Intoxicación Por Medicamentos
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PARACETAMOL
Medicamento que inicialmente se aisló como un metabolito de la fenacetina, un antiguo analgésico usado a
finales del siglo XIX.
La fenacetina poseía un perfil de seguridad desfavorable, debido a su capacidad de producir hemolisis y
nefropatía, lo que inicialmente genero preocupación con respecto a la seguridad del paracetamol.
Esta preocupación retraso la aceptación global del paracetamol hasta la década de 1970. De ahí en
adelante, el paracetamol ha probado ser un fármaco marcadamente seguro a dosis apropiadas, lo cual lo ha
convertido en el analgesico-antipiretico de elección en muchas circunstancias.
Actualmente, el paracetamol está disponible en nuestro país en una serie de formulaciones que incluyen
presentaciones en solitario o lo combinan con otros analgésicos, relajantes musculares, descongestionantes,
expectorantes y/o antihistamínicos.
La diversidad y amplia disponibilidad del paracetamol determina que se observen una gran cantidad de
personas expuestas a nivel mundial y que por lo tanto la intoxicación por este deba ser sospechada en
aquellas instancias en que hay exposición a múltiples fármacos o agentes desconocidos.
En cuanto a la Epidemiología:
- En EE.UU: se reportan más de 100.00 llamadas cada año; además, en la principal causa de falla
hepática fulminante
- En Chile: los registros de CITUC reportan 700 casos anuales por sospecha de sobredosis. El principal
motivo de la consulta son las exposiciones accidentales en niños menores de 5 años
TOXICOCINETICA
▪ Absorción rápida (promedio de 30-45 minutos). En sobredosis puede llegar hasta las 4 horas
▪ Amplia distribución en todos los tejidos
▪ Metabolismo hepático (95%); el 95% se glucuroniza o sulfata. El 5% restante se biotransforma vía
citocromo P450 2E1
▪ Eliminación por vía renal (5%)
MECANISMO DE TOXICIDAD
El metabolito toxico (NAPQI), se produce por acción del citocromo P450, la NAPQI, es el responsable de la
toxicidad; este metabolito toxico es inactivo en la vía por la unión con glutatión y eliminado por el riñón como
acido mercarptopurico.
Sin embargo, el glutatión es agotable (saturable) y si la cantidad de metabolito toxico es alta (lo que ocurre
en intoxicaciones), lo cual se produce daño al hepatocito por formación de aductos con proteinas
intracelulares.
Generando esto una cascada de reacciones que incluyen:
- Estrés oxidativo
- Peroxidación lipídica
RANGO DE TOXICIDAD.
Adultos:
La susceptibilidad a la sobredosis de paracetamol es variable. En adultos sanos, la ingestión de
cantidades >150 mg/kg o 7,5g, está asociada a un 60% de riesgo de presentar elevaciones en las
transaminasas. De estos pacientes no está claro quienes podrían desarrollar falla hepática fulminante.
En sobredosis, ingestas >350 mg/kg, se espera que cusen un daño hepático severo.
La dosis toxica aguda para pacientes con riesgo más alto (alcohólicos crónicos, coingesta de inductores u
otras hepatotoxinas) no está clara, pero en las estimaciones más conservadoras se recomienda ocupar
cualquier dosis que supere la dosis máxima diaria como toxica en este tipo de pacientes.
Niños:
Son menos susceptibles a la hepatotoxicidad del paracetamol en comparación con los adultos.
Las razones exactas no están claras, pero se piensa que los niños poseen vías de detoxificación más
eficientes. De todos modos, se utiliza el mismo criterio de dosis toxica en adultos.
PRESENTACION CLINICA
El cuadro clínico asociado a la intoxicación con paracetamol se divide en 4 etapas:
Esta etapa comienzan a presentarse los primeros exámenes de laboratorio alterados, los que pueden incluir
elevación de transaminasas hepáticas (SGOT y SGTP), prolongación del tiempo de protombina y aumento
de la bilirrubina.
En algunos casos también se manifiesta con elevaciones de creatinina sérica y del nitrógeno ureico en
sangre (BUN)
Ha habido casos donde este cuadro, además se asocia con falla renal y compromiso de la funcion cardiaca.
Las muertes se producen secundarias a la falla hepática y usualmente es precedida por acidosis y oliguria.
TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION
Primero se debe estabilizar al paciente, con un adecuado manejo de la vía aérea, la respiración y la
circulación.
Una vez transcurridas 24 horas el nomograma no tienen ninguna utilidad. Si el valor se encontrara por sobre
la línea de tratamiento, se recomienda realizar el esquema completo de N-acetilcisteína.
N-ACETILCISTEINA
En Chile, el tratamiento se realiza por vía oral en un protocolo que dura 72 horas. En algunos caso se ha
utilizado metionina, y aunque la evidencia apunta a que posee efectividad se prefiere la NAC, debido a que
esta última posee un cumulo de evidencia que demuestra su eficacia y seguridad.
La NAC, actúa como un sustituto de glutatión, aumenta la síntesis de glutatión, favorece la sulfatación del
paracetamol y además, actúa como antioxidante previniendo la toxicidad celular del paracetamol.
La solución de NAC debe ser diluida a un 5%, y se puede utilizar para esto bebidas gaseosas, jugo o agua.
La solución de NAC debería ser administrada como una solución fría y protegida de la luz, ya sea por vía oral
o por sonda nasogástrica.
Pese a que la NAC es útil hasta 72 horas post ingesta, su eficacia disminuye drásticamente si se empieza
administrar 8 horas post-ingesta.
Efectos adversos:
➢ Mas comunes: intolerancia gástrica, debido al olor y sabor desagradable de NAC
➢ Si el paciente vomita (1 horas post-administracion) se recomienda repetir la dosis. Premedicar con
antieméticos o instalar una sonda nasogástrica
➢ Otro efecto que se ha observado, pero con una frecuencia baja, es urticaria
➢ El carbón activado normalmente no interfiere significativamente con la absorción de la NAC desde el
TGI, pero aumenta el riesgo de que se produzca vómitos.
LABORATORIO CLINICO
▫ Transaminasas hepáticas
▫ TP e INR
▫ Bilirrubina
▫ Glucosa
▫ Creatinina sérica y BUN
▫ Gases arteriales
▫ Albumina
▫ Colesterol
▫ Hemograma
▫ Perfil de coagulación completo.
TRANSPLANTE HEPATICO
En algunos pacientes podría llegar a requerirse trasplante hepático si es que las medidas de soporte no son
suficientes para mantener al paciente universalmente aceptado es el establecimiento por el Kings Collage
group y señala que es candidato a trasplante aquel paciente que cumple las siguientes condiciones:
- pH arterial < 7,25 - 24 horas después de la sobredosis pese a medidas de apoyo agresivas
- Encefalopatía grado III-IV, creatinina sérica > 3,4 mg/dL y TP >100 seg
Los salicilatos, son químicos derivados del ácido salicílico, han sido usados desde la edad antigua.
TOXICOCINETICA
La velocidad de absorción del AAS y sus derivados está determinada por factores como:
▪ Dosis
▪ Disolución de tabletas
▪ pH en mucosa entérica
▪ Tiempo de vaciado gástrico
La acumulación de tabletas con cobertura entérica genera bezoares estomacales que retardan el tiempo de
absorción o pueden romperse provocando una intoxicación masiva
A dosis terapéuticas, AAS y AS son absorbidos en 15-30 min y la concentración máxima se detecta luego de
1-2 horas. En sobredosis se prolonga el vaciamiento gástrico, retardando la concentración máxima a 18-24
horas, inclusa a 60 horas cuando existe un bezoar estomacal.
El intestino delgado,
gracias a su enorme
superficie, es el sitio de
mayor absorción, sobre
todo cuando los
comprimido tienen
cubierta entérica, ya
que se degradan con
pH alcalino.
Hasta el 80% de una dosis de AAS ingerida será absorbida, pero el primer paso hepático producirá que solo
el 45-50% de la dosis inicial alcance la circulación sistémica.
Finalmente, esterasas en el plasma, hígado, plaqueta y eritrocitos; hidrolizan el AAS y solo una mínima
porción mantendrá la forma acetilada. Esta biotransformación no es saturable y ocurre en pocos minutos.
Este acido salicílico es la forma liposoluble, que tendrá una absorción directa desde el estómago.
Consecuentemente la principal forma del AAS será el salicilato. Por lo tanto va a ser la que se absorbe con
mayor facilidad.
Posteriormente este acido salicílico se va a hidrolizar y va a formar el salicilato (forma hidrosoluble) y este se
va a eliminar por vía renal, ya sea como Salicilurato en un 75% y en un 10% salicilato de manera inalterada
(sin conjugarse).
Esta etapa se satura cuando hay una concentración de salicilato son >300 µg/mL.
La excreción renal de salicilato no modificado varía entre 20-30% según el pH urinario. Un aumento del pH
desde 6 a 8, incrementa 4 veces su excreción.
En sujetos sanos, con dosis terapéutica, el Vd es bajo, ≈ 0.2 L/kg. A dosis mayores, se saturan los sitios de
UPP, lo cual implica que aumente el Vd ≈ 0,5 L/kg.
La acidemia, favorece la forma liposoluble, por lo que se aumentara el Vd (viceversa en el caso de la
[Salicilatos] < 100 µg/mL, 90% está unido a albumina, pero si aumentamos la concentración, por ej. Una
[salicilatos] >400 µg/mL solo el 75% está unido la albumina.
A pH 7, la relación salicilato/AS es ≈10.000; y a pH 7.4 es ≈50.000. Por ello, el pH sanguíneo, que es más
básico, evita que el salicilato atraviese membranas plasmáticas como la BHE; y la alcalinización urinaria
favorece su excreción renal (evitando la reabsorción del componente liposoluble)
Otros síntomas:
a) Mitocondria normal: se recibe los nutrientes para producción de energía. El ciclo de Krebs genera CO2 y
moléculas de alto poder reductor (NADH, FAD2). Estas, entregaran su electrón a la cadena de
electrones en la membrana mitocondrial interna generando un gradiente de H+ en el espacio
intermembrana. Este gradiente químico es usado como energía por la ATP -sintasa para producir ATP
CONSECUENCIAS
Pese a existir una acidosis, es frecuente la hipocalemia secundaria a pérdidas renales. Esta última se debe
a:
- La administración de NaHCO3 intravenoso (bicarnonaturia)
- Eliminación urinaria de aniones (bases conjugadas de los ácidos)
- Hiperaldosteronismo secundario que "arrastran" potasio en el nefron
- A esto se agrega el estado adrenérgico que favorece su redistribución a nivel del espacio intracelular
Altas concentraciones de salicilato inhiben los transportadores URAT1 y URAT2 en la membrana apical del
túbulo proximal evitando la reabsorción del ácido úrico
TRATAMIENTO
ANTIHISTAMINICOS
Dentro de los casos analizados, el antihistamínico de mayor prevalencia corresponde a la clorfenamina con
762 de los llamados que corresponde al 56,02% de los casos reportados, seguido por la loratadina con 218
MECANISMO DE TOXICIDAD
Los AH antagonizan el efecto dela histamina H1, que se localiza principalmente en el músculo bronquial,
cerebro y TGI.
- AH 1ª generación (Clorfenamina y Difenhidramina), pobre selectividad hacia estos receptores y
marcados efectos sedantes y anticolinérgicos, debido a que producen bloqueo en los receptores H1 del
SNC.
- AH 2ª generación (Astemizol, Cetirizina y Loratadina), casi no poseen efectos sedantes, si mayor
potencia, más larga duración de acción y menores efectos adversos.
- AH 3ª generación (Levocetirizina y Desloratadina) son metabolitos activos de los antihistamínicos de 2ª
generación.
El mecanismo de toxicidad de los antihistamínicos se basa en su efecto sobre los receptores muscarínicos,
provocando significativos efectos anticolinérgicos, fundamentalmente aquellos de primera generación.
CUADRO CLINICO
Además, pueden provocar depresión y/o estimulación del SNC. En niños pequeños normalmente predomina
la estimulación.
En pacientes adultos, se suele observar depresión del SNC o coma, precediendo a la agitación y/o
convulsiones.
En caso severos: Rabdomiólisis, y alteraciones cardiovasculares como son: disritmias ventriculares y shock
cardiogénico.
TOXICOCINETICA
❖ Ingestas masivas: en niños o en adultos puede llevar a cabo una toxicidad severa con coma profundo,
colapso cardiorrespiratorio y muerte del paciente
❖ Absorción: buena en el TGI → comienzo de síntomas (30 minutos o hasta 2 horas post ingesta). Hay
evidencia clínica de casos fatales, luego de varios días después del comienzo de los síntomas
DOSIS TOXICA
En la mayoría de los antihistamínicos la dosis toxica corresponde a 3 veces la dosis terapéutica diaria,
considerando tanto la edad, como el peso del paciente.
TRATAMIENTO
Ingestas accidentales
Ingestas suicidas
DESCONGESTIONANTES
CLASIFICACION
Dentro del grupo de fármacos descongestionantes podemos destacar dos clases los:
a) Descongestionantes simpaticomiméticos
b) Descongestionantes derivados imidazolicos
Ambos grupos son muy utilizados por la población chilena, para el tratamiento sintomático de patologías
como rinitis, sinusitis, inflamaciones conjuntivales, entre otras.
MECANISMO TOXICOLOGICO
SIMPATICOMIMETICOS:
La pseudoefedrina: estimulante de los receptores alfa y beta adrenérgicos, alterando la presión arterial y
frecuencia cardiaca.
IMIDAZOLICOS:
Su ingesta o su excesiva administración tópica pueden resultar en cuadros graves de intoxicación a nivel
cardiovascular y del SNC, siendo los pacientes pediátricos (especialmente lactantes y preescolares) los más
susceptibles a esta toxicidad.
CUADRO CLINICO
SIMPATICOMIMETICOS:
▪ Los efectos clínicos después de una sobredosis dependerán fundamentalmente de la selectividad del
medicamento por los receptores (alfa y/o beta)
▪ La mayoría de los pacientes no presentan signos y síntomas de gravedad y solo requieren de
observación durante un periodo de 4 a 8 horas post ingesta
▪ La intervención farmacológica es obligatoria en pacientes con sobredosis graves muy sintomáticos con
arritmias cardiacas, crisis hipertensivas, convulsiones e hipertermia
Otros síntomas habituales son: hipertensión taquicardia, seguida de bradicardia y arritmias, hipocalemia,
hiperglicemia, convulsiones, hemorragias cerebrales, isquemia por vasoconstricción y rabdomiólisis, psicosis
e hipertermia.
IMIDAZOLICOS:
• Signos vitales: hipertensión es común al inicio y suele ser transitoria (a menos que esté
involucrado otro agente simpaticomimético), posteriormente suele desarrollarse hipotensión y
bradicardia, especialmente en niños. Depresión respiratoria e hipotermia también se han descrito.
• Cardiovasculares: vasoconstricción periférica con palidez y frialdad de extremidades e isquemia
miocárdica. Menos frecuente es la presencia de arritmias ventriculares, accidentes
cerebrovasculares y/o ateroesclerosis coronaria.
• Respiratorios: bradipnea, apnea intermitente y edema pulmonar.
• Neurológicos: somnolencia con diaforesis, cefalea, nerviosismo, vértigo, agitación psicomotora,
temblores, insomnio y convulsiones. Períodos de somnolencia marcada y coma alternado con períodos
de hiperactividad, hipotonía e hiporreflexia se pueden presentar especialmente en niños. La
somnolencia puede ocurrir rápidamente en sobredosis de niños. No es inusual que un niño esté en
coma en el plazo de 50 a 60 minutos post-exposición.
• Gastrointestinales: náuseas y vómitos.
• Psiquiátricos: psicosis y alucinaciones.
RANGO DE TOXICIDAD:
SIMPATICOMIMETICOS:
• No existe una dosis tóxica establecida en la literatura. Sin embargo, se ha reportado mortalidad con
estas drogas después de una administración endovenosa, pero no después de una ingestión.
• Reportes indican que tras ingerir menos de 3.75 mg de Tetrahidrozolina (equivalente a 7.5 ml al
0,05%) en niños no se ha desarrollado toxicidad. Pero sí se ha presentado coma en un niño de 2 años,
y letargia en un joven de 20 años tras ingerir 3.75 y 7.5 mg de este medicamento
respectivamente.
• Letargia, bradicardia e hipotensión se ha presentado tras la ingesta de 4 mg de Tetrahidrozolina
(equivalente a 4 ml al 0.1%) en un niño de 17 meses.
• Depresión respiratoria se ha presentado después de la ingestión de 0,5 a 1 cucharadita de
Tetrahidrozolina en solución oftálmica al 0,05% equivalente a 0.25 y 0.5 mg respectivamente en un
niño de 1 año.
• Un niño de 3 meses desarrolló bradicardia posterior a la ingesta de 7 mg de Nafazolina, sin
embargo, bradipnea, somnolencia y taquicardia han sido descritas tras la ingesta de 5 mg de este
medicamento.
PRUEBAS DE LABORATORIO
SIMPATICOMIMETICOS:
IMIDAZOLICOS:
TRATAMIENTO
SIMPATICOMIMETICOS:
Medidas ABC
Evaluar medidas de descontaminación, según la cantidad ingerida y el tiempo transcurrido desde el
momento de la ingesta
En casos de ingestas suicidas con dosis toxica marcada se recomienda lavado gástrico y carbón
activado con protección de vía aérea por riesgo de convulsiones
No existe un antídoto, por lo cual todos los esfuerzos deben enfocarse al tratamiento de sostén y
soporte, de acuerdo a los hallazgos clínicos en el paciente, dando énfasis a los signos y síntomas de
Toxicologia 2022 página 13
soporte, de acuerdo a los hallazgos clínicos en el paciente, dando énfasis a los signos y síntomas de
mayor gravedad: convulsiones, hipotensión e hipertensión, disritmias ventriculares, taquiarritmias,
evaluar necesidad de intubación endotraqueal en caso de depresión respiratoria, manejo de
hipoglicemias e hipertermia que se observan en mayor proporción en niños
Todo esto, sin dejar de considerar el riesgo latente de Rabdomiólisis
No se recomienda el aumento de la eliminación, ya que se ha demostrado que no representa utilidad
clínica.
IMIDAZOLICOS:
Medidas ABC
Evaluar medidas de descontaminación, de acuerdo a la cantidad del medicamento ingerido y al
tiempo trascurrido desde el instante de la ingesta.
En niños con exposiciones accidentales el lavado gástrico usualmente no se recomienda, debido a
que este grupo de agentes, presentan una cinética con rápida absorción a nivel GI y la consulta en
muchas ocasiones es tardía.
Normalmente en los pacientes que se consideran estas medidas, son pacientes suicidas con
ingesta masiva o poli-ingesta de fármacos en los que se incluyen estos agentes.
Es importante considerar que el mayor beneficio de las medidas de descontaminación se obtienen si se
realizan dentro de la primera hora post-ingesta. Seguido a esto, se debe evaluar función
general del paciente y tratamiento sintomatológico de acuerdo a la clínica que éste presente.
El aumento de la eliminación con hemodiálisis y diuresis no se recomiendan, debido a que no son de
utilidad clínica.
Antídoto: No existe antídoto especifico, pero los descongestionantes imidazolicos provocan sedación,
hipotensión, bradicardia por un estímulo central del alfa-adenoreceptor, similar a la Clonidina, la
administración de Nalaxona teóricamente podría ser beneficiosa.