicos que el .NO deiermine. Pero sin lugor o dudos lo
lor y/o modo de reguloción. Se.designoron como: endoteliol reocción de este con el rodicol O2'- produce uno nuevo espe-
(eNOS), neuronol (nNOS) e inducible (iNOS). Primoriomenfe se cie no rodicol conocido como peroxinitrito (O=NOO-), lo cuol
dieron eslos designociones o lo enzimo dodo que fue identifi- ho sido foco de otención en medicino, dodo o que esie es un
codo su expresión en los respectivos teiidos o utilidod, pero pos- potente oxidonte, potenciol responsoble de muchos proceso
teriormente hon sido reportodos en diferentes comportimentos. potológicos. En los pónofos siguientes veremos-olgunos de sus
Lo eNOS y lo nNOS son expresodos constitutivomente, pero sus occiones biológicos. Es interesonte destocor que pude conside-
niveles de expresión pueden combior en respuesio o uno vo- rorse ol . NO como un onti-oxidonte dodo que protege ol entor-
riedod de eventos fisiológicos como pueden ser los influencios no celulor de lo toxicibod de 02. -, reoccionondo con este poro
hormonoles. Por otro lodo, lo iNOS como su nombre lo indico es dor ONOO-, que puede descomponerse de formo espontóneo
inducido en uno voriedod de célulos en respuesto o diferentes en NO3-. El .NO tombién puede reoccionor con el 02 poro dor
esiímulos como pueden ser los lipopolisocóridos {LPS) o citoqui- especies como dióido de nitrógeno {NOz.) y el trióxido de dini-
nos. Lo reguloción de esios enzimos tombién muestro diferencios irógeno (NzOs), que tienen poriiculor relevoncio biológico. Así el
en los grupos constitutivos e inducible. Por un lodo eNOS y nNOS N2o3 es un potente ogente nitronie que puede olteror y/o mo-
son regulodos principolmente por Co2* trovés de lo occión de dulor lo función de proteínos o trovés de nitrosoción específico
lo colmodulino, mientros que Io iNOS no se encuentro regulodo de residuos nucleofílicos como los tioles.
por Co2*.
Lo NOS es uno oxidoneducioso que produce el 'NO o portir .NO + Oz+ .OONO (]8)
del ótomo ierminol de nitrógeno de lo L-orginino (L-Arg) en pre- .ooNo + .No oNooNo (19)
-
sencio de NADPH y 02. El proceso llevo odelonte lo oxidoción ONOONO - 2 NOz. + peroxidoción lipídico, etc. (20],

por cinco eJectrones del n¡trógeno de lo L-Arg. Dicho oxidoción NO2.+.NO - NzOs (21l,

do lugor o lo formoción de L-citrulino por dos reocciones suce- N2O3 + nucleófilos proteicos - Nuc-NO + NOz' e2l
sivos de monooxigenoción, produciendo ol intermediorio N"-
hidroxi-L-orginino (NOHLA). El NOr. s5 un rodicol libre que posee un potenciol de oxido-
ción elevodo (+1,04 V), el cuol puede cousor lo oxidoción de uno
L-Afg + NADPH + H* + Oz * NOHLA + NADP'+ H2O ll2) voriedod de moléculos biológicos por sustrocción de un ólomo
NOHLA + % NADPH +'h H' + Qz - L-citrulino + % NADP* + . NO + HrO (l 3) hidrógeno, por ejemplo: reoccionor con enloces insoturodos de
ócidos grosos o reocciones de ironsferencio de un electrón.
El .NO y sus reocciones en entornos biológicos hon sido un A este grupo de metobolitos se les dio el nombre de Especies Re.
óreo de intenso ¡nvestigoción en los últimos décodos, vincu- octivos del Niirógeno (ERN), como o los derivodos del óxido nÍtrico.
lóndose con procesos tonio fisiológicos como fisiopolológicos. Por otro lodo como mencionomos el . NO y sus especies de-
El .NO es uno especie rcidicol monomérico o temperoturo om- rivodos pueden reoccionor con tioles (nucleófilos), esto propie-
biente y presión otmosférico, siendo extremodomente fóciles los dod ho gonodo gron relevoncio en lo biologío del .NO y pore-
reocciones con otros rodicoles como 02r-6 rodicoles olquilo- ce ser un ospecto importonte en lo modificoción de proieínos

Especies recclivos del nilrógeno y el oxígeno en lo biologío y fisiopciologío humono I lq

 o trovés de lo formoción de nitrosotioles (RSNO). Ademós, se ho ción celulor que son dependientes e ¡ndepend¡entes de cGMp.
plonieodo lo reocción directo de .NO con un tiol, poro lo cuol Estos produclos, se hon descrito en sistemos biológicos normoles
es necesor¡o lo formoción de uno especie intermediorio tiol-.NO postulóndose que poseen un rol onfi¡nflomotorio endógeno.
que posieriormenie reoccionorío con 02. El óxido nítrico puede desempeñor un popel en lo fisiologío
celulor, por ejemplo, ol octuor como un ogente de lo señolizo-
.NO+RSH-RS-N.-OH l23l ción celulor. Sin emborgo, lo señolizoción por . NO suele ir ocom-
RS-N.-OH + Q,
- RSNO + Oz.- + H' 124l poñodo de cierto grodo de estrés nitro-oxidotivo. En este,esce-
norio el rodicol superóxido y los goses disueltos en los sistemos
Por último, es posible lo formoción de RSNO derivodos de lo biológicos (oxígeno y dióxido de corbono) pueden iugor un rol
copocidod del .N.O de unirse o centros metólicos. los cuoles modulodor.
octuoíon como oceptor flnol de electrones. Esto reocción es El CO2 reocciono rópidomenle con el peroxinitrito y oltero su
imporionte en proteínos con uno estruciuro hemo férrico, lo que reoctividod. En ousencio de CO2, el peroxinitrito se descompone
determino lo generoción de un oducto fenosos nitrosilo, meco- leniomente poro formor los rodicoles libres HO. y .NOr. En los
nismo denominodo: "nitrosiloción reductivo". {Mnn = Fe*3-hemo, seres humonos los fluidos y tejidos cont¡enen en el entorno de 1,2
Mn*' = Fe.2-hemo) mM de CO2 disuelto, lo reocción del peroxinitrito con el CO, es
50 o l0O veces mós rópido que lo toso de descomposición poro
.NO+Mn+M.-.NO (251 formor HO. y .NOz. Esto último.implico que el peroxinitrito en
Mn-.NO + RSH + Met + RS-NO + H* (26]. condiciones f,siológicos reocciono con el CO2 poro dor lugor o
Mn'r+.NO+MGr_.NO (27l, lo formqción de los rodicoles COr.- y .NOz.

Uno vez formodos los RSNO pueden reoccionor con uno vo- Ht + -OONO = HOONO - HO. + .NOz (31)
riedod reoctivos biológicos. Así por ejemplo, puede reoccionor CO2 + -69¡6 = ONOOCOz- + CO3.- + .NO2 (321
con otro tiol (R'SH),lo que determino uno tronsferencio de un ion
nitrosonio, NO*. Anteriormente en este copítulo hemos explicodo el concep-
to de vido medio {t,rr} y reoctividod de los rodicoles con res-
RSNO + R'SH + RSH + R'SON l28l pecto o su posterior especificidod. Ahoro que hemos ohondodo
en los diferentes reoéc¡ones que estos pueden sufrir nos perece
Otro grupo de reocciones que puede llevor odelonie el .NO, importonie hocer énfosis en este concepto, el cuol es cruciol
tombién estó relocionodo o lo copocidod "ontLoxidonie" debido en lo moduloción de los octividodes biológicos por los rodicoles
ol efecto que puede iener ol reoccionor con productos de pero- libres. Los rodicoles CO3.- y .NO2 poseen diferentes grodos de
xidoción lipídico. Los codenos de reocciones que llevon odelon- selectividod poro moléculos biológicos. por el controrio como
te los rodicoles libres pueden producirse o nivelbe lo membrono vimos ontes un rodicol oltomente reoct¡vo como el .OH no po-
celulor. Allí, los ócidos grosos poliinsoturodos (PUFA) de los fosfo- see selectividod. Cuondo el peroxinitrito reocciono con el dióxi_
lípidos {constiiuyentes de los membronos celulores) son suscepti- do de corbono poro dor CO3.- y .NO2, estos últimos octuondo
bles o inicior procesos rodicolores. Los rodicoles lipilicos olcoxilo coord¡nodomenie juegon un rol preponderonte en elsisiemo de
(LO.) y peroxilo (LOO. ), son intermediorios muy importontes en los nitroción de tirosinos proteicos. ldentificóndose uno gron selecti-
procesos de oulo-oxidoción lipídico. El óxido níirico puede octuor vidod por el sitio de reocción, osí por ejemplo se determinó que
como un onti-oxidonte o como pro-oxidonte en lo outo-oxidoción lo reocción del rodicol CO..- 6on tirosino, triptófono o cisteíno
de lípidos, dápendiendo de los condiciones de experimenioción. es 100000 veces mós rópido que poro olonino o glicino. Lo mis_
Lo occión onti-oxidqnte de .NO se produce por reocciones de mo fue tombién identiicodo poro el rodicol . NO2. por lo cuol, lo
terminoción con los rodicoles LO. y LOO.. moduloción de lo reoctividod del peroxinitrito por CO2 impocto
de monero muy importontes en lo copocidod de difusión y por
LO.+.¡6-LONO (2e) ende en lo copocidod de olconzor bloncos distontes. Lo formo_
LOO. + .NO+ LOONO (30) ción de 3-nitrotirosino (3-Tyr-NOr) es uno señol muy importonte
en ol destino y funcionom¡enio de olgunos proteínos, generondo
Lo formoción de LOONO es inestoble.y este puede homoli- en olgunos cosos perdido, gononc¡o o comb¡o de función de lo
sorse poro generor un por de nuevos rodicoles: . NO2 y LO. . Los proteíno involucrodo.
cuoles pueden dor lugor o formoción de LONO, y LNOr. En con- Lo formoción de nitrotirosino en proteínos se produce en uno
trosie o lo formoción de LONO, los siguienles productos LONO2 reocción en dos foses en el que primero un rodicol libre como
y LNO2, son relotivomenfe estobles. Estos reoctivos conocidos CO,.- rrbtnoa uno ótomo de h¡drogeno de uno tirosino ge-
como nitrolípidos son generodos o trovés de lo reocción de pUFA nerondo un rodicol tirosilo, poro que luego esle reoccione con
con . NOz y se ho reporlodo que porticipon de víos de señolizo- . NOz y forme lo niirotirosino. Figuro I .

20 I
Copílulo 1. ¿eonel Molocridq, Adricno Á4. Cossino
 Citosol Membranas
oN00-:*oHocH "OH + Nq
T
*H

OH Dime¡izaeién de Tirosina
Noe OH OH
No¿

+--
Proleossma
--+
Agregagión

S.nitro.Tirosina
Figura 1: Mecanismos de nitración de proteínas por ONOO-. El ONOO- (peroxinitrito anión) formado por una reacción controlada por difusión
entre los radicales Or; y .NO están en equilibrio con el ONOOH (ácido peroxinitrosq pK 6.8). En ambientes acuosos el ONOO- reacciona con dióxido
de carbono que esta disuelto y produce los radicales CO5;y .NO, que participan en de nitración de tirosinas proteicas mediado por radicales libres,
generando un intermediario que es un radical tirosilo. El ONOOH es capaz de átravesar compart¡m¡entos hidrofobicos como las membranas celula-
res y homolisarse en los radicales.OH y .NOr. El radical hidroxilo inicia la lipoperoxidación y el radical peroxilo puede atacar las tirosinas asociadas a
la membrana formando radical tirosilo, que se puede combinar con N02 formando también nitrotirosina. El glutatión presente en las fases acuosas
es un fuerte inhibidor de los procesos de nitración atrapando los radicales CO3;y.NOr.

Rodicqles Sulfuros vomente. Pero por otro lodo, los tioles tombién tiene lo copoci-
dod de generor rodicoles libres.
El último grupo de rodicoles o discutir son los osociodos o es- Lo formoción de rod¡co, tií,ó (RS.) puede ser mediodo por un
pecies que contienen ozufre en proteínos ú otros metobolitos. rodicol en un centro cqrbonodo, .OH, ROz., RO. y 02.-.
Estos grupos denominodos tioles t¡enen gron importoncio en lo
detoxiflcoción de los ERO/NRS, debido o lo copocidod scoven- RSH+.OH+RS.+HzO (33)
RSH+RO2.+RS.+ROOH {34)
ger de copior un electrón en su grupo tiol. Como veremos mós
odelonte el glutotión (GSH) introcelulor y lo Sero Albumino Hu-
El rodicol tiilo tombién pude generose por lo exposición de
mono (SA) en su cisteíno 34, son responsobles de omortiguor los un liol ol dióxido de nitrógeno o ol peroxinitrito, osí como por lo
combios oxidotívos o nivel introcelulor e introvosculor, respecti- occión de peroxidosos y otros hemo proteínos. Como en el coso

Espec¡és reoci¡vss del nllrógeno y el oxígeno en la biologío y fisiopciologío humono

lzt
 L'I

de los ERO los metoles de ironsición juegon un rol importonte en el respectivo disulfuro. Los niveles fisiológicos de HrS pueden ser
lo generoción de rodicoles derivodos de iioles. muy olfos en comporoción con olguno de los ofros productos
generodos endógenomente con motivo de señolizoción. En el
RSH + Fe*3* RS. + Fe+2+ H+ t35) cerebro de momíferos los concentrociones oscilon de 50-ló0
RSH + Cu.2 RS. + Cu*+ H* pM, y en los comport¡menios vosculores de t0-100 pM, Io que
- (3ó)
muestro uno rongo gronde comporondo con los volores de CO
El rodicol tiilo (por ejemplo GS ., rodicol glvlationilol pude re- o .NO que rondon en el eniorno 1-9 ¡.rM incluso bojo condiciones
occionor rópidomente con su por desprotonodo {tioloto, ej: GS-} fisiopotológicos.
poro dor un nuevo producto, denominodo rodical disvlfvro. En el sistemo vosculor H2S couso voso-relojoc¡ón, proponién_
dose un meconismo de occión d¡stinto ol del .NO, é indepén-
GS.+GS-+GSSG.- l37l diente de cGMP. Se descubrió que el H2S puede oumentor los
efectos vosodilotodores del . NO. Se cree que lo occión vosódi-
Este producto es un potente reductor (GSSG /GSSG.-,-l,S V), lotodoro es debido o lo copocidod de octivor tos conoles de K.
el cuol puede reducir metoles, oscorboto y hoslo el Or. ATP dependientes de los célulos del músculo liso. Ademós, tom-
bién porece lener octividod sobre el endoielio.
GSSG'-+ 02 + @$$Q + Qr.- t38)
En el cerebro el H2S porece octuor como un neuromodulo-
dor oumentondo lo respuesio de los receptores de NMDA. Esto
Ademós podemos destocor los reocciones de los rodicoles copocidod porece ser mediodo por lo producción de AMpc.
tiilos poro dor rodicoles peroxilos (RSOO.). Estos son muy ines- Por oiro lodo se ho identificodo que el HrS puede tener propie-
tobles reoccionon muy rópidomente en presencio de O, poro dodes onti-oxidontes, proiegiendo o los neuronos del eskés dxi-
dor otros productos como rodicoles sulfinilo (RSO.) y sulfonilo dotivo. Este efecto puede otribuirse o lo copocidod de elevor lo
(RSO,.). Lo reducción de los mismos don lugor o formoción de concentioción introcelulor del glutotión reducido (GSH) mós de
los grupos sulfénico (-SOH). sulfínico {-SOrH) y sulfónico (-SO3H}, dos veces, sin oumentor los niveles de glutotión oxidodo (GSSG).
que se hon identificodo como modificociones de lo cisteíno 34 Tombién se ¡dentificó un oumento de los niveles de lo enzimo
de lo SA en diferentes potologíos. Lo cisteíno 34 de lo SA es el que sintetizon el GSH (y-glutomylcisteino s¡nfoso). por último, se
tiol redox ociivo mós importonie en el plosmo songuíneo dodo ho demosfrodo que el HrS puede oumenior lo copocidod dis_
su concentroción cercono o 0.ó mM. del cuol en condiciones mutor el superóxido por lo enzimo superóxido dismutoso (SOD)
normoles un 757" se encuentro en estodo reducido (SA-SH). por
lo cuol lo SA represento un buffer redox niuy importonte en lo
disrninución de lo propogoción de reocciones rodicolores en el Formación de rodicotes fibres en sisfemos
ionenfe circulotorio. En lo úllimo décodo, se ho podido identifi- biológicos
cor que lo reloción entre los poblociones de SA reducido (SA-SH)
In vívo, el Oz.' se produce en sistemos enzimóticos oislodos
y los oxidodos (SA-SSR, -SO2H y -SO3H) es un biomorcodor en di-
como lo NADPH oxidoso locolizodo en lo membrono celulor de
versos circunsioncios fisiopotologios, como por ejemplo el enve-
los polimorfos nucleores, mccrófogos y célulos endotelioles, en
jecimiento, lo follo renol, lo diobetes mieliius, lo diólisis peritoneol,
el complejo cilocromo bsss-NADpH dioforqso en los neufrófllos,
lo hemodiólisis, y los procedimientos quirúrgicos.
por lo enzimo xontino oxjdoso en el metobolismo de lqs purinos
Por último. podemos mencionor lo generoción endógeno de
en muchos tejidos.
uno especie, el sulfuro de hidrógeno, que pese o no ser un rodi-
Los meconismos no enzimóticos de producción de Or.- ssrJ_
col tombiéntiene relevoncio en lo moduloción de diferentes víos
nen cuondo un electrón es directomente tronsferido ol oxígeno
rodicolores; como lo vío del CO2. Este metobolito, ol iguol que el
por coenzimos reducidos, grupos prostéticos (flovinos o cen_
CO y el .NO, puede ser tóxico. lo biosÍntesis. del HrS es llevodo
tros feno-sulfurodos), xenobióticos previomente reducidos por
odelonte o trovés de lo occión de dos enzimos. En el cerebro. es
enzimos (ogenies onticoncer(genos, odriomicino o herbecidos
sintetizodo o poriir de cisteíno por lo cistoiionino p-sinioso (CBS).
como el porocuotl y componentes de Io codeno de tronsporie
Bto enzimo cotolizo normolmente lo reocción entre lo homocis- electrónico miiocondriol.
teíno y lo serino poro dor cistotionino, en lo rulo iniermedio de lo
Por otro lodo, el O2.- puede provenir de lo oxidoción en
biosintesis de cisteíno o poriir de lo metionino/homocisteíno. Sin presencio de 02de olgunos moléculos como el gliceroldehído,
emborgo, se ho identificodo que lo CBS tombién puede cololi- FMNH2, FADH2, hormonos como odrenolino y norodrenolino, y ol_
zor lo reocción de cisteíno con otros tioles poro generor HrS y el gunos compuestos que tengon un tiol libre tol como lo cisieíno.
tioéster conespondiente. En el sistemo vosculor lo biosíntesis de Lo reoct¡vidod del O, es relot¡vomente bojo, entonces
¿cómo es
H2S se reolizo por lo cistoiionino yJioso (CSE). Lo CSE convierte posible que comience lo outo-oxidoción? Se sobe que los meto_
o la cistino (cisteíno oxidodo) en piruvoto, omoníoco y tiocistei- les de tronsición juegon un popel fundomentol en este proceso
no. Lo tiocisteino reocciono con otros tioles poro producir H2S y (hieno o cobre).

221 Copítulo 'l- léonÉt Mdrodjdd, A.dr¡c,nd M. Cqss¡na

 Por ejemplo, en los oníllos hemo de lo hemoglobino y miog- driol hon documentodo numerosos reocciones biosintéticos y
lobino se encuentro el hieno en esiodo +2(Fe-zl' el cuol es im- degrodotivos fundomentoles en lo función celulor.
prescindible poro el ironsporte del 02. Pero cuondo un electrón Los miiocondrios constituyen el principol sitio de control
es deslocolizodo de su lugor, puede suceder que se genere uno bioenergético en lo moyorío de los célulos de momíferos. Pero
esfructuro intermediorio que cont¡ene ol Or'-.
osi como reolizon y conlrolon el oporte energético poro lo vido
celulor, los mitocondrios tombién porticipon del control de muer-
¡"¡¡6-fsl+z)-O, e lls¡¡s-psr*l- Qrr- (39)
te celulor progromodo y numerosos proteínos mitocondrioles

Esto reocción simpl¡fcodo del meconismo, muestro que ol li- estón involucrodos en los procesos de señolizoción opoptótico.
berorse el Or.-, dejo hemoglobino oxidodq en un estodo Fe(+3) Los milocondr¡os son lo moyor fuenté introcelulor de superóxi-
lo cuol no puede unir nuevomente 02 (metohemoglobino), hoy do y peróxido de hidrógeno, osí como uno de los sitios mós im-
conocemos mucho mós clofomente los meconismos que expli- portontes o nivel celulor de doño por lo occión de los espeéies
con esto reocción, pero o efectos de nuestro inlerés nos permite
reoctivos del oxígeno y del nitrógeno.
idenlif¡cor cloromente otro fuente de Or'- en entornos biológi-
Lo olteroción de lo función mitocondriol se plonteo octuol-
cos.
mente como el foclor principol en lo potogenio de distinios en-
Cuondo se incubon frocciones subcelulores que contienen
retículo endoplósmico con NADPH, rópidomente se genero fermedodes que incluyen enfermedodes neurodegenerot¡vos,
Oz.-. Lo producción se elevo cuondo se incrementon los niveles injurio porr isquemio-reperfusión, sepsis, doños inflomotorios, en-
de 02, esto es debido o lo presencio del sistemo citoc¡omo P450. vejecimiento, diobetes. Los especies reoctivos del ox(geno y del
Esto flovo enzimo es uno reductoso copoz de reducir uno vorie- nitrógeno se hon visto implicodos cousondo o contribuyendo o
dod de substrofos (colesterol, etonol, borbitÚricos, drogos, etc.) muchos de estos procesos potológícos.
o portir de 02 y NADPH, con lo obtención del producto osociodo
reducido y Oz.- lHzOz. Figuro 2.
El .NO, como yo se describió onteriormenie, es formodo por
lo óxido níiriccr sintoso (NOS), lo cuol coiolizo lo n-oxigenoción
y rupluro oxidoiivo del grupo guonidinio de lo orginino. Los for- '
mos constitutivos, lo NOS endoieliol y lo NOS neuronol, producen
pequeños contidodes de .NO y en corto tiempo. Sin emborgo
lo NOS inducible posee un tiempo prolongodo de liberoción de Xontino complejo I
.NO y uno moyor toso de producción. Lo velocidod de formo- oxidqso complejo lll
ción del .NO y lo concentroción del estodo estocionorio tom-
bién vo o diferir de lo situoción fisiológico o potológico, ourl€ñ:
tondo en los diferentes esiodos de enfermedod. Los procesos Xsntino - ü -UQro
biológicos que lleven o un oumento de lo formoción de Or'-, o;
conjuntomente con un oumenio de lo formociónde'NO, de- \-* Aconitqsq
termino que se forme ONOO-, en los comportimentos donde | 4Fe-4S
ombos puedon reoccionor. Sin emborgo. lo moyor fuente de
Oz.- in vivo,poro orgonismos oeróbicos es lo codeno de frons-
poriodores,de electrones, entre un l-3% del 02 utilizodo por los
:Tffit?li | ,,'-os
Aconitqsq
4
miiocondrios es reducido poro dor Ot.-. I l:
Actuolmente, lo miiocondrios hon posodo o ser objelo de in- Hro ft**;; Hro, Fez-
tenso estudio como fuente en lo producción de rodicoles libres y
Peroxidoso
--
por ende en lo formoción de ONOO-. II \_
ReOCCtOn \-.)
Cqtoloso I a" Fenton OH
I
Milocondrio: fuenfe pfinc¡pal de producción de ü
rodicoles libres HrO

Los m¡tocondrios hon coptodo lo otención de lo bioquímico

y de lo fisiologío celuloidesde hoce 50 oños, yo que en este
orgonelo es donde se ho centrodo el estudio del metobolismo F¡gura 2: Principales reacciones que involucran la producción y la re-
energético oxidoiivo. Estos estud¡os del metobolismo mitocon- moción de las especies reactivas del oxígeno en la célula.

Espécles réoci¡ves del nilrógeno y el oxígeno en lc biolcgío y fisíopoiologío humand

123
 Formación mitocondriol de especies reocfiyos Dos de los complejos de lo codeno respirotorio son los
res_
del oxígeno ponsobles principoles en lo producción no enzimótico
de 02.-;
complejo ly complejo ilt.
Los primeros experimentosque pus¡eron en evidencio lo pro-
El complejo l, tiene dos sitios de reducción de lo ubiquino_
ducción de especies reoctivos del oxígeno por lo mitocondr¡o
no donde se formo lo semiquinono, quien serí,o responsoble de
fueron los trobojos de Boveris y Chonce en lgl2, sobre mitocon_
ceder un eleclrón ol oxigeno poro lo formoción de Or.-. ¡1o
drios oislodos. En eslos se detectó lo formoción de H2O2y se co_
se conoce exoctomenfe cuól es el meconismo o nivel de
rocterizó como producio del trqnsporte de electrones mitocon_ este
complejo. Ambos silios de oxidoción y reducción de los reservo_
driol. Luego se determinó que el precursor esfequiométrico del
rios de ubiquinono se inhiben por drogos diferenies; rotenono y
HtO, es el Or.-. piericidino. Se ho descriio ol complejo lcomo lo principol
El 2% del oxígenb que se uiilizo en lo respiroción es norrnol-
fuente
de producción de Or.-s. el cerebro normof. por otro lodo; el
menle derivodo o lo formoción de O..-. ¡s MnSOD de lo mofriz
complejo les lo principol fuenfe de especies reoctivos del oxíQe_
y lo CuZnSOD del espocio intermembrono, recientemente locoli_
no en enfermedodes neurodegenerotivos como en lo enferme_
zodo en este comporiimienio, cotolizon lo dismuioción del 02.-
dod de Porkinson's.
produciendo HrO2.
El complejo lll, es el complejo que hobiiuolmente
mós Or.-
El 70-80% del Or.- formodo en lo mitocondrio es liberodo produce sobre todo en el corozón y en el higodo.
hocio lo motriz, pero recientemente se encontró que oproxi- Lo moyor producción de Or.: por este complejo ocune
ol
modomente vn 20% es liberodo ol espocio iniermembronoso inhibirse el flujo de electrones enire lo proiéíno Rieske Fe_S y
el
y ironsportodo ol citosol o trovés de un conol oniónico voltoje oxígeno bloqueóndolo por ejemplo con: m¡xoiiozol, cionuro o
lo
dependienie (VDAC). depleción del citocromo c. Estos efectos inhibitorios demueslron
Lo velocidod de formoción del 02.- por lo codeno respiroto_ que lo producción de Or.- es el resultodo de lo outo_oxidoción
rio es controlodo en primero instoncio por lo de occión de mo_ de lo ubisemiquinono (e.) que es un intermediorio que se gene_
sos: oumento el superóxido cuondo el flujo de electrones dismi_ ro en el complejo lll duronte el ciclo e descrito onteriormenie.
nuye y cuondo lo concentroción de oxígeno oumenfo. Figuro 3.
Los primeros experimenios que pusieron en evidencio
lo for_
DlOr=klorl[R.l moción de O2.- por el ciclo e, fueron reolizodos en 1g74 por
dt Chonce donde reportoron que lo odición de oxígeno o pre_
porodos onoeróbicos de mitocondrios ¡ntoctos cousobo
lo re_
Donde R es lo concentroción de donodores de electrones. ducción del citocromo b. En concordoncio con este plonteo,
Como sobemos lo energío liberodo por el flujo de electrones lo ubiquinono es totolmente reducido en el lodo interno de lo
de lo codeno respirotorio, es converfido en un grodiente de H, membrono mitocondriol interno formondo ubiquinol
eH2, y lue_
en lo membrono mitocondriol interno. Bte grodiente, se disipo go migrorí,o ol lodo externo de lo membrono mitocondriol
in_
por lo ATP sinioso. sintetizóndose ATp. En ousencio terno tronsportondo 2H*, que ingresoríon ol pool poro formor
de ADp (esto_ el
do 4 de lo respiroción mitocondriol), el movimiento de H* por lo grodienie poro lo síntesis de ATp. Uno de los electrones
en el lodo
ATP sintoso se detiene y el grodienie de H. ocumulódo modulo externo se tronsporton vío los proteínos Rieske Fe_S ol
citocromo
el flujo de electrones enlenteciéndolo y por ende se reduce el formondo Q.. El segundo electrón rebuce ol citocromo b pero
consumo de oxÍgeno. El resultodo de este estodo fisiológico llevo eventuolmente olgún electrón puede ser cedido ol oxÍgeno
for-
o un oumento de lo formoción de Or.-. mondo Or. -. Figuro 3.
El polenciol estóndor de reducción de uno moléculo
Como resultodo de este proceso cuondo se reolizon expe_
de oxí_
geno poro formor Or.- s5 -0,16 V. Lo codeno respirotor¡o posee rimentos en mitocondrios oislodos de diferentes poÉnquimos
utilizondo inhibidores específicos de los diferentes complejos
centros redox cuyos poiencioles de reducción esióndor eslón
de lo codeno respirotorio se puede observor: que lo ontimicino
entre -0.32V (NADH) y +0.39 V (citocromo o3 en el complejo
lV). (inhibe el posoje de eleclrones o nivel del citocromo
(Figuro 2 del copíiulo del Meiobolismo del Oxeeno) b) se une
ol citocromo b oumentondo lo concentroc¡ón en estodo
Por lo tonto, este ombiente con gron poder de reducción esto_
cionorio de Q., por ende oumenton los niveles de formoción
que se genero en muchos componentes de lo codeno
respiro_ de Or.-. El mixotiozol que inhibe los proleínos Rieske Fe_S, y
torio, ¡ncluyendo los flovoproteínos, los clusters feno_sulfurodos y el
cionuro o lo depleción de c¡tocromo c (que previenen que
lo ubisemiquinono, son termodinómicomente copoces de trons_ los
electrones lleguen o lo citocromo oxidoso), inhiben el oumentó
ferir un electrón ol ox(geno. Teniendo en cuento que odemós
los de lo producción de Or.- observodo en presencic de ontim¡ci_
elecirones son tronsporlodos de o uno de un complejo o otro
de no. Pero lo inhibición de mixotiozol no es completo, sugiriendo
lo codeno, esto fovorece oún mós lo reducción monovolente
un sifio odicionol en el complejo lll responsoble de lo formoción
del oxígeno.
de Or.-. Figuro 3.

24 I Copítulo t. leone/ Molocrido, Adriono /vl. Cossiro

Formdción mitocondriol de especies reocfivos
del nilrógeno
Enlo m¡locondrio se ho descriio recieniemente lo NOS miio-
condriol (NOSmit), esto enzimo es uno vorionte de lo ¡soformo de
lo NOS neuronol. Cuondo se reolizon experimentos con mitocon-
drios oislodos de corozón o de hígodo, se puede cuontificor lo
producción de 'No.
El .NO producido o nivel mitocondriol modulo el consumo
de oxigeno freoccionondo con lo ciiocromo oxidoso], lo síntesis
de ATP y lo produición de superóxido osí como lo opoplosis.
Tombién se formo .NO o nivel del complejo lll de lo codeno
respkotorio por reducción del nitrito o .NO, constituyendo uno
fuente olternotivo de formoción de . NO. Es imporionte tener en
cuento que el .NO es uno moléculo relotivomente estoble y di-
funde fócilmente o frovés de los membronos. Cuondo oumenlo
lo formoción de Or.- (por doño, olteroción o inoclivoción de
lo codeno de tronsporte de electrones) conjuntomenie con un
oumento de lo formoción de .NO (miiocondriol o de otros fuen-
tes que difunden o lo mitocondrio) se fovorece lo formoción de
ONOO-. Porlos corocterísticos oniónicos de lo moléculo de Or'-
@K=a.71su difusión estó limitodo o trovés de los membronos bio-
lógicos, por lo tonto lo formoción de ONOO- estó confinodo ol
comportimiento donde se estó formondo el Or.-yoque el .NO
difundiró libremente.
El ONOO- formodo o nivel mitocondriol puede reoccionor
direciomente produciendo oxidociones por dos electrones o in-
dkectomente cuondo se produce lo rupturo del enloce (O-O)
dondo lugor o lo formoción de rodicoles secundorios, corbono.
to rodicol (COs.-), dióxido de niirógeno (.NOd y rodicol hidro-
xilo (OH.) yo descritos onieriormente (Figuro l). Estos rodicoles
producen oxidociones por un electrón, nitroción ó reocciones
de hidroxiloción.
En lo mitocondrio, el dióxido de corbono (CO2), metolopro-
teínos y los tioles constituyen el blonco preferenciol de reocción
directo del ONOO-. En lo motriz mitocondriol lo ionceniroción Figura 3: Mecanismo del flujo de electrones en el ciclo-Q del com-
de CO2 es relotivomente olto debido o lo decorboxiloción oxi- plejo lll, La ubiquinona es reducida tanto por el complejo I como el
dotivo del piruvoto por lo piruvoto deshidrogenoso y ol ciclo ll o por la transferencia de electrones desde el citocromo b en el lado
del ócido cítrico. El CO2 reocciono con el ONOO- produciendo interno de la membrana (i), produciendo ubiquinol (QH). La forma re-
.NOzy COs.- esto ruto de reocción es muyrelevonte o nivel mi-
ducida transfiere un electrón al oxígeno a través de las proteínas Fe-S
tocondriol comporodo con lo reoctividod del ONOO- en el me- Rieske (lSP), citocromo cr y citocromo c. La oxidasa terminal es redu-
dio extrocelulor. Por lo lonto lo gron moyorÍo de los reocciones cida por cuatro electrones (dos por los átomos de cobre y dos de los
del ONOO- en lo mitocondrio estón medicdos por el ccrbonoio c¡tocromos) los cuales se transfieren al oxígeno produciendo agua. El
rodicol y el dióxido de nitrógeno. citocromo b es reducido por la ub¡semiquinona que se formo en el lado
En sumo, el ONOO- y sus rodicoles derivodos medion oxido-
externo dela membrana (Q1o), pero esta especie no se puede formar a
ción y nikoción sobre moléculos (proteínos, lípidos, ADN) cloves menos que le ceda previamente un electrón de la QH, a las lSP. El O2i
del metobolismo celulor y esto reoctividod es lo que reciente- es producido en ambos sitios de la membrana mitocondrial interna por
menle se describe como "esfrés nil¡o-oxidotívo" siendo respon- la auto oxidación de la Q, pero la contribución de cada pool no está aún
soble de los combios en lo homeoslosis celulor. determinada.
A nivel mitocondriol el ONOO- produce uno significotivo in-
hibición de los complejos I (NADH deshidrogenoso), complejo ll
(succinoto deshidrogenoso), complejo lll (citocromo c reducio-
de meconismos que involucron, oxidoción de cisteinos, nilroción
so) y complejo V {ATP sintoso} de lo codeno respirotorio o trovés

Espec¡es reocüvos del nitrógeno y el oxígeno en lc biologío y fisiopotologío humcno

l2s
 de tirosinos y oxidoción de centros feno-sulfurodos. El .NO en Hociendo uno descripción un poco mós deiollodo de los on-
coniroste con el ONOO- inhibe o lo c¡tocromo oxidoso (com_ t¡-ox¡donfes, es importonfe destocor dentro de los enzimóticos:
plejo lV de lo codeno respiroiorio) compitiendo por el oxígeno los superoxido dismutoso qúe existen dos isoformos en
momífe-
y de esio monero frente o un exceso de formoción de .NO se ros, lo mongoneso y lo cobre-zínc SOD (MnSOD y CuZnSOD
res_
produce uno disminución significotivo del flujo de electrones por peclivomentel, lo primero locolizodo en lo motriz mitocondriol
lo codeno respirotorio lo que fovorece lo formoción de especies y lo segundo olojodo principolmente en el citosol celulor pero
reoct¡vos del oxígeno y por lo tonto lo formoción de ONOO-. tombién osociodo o lo membrono externo de lo mitocondrio.
Otro blonco mitocondriol del ONOO- es el citocromo c (he_ Lo función principol de esto enzimo es lo dismutoción del
Or.-.
moproteíno de lo codeno respirotorio responsoble de tronspor_ Otro enzimo onfi-oxidonte de gron relevoncio es lo cotoloso res_
tor los electrones del complejo lll ol complejo lV). Lo nitroción por ponsoble de remover el H2O2 que se formo de lo dismutoción
del
ONOO- del citocromo c determino un oumento de lo octividod Oz.- como de lo reocción de otros oxidosos como lo xontino
osí
peroxidosico y uno disminución de su poienciol redox. Esto go_ oxidoso. Cumpliendo el mismo rol que lo cotoloso se encuention
noncio de función del citocromo c debido ol estrés nitro_oxido_ lo gluiotión peroxidodo y los peroxiredoxinos que remueve el
tivo llevo o lo formoción de H2O2 y lo exocerboción del doño H2O2 (osí como hidroperóxidos y perox¡nitriio) o expensos
de lo
oxidotivo de profeínos mitocondriol. El ONOO- tombién produce oxidoción del glutotión reducido (GSH).
olteroción del metobolismo energético inhibiendo enzimos del Con respecio o los onti-oxidonles de bojo peso moleculor
ciclo del ócido cítrico, que se encuentro en lo motriz miiocon_ es importonte destocor ol glutotión (GSH) como oiropodor de
driol. Siendo quizós lo mós relevonte lo inhibición de lo oconifoso rodicorles, por dos ospectos; I ) El GSH puede reoccionor d¡rec-
o trovés de lo oxidoción de su centro redox 4Fe-4S. tomente con OH., HOCI, ONOO-, RO.. RO2., rodicoles cen-
trodos en el corbono y oxigeno singulete. 2| Esfo moléculo de
bojo peso moleculor en su estodo reducido es primordiol en el
Sisfemos onfi-oxidonfes monlenimiento del estodo redox de los sislemos onti_oxidontes:
Glutotión peroxidoso, Gluioredoxino, entre otros. poro que esio
Uno vez que comprendimos: o) que son los rodicoles libres del
ocurro es impofonle que otros sistemos enzimóticos montengon
oxigeno y del nikógeno. b,l que significo el estrés nitro_oxidotívo,
un pool consionie de glutotión reducido introcelulor, osí como
c) que lo mitocondrio es uno de los principcles sitios donde se
lo Glutoiión reducfoso.
puede formor superóxido y peroxin¡trito o nivel celuior, d) que
Otros de los onti-oxidonies sinietizodos son: bilirrubino, o_ceto
el peroxinitrito es copoz de nitror residuos de tirosino cloves en
ócidos como el piruvoto y el o-cetoglutoroto que reoccionon
proieíno y de eso monero generor un biomorcodorcelulor. Nos en
formo no enzimótico con el H2O2. poroiro lodo tombién tenemos
debemos de hocer otro intenogonte: ¿como el hombre y todos
el ócido lipoico, lo coenzimo e y el ócido úrico entre otros.
los seres oeróbicos podemos sobrevivir o defendernos frente
o Los onli-oxidontes que pueden estor oportodos por
situociones de estrés nitro-oxidotívo? Lo respuesto o esto pregun_ los dife_
rentes dietos tenemos lo vitomino C (ócido oscórbico), vitomino
to es lo presencio de defensos onfi-oxidontes que son:
e y los coroienoides.
o. ogentes que remueven cotolíticomente rodicoles libres y El "Proteomo Redox" es un nuevo concepto que hoce
otros especies reoctivos. Dentro de estos tenemos enzimos re_
ferencio ol grupo de enzimos presentes en el proteomo celulor
como lo Superoxido dismutoso (SOD), Cotoloso, peroido_
que presenton ociividod onti_oxidonte mediod por lo presencio
sos {Gluiotión peroxidoso, peroxiredoxino) y onti_oxidon_
de cisteínos, metioninos o selenocisteÍnos en su secuencio omi_
tes específicos de fioles (Tioredoxino/Tioredoxino reduc_
noocíCico y que pueden reoccionor con.los ogentes pro-oxi_
ioso), muchos de los cuoles se hon ogrupodo deniro del
dontes onfes discuiidos. poro el control de los proceso oxidotivos
"Proteono Redox", concepio sobre el que volveremos en
el "Profeorno Redox', necesito de uno concertodo coord¡noc¡ón
pónofos posteriores.
con lo que conocemos tombién como ,,Meiobolomo Redox,,
b. proieínos que minimizon lo hobilidod de los pro_oxidontes
(por ejemplo NAD(P)H/NAD(P), GSH/GSSG y cisteÍno/cistino). y
como iones hieno, cobre, grupos hemos. Ejemplos de es-
es imporionte reporor en que los desbolonces oxidotivos
tos proleínos: tronsfenino, hoptoglobino, hemopexino. tiene
efectos ubicuos sobre el genomo, epigenomo, procesom¡ento
c. proteínos que protegen biomoleculos del doño oxidotívo
de ARN (troducción, post-troducción), modificociones posf tro_
por otros meconismos distinios. Ejemplo: los proteíno
shock duccionoles del proteomo.
térmico (hsp, heot shock protein).
d. moiéculos de bojo peso moleculor que son otropodores
de ROS y RNS. Ejemplo glutotión, oiocoferol, bilinubino y
ócido úrico, Algunos de los onii-oxidontes de bojo peso Defensos anti-oxidanfes en Ia mitocondrio
moleculor son oportódos por lo dieto especiolmente el Los miiocondrios poseen vorios meconismos de defensos
on_
o-tocoferol. ti-oxidontes que los protegen en gron porte del doño producido
por especies reoctivos del oxÍgeno.

26 I Copítulo 1. Leonel MalcLcüdo. Ad¡jono ff. Cassino

 En primer lugor, tenemos o lo MnSOD, que es lo responsoble El . NO puede regulor muchos procesos críticos de señolizoción

de cotolizor lo dismuioción del Or'- ¡6¡.odo tonto en lo motriz celulor o trovés de lo s-n¡tros¡loción de cisteínos cíticos en residuos
como en lo membrono mitocondriol intemo. de proteínos cloves. Como yo fue descrito onleriormente lo regu-
Lo expresión de lo MnSOD estó inducido por ogentes que loción de lo producción de GMPc por lo guoniloto cicloso es el
couson estrés oxidotívo, incluyendo rodiociones e hiperoxio' Es- príncipol meconismo de señolizoción donde porticipo el .NO.
los procesos medion lo octivoción oxidolívo del foctor de trons- Lo nitroción de proteínos y lípidos tombién ho odquirido uno
cripción NFrB. retevoncio biológico significotivo en los procesos de "redox sig-
Lo concentroción del eslodo esfocionorio del Or'-s¡ a¡ .t- noting", yo que estó involucrodo el .NO y sus especies derivo-
pocio intermembronoso estó controlodo por tres meconismos. dos (RNS) como el ONOO- y el .NOz generodos duronte el esfrés
En primer lugor, CuZnSOD que se ho descrito octuolmente lo nitro-oxidotívo. Muchos especies son oxidodos o nilrodos por
osocioción de esto enzimo ciioplosmótico o lo mitocondrio. En RNS incluyendo los residuos de tirosinos proteicos, tioles y ócidos,.
segundo lugor, el espocio intermembronoso posee citocromo grosos insoturodos.
c que puede ser reducido por el O2'- regenerondo 02, (k=107 Lo formoción de 3-nitrotirosino en uno proteíno (nifroción)
M"si) y el citocromo reducido le tronsferiró los electrones o lo constituye codo vez mós un biomorcodor de lo reocción de los
oxidoso fen¡inol. En tercer lugor, lo dismutoción espontóneo del ERN en port¡culor el ONOO- con proteínos. Esio modificoción
Oz.- en el espocio intermembronoso estó fociliiodo por el bojo posi-troduccionol presenfo uno relevoncio biomédico impor-
pH que exisfe en este comportimiento.
tonte, yo que oltero lo función pioieico y estó osociodo o enfer-
que como yo d'ljimos, es producio de lo dismutoción
El H2O2,
medodes crónicos, usóndolo como morcodor puede predecir
del Or.-y precursor del rodicol OH'. Se descompone o nivel mi-
lo grovedod y lo progresión de lo enfermedod. Es importonte
locondriol por io enzimo glutotión peroxidoso y lo peroxiredoxino
tener en cuento que lo niiroción proieico es un proceso de bojo
lll. Se hon descrito hosto el momento seis peroxiredoxinos, siendo
rendimiento y lo formo de evidencior y cuontificor lo formoción
lo lll exclusivomente milocondriol. Utilizo lo tioredoxino 2 como
de 3-niirot¡rosino en muestros biológicos es por inmuno-ensoyos
donodor de electrones poro lo octividod peroxidosico.
En mitocondrios de corozón se ho encontrodo lo cotoloso,
utilizondo un onlicuerpo ontinitroiirosino. Se ho reportodo que
enzimo que hobituolmente se encuentro exclusivomente o nivel los niveles de 3-nitrotirosino proteicos en tejidos que hon sufrido

peroxisomol. Lo membrono mitocondriol interno' lombién posee eskés nitro-oxidotívo se encuentro en el rongo de l0-100 pmol/
como defenso onti-oxidonte vilomino E, que interviene inhibien- mg, conespondiendo o uno reloción de I o 5 residuos oproxirno-
do lo propogoción de los reocciones en codeno mediodos por domente en 10000 iiros¡nos. Figuro I .
rodicoles Iibres osí como el ubiquinol. Por lo tonlo vemos que es muy limitodo el nÚmero de pro-
Recientemente, se mostró en modelos de hiperglicemio el leínos preferenciolmente nitrodos. Siendo uno o muy pocos los
posible rol onti-oxidonte de lo hexoquinoso osociodo o VDAC residuos de tirosino que se nitron en uno proteíno. determinondo
en lo membrono mitocondriol externo reduciendo lcs especies uno modificoción ton selectivo como lo perdido ó gononcio de
reoctivos del oigeno o trovés de un meconismo de reuiilizoción función de lo proteíno. En el escenorio donde lo nitroción de-
del ADP. term¡no uno gononcio de función los ejemplos mós relevontes
Se ho plonteodo que el oumento de los def-ensos onti-oxi- son: nitro-citocromo c. niiro-fibrinógeno y niiro-foctor de creci-
donies llevo o un oumento en lo longevidod. Poro testor esio mienlo donde gonon función pro-oxidonte, pro-coogulonte y
hipótesis se hon desonollodo modelos de rotones ironsgénicos pro-opoptótico, respectivomente. Debemos destocor que ode-
que sobre expreson lo cotoloso humono en peroxisomos. nú- mós de lo nitroción proieico en condiciones inflomotorios puede
cleos y mitócondrios. En estos onimoles se describe uno impor- hober otro tipo de modificociones oxidotivos en los residuos de
tonte disminución de los doños oxidoiivo sobre todo mejorondo tirosinos como: dimerizoción, clorinoción, brominoción y hidroxi-
lo función miiocondriol y oumenlondo lo longeüdod.
lociones de 3-3-ditirosino, 3-cloro, 3-bromo o 3-hidroxitirosino.
Actuolmenie, tombién se ho observodo lo nitroción de lÍpidos
en diferentes procesos introcelulores pudiéndoselos identificor y
Modificociones profeic os y t¡pídicds en ,o cuoniificor en plosmo humoilo y membronos de glóbulos rojos.
señolización celular e injuria. Nifroción y Dentro de los nitrolípidos se encuentron los nitroolquenos que en
S-nifrosiloción soluciones ocuosos liberon . NO induciendo lo voso relojoción en

El concepto de señolizoción se define como lo hobilidod de

oquellos procesos donde esfó involucrodo lo guoniloio cicloso.
lo célulo de defector ccmbios en su entorno y poder generor Los ócidos grosos insoturodos nitrodos son potentes'electrófilos
uno respuesto fisiológico opropiodo. El estudio de los procesos con los cuol les permite medior de formo reversible reocciones
oxidotivos celulores y lo moduloción de lo iroducción de señoles de olquiloción enire el glutot¡ón (GSH) y residuos de cisteíno e his-
o portir de lo célulo permitió desorrollor el concepto de señolizo- tidino proteicos. Estos meconismos se troducen en señolizoción
ción redox ('?edox signoling'). celulor .NO-dependiente o trovés de modificociones reversibles

Especies Íeoclivas del nilrógeno y el oÍEenc en lo b¡ologíd y lisioPoiologío humcno

lzt
post-iroduccionoles de t¡oles que determinon lo reguloción de lo Oxido nílrico y perox¡nilriio en lo
estructuro, función y distr¡bución subcelulor de proieínos. potologío
Tenemos que destocor que lo nitroción de los lípidos y de los
A- Enfermedodes cordiocos.'
proteínos esto osociodo en primero insiqncio o lo señolizoción y
o lo injurio respectivomente. Existe uno importonle diferencio en Lo NOS dependiente de colc¡o, es responsoble de lo gene-

lo occión biológico de los nitrolípidos con respecto o los nitro- roción de .NO en los cordiomiocitos, endotelio endocordico,
endotelio coronorio y nervios cordiocos. El .NO cumple impor-
proteínos. Los niirolípidos son mediodores potentes en los seño-
tontes roles f,siológicos en lo reguloción de lo función cordioco
les de los coscodos de troducción jugondo un rol homeostotico
incluyendo lq vosodilotcción coronorio, inhibición ploquetorio,
significoiivo. Por otro lodo, los niveles bosoles de nitrotirosino re-
moduloción de lo controciilidod cordioco e inhibición del con-
presenton un bio-producio del metobolismo celulor que es de-
sumo de oxígeno cordioco. El .NO es necesorio poro el funcjo-
terminonte poro que los proteínos sufron combios imporlontes,
nomiento del corozón y juego un rol prolector en lo isquemio
yo seo gononcio de función, inoctivoción o promover lo degro-
cordioco o trovés de numerosos meconismos como lo oclivo-
doción proieico. Bojo condiciones de estrés niiro-oxidotivo, lo ni- ción de lo guoniloto c¡closo, reocciones de terminoción con los
troción de lípidos no estó regulodo de formo concomitonle con rodicoles lipídicos que desencodenon reocciones de propogo-
lo oxidoción de lípidos y lo nitroción de proleínos. Lo químico de ción cousodos por estrés oxidotivo. El . NO inferocciono tombién
nitroción "prende" señoles poro el doño, especiolmente los pro- con los componentes de lo codeno respirotorio miiocondriol
ductos de lipoperoxidoción osí como los proteínos niirodos, que cumpliendo un rol flsiológico de reguloción de lo respiroción ce-
comienzon ofectondo el normol funcionomienlo de lo célulo. lulor (músculo cordioco) y lo moduloción de lo generoción de

Porte de estos procesos químicos que se don en lo célulo son rodicoles libres por lo mitocondrio.

un bolonce entre lo eflcocio del .NO como meconismo onfl Como yo fue descrito onieriormente cuondo oumenton los
niveles de especies reoctivos del oxígeno, el .NO puede ejercer
oxidonte y los procesos que conducen o uno moyor formoción
un efecto citotóxico o irovés de lo formoción de ONOO-.
de 02.- y octivoción de reocciones del con hemoperoxi-
H2O2
Actuolmente se hon generodo vorios hipótesis' que involu-
dosos que desvíon lo ruto fisiológico normol del .NO poro víos
cron ol ONOO- en los potologíos como lo disfunción miocórdico
oxidotivos.
y vosculor duronie lo isquemio-reperfusión, miocorditis, follo cor-
Bojo condiciones fisiológicos, en enfornos hidrofílicos los pe-
dioco crónico entre otros.
roxirredoxinos y el glutotión juegon un rol importonte en lo de-
Algunos de los efectos del ONOO- que tomon moyor rele-
toxificoción de ONOO-. voncio en lo potologío cordiovosculorson los siguientes:
Sin emborgo, o uno velocidod olio de producción de - Depleción de onti-oxidontes: glutotión y cisteíno.
ONOO-, los meconismos onfi-oxidontes se ven soturodos lo que - Aumento de lo lipoperoxidoción.
deiermino un oumento en lo nitroción de proteíno5 producien- - Alteroción de lo respiroción mitocondriol y metobolismo
do por ejemplo o nivel miiocondriol liberoción de citocromo c, energético: inoctivoción de complejo I de lo codeno res-
señol que desencodeno lo opopiosis. pirotor¡o.

Otro modificoción proteico que se involucro el estrés nitro- - Promueve lo operturo del poro de ironsic!ón de permeo-
oxidotivo es lo S-nitrosiloción descrito onteriormente. Este meco- bilidod dependiente de colcio, determinqndo lo solido de

nismo porticipo en proceso de señolizoción de enzimos cloves moléculos señolizodoros de muerte celulor opoptótico.
- lnhibición de lo oconiÍoso miocórdico.
en lo reguloción redox de sistemos onii-oxidonles. Un ejemplo
- Produce olteroción de los odreno-receptores y los recepto-
interesonte en este meconismo es el sistemo tioredoxino/ASKI
res poro vosopresino y ongiotensino.
(quinoso regulodoro de lo señolizoción poro lo opopfosis). Lo
- lnoctivoción de lo creotinqu¡noso de los miofibrillos condu-
iioredoxino presento uno cisteino S-nitrosilodo (Cys-ó9) y dos cis-
ciendo o uno disfunción contróctil.
ieínos reducidos (Cys-32, 35) constitutivomente, de esto mqnero
- Activoción de los metoloproleínos de miocordio.
se monliene unido o ASKI cumpliendo uno función onti-opoptó- - Alteroción de los rutos de señolizoción, como ociivoción o
iico. Frente o uno situoción de oumento de estrés nilro-oxidotívo, inhibición de NFkB.
se oxidon los cisteínos 32"y 35, determinondo lo liberoción de - Alteroción de lo relojoción vosculor por vorios meconismos.
ASKI. De esto formo se desencodenq uno coscodo de señolizo- - Moduloción de los conoles iónicos cordiocos, esto esto muy
ción que induce o lo opopiosis.. relocionodo con los diferentes onitmios.

Copílulo '1. Leanel Malc'cr¡do, Adríono M. Cossino

28 I
 B - Enf er m edodes Yosculores: Los evidencios mós estudiodos de lo porticipoción del
ONOO- en lo pofologío de lo disfunción vcsculor estón osocio-
Los célulos endotelioles en respuesto o estímulos fisiológicos
dos o: orter¡osclerosis, re-estenosis, hipertensión orteriol sisiémico
y químicos liberon sustoncios vosorelajontes (.NO, foctor hiper- y pulmonor, envejecimiento y hiperhomocisleinemio.
polorizonte derivodo del endoielio, prostociclino, odenosino,
péptidos c-notriuretico) y vosoconsfrictoros (ongiotensino ll, en-
doielino l, tromboxono ,A2, isoprostonos). Todos estos sustoncios
regulon el tono voscuÍor, lo permeobilidod, lo hemosfosio, lo on- C- Olros enfermedodes
giogénesis y lo inflomoción. El .NO y el ONOO- condicionon lo poiógeno de oiros en-
ONOO- contribuye o lo potologío vosculor por vorios me-
El fermedodes, incluyendo: shock circulolorio, infiomoción locol
conismos incluyendo el disporo de lo opoptosis y/o lo muerte como lo orteritis crónico, cóncer, stroke e injurio de lo reperfu-
celulor en el endoielio y célulos del músculo liso vosculor, depen- sión. Enfermedodes neurodegenerotivos como ¡o esclerosis múl-
diendo de PARP. Tombién el ONOO- produce uno olteroción de tiple, Porkinson, Alzheimer, esclerosis loterol omioirófico, enfer-
lo odhesión de moléculos oumentondo lo odhesión de neutró- medod de Huntington, troumo encefólico y diobetes. Toblo 2
f¡los. oltero lo glicoxiloción endoteliol, inhibe los conoles de K y
Co*t en los orterios coronorios, inhibe lo síniesis de prostociclinos
y dependiendo del entorno estimulo o inhibe lo ogregoción plo-
queiorio.

Cirugío byposs cordiopulmonor Aqmento de los niveles de NT (nitrotirosino) plosmótico,

oumento de lo expresión de lo NOS, oumento de lo
formoción de ONOO- posterior o lo isquemio reperfusión
cordioco.

Miocorditis virol y shock séptico

Aumento lo expresión de lo iNOS y lo formoción de NT en- :

los orterios coronorios, :

Aumento lo formoción de NT en miocordio y

mocordiopotíos dilqiodos.
:..:....'.l¡.:!ia::r]:t.]:a.:.:.:.::j.9.i.:.:'.:1::¡¡.+r¡.:.:...:l':ll:

Aumento lo expresión de lg |NOS, osociodo con lo

d9.,ÑTr;.t, -,', '-,..'.-il''.-."-"t: t

Fibriloción Auriculor
""';;;;;';;ffi;;;;;;;;;m :;;; -
,'..'.,,i¡.;, :. :..t, t r,. ,.,l,tfort99¡¡ ,

inhibición de lo creotin quinoso miofibrilor.

Tabla 2: Evidencias que implican la formación endógena de peroxin¡trito y/o nitrotirosina en enfermedades cardiacas y vasculares.

Espécies reoci¡vos del nihógeno y el oxígeno en lo biologíc ¡. fis¡spqlologío humdna

l2e
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30 I
Copílulo l. Leonel Mqlocrlda, Adrlana M. Cd¡ssln(:

t
Lesión y'muerle celulqr
Sergio Biunchi, leonel Mqlocrids
 t

i:
;i

PUNTOS CI.AVE

;J;;.;;;;'l;.;r.l'..'l'",",*;*iu,|;;-="'-' ---'-'-.
1. Los principoles cousqs de lesió1 y multe celulol son: hípoxio, ogentes fkicós o qÚÍmicos,
""-'"*"'": -
déficits nutricionoles,
'uv -'""' I :
.:

2.Dentrodelosmeconismosbioquímicosquepqrticipán"nrolesióncetulorseencuenfron:lodepleciónde.om-i
puestos de olto energío tottl, ooño mitocondriol. qlterociones del colcio, estrJs oxidotivo y olterociones de lo -
tt'.-r:ti¡'¡.ii : ,|:
,.

"l
*:hi*;¡i.;-¡H.,,"',,¡ .i;;i.fl:iii
eérm.éq@d.átrn¿.ü
o uno .ropo de ineveisibiridqo
'ü,,'ii¡i.'....,,..:."
." ii ter¡on'óeruroc-ié.trr:ft0 iéj¿0...#ie'p¡iÉ 1"o.árja¡a*tJ-ffi.*;ii;,¡t,:¡
:
).,

,qct¡Vocióndecospososyoolterqcionesmi1ocondriotes.' t-
4. En el 2009 se proponó uno clqsificoción morfológico poro lo muerte celulor. que los divide en 4 grubos: néc¡osis; .

opoptosis,ouiofogioycronificoción..
5.Seproponeunoclosificocióhfuncionolporolomuertecéiuloren:opoptosisexhÍnsecoporreceptore5,opoptosis
- . '
intrínseco dependient,e

.¡r',;.t...tr,,,,¡t
d. .orpáror, opoptosis
'. t, ,
intrínseco independiente de cosposos y
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necrofiosis.
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ll i I 1", li, ,'., :' ;, i i: :1 ,,', :; li
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I
 lógico {por ejemplo duronte lo orgonogénesis), lo necrosis ho
lnlroducción Y mqrco concePluol sido considerodo uno respuesto potológico frente o lo ogresión.
Lo gron moyoío de los célulos deben cumplir func¡ones es- Como irotoremos de mostror en este copítulo, estos conceptos
pecíficos que esfón determinodos por lo expresión de un cierlo esión siendo cuestionodos y revisodos, y proboblemenie los me-
número de genes siguiendo un progromo genético estoblecido. conismos y formos de morir que tienen los célulos seon boslonie
por otro lodo, en formo conlinuo reciben esiímulos fisiológicos mós complejos de lo que hqsto ohoro creíomos.
de su medio ombiente o los cuoles responden, monteniendo de En este copítulo qnolizoremos los cousos y meconismos mós
esto formo un eslodo estocionorio denominodo horneosfosis. Es- frecuentes de lesión celulor poro luego profundizor en ospectos
iímulos fsiológicos mós severos o oún potológicos obligon o los del proceso de muerte celulor.
célulos o desonollor, dentro de ciertos límiles, odopfociones ton-
to funcionoles como morfológicos intentondo odoptorse o esto
nuevo circunsioncio, olconzondo nuevos esiodos estocionorios
olierodos poro montener su viobilidod.
Cqusos de lesión celulor :

Si estos respuestos odoptotivos no son suficientes poro hocer Existe uno gron voriedod de cousos que pueden provocor
frenie o estos estímulos, o si los célulos se enfrenton o noxos que lesión celulor. Los mós frecuenles pueden ser ogrupodos esque-
directomente omenozon su vido, se desonollon uno serie de móticomente de lo siguienie forlro:
eventos que se pueden cotologor como les6n celulor. Esto pue- L Hipofo - Entendido como deficiencio de oxígeno o nivel
de ser revers¡ble si el estímulo que lo desencodeno desoporece tisulor, es uno de los cousos mós frecuente de lesión y muerte ce-
o es leve, pero si se mqntiene en el tiempo mós olló de cierto lulor, provocodo por lo ofectocióri de lo fosforiloción oxidotivo.
punto o si el mismo es muy importonie desde el inicio, lo lesión Lo disminución de los niveles de oxígeno en los iejidos puede ser
celulor se vuelve inevenible, pudiéndo provocor lo muerte de Io debido por ejemplo o isquemio, o uno olieroción en lo oxigeno-
célulo. Así, la adoptacíón,lo lesión celulor reversíble y lo rnuede ción de lo songre o nivel pulmonor, o defectos en el lronsporte
celulor pueden considerorse óomo un proceso continuo en lo del oxígeno. Dependiendo del grodo de hipoxio que se olcon-
respuesto celulor o estímulos de su microombiente. ce, los célulos pueden odoptorse o inicior el proceso de muerte
En un ser humono odulio normol mueren oproximodomente directomenle. Por ejemplo, uno sifuoción de isquemio es mós
'100.000 célulos por segundo. Como es lógico, lo muerte celu- perjudiciol que uno situoción de hipoxio de olro couso yo que
lor es proboblemente uno de los hechos mós significotivos en en oquello se iniemlmpe totolmente el flujo de songre con el
el desorrollo de cuolquier poiologío, dodo que implico lo ofec- consiguiente defecto en lo llegodo de oxigeno pero tombién
toción de lo unidod bósico estrucfurol y funcionol de órgdnos de nuirientes.
y lejidos. Pero tombién puede ser un objetivo fisiológico normol 2. Agenles fisicos y químlcos - Troumotismos, rodiociones,
del orgonismo, por ejemplo poro monlener el tomoño y lo fun- lemperoturos extremos, descorgos eléctricos, son todos situo-
ción de un órgono o tejido, o duronte el desorrollo embrionorio. ciones que pueden generor lesión, y dependiendo de su inten-
Tombién es el objetivo buscodo en el troiomiento del cóncer, sidod, muerte celulor. Ademós de estos ogenfes físicos, ogentes
donde lo meto es logror lo desoporición de los célulos molignos. químicos tombién pueden desencodenor los mismos efectos,
Clósicomente hon sido descritos 2 poirones o vios distintos de por ejemplo insecticidos o herbicidos, coniominontes ombiento-
muerte celulor denominodos necrosis y opopfosis,-los cuoles se les o induslrioles, osí como venenos (orsénico, soles de mercurio,
diferencion en los meconismos moleculores octivodos en codo etc.). Aún moléculos en principio "inofensivoi" o uiilizodos con
coso, en los combios morfológicos celulores que provocon, osÍ fines teropéuticos como lo glucoso, el cloruro de sodio (NoCl) o
como en log roles que codo uno juego en lo fisiologío'y poto- el propio oxígeno. en oltos concentrociones pueden ser tóxicos
logío. Lo necrosrb hosto hoce unos oños ho sido corocterizodo poro lo célulo. Tombién compuestos formocéuiicos o drogos so-
como uno muerte celulor posivo, resultonte de olterociones del cioles (olcohol, cigonillo) desencodenon lesiones celulores.
microombiente celulor, ofecfondo lo viobilidod de un conjunlo 3. Disbolonces nutricionoles - Algunos denciencios nutriciono-
de célulos y provocondo odemós el desonollo de uno respuesio les como los proteico-colóricos o vitomínicos pueden llevor ol
inflomotorio (esle concepto ho combiodo recientemente y lo desonollo de uno lesión celulor; pero tombién uno nutrición ex-
discutiremos mós profundomente en los siguientes secciones). cesivo y/o inodecuodo montenido en el tiempo pueden cousor
Por oiro lodo, lo opopfosis es considerodo uno muerte celulor olieroc¡ones celulores que pueden llevor o su lesión.
octivo, que se llevo o cobo siguiendo un proceso ordenodo de 4. lnfecciones - Todo close de microorgonismos con copoci-
"desmonlelomiento" celulor, uno especie de "suicidio celulor", dod infeccioso (bocterios, virus, porósitos) tonto intro como ex-
el cuol ofecto solomente o lo célulo involucrodo y no desen- trocelulores pueden ser couso de lesión y/o muerte celulor.
codeno uno reocción inflomotorio, constituyendo un tipo de 5. Reocciones inmunológicos - Alterociones en el funcio-
muerte celulor progromcido (Figuro l). Mientros lo opoptosis no nomiento del sistemo inmunológico pueden desencodenor
siempre estó osociodo o un estímulo lesivo sobre lo célulo y en respuestos que ofecten los tejidos provocondo lesión y muerte
olgunos cosos puede considerone como un meconismo fis¡o- celulor. Como ejemplo se pueden citor los enfermedodes ouio-

Lesión y muerte celulor

133
 Yvv,v seJs.rv vv rs yvrvrsq vs r\ )e u)vsru u ¡ill,e^ru u u tu lJtg)snutu qe ugentes qutmtcos como
roncio sobre ontígenos propios. cousontes del doño, y es un evento que se presento temprono-
6. Allerociones genélicos - Exisien olterociones o nivel del óci- mente luego de iniciodo lo injurio.
do desoxinibonucleico (ADN) que pueden ofector lo viobilidod Dodos los importonies procesos en que se encuentro involu-
celulor. Esiqs olterociones von desde onormolidodes cromosó- crodo el ATP como fuenle de energio, es esperoble que el des-
micos o olterociones en un gen porticulor (por ejemplo oltero- censo de sus niveles ofecte sistemos celulorés críticos. Entre ellos
ciones en su expresión), hosfo mutqciones punluoles o nivel del se destocon:
genomo que provocon sustituciones ominoocídicos q nivel pro- - Afectoción de.bombos dependientes de ATp. por ejemplo,
ieico lonemio folciforme), posondo por erores del meiobolismo lo olteroción de lo bombo No',K*-ATPoso tiene como con-
cousodos por onormolidodes enzimóticos. Esios olterociones ge- secuencio uno solido de K* desde lo célulo y uno ocumu-
néficos lombién pueden octuor indirectomente oumeniondo lo loción introcelulor de No*. Esto conduce o olterociones en
susceptibilidod de los célulos o ogentes injuriontes. lo presión osmótico tronsmembrono lo que o su vez genero
uno entrodo neto de lQuido o lo célulo. Esto liene su tro-
ducción morfológico en el oumento del volumen celulor y
Mecqnismos bioquímicos de lesión lo dilotoción del retículo endoplósmico. Pero tombién existe
celulqr ofectoción de bombos de Co*., con pérdido de lo homeos-
I tosis poro este ión como onolizoremos mós odelonte.
Lo respuesto celulor frente o lo injurio dependeró del tipo de
- En siiuoción de hipoxio se oiteroró el sistemo energético ce-
ogresión sufrido, su duroción y severidod. Al mismo tiempo, tiene
lulor, con ofectoción de lo fosforiloción oxidotivo y un ou-
importoncio el tipo celulor ofectodo, su estodo metobólico y lo
mento en el nivel de octividod de lo glucólisis onoerobio,
copocidod de odoptorse o lo nuévo situoción. Lo lesión estó
lo que conduciró o lo ocumuloción de ócido lóctico y un
dodo por lo ofectoción de componentes y procesos cloves
descenso en el pH introcelulor, olteróndose por esto couso
poro lo viobil¡dod celulor como por ejemplo lo fosforiloción oxi-
lo octividod de muchos enzimos celulores.
dotivo, los membronos biológicos, lo síntesis proteico, el citoes-
queleto o el moteriol genético. Anolizoremos oquí brevemente - Todos los funciones onobólicos se verón ofectodos, y enlre
ellos destocomos lo reducción de lo síntesis proteico, lo que
olgunos meconismos moleculores y celulores que se ponen en
juego duronie el proceso de lesión celulor. se pone de monifiesto por el desprendimiento.de los riboso-
mos del reiículo endoplósmíco rugoso y lo desogregoción

1. Depleción de compueslos de qllo energío (ATP) - El trifos- de los polisomos. Pero los probfemos con los proteínos no
foto de odenosino (ATP) es lo moléculo de olmocenomienlo de solomente se hollon en su síntesís, tombién existen oliero-
energío mós importonte de lo célulo. Esto energío es necesorio ciones en el proceso de su plegomiento, lo que conduce o
poro cumplir con procesos celulores de vilol importoncio como proteínos con uno inodecuodo conformoción y por ende
ser: metobolismo celulor (tonto procesos onoból¡cos como cofo- no funcionoles. Esto genero uno respuesto celulor que pue-
ból¡cos), monienimiento de lo integridod celulor (monteniendo de llevor o lo célulo ol desorrollo de uno lesión y qún o su
lo homeostosis tronsmembrono), etc. Simplificondo podrÍomos muerte. Ademós de los situociones de hipoxio, los oltero-
decir que el ATP es producido por 2 víos dislintos, qué se diferen- ciones en el plegodo proteico se pueden ver durqnte uno
cion por su eficiencio y en los situoc¡ones melobólicos en que exposición o ogontes físicos (coloi), o cuondo los proteínos
predomino uno sobre lo otro. Es osf que lo fosforiloción oxidoiivo son ofectodos por enzimos o rodicoles libres.
que tiene lugor o nivel mitocondriol es un proceso de móximo Uno vez que culmino lo exposición ol ogente injurionte se res-
oprovechomienio de lo oxidoción de lo glucoso (se producen toblecen los niveles de ATP o porth de lo fosforiloción del AMp
38 moles de ATP por mol de glucoso), pero es totolmente de- y ADP introcelulores. En coso de que lo injurio se montengo, el
pendiente de lo presencio de oxÍgeno como oceptor iinol de los AMP introcelulor puede ser metobolizodo o odenosino, y ésto o
electrones provenientes de lo degrodoción de lo glucoso, por lo su vez o inosino e hipoxontino, lcs que pueden difund¡r fuero de
que estó serioménte comprometido en condiciones de hipoxio. lo célulo perdiéndose lo posibilidod de uno rópido recuperoción
Por otro lodo, lo fosforiloción o nivel de sustroto que ocune du- de los niveles de ATP luego de superor lo couso de estrés.
ronte lo glucólisis, o pesor de que tiene uno eficiencio mucho
menor que lo onterior (solomente se producen 2 moles de ATp 2. Doño milocondriol - Todos los cousqs comentodos de le_
por mol de glucoso), no depende de lo presencio de oxígeno, sión celulor pueden doñor los mitocondr¡os. En lo membrono
lo cuol permiie seguir produciendo ATP en condiciones de bojo mitocondriol interno se encuenlron los complejos ezimóticos
iensión de oxQeno (glucólisis onoerobio). Así, los tejidos que ten- responsobles del tronsporte de electrones en lo llomodo ,,co-
gon uno olto octividod glÚcolítico (por ejemplo el hígodo) se deno respirotorio", proceso fundqmentol en lo generoción del
odoptorón mejor desde un punto de visto energético cuondo se grodiente electroqufmico que finolmente impulsoró lo síntesis
encuentren en hipoxio. Esto depleción de ATp frecuentemente de moléculos de ATP. Distintos situociones que ofecton funcio-

34 I
Copílulo 2. Sergio Bidncht', Leonel A4oloc¡ido
nolmente o lo mitocondtio lpor ejemplo lo sobrecorgo de Co'., de lo membrono mitocondñol inducido por Co* que o lo octivo-
lo depleción de ATP, el esirés oxidotivo, el cumento de ócidos ción de enzimos coiobólicos. Este oumento de lo permeobilidod
grosos, etc.) conducen o lo formoción del poro de transición de depende de lo ocumuloción de Co* en lo motriz miiocondriol,
permeabilidod m¡tocondrial un conol de olto conducloncio no lo cuol es regulodo o su vez por el potenciol o trovés de lo mem-
selectivo con un lomoño límite de exclusión <1.5 kDo, que iniciol- brono mitocondriol interno. Si este potenciol de membrono sé
mente puede ser reversible pero que de montenerse el estímulo conservo duronte elincremenlo de Co*. se fovorece lo entrodo
nocivo se hoce permonente. Lo composición preciso de este y sobrecorgo mitocondriol de Co'*, resultondo en el oumento
conol oún es discutidq, ounque porece cloro que porticipon de lo permeobilidod de lo membrono mitocondriol y lo posiblé
tonto proteínos de membrono como de lo motriz m¡tocondriol. evolución hocio lo muerte de lo célulo. Por el controrio, si el po-
Este meconismo decumento de lo permeobilidod mitocondriol tenciol tronsmembrono se disipo, decrece lo entrodo de Co--
puede conducir o lo pérdido del grodiente protónico o irovés hocio lo mitocondrio, se enlentece el oumenlb de lo perqeobi-
de lo membrono internq (impidiendo continuor con lo fosforilo- lidod y se retordo lo muerte celulor, oún en célulos con oltos
ción oxidotivo), y por ende progresor o lo lesión y muerte celu- concenirociones de Co* citosólicos. Así, el potenciol o trovés de
lor. Por otro lodo, olgunos integronies de lo fomiliq de proteínos lo membrono inlerho mitocondriol y el nivel de Co* en su mo-
BCL-2 como ser los proteínos pro-opoptóticos Box y Bok, podíon triz pueáen determinor lo evolución hocio lo muerte celulor por
formor homo o hetero-oligómeros en lo membrono mitocondriol ejemplo en situoción de injurio isquémico (ver mós odelonte), o
externo permitiendo el posoje hocio el ciiosol de foctores nor- en su defecio retrosor dicho evolución y evitor lo muerle.
molmente confinodos ol espocio intermembrono, por eiemplo
el cítocromo c, uno proteíno de oproximodomente l2-14 kDo 4. Eslrés oxldolivo - Horemos un onólisis conciso del estrés
componente de lo codeno de tronsporte electrónico, que uno oxidotivo como meconismo de lesión celulor; oquellos lectores
vez en el citosol puede desencodenor lo ociivoción de lo opop- interesodos en profundizor en lo bioquímico de este proceso oxi-
tosis (ver mós odelonte). Así, lo mitocondrio juego un popel cen- dotivo pueden hocerlo en el copítulo obocodo o este objetivo.
trol en los procesos involucrodos en lo lesión y en lo muerte de Cuondo los electrones llegon ol finol en su fronsporte o tro-
los célulos. vés de lo codeno respirotorio, se produce lo reducción del oxí-
geno moleculor con lo formoción de oguo. Este proceso no es
3. Allerociones def colcio - El colcio se encuentro en muy bo- 100 % eficiente por lo gue se generon pequeños cqntidodes de
jos concentrociones en el medio introcelulor, lo moyoric secues- compuestos de oxíge'no porciolmente reducidos, olgunos de los
trodo en lo miiocondrio y el retículo endoplósmico; de hecho cuoles son rodicoles libres que pueden reoccionory doñor com-
lo concentroción de Co** iónico citosólico es unos 10.000 veces ponentes celulores. Los rodicoles libres son especies químicos
menor que lo extrocelulor. Estos grodientes de concentroción que poseen un electrón desoporeodo en su orbitol mós externo
con el medio extrocelulor o entre distintos comportimentos in- lo que les conflere uno olto reoctividod pudiendo reoccionor
trocelulores son generodos y montenidos por bombos de mem- con proteínos, ócidos nucleicos, glúcidos y lípidos, doñóndolos
brono dependientes de lo energío del ATP. Si se produce como (ver mós odelonte), por lo que tombién se los conoce como
hemos onolizodo uno disminución en lo producción de ATP, por especies reocfívos del oxígeno (ERO). Los célulos poseen siste-
ejemplo por hipoxio/isquemio o cierios toxinos, se generorón ol- mos de control y defenso frente o estos produclos evitondo osí
terociones en el normol funcionomiento de estos tronsportodo- el proboble doño cousodo por ellos. Duronte lo injurio celulor
res de membrono que finolmente resultorón en un oumento de se estoblece un disbolonce entre lo generoción de rodicoles li-
lo concentro,ción de colcio en el citosol proveniente de fuero de bres y los sistemos de defenso, con uno preponderoncio de los
lo célulo y desde lo mitocondrio y el retículo endoplósmico. Es primeros sobre los segundos resultondo en un esfrés oxidotivo.
conocido lo función de segundo mensojero y regulodor de nu- Esto injurio mediodo por rodicoles libres se puede encontror en
merosos procesos celulores y enzimóticos que cumple este ión, lesiones celulores cousodos por ogentes químicos y físicos, en lo
por lo que lo pérdido en lo homeostosis generoró importontes injurio por isquemio+eperfusión. y lombién duronte lo occión de
desregulociones en los mismos. Como ejemplo podemos citor un los mocrófogos, quienes utilizon estos meconismos poro cumplir
incremenio en lo permeobilidod de los. membronos (incluyendo con sus funciones en los procesos de fogoc¡tosis.
los membronos mitocondrioles), o lo octivoción de numerosos Pero, ¿cuóles son los procesos que llevon o lo producción de
enzimos como fosfoliposos (fosfoliposo A2), proteosos (Colpoin). estos especies reoctivos? Algunos de los mós importonies son:
endonucleosos, ATPosos, etc., los que estón involucrodos en - Los reocciones de óxido+educción que se producen en los
procesos cotobólicos. Como quedo cloro, múltiples procesos procesos metobólicos. Entre los especies producidos por
deletéreos poro lo célulo se ponen en juego cuondo oumento esie meconismo se incluyen el onión superóxido (O2J, el
lo concentroción citosól'ao de Co.-. pero en ese contexio se peróxido de hidrógeno (HzOd y el rodicol hidroxilo (OH ).
plonteo que el desonollo de uno lesión importonte y/o lo muerte - Los metoles de tronsición, como el cobre o el hieno, pueden
celulor estorío mós relocionodo ol oumento de lo permeob¡l¡dod oceptor o donor electrones y de esto formo generor rodico-

lesión y muerle celulor

lss
 I

les l¡bres (por ejemplo duronte lo reocc¡ón de Fentón: HrO, + provocondo su remoción y minimizondo lo injurio celulor debido
Fe2* * Fe3t + OH.+ OHl. o su occión. Entre ellos destocomos:
- El óxido nífrico (NOJ es un mediodorquímico con voriodos y - Antioxidontes - Efeclivos tonto poro evitor Io inicioción
muy importontes funciones como veremos en copítulos pos- como lo propogoción de lo injurio mediodo por rod¡coles
leriores, pero tombién constituye un rodicol libre. Es genero- libres. Como ejemplos de esfos compuestos se destocon los
do por lo óxido nílrico sintoso (NOSI, de lo cuol se conocen vitominos liposolubles A y E, que por su locolizoción o nivel
diferenles isoformos gue se encuenlron en distintos tipos de los membronos cumplen un popel importonte evitondo
celulores (mocrófogos, célulos endotelioles, neuronos). por lo peroxidoción lipídico; y el ócido oscórbico y el gtutotión
otro lodo, el NO.puede reoccionor con el Or- generondo o nivel citosólico.
peroxinilrito (ONOOI, otro especie copoz de reoccionor en - Proteínos de tronsporte y olmocenomiento - Sobre iodo
formo rópido por ejemplo con proteínos. oquellos involucrodos en lo homeostosis del cobre y el hie-
- Tombién pueden ser generodos duronte el metobolismo de no, iones que como vimos, pueden generor especies reoc-
drogos u otros producfos químicos, o medionte lo obsorción tivos del oxÍgeno. Como ejemplos encontromos lo cerulo-
de energío rodionte. plosmino, lo tronsfenino, lo ferrilino y lo lociofenino.
- Enzimos - Locolizodos en lugores próximos o donde se ge-
' Ahoro bien, ¿qué estructuros son los ofectodos primordiol-
neron los especies reociivos. En este grupo se incluyen: lo
mente por esfos especies reoctivos? Vole decir que son múlii-
cofoloso, que se encueniro en los peroxisomos y es lo en-
ples, pero destocoremos 3 cuyo ofectoción iiene profundos
corgodo de descomponér el H2O2; lo superóxido dismufo_
consecuencios en lo que respecto o lo lesión y lo muerie celulor.
so, de lo gue hon sido descritos 2 isoformos con diferente
Ellos son:
locolizoción introcelulor (mitondriol y ciiosólico) y que con-
- Peroxidoción de lípidos de mémbrono - Todos los membro- vierte el superóxido en H2O2; y lo glutatión peroxidoso, que
nos celulores son susceptibles de sufrir doño, el cuol se inicio detoxifico el HrO2.
cuondo los dobles enloces de los ócidos grosos insoturodos
de los lípidos de membrono son "otocodos", en presencio Como se veró en próximos copífulos, los especies reoctivos
de ox(geno, por rodicoles libres (especiolmente el OH.). Esto del oxígeno y ofros rodicoles libres estón involucrodos en uno
reocción entre los lípidos de membrono y los rodicoles libres omplio gomo de procesos fisiopotológicos. pero tombién los en-
genero peróxidos, que o su vez son compuestos inestobles confromos jugondo un popel importonie en muchos procesos
y muy reoctivos, lo que puede llevor o uno reocción en
fisiológicos.
co-
deno y uno propagocíón, resultondo en doñoi extensos o
5. Allerociones en lo permeobilidod de tos membronos - Lo
nível de los membronos celulores. Sin emborgo, puede ocu-
moyorí,c de los cousos de lesión celulor presenton en olgún mo-
rrir que los rodicoles libres seon ',copturodos" por ogentes
menlo de su evolución olguno ofectoción en lo permeobilidod
ontioxidontes embebidos en los membronos (como lo vito-
de los membronos celulores. Estos olterociones son cousodqs
mino E) impidiéndose de este modo su occión deletéreo.
por diversos procesos bioquímicos:
- Lesiones en el ADN - Se producen tonlo o nivel del ADN nu-
- Alterociones lipídicos - Como yo v¡mos, el oumenio de lo
cleor como mitocondriol. Uno de los olterociones mós co-
permeobilidod en los membronos mitocondrioles puede lle-
munes es lo reocción de los rodicoles libres ctn lo timino
vor ol estoblecimiento del poro de tronsición m¡tocondriol
del ADN provocondo roturos de simple hebro en lo doble
con el desencodenomiento de señoles pro-opoptóticos.
codeno, lo gue ho sido relocionodo con lo tronsformoción
Dicho oumento de lo permeobilidod estoríc debido, ol
moligno de los célulos.
menos en porte, o uno disminución de los fosfolípidos de
- Modificociones prote¡cos - Los especies reoctivos provocon
membrono. Esie descenso de los fosfolípidos es debido o
sobre los proteínos lo oxidoción de los codenos loieroles
uno disminuc¡ón en su síniesis y o uno oclivoción de fosfoli_
de los residuos ominoocídicos, pero tombién de lo code_ posos secundorio ol oumento del colcio intromitocondriol,
no principol del polipépiido generondo su frogmenioción;
cousodo o su vez por el oumenlo del colcio citosólico. Ade_
odemós pueden fovorecer lo formoción de puentes cruzo_
mós, lo octivoción de los fósfoliposos milocondrioles llevo ol
dos proteíno-proteíno. Todos estos modificociones llevon o
oumento en los niveles de ócidos grosos libres que pueden
lo degrodoción de los proteínos olterodos por porte del pro_
desocoplor lo fosf oriloción ox¡dotivo.
teosomo, lo que puede hocer disminuir los niveles de profeí-
nos esencioles ofectondo lo viobilidod celulor. Vole resolfor que estos procesos no ofecton solomenfe los
membronos de los mitocondrios, sino que cuolquier membrono
Aunque por su propio noturolezo inestoble estos producfos de lo célulo se veró ofectodo por el descenso en los niveles de
tienen uno vido medio múy corto y decoen espontóneomen- los fosfolípidos que lcs conformon.
le, como decíomos los célulos poseen meconísmos de defenso Por otro lodo, duronie lo degrodoción de los fosfolí¡cidos se
enzimóiicos y no enzimóticos frente o estos espec¡es químicos, generon producios cotobólicos con olto poder delergente so_

3ól Copílul6 2. Se¡gio Bionch¡, teone, A4 alacrida

bre los membronos celulores. Productos como ócidos grosos ¡n- nes funcionoles importontes en lo que hoce o lo permeobilidod
solurodos, ocil-comiüno y liso-fosfolípidos se ocumulon en célulos de membronos celulores, se relocionon con lo imposibilidod de
lesionodos y pueden insertorse o íntercombiorse por olros lípidos retornor o etopos precoces de lo lesión, hociendo que lo célulo
de membrono, pudiendo cousor combios en lo permeobilidod y progrese hocio lo muerte.
olterociones elecirofi siológicos. Es cloro que lo pérdido de lo iniegridod de lo membron:o
- Alleroc¡ones del citoesqueleto - Los microfilomentos del plosmótico, lo frogmentoc¡ón de lo célulo o su núcleo, o lo fo-
citoesquelefo cumplen un rol fundomenfol en lo conexión gocitosis de lo mismo por célulos vecinos, defnen.o uno célulo
onotómico y funcionol de lo membrono plosmótico con como muerto; pero estos observociones no nos dicen nodo en
esirucluros del interior celulor. Lo ociivoción de proteosos, cuonto o "cómo" lo célulo llegó o ese punio, es decir lo "for-
tombién secundorio ol oumento del colcio citosólico, pue- mo" en que murió, lo cudl puede consegu¡rse por distintos víos
l
de cousor degrodoción de proteínos citoesquelélicos. Si lo bioquímicos.
célulo se ve enfreniodo o un oumento de su volumen por
combios en el grodiente osmótico, lo pérdido de lo interoc-
ción entre el citoesqueletoylo membrono plosmótico focili- Tipos de muerle celulor
toríc el esikomiento de ésto, defecfos en su funcionomiento
Se podío decirque los célulos poseen dislintos formos de mo-
y finolmente su roluro.
rir, ool menos que los meconismos moleculores involucrodos en
Lo generoción de especies reoctivos del ox(geno ofectoró esos distintos lipos de muerte celulorson diferentes. Sin emborgo,
de formo importonte o los membronos biológicos medionte los muchos veces definimos un tipo de muerte celulor por criterios
meconismos que hemos onolizodo onteriormenie. morfológicos dejondo de lodo los procesos bioquímicos que lle-
von o ese desenloce. Esto ho generodo en el coner de los oños
cierto confusión en cuonio o lo definición y. closificoción de los
lesión celulqr revers¡ble e irreversible formos en que mueren los células. Sumodo o ello, en los últimos
oños se ho ocumulodo suficiente informoción y nuevos conoci-
Como plonteóbomos ol comienzo de esfe copÍfulo, existe mientos sobre dicho proceso, muchos veces sin ocompoñorse
uno eiopo de lesión celulor en lo cuol los comb¡os que se pro- de uno denominoción común poro procesos similores. Como ve-
ducen pueden ser revertidos logrondo qúe lo célulo retome ol remos, olgunos conceptos bósicos en esto óreo hon combiodo
esfodo previo ol eslrés o eslímulo injurionte; este hecho conduce rodicolmente y hon surgido otros novedosos.
ol plonieo de lo exislencio de un "punfo de no retomo" trospo- En lo ocfuolidod podíomos closificor o Io muerte celulor en
sodo el cuol se esloblece uno lesión ineversible que finolmente dos grondes cotegoíos: lo muerte celulor occidentol (cousodo
desencodeno [o muerte celulor. Lo elopo iniciol reversible se por noxos severos e inesperodos| y lo muerte celulor regulodo o
corocterizo por uno disminución de lo concentroción de ATP progromodo (que involucro uno moquinorio moleculor genéti-
debido o uno disminución en su producción por ofectoción de comente codificodo). A continuoción onolizoremos olgunos ti-
lo fosforiloción oxídotivo, ollerociones en los concenirociones de pos bostonle específicos de muerte celulor (lo corniftcocíón y lo
diferentes iones o irovés de lo membrono celulor ocompoñodos muerte celular outofógícol o lo luz de los conocimientos octuo-
porcombios en el flujo de oguo o irovés de lo mismo, provocon- les, poro luego centrornos en dos lipos de muerte celulor que, o
do lo que puede evidenciorse o nivel microscópico como uno pesorde combios en los porodigmos que se vienen procesondo,
"hinchozón" o oumento del volumen celulor. oún hoy conlinúon plonieóndose como prototipos de formos de
Aunque ng se hon identificodo olferociones potognomónicos muerte celulor disiintivos, ounque ombos comporten muchos
que permitgn oseguror el punto exocto de posoje o uno etopo meconismos moleculores duronte su desonollo: lo necrosis regu-
de ineversibilidod en lo lesión celulor, se ho propuesto que este lado y lo opopfosis.
poso puedo osociorse o uno mosivo oclivoción de cosposos En 2009 el Comité de Nomencloturo sobre Muerte Celulor pu-
(ver mós odelonte), o lo pérdido del grodienle electroquímico blicó uno closificoción en lo que se definieron 4 modolidodes
mitocondriol, o uno ofectoción importonte de lo mitocondrio distintos de muerte celulor: lo opopfosrs, lo muerle celulor quto-
que llevo o lo permeobilizoción de su membrono extemo. o o fógico,locornificoción y lo necrosr's (Toblo l).
lo exposición de fosfoiidilserino de lo membrono plosmótico ol Lo corníficación, tombién denominodo queroiinizoción, es un
med¡o extrocelulor. Lomentoblemenle, cuolquiero de estos si- tipo de muerte celulor porticulor que tiene como finolidod ge-
tuociones se pueden presenlor en célulos que finolmente no neror uno estructuro copoz de cumpl¡r uno función de bonero,
morirón, por lo que oún no contomos -si es que existe- con un siendo específlco de lo piel. No disculiremos este t¡po de muerte
evento bioquímico identificoble como "punfo de no relomo" en celulor dodo su singuloridod.
el contexto de uno lesión'celulor. De todos formos, es ¡ndudoble El proceso de outofogío consisle en el secuesfro o "englobo-
que lo presencio de combios esiructuroles o nivel milocondriol miento" de porte del citoplosmo celulor u orgonelos citoplosmó-
(por ejemplo lo oporición de densidodes omorfos), y ofectocio- ticos doñodos en vesículos corocierísticos de doble membrono

Lesión y muerle celulor

lsz
 !

Reduccioón del volumen celulor

y nucleor (picnosis)

Apoptosis no es sinónimo
Apoptosis de muerte celulor
progromodo
o qctivoción de cosposos

,Lo muerte celulor otofógico

Autofogio define lo'muerte celulor que
ocurre "con'outofogio

EspecÍfico de lq piel porq

Cornificqción cumplir uno función
de borrero

Necrosis Puede ocurrir deformo

regulodo

(los outofogosomos) que se unirón o los lisosomos (formondo componentes, promoviéndose de esto formo lo sobrevido ce_
los outolisosomos) permitiendo lo degrodoción de su conieni- lulor. Fl rol que cumple lo outofogio en el proceso de muerte
do, Fsto vío cotobólico se octivo fisiológiccmente consfituyen- celulor es controvertido. En ciertos c¡rcunstoncios, se puede de-
do uno respuesto odoptoiivo o un estrés no lefol (por ejemplo sonollor uno muerfe celulor outofógico, que se corocterizo por
cuondo los niveles de nutrientes en el medio descienden), fren- uno ousencio de condensoción de lo cromotino y uno intenso
te ol cuol lo célulo responde reduciendo su volumen o lo vez vocuolizoción del citoplosmo. A diferencio de lo que ocune en
que genero energío o portir de lo degrodoción de sus propios lo opoptosis, los célulos que mueren de esto formo no son fogo-

38 I
Copílulo 2,Sergio &icnchi; Leonel Moldcridü

_/
citodos o lo fogociiosis es mínimo, sumodo ol hecho de que esie muerto. En bose ol conocimienio generodo en los últimos oños
tipo de muerle celulor roromenie ofecto célulos individuoles in se ho plonteodo uno closificoción funcionol de distintos tipos de
vivo. Aunque lo expresión "muerte celulor ouiofógico" llevo o muerte celulor progromodo (Toblo 2).
pensor que eso muerie es ejecutodo por lo vío de lo outofogio, Desonolloremos o continuoción y con mós detolle los dos
el término simplemente hoce referencio o uno muerte celulor tipos de muerte celulor iol vez mós frecuenies y de'moyor im-
,'osociodo" o outofogio mós que "inducido" por ello. Mós oÚn, portoncio en s¡tuociones tonio fisiológicos como poiológicos: lo
lo deleción de genes clove poro el correcto desorrollo de lo vío necrosis regulodo y lo opopfosís.
ouiofógico lgenes olg), mós que inhibir lo muerte celulqr, lo
oceleron, hecho que enfoiizo el rol protector y de sobrevido que
tiene lo ouiofogio. Lo m¡croscopío electrónico es uno formo de Necrosis regulqdq (Necroptosis)
evidencior el desonollo de outofogio yo que es Io mejor monero
de visuolizor los ouiofogosomos, lo presencio de los cuoles sello Lo necrosis históricomente ho sido corocterizodo como uno

lo octivoción de esto vío. muerte posivo o occidentol resultonte de combios en el mi-

Hoce olgunos oños olgunos outores hon comenzodo o sugerir croombiente celulor, y en lo cuol porticipon componentes de
no bosorse en los corocteres morfológlcos como elemento poro lo respuesio inflomotorio. Fue un iérmino propuesio por los po-
lo closificoción de los diferenfes fipos de muerte celulor. En porti- tólogos poro hocer referencio o los combios morfológicos oso-
cutor, en el oño 20'12, el Comité de Nomencloiuro sobre Muerte ciodos o lo muerfe celulor cuondo esto yo ha ocurrido y se ho
Celulor ho sugerido hocer énfosis en los ospectos bioquímicos olconzodo el equilibrio con el medio, luego de lo degrodoción
del proceso de muerte y lo respuesto o inhibidores de dichos enzimóiico en lo célulo que muere. Desde este punto de vislo,
procesos, es decir, trotor de identiflcor el "cómo" lo célulo ho lo necrosis nos d¡ce que lo célulo ho muerio pero no necesorio-

Gotástrofe
Se produce duronte o poco después de uno desreguloción o fqllo en lo mitosis.
mitótico

i t'¡io¡lri '- Apoptosis inducidq por lo pérdido de cohtocto con el éustroto u otros célulos.

Excitotoxicidod ocurre en neuronos estimulodos por ominoócidos excitotorios

(por ejemplo, glutomoto)

Lesión y muerle celulor

l3e
mente cómo ho ocunido eso muerte. Un punto o destocor es o lo inhibición por necrosiotinos. Es de destocor que. ol controrio
que en lo necrosis lo célulo es incopoz de montener lo integri- de lo que ocurre en lo opoptosis, lo muerte por necrosis regulodo
dod de su membrono plosmótico, lo que conllevo lo liberoción ¡mpl¡co lo ofectoción y muerte de un grupo de célulos vecinos.
del conlenidó celulor ol medio provocondo el desonollo de uno Vorios mediodores, orgonelos y procesos celulores hon sido
respuesto inflomoiorio. Lo necrosis implico combios morfológicos implicodos en lo muerte celulor necrótico, pero oún no estó clo-
resullonles de lo octivoción enzimótico, los que serón puestos en ro como se intenelocionon. Se conocen olgunos procesos bio-
evidencio según lo sensibilidqd de los méiodos utilizodos poro químicos osociodos o este tipo de muerte, como ser: olterocio-
ello. Aquellos que revelon combios o nivel moleculor o ultroes- nes mitocondrioles (desoclopomiento de lo fosforiloción oxido-
tructurol son copoces de demostror el proceso mós precozmen- tivo, producción de ERO, oumento de lo permeobilidod de los
te que por ejemplo lo microscopío óptico. Por otro lodo, entre membronos), olierociones lisosomoles (oumenlo en lo produc-
el inicio del estímulo injurionte y lo oporición de los combios el ción de ERO y de lo permeobilidod de su membiono), combios
tiempo puede ser vorioble dependiendo de lo noturolezo del nucleores (como el doño del ADN porolquiloción), degrodoción.
eslímulo, su intensidod y el tipo de célulo ofec'todo, entre otros de lípidos (secundorio o lo octivoción de fosfoliposos), y el incre-
voriobles. mento en lo concentroción de colcio ciiosólico que provoco lo
'Como decíomos en lo introducción de este copÍtulo, hoy mu- octivoción de proteosos (Colpoin, cotepsinos).
chos conceptos que en los últimos oños hon comenzodo o ser Lo moyorío de los célulos necróticos finolmente son d¡ge-
revisodos o lo luz de nuevos conocim¡enios, y iol vez uno de los
ridos, frogmenÍodos y fogocitodos.por los monoc¡tos-mocró-
mós importonles porlo que implico, hoce referencio o lo muerle
fogos. A diferencio de lo que ocurre en lo fogocitosis'de los
cuerpos opoptóticos (véose mós odelonte), los mocrófogos
celulor necrótico. Los hollozgos morfológicos mós destocodos
fogocitoríon o los célulos necróiicos o sus frogmentos medion-
osociodos o lo necrosis se pueden resumir en: un oumento del
volumen celulor, lo "hinchozón" de orgonelos citoplosmóticos,
te un meconismo de mocropinocitosis. El reconocimiento por
porte del mocrófogo de los célulos o ser fogocitodos impli-
ousencio de frogmentoción nucleory lo roturo de lo membrono
co lo porticipoción de mediodores. Uno de ellos, relocionodo
plosmótico en formo relotivomente temprono con lo subsecuen-
con esto función es lo GlicoproteÍno Rico en Histidino (HRG),
te pérdido del contenido celulor. Por un lorgo tiempo lo necrosis
uno glicoproteíno plosmótico relotivomente obundonÍe que
ho sido considerodo uno formo de muerte celulor occidentol y
posee múltiples dominios que le permiie interoccionor con vo-
no conlrolodo, pero en los últimos oños se ho ocumulodo sufi-
rios ligondos incluyendo componentes del s¡stemo fibrinolítico
ciente evidencio que conduce ol plonteo de que lo ejecución
e inmune. Esto proteíno se une o estructuros c¡toplosmót¡cos
de lo muerie celulor necrótico estó finomente regulodo por víos
y fosfolípidos oniónicos de membrono de lo célulo necrótico
de iroducción de señoles y procesos cotobólicos específicos.
por un lodo, y por otro interocciono con inmunoglobulinos. El
Por ejemplo, lo octivoción por sus ligondos específicos de los
mocrófogo reconoce el complejo HRGIgG med¡onte su re-
receptores de muerte en lo membrono plosmótico celulor (por
ceplor específico poro inmunoglobulinos (FcyRl), viéndose osí
ejemplo el receptor I del Focior de Necrosis Tumorol, TNFRI),
focilitodo el proceso fogocítico. Llsmotivomente se ho visto
que como veremos eslón involucrodos en lo inicioción de lo vío
que estos fogocilos, uno vez unidos ol complejo HRGJgG co-
extínseco de lo opoptosis, pueden desencodenqr lo muerte
mienzon o liberor mediodores pro-inflomolorios como interleu-
celulor necrótico dependiendo los condiciones metobólicos ce-
quino-8 (lL-8) y TNF, constituyendo otro nexo enire lo muerte
lulores (por ejemplo cuondo lo occión de los cosposos, y en por-
celulor necrótico y el desorollo de uno respueslo inflomotorio.
ticulor lo cosposo4, se encuentro inhibido). Pero no sólo lo vío
Finolmente, mediondo procesos de reporoción, puede ser res-
de inicioción sqrí,o específico, yo que luego del estímulo de los
tourodo lo orquitecturo normol del tejido o ser sustituido por
receplores, seríc necesorio lo presencio de lo kinoso RIPI (o su
fibrosis. Si todo esto no ocune y los célulos necróticos persisfen,
homólogo RlP3) poro continuor el proceso de muerte, lo que ho
es posible el desonollo de uno colcificoción, generodo por
sido demostrodo mediqnte lo olteroción del gen de RlPl o su in-
uno ocumuloción de soles de colcio y otros mineroles en los
hibición con necrostotino-l . Es osí que oltos concentrociones de
célulos no removidos.
TNF pueden inducir necrosis en hepotocitos o en lo líneo celulor
Dodo lo importoncio que posee en lo clínico médico lo lesión
1929 de fibrosorcomo de rotón. Estos hollozgos hon conducido o celulor por isquemio y/o hipoxio discutiremos eslo couso con
proponer el nombre de necroplosis poro dor lo ideo de muerte
mós detolle, const¡tuyendo odemós un buen ejemplo de muerte
celulor regulodo (en oposición o lo de muerié no regulodo o oc- celulor necróiico.
c¡dentol), o seo uno Muerte Celulor Progromodo (MCP) distinto
o lo opoptosis. Podr'lomos diferencior y reconocer lo muerte por
necropiosis desde un punto de visto bioquÍmico como un tipo
de muerte celulor que puede ser evitodo inhibiendo o RlPl por
Lesión isquémico/hipóxico
ejemplo. Los necrosis regulodos dependientes de RlP3 pero inde- Lo lesión celulor provocodo por lo disminución o cese de lo
pendientes de RlPl, idenlificodos recientemente, son insensibles llegodo de songre o simplemente lo coído en los n¡veles tisulores

Cqpílulo 2.Sergio 8¡onchr:, teorel Morocnuo

40 I
 de oxígeno constituye uno de los cousos mós comunes
de lesión Sumodo o esio, es muy proboble que lo propio lesión ce-
li
Duronte lo hipoxio puede conl¡nuor, ounque de formo lulor que yo se hobÍo pueslo en morcho uno vez iniciodo
ll celulor.
lo isquemio, provoque el mol funcionomienio de los meco-
muy limitodo, lo producción de energío en lo célulo mediodo
por el desonollo de lo glucólisis onoerobio, yo que continÚo exis- nismos de defenso ontioxidontes que. posee Io célulo. Esto
J
tiendo glucoso en el medio; esto no es osí duronte lo isquemio, producción oumeniodo de ERO provocoró moyor doño
cuondo ceso totolmente el flujo songuíneo. A esto responde el celulor hociendo que célulos que oún no hu6ieron ingre-
hecho de que lo isquemio produce lesión celulor de formo mós sodo o lo etopo ineversible ohoro lo hogon, por ejemplo
por ofectoción mitocondriol o couso de los rodicoles libres,
rópido que lo hiPoxio.
Como yo hemos discutido, lo lesión celulor presento uno eto- llevondo ol desonollo del poro de tronsición de permeobili-
po reversible y otro jrreversible. Ello se oplico en todos sus térmi- dod mitocondriol.
nos o lo lesión por isquemio/hipoxio, presentóndose uno eiopo - Lo respuesto inflomotorio desonollodo duronte lo necrosis
reversible en lo que existe uno ofectoción en lo producción de conllevo lo producción de diferentes mediodores químicos.
energío con disminución de los niveles de ATP, lo que ofecto lo- como ser citoquinos y quimioquinos generodos por los cé-
dos los funciones celulores que dependen del oporte energé- lulos inflomolorios que infiltron lo región. Uno vez restouro-
t¡co lo cuol, en coso de monienene lo isquemio, evoluciono o do el flujo songuíneo en el sector ofectodo, estos ogenles
uno eiopo de ineversibilidod lo cuol se osocio o uno ofectoción químicos provocorón el reclulomiento de nuevos célulos
miiocondriol y lisosomol importonte, con uno ofectoción tom- inflomotorios, por lo que oumentoró el poienciol de lesión
bién no recuperoble o nivel de todos los membronos celulores. y destrucción. Se ho demostrodo experimeniolóente que
En esfos situoc¡ones lo muerte celulor necróiico es uno de los el uso de onti-inflomotorios en formo profilóctico previo o
formos en que se produce lo pérdido de los célulos, ounque lo resfouroción del flujo songuíneo reduce lo extensión de
tornbién exisie muerie celulor por opoptosis. El desonollo de esto lo lesión tisulor. Otro elemento que tiene un rol importonie
etopo irreversible puede ser relotivomente rópido, encontróndo- en esto respuesto inflomotorio es lo ociivoción del com-
se o nivel miocórdico estigmos de lesión celulor ineversible ton plemento. Duronte lo isquemio se produce el depósito de
solo 30 o 40 minutos luego del inicio de un período de isquem¡o' onticuerpos en lo zono ofectodo octivondo lo vío clósico y
Sin emborgo, lo necrosis de los célulo! cordíocos no se pone en provocondo lesión celulor.
evidencio hosto tronscunidos 4 o l2 horos de hober comenzodo - El Co.- tombién juego un rol en lo lesión y muerte celulor
lo muerte celulor en el iejido, siendo mós precoz lo detección luego de lo reperfusión octuondo sobre los mitocondrios
de los enzimos cordíocos (por ejemplo lo mioglobino, que es li-. de los célulos ofectodos. En siluoción de ísquernio se pro-
berodo o lo circuloción oproximodomente 2 o 4 horos luego del duce el incremento en los niveles de Co* citosólico, se-
inicio del proceso). cundorio ol descenso en los niveles de ATP. Por otro lodo,
En coso de existir un resfoblecimienio del fluio de songre ho- lo ATP-sintoso mitocondriol comienzo o funcionor en formo
cio el óreo ofeciodo, los célulos que oÚn se encuentron en uno inverso, o seo octuondo como bombo de profones pero
etopo revenible podrón recuperorse, pero otros en el que el en sentido inveno y consumiendo ATP (generodo por lo
doño celulor seo ineversible no lo horón. Sin emborgo, exisie un glucólisis onoerobio); de esto formo se eviio, ol menos en
número de célulos que evolucionon hocio lo lesón ineversible porte, lo pérdido del grodienie electroquím¡co o trovés de
y lo muerte celulor luego de hoberse resiourodo el flujo songuí- lo membrono mitocondriol interno. Como yd discutimos, el
neo. Ello ocuffe debido o lo puesio en morcho de meconismos montenimiento de este grodiente es necesorio poro que
de doño celulor uno vez que se inicio lo reperfusión, es lo deno- el Co* incrementodo o nivel del citosol ingrese o lo mito-
minodo lesión porisquemiolreperlusión Algunos de esos meco- condrio. El oscenso de los niveles de Co.- en lo motriz mL
nismos son los sigu¡entes: tocondriol couso hidrólisis de fosfolípidos con incremento
- Loreoxigenoción delteiido injuriodo provocorío el oumento de ócidos grosos libres y generoción de ERO. Duronle lo
de lo producción de ERO en los célulos inflomotorios que reperfusión y en presencio de oxígeno, comienzo o funcio-
hon infiltrodo lo zono, pero tombién en los célulos del en- nor nuevomenie lo codeno respirotorio conduciendo ol
dotelio vosculor y en los propios célulos porenquimotosos incremento del grodienié electroquímico en uno mitocon-
del tejido ofectodo. Por eiemplo, duronte lo isquemio el drio yo doñodo, lo que focilito el ingreso de oÚn moyores
oumento en lo concentroción introcelulor de Co* octivo contidodes de Co** o lo mismo, llevondo finolmente o lo
uno proieoso dependienle de Co*-colmodulino que trons- oporición del poro de tronsición de permeobilidod mito-
formo o lo xontino deshidrogenoso en xoniino ox¡doso. Uno condriol. Como consecuencio de esio pérdido de función
vez recuperodo el flujo songuíneo y por ende lo llegodo de mitocondriol, descienden oún mós los niveles de ATP (oún
oxígeno, esto enzinio melobolizo lo hipoxontino (genero- en presencio de 02) produciéndose uno olteroción irrever-
do o poriir del oumenfo en los niveles de AMP duronte lo sible en lo homeostosis del Co*, que resullo finolmente en
hipoxio) en xontino, generondo concomitontemente O2-. lo muerte celulor generolmenle por necrosis.

Lesión y muerte celulor

l¿t
 il

Apoplosis mico rugoso. Finolmenie se frogmento el ciioplosmo poro formor

losdenominodos cuerpos opopfóticos (Figuro I ).
Lo opoptosis es un iipo de muerte celulor progromodo que Estos modificociones celulores son consecuencio de lo oc-
tiene uno imporloncio fisiológico fundomeniol yo que porticipo ción de uno fomilio de enzimos que son clove en el desonollo de
en procesos fon diversos como ser lo embriogénesis, orgonogé- lo opopiosis: los cosposos. Estos determinon o nivel del núcleo lo
nesis y el control del crecimiento ormónico de los tejidos. Pero octivoción de endonucleosos lo-que provoco lo frogmenioción
tombién ¡o tiene en procesos potológicos ogudos (inforto ogudo del ADN, y en el citoplosmo l.o'frogmentoc¡ón de los proteínos
de miocordio, inforto cerebrol, insuficiencio renol ogudo, etc.) y del citoesquelelo. Eslo, osociodo o lo octivoción de ironsglu-
crónicos (neoplosios, enfermedodes neurodegenerotivos, insufl- tominosos, produce lo reorgon¡zoción del c¡toesqueleio lo que
ciencio cordíoco, etc.). Como mencionóbomos onteriormente, llevo o lo formoción de los cuerpos opoptóiicos.
lo opoptosis y lo neirosis no constituyen procesos totolmenie ln v¡vo, estos cuerpos son fogocitodos en cuestión de minutos
índependientes, hobiéndose identificodo víos de señolizoción por célulos epiielioles odyocentes, mocrófogos y otros célulos,
comunes. Lo opoptosis es un proceso en el cuol los célulos de- produciéndose su digestión en olgunos horos. Esto rópido de-
ben ¡nvert¡r energío. Los meconismos que desencodenon este grodoción, y el hecho de que no existo liberoción de contenido
proceso estón relocionodos bósicomente con uno olleroción de ciioplosmólico ol med¡o extrocelulor, pueden explicor lo ousen-
lo homeostosis celulor, ocosionodo por diversos foctores exier- cio de inflomoción en el proceso. El desonollo de lo opopfosis.se
nos (por ejemplo lo deprivoción de O2), o iniernos (por ejemplo encuentro osociodo o lo ironslococión de fosfoiidilserino desde
productos génicos involucrodos en el desonollo de lo mismo). Lo lo coro interno o lo exierno de lo membrono plosmótico celulor,
opoptosis posee corocterkticos morfológicos disiintivos, predo- odemós puede hober uno expresión de trombospondino en lo
minondo los olierqc¡ones del núcleo frente o los citoplosmóiicos, superficie de olgunos cuerpos opoptóticos. Ambos moléculos
inversomente de lo que ocurre en lif necros¡s. Así, es posible ob- porticipon en el proceso de reconocimiento y fogocitosis. Estos
servor condensoción de lo cromotino y formoción de grónulos oconfecimientos moleculores serón deiollodos mós odelonte.
ciioplosmóiicos entre oiros ocontecimientos. En el desonollo de
los siguientes pónofos intentoremos explicor los olterociones ce-
lulores, cousos y monifestociones que determinon que uno célu-
lo ingrese en un proceso opoplótico.
Meconismos bioquímicos
Los meconismos celulores y bioquímicos que determ¡non que
uno célulo lleve odelonte un proceso opoptótico son voriodos,
pudiéndose identificor dos grondes víos de octivoción que finol-
Corqcleres morfológ¡cos
mente terminon ulilizondo meconismos comunes. Como mencio-
Es posible identiflcor uno célulo opopiótico por cierios co- nóbomos en pónofos qnieriores, olgunos de los proteínos involu-
rocteísticos morfológicos que se observon en diferenfes orgo- crodos en dichos procesos pertenecen o lo fomilio de los cospo-
nelos celulores duronie dicho proceso, que se pueden poner de enlmos específicos encorgodos de lo proteólisis en
sos; éstos son
monifiesfo utilizondo microscopío electrónico. Dentro de ellos residuos de osportoto, provocondo osíun deterioro celulor.
podemos desiocor: constricción celulor, condensoción de lo Acerco de estos víos de octivoción podemos decir o grondes
cromotino, formoción de vesículos citoplosmóticos y cuerpos rosgos, que lo opoptosis puede ser inducido por uno vío extrínse-
opoplóticos, y por último, lo fogocitosis de los mismos. co o medíodo por receptor, dependiente de fociores exiernos
Si observomos uno célulo opoptófico ol microscopio de luz, como pueden ser por ejemplo: lo deprivoción de uno hormono
esto se ve pequeño, hipereosinó1ilo, de citoplosmo redondeqdo o foctores tróficos, lo octivoción de un receptor o irovés de uno
u ovol, y con, o sin moteriol nucleor bosófilo. Con lo evolución unión recepior-ligondo o nivel de membrono, o lo occión de un
del proceso, se observo uno frogmentoción del citoplosmo que foctor lesivo externo como puede ser el CCl, (fetrocloruro de
puede vorior consideroblemenie de iomoño, lo oporición de corbono). entre otros. Lo segundo vío. infínseco o mediodo por
cromotino como mosos hiperbosófllos densos, y lo formoción de lo mitocondrio, integro un omplio espectro de señoles de esirés
cuerpos opoptóticos por lo vesiculorizoción temprono del cito- celulor, tonto de origen intro como exlrocelulor. Como ejemplo
plosmo. de esiímulos extrocelulores podríomos mencionor el déficit de
Al m¡croscopio electrónico, los célulos lienen un tomoño me- foctores de crecimiento, rodiociones, estrés mecónico, hipoxio,
nor, c¡toplosmo denso y uno ogrupoción de los orgonelos. El nú- u otros foctores de estrés físico o quÍmico. Como ejemplos de
cleo puede presentorse dividido en dos o mós frogmentos. Existe foctores de estrés inirocelulores podemos citor el estrés oxido-
condensoción de lo cromqiino, porticulormente puede obser- tívo/nitrotívo, el doño del ADN, lo pérdido de lo conformoción
vorse uno ogregoción periférico de lo mismo en íntimo contocto de los proteínos, osí como olterociones genéticos que pueden
con lo membrono nucleor. tn el citoplosmo hoy ogregoción de llevor tonto o que proteínos encorgodos de lo inducción de lo
filomentos inlermedios y formoción de precipiiodos de proteínos opopfosis (por ejemplo moléculos pro-opopfóticos, o proto-on-
ribosomoles en ogrupociones concéntricos ol retículo endoplós- cogenes como p53) pierdon su función ocosionondo el deso-

421 Copíiulo 2.sergío Eianehi Leonel Molocr¡dfl

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 Vacuollzación ña6¡va
Agofamiento del oitopbsma y perdida
de los Organelos
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Célula Norma!
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Apet@ de C@ls en la nembEna

plasmáti€ s ingroF de iuido

Apoptos¡s

Necrosis

Esquema representativo de las tres rutas más relevantes de lesión y muestre celular: Apoptosis. Autofagia
y Necrosis. A la lzquierda se
Figura l:
pueden ver los cambios morfológicos sufridos por la célula durante el proceso de Apoptosis: compactación fragmentación del núcleo
y celular
en pequeñas vesículas ("Blebbling").
(cariorrexis); deterioro de las capacidades energéticas, curvatura y poster¡or gemación de estructuras celulares
del autofagosoma (estructura vacuolar
En la parte superior de la figura se esquematizan los rasgos más característicos de la Autofagia: formación
con membrana doble) con posterior unión a vacuolas celulares produciendo ruptura y degradación de las estructuras subcelulares. En la parte

inferior-derecha, se ve características morfológicas de la Necrosis: apertura de canales de Ca+2 e ingreso del mismo al ¡nterior celular, lo cual pro-

duce hinchazón de la célula organelos,

y posteriormente ruptura de membranas y perdida del contenido celular.

nollo de uno célulo conceroso, o o lo ofectociórÍ-de proteínos con su recepior puede inducir lo muerte celulor por opoptosis;
orrti-opoptóticos (por ejemplo Bcl-2, ver mós odelonte). por otro lodo, existen proieínos de membrono que regulon po-
En el proceso opoptótico se pueden identiflcor cuotro eto- sitivomente el ingreso o este proceso o trovés de lo interocción
pos: lo primero involucro los víos de señolizoción. los cuoles de- recepior-ligondo entre dos célulos, tol es el coso de los ligondos
ferminon el,poso iniciol; en uno segundo insioncio se desonollo Fos-FosL. Luego que se desencodeno el proceso de señolizo-
lo reguloción de ésios señoles, que permite o trovés de proteínos ción, prosigue el proceso de control e integroción de esios seño-
octivodoros e inhibidoros lo integroción del proceso o poriir de les, estobleciéndose lo evolución o lo inhibición de lo opopfosis'
lo cuol lo señol iniciol seró obortodo o, por el controrio, lo célulo Como se puede imoginor, esto etopo es clove yo que desregu-
proseguiró inexoroblemente hocio lo culminoción del proceso lociones en este punlo podíon llevor o resultodos diferentes o
opoptótico; lo tercero etopo consiste en los ocontecimiento bio- los previomente plonteodos. En esto etopo porticipon proteínos
químicos que culminon en lo muerte celulor; finolmenie, en lo odoptodoros y proteínos de to fomilio Bcl-2. A continuoción de-
cuorto y último etopo los productos generodos durohte lo muer- tolloremos cuóles son sus meconismos de occión.
fe ceiulor serón fogocitodos sin permitir lo sol¡do de moteriol cL
toplosmótico ol exterior de lo célulo, lo que permite lo resolución
del proceso en ousencio de reocción inflqmotorio.
Víq exlrínseccr
Lo octivoción de lo vÍo extrínseco puede involucror recep-
tores hormonoles o receptores específicos poro lo opoptosls. Como mencionomos, lo vío extrínseco de lo opoptosis (o
Por ejemplo, lo inlerocción del TNF {foctor de necrosis tumorol) muerte celulor mediodo por receptor) es octivado por señoles

Lesión y muerle celulor l¿s

que provienen del exterior celulor que determinon uno coscodo TRAIL. Los célulos neoplósicos por ejemplo. seíon relotivomenie
de señoles que o su vez octivon cosposos específicos. Se hon sensibles o lo opopiosis mediodo por TRAIL. Lo coscodo posterior
identifcodo ol menos tres iipos de receptores exirocelulores que de ocontecimientos dodo por lo formoción del complejo DISC y
reoccionon onte los señoles de muerte. Ellos son: los receptores el clivoje de Bid seríiq similor o lo vio de Fos.
Fos (FosL), los receptores de fNF (TNFR) y los receplores DR 4 y Como reglo generolde closificoción poilemos decir entonces
5 que interoccionon con el ligondo Apo2Ly TRAIL (ligondo de que lo opoptosis dependientelde cosposos por lo vío extrínseco
inducción de lo opoptosis osociodo ol TNF). se define como oquello sensible o lo inhibición mediodo por Z-
lo vío extrínseco es desencodenodo por lo unión del ligondo VAD-fmk (N-benzylloxycorbonyl-Vol-Alo-Asp-Fluromethylkefone)
trimérico o su receptor (que tombién se encuentro en formo de o por lo sobre expresión de CrmA (cosposo como modificodor
iímero) en lo superfic¡e celulor. Este ligondo de muerte celulor de lo respuesto de citoquino A). Así lo respuesio opoptótico ex-
se puede encontror unido o lo superficie de otro célulo (Fos), o trínseco deberío de seguir olguno de tres ruto mós represento-
puede encontrorse en formo soluble (TNF). Lo unión del recep- tivos: l) recepior de muerte y octivoción de cosposo-8 (o -lO)
tor o su ligondo, inicio en el dominio ciioplosmótico de oquél lo seguido de lo octivoción de cosposo-3; 2) señolizoción del re-
formoción de un complejo multiproteico denominodo "comple- cepior de muerte, ocfivoción de lo coscqdo cosposo-8, tBlD,
jo de señolizoción inductor de muerte" (DISC. Deoihlnducing- MOMP, cosposo-9 y cosposo-3; o 3) señolizoción dependienie
Signoling Complex), proceso que es similor en los tres tipos de de lo deprivoción de ligondo de receptor seguido de lo cosco-
receptores descritos (Figuro 2). do de cosposo-9 y cosopso-3 (ver Figuro 2).

Trqnsducción de los señoles Vío inlrínseco

FosL se encuentro pre-ensomblodo como un trímero en lo su- Lo vío intrínseco es gotillodo tros un complejo interjuego entre
perficie extrocelulor. Al unirse o su ligondo presento un combio los señoles de muerte celulor, víos que se octivon precedenle-
conformocionol, lo que promueve el reclutomiento de uno pro- mente, y el reiículo endoplósmico. Estos señoles, iros su integro-
teíno odoptodoro (FADD, dominio de muerte osociodo o Fos) ción, convergen sobre lo mitocondrio llevondo o su disfunción,
en su porción citoplosmótico. FADD produce o su vez el reclu- con lo liberoción de proteínos pro-opoptólicos, y fnolmenie o lo
iomiento de lo pro-cosposo 8 (tombién de lo pro-cosposo-10) octivoción de cosposqs efectoros, no estondo oún del todo clo-
dentro de DISC. provocondo su dimerizoción y octivoción. Uno ro los elemenfos que vinculon el eslímulo y lo puesto en morcho
vez octivodo, lo cosposo I (o -l0l clivo y octivo en'formo des- de lo moquinorio opoptót¡co.
cendente o lo pro-cosposo 3 y o Bid (proteíno pro-opoptólico BCL-2 fue el primer gen identificodo como regulodor de lo
de lo fomilio Bcl-2 que hoce de "nexo" enlre lo vío extrínseco opoptosis, y su producto (lo proleíno Bcl-2) do nombre o todo
e intrínsecol. Ademós, lo cosposo 8 (cosposo iniciodoro) posee lo fomilio, olgunos de cuyos integrontes son los responsoble del
uno oct¡vidod outocotolítico, lo que oumento lo concentrocíón combio en lo permeobílidod mitocondriol. Eslos proteínos se
de lo mismo locolmente llevondo o lo subsecuenie octivoción encuentrqn locolizodos en los membronos de lo mitocondrio, el
de los cosposos 3, ó y 7 {cosposos efectoros). retículo endoplósmico y lo envolturo nucleor. Dentro de lo fomi-
Es posible identificor dos víos opoptóticos inducidos por Fos. lio Bcl-2 se encuentron proteínos con occiones muchos veces
En los célulos tipo I (por ejemplo timocilos) lo opoptosis inducido opuestos ente sí (por ejemplo Box, Bcl-X. y Bod). Lo occión de
es refrociorio o lo qcción de Bcl-2 (onti-opoptóiico). yo que se esto fomilio de proleínos depende de lo formoción de homo y
generon gronfles coniidodes de DISC lo que llevo o lo produc- helerodímeros enfre los diferentes proieínos gue lo componen,
ción de niveles elevodos de cosposo B (o de -10), con lo con- y sus miembros se encuentron directomente relocionodos con
secuente octivoción de los cosposos 3, ó y 7 como poro que lo reguloción de lo octividod de los cosposos. poro comprender
se desonolle el proceso opoptót¡co en formo independiente de mejor los meconismos que permiten lo ociivoción o inhibición
lo vío intrínseco. En los célulos tipo ll (por ejemplo hepotocilos) de lo opopiosis describiremos olgunos ospectos de estc fomilio
Bcl-2 es copoz de bloqueor lo muerte celulor inducido por Fos, de proteínos.
s¡endo necesorio lo oclivoción de Bid med¡onte su clivoje lo que Aunque se encuentron distribuidos en diferenles orgonelos
resulto en lo liberoción de citocromo c desde lo milocondrio, el celulores, presenfon uno secuencio de señolizoción en el extre-
cuol se osocio o Apofl (foctor de ociivoción de proteoso pro- mo C-terminol de lo proleíno que le permite el onclodo en lo
opoptótico) y o lo cosposo 9 poro conformor el opopfosomo membrono mitocondriol. Cuondo se produce el esiímulo opop-
(proceso que se detolloró mejor en lo descripción de lo vío intín- tótico, estós proteínos se redistribuyen desde el citosol o lo mi-
seco), con lo consecuente octivoción de los cosposos efectoros iocondrio. Como vimos ontes, esto fomilio presenfo diferentes
3.6y 7 lFiguro2l. grupos de proteínos con funciones opuestos, onti-opoptóiícos
Otro grupo de receptores de muerte celulor esió conformo- (Bcl-2, BcLxl) y pro-opoploticos (Box, Bok, Bod, Bid, pumo). Sus
do por DR 4/5, que comporten diferenies ligondos como Apo2L y integronies presenton uno homologío eslruclurol con dominios

44 I
Copítulo 2. Sergio giclnchí, Leonel Malc,crido
F
g
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TNF

FADD/ FADD/ FADD/ FADD/

MORTI MORTI MORTI MORTI
(ul 16\'
Lu.)
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\Y¡I lor¡.
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U]
H K
Procaspasa -8

l--ffi*r,trel

Caspasa -B f--l
->l
ffi.'sEl
€.

Activación de I
caspasas +
efectoras

Smac/DIABLO

i-:

Figura 2: Resumen de las vías extrínseca, intrínseca e independiente de caspasas en la Apoptosis. Las flechas negras plantean interacción o actF
vación de las enzimas asociadas, mientras tanto las líneas rojas con "T"terminal están asociadas a ¡nh¡bición de los efectos.

Lesión y muerte celulor l¿s

 EF
-

conservodos que se conocen como BH. Los proteínos onli-opop- ro se osocio con lo cosposo 9 (cosposo iniciodoro) y lo octivo.
ióiicos poseen cuotro dominios (BHl o 4), mientros que los pro- Este complejo multiproleico es conocido como opoptosomo.
opoptóticos se encuentron divididos en dos grupos: proteínos Bcl-2 lombién puede inociivor el complejo Apqf-l/citocromo c
de multi-dominio BHI-3, como Box y Bok, y proteínos de Único uniéndose o él y secuesiróndolo. Lo octivoción de los cosposos
dominio BH3 (BH3 only proteinl, como Bnip3, Nix/Bnip3L, Bod, Bid' ejecutoros por porte de lo cosposo 9, como por eiemplo lo cos-
Noxo y Pumo. poso 3, induce lo tronslococión de ésto Último ol interior del nÚ-
En célulos soludobles, los proteínos de domino Único BH3 se cleo, donde clivo enzimos relocionodos o lo reporoción del ADN
(PARP, poly ADP-r¡boso polimoroso) y octivo endonucleosos que
encuentron secuesirodos por proteínos citosólicos (Bod) y pro-
teínos unidos ol citoesqueleio (BimJ. Por el controrio, en célulos frogmenton el ADN entre los nucleosomos.
en los que se ho octiVodo lo señolizoción de muerte celulor, ho Poro el coso de lo vío intrínseco dependiente de cosposos el
sistemo de closificoción reconoce como elementos corocterísti-
sido propuesto que proteínos multi-dominio BHI-3 (Box y Bok)
presenior'ron un combio conformocionol que conducirío o lo for- cos de esto ruto o lo permeobilizoción de lo membrono interno
miiocondr¡ol con: I ) perdido del potenciol electroquímico mito-
moción de un poro o nivel mitocondriol por el que se liberorío el
condriol; 2) liberoción de proteíncs de lo motiz mifocondriol, por
citocromo c ol citosol y tombién colobororío en lo disipoción el
potenciol electroquímico mitocondriol. Este último elemento tie- ejemplo citocromo c; y 3) inhibición de lo codeno respiroforio.
Poro diferencior entre los ruios dependientes e independientes
ne tres consecuenc¡os inmediotos relocionodos con el proceso
de los cosposos, el Comité de Nomencloiuro de Muerte Celulor
opoptótico: l) lo disipoción del poienciol electroquímico con-
propone uiilizor lo inhibición formocológico o genético de los
llevo o lo cesoción de lo síntesis de ATP; 2) lo liberoción ol cito-
cosposos involucrodos (ver Toblo 2).
plosmo de componentes de lo motriz mitocondiol, por ejemplo
citocromo c, foctor inductor de opoptósis (AlF), endonucleoso
G (entre otros, sobre estos Último! horemos referencios en lo si-
guiente sección); y 3) inhibición de lo codeno resp¡roior¡o fovo- Apoptosis independienle de cosposos
recido por lo pérdido del citocromo c y el ogrovomiento de lo Ademós de los meconismos opoptóticos mediodos por cos-
producción de EROs.
posos, se hon identificodo formos de opoptosis que se desono-
Volviendo c los corocieísticos de los propiedodes onii-opop-
llon en formo independiente de los cosposos. Estos víos involu-
tólicos de Bcl-2, estos podríon ser explicodos por lo osocioción cron lo liberoción de proteínos mifocondrioles como lo endonu-
inhibitorio de ésto con los proteínos de dominio único BH3, y con cleoso g {endo g) o el foctor inductor de opoptosis [AlF]. Lo libe-
Box y Bok, lo que impedirío lo formoción del poro m¡tocondriol roción de lo endo g y el AIF inicio un progromo opoptótico que
por esios úliimos. Por ejemplo, ho sido propuesto que Bcl-2 im- puede ocunir simultóneomente ol ejecutodo por los cosposos.
pide el combio conformocionol en el exiremo N-terminol de lo En condiciones normoles, el rol de lo endo-g es el monieni-
proteíno Box en el citosol, inhibiendo su tronslococión o lo mito- miento de lo iniegridod del ADN mitocondriol, removiendo sec-
condrio. iores con olterqciones. Se encuentro locolizodo en lq membrono
Se hon identificodos funciones extro-m¡tocondrioles de inte- mitocondriol interno, en contocto con lo motriz mitocondriol. Lo
grontes de lo fomilic Bcl2. Lo octivoción de los proteínos Box o octivoción de endo-g se encuentro osociodo o estímulos como
Bok locolizodos en el retículo endoplósmico detenirino lo libe- TNF, oniicuerpos onii-Fos y rodioción U.V, entre otros. Eslo enzimo
roción de Co*'ol citosol, el cuol promueve lo solido de citocro- liberodo hocio el citosol y fronslocodo ol núcleo, es copoz de
mo c desde lo mitocondrio. Por otro lodo, lo expresión de gcl2l clivor ol ADN internucleosomolmente en ousencio del foctor de
Bcl-xl ofecio el lronsporie de Co'-lndependientemente de Box/ frogmentoción de ADN 40 (DFF40), el cuol es otro endonucleoso
Bok, o trovés'de lo inlerocción directo con el receptor de inositol octivodo por lo cosposo 3 que produce uno digestión del ADN
'l,4.SJrifosfoio y lo sorco/RE Co*rATPoso. Todo estcrplonteo lo
introoligonucleosomol.
existencio de uno conexión cruzodo e intimo entre lo mitocon- AIF es uno flovoproteíno que presento lo m¡smo locolizoción
drio y el retículo endoplósmico. que endo g y es necesorio poro lo fosforiloción oxidofivo y el
Lo liberqción de citocromo c desde lo mitocondrio ol cito- ensomble y/o estobilizoción del complejo lde lo codeno respiro-
plosmo celulor es un poso clqve en lo octivoción de lo cosposo torio. Duronte lo inducción de lo opoptosis se produce el clivodo
9. Se plonleo que lo reloción entre lo coniidod de proteínos onti del extremo N-terminol de lo proteíno, el cuol es el responsoble
y pro-opoptóticos juego un rol clove en lo difusión del cilocro- del oncloje de lo proteíno o lo membrono mitocondriol interno,
mo c desde lo mitocondrio. Porece cloro que Bcl-2 se encueniro y lo proteíno es liberodo ol citosol. Se ho observodo que incre-
íntimomente involucrodo en este proceso yo que, como men- mentos en los niveles mitocondrioles de Co** ociivon o lo pro-
cionóbomos onieriormenle, estó onclodo o lo membrono mi- teíno Colpoin, lo cuol es responsoble de este clivoje. Posterior-
iocondriol. mente se ironsloco ol núcleo donde produce lo frogmen{oción
Lo función del citocromo c en el citoplosmo se encuentro del ADN en frogmentos de 50-700 kb (es decir que no produce
osociodo o su unión con lo proteíno Apof-l y dATP. Esfe díme- los clósicos hollozgos opoptóticos de froccionomiento intronu-

Copílulo 2.sergio Eionchi, Leonel Molocrído

46 I

_/a
--
 cleosomol), reirocción del somo y condensoción nucleor. Se (S-nitrosiloción) inhibe lo dimerizoción y por consiguiente lo
.
hon encontrodo ev¡dencios de que lo oplicoción de ONOO-o octividod de lo enzimo. Este meconismo de conirol de lo
neuronos corticoles produce lo liberoción mitocondriol de AlF. ociividod enzimótico vío moduloción redox, ho sido iden-
Ademós de responder o foctores oxidotivos, lo octivoción de tificodo en otros sisfemos enzimóticos involucrodos en lo
AIF se osoc¡o o otros eventos como ser: inhibición de proteinqui- opoptosis. Tol es el coso de lo modulación pors-n¡trosiloción
nosos, sobre-expresión de c-Myc, exposición o ceromidos, o el de p2l,o'y lo tioredoxino (Tx). En célulos endoielioles, incre-
trotom¡ento in vilro con quimioteropio. Estos hollozgos opoyon lo mentos en lo S-nitrosiloción de p2lros oumenton su qctividod
ideo de que por ejemplo lo neurotoxicidod mediodo por recep- y contribuyen o lo octivoción de lo señolizoción de MAP-
tores NMDA quizós se encuentre osociodo con lo liberoción de kinosos que regulon lo opoptosis. Tombién lo Tx puede in-
AtF desde lo miioco¡drio; en efecto, lo octivoción excesivo de cremenior su octividod onfi-opoptótico vío lo oxidoción por
receptores NMDA puede enconirorse osociodo o lo generoción S-nitrosiloción de su cisteíno ó9. Por último, se identificó que
excesivo de O", NO'y ONOO-, este último potente oxidonte es- el citocromo c nitrosilodo liberodo de lo milocondrio tiéne
pecíficomenie estó osociodo con lo despolorizoción mitocon- ociívidod pro-opoptótico. Como vemos lo moduloción re-
driql. Por úliimo, se ho mostrodo que lo liberoción de AIF desde lo dox es muy utilizodo en lo señolizoción celulqr relocionodo
mitocondrio reduce lo copocidod tronsporiodoro de electrones o lo opoptosis, y permite efectos distintos dependiendo del
en lo codeno respirotorio, lo cuol se cree relocionodo o su rol blonco moleculor que es modificodo.
estobilizodordel comple.io I mitocondriol. - Estimuloción de lo síntesis de Hsp (proteínos del shock térmi-
co). Esie grupo de proteínos tienen como función recupe-
ror el plegomiento normol de proteínos que hoyon sufrido
NO'y qpoplos¡s olgún iipo de estrés (por ejemplo iérmico u oxidotivo). Los
meconismos involucrodos pueden ser lo supresión directo
El NO' es sintetizodo por lo enzimo óxido nítrico sintoso (NOS)
de lo tronsducción de señoles opopióticos involucrodos en
o portir de lo L-org¡nino. Lo copocidod de producir opoptosis
lo inhibición de lo octivoción de los cosposos; o el conirol
mediodo por el NO'fue descrito primeromente en mocrófogos.
de lo función y permeobilidod de lo membrono mitocon-
ounque octuolmente se conocen otros tipos celulores en lo que
driol mediodo o trovés de lo incorporoción dentro de lo mi-
esio tombién ocune (islotes poncreóticos, timocitos, neuronos
tocondrio de pre,cursores proteicos por porte de los Hsp, lo
del sistemo nervioso centrol).
cuol previene lo liberoción del ciiocromo c.
Cuondo estos célulos soó expuestos o oltos niveles de NO', se
- Por úliimo, y quizó mós importonte, se encuentro lo inhibi-
observo lo octivoción de señoles que delerminon lo opoptosis.
Algunos estudios sugieren que los fociores que conducen o lo ción de lo liberoción del citocromo c desde lo mitocondrio.

vío opoptótico son secundorios o lo formoción de ONOO-, yo El NO' puede prevenir lo degrodoción de proieínos de lo

que como mencionóbomos ontes, esie es un fuerte oxidonie y fomilio Bcl-2 y con esio lo liberoción de citocromo c des-
su interocción con el ADN ocosiono doños (por ejemplo frog- de lo mitocondrio. Pese q que Bcl-2 fue lo primero proieíno
mentoción), que estimulon lo opopiosis dependiente de p53. onti-opoptótico descrito, primoriomenle lue idenlificodo
Mós recientemente se ho demostrodo que en bojos dosis el como uno proteíno con octividod onti-oxidonte. Los niveles
NO'tiene propiedodes onti-opoptóticos, o seo qub el nivel de de ERO producidos introcelulormente pueden ser disminui-
NO' es clove poro determinor su occión pro o onti-opoptótico dos por Bcl-2. Esio lo consigue medionte el incremento en lo
Los efectos onti-opoptóticos del NO' pueden closificorse en de- reloción GSH/GSSG (reloción glutotión reducido/oxidodo),
pendientes o independientes de GMPc: y lo unión o GSH. No se cree que Bcl-2 sustiluyo lo octividod
- El NO'ociivo lo señolizoción de GMPc o trovés de lo unión onti-oxidonie del pool de GSH, sino que se pienso en uno
con el grupo hemo de lo guoniloto cicloso, octivóndolo y octividod indirecto de Bcl-2, donde lo moduloción de lo
permitiendo lo protección celulor. bioenergético mitocondriol se encueniro osociodo.
- Los meconismos onti-opoptóticos independientes de GMPc
son los que se encuentron osociodos o lo octivoción de p38
MAPK, Pl3-K/Aki, osí como o lo disminución del Co** ¡ntro-
Relículo endoplósm¡co y muerle celulqr
citoplosmótico.
- El NO' puede producir lo inhibición de lo cosposo 3 por A pesor de que lo mitocondrio constituye un orgonelo cen-
nitroción de lo cisteíno 163. Lo cosposo 3 se encuentro trol en lo opoptosis, el refículo endoplósmico posee un rol impor-
constituido por dos subunidodes, p12y pl7, que formon un tonte en lo muerte celulor mediodo por lo mitocondrio, y como
heterodimero cuondo se encuentro en su formo ociivo. Lo hemos v¡sto existe un interjuego importonte entre ombos orgo-
subunidod pl7 presento uno cisteíno en lo posición 1ó3, lo nelos. El relículo endoplósmico interviene en lo síniesis y plego-
cuol es esenciol poro llevor o cobo su octividod enzimó- do de proteínos de secreción, osí como en el olmocenomiento
tico. Lo oxidoción del grupo tiol de esto cisteíno por NO' de Co.- en su interior. A continuoción onolizoremos oigunos de

tesión y muerl'e celulor

lq
 i.
-
:\-,

los meconismos que relocionon ol reiículo endoplósmico con lo Fogocilosis en lq opoplos¡s

opopiosis.
que pueden conducir o lo muerte celulor por Lo opoptosis y el englobomiento celulor por porte de fogo-
Estímulos lesivos
ciios, son porie de un proceso continuo que oyudo o oseguror
opoptosis como ser lo exposición o lo ceromido o ol ócido oro-
que no se produzco uno reocción inflomoforio osociodo o loi
quidónico, o estrés oxidotivo, requieren de lo porticipoción del
muerte celulor. En este proceso estón involucrodos uno serie de
retículo endoplósmico poro llevor odelonte en formo efeciivo
genes que se pueden div¡dir en dos grupos, oquellos que porti-
el proceso opopiótico. En esto vío el oumenlo de los niveles de
cipon en el reconocimienio de lo célulo opoptólico, y oquellos
colcio citosólico es un elemento centrol, revelondo Bcl-2 otro
que porticipon en lo remodeloción del citoesquelelo focilitondo
occión onl¡-opoptót¡co: lo de disminuir lo reservo de colcio del
el proceso de englobomiento. Los fogocitos reconocen lo super.
retÍculo endoplósmico.
flcie de los célulos que mueren. En los momíferos esto ocure por
El oumento de los niveles de colcio citoplosmófico determino
ejemplo medionte el emplozomiento de moléculos de fosfotidil-
vorios eventos pro-opoptóticos como ser:
serino en lo superficie de lo célulo que estó muriendo, hobiendo
- Sobrecorgo mitocondriol de colcio secundorio ol oumento
sido identiicodos o su vez múlfiples receptores en los fogoc¡los
de los niveles citoplosmóticos, llevo o lo permeobilizoción
. entre los que se encuenlron CD9l, CDl4, CD3ó, integrinos ovp3,
de lo membrono mifocondriol externo y lo liberoción de ci-
osí como el propio receptor de fosfotidilserino (Figuro 3). Duron-
tocromo c. A su vez, este citocromo c se une ol receptor de
te lo fogocitosis de los cuerpos opoptóticos se debe suprimir lo
lP3 (inositol trifosfoto) del retículo endoplósmico y provoco
expresión de interleuquinos inflomotorios por porte de los fogocF
moyor liberoción de colcio.
fos. Esto es mediodo en porie por lo liberoción de foclores ontF
- Aciivoción de lo proteíno Colpoin que o su vez llevo q lo
inflomotorios por porte de los mocrófogos, deniro de los que se
- octivoción de Bid con liberooión de citocromo c. Colpo¡n
incluyen eITGF-p (foctor de crecimiento tronsformonte beto) y lo
tombién puede octivor o lo procosposo 12 que tiene un rol
inferleuquino 10. Ademós, se generon meconismos regulotorios
centrol en lo vío del retículo endoplósmico, yo que puede
que oyudon o oseguror que cuondo lo fogoc¡tos¡s es llevodo
octivor o lo cosposo 9 independientemente del opoptoso-
mo. Por esto vío, el retículo endoplósmico podr'tre llevor o lo
o cobo por los célulos dendíticos, cuondo éstos presenton los
péptidos de los cuerpos opoptóticos o los célulos T, no se inicie
opoptosis en formo independiente de lo miiocondrio.
uno respuesto inmune. Por todo lo onterior, es comprensible que
endoplósmico existe un Oolonce entre lo secre-
En el retículo defectos en el cleorence de los cuerpos opoptóiicos podríon
ción de proteínos plegodos y lo importoción de proteínos des- generor un medio pro-inflomotorio predisponiendo o desórde-
plegodos hocio el mismo. Cuondo se genero un disbolonce que nes outoinmunes.
fovorece lo ccntidod de proteínos desplegodos en lo luz del retí-
culo endoplósmico formondo ogregodos, se octivo un meconis-
mo que se conoce como Respuesto o los Proteínos Desplogodos
(UPR, unfolded protern response). Lo UPR desencodeno lo res-
Relevoncio fisiopolológico de lq
qpoplosis
puesio pro-opoptótico vío lo octivoción de lo muerte por estrés
en el retículo endoplósmico que regulo el foclorde fronscripción Lo disreguloción de lo opoptosis en mós o en menos se ho
CHOP y lo ociivoción de lo cosposo-l2. implicodo en el desonollo de un sin fn de enfermedodes. En el
Por otro lodo, el colcio esió implicodo en lo necrosís por me- contexio de este libro destocoremos oquellos en los cuoles lo
dio de su occión o nivel mitocondriol y sobre Colpoin, por lo que opoptosis posee moyor relevoncio en reloción o los objetivos del
podr'ro constituir un punto de convergencio enire lo opoptosis y curso, como formo de creor un néxo entre un temo que en prin-
lo necrosis. ' cipio impresiono olgo olejodo de lo próctico médico diorio, pero
Se postulo que onfe uno situoción de estrés como hipogli- que codo vez presento mós relevoncio desde un punto de visfo
cemio, hipoxio o isquemio, se produciríon o nivel del retículo clínico, yo que en los últimos oños hon hobido grondes ovonces
endoplósmico tres procesos sucesivos: uno primero eiopo de en cuonto o lo posibilidod de controlor formocológicomente
odoptoción en lo que se induce lo producción o nivel del nú- deierminodos etopos de lo opopiosis. Esto obre en un fuiuro no
cleo de proteínos osociodos ol reiículo endoplósmico, con Io muy lejono lo posibilidod de poder iniervenir en lo progresión de
que se intenlo recobror lo homeosiosis. De proseguir lo situoción delerminodos enfermedodes como lo insuficiencio cordíoco, lo
de estrés, se poso o un estodo de olormo en el cuol, medionte insuficiencio renol o lo extensión de un inforto cerebrol. Otros po-
lo octivoción del foctor de tronscripción nucleor rB, se induce iologíos en los cuoles lo investigoción, el conocimiento del pro-
lo producción de proteínos de defenso del huésped (similores o ceso y el monejo de lo opopiosis podríon llegor o ser de gron re-
los que se producen tros gno infección virol, como por ejemplo levoncio clÍnico son por ejemplo lo esclerosis loterol omiotrófico,
quinosos implicodos en lo inmunidod e inflomoción). Si continúo lo enfermedod de Alzheimer, lo enfermedod de Porkinson y el
lo situoción de estrés, se octivon los meconismos que llevon o lo cóncer. Ademós, el hecho de que lo opoptosis seo un proceso
opoplosis. que se ho conservodo evoluiivomente y tengo meconismos cosi

Copílulo 2.sergio Bionch¡, ¿eoñel Motocrida

48l
incomb¡odos en los disfintos tipos celulores osí como en diversos lo toso de cóncer, por lo que se ho propuesto el froiomiento en
polologíos, puede ser de gron imporloncio con visios o su regu- formo de pulsos, lo que estó octuolmente en estudio.
loción en un sin fin de enfermedodes. El preqcondicionomiento isquémico es un fenómeno en el

Nos centroremos en oquellos potologíos que se corocterizon cuol, tros uno serie de breves períodos olternodos de isquemio y
por presentor un oumenfo de lo opoptosis. reperfusión, se produce un oumento de lo toleroncio miocórd¡co
Lo isquemio miocórdico y cerebrol constituyen los 2 cousos o subsecuentes períodos mós prolongodos de isquem¡o, obser-
mós importontes de morbi-mortolidod del mundo desonollodo- vóndose uno disminución del óreo de inforto y de lo opoptosis.
ogudo, lo pérdido sÚbito de lo perfusión songuí- Sin emborgo, el o los meconismos por el cuol el preocondiciono-
En lo isquemio
neo y/o lo restouroción de lo mismo, pueden resultor en lo ex- miento es cordioprotector todovío no se conocen exoctomen-
tenso muerte celulor del órgono involucrodo, como se observo te, ounque olguno de ellos esiorío mediodo por uno inhibición
en el sfroke y en el inforto de miocordio. En modelos de isque- de lo opoptosis, yo que se ho observodo uno disminución de lq
mio cerebrol o de lesión por isquemio/reperfusión en rotones, lo expresión de Box, un oumento de lo expresión de BcF2, osí como
pérdido de proteínos pro-opoptóticos como Box o Bid y lo go- uno disminución de lo octividod de lo cosposo-3.
Eventos similores serí,qn de grqn relevoncio en lo ¡nsufic¡encio
noncio de oquellos onti-opoptóticos como Bcl-2, resulton en uno
renol ogudo, osí como en lo progresión de lo insuflciencio renol
disminución del óreo de inforto.
Los miocitos cordíqcos evolucionon o lo opoptosis en res- crónico.
l
puesfo o voriodos estímulos que incluyen hipoxio (especiolmen-
te tros lo reoxigenoción), ocidosis, estrés oxidotivo, ogonistos
p¡ odrenérgicos, estiromiento, ongiotensino ll, TNF y FosL. En el Modqlidodes otípicqs de muerle celulor
onimol los miocitos cordíocos entron en opoptosis duronte el in-
Existen otros tipos de muerté celulor que se distinguen de los
forto de miocordio (especiolmente tros lo reperfusión), lo insufl-
que hemos onolizodo en este copítulo (Toblo 2). Porecen ser for-
ciencio cordíqco y otros voriodos miocordiopotÍos (miocordith,
mos de muerte celulqr menos frecuentes, pero iol vez esto con-
honsplonte. etc.). Duronte lo isquemio/reperfusión en roedores y
cepción se debq en porte ol conocimiento oún limiiodo que de
humonos, del 5 ol 30% de los miocitos en el óreo injuriodo deso-
ellos tenemos. Anolizoremos uno de estos tipos de muerte que
nollon opoptosis en un per'odo de I ó horos, involucrondo tonlo
posee corocterísticos remorcobles y que odemós nos serviró
el óreo cenirol como lo periférico. Se ho observodo que lo in-
poro visuolizor olgunos concepios que hemos plonteodo en el
hibición de lo opoptosis disminuye el óreo de inforto entre un
coner del copílulo. Se troto de lo piropfosis
50 o un 707o, osí como tombién disminuye lo probobilidod de
insuficiencio cordíoco tros el inforto. Estos doios sugieren que lo
opopfosis posee un rol crítico en lo potogénesis de lo injurio por
isquemio/reperf usión. Piroptosis
En lo insuficienciq cordíoco se produce lo opoptosis en formo Al iguol que lo opoptosis constituye un tipo de MCP, pero
lento y progresivo (en un peíodo de meses), o uno toso onor- o diferencio de oquello, lo pkoptosis se osocio ol desonollo de
molmente elevodo de 0,08 o O,25% en humonos, poro uno toso inflomoción. Se lo ho implicodo en diversos situociones potoló-
promedio en individuos control de 0,001 o o,OO2%. Estudios en gicos como ser: stroke, inforto de miocordio y cóncer, siendo
roedores ironsgénicos (que presenton sobreexpresión restringido cruciol en el control de infecciones microbionos: De hecho fue
ol miocordio de cosposo-8) hon evidenciodo que uno toso de descrito como uno nuevo formo de muerte celulor inducido por
opoptosh de,0.023% (tombién muy elevodo) puede determinor lo infección de mocrófogos por especies de Solrnonello y Shi
lo evolución o uno miocordiopotío dilotodo lelol en un per'o- gello. Lo corocterístico distintivo de este tipo de muerte celulor
do de I o 24 semonos. Debe tenerse en cuento que esto loso es lo ociivoción temprono de lo cosposo-l (cosposo que no in-
de opoptosis en roedores es l0 veces menor que lo observodo terviene en lo opoptosis). Lo octivoción de lo cosposo-l resulto
en pocienies con insuficiencio cordíoco, lo que sugiere que lo en lo secreción de citoquinos pro-inflomolorios (ll-l p e ll-l8) por
opoptosis puede constituir un. meconismo importonte en el de- porte de lo célulo ofectodo, y en lo rópido ofectoción de su
sonollo y evolución de lo mismo. Lo inhibición de los cosposos membrono plosmótico que llevo o su roturo con liberoción del
en modelos experimentoles ho determinodo lo disminución de contenido celulor ol med¡o. Duronte lo piroptosis o muerte celu-
los onormolidodes funcionoles y estructuroles en lo insuficiencio lor dependiente de cosposo-I, los cosposos involucrodos en lo
cordíoco, mejorondo consecuentemente los porómetros de opoptosis no se ociivon (o lo hocen en formo limitodo) con lo
función miocórdico. Por iodo esto, lo opoptosis podrío constituk que sus sustrotos no son ofectodos; por otro lodo, lo pérdido de
un blonco teropéutico novedoso tonto en el inforto de miocor- lo integridod mitocondr¡ol y lo liberoción de citicromo c tompo-
dio como en lo progresién de lo insuficiencio cordíocq. En es- co ocufTen.
tudios experimentoles en onimoles el trotomiento crónico con Los célulos uson voriodos meconismos poro reconocer seño-
compuestos onti-opoptóticos ho determinodo un oumento de les de peligro tonto intro como exirocelulores. Los denominodos

léslón y muérle celulor

l4e
 --!

NodJike receptors (NLR) tienen como función reconocer estos Bibliogrofío recomendqdq
señoles siiuodos en el citosol celulor. Algunos de ellos (por ejem-
plo NLRP3, IPAF, NLRPIb) pueden reconocer estructuros bocte- l. Arundine M,
Tymionski M. Molecuolr mechonisms of gluto-
rionos por ejemplo, ounque oún no es cloro si lo hocen en formq mente-dependent neurodegenorotion in ischemio on trou-
direcfo o o trovés de olguno moléculo odopfodoro. Uno vez mofic broin injury. Cell. Mol. üfe Sci.61: ó57-668 l20O4l.
que esto ocurre se desencodeno lo formoción de un complejo 2. Bergsboken T, Fink SL, Cookson BT. Pyroptosis: host cell deoth
multiproteico llomodo inflomosomo (similor ol opopfosomo de ond inflommotion. Nof. Rev. Microbiol. 7:99-109 (20091.
lo vío intrínseco de lo opopfosis), que contiene o los propios NLR 3. Crow MT, Moni K, Nom YJ, Kitsis RN. The milochondriol deoth
pothwoy ond cordíoc myocyte opoptosis. Círculofion Res. 95:
octivodos, moléculos odopfodoros y o lo cosposo-I, Io cuol se
9s7-97O (2OO4l.
oct¡vo ol formorse elinflomosomo. Lo cosposo-l octivo es copoz
4. Doniol NN, Korsmeyer SJ. Cell Deoth: Criticol Control points.
o su vez de octivor o los citoquinos lt-l P e lL-18, los cuoles son se-
Cetl I 6: 205-21 9 l21o4l.
1
cretodos ol medio por meconísmos oún no oclorodos. Lo ll-l p es
5. Degterev A, Yuon J. Exponsion ond evolution of cell deolh
un potente pirógeno endógeno que provoco fiebre, migroción
progrommes. NoL Rev. MoL Cell Biol.9: 328-390 (2008).
de leucocitos hocio los tej¡dos y expresión de diversos ciloquinos
ó. Dong Z, Soikumor P, Weinberg JM, Venkqtocholom MA. Col-
y quim¡oquinos. Lo lL-18 por su porte, es un importonte octivo-
cium in Cell lnjury ond Deoth. Annu. Rev. pofhol. Mech. Drs. l:
dor de célulos T y mocrófogos, odemós de inducir lo producción
40s-434 ,2006].
de inierferon y (lFNy). Aunque ninguno de eslos ciioquinos es
7. Fesijens N, Vonden Berghe T, Vondenobeele p. Necrosis, o
requerido poro llevor odelonle el proceso de muerte celulor, sí
well-orchestroted form of cell demise: Signoll¡ng coscodes,
cumplen un rol importonle en el desorollo de lo respuesto in-
importoni medioton ond concom¡tont immune response. Bio-
flqmotorio duronte lo pkoptosis. Si pensomos que este proceso
chím.Biophys. Acla 1757: l37t-1387 (200ó).
pudo ser desencodenodo por lo presencio de microorgonismos
8. Fink SL, Cookon BT. Apoptosis, pyroptos¡s ond necrosis: me-
potógenos, quedo cloro lo ventojo de lo puesto en morcho de
chon¡stic description of deod ond dying eukoryotic cells. ln-
un proceso inflomqtorio. Lo lls¡s celulor que se produce en lo
f ect. lm mun. 73(41, 1 9O7 -l 9 l ó (2005).
p¡roptosis tombién es mediodo por lo occión de lo cosposo-1.
9. Friedlonder RM. Apoptosis ond Cosposes in Neurodegeneroti-
Aporentemenie, por meconismos poco cloros oún, lo cosposo-1
ve Diseoses. N. Engl. J. Med. 348: I 3ó5-l 375 (20031.
octivodo produce poros en lo membrono plosmótico lo cuol
10. Fuldo S, Gormon AM, Hori O, Somoli A. Cellulor stress respon-
fovorece lo perdido de los grodientes iónicos tronsmembrono
ses: cell survivol ond cell deoth. lnt. J. Cell B¡ol. 2010l.214074.
produciéndose un oumento de lo presión osmóiico y uno en-
Epub 2010 Feb 2l (2010).
irodo neto de oguo o lo célulo. El oumenio del volumen celu- 'I
I. Hotchkiss RS, Strosser A, McDunn JE, Swonson pE. Cell Deoth.
lor ocosiono eventuolmente lo lisis de lo célulo con pérdido del
N. Engl. J. Med.361:1570-1583 (2009).
conlenido citosólico ol medio, con el consiguiente desonollo de
l2.Kim YM, Bombeck CA, Billior TR. Niiric Oxide os o bifuntionol
uno respueslo inflomotorio. En opoyo o este meconismo se ho
regulotor of Apoptosis. Circulofion Res. 19:2SX2S6 (19991.
observodo que lo glic¡no, un ogente citoprotector que bloqueo
13. Krijnen PAJ, Nijmeijer R, Meijer CJLM, Visser CA. Hock CE, Neis-
en formo inespecífico los flujos iónicos en los célulos doñodos,
sen HWM. Apopiosis in myocordiol ischemio ond inforction. J.
previene el oumento del volumen y lo lisis celulor duronte lo pi-
CIín. Pothol.55: B0l-81 1 (2002).
roplosis.
14. L, Vondenobeele P, Abroms J, Alnemri ES,
Kroemer G, Golluzzi
Como vemos, lo piroptosis presento olgunos corocterísticos
Boehrecke EH y col. Clossificoiion of cell deoth: recommen-
que recuerdoh o lo opopiosis (es uno MCP, porticipoción cenfrol
dotions of the Nomencloiure Commiitee on Cell Deoth 2009.
de uno cospbso), y olros que rememoron lo necrosis (lisis celu- Cell Deolh Díffer. 16:3-l I (2009).
lor, desonollo de uno respuesio inflomoiorio). Esfe fol vez seo un
l5.Krysko DV, Denecker G. Festjens N, Gobriels S, porihoens E,
buen ejemplo poro ilusiror el hecho de que diferentes tipos de D'Herde K y col. Mocrophoges use differenf internolizotion
muerie celulor pueden presentor olgunos corocterísticos mor- mechonisms lo cleor opoptoiic ond necrotic cells. Cel/ Deoth
fológicos comunes; y que es proboble que los distintos víos o Díf f e r. 1 3: 2O1 1 -2022 l2O0 6l'.
formos de morir que poseen los célulos estén bosionte mós inte- I ó. Kumor V, Abbos AK, Fousfo N. Robbins & Cotron pothologic
rrelocionodos funcionolmente de lo que hoy pensomos. por otro Bosis of Diseose, 7th edition. W.B. Sounders Compony (2004).
lodo, y reofirmondo el hecho de que los formos en que mueren lT.Lovrik lN, Golks A, Krommer PH. Cospqses: phormocologicol
los célulos es octuolmente un compo en pleno debote y cons- monipulotion of cell deoth. J . Ct¡n. tnv. 1t S: 2ó65-2672 (2OOS!.
trucción de nuevos porodigmos, olgunos outores plonieon el di- l8.Lee Y, Gustofsson AB. Role of opoplosis in cordiovosculor di-
lemo de si lo piroptosis redlmente constituye un tipo de muerte seose. Apopfosis I 4: 53ó-548 (2009).
celulor en sí mismo o s¡ en reol¡dod represenfo un coso poriiculor 19.Leto A. Phormocologicol monipulotion of Bcl-2 fomily mem-
de opoptosis intínseco dependienie de cosposos. bers to control cell deoth. J. Clin. lnv. l t S: 2ó4A-2655 (2OOS\.

50 I
Capílulo 2.sergio Bionchi, Leonet Molocrids

_.t
.\
Morikowo K, lto H, lsobe M. Nitric oxide 24.Xu Ch, Boilly-Moitre B, Reed JC. Endoplosmic reticulum stress:
20.Moejimo Y, Adochi S,

¡nhib¡ts myocordiol opoplosis by preventing cospose-3 ocli- cell life ond deoth decisions. J. Cl,n. lnv. (2ñ5l..
I I 5: 2656-2664

vity vio S-nitrosylotion. J. Mol. Cell CordioL 3E: I ó3-l 74 (2005). 2s.Yokovlev AG, Foden Al. Mechonism of neurol cell deoth: im-
plicoiions for development of neuroprotective treotment stro-
2l.Pinion P, Giorgi C, Siviero R, Zecchini E, Rizuto R. Colcium
ond opoptosis: ER-milochondrio Co2* lronsfer ¡n the control of tegies. NeuroRx. l : 5-l ó (2004).
opoplosis. Oncogene 27" 64O7-6418 (2O08l.. 26.LGolluzl",l V¡tole, JM Abroms, ES Alnemri, EH Boehrecke, y col.

22.?oon lKH, Hulett MD. Porish CR. Histidine-rich glycoprotein o

is Moleculor definitions of cell deoth subroutines: recommendo-
novel plosmo pottem recogn¡tion molecule thol recruits lgG tions of the Nomencloture Committee on Cell Deolh 2012 Cell

to focilitote necrotic cell cleoronce v¡o FcYRI on phogocyfes. Deoth ond Differentiotion l2ol} 19,107-120.
Blood i I 5: 247T2482 l2010l. 27.Golluanl, Brovo-Son Pedro JM, Vitole l, Aoronson SA, Abroms
23.Susnow N, Zeng L, Morgineontu D, Hockenbery DM. Bcl-2 fo- JM, y col. Essentiol versus occessory ospects of cell deofh:
mily-proteins-os-regulotors-of-oxidotive-stress. Semrn. Concer recommendolions of the NCCD 2015. Cell Deoth Differ. 2Ql5
Bíol. 19:,12-49 120091' Jon;22lll:58-73.

Lesión y mverle celulor

lsr