Capítulo 29

Nutrigenómica y nutrigenética

Blanca Estela Bastidas Ramírez / Jesús Javier García Bañuelos

Elizabeth Gordillo Bastidas / Daniela Gordillo Bastidas

Introducción palabras, la nutrición molecular se desarrolla en dos direc-

ciones: una que estudia la influencia de los nutrimentos
El avance de la biología molecular en los últimos 20 años, sobre la expresión de los genes, y otra que estudia la influen-
favorecido por la implementación de técnicas del ADN cia de las variaciones génicas en la respuesta del organismo
recombinante y los resultados del Proyecto del Genoma a los nutrimentos, como se esquematiza en la figura 29-1.
Humano, ha impactado en las ciencias biológicas, como la
medicina y la nutrición. Estos conocimientos han conduci-
do a un cambio de paradigmas, a una redefinición de con- Fundamentos de la nutrición molecular,
ceptos y al desarrollo de nuevas disciplinas. La nutrición es objetivos y avance científico
un factor clave del ambiente ante el cual el individuo está
continuamente expuesto. La frase de Hipócrates (460-370 El desarrollo de la nutrición molecular se fundamenta en
a. C.): “Que la comida sea tu alimento y el alimento tu medi- los siguientes conocimientos:
cina”, cobra ahora importancia desde un nivel del conoci- a) La expresión de los genes es lo que define el estado de
miento más profundo, que permite comprender que cada salud-enfermedad de un individuo.
individuo representa una expresión de genes particular b) La constitución génica confiere a cada individuo un
condicionada por su estructura génica y el ambiente al que perfil de expresión de susceptibilidad o protección ante
está expuesto, en donde la nutrición desempeña un papel agentes exógenos y procesos endógenos del organismo.
preponderante. En este contexto, ha surgido la nutrición c) La estructura primaria de los genes y el ambiente son
molecular, que dirige a conocer y emplear los componentes los factores que determinan la expresión génica.
bioactivos de los alimentos para evitar enfermedades o con- d) La nutrición constituye la variable ambiental modifica-
servar la salud, tomando en cuenta la constitución génica y ble más importante que tiene la capacidad de modular
las variaciones particulares que presentan grupos específi- la expresión de los genes.
cos de individuos. e) Los genes predisponen, pero el ambiente determina.
La nutrición molecular guarda una estrecha analogía
Nutrición molecular: nutrigenómica con la farmacología molecular en lo que se refiere al enfoque
científico y las herramientas de estudio que se emplean, ya
y nutrigenética
que ambas disciplinas estudian la respuesta del organismo
La nutrición molecular es una ciencia constituida por dos a moléculas de origen exógeno. La farmacología molecular
ramas: la nutrigenómica y la nutrigenética; ambas van de la estudia el mecanismo de acción de moléculas aisladas, a
mano, una no puede excluir a la otra. bajas concentraciones, que generalmente actúan con una
La nutrigenómica estudia los efectos de los componen- afinidad y una selectividad elevadas para una cantidad limi-
tes de la dieta sobre la modulación de la expresión génica de tada de blancos biológicos. Sin embargo, la nutrición mo-
un individuo, y la nutrigenética es el estudio de la expresión lecular representa un grado mucho mayor de complejidad,
de los genes en respuesta a nutrientes específicos, pero con- dado que el organismo debe manejar una gran cantidad de
dicionada por las variantes génicas individuales. En otras componentes a la vez, cuya concentración puede ser eleva-

277
278 PARTE IV • Tópicos selectos

Nutrición molecular
Interacciones nutrimento-gen
Las interacciones nutrimento-gen son el objeto de estudio
de la nutrigenómica. En los últimos años, se ha descrito el
efecto molecular de numerosos componentes de los ali-
Nutrigenómica mentos, tratando de explicar el beneficio o perjuicio resul-
Nutrigenética
tante de su consumo. En la figura 29-2 se observa la
estructura química de algunos nutrimentos presentes en
diversos alimentos, cuya función molecular se explica a
Nutrimento Gen continuación.
Gen Nutrimento
Galato de epigalocatecina
El té verde forma parte de la dieta oriental cotidiana, y Japón
se ha catalogado como uno de los países con un mayor índi-
Expresión de genes ce de longevidad, para lo cual la nutrición ha contribuido de
manera significativa. El galato de epigalocatecina (EGCG)
Figura 29-1. Nutrición molecular. La nutrigenómica estudia la
influencia de los nutrimentos sobre la expresión génica del es el principal componente del té verde, responsable de los
individuo, y la nutrigenética, el efecto de las variaciones genéti- efectos benéficos que se le atribuyen. Este compuesto per-
cas en la respuesta del organismo a los nutrimentos. tenece al grupo de los flavonoides, que son pigmentos vege-
tales, metabolitos secundarios de las plantas. Se sintetizan a
partir de una molécula de fenilalanina y tres moléculas de
malonilCoA. Los flavonoides están presentes en frutas, ver-
da, sin alcanzar niveles tóxicos. Además, cada nutrimento duras y bebidas derivadas de éstas, y el consumo de alimen-
puede tener varios blancos biológicos, con una afinidad y tos y bebidas ricas en flavonoides, como el té verde, se ha
una especificidad diferentes. asociado a una baja incidencia de cáncer. Se han propuesto
Los alimentos que se ingieren contienen numerosas varios mecanismos de acción molecular in vivo e in vitro
sustancias biológicamente activas, de las cuales algunas son que explican el efecto de EGCG sobre la inhibición del
potencialmente benéficas para la salud, mientras que otras crecimiento, invasión, metástasis y angiogénesis de célu-
pueden ejercer un efecto perjudicial en condiciones espe- las tumorales. El EGCG bloquea el crecimiento de células
ciales. Se dispone de reportes científicos que señalan la aso- tumorales mediante la inhibición de la actividad de la telo-
ciación de algunos alimentos o cantidades de ellos con el merasa, y regula de forma negativa la región promotora del
desarrollo o agravamiento de afecciones específicas, así gen, con la subsecuente fragmentación de los telómeros.
como otros que describen el mecanismo molecular de la Asimismo, el EGCG incrementa la expresión de proteínas
acción benéfica de algunos nutrimentos. Dilucidar con
exactitud el componente de la dieta responsable de una res-
puesta particular resulta una tarea dif ícil, para lo cual se
utilizan la tecnología de microarreglos, los animales trans-
génicos, los cultivos celulares y el estudio de polimorfismos, OH
mutaciones y cambios epigenéticos. 3.-Galato de epigalocatecina OH
Los principales objetivos de la nutrición molecular son
la búsqueda de alternativas nutricionales para frenar la pre- HO O OH
valencia creciente de las enfermedades crónicas degenerati- OH
vas, que dependen de forma parcial de la exposición a OH
O-C OH
diversos componentes de los alimentos durante periodos
Ácido docosahexaenoico O
prolongados y a sus efectos moduladores, así como el análi- O
OH
sis del efecto provocado por algunos alimentos en función
de variantes génicas individuales. HO
En la actualidad se conoce que algunos nutrimentos se
Sulforafano
unen de forma directa o afectan de manera indirecta a los O
factores de transcripción, los cuales regulan la expresión de SH O
S
genes específicos. Las vías descritas con más frecuencia son N S OH
las involucradas en el metabolismo de lípidos, el estrés oxi- NH2
dativo y los errores innatos del metabolismo. Figura 29-2. Estructura molecular de algunos compuestos estu-
A continuación, se ejemplifican algunas interacciones diados en protocolos de investigación en nutrigenómica como
nutrimento-gen y gen-nutrimento para comprender mejor el 3-galacto de epigalocatecina, el ácido docosahexaenoico y el
los efectos moduladores de la dieta. sulforafano.
 CAPÍTULO 29 • Nutrigenómica y nutrigenética 279

como p53 y p21, que detienen la replicación de células con ne aproximadamente 334 mg de EGCG, aunque existen
genoma alterado para promover su reparación. En el caso otras fuentes nutricionales de flavonoides (100 g de pimien-
de que el daño sea irreparable, p53 y p21 inducen la expre- to amarillo, uvas, naranjas contienen 58, 55 o 44 mg de fla-
sión de las enzimas caspasas, cuya función es llevar a cabo vonoides, respectivamente).
el proceso de apoptosis, o muerte celular programada. El
EGCG impide la metástasis tumoral mediante la interferen- Ácido docosahexaenoico
cia de la síntesis de urocinasa y metaloproteinasas. El EGCG
El pescado es un elemento de la dieta ampliamente reco-
también ejerce un efecto inhibitorio de la angiogénesis a
mendado por su alto valor nutricional. En la actualidad, el
través de la disminución de la expresión del factor de creci-
empleo de modelos experimentales in vivo ha hecho posi-
miento endotelial vascular C (vascular endotelial growth
ble dilucidar el efecto de algunos de sus componentes sobre
factor C, VEGFC) y del bloqueo de la fosforilación de su
la expresión de genes. El ácido docosahexaenoico (DHA) es
receptor tipo 2 (VEGFR2), para impedir su activación. Por
un ácido graso poliinsaturado esencial, cuya nomenclatura
otro lado, el EGCG ejerce un efecto antioxidante y antiinfla-
química es 22:6(n-3), por tener una cadena de 22 carbonos,
matorio a través de la disminución de moléculas oxidantes,
como los radicales libres, el óxido nítrico y la IL-6. Estas con 6 enlaces dobles cis a partir del carbono 3, por lo que
moléculas presentan la capacidad de activar las cinasas pertenece al grupo de ácidos grasos omega 3 (figura 29-2).
(IkK) que fosforilan el inhibidor (IkB) del factor nuclear Su fuente dietética son los peces que habitan en aguas frías,
kappa B (NF-κB), un factor transcripcional que posee una como la trucha o el salmón, los cuales reservan grasa, y
región de localización nuclear que le permite ser transpor- principalmente grasas insaturadas, para mantener su tem-
tado al núcleo cuando es liberado del IkB fosforilado. Una peratura corporal.
vez en el núcleo, el NF—κB interactúa con el promotor de Algunos estudios epidemiológicos muestran asociación
genes proinflamatorios, como el factor de necrosis tumoral entre el consumo de pescado y una baja incidencia de cán-
alfa (TNFα) y la IL-6, para promover su expresión. Es decir, cer. En estudios in vitro e in vivo se ha demostrado el efecto
la presencia de EGCG disminuye la actividad de la IκK, blo- modulador del DHA en la expresión de genes que partici-
queando la translocación nuclear de NF-κB, y da como pan en la replicación y la muerte celular. Algunos experi-
resultado un efecto antiinflamatorio (figura 29-3). mentos realizados en células de cáncer de mama revelan
que el DHA altera la estabilidad de la membrana plasmática
Recomendaciones nutricionales y aumenta el nivel de insaturación de los ácidos grasos con-
En la literatura se menciona que el consumo de 100 a 300 tenidos en ella; además, modifica la señalización celular, lo
mg de flavonoides al día puede prevenir el desarrollo de cual promueve la expresión de Bcl2 y procaspasa 8, media-
procesos patológicos. Una taza de té verde (240 ml) contie- doras de apoptosis.

Señales de activación
EGCG Ë
Radicales libres
Ë
‘YJEP
O«USJDP
TNF-

Citoplasma

EGCG

IKK
I B I B Degradación Proteína proinflamatoria
(TNF- )

NF B

NF B
ARNm
(TNF- )

NF B
Gen proinflamatorio
(TNF- ) Núcleo

Figura 29-3. Mecanismo de acción del 3-galacto de epigalocatecina (EGCG). El EGCG impide la fosforilación de IkB, inhibiendo la
cascada de señalización de NF-kB y la expresión de proteínas proinflamatorias; por tanto tiene un efecto antiinflamatorio.
280 PARTE IV • Tópicos selectos

Asimismo, el DHA activa la vía de las caspasas 3 y 9, y p21 y Bax, que codifican proteínas de arresto de ciclo celular
propicia la apoptosis de las células que presentan mutacio- y apoptosis, respectivamente, por lo que evita la prolifera-
nes irreparables. El DHA disminuye la expresión de ción de células cancerígenas (figura 29-4).
β-catenina, proteína con actividad de cinasa, capaz de fos- El consumo de SFN se ha relacionado con la disminu-
forilar y activar factores transcripcionales e inducir la ción del tamaño de tumores a través de la inducción de
expresión de diversos protooncogenes, principalmente muerte celular apoptótica causada por la inducción de cas-
c-myc. El aumento de la expresión de β-catenina se asocia a pasa 3, acompañada de una sobrerregulación de Bax y la
genes inductores del ciclo celular en el desarrollo de la poli- subregulación de las proteínas Bcl-2 y Bcl-xL. También se
posis adenomatosa familiar, por lo que se han realizado ha sugerido que la muerte celular inducida por SFN podría
estudios con DHA en pacientes con este padecimiento, en estar mediada por estrés oxidativo, ya que se demostró
los que se han reportado resultados alentadores. Por otro inhibición por la N-acetil-cisteína y la catalasa, que son
lado, el DHA, por ser un ácido graso poliinsaturado, des- fuertes antioxidantes.
empeña un papel antioxidante protector en la reposición
Recomendaciones nutricionales
de lípidos de membrana que han sido dañados por efecto de
los radicales libres. El consumo de 68 g de germinado de brócoli (una taza de
240 ml), que contienen aproximadamente 105 mg de SFN,
Recomendaciones nutricionales podría tener un efecto preventivo en cáncer en humanos.
En la literatura se menciona que el consumo de 400 mg/kg de Se necesitaría consumir más de medio kilogramo de bróco-
peso de DHA al día es preventivo para el desarrollo de cán- li maduro para obtener la misma cantidad de SFN.
cer de mama y de próstata en modelos in vivo. En humanos,
esta cantidad sólo puede obtenerse por suplementación. Otros nutrimentos
Existen otros nutrimentos en la dieta, cuyos requerimientos
Sulforafano normales son aparentemente bajos, como los carotenoides,
Diversos estudios epidemiológicos asocian el consumo de la vitamina C, el ácido fólico, el cinc y la vitamina E, entre
vegetales con una baja incidencia de cáncer, por lo que se ha otros. Sin embargo, no por eso dejan de participar de mane-
recomendado como parte de una dieta saludable. Algunos ra importante en la modulación de la expresión génica.
compuestos, como el sulforafano (SFN), han mostrado un
efecto modulador en la expresión de genes, y su utilidad en Carotenoides
la anticarcinogénesis se ha comprobado en modelos experi- Los carotenoides son pigmentos vegetales que, al ser meta-
mentales in vitro e in vivo. El SFN pertenece al grupo de los bolizados, generan retinoides. Tienen la capacidad de dis-
isotiocianatos, como se muestra en la figura 29-2, los cuales minuir el daño oxidativo ocasionado en el ADN por los
se sintetizan y almacenan en plantas como precursores radicales libres superóxido y peróxido de hidrógeno, al
estables inactivos, conocidos como glucosinolatos. Los glu- aumentar la expresión de las enzimas catalasa, superóxido
cosinolatos, al ser hidrolizados por la enzima mirosinasa a dismutasa y glutatión reductasa. Los radicales libres son
isotiocianatos, se convierten en moléculas activas. Las ver- capaces de inducir una respuesta inflamatoria a través de la
duras crucíferas, como la coliflor, las colecitas de brucelas, activación de la cascada de señalización de NFkB, por lo
la col, el brócoli y, sobre todo, el brócoli germinado, son sus que a los carotenoides también se les atribuye una acción
fuentes dietéticas más abundantes. antiinflamatoria.
El SFN se ha catalogado como un inhibidor (HDACi) de Por otro lado, se ha demostrado el efecto hipoglucemian-
las enzimas desacetiladoras de histonas (HDAC). Cabe te de estos compuestos. Su fuente dietética está constituida
recordar que las histonas son proteínas que se encuentran
por alimentos coloreados (amarillos, naranjas, verdes, rojos),
unidas al ADN empaquetado y que su estado de acetilación/
tales como jitomate, zanahoria o espinacas. Se recomienda
desacetilación desempeña un papel preponderante en la
un consumo diario de carotenoides de 24 mg/día, que pue-
expresión de genes. De una manera simplista, puede decirse
den obtenerse por combinación de alimentos. Esta cantidad
que cuando las histonas están acetiladas se disocian del ADN
de carotenoides se encuentra en seis tazas de zanahoria, cua-
y los factores transcripcionales interactúan con sus elemen-
tro piezas de jitomate o una taza y media de espinacas, por
tos de respuesta en el ADN e inducen la transcripción de
genes. Cuando las histonas se desacetilan, el ADN vuelve a mencionar algunas fuentes.
empaquetarse en éstas y cesa la transcripción. El mecanismo
Vitamina C
molecular del SFN como HDACi no se conoce con preci-
sión; sin embargo, se infiere que se une al sitio catalítico de La deficiencia de vitamina C causa aumento en la oxidación
las HDAC e impide que ésta lleve a cabo su función de des- del ADN de células somáticas y germinales en el humano,
acetilación, lo que permite, en consecuencia, la expresión de un proceso que ocurre con más frecuencia en los residuos
genes. En diferentes estudios se ha observado que el SFN de guanina por presentar un potencial de oxidación mayor
específicamente aumenta la acetilación de las histonas H3 y que las otras bases nitrogenadas. Este proceso oxidativo se
H4 en el promotor de p21, y elimina la represión de los genes asocia con enfermedades como el cáncer.
 CAPÍTULO 29 • Nutrigenómica y nutrigenética 281

Cromatina Cromatina
transcripcionalmente transcripcionalmente
activa Histonas activa
Histonas acetiladas
acetiladas

SFN
HDAC ADN ADN
HDAC
Grupos
acetilo Grupos
acetilo
Cromatina Cromatina
transcripcionalmente transcripcionalmente
inactiva activa
Histonas (H4 del promotor de p21)
Histonas desacetiladas acetiladas

ADN ADN
Histonas
acetiladas

ARN pol
ARN

Inhibición de
proliferación
celular
p21

Figura 29-4. Efecto modulador del sulforafano (SFN) en la expresión de genes. El SFN, al unirse al sitio catalítico de una HDAC,
promueve la acetilación de histonas y favorece la expresión de los genes p21 y Bax, involucrados en arresto de ciclo celular y en
apoptosis, respectivamente.

Asimismo, la deficiencia de vitamina C se ha asociado a la papel importante en el funcionamiento del sistema inmu-
alteración de las glucosidasas reparadoras del ADN que elimi- nológico y en el metabolismo de los hidratos de carbono.
nan las bases dañadas. La dosis recomendada es de 60 mg/día. Los alimentos ricos en proteínas contienen grandes canti-
Algunos alimentos con altos contenidos de vitamina C son el dades de cinc. Las carnes de res, cerdo y cordero contienen
brócoli, el chile poblano, el kiwi, la naranja y la guayaba. mayor cantidad de cinc que el pescado y su contenido tam-
bién es mayor en la carne oscura del pollo que en la blanca.
Ácido fólico Las frutas y las verduras no son una buena fuente de cinc;
por tanto, las dietas vegetarianas y las pobres en proteínas
El ácido fólico es una vitamina hidrosoluble, cuya deficien-
animales tienden a ser bajas en este oligoelemento. Se reco-
cia causa defectos de cierre del tubo neural en la etapa fetal,
mienda un consumo de cinc de 12 a 15 mg/día. Los siguien-
relacionados de forma directa con el aumento del daño al
tes alimentos aportan dosis altas de cinc: carne de res,
genoma. Su carencia aumenta el riesgo de presentar leuce-
carpa, ostiones, leche descremada en polvo, frijol negro,
mia en hijos de madres con suplementación inadecuada
durante el embarazo. Además, su deficiencia provoca la lentejas y ajonjolí.
incorporación de uracilo en lugar de timina en la síntesis Vitamina E
del ADN, lo que altera la metilación de las islas CpG en el
ADN y ocasiona una reparación inadecuada del mismo. Es una vitamina liposoluble y su deficiencia se ha asociado
La cantidad de consumo recomendada es 400 μg/día. con la alteración de las glucosilasas reparadoras del ADN
Algunos alimentos con altos contenidos de ácido fólico son que eliminan las bases dañadas en el genoma. La vitamina E
las espinacas, el hígado de pollo, el frijol bayo, los garban- constituye un potente antioxidante que inhibe la cascada de
zos, las habas y las lentejas. señalización de NFκB a través de la inactivación de la cinasa
IKK, lo que resulta en la retención de NFkB en el citoplasma
Cinc y bloquea su acción como factor transcripcional. El consumo
El cinc es un metal que participa como cofactor enzimático diario requerido es de 10 mg/día y su fuente dietética princi-
en diversas reacciones bioquímicas y que desempeña un pal son las oleaginosas, como las nueces y las almendras.
282 PARTE IV • Tópicos selectos

Interacciones gen-nutrimento ción, se analizan algunos estados patológicos o no patológi-

cos originados por variaciones en el genoma, que condicionan
Las condiciones génicas particulares que presentan algunos
de manera particular el efecto de algunas sustancias presen-
individuos atribuidas a variaciones génicas, ya sean poli-
tes en la alimentación común de los seres humanos.
morfismos o mutaciones, influyen en el efecto de los nutri-
mentos sobre el organismo. Las respuestas a los nutrimentos
condicionadas por estas variables constituyen el objeto de Fenilcetonuria y fenilalanina
estudio de la nutrigenética.
Tanto los polimorfismos como las mutaciones producen La fenilcetonuria (FCN) es una enfermedad caracterizada
cambios estables en la estructura primaria del genoma huma- por la acumulación de fenilalanina, debido a la deficiencia
no y son responsables de las variaciones fenotípicas que de la enzima fenilalanina hidroxilasa (FAH), que transforma
hacen que cada individuo tenga una identidad propia entre el la fenilalanina en tirosina.
resto de seres humanos detectable por estudios de ADN. La fenilalanina es un aminoácido esencial, es decir que
Únicamente 0.01% del genoma humano es susceptible de se obtiene a través de los alimentos debido a que nuestro
presentar estas variaciones, ya que 99.9% se conserva igual en organismo es incapaz de sintetizarlo, que sirve como pre-
todos los individuos. Los polimorfismos se presentan en más cursor de varias catecolaminas y hormonas.
de 1% de la población; es decir, son cambios que suceden, La FCN pertenece al grupo de afecciones denominadas
relativamente, con una alta frecuencia, pueden pasar total- errores innatos del metabolismo. El consumo de proteínas en
mente inadvertidos, y afectar la tasa de transcripción de un la dieta es esencial en la alimentación de cualquier persona;
gen, la actividad o la estructura de una proteína. Los cambios sin embargo, su consumo general puede tener efectos perju-
nucleotídicos que suceden en un solo nucleótido (single diciales irreversibles en los pacientes que padecen de FCN,
nucleotide polymorphisms, SNP) son los más frecuentes, en quienes la dieta constituye el elemento principal de su
aunque también pueden presentarse polimorfismos que tratamiento. La dificultad para metabolizar fenilalanina ori-
afectan a un mayor número de nucleótidos. Se han identifi- gina la acumulación de este aminoácido y la consecuente
cado más de 10 millones de SNP, de los cuales los más comu- deficiencia de tirosina. La acumulación de fenilalanina con-
nes aparecen en 5 a 50% de la población. La mayoría de los duce al retraso mental, cuyo grado depende de la mutación
individuos son heterocigotos (presencia de un alelo silvestre sufrida en el gen de la FAH, para el cual se han descrito más
y uno polimórfico) para más de 50 000 SNP, y se ha reportado de 500 mutaciones que originan cambios de aminoácidos,
la asociación de algunos polimorfismos con susceptibilidad o proteínas truncadas por generación de codones de paro
protección a diversos estados patológicos. Por otro lado, las o procesamiento incorrecto del ARNm. Estas mutaciones
mutaciones son eventos raros que suceden en menos de 1% afectan la actividad de la enzima, lo que hace que la FAH sea
de la población y, en algunos casos, son responsables directos parcial o totalmente inactiva. La alteración enzimática se
del desarrollo de enfermedades monogénicas. A continua- diagnostica desde el nacimiento (figura 29-5).

NAD+ NADH+H

Tetrahidrobiopterina Dihidrobiopterina
Proteínas Proteínas
de la de la
dieta dieta
Fenilalanina Tirosina
Fenilalanina
Proteínas hidroxilasa Proteínas
tisulares O2 H20 tisulares

Ortohidroxifenilacetato * Fenilpiruvato *

Fenilacetato Fenilacetato*

Fenilacetiglutamina*

* Metabolitos acumulados en la fenilcetonuria no tratada

Figura 29-5. Fenilcetonuria. La fenilcetonuria (FCN) es una condición patológica caracterizada por una acumulación de fenilalani-
na, debido a la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa FHH.
 CAPÍTULO 29 • Nutrigenómica y nutrigenética 283

Recomendaciones nutricionales daño hepático de manera diferencial en los individuos, debi-

Los individuos con FCN deben recibir una dieta constituida do a diversos polimorfismos asociados a la susceptibilidad a
por un hidrolizado proteico libre de fenilalanina desde el desarrollar una enfermedad hepática alcohólica. Entre ellos,
nacimiento y hasta, por lo menos, los primeros seis años algunos que se presentan en los genes que codifican para las
de vida, o con la cantidad de fenilalanina tolerada por el enzimas metabolizadoras del etanol, como el polimorfismo
paciente para mantener los niveles plasmáticos y tisulares C-1019T del citocromo P450 2E1 (CYP2E1*2), el polimor-
necesarios. Por otro lado, para corregir su deficiencia debe fismo Arg47His de la alcohol deshidrogenasa 1B (ADH1B*2)
suplementarse la tirosina. De esta manera, se han elaborado y el polimorfismo Glu487Lis de la aldehído deshidrogenasa
dietas específicas para pacientes con FCN que deben seguirse 2 (ALDH2*2). Las enzimas ADH1B y ALDH2 catalizan la
al pie de la letra para lograr el desarrollo normal del paciente. oxidación del etanol a acetaldehído y luego a acetato, respec-
La leche materna contiene en promedio 0.47 mg de fenilala- tivamente. La enzima CYP2E1, por su parte, también con-
nina/ml. Los alimentos de libre consumo para pacientes con vierte el etanol en acetaldehído, lo que genera radicales
FCN, por no contener fenilalanina son azúcar, miel, aceites y libres y favorece el estrés oxidativo.
refrescos. Las frutas y las verduras frescas contienen, en pro- El polimorfismo C-1019T de CYP2E1 consiste en el
medio, 100 mg de fenilalanina/100 g de alimento. La leche, la cambio de una citosina por una timina en la posición -1019;
mantequilla, el arroz, el maíz, las espinacas, la coliflor y el es decir, en la región promotora del gen. Algunos estudios in
brócoli contienen entre 100 y 500 mg de fenilalanina/100 g de vitro demuestran que este polimorfismo eleva la tasa de
transcripción y la actividad enzimática de CYP2E1. El poli-
alimento. La cebada, el queso, la avena, el trigo, las almen-
morfismo Arg47His de ADH1B consiste en el cambio del
dras, el huevo, la carne y el pescado contienen un alto conte-
aminoácido arginina por el aminoácido histidina en la posi-
nido de fenilalanina, 500 a 1 000 mg/100 g de alimento. Los
ción 47 de la proteína, y aumenta su actividad enzimática. El
alimentos con mayor contenido de fenilalanina, más de 1 000
polimorfismo Glu48Lis de ALDH2 se origina por el cambio
mg/100 g de alimento, son el frijol, las lentejas, los garbanzos,
de glutamina por lisina en el sitio 487 de la proteína, lo cual
la soya y, en general, todas las leguminosas. El uso de algunos
conduce a la síntesis de una enzima inactiva. En conse-
edulcorantes sintéticos, tales como el aspartamo, está total-
cuencia, estos polimorfismos conducen a un fenotipo con
mente restringido para los pacientes con FCN, debido a que
tendencia a la acumulación de acetaldehído, que puede des-
se producen fenilalanina, ácido aspártico y metanol como
encadenar daño hepático. Si bien es cierto que estos poli-
productos de su metabolismo. Así, como ya se mencionó
morfismos se han encontrado principalmente en poblacio-
antes, los elementos de la dieta para un paciente con FCN
nes asiáticas, en pacientes mexicanos con cirrosis alcohólica
deben elegirse cuidadosamente para evitar consecuencias
se ha observado asociación entre el daño hepático y el poli-
irreparables.
morfismo de CYP2E1. De este modo, las personas portado-
ras de este polimorfismo presentan una mayor susceptibilidad
Consumo de etanol y polimorfismos C-1019T de CYP2E1,
a desarrollar daño hepático en un periodo menor que una
Arg47His de ADH2, Glu487Lis de ALDH2 persona que no posee dicho polimorfismo. Se han identifi-
cado varios polimorfismos asociados al desarrollo de daño
El consumo de bebidas alcohólicas es un asunto controver-
hepático, como se muestra en el cuadro 29-1.
sial. Se ha observado el efecto benéfico que ejerce el etanol al
incrementar los niveles de colesterol unido a lipoproteínas Recomendaciones nutricionales
de alta densidad (cHDL), por lo que algunos autores reco-
miendan su consumo moderado como parte de una dieta El consumo de bebidas alcohólicas, en particular vino tinto,
saludable. Sin embargo, el consumo de etanol puede causar forma parte de la dieta de poblaciones mediterráneas, en las

Cuadro 29-1. Polimorfismos asociados al desarrollo de daño hepático identificados en individuos que abusan
del consumo de bebidas alcohólicas.
Gen Función Polimorfismo Efecto Daño hepático
IL-1 Proteína proinflamatoria -511 C/T, Aumenta su secreción Favorece
-3953 T/C
R-IL-1 Proteína proinflamatoria VNTR intrón 2 Aumenta su transcripción Favorece
CYP2E1 Metabolismo del etanol c1, c2 Aumenta su transcripción Favorece
TNF Proteína proinflamatoria -308 G/A Aumenta su transcripción Favorece
CD14 Receptor de LPS -159 C/T Transcripción Favorece
CTL-4 Respuesta inmune -66 A/G Aumenta su transcripción Favorece
MnSOD Antioxidante 1183 C/T Disminuye su actividad Favorece
284 PARTE IV • Tópicos selectos

que se ha asociado con niveles óptimos de cHDL, debido de guanina por adenina. Este polimorfismo incrementa la
principalmente a su alto contenido de sustancias antioxi- tasa de transcripción y hace que los individuos que lo pre-
dantes. Sin embargo, hay que considerar que la dieta medi- sentan sean más susceptibles de desarrollar un perfil infla-
terránea no sólo considera el consumo de vino tinto, sino matorio; además, se ha propuesto como un polimorfismo
también una cantidad equilibrada de los diversos compo- de riesgo para enfermedades cardiovasculares y dislipide-
nentes de la dieta. Además, el estilo de vida mediterráneo mias.
también incluye la realización de actividad f ísica.
Cabe señalar que el consumo de etanol en mujeres no Recomendaciones nutricionales
debe rebasar 20 g/día y en hombres 40 g/día, para no caer Una dieta balanceada incluye alimentos que contienen fibra
en los niveles de riesgo de padecer enfermedad hepática soluble e insoluble, de los que existe una gran variedad; entre
alcohólica. La cantidad de alcohol ingerida puede calcularse los de mayor contenido de fibra soluble destacan la avena y
mediante la siguiente fórmula: los nopales. Se recomienda un consumo de β-glucano de 3
g/día, lo cual equivale aproximadamente a ingerir 25 g de
Volumen grados de alcohol avena o nopales por día. Esta recomendación puede tener
ingerido × en la bebida resultados muy favorables en la población general, pero
g de alcohol = principalmente en los individuos con genotipos de suscepti-
100
bilidad a dislipidemias y riesgo cardiovascular.

Lípidos y polimorfismo G-308A de TNFα

Dietas inteligentes
Los lípidos forman parte de la dieta recomendada, ya que son
componentes estructurales de las membranas celulares del El desarrollo de la nutrición molecular, dado por el conoci-
cuerpo. Sin embargo, pueden tener efectos diversos depen- miento de la interacción nutrimento-gen/gen-nutrimento,
diendo de la estructura génica de los individuos. Se han des- permite elaborar dietas inteligentes, que consiste en un plan
crito algunos polimorfismos que modifican esta respuesta; nutricional diseñado según las necesidades específicas de
entre ellos, uno de los más estudiados es el polimorfismo una población o un individuo. Incluye el cálculo calórico, la
G-308A de TNFα. TNFα es una citosina proinflamatoria proporción adecuada de hidratos de carbono, proteínas y
de 233 aminoácidos, cuyo gen se localiza en el brazo corto lípidos, suplementos alimenticios y nutrimentos específicos
del cromosoma 6 (6p21.3) y consta de 1 669 pares de bases que satisfagan una necesidad particular (figura 29-6). Es
distribuidas en cuatro exones y tres intrones. El gen TNFα necesario redefinir las cantidades de nutrimentos óptimas,
puede expresarse en tejido adiposo y contribuir a la resis- ya que las dosis reportadas para alcanzar un efecto modula-
tencia a la insulina, además de causar inflamación, estimu- dor de la expresión génica generalmente exceden las canti-
lación del sistema inmune, disfunción endotelial, estrés dades diarias recomendadas (RDA).
oxidativo y calcificación vascular. TNFα presenta un poli- Es necesario incrementar lo que se conoce sobre nutri-
morfismo importante en la posición -308, que corresponde ción molecular, ya que no se saben los mecanismos molecu-
a la región promotora, donde se lleva a cabo la sustitución lares moduladores para la mayoría de nutrimentos ni las

Estado de salud- Genotipo

Estado nutricional
enfermedad

Plan nutricional

Cálculo Hidratos de carbono, Nutrimentos Suplemento

calórico proteínas y lípidos específicos alimenticio

DIETA INTELIGENTE

Figura 29-6. Dietas inteligentes. Una dieta inteligente consiste en un plan nutricional diseñado según las necesidades específicas
de una población o un individuo. Incluye el cálculo calórico; la proporción adecuada de hidratos de carbono, proteínas y lípidos;
suplementos alimenticios, y los nutrimentos específicos que satisfagan una necesidad particular.
 CAPÍTULO 29 • Nutrigenómica y nutrigenética 285

Cuadro 29-2. Guía rápida de algunos nutrimentos específicos, útil en la elaboración de “dietas inteligentes”.

Nutrimento Dosis Alimento Efecto

EGCG 100 a 300 mg/día 1 taza de té verde (240 ml) Efecto antineoplásico, inhibición de telomerasa,
urocinasa, metaloproteinasa, VEGF e incremen-
to de p53 y p21, antioxidante y antiinflamatorio
mediante inhibición de NFkB.
DHA 400 mg/kg Es necesaria la suplementación Efecto antineoplásico mediante inhibición de
c-myc, c-met y β-catenina, promueve apoptosis
de células mutadas, antioxidante.
SFN 105 mg/día 1 taza de germinado de brócoli (68 g) Inhibe desacetilación de p21, induce expresión
de bax, apoptótico.
Vitamina E 10 mg/día 25 g de almendras, Antioxidante, inhibe la activación de NFkB.
3 cucharadas de nuez,
250 g de carne
Vitamina C 60 mg/día ½ taza de brócoli, 1 mandarina Antioxidante, participa en la reparación del
ADN.
Carotenoides 24 mg/día 1½ tazas de espinacas cocidas Antioxidantes, modulan la expresión de genes
proinflamatorios.
Ácido fólico 400 mg/día Requiere suplementación Participa en la replicación, reparación y
mantenimiento de los patrones de metilación
del ADN, su deficiencia provoca hipometilación,
incorporación de uracilo en lugar de timina en
la síntesis del ADN y acortamiento de
telómeros.
Cinc 12 a 15 mg/día 1½ tazas de frijoles negros o lentejas Cofactor enzimático, respuesta inmune.

Vitamina B12 2 mg/día Requiere suplementación Participa en síntesis de nucleótidos,ADN,

reparación, su deficiencia provoca hipometila-
ción del ADN.

dosis precisas para lograr estos efectos. En el cuadro 29-2 se prenden mejor las bases moleculares de las afecciones y la
muestra una guía rápida de algunos nutrimentos específi- influencia de los nutrimentos en la regulación de la expre-
cos que pueden ser útiles en la elaboración de una dieta sión génica. La nutrición molecular hará posible en un
inteligente. futuro próximo, establecer regímenes alimentarios perso-
nalizados que constituyan la herramienta principal para
conservar, recuperar o mejorar el estado de salud. Asimis-
Conclusiones mo, la nutrición molecular deberá utilizarse como parte de
Día con día se descubren nuevos polimorfismos de influen- una estrategia de salud pública que contribuya a elevar la
cia fenotípica, se dilucidan vías de señalización, se com- calidad de vida de nuestra población.

Ejercicios de integración
1. ¿Qué diferencia hay entre nutrigenómica y nutrigenética? 4. Desde el punto de vista de la nutrigenética, ¿qué impor-
2. Explique el mecanismo de la modulación de la expre- tancia tiene el polimorfismo C-1019T de CYP2E1?
sión de genes proinflamatorios ejercido por el nutrimento 5. ¿Por qué la RDA establecida para un nutrimento no ase-
EGCG. gura un efecto modulador de la expresión de genes?
3. ¿Cuál es la recomendación dietética de carotenoides para
prevenir el daño oxidativo al ADN?
286 PARTE IV • Tópicos selectos

Bibliografía
Afman L., Müller M. Nutrigenomics: from molecular nutrition to Gupta S., Hastak K., Afaq F., Ahmad N., Mukhtar H. Essential role
prevention of disease. J Am Diet Assoc, 2006;106:569-576. of caspases in epigallocatechin-3-gallate-mediated inhibition of
Al-Shali K.Z., House A., Hanley A.J.G., Khan H.M.R., Harris S.B., nuclear factor kappa B and induction of apoptosis. Oncogene,
Zinman B., et al. Genetic variation in PPARG encoding peroxi- 2004;23:2507–2522.
some proliferator-activated receptor γ associated with carotid Lim K., Han C., Xu L., Isse K., Demetris A.J., Wu T. Cyclooxygena-
atherosclerosis. Stroke, 2004;35:2036-2040. se-2-derived prostaglandin E2 activates beta-catenin in human
Bastidas-Ramírez B.E., Gordillo-Bastidas D., Gordillo-Bastidas E., cholangiocarcinoma cells: evidence for inhibition of these sig-
González-Hita M. Alimentos funcionales. Nutrición y salud. Ed. naling pathways by omega 3 polyunsaturated fatty acids. Cancer
Cuellar, 2009:95-120. Res, 2008;15;68(2):553-560.
Bays H.E., Tigre A.P., Sadovsky R., Davidson M.H. Prescription Marti A.M., Moreno-Aliaga J.M., Zulet A., Martínez J.A. Avances
omega-3 fatty acids and their lipid effects: physiologic mecha- en nutrición molecular: nutrigenómica y/o nutrigenética. Nutr
nisms of action and clinical implications. Expert Rev Cardiovasc Hosp, 2005;20:157-164.
Ther, 2008;6(3):391-409. Naasani I., Oh-Hashi F., Oh-Hara T., Feng W.Y., Johnston J., Chan
Beltz L.A., Bayer D.K., Moss A.L., Simet I.M. Mechanisms of cancer K., et al. Blocking telomerase by dietary polyphenols is a major
prevention by green and black tea polyphenols. Anticancer mechanism for limiting the growth of human cancer cells in
Agents Med Chem, 2006;6(5):389-406. vitro and in vivo. Cancer Res, 2003;15;63(4):824-830.
Berletch J.B., Liu C., Love W.K., Andrews L.G., Katiyar S.K., Tollefs- Shankar S., Ganapathy S., Hingorani S.R., Srivastava R.K. EGCG
bol T.O. Epigenetic and genetic mechanisms contribute to telo- inhibits growth, invasion, angiogenesis and metastasis of pan-
merase inhibition by EGCG. J Cell Biochem, 2008;103(2):509-519. creatic cancer. Front Biosci, 2008;1(13):440-452.
Blaschke F., Caglayan E., Hsueh W.A. Peroxisome proliferator- Shulman A.I., Mangelsdorf D.J., Retinoid X receptor heterodimers
activated receptor gamma agonist: their role as vasoprotec- in the metabolic syndrome. N Engl J Med, 2005;353(6):604–615.
tive agents in diabetes. Endocrinol Metanol Clin North Am, US Preventive Services Task Force. Screening for phenylketonuria
2006;35:561-574. (PKU): US Preventive Services Task Force Reaffirmation recom-
García-Bañuelos J., Panduro A., Gordillo-Bastidas D., Gordillo-Bas- mendation. Ann Fam Med, 2008;6(2):166.
tidas E., Muñoz-Valle J.F., Gurrola-Díaz C.M., et al. Genetic po- Valve R., Sivenius K., Miettinen R., Pihlajamäki J., Rissanen A.,
lymorphisms of genes coding to alcohol-metabolizing enzymes Deeb S.S., et al. Two polymorphisms in the peroxisome
in Western Mexicans: association of CYP2E1*c2⁄CYP2E1*5B proliferator-activated receptor-γ gene are associated with severe
allele with cirrhosis and liver function. Alcohol Alcoholism Clin overweight among obese women. J Clin Endocrinol Metab,
Exp Res, 2012;36(3):425-431. 1999;84(10):3708-3712.
Gómez Ayala A.E. Nutrigenómica y nutrigenética, la relación entre la
alimentación, la salud y la genómica, 2007;26(4):78-85.