Pac Neonato 5 l5

NEONATOLOGÍA
P R O G R A M A D E A C T U A L I Z A C IÓ N C O N T I N U A E N N E O N AT O L O G Í A
Libro 5
Abordaje de problemas respiratorios
COORDINADOR
Dr. Javier Mancilla Ramírez
AUTORAS
Dra. Dina Villanueva García
Dra. Mónica Villa Guillén
Libro 5
COORDINADOR GENERAL Y COMPILADOR
COORDINADORES ADJUNTOS
Dr. Alfonso Gutiérrez Padilla
Dr. Isaac Estrada Ruelas
AUTORAS
COAUTORES
Dra. Daniela de la Rosa Zamboni Dra. Verónica Fabiola Morán Barroso
Dra. Noelia González Pacheco Dr. Daniel Mota Rojas
Dra. Jéssica Haydee Guadarrama Orozco Dra. Cristina Ramos Navarro
Dr. Daniel Ibarra Ríos Dra. Alma Rosa Sánchez de la Vega
Dr. Carlos López Candiani Dr. Manuel Sánchez Luna
Dr. Julio Martínez Burnes Dr. Raúl Villegas Silva
Copyright © 2020 / Intersistemas S.A. de C.V.
Diseñado y producido por:
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PAC® Neonatología 5 / Libro 5 / Abordaje de problemas respiratorios
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puede reproducirse, almacenarse en ningún sistema de recuperación, inventado o por inventarse, ni transmitirse de ninguna
forma ni por ningún medio, electrónico o mecánico, incluidas fotocopias, sin autorización escrita del editor.
ISBN 978-607-443-XXX-X
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Debido a los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, el tratamiento, el tipo de fármaco, la dosis, etc., deben
verificarse en forma individual. El (los) autor(es)y los editores no se responsabilizan de ningún efecto adverso derivado de la
aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, la cual queda a criterio exclusivo del lector.
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Cuidado de la edición: Dra. María del Carmen Ruíz Alcocer, Dr. Nilson Agustín Contreras Carreto
Coordinación de producción / Formación: LDG. Edgar Romero Escobar
Diseño de portada: LDG. Edgar Romero Escobar, Prof. CT Luis David Soriano Zavala
Editado en México
2 | PAC® Neonatología 5 | Libro 5

Autoras
• Médica Pediatra, Neonatóloga, Hospital Infantil de México
Federico Gómez (HIMFG) Universidad Nacional Autónoma de
México
• Jefa de Servicio. Departamento de Neonatología, Hospital
Mesa Directiva Infantil de México Federico Gómez
2019-2021 • Profesora Adjunta de la Especialización de Neonatología,
HIMFG, Universidad Nacional Autónoma de México
• Académica Titular y Coordinadora de Educación a Distancia por
Presidente la Academia Mexicana de Pediatría en CEMESATEL
Dr. Isaac Estrada Ruelas • Fellowship en Investigación Neonatal. Boston, Mass, USA
• Socia activa de la Federación Nacional de Neonatología de
Vicepresidente
México
Dr. Moisés Quiles Corona
• Certificada vigente en Pediatría y Neonatología
Secretario
Dr. Lorenzo Osorno Covarrubias Dra. Mónica Villa Guillén
• Pediatra Neonatóloga , Facultad Mexicana de Medicina
Tesorero Universidad La Salle
Dr. Luis Manuel González Gómez • Directora Médica, Hospital Infantil de México Federico Gómez
(HIMFG)
Protesorero
• Académica, Academia Mexicana de Pediatría
Dr. Marco Antonio Hernández
• Profesora titular de la materia de Pediatría, Universidad La Salle
Pérez
• Ex presidenta de la Asociación de Médicos Neonatólogos del
D.F. y Valle de México A.C.
• Vocal del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría
sección Neonatología
• Certificada en Pediatría y en en Neonatología
Coautores
Dra. Daniela de la Rosa Zamboni
• Internista Infectóloga
• Jefa de Departamento de Epidemiología Hospitalaria, HIMFG
• Maestría en Epidemiología, London School of Hygiene and
Tropical Medicine, London University
• Profesora titular del Diplomado virtual de epidemiología
hospitalaria y control de infecciones
• Tutora en maestrías y doctorados de Ciencias de la Salud de la
Universidad Nacional Autónoma de México
PAC® Neonatología 5 | Libro 5 | 3

• Vicepresidente de la Asociación Mexicana para el Estudio de las Infecciones Nosocomiales

• Sistema Nacional de Investigadores Nivel 1
• Certificada en Infectología
Dra. Noelia González Pacheco

• Licenciada en Medicina por la Universidad Complutense de Madrid
• Título de Pediatría, especialidad de Neonatología, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid
• Doctora en Medicina por la Universidad de Oviedo
• Médica adjunta en el Servicio de Neonatología en el Hospital General Universitario Gregorio Marañon,
Madrid
• Miembro numerario y del Comité de Estándares de la Sociedad Española de Neonatología
• Profesora Colaboradora de la Universidad Complutense de Madrid
• Miembro del Grupo de Investigación de fisiología respiratoria. Hospital General Universitario Gregorio
Marañón
Dra. Jéssica Haydee Guadarrama Orozco

• Médica Pediatra. Hospital Infantil de México Federico Gómez Universidad Nacional Autónoma de México
• Jefa del Departamento de Cuidados Paliativos, HIMFG
• Presidenta del Comité de Bioética, HIMFG
• Maestría en Bioética y Derecho. Universidad de Barcelona, España
• Maestría en Cuidados Paliativos. Universidad de Valladolid. España
• Miembro de la Sociedad de Médicos, HIMFG
• Investigador en Ciencias Médicas nivel B
• Certificada en Pediatría
Dr. Daniel Ibarra Ríos

• Médico Pediatra, Neonatólogo
• Curso de Alta Especialidad en Calidad en la Atención Integral Pediátrica, Universidad Nacional Autónoma
de México (UNAM), HIMFG
• Jefe de Médicos Residentes, HIMFG
• Fellow Clínico en Ecocardiografía Funcional, Universidad de Toronto
• Miembro del Colaborativo Panamericano de Hemodinamia Neonatal
• Miembro de la American Society of Echocardiography
• Académico numerario, Academia Mexicana de Pediatría
• Adscrito al Departamento de Neonatología, HIMFG
• Socio activo de la Federación Nacional de Neonatología de México
• Certificado en Pediatría y Neonatología
Dr. Carlos López Candiani

• Pediatra Neonatólogo
• Maestro en Ciencias, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM)
• Profesor titular de Pediatría, Universidad Anáhuac
• Profesor titular de Neonatología, UNAM

• Académico Titular de la Academia Mexicana de Pediatría

• Miembro de la Asociación Médica del Instituto Nacional de Pediatría
• Miembro de la Asociación de Médicos Neonatólogos del D.F. y Valle de México
• Editor en Jefe del Acta Pediátrica de México
• Certificado en Pediatría y en Neonatología
Dr. Julio Martínez Burnes

• Doctorado en Patología, Universidad de Isla Príncipe Eduardo, Canadá
• Profesor de Tiempo Completo en Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Autónoma de
Tamaulipas
• Miembro de la Academia Veterinaria Mexicana
• Miembro de la Sociedad Mexicana de Patólogos Veterinarios
• Investigador Nacional nivel 1 del CONACYT
Dra. Verónica Fabiola Morán Barroso

• Médica especialista en Genética Médica, Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga
• Doctora en Genética, Universidad de Edimburgo, Escocia, Reino Unido
• Miembro de la Asociación Mexicana de Genética Humana
• Miembro de la Sociedad Médica del Hospital General de México
• Miembro de la American Society of Human Genetics
• Miembro de la European Society of Human Genetics
• Certificada por el Consejo Mexicano de Genética, A.C.
• Ex presidente del Consejo Mexicano de Genética, A.C.
• Socia numeraria de la Academia Mexicana de Pediatría A.C.
• Miembro del Sistema Nacional de Investigadores (SNI) nivel I
Dr. Daniel Mota Rojas

• Doctorado en Ciencias Biológicas y de la Salud con especialidad en Neonatología en Modelos Animales.
Universidad Autónoma Metropolitana (UAM)
• Comisionado del Doctorado en Ciencias Biológicas y de la Salud de la UAM
• Miembro de la Academia Mexicana de Ciencias
• Miembro de la Academia Veterinaria Mexicana
• Investigador Nacional nivel 3 del CONACYT
Dra. Cristina Ramos Navarro

• Licenciada en Medicina y Cirugía por la Universidad Complutense de Madrid
• Título de Pediatra Neonatóloga, Hospital General de Móstoles
• Doctora en Medicina por la Universidad de Oviedo
• Médica adjunta en el Servicio de Neonatología del Hospital Gregorio Marañón, Madrid
• Miembro numerario de la Sociedad Española de Neonatología
• Profesora Colaboradora de la Universidad Complutense de Madrid

• Secretaria Científica del Grupo GEIDIS (Grupo Español de Investigación en Displasia Broncopulmonar)
• Miembro del Grupo de Investigación de fisiología respiratoria. Hospital General Universitario Gregorio
Marañón, Madrid
Dra. Alma Rosa Sánchez de la Vega

• Pediatra y Neonatóloga
• Jefa de la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatal (UCIN) del Hospital General de Tampico Carlos
Canseco
• Jefa del área de Pediatría y UCIN en Hospital Bene Tampico
• Profesora Titular del Curso de Residencia en Pediatría Médica del Hospital General de Tampico
• Coordinadora de eventos académicos, Federación Nacional de Neonatología de México
• Certificada en Pediatría y en Neonatología
Dr. Manuel Sánchez Luna

• Licenciado en Medicina y Cirugía, Universidad Complutense de Madrid
• Título de Pediatra Neonatólogo, Hospital La Paz Madrid
• Jefe de Servicio de Neonatología en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid
• Profesor Titular de Pediatría. Universidad Complutense de Madrid
• Presidente de la Sociedad Española de Neonatología
• Ex Presidente de la UENPS (Union of European Neonatal and Perinatal Societies)
• Ex Presidente de la International Neonatology Association, INA
• Director del Grupo de Investigación en Displasia Broncopulmonar GEIDIS.
• Patrono de la Fundación IMAS. Instituto para la Mejora de la Asistencia Sanitaria.
• Miembro del grupo de trabajo de desarrollo del plan estratégico en Pediatría, Comunidad de Madrid
• Asesor en el Alto Comisionado de Naciones Unidas para los Derechos Humanos en la Infancia. Office of the
United Nations High Commissioner for Human Rights. UN, Geneva
Dr. Raúl Villegas Silva

• Pediatra Neonatólogo
• Jefe de Departamento de Neonatología, HIMFG
• Ex presidente de la Federación Nacional de Neonatología en México
• Ex presidente del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría Sección Neonatología
• Certificado en Pediatría Sección Neonatología
• Académico Titular de la Academia Mexicana de Pediatría

Coordinador general y Compilador

• Médico Pediatra, Neonatólogo, Infectólogo
• Maestría y Doctorado en Ciencias Médicas
• Director General de Calidad y Educación en Salud, Secretaría de Salud
• Investigador Nacional nivel 2 del Sistema Nacional de Investigadores
• Profesor Investigador Titular C, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional
• Profesor de Posgrado de Pediatría y Neonatología, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional
Autónoma de México
• Académico Titular de la Academia Nacional de Medicina
• Académico Honorario de la Academia Mexiquense de Medicina, A. C.
• Académico correspondiente de la Academia de Farmacia de Castilla y León, España (desde 2013)
• Académico correspondiente de la Real Academia de Medicina de Salamanca, España (desde 2006)
• Académico correspondiente extranjero de la Real Academia de Doctores de España (desde 2005)
• Presidente de la Academia Mexicana de Pediatría (2017-2019)
• Presidente de la Federación Nacional de Neonatología de México (2011-2013)
• Presidente del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, Sección Neonatología (2007-2009)
• Secretario Adjunto (2012-15) y Vocal del Comité de Educación de la World Association of Perinatal
Medicine (2015-2020)
• Premio Doctor Miguel Otero Arce 2013, del Consejo de Salubridad General, México
• Premio Jalisco en Ciencias de la Salud, 2004
Coordinadores adjuntos
Dr. Alfonso Gutiérrez Padilla
• Pediatra Neonatólogo. Maestro en Salud Pública con especialidad en epidemiología. Investigador Nivel I.
CONACYT. Director de Investigación, Secretaría de Salud, Jalisco
Dr. Isaac Estrada Ruelas

• Médico Pediatra - Neonatólogo
• Diplomado en Neurología Neonatal II, INPer; en Gerencia de Salud, ITAM; en Calidad como Sistema de
Gestión, Universidad de Monterrey
• Maestría en Administración con Especialidad en Alta Dirección, Centro de Estudios de Posgrado, CETYS,
Tijuana
• Coordinador Médico de Neonatología y Profesor Titular de Pediatría Médica. Hospital de Gineco-Obstetricia
y Unidad de Medicina Familiar No. 7, IMSS, Tijuana, BC
• Profesor de la Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Baja California
• Instructor Nacional de los Programas de Reanimación Neonatal y de Apoyo Ventilatorio Neonatal, CPAP

• Expresidente del Colegio de Pediatría de Baja California, Capítulo Tijuana y de la Asociación de

Neonatología del Estado de Baja California
• Expresidente del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, Sección Neonatología
• Presidente de la Federación Nacional de Neonatología de Mexico, A.C.
• Certificación vigente en Pediatría y Neonatología

Contenido
Prólogo........................................................................................................................................................................... 13
Capítulo 1. Genética y pulmón neonatal..................................................................................................... 15

Introducción............................................................................................................................................................................. 15
Displasia broncopulmonar.................................................................................................................................................. 18
Alteraciones del factor surfactante ................................................................................................................................. 19
Desórdenes letales del desarrollo pulmonar............................................................................................................... 21
Conclusiones............................................................................................................................................................................ 23
Capítulo 2. Recomendaciones de uso de surfactante pulmonar en prematuros con

síndrome de dificultad respiratoria................................................................................................................. 26
Introducción............................................................................................................................................................................. 26
Tipos de surfactantes............................................................................................................................................................................ 27
Estudios clínicos en dificultad respiratoria por prematuridad............................................................................................... 28
Aplicación de surfactante.................................................................................................................................................................... 29
Conclusiones............................................................................................................................................................................................ 31
Capítulo 3. Mecánica pulmonar y ventilación invasiva en el recién nacido prematuro.... 34

Introducción............................................................................................................................................................................. 34
Bases fisiológicas de la respiración en el recién nacido prematuro.................................................................... 34
Inicio de la respiración tras el nacimiento..................................................................................................................................... 34
Establecimiento del volumen pulmonar en el recién nacido prematuro.......................................................................... 35
Componentes básicos de la mecánica pulmonar...................................................................................................................... 36
Resistencia al flujo.................................................................................................................................................................................. 36
Volúmenes pulmonares ...................................................................................................................................................................... 37
Volumen pulmonar total...................................................................................................................................................................... 37
Volumen residual funcional................................................................................................................................................................ 37
Volumen corriente.................................................................................................................................................................................. 37
Volumen minuto...................................................................................................................................................................................... 38
Espacio muerto........................................................................................................................................................................................ 38
Características elásticas del pulmón neonatal............................................................................................................................ 38
Elasticidad pulmonar............................................................................................................................................................................ 38
Constante de tiempo............................................................................................................................................................................. 40
Ventilación mecánica invasiva en el recién nacido prematuro............................................................................. 42
Ventilación sincronizada intermitente mandatoria (SIMV)...................................................................................................... 42
Asistida/Controlada (A/C).................................................................................................................................................................... 43

Ventilación presión de soporte (PSV)............................................................................................................................................. 44

Ventilación con volumen objetivo. Volumen Garantizado (VG)............................................................................................ 44
Ventilación de alta frecuencia oscilatoria en el recién nacido prematuro........................................................................ 46
Conclusiones............................................................................................................................................................................ 47
Capítulo 4. Nuevas perspectivas en displasia broncopulmonar.................................................... 50

Introducción............................................................................................................................................................................. 50
Definición................................................................................................................................................................................... 51
Displasia broncopulmonar clásica y nueva.................................................................................................................. 53
Incidencia.................................................................................................................................................................................. 53
Fisiopatogenia......................................................................................................................................................................... 54
Etiología y factores de riesgo............................................................................................................................................. 56
Diagnóstico............................................................................................................................................................................... 58
Clínico......................................................................................................................................................................................................... 58
Radiológico............................................................................................................................................................................................... 59
Displasia broncopulmonar e hipertensión pulmonar............................................................................................................... 60
Tratamiento............................................................................................................................................................................... 61
Oxígeno en casa...................................................................................................................................................................................... 64
Conclusiones............................................................................................................................................................................ 66
Capítulo 5. Neumonía asociada con la atención de la salud en el recién nacido: un problema

aún sin resolver . ....................................................................................................................................................... 71
Introducción............................................................................................................................................................................. 71
Definición................................................................................................................................................................................... 71
Factores de riesgo.................................................................................................................................................................. 72
Factores no modificables..................................................................................................................................................................... 72
Factores de riesgo modificables....................................................................................................................................................... 73
Otros factores de riesgo....................................................................................................................................................................... 74
Patogénesis/etiología........................................................................................................................................................... 74
Diagnóstico............................................................................................................................................................................... 75
Signos y síntomas................................................................................................................................................................................... 75
Ultrasonido pulmonar........................................................................................................................................................................... 76
Tratamiento antibiótico........................................................................................................................................................ 76
Prevención................................................................................................................................................................................. 77
Importancia de la higiene de manos en prevención de NAV................................................................................................. 77
Lactancia materna.................................................................................................................................................................................. 77
Extubación rápida.................................................................................................................................................................................. 78
Paquetes preventivos para NAV en el neonato........................................................................................................................... 78
Pronóstico.................................................................................................................................................................................. 78
Costos......................................................................................................................................................................................... 78
Conclusiones............................................................................................................................................................................ 79

Capítulo 6. Hipertensión arterial pulmonar neonatal............................................................................ 82

Introducción ............................................................................................................................................................................ 82
Definición: ................................................................................................................................................................................. 82
Epidemiología.......................................................................................................................................................................... 83
Clasificación............................................................................................................................................................................. 84
Fisiopatología........................................................................................................................................................................... 84
Vía ON-GMP cíclico................................................................................................................................................................................ 86
Vía del AMP cíclico................................................................................................................................................................................. 86
Vía del Ácido araquidónico – Prostaciclina .................................................................................................................................. 86
Vía de las endotelinas........................................................................................................................................................................... 87
Vía de señalización RhoA/ROCK....................................................................................................................................................... 87
Diagnóstico............................................................................................................................................................................... 87
Manifestaciones clínicas...................................................................................................................................................................... 87
Gasometría................................................................................................................................................................................................ 87
Recomendaciones de monitorización EPPVDN......................................................................................................................... 88
Radiología simple................................................................................................................................................................................... 88
Ultrasonido pulmonar (UP)................................................................................................................................................................. 88
Ecocardiograma...................................................................................................................................................................................... 88
Tratamiento............................................................................................................................................................................... 94
Manejo en la sala de partos................................................................................................................................................................ 94
Medidas de soporte............................................................................................................................................................................... 94
Manejo hemodinámico........................................................................................................................................................................ 94
Manejo ventilatorio................................................................................................................................................................................ 94
Surfactante................................................................................................................................................................................................ 96
Vasodilatadores pulmonares............................................................................................................................................................. 96
Pronóstico.................................................................................................................................................................................. 103
Conclusiones............................................................................................................................................................................ 103
Capítulo 7. Infección por SARS CoV-2 en el recién nacido............................................................... 109

Introducción............................................................................................................................................................................. 109
El agente.................................................................................................................................................................................... 109
Mecanismos de transmisión............................................................................................................................................... 109
Cuadro clínico.......................................................................................................................................................................... 110
Métodos de diagnóstico...................................................................................................................................................... 111
Tratamiento específico......................................................................................................................................................... 114
Cuidados en la reanimación neonatal de madres que se sospecha o se ha confirmado enfermedad
por COVID-19........................................................................................................................................................................... 114
Manejo general........................................................................................................................................................................................ 114
Prevención................................................................................................................................................................................. 116
Equipo de Protección Personal (EPP)............................................................................................................................................. 116
Cuidado que debe procurarse al personal de salud ................................................................................................................ 117
Manejo de la familia............................................................................................................................................................................... 117

Conclusiones............................................................................................................................................................................ 118
Capítulo 8. Impacto de la investigación con modelo animal en el pulmón

neonatal......................................................................................................................................................................... 122
Introducción............................................................................................................................................................................. 122
Hipertensión arterial pulmonar persistente neonatal. Hallazgos recientes en modelo animal................................ 122
Tratamientos y hallazgos de la HPPN en modelos animales................................................................................. 123
Consideraciones finales....................................................................................................................................................... 124
Displasia broncopulmonar. Hallazgos recientes en el modelo animal.............................................................. 124
Modelos animales usados para el estudio de la DBP............................................................................................... 1253
Tratamientos utilizados para tratar DBP: hallazgos recientes................................................................................ 126
Consideraciones finales....................................................................................................................................................... 127
Síndrome de dificultad respiratoria por deficiencia de surfactante en modelo animal............................... 127
Etiología del SDR, basada en modelos animales........................................................................................................ 128
Surfactante................................................................................................................................................................................................ 128
Terapia con surfactante........................................................................................................................................................................ 129
Modelos animales para estudiar SDR............................................................................................................................. 129
Hallazgos científicos del síndrome de aspiración de meconio en modelos animales................................. 130
Fisiopatología .......................................................................................................................................................................................... 130
Modelos Animales del SAM ............................................................................................................................................................... 131
Modelos animales para el estudio del efecto inflamatorio del meconio........................................................................... 132
Modelos animales para el estudio de tratamientos y manejo del SAM.............................................................................. 134
Conclusiones............................................................................................................................................................................ 135
Evaluación . ................................................................................................................................................................. 142

Prólogo
Abordaje de Problemas Respiratorios
La terapéutica neonatológica actual se sustenta en la toma de decisiones con base en la mejor eviden-
cia científica. Este quinto libro de la Serie 5 del PAC-Neonatología conjunta las experiencias clínicas de sus
autores y coautores, bajo una coordinación académica y editorial excelentes, que garantizan contenidos
actualizados de la más alta calidad.
La prematuridad se asocia con morbilidad y mortalidad altas, debido a patología condicionada por la
falta de madurez pulmonar, la cual es crucial para la supervivencia extrauterina. La regulación de la expre-
sión génica es fundamental para el buen desarrollo pulmonar fetal; se ha descrito que hasta el 22 % de la
mortalidad en las unidades de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN) se puede explicar por alteraciones
cromosómicas y malformaciones congénitas. Así, los autores revisan en el capítulo inicial los aspectos
genéticos y morfológicos más relevantes del desarrollo pulmonar y sus implicaciones patológicas durante
el periodo neonatal.
El Síndrome de Distrés Respiratorio (SDR) es causado por inmadurez estructural pulmonar y por insufi-
ciente producción del surfactante pulmonar. El uso de surfactante pulmonar exógeno (SPE) junto con los
corticoesteroides, ha cambiado de manera favorable el pronóstico de pacientes prematuros con SDR al ace-
lerar la maduración prenatal pulmonar. En México, se encuentran disponibles diversos preparados comercia-
les de SPE que difieren en su composición y eficacia clínica. En cualquier caso, su uso se ha convertido en un
tratamiento seguro en las fases de profilaxis y de rescate. Las recomendaciones de su manejo en prematuros
con SDR se revisan en el segundo capítulo de este libro.
Para comprender mejor los conceptos relacionados con la asistencia ventilatoria y promover la reduc-
ción del daño pulmonar inducido por la ventilación mecánica, se presentan y discuten en el tercer capí-
tulo los aspectos fundamentales de la mecánica pulmonar y de la ventilación invasiva en el recién nacido
prematuro.
Otro de los padecimientos con alta prevalencia en prematuros con muy bajo peso al nacer es la displasia
broncopulmonar (DBP), la cual se revisa en el cuarto capítulo de este libro, donde se describen aspectos
relacionados con su clasificación, diagnóstico y opciones actuales de tratamiento. No obstante los notables
avances en Neonatología, la prevalencia de DBP sigue siendo alta y es una causa principal de mortalidad a
largo plazo en neonatos pretérmino y con peso menor de 1500 g al nacer.
La Neumonía Asociada a la Ventilación (NAV) es una de las Infecciones Asociadas a la Atención de la Sa-
lud (IAAS) de mayor incidencia en las UCIN. Su frecuencia se asocia con el uso prolongado e inadecuado de

antibióticos de amplio espectro y al aumento de los días la población general. Por ello, las políticas de separación
de estancia hospitalaria, lo que incrementa la mortalidad y de la madre y contraindicar la lactancia materna exclusiva
los costos en salud. La alta prevalencia de NAV se asocia no tienen sustento científico; incluso, podrían ser más per-
con la inmadurez del prematuro y su capacidad limitada judiciales para el neonato, en especial el prematuro. Este
de defensa ante las infecciones, el déficit cualitativo en la tema de particular relevancia práctica para la neonatolo-
inmunidad de mucosas y parénquima pulmonar; así como gía mundial se desarrolla en el séptimo capítulo, profundi-
la escasa inmunidad pasiva conferida por la madre, en es- zando en los aspectos epidemiológicos y clínicos en neo-
pecial en ausencia de alimentación con leche humana, natos con COVID-19, así como en las recomendaciones
comorbilidades como SDR, DBP y enterocolitis necrosan- para su diagnóstico y manejo integral.
te (ECN), además de deficientes medidas de prevención y
dificultades diagnóstico-terapéuticas. Todos estos aspec- La neonatología es una de las especialidades mé-
tos son tratados en el quinto capítulo. dicas con mayor producción científica, y el especialista
de esta disciplina, consciente de la importancia de la in-
Un reto clínico formidable para el neonatólogo es vestigación en la generación de conocimiento, apuesta
el diagnóstico y manejo de la Hipertensión Pulmonar por el desarrollo de habilidades de investigación para la
Pulmonar Persistente Neonatal (HPPN), padecimiento formación integral de los recursos humanos en salud. En
caracterizado por una presión media de la arteria pul- la actualidad, existen diversos modelos de investigación
monar alta y una exposición prolongada del ventrículo experimental en animales murinos, ovinos y lechones,
derecho (VD) a una poscarga aumentada. La HPPN con los cuales se utilizan dependiendo del problema respira-
frecuencia se encuentra asociada con el desarrollo de torio a estudiar, del mecanismo fisiopatológico en estu-
DBP. El sexto capítulo diserta sobre la HPPN, cuya base dio, de su costo, accesibilidad y reproducibilidad; aspec-
fisiopatológica es la alteración en la transición vascular tos que se exponen con amplitud en el octavo capítulo,
de la circulación fetal a la neonatal. El médico tratante con énfasis en el estudio de SDR, HPPN y DBP. Al tratarse
debe sospechar esta entidad cuando el recién nacido de problemas respiratorios neonatales de gran prevalen-
presente insuficiencia respiratoria e hipoxemia con altos cia y con alta mortalidad, la investigación experimental
requerimientos de FiO2 y confirmarla con los estudios pa- en modelos animales es fundamental para extrapolar sus
raclínicos que apoyen el diagnóstico. resultados a la práctica clínica.
La COVID-19 (enfermedad infecciosa por coronavirus Este libro refleja el esfuerzo y compromiso de los au-
2019) es causada por SARS-CoV-2 (síndrome respiratorio tores y coautores por promover una atención integral al
agudo severo por coronavirus-2) y se identificó por pri- neonato, con fundamento en la mejor evidencia científi-
mera vez en Wuhan, China, en diciembre de 2019. El 11 ca, con calidad académica, seguridad clínica y una sóli-
de marzo de 2020 la Organización Mundial de la Salud da visión ética centrada en el paciente.
(OMS) declaró a esta enfermedad como pandemia. El pri-
mer caso de COVID-19 en México se confirmó en febrero Mi reconocimiento a los colegas de nuestra FNNM
de 2020, y en el mismo mes se identificó el primer caso que generosamente colaboraron en esta obra de refe-
de COVID-19 neonatal. Hasta la fecha, la información rencia de gran relevancia y pragmatismo en el contexto
disponible de la enfermedad en neonatos no ha sido del epidemiológico actual.
todo concluyente debido a la gran heterogeneidad de los
diversos estudios. Aún así, hasta el momento no se ha de- Dr. Javier Mancilla Ramírez
mostrado transmisión vertical al feto y el riesgo de transmi- Coordinador General
sión horizontal de la madre al hijo parece ser similar al de PAC® Neonatología-5

Capítulo 1. Genética y pulmón neonatal
Dra. Verónica Fabiola Morán Barroso
Introducción de los análisis genéticos y genómicos, entre ellos por

ejemplo, los análisis de secuenciación de genoma
El desarrollo pulmonar en el ser humano es un proce- o de exoma completo, este último se refiere a la se-
so complejo que involucra múltiples vías de señaliza- cuenciación específica de genes que codifican para
ción a lo largo de la vida fetal, que lo preparan para rea- proteinas.4,5
lizar una adecuada función respiratoria al nacimiento.1
El desarrollo del pulmón requiere de la actividad de La aplicación de técnicas de biología molecular, ge-
diversas moléculas que regulan los procesos celula- néticas y genómicas ha tenido un gran impacto en el
res y que intervienen en la formación de los órganos diagnóstico, la consideración de opciones terapéu-
y su maduración. El desarrollo del pulmón humano, ticas y en el asesoramiento genético de muchas en-
al igual que lo observado en modelos animales de fermedades pulmonares pediátricas.6 El campo de la
ratón, se caracteriza por fases que se dividen en cinco neumología pediátrica cuenta ahora también con la
diferentes etapas: embrionaria, pseudoglandular, cana- posibilidad de realizar diagnósticos no invasivos en
licular, sacular terminal y un estado alveolar final.2,3 La enfermedades genéticas pulmonares a través de téc-
regulación precisa de la expresión de los genes que nicas moleculares.7
participan en el desarrollo pulmonar es importante
para permitir que el pulmón se desarrolle de manera En el estudio de las enfermedades del pulmón se han
normal, por lo que las alteraciones durante etapas cla- considerado aspectos genéticos, genómicos (inclui-
ve tendrán consecuencias para la salud. das además otras ciencias ómicas) y epigenéticos.8,9
En un contexto general, la aplicación de los análisis
Las enfermedades pulmonares en el recién nacido genómicos considera la potencialidad de los estudios
pueden ser abordadas desde diferentes aspectos, en- del tipo de la secuenciación de exoma o de genoma
tre ellos su estudio en relación con la etiología, la cual completo y que también permiten el análisis dirigido
en muchas ocasiones puede tener un origen genético. a varios genes o paneles de genes que son de interés
El avance en el conocimiento del desarrollo, la morfolo- para el diagnóstico de un paciente en particular.10
gía y la fisiopatología pulmonar, por mencionar algunas
áreas, así como el desarrollo tecnológico que incluye al Se ha descrito que las alteraciones genéticas, tanto
análisis de modelos de otras especies como el ratón, ha las cromosómicas como las monogénicas y las mal-
sido constante en las últimas décadas.2 formaciones congénitas, son una causa importante
de mortalidad en unidades de cuidados intensivos
La genómica es la ciencia que se encarga del estudio neonatales; un estudio reciente identificó que se re-
y análisis de los genomas, que tiene el potencial de lacionaban hasta en un 22 % de estos casos.11 Por lo
conocer los diagnósticos y tratamientos que pueden anterior, se explica que una de las aplicaciones de in-
trasladarse a la aplicación en la actividad clínica habi- terés de las técnicas de secuenciación genómica, sea
tual. El realizar pruebas diagnósticas para enfermeda- el diagnóstico de pacientes atendidos en unidades de
des monogénicas raras es una aplicación frecuente cuidados intensivos neonatales, con lo cual se espera

mejorar el cuidado de estos niños en el marco de una Se estudiaron 159 recién nacidos en el proyecto
medicina de precisión o personalizada.10,12 BabySeq, se encontró que en la secuenciación genó-
mica había un riesgo de presentación de enfermedad
El uso de las técnicas de secuenciación de nueva ge- en la infancia en 15 (9.4 %) de ellos, ninguno de los
neración permite diagnosticar diversas enfermedades riesgos de enfermedad fue anticipado con base en la
sin la presencia de factores confusores, tales como historia familiar. El análisis también reveló el diagnós-
el tener que considerar la edad de gestación al naci- tico de enfermedades con presentación más tardía
miento o las alteraciones del estado metabólico del en las que podrían tomarse medidas de tratamiento o
paciente. Existe la posibilidad de contar con datos de preventivas, en 3 de 85 (3.5 %) recién nacidos cuyos
farmacogenómica que informarían sobre la selección padres estuvieron de acuerdo en recibir esta informa-
y dosis de los fármacos y optimizar el tratamiento. Uno ción. Se identificó un estatus de portador para enfer-
de los retos es la entrega de resultados en un tiempo medades recesivas en el 88 % y para variantes farma-
prudente que permita que los hallazgos tengan im- cogenómicas en el 5 % de los recién nacidos.13
pacto en la atención clínica; además se requiere de
una adecuada interpretación de las variantes encon- Estos resultados sugieren que la secuenciación genó-
tradas en el marco de un análisis bioinformático que mica puede identificar riesgos y estados de portador
puede identificar variantes patogénicas, no patogéni- para un rango amplio de enfermedades que no se
cas o de significado incierto. Se insiste en los aspectos detectan por medio de los estudios de tamiz neonatal
éticos y la importancia del asesoramiento genético, actual habituales o con la historia clínica familiar, así
antes y durante el estudio, así como para cualquier mismo, que la interpretación de los resultados puede
duda que pudiera surgir.7,10,12,13 beneficiarse de las pruebas de los padres. Un aspecto
observado en este estudio es el marco de referencia
Si bien, no siempre es posible establecer la causa de temporal y el estado del conocimiento del genoma,
la enfermedad en todos los pacientes, la aplicación de en donde variantes de significado incierto podrían en
las técnicas genómicas aporta información tanto en un futuro ser clasificadas como patogénicas o por el
un aspecto amplio y general para determinar las cau- contrario, no tener relevancia clínica.13 Otro evento im-
sas de enfermedad y el impacto en la práctica clínica, portante es que los datos obtenidos en estos estudios
así como el beneficio al paciente y a su familia para el podrían volver a evaluarse conforme los pacientes
diagnóstico, manejo y asesoramiento genético.6,9,11 El crecen, ya que nuevos datos clínicos podrían presen-
alcance de las técnicas de análisis genómico del tipo tarse con el paso del tiempo; esto es particularmente
de secuenciación genómica aplicada en grupos de relevante para aquellos pacientes con enfermedades
recién nacidos, se ejemplifica en el estudio llamado que se sospecha tengan etiología genética y en quie-
Secuenciación de Recién Nacidos en Medicina Ge- nes el análisis inicial no sugirió un diagnóstico.14
nómica y Salud Pública (Newborn Sequencing in Ge-
nomic Medicine and Public Health o NSIGHT por sus Aunque los estudios moleculares demuestran un im-
siglas en inglés), del cual se desprende el proyecto pacto relevante, la historia y las características clínicas
llamado BabySeq, que consiste en un estudio piloto de cada paciente, serán el fundamento más importan-
clínico que explora el impacto médico, de comporta- te para determinar con base en un diagnóstico clínico
miento y económico al realizar secuenciación genó- de sospecha o de certeza, la orientación y el tipo de
mica en grupos de recién nacidos sanos y aquellos los estudios que se requieren para su abordaje inte-
que han sido admitidos en unidades de cuidados in- gral. Además, se debe garantizar que estos análisis
tensivos neonatales.13 sean los adecuados para proporcionar la información

que se requiere para establecer el diagnóstico o el en CFTR, entre ellas F508del que es la más común y
manejo en cada caso particular; que sean realizados está presente en el 70 % de los pacientes.15
con calidad y eficiencia por laboratorios certificados
y que sean interpretados correctamente por médicos Las características del efecto de la alteración en el gen
entrenados y certificados para ello, como es el caso CFTR contribuyen a la variación en la gravedad de la
de los médicos genetistas. La indicación de los estu- enfermedad. También se han estudiado otros factores
dios mencionados puede tener limitaciones técnicas genéticos y ambientales que serían importantes para la
y existen además implicaciones éticas en la realiza- variabilidad fenotípica, entre ellos los llamados genes
ción de algunos de estos análisis (como los estudios modificadores.15,17 Se han propuesto genes candidatos
de tipo de secuenciación del genoma completo) y cuyas variantes modificarían algunas características de
para resaltar la importancia de la colaboración multi- la FQ; un ejemplo es el gen SLC6A14, que es un candi-
disciplinaria en el abordaje de los pacientes.6 dato para modificar la gravedad de la función pulmo-
nar (y también para la edad de la primera infección para
En un paciente con enfermedad pulmonar de etio- Pseudomonas aeruginosa y para obstrucción intestinal
logía genética, como en todo paciente en que se neonatal), lo que refleja el grado de complejidad que
sospeche una enfermedad genética, los anteceden- puede tener esta enfermedad.15,18 Para el tratamiento
tes heredofamiliares serán de gran importancia, por de la FQ se estudian opciones terapéuticas para las
ejemplo, para orientar si se trata de una enfermedad que es fundamental tomar en consideración el tipo de
monogénica con un patrón de herencia identificable variante patogénica que causa la enfermedad.15-17
en el árbol genealógico. Así habrá padecimientos
con un patrón de herencia autosómico dominante, El estudio de la FQ se ha enriquecido con la informa-
autosómico recesivo, ligado al cromosoma X domi- ción obtenida de estudios realizados para el análisis de
nante, recesivo o mitocondrial, en las que la forma las células pulmonares, entre ellos la secuenciación
de herencia puede contribuir a determinar el diag- de RNA de una sola célula (o scRNA-seq por sus si-
nóstico. Sin embargo, en algunas ocasiones estas glas en inglés). Esta técnica permite la descripción de
enfermedades pueden presentarse como eventos la heterogeneidad transcripcional de las poblaciones
de novo, o como mutaciones esporádicas, por lo que celulares.19 Un ejemplo de la aplicación de la técnica
no encontrar un patrón de herencia definido en la de scRNA-seq que es relevante para entender diver-
historia familiar, no necesariamente descarta que se sos aspectos de la patología pulmonar, es la identifi-
trate de una enfermedad genética.6,7 cación en estudios realizados en células epiteliales de
tráquea de ratones y en células de epitelio bronquial
Un ejemplo de los avances logrados en el estudio de humano del ionocito, un tipo de célula epitelial en la
las enfermedades que afectan el pulmón y que refleja pared de las vías aéreas.20,21 Este tipo celular coexpre-
la importancia de la relación fenotipo-genotipo, la in- sa el gen FOXI1, a múltiples subunidades de V-ATPasa
tegración de la clínica con las bases etiológicas gené- y a CFTR,21 esta última característica parecería sugerir
ticas y la aplicación de técnicas de análisis molecular, que los ionocitos pulmonares tienen un papel crítico
es la fibrosis quística (FQ, MIM 219700). El patrón de en la biología y la patología de la FQ, para lo que se
herencia de la FQ es autosómico recesivo, esta enfer- requieren más estudios al respecto.19-21
medad es causada por variantes patogénicas en el
gen cystic fibrosis transmembrane conductance regu- La evaluación de los pacientes neonatales con enfer-
lator (o CFTR por sus siglas en inglés, MIM 602421). Se medad pulmonar debe considerar también si se trata
han identificado más de 2 000 variantes patogénicas de una enfermedad aislada o si la alteración pulmonar

es parte de las manifestaciones clínicas de un síndro- Displasia broncopulmonar

me o enfermedad determinada. En el abordaje inte-
gral de los pacientes con patología pulmonar y según Se considera que el nacimiento pretérmino es la prin-
sean las manifestaciones clínicas del efecto o dato cipal causa de muerte en niños menores de 5 años de
clínico más relevante, es importante considerar los edad, el 10.6 % de los recién nacidos vivos son categori-
diagnósticos diferenciales, entre ellos algunas enfer- zados como pretérmino al ser menores de 37 semanas
medades monogénicas. En un paciente con datos de de gestación y algunos de ellos, particularmente los na-
dificultad respiratoria del recién nacido, la alteración cidos a las 32 semanas de gestación o antes, desarrolla-
entre sus causas, puede relacionarse con deficiencia rán displasia broncopulmonar (DBP).23,24 La DBP es una
de surfactante o con displasia capilar alveolar, entre enfermedad de etiología multifactorial y fenotipo clínico
otros diagnósticos. La presencia de bronquiectasias muy variable, que se ha asociado con la presentación
podría orientar a descartar FQ, discinesia ciliar primaria de secuelas en el largo plazo que incluyen las altera-
o síndrome de Marfan, entre otras consideraciones.6 ciones del neurodesarrollo y un riesgo incrementado
de enfermedades pulmonares crónicas, también se ha
El espectro de opciones de estudios de laboratorio es sugerido que incrementa la predisposición a desarrollar
muy amplio, pero se insiste en que su indicación debe enfermedad pulmonar obstructiva crónica.9,25,26
estar orientada en las características de cada caso en
particular y puede ser un cariotipo con bandas GTG La DBP es una enfermedad compleja que resulta de
para descartar una patología cromosómica, el uso de la acción de factores del desarrollo, factores ambien-
microarreglos o estudios del tipo de MLPA (multiplex tales como altos niveles de exposición a oxígeno, ven-
ligation dependent probe amplification, por sus siglas tilación mecánica o infecciones repetidas, así como a
en inglés) para descartar síndromes de microdeleción factores genéticos. Diversos estudios de concordan-
como el asociado con la presentación del síndrome cia en gemelos demostraron un alto porcentaje de par-
velocardiofacial o deleción 22q11.2, indicar estudios ticipación de los factores genéticos en el desarrollo de
de exoma o de genoma completo.9,22 Las enfermeda- DBP. La relevancia de estos factores se ha indagado
des pulmonares pediátricas con base genética son en diferentes proyectos y se ha investigado la partici-
varias y si bien podrían no ser de las causas más fre- pación de diversos genes.27 Otro de los proyectos de
cuentes en la atención de los neonatos, es necesa- estudio es el llamado The Prematurity and Respiratory
rio tener en mente sus manifestaciones clínicas para Outcomes Program (PROP, por sus siglas en inglés),
considerar esos diagnósticos en el abordaje integral. mediante el análisis de secuenciación exómica.26,28
Así, a partir de los datos clínicos de relevancia en un Este estudio identificó genes con variantes únicas en
neonato en quien no puede establecerse con claridad pacientes pretérmino afectados con DBP y genes con
un diagnóstico o identificar una circunstancia que ex- variantes únicas relacionadas con individuos pretér-
plique la presencia de la enfermedad, es de interés mino no afectados. Los resultados muestran la posibi-
el considerar otras etiologías, entre ellas las genéti- lidad de que los genes identificados sean candidatos
cas. Algunas de las alteraciones que tienen que ver a participar en la susceptibilidad o en la resistencia
con este tipo de padecimientos son por ejemplo las al desarrollo de enfermedad pulmonar en pacientes
alteraciones del tipo de dificultad respiratoria aguda pretérmino; sin embargo, se requiere de más estudios
del recién nacido, desórdenes del factor surfactante, para explorar estas posibilidades.
bronquiectasias, alteraciones de la vasculatura pul-
monar, neumotórax, o displasia broncopulmonar, por Es importante considerar que se han realizado diver-
mencionar algunos.22 sas investigaciones con relación a DBP utilizando

por ejemplo, técnicas de estudios de asociación de Alteraciones del factor

genoma completo (GWAS por sus siglas en inglés). surfactante
En uno de los estudios se identificó a un polimorfis-
mo de un solo nucleótido (SNP, por sus siglas en in- Las enfermedades pulmonares intersticiales en niños
glés) en el gen SPOCK2, no obstante, este resultado representan una amplia gama de entidades clínicas,
no pudo ser replicado en otras investigaciones por el grupo con mejor descripción molecular es el de
GWAS. Otros protocolos de exoma tampoco han po- las alteraciones por disfunción del surfactante.30 Los
dido identificar variantes genéticas raras en pacien- desórdenes del metabolismo del surfactante resultan
tes con fenotipos extremos de DBP, lo que refleja el en un espectro de enfermedades que van desde la
reto de definir aspectos etiológicos genéticos en una insuficiencia respiratoria neonatal a la presentación
enfermedad tan compleja cuya susceptibilidad posi- de la fibrosis pulmonar en el adulto. Los diagnósticos
blemente sea de naturaleza poligénica.29 histopatológicos asociados con las alteraciones del
surfactante incluyen a la proteinosis alveolar pulmo-
La DBP ha tratado de encontrar su asociación a bio- nar y a la neumonía intersticial descamativa, por citar
marcadores y otros abordajes dentro de las ciencias algunos ejemplos. Estas variaciones en su presenta-
ómicas como el determinar sus aspectos proteómi- ción demuestran que las variantes patogénicas en
cos, metabolómicos y del microbioma, que podrían diferentes genes pueden manifestarse con fenoti-
tener relevancia en el diagnóstico y la terapéutica; pos clínicos o histopatológicos muy parecidos y que
sin embargo, son necesarios más estudios en estos mutaciones en el mismo gen tienen variabilidad de
campos.9 Otro aspecto interesante en el estudio de expresión incluso en la misma familia, por lo que se
la DBP son los cambios epigenéticos, pues se han sugiere que el genoma del paciente y los factores am-
determinado cambios en la metilación del DNA en- bientales tienen un papel importante en la presenta-
tre el pulmón humano pretérmino y a término, pero ción de esta enfermedad.7
no está clara su relación con la presentación de
esta enfermedad. Ha llamado la atención que niños El factor surfactante es una mezcla compleja de fos-
pretérmino que desarrollaron DBP tienen una expre- folípidos, primariamente fosfatidilcolina y las proteínas
sión génica diferencial en las vías de remodelación surfactantes SP-A, SP-B, SP-C y SP-D que definen la
de la cromatina en las muestras de cordón umbilical estructura física, función y metabolismo del surfactan-
en comparación con los pretérmino que no desarro- te en el alveolo.23 Los fosfolípidos corresponden a un
llaron DBP.24 80 % de sus componentes, lípidos neutros (principal-
mente colesterol en un 10 %) y los dos péptidos hidro-
La evidencia clínica ha indicado que hay una declina- fóbicos de 1 a 2 % que son las proteínas surfactantes
ción en algunos adultos supervivientes de DBP, se ha B y C.31 El surfactante es producido por el neumocito
especulado que la resolución de las alteraciones en tipo II y es esencial para reducir la tensión superficial
estados tempranos de desarrollo del pulmón humano en la interfase aire-líquido pulmonar.
podría dejar algunas marcas que influyen en las activi-
dades respiratorias y la patogénesis molecular de las Una de las manifestaciones clínicas de las alteracio-
enfermedades pulmonares de manera más tardía en nes del surfactante es la dificultad respiratoria agu-
la vida. Si bien los mecanismos moleculares no son da, y una vez que se han descartado otras causas, la
claros, se ha propuesto el estudiar el papel de los etiología genética incluye el considerar deficiencias
miRNA en vías de señalización que podrían participar del surfactante tales como alteraciones de la proteína
en el desarrollo de enfermedades.3 surfactante B (SP-B, por sus siglas en inglés), la proteí-

na surfactante C (SP-C, por sus siglas en inglés) y en En relación con los pacientes que presentan muta-
el gen ATP-biding cassette subfamily A member 3 o ciones en el gen SFTPB que codifica a la proteína
ABCA3. Las mutaciones en los genes ABCA3 y SFTPB B del surfactante, esta deficiencia de proteína B fue
tienen una presentación autosómica recesiva, mien- descrita en 1993, el curso clínico se parece al de pa-
tras que las observadas en SFTPC tienen un patrón cientes con mutaciones en ABC3A con insuficiencia
de herencia autosómico dominante.22 Se han descri- respiratoria aguda y muerte en el periodo neonatal.
to múltiples mutaciones que causan alteraciones del Una diferencia es que en la biopsia de estos pacien-
surfactante, al menos 40 mutaciones diferentes han tes no hay cuerpos laminares en el análisis con mi-
sido observadas para el surfactante B y C y más de croscopia electrónica.22, 32
150 para el gen ABCA3.32
El gen SFTPC codifica a la proteína C surfactante y se
La alteración en la proteína surfactante ABCA3 es una asocia con herencia autosómica dominante con gra-
condición que resulta de la pérdida de la función del vedad variable y penetrancia reducida. Los pacientes
transportador de fosfolípidos involucrado con el sur- con mutaciones pueden tener dificultad respiratoria
factante pulmonar. ABCA3 transporta los fosfolípidos aguda, pero se presentan más frecuentemente con
del surfactante a organelos secretores especializados enfermedad intersticial pulmonar a diferentes edades,
llamados cuerpos laminares.33,34 ABCA3 es una proteí- los cuerpos laminares pueden ser normales o des-
na de 1704 aminoácidos que se expresa predominan- organizados. La mayoría de los cambios ocurren de
temente en el tejido pulmonar.30 Una característica de novo pero otros son heredados de un padre no afec-
las mutaciones en el gen ABCA3 es que en las biop- tado o moderadamente afectado.22,30
sias pulmonares se describió la presencia de cuerpos
laminares densos anormales. Las mutaciones en el Otro gen de interés es NKX-2-1 que codifica al
gen ABCA3 que ocasionan la ausencia de la produc- Thyroid Transcription Factor 1, el cual es importan-
ción de la proteína se asocian con una presentación te en la expresión génica para proteínas surfactan-
mucho más grave con trasplante pulmonar o muerte tes.35 Al igual que ABCA3, mutaciones en este gen
en el primer año de vida, mientras que otros tipos de pueden causar disfunción del surfactante y cuerpos
mutaciones dan una presentación clínica variable.22,30 laminares pequeños y desorganizados. Este gen
De hecho se han descrito dos fenotipos mayores: pa- también se asocia con la enfermedad de cerebro-
cientes que han presentado mutaciones asociadas pulmón-tiroides.22
con letalidad temprana y que fallecen en los primeros
seis meses de vida o antes de los 5 años de edad, y El Factor de Crecimiento Epidérmico o Epitelial (EGF,
otro grupo de pacientes que tiene una supervivencia por sus siglas en inglés) es un factor polipeptídico de
más prolongada.30 6-kDa que participa en la regulación del crecimiento
y el desarrollo de muchos sistemas orgánicos, inclui-
La evolución para pacientes con variantes de ABCA3 do el pulmón fetal. El EGF acelera la maduración del
que causan una disrupción no bien determinada de la pulmón fetal, evaluada in vivo por alteraciones en la
función de la proteína como por ejemplo de sentido estructura y función pulmonar, y tanto in vivo como
equivocado, o alteraciones del procesamiento (spli- in vitro por aumento de la síntesis de fosfolípidos y
cing), la interpretación también se complica por el he- proteínas asociadas con el surfactante. En el año
cho de que las mutaciones pueden ser específicas a 2000 Villanueva y colaboradores36 investigaron si los
un paciente en particular, o incluso se ha reportado un efectos del EGF en el desarrollo de la síntesis del sur-
paciente heterocigoto compuesto.31 factante estaban relacionados con los efectos en la

expresión del receptor del EGF (EGF-R), en cultivos timuló la activación de la PKCα y la translocación a la
de pulmón fetal de modelo animal (conejos- Nueva membrana.
Zelanda) diferenciando por sexo y días de gestación
21 y 24 (término = 31 días) se dividieron los cultivos
como control y tratamiento (se adicionó EGF,10 ng/ Desórdenes letales del
mL). A los 3, 5 y 7 días de iniciar el cultivo de las mues- desarrollo pulmonar
tras, midieron la unión específica del EGF-R. Observa-
ron efectos significativos del género fetal (P = 0.0003), La clasificación de enfermedades difusas pulmo-
el tiempo en el cultivo (P = 0.01), y el tratamiento con nares en la infancia detalla un grupo específico de
EGF (P = 0.0003) en la unión específica del EGF. En desórdenes del desarrollo o displasias primarias del
los cultivos de control a partir de los días 21 y 24 pulmón que parecerían ser diferentes de otras formas
(tanto para género masculino como femenino), la de hipoplasia pulmonar. Entre ellas la displasia capilar
unión específica del EGF tendió a disminuir con el alveolar con mal alineamiento de las venas pulmona-
tiempo de cultivo. Concluyeron que la exposición al res (alveolar capillary displasia with misaligment of the
EGF afecta el desarrollo de la unión específica del EGF pulmonary veins, ACDMPV, por sus siglas en inglés),
durante el desarrollo pulmonar fetal del conejo. Esto la displasia acinar y la displasia congénita alveolar.
ocurre in vitro con un patrón consistente de los efec- Un reto diagnóstico de estas enfermedades es el es-
tos específicos del EGF sobre el género y el desarro- pectro histopatológico que se presenta como un con-
llo sobre el inicio de la síntesis del surfactante. Los tinuo entre ellas. Niños con displasia capilar alveolar
autores especularon que el desarrollo de la síntesis con ACDMPV presentan alteraciones del gen FOXF1,
de surfactante en el pulmón fetal puede ser contro- así como la participación de variantes regulatorias no
lado por cambios en la expresión de EGF-R en el pul- codificantes. Las bases de la displasia acinar y de la
món en desarrollo. displasia alveolar congénita están bajo estudio, en
particular de la vía de señalización epitelial-mesenqui-
La proteína cinasa C (PKC) se activa por fosforilación mal TBX4-FGF10-FGFR2.38
en los residuos de serina/treonina y al activarse se
traslada a la membrana donde puede jugar un papel TBX4 corresponde al T-box transcription factor TBX4,
importante en la producción de factor surfactante, y FGF10 es el fibroblast growth factor 10. Pacientes
En 2017 Villanueva y colaboradores,37 estudiaron si con variantes en TBX4 tienden a presentar más el es-
las isoformas específicas de la PKC se expresaban y pectro de displasia acinar y pacientes con variantes
activaban por el EGF y el factor de crecimiento trans- en FGF10 tienden a presentar el espectro de displasia
formador α (TGF-α en los fibroblastos pulmonares alveolar congénita. Estudios moleculares realizados
fetales (ratas- Sprague-Dawley). Los autores primero en los pacientes con displasia capilar alveolar con mal
investigaron que isoformas de PKC tenían mayor ex- alineamiento de las venas pulmonares identificaron
presión en fibroblastos pulmonares fetales. De ellas, alteraciones en FOXF1 en el 90 % de los pacientes, y
4 tuvieron mayor expresión en día (d) 19 de la gesta- en el 65 % con displasia acinar, displasia alveolar con-
ción, se decidió centrar el estudio en la PKCα debido génita o con hipoplasia pulmonar primaria inespecífi-
a su patrón de expresión del desarrollo. Se observó ca, se han identificado mutaciones en TBX4 en el 45 %
que la inmunolocalización de la PKCα en los fibro- o en FGFR10/FGFR2 en el 20 %.1
blastos pulmonares fetales d17, d19 y d21 fue similar
al EGF-R. La expresión de la PKCα disminuyó con la Como se ha descrito, existe un número creciente de
maduración del pulmón. El EGF, pero no el TGFα, es- enfermedades pulmonares pediátricas para las que

Abordaje multidisciplinario
del paciente
Sindrómico No sindrómico
Sospecha de etiología genética
Gen conocido Alteración detectable Análisis genómico

Secuenciación por microarreglos Páneles de genes
dirigida
Secuenciación de
Exoma/genoma
Se identifica/no se identifica etiología
Diagnóstico y manejo integral, asesoramiento genético
F1 Propuesta para el abordaje con estudios moleculares de pacientes con patología pulmonar con posible etiología
genética.
Fuente: Modificado de:
Vincent M, Karolak JA, Deutsch G, Gambin T, Popek E, Isidor B, et al. Clinical, Histopathological, and Molecular
Diagnostics in Lethal Lung Developmental Disorders. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200:1093-101. doi: 10.1164/
rccm.201903- 0495TR
Yonker LM, Hawley MH, Moschovis PP, Lu M, Kinane TB. Recognizing genetic disease: A key aspect of pediatric
pulmonary care. Pediatr Pulmonol. 2020;55:1794-809. doi:10.1002/ppul.24706. PMID:32533909
se están esclareciendo las causas y la importancia que intervienen en el desarrollo pulmonar, entre ellas
que en ellas tienen los factores genéticos. En el caso los miRNA, y su asociación con patología, un ejemplo
de la ACDMPV para pacientes en quienes se sospe- de este tipo de moléculas identificadas en el desarrollo
che este diagnóstico puede ofrecerse secuenciación del pulmón es miR-142-3p que regula la proliferación y
del gen FOXF1, si esta fuera negativa se puede inten- la diferenciación de los progenitores del mesénquima
tar con otros estudios como el análisis de hibridación en los pulmones embrionarios en el ratón.3
genómica comparativa para el locus de FOXF1 en el
cromosoma 16, si resulta negativa podría considerarse El análisis de la patología pulmonar ha buscado tam-
la aplicación de técnicas de exoma o genoma com- bién la aplicación de nuevas opciones terapéuticas.
pleto e incluir el análisis de otros genes.1 Lo anterior es Una de ellas es la terapia celular, técnicas que se en-
un ejemplo de la aplicación de las diferentes técnicas cuentran bajo estudio y que se han revisado, como
moleculares en la práctica clínica. Se propone el abor- ejemplo las células madre mesenquimales para tra-
daje en sospecha de patología pulmonar con posible tar enfermedades pulmonares que está bajo análisis
etiología génica (Figura 1). Propuesta para el abordaje en modelos de displasia broncopulmonar en rato-
con estudios moleculares de pacientes con patología nes.39 Otro aspecto bajo estudio es la terapia génica,
pulmonar con posible etiología genética). El estudio de en la que se busca una cura para las enfermedades
estos campos continúa en relación con las moléculas genéticas, si bien las mutaciones están en todas las

células, la patología de la enfermedad se manifiesta clave tendrán consecuencias para la salud. Las enfer-
en particular en ciertos tejidos y órganos. En el caso medades pulmonares en el recién nacido pueden ser
de las enfermedades pulmonares, se ha propuesto abordadas desde diferentes aspectos, entre ellos su
un mecanismo en que se administraría de mane- etiología, la cual en muchas ocasiones puede tener un
ra inhalada, si bien es una opción interesante, falta origen genético. En el estudio de las enfermedades del
conocimiento para entender las barreras biológicas pulmón se han considerado aspectos genéticos, genó-
que tendrían que sortearse; sin embargo, la terapia micos y epigenéticos, entre otros. La aplicación de téc-
génica no deja de ser una opción promisoria para el nicas de biología molecular, genéticas y genómicas ha
tratamiento de los pacientes con diferentes enferme- tenido un gran impacto en el diagnóstico, la conside-
dades pulmonares.40,41 ración de opciones terapéuticas y en el asesoramiento
genético de muchas patologías pulmonares pediátri-
Para atender a las diferentes enfermedades pulmona- cas. En un contexto general, la aplicación de los análisis
res se requiere saber más acerca de las diversas vías genómicos considera la potencialidad de los estudios
de señalización del pulmón y de los factores de trans- del tipo de la secuenciación de exoma o de genoma
cripción que intervienen en su desarrollo, contar con completo, y que también permiten el análisis dirigido
las herramientas necesarias para estudiarlas y poner a varios genes o paneles de genes que son de interés
esta información en contexto, en especial cuando se para el diagnóstico de un paciente en particular, según
considera determinar la función normal de un gen y se considere la sospecha diagnóstica.
como sus alteraciones impactan en el fenotipo de di-
ferentes enfermedades.42 Si bien muchas enfermedades pulmonares, como
es el caso de la DBP por ejemplo, son sumamente
Como última consideración, al momento de realizar complejas e intervienen diferentes genes y otros as-
esta revisión nos encontramos en la pandemia por pectos que afectan su presentación, para su estudio
el virus SARS-CoV-2 que causa la enfermedad CO- han requerido la revisión y el empleo de técnicas de
VID-19, entre sus efectos está la afectación pulmonar. análisis molecular, se buscan marcadores bioquími-
Esta enfermedad desconocida hasta hace unos me- cos, la participación de diversos análisis de ciencias
ses ha representado un reto en muchos aspectos. Se ómicas como la proteómica e incluso la participación
realizan investigaciones en diferentes campos, si bien de procesos epigenéticos, que se verían afectados en
habrá que esperar a tener resultados definitivos, una el desarrollo normal y por ello causan enfermedad. La
de las áreas de análisis corresponde al área de las ca- disponibilidad de los diagnósticos moleculares como
racterísticas genéticas utilizando tecnologías como parte del abordaje de estos pacientes apoya su impor-
algunas de las comentadas en este capítulo.43 tancia en la práctica de la neumología pediátrica en
un marco de colaboración interdisciplinaria.
Conclusiones
Referencias
El desarrollo pulmonar en el ser humano es un proce- 1. Vincent M, Karolak JA, Deutsch G, Gambin T, Popek E, Isidor B,
so complejo que requiere de diversas moléculas que et al. Clinical, Histopathological, and Molecular Diagnostics in
regulan los procesos celulares. La regulación precisa Lethal Lung Developmental Disorders. Am J Respir Crit Care
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Capítulo 2. Recomendaciones de uso de surfactante
pulmonar en prematuros con síndrome de dificultad
respiratoria
Dr. Carlos López Candiani
Introducción otros fosfolípidos (Figura 2).1 La DPPC se adsorbe

en la interfase aire- agua con los grupos de cabezas
El surfactante pulmonar es un sistema complejo de hidrofílicas en el agua y las colas hidrofóbicas hacia
lípidos y proteínas cuya función es disminuir la ten- el aire, reduciendo así la tensión superficial. Las pro-
sión superficial en la interfase entre aire y líquido que teínas B y C distribuyen el surfactante en la superficie
recubre la superficie del alveolo pulmonar.1 Kurt von- alveolar, junto con el plasmalógeno, que es un fosfo-
Neergaard identificó su función hace un siglo y Avery lípido antioxidante.2
demostró que la dificultad respiratoria del prematuro
era por su deficiencia.2 Se sintetiza por los neumocitos Existen 4 proteínas del surfactante (SP por sus siglas
tipo II, se almacena en los cuerpos laminares y se se- en inglés); dos hidrofóbicas: SP-B y SP-C y dos hidro-
creta a la delgada capa de líquido sobre el epitelio al- fílicas: SP-A y SP-D. La proteína A participa en la for-
veolar como mielina tubular formando una monocapa mación de la mielina tubular.3 La proteína B permite la
de surfactante. En la interfase aire- agua, las moléculas correcta distribución de los fosfolípidos en el alveolo
de agua que están en contacto con el aire tienen una y mantiene la estabilidad de la película surfactante
cohesión más fuerte, ofreciendo una fuerza llamada durante el ciclo respiratorio;2 mutaciones en los genes
tensión superficial, que trata de mantener las molécu- que codifican la proteína B causan dificultad respira-
las de agua juntas.1 Durante el proceso de distensión toria progresiva y fatal. 4 La proteína C también parti-
alveolar, sin factor surfactante, se requiere una fuerza cipa en la distribución de surfactante a nivel alveolar;
inspiratoria mayor para vencer la fuerza que tiende a mutaciones en los genes que la codifican causan un
mantener unidas las moléculas de agua a nivel de la amplio espectro de manifestaciones de dificultad res-
interfase; el alveolo tiende al colapso en estas con- piratoria neonatal hasta fibrosis pulmonar en el adul-
diciones. Con surfactante pulmonar, se disminuye to.2 Las proteínas del surfactante A y D pertenecen a la
la tensión superficial, es decir, la fuerza de cohesión familia de las colectinas, y participan en la inmunidad
de las moléculas de agua a nivel de la interfase con innata contra patógenos pulmonares y alergenos;1
el aire, permitiendo la distensión alveolar con mayor tienen dominios de reconocimiento de carbohidratos
facilidad, es decir, requiriendo menor presión. El sur- que permiten cubrir a las bacterias y virus promovien-
factante pulmonar permite una mejor distensibilidad do la fagocitosis por macrófagos.2
alveolar y mantiene un volumen residual en la espira-
ción, con lo que se evita el colapso. Hay factores de transcripción y esteroides que pue-
den regular la producción de surfactante pulmonar.2
El surfactante pulmonar está formado en un 92 % Los macrófagos alveolares lo catabolizan, y la DPPC
por lípidos y 8 % por proteínas. El principal lípido con se recicla en un 90 % por los neumocitos tipo II. Su
efecto surfactante es la dipalmitoilfosfatidilcolina síntesis, almacenamiento y secreción toma algunas
(DPPC, por sus siglas en inglés) saturada (alrededor horas. Se ha calculado que el neonato a término tiene
del 40 %); otros lípidos son la fosfatidilcolina insatu- alrededor de 100 mg/kg de surfactante y los pretérmi-
rada, fosfatidilglicerol, colesterol, lípidos neutros y no pueden tener solo 4-5 mg/kg al nacer.2

F2 Composición del surfactante humano DPPC. Dipalmitoilfosfatidilcolina, FD. Fosfatidilcolina.

Fuente. Adaptado de: Autilio Ch, Pérez-Gil J. Understanding the principle concepts of pulmonary biophysics of
pulmonary surfactant in health and disease. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2018;0:F1-F9.
La falta, deficiencia o inactivación del surfactante pul- menor efecto frente a sus competidores. Otros surfac-
monar lleva a problemas respiratorios en niños y adul- tantes sintéticos (que no llegaron a México) han sido
tos; el ejemplo clásico en neonatología es el síndrome pumactant (ALEC) compuesto de dipalmitoilfosfatidil-
de dificultad respiratoria del prematuro y a otras eda- colina y fosfatidilglicerol, y lucinactant, este último con
des el síndrome de dificultad respiratoria aguda. El péptidos que mimetizan acción de proteína B, que
surfactante se puede inactivar por colesterol, ácidos también desapareció del mercado internacional entre
grasos libres, bilirrubina, hemoglobina y proteínas del otros motivos, dado su elevado volumen a administrar
plasma. Especies de oxígeno reactivas derivados de (5.8 mL/kg).
neutrófilos y virus dañan a los neumocitos tipo II y por
ese mecanismo afectan la producción de surfactante.5 Entre los surfactantes derivados de animal está el be-
ractant, calfactant y poractant alfa. Los dos primeros
Tipos de surfactantes son de origen bovino y el poractant alfa de origen
porcino. El primero de ellos en llegar a México fue be-
Existen surfactantes sintéticos y surfactantes deriva- ractant, con una concentración de fosfolípidos de 25
dos de animal. El primero en llegar a México fue el mg/mL y cuya dosis es 100 mg/kg (4 mL/kg). También
palmitato de colfosceril, surfactante sintético que de- está disponible en México el poractant alfa con una
mostró disminuir mortalidad y síndrome de fuga de concentración de fosfolípidos de 80 mg/mL y la dosis
aire; sin embargo,6 fue rápidamente desplazado por en una primer aplicación es de 200 mg/kg (2.5 mL/kg),
surfactante de origen animal que se introdujo en el disminuyendo a 100 mg/kg (1.25 mL/kg) en caso de
mercado mexicano unos años después. Se ha con- requerir aplicaciones subsecuentes. En el Cuadro 1 se
siderado que la falta de proteínas fue decisiva en el presentan los surfactantes disponibles en México, am-

Surfactantes disponibles en México. Ambos son de origen animal

Cuadro 1
Característica Beractant Poractant alfa

Origen Extracto de pulmón bovino Extracto de pulmón porcino
Concentración de fosfolípidos 25 mg/mL 80 mg/mL
Dosis inicial 100 mg/kg 200 mg/kg
Volumen por dosis inicial 4 mL/kg 2.5 mL/kg
Dosis subsecuente 100 mg/kg 100 mg/kg
Retratamiento 6-8 h 12 h
Nombre comercial Survanta® Curosurf®
Contenido del frasco 200 mg/ 8 ml 240 mg/ 3 mL
Laboratorio Abbott (USA) Chiesi (Italia)
Fuente: Dr. Carlos López Candiani.
bos de origen animal. No está disponible en México el respiratoria;6 Stevens revisó estudios que compararon
calfactant al momento de esta publicación. intubación temprana, aplicación de surfactante y ven-
tilación por un corto periodo contra intubación tardía,
Estudios clínicos en dificultad aplicación selectiva de surfactante y ventilación con-
respiratoria por prematuridad tinuada y encontró que hacerlo en forma temprana
ofrece menor tiempo de ventilación, menor fuga de
Fujiwara7 publicó en 1980 los primeros casos de neo- aire y menor displasia broncopulmonar,11 por lo que
natos con dificultad respiratoria por deficiencia de el criterio de intubar a los prematuros y administrar el
surfactante exitosamente tratados con un surfactante surfactante fue el que prevaleció muchos años. Una
exógeno. A partir de esa fecha, se realizaron alrededor revisión posterior de Rojas-Reyes en 2012 incluyendo
del mundo una serie de estudios que han demostrado pacientes con esteroide prenatal y uso temprano de
su efectividad. Se demostró mayor utilidad del surfac- CPAP, no pudo demostrar las diferencias de los estu-
tante de origen animal que el sintético de primera ge- dios iniciales.12 Al momento actual ha desaparecido
neración, con efectividad similar al sintético de segun- la indicación profiláctica de aplicación de surfactante
da generación.6-9 Todos los surfactantes derivados de pulmonar.
animal disponibles en el comercio son efectivos en el
tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria del En la modalidad terapéutica, se puede ofrecer trata-
prematuro.10 Se conoció históricamente como aplica- miento temprano (antes de 2 horas) o tardío, entre las
ción profiláctica cuando se aplicaba al nacer, en los 2 y 6 horas. Yost y Soll demostraron que al aplicarlo
primeros 30 minutos de vida, aunque el prematuro en forma temprana disminuyen neumotórax, enfisema
no diera datos de dificultad respiratoria. Soll demos- intersticial, mortalidad, enfermedad pulmonar crónica
tró en una revisión sistemática una disminución en y muerte/ enfermedad pulmonar crónica a la semana
la incidencia de neumotórax, de enfisema intersticial 36, comparada con la aplicación tardía13 por lo que
pulmonar y de mortalidad al usarlo en forma profilácti- durante muchos años se ha insistido en su administra-
ca comparada con la modalidad terapéutica, es decir, ción tan temprana como sea posible.
después de que el prematuro ya manifestara dificultad

Desde 2017, el algoritmo de tratamiento del prema- posmenstrual, conducto arterioso que requirió tra-
turo en México, indica que si después de la reanima- tamiento y menor necesidad de retratamiento. Estas
ción inicial el bebé no tiene automatismo, se intuba y diferencias no se observan en estudios en los que se
se aplica surfactante; si tiene automatismo y dificultad usó dosis similar a 100 mg/kg.
respiratoria, se coloca un sistema de CPAP nasal con
FiO2 de 0.3 y presión de 6 cmH2O. Si con ello no se Aplicación de surfactante
logra una saturación meta del 88-92 %, o el bebé tie-
ne dificultad respiratoria, se aplica surfactante. (https:// Se han intentado diferentes formas de aplicar el sur-
www.gob.mx/cms/uploads/attachment/file/242372/ factante. Derivado de esquemas de tratamiento (mo-
web/web_AlgoritmoCPAPsurfactante_tarjeta.pdf). dalidad rescate), temprano y tardío. La forma más
Soll y Ozek hicieron una revisión sistemática para co- tradicional ha sido por vía traqueal en un neonato in-
nocer si es de utilidad usar dosis múltiples en caso de tubado y bajo ventilación mecánica. Sin embargo, al
dificultad respiratoria ya establecida en el prematuro observar que con su aplicación disminuyó mortalidad
y encontraron que múltiples dosis tuvieron mayor re- y neumotórax pero no displasia broncopulmonar, se
ducción en neumotórax, menor requerimiento ventila- corroboró que la ventilación a presión positiva, antifi-
torio y de oxigenación y una tendencia a menor mor- siológica, debía evitarse.
talidad.14 Actualmente el criterio de retratamiento es
la necesidad de FiO2 > 0.4 para mantener saturación Verder18 publicó en 1992 un estudio piloto donde
adecuada, o requerimiento de ventilación mecánica; aplicó surfactante a un grupo pequeño de prematu-
habitualmente se valora una dosis subsecuente a las ros con respiración espontánea y tratados primaria-
6-8 horas si se aplicó inicialmente beractant y a las 12 mente en sistema de presión positiva continua de la
horas si se usó poractant alfa, posiblemente derivado vía aérea (CPAP, por sus siglas en inglés). La técnica
de que la dosis de 200 mg/kg ofrezca una vida media INSURE (Intubación-Surfactante-Extubación), consis-
mayor del DPPC.15 El uso de esteroides prenatales y te en intubar al recién nacido, aplicar surfactante tra-
extubación temprana a sistema de presión positiva queal, dar un breve periodo de ventilación y extubar
continua de la vía aérea, han disminuido la necesidad lo más pronto posible a CPAP. Leone demostró que
de retratamiento. Actualmente el criterio de retrata- usando esta técnica los prematuros tienen menor in-
miento es la necesidad de FiO2 > 0.3 para mantener cidencia de neumotórax, displasia broncopulmonar y
saturación adecuada, o requerimiento de ventilación desenlace combinado de displasia/muerte, compara-
mecánica; habitualmente se valora una dosis subse- do con el uso de surfactante seguida de ventilación
cuente a las 6-8 horas si se aplicó inicialmente berac- mecánica continua.19
tant y a las 12 horas si se usó poractant alfa, posible-
mente derivado de que la dosis de 200 mg/kg ofrezca El sistema de CPAP también mantiene un volumen
una vida media mayor del DPPC.15-16 La recomenda- pulmonar durante la espiración, aunque por un meca-
ción actual es no exceder 2 dosis de surfactante.16 nismo muy diferente al surfactante pulmonar. Se han
realizado numerosos estudios comparando el uso de
Una revisión sistemática de Singh y colaboradores17 CPAP con y sin surfactante como el COIN, SUPPORT,
comparando desenlaces entre beractant y poractant, VON-DRM entre otros,20-22 y los resultados son alenta-
encontraron que cuando la dosis inicial de poractant dores ya que una proporción cercana al 50 % de los
es de 200 mg/kg (y beractant 100 mg/kg), hubo dis- prematuros pueden responder adecuadamente a
minución con el primero de muerte antes del egreso, CPAP y no requerir nunca intubación endotraqueal ni
muerte o requerimiento de oxígeno a la semana 36 aplicación de surfactante. Un metanálisis de Isayama23

Estudios seleccionados aplicando surfactante en forma menos invasiva (LISA)25-33

Cuadro 2
Método Dispositivo Resultados Autor/ año

LISA (Cologne) Catéter flexible Disminución de mortalidad 7 % vs. 35 Kribs 2007
% históricos
MIST (Hobart) Catéter vascular semirrí- Mejora oxigenación y ligera disminu- Dargaville 2011
gido calibre 16 ción de presión de CPAP
AMV Catéter delgado Disminución de VM (33 % vs. 73 %) Göpel 2011
respecto a intubación; menor uso de
O2 al día 30 (30 % vs. 45 %).
LISA Catéter delgado Disminución de mortalidad, HIV y LPV. Klebermass-Schrehof
Aumentó ROP y PCA 2013
Take Care Catéter delgado 5 fr Disminución de necesidad y duración Kanmaz 2013
de VM y DBP comparado con INSURE
SONSURE Sonda nasogástrica Mayor porcentaje requirió 2a dosis de Aguar 2014
surfactante (35 vs. 6.5 %) que INSURE
NINSAPP Catéter delgado Menor VM, neumotórax, HIV severa y Kribs 2015
supervivencia sin discapacidad que
usando intubación habitual
QuickSF Catéter blando de aplica- Uso en maniquí Maiwald 2017
ción oral
Máscara laríngea Máscara laríngea Menor ventilación mecánica (30 % Pinheiro 2016
vs. 77 %) que aplicación con tubo
endotraqueal
HIV: hemorragia intraventricular, LPV: leucomalacia periventricular, ROP: retinopatía del prematuro, PCA: persistencia del
conducto arterioso. VM: ventilación mecánica. CPAP. Presión positiva continua de la vía aérea. INSURE: Intubación- surfactante-
extubación.
de estudios que compararon la técnica INSURE contra dado diferentes nombres dependiendo del grupo
CPAP nasal sin surfactante, no encontró diferencias que lo estudia, pero el factor común es tratar de ser
estadísticamente significativas en displasia bronco- menos invasivos al administrar el surfactante, no rea-
pulmonar, muerte, combinación de displasia/ muerte, lizar intubación endotraqueal sino visualización de la
fuga de aire, hemorragia intraventricular grave ni retra- tráquea con el laringoscopio y administrar el surfac-
so en el neurodesarrollo. Ello ha llevado al criterio de tante con un catéter delgado o sonda orogástrica (de
que el prematuro que presenta dificultad respiratoria aspiración) con o sin ayuda de unas pinzas de Magill
se coloca en sistema de CPAP inicialmente y se aplica y retirar el catéter en cuanto se termina de aplicar el
surfactante en forma selectiva cuando el primero no surfactante. El paciente se mantiene en CPAP todo
ha permitido mantener buena oxigenación y controla- el tiempo y se trata de evitar la ventilación mecánica
do la dificultad respiratoria.16 completamente. Algunos de los nombres de esta téc-
nica son: LISA, less invasive surfactant administration,
En años recientes, se ha tratado de administrar sur- MIST, minimally invasive surfactant therapy, AMV, avoi-
factante por variantes de la técnica INSURE; se le han dance of mechanical ventilation, SONSURE, sonda

nasogástrica-SURfactante-Extubación, MISURF, mi- tiene respiración espontánea y estar atento a los datos
nimally invasive SURfactant administration, NINSAPP, de dificultad respiratoria y saturación transcutánea. En
nonintubated surfactant application, SWI, surfactant caso de requerir FiO2 mayor de 0.3 para una satura-
without intubation, Take Care method, entre otros.2,24-26 ción entre el 88 y 92 % o datos de dificultad respiratoria
En el Cuadro 2 se presentan los estudios selecciona- moderada, aplicar surfactante de origen animal, prefe-
dos aplicando surfactante en forma menos invasiva rentemente de origen porcino a 200 mg/kg/ dosis por
(LISA) y sus principales resultados.25-33 Un metaanálisis una técnica mínimamente invasiva directamente en la
de estas técnicas ha encontrado disminución de la va- tráquea y mantener en CPAP. En caso de que no haya
riable combinada displasia y/o muerte (RR 0.75, IC95 automatismo respiratorio, será conveniente intubar al
0.59-0.94) en pacientes tratados con técnicas LISA/ prematuro, aplicar surfactante, ventilar mecánicamen-
MIST.34 Los metanálisis indican que la técnica LISA te y enviar a una terapia neonatal para extubarlo lo
disminuye displasia broncopulmonar y hemorragia in- más pronto posible con paso a CPAP nasal.
tracraneal al compararse con CPAP solo o con técnica
INSURE.35 Las guías europeas recomiendan un méto-
do menos invasivo de administración de surfactante Referencias
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MOP.0000000000000878.

Capítulo 3. Mecánica pulmonar y ventilación invasiva
en el recién nacido prematuro
Dr. Manuel Sánchez Luna
Dra. Noelia González Pacheco
Dra. Cristina Ramos Navarro
Introducción Bases fisiológicas de la

respiración en el recién
El apoyo respiratorio del recién nacido prematuro nacido prematuro
ha cambiado notoriamente en los últimos años, fun-
damentalmente por un mejor conocimiento de la Inicio de la respiración tras el
fisiopatología neonatal, del mejor manejo clínico de nacimiento
la insuficiencia respiratoria relacionada con la inma-
durez y reducción del daño pulmonar inducido por la El comienzo de la respiración tras el nacimiento su-
ventilación (VILI, por sus siglas en inglés). El mejor ma- pone uno de los mayores retos fisiológicos en todo
nejo antenatal del paciente prematuro y sobre todo la recién nacido, aún mayor en los recién nacidos pre-
ayuda y estabilización en el momento del nacimiento, maturos, en los que se suman factores relacionados
evitando actitudes agresivas como la intubación profi- con la falta de desarrollo anatómico y funcional de
láctica al nacimiento, han generado una nueva filoso- la vía aérea y los pulmones. El punto crítico al naci-
fía de apoyo mínimamente invasivo y mejor monitori- miento es el establecimiento del Volumen Residual
zación respiratoria,1 para conseguir una transición a la Funcional (VRF), indispensable para el intercambio
vida posnatal adecuada. gaseoso. La falta de gas en la vía aérea hace que las
primeras respiraciones sean fundamentales para que
Hoy vivimos una fase de la Neonatología en la que to- se establezca este VRF. La musculatura respiratoria
das estas actitudes basadas en el mejor conocimiento ha de ser capaz de abrir la vía aérea, generar presión
de la fisiopatología de la prematuridad, el apoyo respi- intratorácica negativa y, lo que es más importante,
ratorio menos agresivo, junto con la posibilidad de ad- evitar el colapso pulmonar tras la espiración. Esto
ministrar surfactante muy temprano, han dado lugar a se consigue mediante el cierre de la glotis durante
la aparición de un nuevo cuadro global de insuficien- la espiración, de tal manera que se crea suficiente
cia respiratoria relacionada con la prematuridad, muy presión en la vía aérea como para alcanzar la presión
diferente a la antigua y desaparecida enfermedad de crítica de apertura alveolar.4 Estos hechos, relativa-
membrana hialina.2 Es por todo ello que también el mente sencillos para el recién nacido a término, se
pronóstico de estos pacientes tan inmaduros ha cam- convierten en complejos para el prematuro con una
biado a corto y largo plazo, con formas cada vez más vía aérea inmadura, muchas veces en fase canalicu-
leves de enfermedad respiratoria crónica de la prema- lar de desarrollo pulmonar, con un escaso desarrollo
turidad (displasia broncopulmonar, DBP), todo ello muscular de la caja torácica para generar suficiente
bajo el paradigma de la protección pulmonar desde el presión negativa y mantener estable el tórax, y más
mismo momento el nacimiento.3 aún en ausencia de surfactante pulmonar, lo que fa-
vorece el colapso pulmonar en la espiración.

Establecimiento del volumen pulmonar negativa. Esto, añadido a una menor capacidad para
en el recién nacido prematuro mantener el trabajo respiratorio aumentado hace que
con facilidad desarrollen insuficiencia respiratoria.6
El establecimiento del VRF al nacer se consigue me- Actualmente la mayoría de los nacimientos pretérmi-
diante varios mecanismos que tienen como objetivo no han sido tratados con esteroides prenatales que no
acortar la espiración evitando el colapso pulmonar.5 El solo estimulan la maduración funcional y estructural
cierre de la glotis durante la espiración consigue que del pulmón neonatal, sino que también aumentan el
se mantenga el volumen de gas dentro del pulmón y VRF a valores próximos a los 30 mL/kg, y mejoran la
que la presión intrapulmonar sea elevada. Además, distensibilidad pulmonar.7 Además, en el momento de
el recién nacido es capaz de realizar maniobras de nacer se aplica presión continua de distensión en la
Valsalva repetidas hasta que se consigue este VRF. vía aérea sin intubación en forma de CPAP, adminis-
Es interesante comprobar cómo estos volúmenes y trándose surfactante exógeno tan pronto como se
presiones de las primeras respiraciones son diferentes evidencian signos de insuficiencia respiratoria, por lo
en el caso de que se generen con presión positiva en que estos cuadros, antiguamente conocidos como
ausencia de esfuerzo respiratorio. Cuando se han me- enfermedad de membrana hialina ya no se ven, y se
dido los cambios de presión y volumen en apnea en prefiere hablar de insuficiencia respiratoria relaciona-
nacidos por cesárea se ha visto cómo son necesarias da con la prematuridad que incluye un gran número
presiones inspiratorias de 27 cm H2O de media para de factores que limitan anatómica y funcionalmente
conseguir entrada de gas en el pulmón y presiones de el intercambio gaseoso en el prematuro, y cuyo ma-
30 cm H2O inspiratorias para un volumen corriente ini- nejo ha cambiado significativamente en los últimos
cial de 15 mL. Estos datos orientan a que el estableci- años.2 Una reanimación menos agresiva al nacimiento
miento del VRF es más eficaz cuando existe integridad ha condicionado una reducción en las secuelas rela-
de la vía aérea superior, incluida la glotis, por lo que la cionadas con la prematuridad.8 La incorporación de
intubación al nacimiento, sobre todo si no se emplea la monitorización de la función pulmonar al nacer ha
Presión Positiva al Final de la Espiración (PEEP, por sus demostrado la importancia de conocer no solo los da-
siglas en inglés) suficiente, puede causar un retraso en tos de mecánica pulmonar, sino los volúmenes tidales
el establecimiento de este volumen, algo fundamen- empleados y el grado de eficacia de la reanimación
tal en la génesis del daño pulmonar provocado por la pulmonar. La medición del volumen pulmonar y el
intubación. En el recién nacido prematuro, el estable- CO2 al final de la espiración permite evitar la sobredis-
cimiento del volumen pulmonar es más difícil que en tensión de la vía aérea al nacimiento, generalmente
el nacido a término. En primer lugar, la prematuridad relacionada con el empleo de volúmenes corrientes
se asocia con una vía aérea inmadura, con ausencia superiores a 6-8 mL/kg, lo que implica riesgos para el
de desarrollo de un área suficiente de intercambio ga- recién nacido prematuro muy especialmente cerebra-
seoso, además el tejido pulmonar es poco distensible les,9,10 además de la eficacia del intercambio gaseoso
al ser muy denso en contenido intersticial con menor tras el establecimiento del volumen residual funcional
proporción de espacios aéreos. La disminución o au- y la perfusión pulmonar mediante las curvas de cap-
sencia de surfactante hace muy complicada la apertu- nografía volumétrica y el valor del CO2 al final de la
ra pulmonar inicial, además la pared torácica es muy espiración.11 Se ha comprobado como el uso de este
distensible, con costillas cartilaginosas que soportan tipo de monitorización reduce el riesgo no solo de em-
mal la contracción de la musculatura diafragmáti- plear volúmenes corrientes elevados, sino de inducir
ca. Los músculos intercostales tampoco mantienen hiperventilación, muy especialmente en los menores
bien el tono cuando se genera presión intratorácica de 29 semanas de gestación.12

1 2 5
1 Capacidad pulmonar total

2 Capacidad vital
3 Volumen corriente
4 Volumen residual funcional
5 Volumen inspirado forzado
6 Volumen espirado forzado
3
7 Volumen residual
4 6
7
volumen
F3 Volúmenes pulmonares
Fuente: Representación gráfica teórica. Dr. Manuel Sánchez Luna.
Componentes básicos de la mecánica la resistencia friccional al flujo del gas y la resistencia

pulmonar elástica de los tejidos. En el recién nacido, la resisten-
cia friccional es elevada al estar la vía aérea aún poco
Las características mecánicas del pulmón varían según ramificada, sobre todo en el prematuro. La resistencia
la edad gestacional. En general los nacidos prematuros elástica de los tejidos es importante, al ser el pulmón
tienen menor VRF, mayor resistencia al flujo y menor una estructura con una densidad alveolar menor por
distensibilidad pulmonar. Esto hace que con frecuen- gramo de peso que en el adulto. El trabajo respiratorio
cia desarrollen insuficiencia respiratoria antes que los generado para vencer la resistencia friccional se pier-
nacidos a término.13 Además, las características mecá- de, pero el generado para vencer la resistencia elásti-
nicas del pulmón y la caja torácica favorecen el colapso ca del tejido se almacena en los propios tejidos y se
pulmonar simplemente por la inmadurez anatómica.14 emplea en la espiración haciendo que esta sea pasiva.
Es por ello que en el recién nacido, al ser la resisten-
Resistencia al flujo cia elástica elevada, el trabajo respiratorio es también
mayor, muy especialmente en el prematuro. Es impor-
La estructura de la vía aérea y el parénquima pulmonar tante recordar que la resistencia de la vía aérea varía
consta de tejido, agua y espacios con contenido aé- inversamente con el volumen pulmonar. A menor vo-
reo. Para que estos espacios se llenen de gas durante lumen, mayor resistencia, y esto es algo que hemos
la inspiración, es necesario que se genere un gradien- aprendido con el tiempo al comprobar cómo la apli-
te de presión dentro de la vía aérea de tal manera que cación de sistemas de presión continua de distensión
el gas entra desde la presión atmosférica hasta la vía de la vía aérea de forma no invasiva (CPAP) aumentan
aérea distal. Este gradiente de presión se crea por la el volumen pulmonar y reducen así la resistencia de la
contracción de la musculatura respiratoria, mante- vía aérea y por lo tanto el trabajo respiratorio.14 De la
niéndose estable la caja torácica. A este movimiento misma manera, la aplicación del PEEP, reduce la resis-
se opone una resistencia que tiene dos componentes, tencia al aumentar el volumen pulmonar.

Volúmenes pulmonares (Figura 3) trabajo respiratorio. Durante la ventilación mecánica

convencional, el mantenimiento del VRF depende en
El volumen pulmonar del RN es desproporcionada- gran medida de la PEEP aplicada. La ventilación so-
mente bajo en relación con la demanda metabólica, bre un pulmón suficientemente reclutado es menos
por lo que el riesgo de desarrollar insuficiencia respi- traumática que sobre uno atelectásico. Aun cuando
ratoria es alto. todos los manuales de ventilación recomiendan el
uso de la PEEP “suficiente” para ventilar sobre el VRF,
Volumen pulmonar total no existen estudios que realmente definan esta PEEP
ideal que reduzca a largo plazo en parte las conse-
El volumen pulmonar total corresponde a la máxima cuencias de la ventilación invasiva sobre el daño del
cantidad de gas que el pulmón puede admitir. Este pulmón inmaduro.15
volumen se ha sugerido que puede ser de 43-52 mL/
kg en el recién nacido a término. Sin embargo, este Volumen corriente
volumen es muy variable según la edad gestacional y
el momento en que se mida, en recién nacidos pretér- El volumen corriente medido en respiración espon-
mino con síndrome de dificultad respiratoria, a las 10 tánea en el recién nacido sano es variable y pro-
horas de vida este volumen es de 19 mL/kg. porcional al peso, siendo próximo a 5-7 mL/kg en
el recién nacido a término. En prematuros de 32 se-
Volumen residual funcional manas de gestación respirando espontáneamente
durante CPAP, el volumen corriente se ha medido y
El Volumen Residual Funcional (VRF) es el volumen corresponde a 4.4 mL/kg (rango 2.6-7.2 mL/kg). En
que queda dentro del pulmón después de una espi- recién nacidos prematuros de muy bajo peso, este
ración y representa aproximadamente el 25 % de la volumen puede ser tan pequeño como 3 mL/kg. Se
capacidad pulmonar total. Se establece de manera considera que valores > 8.5 mL/kg pueden provocar
progresiva desde el nacimiento; en el recién nacido a sobredistensión y daño pulmonar en el manejo de la
término corresponde aproximadamente a 30 mL/kg y dificultad respiratoria del recién nacido.16,17 Evidente-
en el recién nacido pretérmino no es muy diferente al mente, en presencia de daño pulmonar progresivo y
volumen pulmonar total, siendo de 19 mL/kg. El pro- aumento del espacio muerto estos volúmenes serán
blema para el recién nacido y más para el prematuro, mayores para poder mantener la ventilación minuto.
sobre todo durante las primeras respiraciones, es que Hoy sabemos que son los volúmenes corrientes ele-
el volumen que queda al final de una espiración es- vados los responsables de provocar daño pulmonar,
pontánea, o volumen de cierre, es menor que el VRF. en mayor medida que las presiones elevadas.18 Aún
Al mantenimiento de este volumen pulmonar al final más, se ha visto en modelos experimentales cómo
de la espiración se le da una gran importancia en la apenas aplicar seis insuflaciones de gas con bolsa
prevención del daño pulmonar. La ausencia de un con volúmenes corrientes elevados puede provo-
VRF adecuado genera cambios cíclicos en la concen- car daño pulmonar y prevenir el efecto benéfico de
tración de O2 y CO2 del alvéolo con lo que la oxigena- la administración de surfactante pulmonar.19 Por lo
ción solo ocurriría durante la inspiración, con altera- tanto, su monitorización es fundamental y no solo
ción de la relación ventilación/perfusión, incremento durante la ventilación mecánica en las unidades de
del espacio muerto fisiológico e hipoxemia severa. cuidado intensivo, sino desde el mismo momento
Además, la pérdida del VRF provoca colapso de la vía del nacimiento, en la reanimación neonatal, algo que
aérea lo que condiciona un aumento importante del debería ser de rutina.20

Volumen minuto primer tercio de la espiración, tiempo en el que sale

la mayor cantidad del gas corriente. Progresivamen-
El volumen minuto expresa la suma de los volúmenes te, las características elásticas del pulmón enlentecen
corrientes durante un minuto o el producto del volu- este vaciamiento cesando el flujo al final de la espira-
men corriente por la frecuencia respiratoria. En el re- ción, quedando el VRF dentro del tórax. En ausencia
cién nacido a término esta cifra oscila entre 320 a 480 de surfactante pulmonar la presión necesaria para
mL/min. mantener la vía aérea estable abierta al final de la es-
piración es muy elevada. Por ello, en esta situación el
Espacio muerto recién nacido exagera los mecanismos de cierre de la
vía aérea durante la espiración para poder mantener
No todo el gas que entra y sale del pulmón intervie- el VRF, apareciendo quejido audible por el cierre muy
ne en el intercambio gaseoso. Existe un componente precoz de la glotis durante la espiración. Este meca-
que queda en la vía aérea que no está en contacto nismo de compensación es un buen marcador del
con los vasos sanguíneos y su misión es desplazar el grado de tendencia al colapso de la vía aérea en el re-
gas alveolar, humidificar y calentar la vía aérea. A este cién nacido y su desaparición indica la estabilización
volumen de gas se le denomina espacio muerto. El del pulmón.
espacio muerto fisiológico normalmente representa el
30 % del gas corriente; tiene dos componentes, el ana- Elasticidad pulmonar
tómico, que corresponde al gas que está en la vía aé-
rea de conducción y no de intercambio, y el espacio Para que se produzca la entrada de gas dentro del
muerto alveolar, que es el porcentaje del gas alveolar pulmón es necesario que se apliquen presiones en
que no ha intervenido en el intercambio gaseoso. Este las estructuras pulmonares y torácicas que conllevan
espacio está muy aumentado en situaciones de rotura un estiramiento del tejido pulmonar y un cambio de
pulmonar y en situaciones de pulmones con escasa volumen. El comportamiento del tejido pulmonar es
perfusión sanguínea y su medición clínica se realiza tal que, durante el estiramiento, en fase inspiratoria,
con la ayuda de la Capnografía volumétrica.21 por cada aplicación de presión sobre sus fibras se
genera un cambio de longitud y por lo tanto volumen
Características elásticas del pulmón pulmonar. Sin embargo, durante la espiración y debi-
neonatal do a la presencia de tensión superficial por la interfa-
se aire agua más las características propias del tejido
La entrada de gas en el pulmón es el resultado del pulmonar, la liberación de la presión aplicada genera
equilibrio entre las fuerzas elásticas de la caja torácica un cambio de longitud y por lo tanto volumen dife-
y el pulmón. La contracción del diafragma, el mayor rentes a las que ocurrían en la inspiración. Esto es,
músculo respiratorio, genera un cambio de presión si generamos una curva de puntos de presión volu-
negativa en la vía aérea y un incremento de volumen men durante el ciclo respiratorio, la rama inspiratoria
suficiente para la entrada del aire desde la presión no coincide con la espiratoria, de tal manera que, en
atmosférica. Esta entrada de aire es inicialmente muy la espiratoria a volumen pulmonar medido, la presión
rápida con enlentecimiento posterior según se va es menor. A esta característica se le denomina histé-
equilibrando la presión de la vía aérea con la atmos- resis (Figura 4). La histéresis es mayor cuanto mayor
férica. Una vez igualadas, el flujo inspiratorio cesa y es la interfase aire agua, y casi desaparece si obtene-
comienza la salida de gas del pulmón de forma pasi- mos estas curvas con el pulmón lleno de líquido. La
va. Esta salida de gas es igualmente rápida durante el relación entre los cambios de volumen y de presión

Volumen
Punto de inflexión superior
Histéresis
Punto de inflexión inferior
Presión
F4 Curvas presión-volumen. Histéresis pulmonar

Fuente: Representación gráfica teórica. Dr. Manuel Sánchez Luna.
determina la distensibilidad pulmonar o compliance. to se le conoce como punto de inflexión inferior y se

La relación entre el volumen de gas y la presión ob- relaciona con la apertura de la vía aérea. Durante un
tenida tras la estabilización pulmonar la conocemos segmento largo, la curva es prácticamente lineal lo
como distensibilidad estática. La obtenida tras utili- que significa que los cambios de volumen generados
zar el cambio de presión inicial es la distensibilidad por cambios de presión son proporcionales, hasta un
dinámica, siempre por lo tanto inferior a la estática. punto donde de nuevo los cambios de presión gene-
Desde un punto de vista clínico es un valor útil que ran cambios menores en el volumen pulmonar. Este
nos ayuda a conocer la situación de elasticidad del punto de inflexión superior representa la zona de so-
pulmón según evoluciona una enfermedad o tras bredistensión pulmonar. En condiciones normales y
diferentes maniobras terapéuticas. El análisis de la cuando se ventila por encima del volumen residual
curva de presión volumen en el paciente ventilado funcional este cambio es lineal, y si se tiene la repre-
ayuda a conocer las características de distensibili- sentación gráfica de la curva es útil emplearla para
dad pulmonar que presenta y por lo tanto a adecuar realizar los ajustes necesarios en la presión inspiratoria
su manejo terapéutico. máxima y la PEEP para mantener la ventilación en esta
zona de seguridad y evitar trabajar con el pulmón en
Debido a las características del pulmón, los cambios sobredistensión o atelectasia (Figura 5). La distensibi-
de volumen y presión no son lineales, ni durante la lidad dinámica es muy dependiente de la frecuencia
inspiración ni durante la espiración. Para cada cambio respiratoria, la presencia o no de turbulencia del flujo
en la presión se produce un cambio en el volumen de gas y, por lo tanto, muy dependiente de la ventila-
proporcional a la distensibilidad pulmonar, teniendo ción mecánica, cosa que no ocurre con la estática que
en cuenta que la que corresponde a la caja torácica es más dependiente de las características elásticas
es clínicamente despreciable. Durante la inspiración, propias del pulmón. La representación gráfica en for-
la fase inicial de la curva presión volumen muestra un ma de bucles de volumen-presión es útil sobre todo
segmento en el que el cambio de presión necesario para conocer el impacto en la distensibilidad de los
para provocar un cambio de volumen no es lineal cambios de la mecánica pulmonar como los debidos
hasta un punto en el que comienza a serlo. Este pun- a un SDR (Figura 6).

Volumen
Zona de seguridad
Punto de inflexión inferior
Presión
F5 Curva de presión-volumen en ventilación mecánica. Zona de seguridad.

Fuente: Representación gráfica teórica.. Dr. Manuel Sánchez Luna.
Volumen mL
100
Volumen 90
80
70
Normal
60
50
40
30
SDR
20
10
SDR
0
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Paw mbar
Presión
F6 Representación gráfica de la distensibilidad pulmonar. Curvas presión-volumen con distensibilidad normal y

distensibilidad disminuida (SDR)
Fuente: Creada con un pulmón de prueba con el software del respirador Drager Babylog VN500. Drager Medical®.
Constante de tiempo to es muy rápido y la duración de la espiración más cor-

ta. Sin embargo, cuando la distensibilidad pulmonar es
Representa el tiempo necesario para que salga el 63 % elevada o la resistencia alta, el vaciamiento pulmonar es
del volumen corriente. Es proporcional a la distensibi- más lento y por lo tanto el tiempo espiratorio también.
lidad y a la resistencia de la vía aérea y por lo tanto de- La observación del registro escalar de la presión, el flu-
pende en gran medida de las características elásticas jo y el volumen de cada ciclo respiratorio, las curvas y
del pulmón y la resistencia de la vía aérea. Cuando el los datos de la mecánica pulmonar, son de gran ayuda
pulmón tiende al colapso con rapidez por baja distensi- para conocer las características mecánicas del pulmón
bilidad como en ausencia de surfactante, el vaciamien- y su interacción con el respirador (Figuras 7 y 8).

F7 Registro escalar durante ventilación mecánica invasiva. Curvas volumen-Presión. Respirador Babylog VN500. Dräger®.
Fuente: M Sánchez-Luna. Screen shot of the Babylog VN500® ventilator. Dräger. Lubeck Germany
F8 Curvas volumen-Presión, Flujo-volumen y monitorización de la mecánica pulmonar. Respirador Babylog VN500.

Dräger®.

Ventilación mecánica paciente. En estos momentos no cabe duda de que la

invasiva en el recién nacido ventilación invasiva convencional que presenta más
prematuro ventajas en el recién nacido prematuro es la ventila-
ción sincronizada con volumen objetivo, fundamen-
Los objetivos de la ventilación mecánica invasiva son talmente volumen garantizado (VG). De esta manera
optimizar la oxigenación y la eliminación de CO2, redu- el respirador se sincroniza con el esfuerzo respiratorio
ciendo el trabajo respiratorio y con el menor daño pul- del paciente y además puede controlar el volumen
monar posible. Esta máxima es especialmente impor- corriente enviado según la programación deseada.
tante en el recién nacido inmaduro donde uno de los El uso de equipos capaces de sincronizar con el es-
factores determinantes en el desarrollo de daño pul- fuerzo respiratorio del paciente reduce la presión ne-
monar crónico y displasia broncopulmonar (DBP) es cesaria para enviar el volumen corriente adecuado,
la propia ventilación mecánica invasiva.22 Hoy la priori- con menor riesgo de fugas aéreas y una reducción
dad es evitar la intubación y el apoyo respiratorio inva- de la variabilidad en el flujo cerebral.24 Las formas más
sivo en el prematuro, pero esto a veces es necesario, habituales de sincronización son mediante el uso de
sobre todo en los más inmaduros, donde la combina- sensores de flujo de alta sensibilidad con microproce-
ción de factores que provocan insuficiencia respirato- sadores que además de poder medir los volúmenes
ria es mayor. La aplicación de la ventilación mecánica pulmonares permiten tener información muy útil de
invasiva varía en función del tipo de paciente en el la mecánica pulmonar. Dentro de las modalidades de
que esté indicado, teniendo en cuenta que siempre ventilación invasiva convencional las más empleadas
ha de priorizarse la protección pulmonar, esto es crí- son las que ajustan el volumen minuto de forma ase-
tico en el recién nacido muy inmaduro, y sobre todo gurada con ciclos mandatorios a frecuencia constan-
en los primeros días tras el nacimiento donde el daño te, usando tiempos inspiratorios fijos como la ventila-
pulmonar tendrá mayores consecuencias a mediano ción sincronizada intermitente mandatoria.
y largo plazo. Por ello, hablar de ventilación mecáni-
ca invasiva en pacientes neonatales puede ocasionar Ventilación sincronizada intermitente
errores conceptuales al generalizar sus indicaciones mandatoria (SIMV, por sus siglas en
y modalidades. El recién nacido prematuro y espe- inglés)
cialmente los menores de 28 semanas de gestación,
presentan cuadros de insuficiencia respiratoria don- En esta modalidad, la programación del ventilador
de el defecto del surfactante ya no es el punto crítico mantiene un volumen minuto fijo dejando la opción al
hoy, al poder administrarse exógenamente de forma paciente de poder respirar entre ciclos de ventilación
precoz y segura. Independientemente de los surfac- SIMV con apoyo de presión mediante ciclos dispara-
tantes naturales habituales y las técnicas empleadas, dos por el paciente con Presión de Soporte (PS) (Fi-
la respuesta es adecuada en términos de mejoría res- gura 9).
piratoria y posibilidad de extubación muy precoz23,
sin embargo, en estos recién nacidos más inmaduros Desde un punto de vista clínico la ventaja de esta for-
es frecuente la necesidad de mantener la ventilación ma de ventilación está en poder controlar el volumen
invasiva ante la presencia de daño parenquimatoso minuto del paciente por parte del operador, cuando
de otra etiología, sobrecirculación pulmonar por per- así sea necesario, bien porque el paciente no pueda
sistencia del conducto arterioso, inmadurez de la vía hacerlo o no deba de hacerlo. Por lo tanto, en enfer-
aérea, musculatura respiratoria y caja torácica y otros medades en las que exista imposibilidad de control
factores extratorácicos como la propia inmadurez del por el propio paciente del volumen minuto por ten-

F9 Registro SIMV +PS. Ciclos SIMV +, Ciclos PS * Respirador Babylog VN500, Dräger®.
dencia a hiperventilación de origen central o en situa- del paciente enviando el equipo un ciclo de presión
ciones en que el riesgo de bajo gasto cardiaco por con un tiempo predeterminado de duración y una
hiperflujo pulmonar debido a alcalosis respiratoria presión máxima predeterminada. Sin embargo, su li-
como son las cardiopatías con corazón univentricu- mitación es que el tiempo inspiratorio ha de ser pro-
lar y flujo sistémico dependiente del flujo pulmonar, gramado por el operador y por lo tanto no se adapta
la ventilación en SIMV garantiza un buen control del ciclo a ciclo al tiempo real de entrada del gas en la
volumen minuto y por lo tanto de la ventilación alveo- vía aérea del paciente pudiendo ser en exceso largo
lar. Sin embargo, esta modalidad tiene la desventaja en ocasiones y al menos en teoría puede distorsionar
de no ofrecer destete automático del respirador al no la vía aérea de paciente más inmaduro. El operador
poder el paciente influir directamente en el volumen debe de prefijar una frecuencia mínima de seguridad
minuto que el equipo soporta, salvo que se emplee la o escape. Si el equipo no detecta esfuerzo respiratorio
modalidad MMV (por sus siglas en inglés para Ven- en el tiempo programado, según esta frecuencia de
tilación Mandatoria Minuto), disponible solo en al- escape, comienza a ventilar en modalidad controla-
gunos equipos y en la que el respirador va variando da a la frecuencia predeterminada con una duración
la frecuencia en SIMV según aumenta la frecuencia del tiempo inspiratorio y un límite de presión preesta-
espontánea de respiraciones del paciente apoyadas blecidos. Por lo tanto, esta modalidad es ineficaz si la
con ciclos de PS.25 frecuencia programada es excesiva y compite con la
frecuencia del paciente y el equipo trabajará en moda-
Asistida/Controlada (A/C) lidad controlada. Es fundamental que la programación
de la frecuencia del respirador deje tiempo “suficien-
Es una modalidad que ofrece la posibilidad de sincro- te” para que sea el paciente el que pueda controlar su
nizar todos y cada uno de los esfuerzos respiratorios frecuencia respiratoria.

F10 Registro A/C. Respirador Babylog VN500, Dräger®.

De la misma manera, si la frecuencia de escape pro- ca al flujo cero durante la inspiración. De esta forma
gramada es excesivamente baja y el paciente no es el tiempo inspiratorio es variable ciclo a ciclo, se evita
capaz de variar su frecuencia respiratoria en función el tiempo de presión máximo inspiratorio a flujo cero
del volumen minuto que precisa podría mantenerse o meseta y por lo tanto se reduce el barotrauma y la
con un volumen minuto inadecuadamente bajo. Es- posible distorsión de la vía aérea más inmadura. La
tos son problemas que de forma ocasional vemos en asociación con VG la hace, al menos desde el punto
prematuros de muy pequeño tamaño. El destete lo de vista teórico la forma más fisiológica de sincroniza-
realiza el pciente de manera automática reduciendo ción ya que previene la espiración activa por tiempos
su frecuencia respiratoria y el operador disminuyendo inspiratorios excesivamente largos y evita la variabili-
la presión de los ciclos de ventilación (Figura 10). dad del volumen corriente en cada ciclo respiratorio
(Figura 11).
Ventilación presión de soporte (PSV, por
sus siglas en inglés) Ventilación con volumen objetivo.
Volumen Garantizado (VG)
Esta modalidad es semejante a la forma A/C solo que
además incorpora sincronización por flujo inspirado Es bien conocido desde hace ya años como es el
de cada ciclo del respirador, tanto si es disparado por trauma por volumen (volutrauma) el factor más impor-
el paciente como si es enviado por el respirador de for- tante el desarrollo del daño pulmonar inducido por el
ma controlada en ausencia de disparo del paciente. ventilador (VILI) y no el trauma por volumen (barotrau-
Así el respirador mide la velocidad de flujo inspiratorio ma).26-28 Este conocimiento ha hecho que sobre todo
máximo y permite la apertura de la válvula espiratoria en las fases iniciales del manejo respiratorio de los pa-
cuando tras alcanzarse el flujo máximo este se acer- cientes más inmaduros que precisan ventilación inva-

F11 Registro PSV. Respirador Babylog VN500, Dräger®.

siva, la prevención del VILI sea un objetivo importante. De esta manera puede conocerse si el ajuste es ade-
Para ello la ventilación por VG ofrece ventajas obvias cuado o no y ayuda además para saber si se está rea-
teóricas que ha demostrado además eficacia clínica. lizando un destete correcto. La medición del volumen
VG es una forma de ventilación limitada por presión espiratorio en la punta del tubo endotraqueal reduce el
en la que el operador programa un volumen corrien- riesgo de errores en las mediciones sobre todo en pre-
te que el equipo ajusta incrementando o reduciendo sencia de fuga aérea. Existe la posibilidad de emplear
la presión de los ciclos siguientes de ventilación se- un software de compensación por fugas con ajuste
gún el volumen corriente espiratorio medido. De esta continuo del volumen de disparo y la PEEP para evi-
manera el equipo mantiene un volumen corriente tar el autociclado; esta compensación puede ser hasta
constante y favorece el destete del paciente del res- que la fuga supera el 60-65 %.29 Con la mejoría de la
pirador cuando mejora su mecánica respiratoria o se situación pulmonar, el equipo va reduciendo ciclo a
incrementa el esfuerzo respiratorio. Esta forma de ven- ciclo la presión necesaria para mantener el volumen
tilación con volumen garantizado puede adaptarse a programado, por lo que desteta automáticamente al
cualquier forma de ventilación sincronizada, tanto en paciente. Si la distensibilidad del pulmón mejora o el
modalidad convencional como en ventilación de alta paciente incrementa el esfuerzo respiratorio, el respi-
frecuencia oscilatoria.25 En el caso de usarse junto con rador reduce progresivamente la presión de los ciclos
PSV, el ajuste teórico del volumen garantizado por el siguientes. Los ajustes se hacen según el volumen co-
operador puede contrastarse según la frecuencia res- rriente espirado del ciclo anterior y los cambios se pro-
piratoria del paciente. Tras un ajuste inicial del volumen ducen en la presión del ciclo siguiente lentamente de
corriente, el paciente mantiene una frecuencia respira- tal manera que se precisan de varios ciclos consecuti-
toria normal si este es suficiente, o la incrementa si es vos hasta que se alcanza el volumen programado; sin
bajo para mantener un volumen minuto adecuado. embargo, si hay un cambio brusco en la distensibilidad

pulmonar o un aumento del esfuerzo respiratorio del pueden también incrementar el daño inflamatorio pul-
paciente que incrementen en más de un 130 %, el vo- monar33 y observar la respuesta del paciente de su fre-
lumen corriente en el equipo abre la válvula espiratoria cuencia respiratoria, presión inspiratoria máxima (PIP),
liberando la presión del circuito.25 Además, los ajustes y gasometría para hacer posteriormente los ajustes ne-
de presión son muy rápidos para descender, si se al- cesarios. El destete es estas modalidades normalmen-
canza el volumen corriente y lentos para incrementar te se realiza con disminuciones progresivas del VG.
la presión si el volumen es bajo por lo que se garantiza
la protección del pulmón. Es posible que, si el paciente Finalmente, otras modalidades de sincronización
puede generar espontáneamente todo el volumen co- como NAVA (Ventilación Asistida Ajustada Neuronal-
rriente programado o más, el respirador apenas genera mente, por sus siglas en inglés) son prometedoras.
un pequeño cambio de presión sobre la PEEP en cada Existen datos de eficacia, sin embargo, una revisión re-
ciclo ventilatorio. Es importante sin embargo conocer el ciente no ha demostrado beneficios evidentes del uso
mecanismo que cada equipo de ventilación emplea en de NAVA frente a las otras formas clásicas de sincroni-
la medición de los volúmenes pulmonares y el cálculo zación,34 siendo necesarios más estudios para confir-
del volumen corriente, ya que existen diferencias nota- mar sus posibles ventajas.
bles que pueden afectar a los resultados clínicos. En
cualquier caso, todo cambio de estrategia en el mane- Ventilación de alta frecuencia oscilatoria
jo respiratorio debe de ir acompañada de una fase de en el recién nacido prematuro
aprendizaje y familiarización con los riesgos y benefi-
cios de cada equipo y teniendo en cuenta la variabili- La ventilación de alta frecuencia oscilatoria (VAFO) sur-
dad entre cada uno de ellos no deben extrapolarse los gió a finales de los años 70 como una nueva técnica de
resultados obtenidos con un equipo de los obtenidos ventilación mecánica definida por el uso de volúmenes
con otro.30 corrientes inferiores al espacio muerto (< 2.7 mL/kg) en-
tregados a frecuencias respiratorias supra-fisiológicas
Los resultados clínicos del uso de ventilación con vo- (> 3 Hz = 180 ciclos/min; 1 Hz = 60 ciclos/min), me-
lumen objetivo, y muy en especial con VG, son eviden- diante un circuito que mantiene una presión continua
tes y conocidos desde hace años con efectos benéfi- de distensión sobre la vía aérea. Por lo tanto, la VAFO
cos en la reducción del efecto combinado de muerte emplea dos conceptos que la diferencian de la venti-
o DBP a las 36 semanas de edad posmenstrual, DBP lación convencional intermitente con presión positiva,
a las 36 semanas de edad posmenstrual, neumotórax, uso de volumen inferior al espacio muerto anatómico
hipocapnia y hemorragia intraventricular grado III-IV.31 y empleo de frecuencias respiratorias suprafisiológi-
El equipo más estudiado para el uso de VG es el res- cas (Figura 12).34 A pesar de que la VAFO surgió como
pirador VN500 (Draeger Medical, Lubeck, Germany). una prometedora técnica de protección pulmonar en
Los volúmenes recomendados para el manejo inicial comparación con la ventilación convencional en ex-
de los recién nacidos más inmaduros se han resumido perimentación animal, los resultados de los ensayos
recientemente en una excelente revisión;32 los volú- clínicos posteriores comparando ambas modalidades
menes oscilan entre 4-4.5 mL/kg para los nacidos con de ventilación no han sido concluyentes cuando se ha
pesos de 1250-2500 g con ascensos progresivos de empleado de forma electiva comparada con la ventila-
hasta 5.5-6 mL/kg en los menores de 700 g. En cual- ción invasiva convencional en prematuros de muy bajo
quier caso, es prudente iniciar la ventilación con VG peso.35 Por este motivo en la actualidad no existe sufi-
cercanos a 4-6 mL/kg de forma genérica ya que exis- ciente evidencia para recomendar su uso electivo en el
ten datos que sugieren que volúmenes muy pequeños SDR del prematuro, siendo el tratamiento de rescate su

F12 Registro HFOV. Respirador Babylog VN500, Dräger®.

uso más aceptado; sin embargo, la heterogeneidad en con resultados clínicos esperanzadores.42 En cualquier
los resultados pudo ser debida al uso de distintos tipos caso, son pocos aún los estudios clínicos empleando
de respirador, distintas estrategias de ventilación y dis- esta modalidad de ventilación43 frente a las formas “clá-
tinta experiencia en su uso.36 Hace ya años que se ha sicas” de VAFO, por lo que no se puede hacer aún una
demostrado la trascendencia de conocer y monitorizar recomendación generalizada de su empleo hasta no
el volumen corriente durante la VAFO (VThf), al ser este disponer de más estudios controlados.
el factor fundamental en la ventilación alveolar,37 por lo
que los equipos más modernos incorporan sensores
de flujo y microprocesadores para no solo poder medir Conclusiones
adecuadamente estos volúmenes sino también poder
ajustar directamente el volumen corriente mediante la • El recién nacido inmaduro presenta unas ca-
incorporación de VG a la VAFO.25 Desde la aparición del racterísticas diferentes en cuanto a su mecáni-
VG en VAFO, es posible modificar el VThf y la frecuen- ca respiratoria y su fisiología diferentes a otros
cia de manera independiente; de modo que, al aumen- momentos de la vida que le ponen en riesgo
tar la frecuencia manteniendo un VThf fijo, aumenta el de desarrollar insuficiencia respiratoria.
cociente de difusión de CO2 (DCO2) y por lo tanto, el • La insuficiencia respiratoria del recién nacido
lavado de CO2; este aumento en la DCO2 se consigue prematuro es multifactorial y el defecto de sur-
mediante un aumento de ΔPhf en el circuito,38 que no factante solo es un aspecto aislado.
se transmite a nivel alveolar, evitando el riesgo de ba- • La maduración antenatal y la prevención del
rotrauma39.La posibilidad por lo tanto de emplear VThf daño pulmonar desde el momento del naci-
aún más pequeños compensando con frecuencias miento contribuyen a reducir de manera im-
muy elevadas (20 Hz) para mantener el mismo DCO2 portante el daño pulmonar.
puede proteger el pulmón neonatal del VILI más que • El empleo de presión positiva en la vía aérea y
cuando se usan VThf estándar con frecuencias habi- la no intubación ayudan a la creación del vo-
tuales (10 Hz).40 Este concepto puede ser llevado a la lumen residual funcional al nacimiento y redu-
práctica clínica en recién nacidos muy inmaduros41 cen las secuelas respiratorias a largo plazo.

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Capítulo 4. Nuevas perspectivas en displasia
broncopulmonar
Introducción al segundo nivel 188 715 (6.8 %) nacidos pretérmino

con el tercer nivel de atención (Unidades Médicas de
La Organización Mundial de la Salud define el naci- Alta Especialidad) 51 635 (13.7 %) la diferencia fue sig-
miento prematuro como todos los recién nacidos (RN) nificativa p < 0.05.5
< 37 semanas de edad de gestación (SEG), o < 259
días desde el primer día del último periodo menstrual En 2018 López-Garcia y Avalos Antonio documenta-
de la madre.1 ron en el Hospital General Naval de Alta Especialidad
durante 2015-2017, 1855 nacimientos, de los cuales
El parto prematuro (< 37 SEG) es frecuente y afecta al 383 fueron ingresados a la Unidad de Cuidados Inten-
6-14 % de los embarazos, dependiendo del país.2 sivos Neonatales (UCIN). De estos, 143 fueron RNP, ci-
fra que correspondió al 37 % de los ingresos a la UCIN.
En 2018, el nacimiento prematuro afectó a 1 de cada Al considerar la totalidad de nacimientos en el periodo
10 RN en los Estados Unidos de América. Las tasas mencionado, encontraron una incidencia de 7.7 % de
disminuyeron de 2007 a 2014, investigaciones de los RNP que ingresaron a la UCIN.6
Centros para Prevención y Control de Enfermedades
(CDC, por sus siglas en inglés) muestran que este des- Se estima que cada año nacen aproximadamente 15
censo se debe, en parte, a la disminución del número millones de RNP (< 37 SEG). Esa cifra está en aumento.
de nacimientos de madres jóvenes y adolescentes. Las complicaciones relacionadas con la prematuridad
Sin embargo, la tasa de nacimientos prematuros au- son la principal causa de defunción en niños menores
mentó por cuarto año consecutivo en 2018.3 de cinco años, en 2015 produjeron aproximadamen-
te un millón de muertes. Tres cuartas partes podrían
Chawanpaiboon S. y colaboradores, reportaron que el haberse prevenido con intervenciones disponibles y
nacimiento prematuro afectó a un estimado de 10.6 % costes eficaces.7
de los nacimientos vivos en el mundo en 2014, lo que
equivale a 14.84 millones (12.65-16.73 millones) de En 1967, Northway, Rosen y Porter describieron una
Recién Nacidos Prematuros (RNP) nacidos vivos. Casi nueva enfermedad pulmonar en niños prematuros que
el 85 % son RNP tardíos y más del 80 % nacen en Asia y presentaban una enfermedad llamada de membranas
África subsahariana. La estimación mundial de la tasa hialinas, actualmente conocida como Síndrome de
de nacimientos prematuros fue del 9.8 % (8.3-10.9) en Dificultad Respiratoria (SDR) que en ese momento era
2000, y del 10 % (9.0-12.0) en 2014.4 una condición altamente letal como resultado del uso
de la ventilación mecánica sin presión positiva al final
En México, Minguet-Romero y colaboradores, reporta- de la espiración y alta concentración de oxígeno suple-
ron un estudio descriptivo y retrospectivo de RNP del mentario en un intento de salvar a estos niños. En esa
Instituto Mexicano del Seguro Social del 2007-2012. época, la supervivencia era rara a pesar de un grado re-
De 3 135 755 nacimientos en todos los estados de lativamente leve de prematuridad (edad de gestación
la República, el 7.7 % fueron pretérmino. Al comparar media de 34 semanas), muchos RNP tenían una recu-

peración lenta y prolongada de lesiones del parénqui- Actualmente, el número y supervivencia de niños con
ma pulmonar y de las vías respiratorias.8 mayor prematuridad han aumentado y en algunas
Unidades de Cuidado Intensivo Neonatal (UCIN) en
La displasia broncopulmonar (DBP), es una de las po- especial de países industrializados, se atiende con fre-
cas enfermedades de la medicina neonatal que ha secuencia a RNP de 22 SEG. Un problema importante es
guido evolucionando desde su primera descripción la validez y la utilidad de las diversas definiciones de
hace poco más de 50 años. Aunque, durante esos DBP. Northway y colaboradores, describieron la DBP
años los avances en la medicina neonatal, como uso en 1967, como una lesión mediada por la ventilación
de esteroides prenatales y el tratamiento con surfac- y el oxígeno en RNP relativamente maduros. Tooley,
tante exógeno, han disminuido significativamente la sugirió en 1979 que el uso de oxígeno a los 28 días
mortalidad neonatal y los límites de la viabilidad de los de edad podría identificar mejor a los RNP con DBP.
niños prematuros, la incidencia de la DBP sigue sien- Con el aumento de la supervivencia de los RN más
do alta, especialmente en los RNP de peso extremada- inmaduros, Shennan y colaboradores, propusieron
mente bajo al nacer, el cuadro clínico ha evolucionado en 1988 que el mejor predictor de los resultados pul-
hacia una enfermedad más leve con baja mortalidad monares anormales a los 2 años entre los RNP de muy
o morbilidad significativa.9 A falta de intervenciones bajo peso al nacer, era el uso clínico de oxígeno su-
eficaces para prevenir los nacimientos prematuros, la plementario a las 36 semanas de edad posmenstrual
mejora de la supervivencia de los RN que nacen en los (EPM). Dadas las variaciones clínicas en la administra-
límites biológicos de la viabilidad ha dependido de los ción de oxígeno, un taller convocado por el Instituto
avances en el cuidado perinatal, excepto en el caso Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano de
de los RN extremadamente prematuros con cuida- los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas
dos perinatales subóptimos o eventos prenatales que en inglés) y el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón
causan insuficiencia respiratoria grave al nacer. La y Sangre (NHLBI, por sus siglas en inglés), plantea-
mayoría de los RN extremadamente prematuros en la ron criterios diagnósticos con base en los niveles de
actualidad sobreviven, aunque, a menudo desarrollan gravedad para la DBP que incluían el uso de oxígeno
una disfunción pulmonar crónica llamada DBP; tam- durante al menos 28 días (no necesariamente conse-
bién conocida como enfermedad pulmonar crónica, cutivos) y una evaluación del apoyo respiratorio a las
basándose en las características histopatológicas de 36 semanas de EPM, reconociendo que algunos RNP
las vías respiratorias.10 que respiran aire ambiente a las 36 semanas de EPM
pueden tener enfermedad pulmonar residual. La defi-
nición del taller se perfeccionó con una prueba de la
Definición necesidad de oxígeno suplementario a las 36 sema-
nas para controlar el uso clínico variable del oxígeno
Se han propuesto múltiples definiciones de la DBP, como resultado de los ensayos clínicos y estudios
que reflejen los cambios en la población de riesgo, epidemiológicos. En la práctica, la mayoría de estos
la presentación clínica, mejorar la definición de gra- estudios de investigación han utilizado modificacio-
vedad de esta enfermedad pulmonar, así como para nes de la definición de Shennan, quien reportó que la
predecir el resultado a largo plazo. Las primeras de- necesidad de oxígeno a los 28 días era un buen pre-
finiciones de DBP consistían en el requerimiento de dictor de hallazgos anormales en los RNP de más de
oxígeno a los 28 días de edad asociada con cambios 30 SEG al nacer, pero que era menos útil a medida que
en la radiografía de tórax que reflejaban patología pul- la EG disminuía. Comprobó que independientemente
monar crónica.11 de las SEG al nacer, la necesidad de oxígeno adicio-

nal a las 36 semanas de EG posnatal corregida era un que en intervenciones. El consorcio neonatal interna-
mejor predictor de resultados anormales, aumentan- cional ha enfatizado recientemente el concepto de
do el valor predictivo positivo al 63 %. La predicción que una definición de la DBP debe ser clínicamente
de un resultado normal se mantuvo en el 90 % para significativa y estar fuertemente asociada con el desa-
los RNP que no recibían oxígeno a esta EG corregida. rrollo posterior de secuelas respiratorias. Las secuelas
Los cambios recientes en la asistencia respiratoria no a largo plazo de la DBP, no todas se presentan a las
invasiva con cánulas nasales con altas tasas de flujo a 36 semanas después del nacimiento, lo que hace que
través de un rango de niveles de FiO2 incluyendo 0.21 esta edad sea un factor menos importante a efectos
o flujos muy bajos con altas concentraciones de oxí- de la estratificación de DBP. Con este fin, Isayama y
geno pueden confundir la categorización de DBP.8,12- colaboradores, exploraron diferentes momentos para
18
Desde entonces, ha habido algunas modificaciones mejorar el diagnóstico de la DBP y predecir las secue-
con intentos de estandarizar la necesidad de oxígeno las respiratorias, lo que indica la necesidad de oxíge-
a las 36 semanas por medio de una prueba de reduc- no a las 40 semanas de vida como el mejor predictor
ción de oxígeno denominado definición fisiológica de de la morbilidad respiratoria grave, lo anterior deja un
DBP. Una de las críticas del NHLBI a la definición de campo abierto al debate no solo datos clínicos sino
DBP ha sido la necesidad de determinar el número de también en qué momento deben ser utilizados. Jen-
días con oxígeno suplementario. Esto ha dado lugar sen y colaboradores, revisaron recientemente las 18
a que diferentes variantes en las definiciones de DBP definiciones existentes de DBP con miras a identificar
sean utilizadas para la evaluación comparativa, así la más apropiada para predecir la morbilidad a los 18-
como en los ensayos clínicos, lo que hace muy difícil 26 meses de edad posnatal. Encontraron que la me-
cualquier comparación de los resultados.9 jor definición (que predice correctamente la muerte
o morbilidad respiratoria grave en 81 % de los casos)
El consenso más mencionado sobre cómo diagnosti- clasificaba la gravedad de la enfermedad por el apoyo
car DBP es el NICHD 2001. Esta definición considera ventilatorio a las 36 semanas de EPM, independiente
dos criterios: las semanas de gestación; y la necesidad del uso de oxígeno suplementario.15,19-25
de oxígeno suplementario más allá de los 28 días de
vida y/o la dependencia de oxígeno a las 36 semanas Thebaud y colaboradores reportaron que el valor pre-
de EPM. Para mejorar este diagnóstico, se sugirió una dictivo de una definición puede mejorarse mediante
medida fisiológica, como la prueba de desafío al aire mediciones objetivas y biomarcadores de lesiones
ambiente. En 2018, el NICHD propuso una revisión pulmonares y de DBP, y mediante la incorporación de
de su definición, considerando nuevos métodos de factores prenatales, como la restricción del crecimien-
ventilación no invasiva, una reclasificación basada to intrauterino, la hipertensión de la madre o el taba-
en niveles de gravedad y evidencia radiográfica de la quismo, y el sexo masculino de su descendencia.10
enfermedad del parénquima pulmonar. Aunque son
útiles para los neonatólogos, estas definiciones no El manejo de los cuidados respiratorios también ha
parecen predecir los resultados a largo plazo. El per- cambiado, se reportó por los integrantes del Programa
sonal de salud que cuida a los pacientes con DBP es- de Prematuridad y Resultados Respiratorios (PROP)
tán muy interesados en establecer nuevos criterios de un estudio multicéntrico, observacional de una cohor-
diagnóstico que puedan explicar las probables secue- te de 765 RNP de < 29 SEG del NHLBI y PROP, en los
las de un paciente y una definición más completa de que se compararon tres definiciones frecuentemente
esta enfermedad, basada en una fisiopatología clínica utilizadas de DBP con una perspectiva actual y en un
precisa y en la identificación de biomarcadores, más segundo paso con modificaciones prácticas para eva-

luar su relevancia. Se comparó la incidencia de DBP y Displasia broncopulmonar

se identificaron áreas específicas en las que clasifica- clásica y nueva
ciones erróneas de enfermedades respiratorias puede
producirse en la prematuridad. A las 36 semanas de Los avances en los campos de la obstetricia y la me-
edad corregida, se diagnosticó DBP en 40,8, 58,6, y el dicina neonatal como: uso de esteroides prenatales,
32,0 % de los niños, respectivamente, con las definicio- terapia con surfactantes exógenos y atención espe-
nes de Shennan, taller NHLBI y fisiológicas. El número cializada, dieron lugar a un aumento de la superviven-
de RNP sin clasificar fue más bajo con la definición de cia de los RNP con menor edad de gestación. Esto
taller NHLBI (2,1 %) y más alto con la definición fisioló- condujo a una disminución de la DBP con cambios
gica (16,1 %). Después de asignar a los RNP dados de fibroproliferativos del parénquima pulmonar en los
alta a casa en aire ambiente antes de 36 semanas sin RNP con mayor edad de gestación y a cambios en
DBP, la definición modificada de Shennan se comparó la presentación clínica en una forma más leve de la
favorablemente con la del taller NHLBI, con un 2.9 % enfermedad respiratoria en los RN extremadamente
de niños sin clasificar. Las nuevas estrategias de ma- prematuros, llamada nueva DBP. Estos RNP nacen al
nejo con los flujos de cánulas nasales elevadas de 4 final de la etapa canalicular o al inicio de la sacular del
L/min o más y 0.21 FiO2 a las 36 semanas de EG com- desarrollo pulmonar, y la exposición a diversos daños
plica la clasificación de DBP en el 12.4 % de RNP. Las prenatales y posnatales que puede resultar en la inte-
definiciones existentes de DBP no clasifican adecua- rrupción del desarrollo alveolar y vascular normal. A
damente a los RNP. La definición del Taller del NHLBI diferencia del DBP original o clásica, el cuadro patoló-
no puede ser recomendada en la actualidad, ya que gico en estos RN se caracteriza por menos evidencia
los niños con cánulas nasales de alto flujo no pueden de enfisema, fibrosis y cambios en las vías respirato-
ser clasificados, y los de bajo flujo con FiO2 de1.0 % no rias caracterizada por la simplificación del parénquima
deberían ser catalogados como DBP grave. La Defini- con escasez de estructura alveolar y remodelación de
ción Fisiológica en esta cohorte de niños no afinó el re- los vasos pulmonares (capilares dismórficos y en me-
sultado y fue difícil de completar, incluso en el contexto nor cantidad).27,28
del protocolo de investigación. En consecuencia, a la
espera de nuevos criterios para definir el DBP que se
correlacionen con la morbilidad respiratoria tardía en Incidencia
la infancia, la definición de Shennan modificada para
designar a los niños dados de alta a casa antes de las La incidencia del DBP aumenta a medida que la edad
36 SEG corregida en aire ambiente sin DBP, es la defi- de gestación y el peso al nacer disminuyen. Por lo ge-
nición más sencilla de aplicar y da un número menor neral, los RNP se clasifican en función de la edad de
de niños no clasificados, con aspecto valido, como lo gestación (RN extremadamente prematuros o RN con
demostró las morbilidades asociadas con DBP. Defini- EG extremadamente baja). Es considerada la com-
ciones existentes de DBP difieren con respecto al nú- plicación más frecuente asociada a la prematuridad
mero de casos no clasificables. Cambios actuales en el y el incremento en su prevalencia, probablemente
manejo de los RNP, como uso de cánula nasal de alto es debido al aumento de la supervivencia de los RN
flujo, limitan la aplicación de las definiciones existentes extremadamente prematuros o RN con EG extrema-
y pueden dar lugar a una clasificación errónea. Por lo damente baja (ELGANs, por sus siglas en inglés) < 28
que es necesaria una definición actual de displasia semanas de gestación, los RN muy prematuros; 28 a <
broncopulmonar que se correlacione con la morbili- 32 semanas de gestación, RNP moderados; 32 a <34
dad respiratoria en la infancia.26 semanas, y los RNP tardíos; 34 a < 37 semanas. Por el

peso al nacer: RN con peso extremadamente bajo al rrollo pulmonar. A lo largo de esas semanas, los alvéo-
nacer son; < 1000 g, muy bajo peso al nacer; < 1500 g, los y capilares inician su desarrollo, lo que conduce a
y bajo peso al nacer; < 2500 g. una gran red de delicados capilares alveolares, unida-
des que permiten un intercambio gaseoso adecuado.
Aproximadamente 50 000 ELGANs nacen cada año En la prematuridad, la remodelación de la matriz ex-
en EUA, el 35 % (18 000) desarrollan DBP. La inciden- tracelular intersticial está afectada, produciendo un
cia varía ampliamente entre centros hospitalarios (20– impacto perjudicial en el proceso de adelgazamiento
75 %), aún después de ajustar los factores de riesgo natural que permita la difusión de los gases en ambas
posibles. Datos de estudios más grandes de cohorte direcciones. Los factores de crecimiento regulan tan-
(ELGAN, Redes Neonatales: Canadiense, Coreana, to el desarrollo y diferenciación de la estructura de los
Vermont–Oxford y Suiza, así como estudios en China, factores vasculares y pulmonares, mediante interac-
Taiwan e India) demostraron una prevalencia de DBP ciones entre las células epiteliales, endodérmicas y
entre 11–50 %, el amplio rango es debido a diferencia mesenquimales.
entre los criterios en SEG o peso al nacer para el diag-
nóstico de DBP. Para conocer la fisiopatología de DBP, es importante
entender cómo se desarrolla normalmente el pulmón.
Las marcadas variaciones en resultados neonatales A pesar del amplio conocimiento sobre la morfogéne-
entre los países que reportaron estudios de cohorte, sis del pulmón, se continúan realizando investigacio-
multicéntrico y multinacionales de 58 004 RNs muy nes de las comunicaciones intercelulares que regulan
pretérmino y de muy bajo peso de Australia, Nueva el crecimiento, migración y diferenciación durante el
Zelanda, Canadá, Israel, Japón, España, Suecia, Suiza desarrollo pulmonar. Los factores de crecimiento me-
y Reino Unido en donde Japón tuvo la menor mortali- jor caracterizados y sus componentes de señalización
dad pero la mayor tasa de tratamiento de Retinopatía en el desarrollo temprano del pulmón son el Factor de
de la Prematuridad (ROP), mientras España la mayor Crecimiento de los Fibroblastos (FGF, por sus siglas
mortalidad, pero comparativamente menor prevalen- en inglés), el Factor de Crecimiento de Transforma-
cia de DBP, podrían ser el resultado de diferencias en ción β (TGFβ) la Proteína Morfogenética Ósea (BMP,
la cobertura de la población, organización de la aten- por sus siglas en inglés), el Sonic Hedgehog (SHH),
ción de parto y cuidado perinatal, características de la winglees type MMTV sitio de integración de la fami-
población, definición de casos, calidad y fiabilidad de lia (WNT), el factor de crecimiento endotelial vascular
los datos y los procesos de atención, lo que destaco la (VEGF, por sus siglas en inglés).30,32 Poco se sabe de
necesidad de realizar ensayos clínicos multicéntricos los procesos moleculares y celulares que dirigen el
internacionales y actividades internacionales de eva- desarrollo sacular y alveolar, fases de desarrollo clíni-
luación comparativa de mejor calidad.10,29 camente relevantes después del nacimiento del RNP
y la patogénesis de DBP. El VEGF, se expresa median-
te células epiteliales alveolares de tipo II en respuesta
Fisiopatogenia al Factor Inducido por la Hipoxia (FIH), es crucial para
dirigir el desarrollo microvascular pulmonar y el desa-
El desarrollo normal de los pulmones se ve alterado en rrollo alveolar. Además, el VEGF desempeña un papel
forma variable dependiendo del grado de prematuri- importante en la patogénesis de la DBP, ya que estos
dad del RN. Los RNP de 24 semanas de gestación es- pacientes expresan poco o nada de VEGF en su epite-
tán en la fase canalicular, a mayor edad de gestación lio pulmonar, y carecen de expresión de los recepto-
los RN tienden a acercarse a la fase sacular del desa- res de VEGF en el endotelio microvascular.33,34

La fisiopatología de la DBP implica una lesión en la elevado tono de reposo y sensibilidad a los estímulos
arborización pulmonar debido a volutrauma, ba- y disminución de la producción de óxido nítrico endó-
rotrauma, atelectrauma y biotrauma (toxicidad por geno. La vasorreactividad también se ve afectada por
especies reactivas de oxígeno, infección e inflama- la hipoxia crónica, contribuyendo a la remodelación
ción). Las especies reactivas de oxígeno alteran la con muscularización de las arteriolas pulmonares e hi-
señalización del factor de crecimiento, del ensambla- perplasia de la íntima. Estudios realizados de pulmón
je de la matriz extracelular, el desarrollo vascular, la post mortem de RNP ventilados que murieron entre las
proliferación celular, la diferenciación y apoptosis. La 23 y 29 semanas de EPM, mostraron doble aumento
hiperoxia aumenta la fragilidad de las células alveo- del volumen del intercambio gaseoso del parénquima
lares cuando se exponen a la presión mecánica que pulmonar y aumento del 60 % en el volumen endote-
causa estrés de cizallamiento, inflamación y necrosis lial de la microvasculartura pulmonar con inmadurez
celular, en el contexto de mecanismos de reparación vascular. Se ha reportado en autopsias de RNP con
inmaduros.35 DBP grave la presencia de anastomosis arteriovenosas
intrapulmonares. Estos vasos son un cortocircuito de
La regulación del tono vascular pulmonar se ve grave- sangre no oxigenada en la circulación venosa pulmo-
mente afectada en DBP por una superficie vascular re- nar presentes en la circulación fetal, con la creencia de
ducida, mecanismos de reparación inmaduros, varias que desaparecerán en el periodo posnatal. Algunos
citocinas inflamatorias y la presencia de sobrecarga autores han postulado que pueden contribuir a la hi-
de volumen cuando hay un conducto arterioso per- poxemia con vasoconstricción secundaria y remode-
meable concomitante. En el RNP de muy bajo peso lación, en estos pacientes con DBP grave.37,38
durante las etapas canalicular y sacular pulmonar,
parece interrumpirse el desarrollo de la programación Los RNP que presentan insuficiencia respiratoria agu-
normal alveolar y del desarrollo vascular, dando como da son tratados con administración de oxígeno suple-
resultado la Nueva DBP, caracterizada por la simplifi- mentario. Si bien esta intervención para salvar vidas
cación alveolar, los capilares dismórficos y aumento es una de las principales medidas de control de los
de las células del músculo liso vascular y de las vías pacientes, también genera una toxicidad, en forma de
respiratorias. Se observa, depósito anormal de los estrés oxidativo a los pulmones de los RN afectados.
componentes de la matriz extracelular (por ejemplo, De ahí, que el papel de este tipo de estrés y las res-
elastina y colágeno) y acumulación de líquido inters- puestas antioxidantes del pulmón en desarrollo han
ticial. Los pacientes con DBP tienen una expresión sido durante mucho tiempo objeto de gran interés en
reducida de factores proangiogénicos como: el factor un esfuerzo por entender la fisiopatología de la DBP.
de crecimiento endotelial vascular-B (VEGF-B, por sus Estudios recientes han documentado la reducción
siglas en inglés), el receptor VEGF-2 y el receptor de de los niveles de antioxidantes en RNP que desarro-
angiopoyetina Tie-2. La señalización del VEGF y la an- llan DBP. Se ha estudiado el papel del superóxido dis-
giopoyetina son esenciales para una adecuada angio- mutasas (SOD). La pérdida de SOD2 (en ratones he-
génesis y vasculogénesis. El VEGF también tiene un terocigotos SOD2+/-) no tuvo impacto, mientras que
papel en la caída normal extrauterina en la resistencia la pérdida de SOD3 (en ratones SOD3-/-) empeoró la
vascular pulmonar, actuando sobre la liberación de alveolarización, que se exacerbó después de la apli-
óxido nítrico endógeno en los pulmones.36 cación de bleomicina (intraperitoneal). Estos estudios
han ampliado nuestra comprensión de cómo el estrés
En recién nacidos prematuros con DBP, las arterias pul- oxidativo y la maquinaria antioxidante del pulmón po-
monares tienen un grosor muscular aumentado con drían contribuir a la patogénesis del DBP.39,41

La inflamación y la señalización inflamatoria desem- mente prematuros, por ejemplo, un RN de 24 semanas

peñan un papel clave en la alveolarización anormal de gestación nace 4 meses antes (65 % de la duración
de los pulmones con DBP. La sobreexpresión del in- normal de la gestación) y por lo tanto tiene pulmones
hibidor del factor nuclear kappa B cinasa subunidad estructuralmente poco desarrollados que a menudo
β (IKBKB) en las células clara provocó una alveolariza- son capaces de permitir el intercambio gaseoso, pero
ción pulmonar difusa, con pronunciadas alteraciones se lesionan fácilmente. La progresión de la lesión pul-
en el ensamblaje de la membrana extracelular. Estos monar en DBP en los RNP no es la misma que la que
datos pusieron de relieve la participación clave de la se produce en la lesión pulmonar aguda en los adul-
inflamación derivada del epitelio en el desarrollo abe- tos, ya que los principales factores (oxígeno suple-
rrante del pulmón distal.42 mentario y lesión por ventilación) en los RNP pueden
lesionar continuamente los pulmones, a menudo du-
La DBP es un síndrome clínico de lesión pulmonar rante meses, dependiendo de la naturaleza del apoyo
que interrumpe la alveolarización y el desarrollo mi- respiratorio y de las estrategias de ventilación relacio-
crovascular. Los cambios anatómicos en el DBP dan nadas. Aunque estos RN extremadamente prematuros
como resultado un intercambio gaseoso y una mecá- pueden con frecuencia seguir desarrollando pulmo-
nica pulmonar anormal. Sin embargo, cabe destacar nes bastante normales, el riesgo de sufrir un deterioro
que las características patológicas del DBP se basan respiratorio y cardiovascular de por vida sigue siendo
en solo pocos informes que describen principalmente alto. Insuficiente información sobre las interacciones
muestras de necropsia. De hecho, la mayoría de los del desarrollo pulmonar, las vías de lesión y repara-
pacientes con DBP sobreviven, y los estudios de ima- ción dificultan el desarrollo de tratamientos eficaces.44
gen revelan que probablemente tienen una patología
muy heterogénea en los pulmones, incluyendo regio-
nes de alveolarización disminuida, enfisema quístico, Etiología y factores de
fibrosis y lesión variable de las vías respiratorias. Esta riesgo
compleja lesión se debe principalmente a los daños
causados en los pulmones inmaduros por múltiples Al nacer, la mayoría de los recién nacidos prematuros
exposiciones prenatales y posnatales, cada una de las se encuentran en las fases sacular y canalicular de la
cuales puede alterar las vías de desarrollo específicas morfogénesis pulmonar (suponiendo un límite de via-
y promover la lesión.43 bilidad a las 24 semanas de vida). Ocasionalmente ha
habido informes de sobrevivientes nacidos a las 22
Una diferencia notable entre los modelos animales y SEG que respiraran incluso durante la fase canalicular
los RN muy prematuros que desarrollan DBP es que del desarrollo pulmonar. Dada la arquitectura celular
los recién nacidos están expuestos en múltiples oca- de un pulmón inmaduro, la disminución en EG es el
siones a factores que alteran el desarrollo de los pul- determinante más significativo que se correlaciona
mones, como el nacimiento prematuro y patologías con el inicio del DBP. El pulmón prematuro tiene varias
asociadas, la preeclampsia, los esteroides prenatales, características que lo predisponen, así como la cono-
la infección y/o la inflamación, el tabaquismo mater- cida falta de surfactante. El menor desarrollo de las es-
no, la nutrición prenatal y posnatal, los antecedentes tructuras esqueléticas de las vías respiratorias (matriz
genéticos, el sexo y el origen étnico. Cada uno de extracelular, colágeno o elastina); la disminución de
estos factores modifica la respuesta de los pulmones los mecanismos antioxidantes; menor distensibilidad
prematuros a las lesiones. Cabe destacar que los RN y una inadecuada eliminación de fluidos. Todas estas
con mayor riesgo de padecer DBP son los extremada- características hacen que el pulmón sea más vulnera-

ble, aunque hay muchos otros factores que contribu- las observaciones clínicas respaldan el concepto de
yen a causar la DBP en un tejido tan susceptible. La que la exposición fetal a la infección o la inflamación
DBP tiene una etiología multifactorial, con mecanis- también puede ser beneficiosa para el pulmón muy
mos prenatales y posnatales que causan inflamación prematuro, Watterberg y colaboradores informaron
y lesiones.45,46 por primera vez, que la CA se asociaba con un mayor
riesgo de DBP y menor riesgo de SDR. Esta observa-
Los RN con mayor riesgo de desarrollar DBP (<30 ción llevó a la hipótesis de que la exposición a la CA
semanas de gestación) suelen frecuentemente estar aceleraba la maduración funcional del pulmón con
expuestos a oxígeno suplementario en la fase tardía aumento de la vulnerabilidad del pulmón prematuro a
canalicular o sacular del desarrollo del pulmón. Se las lesiones posnatales.48
sigue definiendo el papel de los factores genéticos,
la inflamación e infección intrauterina y posnatal, el Villamor-Martínez y col. reportaron que de 158 estu-
estrés oxidativo y las estrategias de atención de las dios revisados 244 096 fueron RNP, de ellos 20 971
UCIN en la interrupción del desarrollo pulmonar. El tuvieron corioamnionitis (CA) y 24 335 DBP. El me-
desarrollo de los pulmones incluye las etapas: embrio- taanálisis mostró que la exposición a CA se asoció sig-
naria, pseudoglandular, canalicular, sacular y alveo- nificativamente con DBP definida como necesidad de
lar; el crecimiento y la diferenciación alveolar deben oxígeno a los 28 días, (65 estudios; OR, 2.32; IC del 95
continuar después del nacimiento en el caso de los %: 1.88-2.86; P < 0.001; heterogeneidad: I2 = 84 %; P <
niños prematuros. Un nacimiento extremadamente 0.001) y la DBP definida como necesidad de oxígeno
prematuro puede alterar significativamente la alveo- a las 36 semanas de edad posmenstrual, (108 estu-
larización y el crecimiento normal de los pulmones, dios; OR, 1.29; IC del 95 %: 1.17-1.42; P < 0.001; hete-
incluso una exposición suplementaria al oxígeno o rogeneidad: I2 = 63 %; P < 0.001). La asociación entre
ventilación mecánica.20 CA y DBP permaneció significativa tanto para la CA clí-
nica como para la histológica. Se encontró diferencia
Varios factores prenatales, perinatales y posnatales significativa entre los RNP expuestos y no expuestos a
contribuyen al desarrollo del DBP. Se considera que CA por EG, peso al nacer, probabilidad de peso bajo
una lesión e inflamación pulmonar temprana juega un para edad de gestación, exposición a esteroides pre-
papel importante en la patogénesis de DBP. El órga- natales y sepsis de inicio temprano y tardío. La CA no
no de intercambio gaseoso en el feto es la placenta, se asoció significativamente con SDR (48 estudios;
la función de intercambio gaseoso se transfiere de la OR, 1.10; IC del 95 %, 0.92-1.34; P = 0.24; heterogenei-
placenta a los pulmones inmediatamente después del dad: I2 = 90 %; P < 0.001), aunque el análisis de meta-
nacimiento. Por lo tanto, los pulmones del RN deben regresión multivariado reveló que la combinación de
reclutarse para permitir la transición de la circulación y EG y la probabilidad de SDR se asoció con un 64 %
fisiología fetal a la posnatal.47 de la varianza en la asociación entre CA y DBP en 36
de los estudios. En este estudio en los RNP expuestos
El grado de prematuridad es el factor de riesgo predis- a CA se asoció a un mayor riesgo de desarrollar DBP,
ponente más importante para DBP, los eventos infla- esta asociación puede ser modificada por la EG y el
matorios y/o infecciosos juegan un papel clave en la riesgo de SDR. Los autores concluyeron que la DBP-
iniciación, progresión y gravedad de DBP. La respues- sigue siendo un problema persistente en parte por los
ta inflamatoria pulmonar puede haber sido iniciada avances en el cuidado neonatal lo que ha mejorado la
in utero, en el escenario de la corioamnionitis (CA). supervivencia de los RN con mayor prematuridad, lo
Además de los efectos perjudiciales mencionados, que los hace más propensos a desarrollar DBP. Este

mayor grado de prematuridad puede alterar la asocia- ción y la sepsis, pueden alterar el desarrollo normal del
ción entre la CA y DBP. Además, la CA podría iniciar microbioma pulmonar. El posible papel de la disbiosis
la secuencia patógena que conduce a DBP. También pulmonar en el desarrollo de DBP necesita mayor es-
puede alterar la tasa de exposición a otros estímulos tudio.52-54 El papel del PCA en la patogénesis del DBP,
antiinflamatorios o proinflamatorios, como los esteroi- se ha sugerido durante mucho tiempo y sigue siendo
des prenatales, el SDR, PCA, la ventilación mecánica, muy controvertido. El aumento del flujo sanguíneo
el oxígeno y la sepsis. Sin embargo, CA, SDR y DBP pulmonar debido a derivación ductal de izquierda a
son diagnósticos imprecisos y han sido parcialmente derecha puede disminuir la distensibilidad pulmonar y
modificados a lo largo del tiempo, lo que dificulta el aumentar la resistencia de las vías respiratorias, lo que
análisis de sus asociaciones y correlaciones.49 a su vez puede prolongar la necesidad de ventilación
mecánica y de oxígeno suplementario con aumento
La red de Investigación del Instituto Nacional de Salud en el riesgo de lesión pulmonar. Se ha sugerido la aso-
Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) desarrolló una ciación entre PCA significativo y daño pulmonar, en
calculadora de riesgos en línea, disponible al público en estudios clínicos prospectivos que evaluaron diferen-
(https://neonatal.rti.org/index.cfm) que estima con pre- tes estrategias para cierre del PCA no han mostrado
cisión el riesgo de desarrollar DBP para el día 49 posna- un efecto claro en la incidencia de DBP.54-56
tal. Los investigadores identificaron los factores de ries-
go de DBP, y el resultado de muerte, entre la EG, peso
al nacer, origen étnico, género, apoyo ventilatorio que Diagnóstico
va desde no apoyo (respirar aire ambiente sin presión
positiva en las vías respiratorias) hasta la ventilación de Clínico
alta frecuencia y la fracción inspirada de oxígeno (FiO2),
en los días posnatales 1, 3, 7, 14, 21 y 28 en 3636 recién Se presenta con hipoxemia y necesidad de O2 suple-
nacidos entre 23-30 SEG. El instrumento de predicción mentario, así como hipercapnia, que refleja hipoven-
de DBP fue validado interna y externamente. Los mo- tilación alveolar, resultando en una relación de ven-
delos predicen el grado correcto de DBP, la incidencia tilación/perfusión alterada. La función pulmonar se
de muerte en >80 % de los casos y tienen el área más caracteriza por disminución de la distensibilidad pul-
alta bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) entre monar, taquipnea, aumento de la ventilación minuto,
los actuales predictores de riesgo de DBP. Este instru- y del trabajo respiratorio y puede ir acompañado de
mento se utiliza para dar consejo a las familias, calcular un aumento de la presión de filtración microvascular
el riesgo y determinar la inclusión de pacientes en fase pulmonar que conduce a edema pulmonar intersti-
inicial de estudios terapéuticos. Es interesante que la in- cial. Como resultado del incremento de la resistencia
flamación se produce al principio del periodo neonatal e hiperreactividad de las vías respiratorias, se pueden
y precede a los síntomas clínicos en los RN con DBP. presentar episodios de broncoconstricción y cianosis,
Este hallazgo sugirió que existe una ventana de oportu- con deterioro de la función pulmonar temprana que
nidad terapéutica durante la fase temprana de DBP.50,51 indica una enfermedad más grave. El aumento de la
resistencia vascular pulmonar, por lo general asocia-
Existe un interés creciente en el posible papel del mida con deficiente respuesta al uso de óxido nítrico in-
crobioma pulmonar en el riesgo de padecer una en- halado (ONi) y otros vasodilatadores.
fermedad pulmonar obstructiva crónica, ya que varios
estudios demuestran que múltiples factores prenata- El curso clínico inicial de DBP ha evolucionado con
les y posnatales, como; el uso de antibióticos, la nutri- una mayoría de los RN muy prematuros que ahora

F13 Algoritmo 1. Diagnóstico de DBP. FiO2: Fracción inspirada de oxígeno. CPAP: Presión positiva continua de la vía
aérea; DBP: Displasia broncopulmonar.; SEG: semanas edad de gestación. SaO2: Saturación de oxígeno, VEU: vida
extrauterina.
Fuente: Adaptado de: Walsh M.C., Wilson-Costello D., Zadell A., Newman N., Fanaroff A. Safety, reliability, and validity
of a physiologic definition of bronchopulmonary dysplasia. J. Perinatol. 2003;23:451–456. Neary E, Jain A. Right
ventricular congestion in preterm neonates with chronic pulmonary hypertension. J Perinatol. 2018;38(12):1708-1710.
presentan una leve o ninguna enfermedad respirato- miento de la insuficiencia respiratoria frecuentemente
ria inicial. Estos niños suelen ser tratados con apoyo asociada con hipertensión arterial pulmonar (HAP) y
respiratorio no invasivo y si se intuba requieren bajas signos de insuficiencia cardiacacardíaca derecha. La
presiones de ventilación y oxígeno. A través de los imagen radiográfica de estos RN en ocasiones se pa-
días o semanas posteriores, muchos de estos RN pre- rece a la de la DBP clásica.57-59
sentan empeoramiento gradual de su función respi-
ratoria que requiere escalamiento en el apoyo respi- La Figura 13 muestra el algoritmo con las bases para
ratorio. Aunque, la causa exacta de este deterioro no hacer el diagnóstico de acuerdo con las definiciones,
siempre es clara, a menudo coincide con la presencia actuales incluyendo la fisiológica.
de un conducto arterioso hemodinámica significati-
vo o infección. La mayoría de estos RN experimentan Radiológico
una mejora lenta y constante en su estado respiratorio
y eventualmente son retirados del soporte respiratorio Los signos clínicos de la DBP son inespecíficos, por
antes de su alta. Una minoría de ellos tienen un curso lo que la demostración de características anorma-
respiratorio más grave con progresión al empeora- les en la radiografía de tórax son importantes para el

diagnóstico. Northway y colaboradores en 1967, des- La presencia de un riesgo establecido o prenatal de

cribieron cuatro etapas de la DBP: I- Síndrome de difi- HAP se respalda en estudios de biomarcadores de la
cultad respiratoria (SDR), II- infiltrado difuso, III-patrón placenta en la madre y sangre del cordón umbilical
intersticial, IV-atrapamiento de aire, hiperlucidez local que varían de acuerdo a DBP e HAP. La preeclampsia
alternada con opacidad difusa;8 estas etapas corres- materna y restricción del crecimiento intrauterino, en
ponden con la progresión natural desde el SDR has- particular son características graves o acompañadas
ta el patrón patológico con metaplasia, atelectasias e de un flujo diastólico ausente o reverso, es indicación
hipertrofia muscular peribronquial y perivascular. Des- médica frecuente de parto pretérmino. Estos RN pare-
pués de la introducción de la terapia con surfactante cen tener el mayor riesgo de HAP, incluso cuando la
y técnica de ventilación gentil, el cuadro clínico y ra- DBP es leve o ausente.36
diográfico de DBP ha cambiado. Incluso los ELGANs
sin dificultad respiratoria grave, poco después del na- Los mecanismos por los cuales los eventos maternos
cimiento pueden desarrollar signos progresivos de in- y prenatales impactan en el desarrollo vascular pul-
suficiencia respiratoria, necesidad de administración monar fetal que lo llevan a HAP siguen sin estar cla-
de suplemento de O2 y radiografía de tórax anormal ros. Un importante mediador parece ser la placenta. A
durante las primeras semanas de vida. Dos patrones las 28 SEG o antes, los cambios en la placenta de las
radiográficos se han presentado: opacidades difusas vellosidades y el desarrollo alterado de los vasos san-
pulmonares principalmente debido a daño capilar y guíneos son importantes en los RNP que más tarde
edema pulmonar (síndrome de pulmón poroso Leaky desarrollaran HAP asociada a DBP.
lung syndrome) y cambios quísticos (bubbly). La inter-
pretación de las radiografías es un reto. La tomografía Además, los niveles circulantes de los factores de cre-
computada de alta resolución se ha utilizado en estu- cimiento pro-angiogénicos están disminuidos al nacer
dios recientes que evalúan la gravedad de la DBP en en la sangre del cordón umbilical de los RNs que tie-
niños de mayor edad. En el Libro Ultrasonido Pulmo- nen una mala perfusión vascular de la placenta y que
nar en Neonatología se presentan las características posteriormente desarrollan enfermedad pulmonar
ecográficas de la DBP establecida, así como el uso de obstructiva crónica asociada a DBP.23 Estos hallazgos
escalas semicuantitativas para predecir su aparición. contribuyen a la creciente evidencia de los orígenes
fetales de la HAP en recién nacidos con DBP.
Displasia broncopulmonar e
hipertensión pulmonar Los distintos mecanismos por los que los factores an-
giogénicos de la sangre del cordón umbilical juegan
La DBP y la HAP comparten muchos factores de ries- un papel al nacer y en el periodo posnatal quedan por
go, un creciente número de evidencias sugieren que dilucidar. Los posibles mecanismos incluyen disfun-
la HAP puede tener una fisiopatogenia fetal distinta ción celular endotelial fetal secundaria a hipoxia pla-
que surge en parte de la enfermedad vascular ma- centaria, la señalización paracrina por factores produ-
terna durante el embarazo. Esto se apoya en obser- cidos por la placenta, o cambios genéticos celulares
vaciones clínicas de RN con DBP grave que, a pesar y/o específico tisular debido a estresores intrauterinos
de las exposiciones posnatales habituales y factores que tienen un impacto negativo duradero en el desa-
de riesgo, nunca desarrollaron HAP. Por el contrario, rrollo del árbol vascular pulmonar fetal, del crecimien-
algunos RN con enfermedad leve y curso posnatal to vascular pulmonar neonatal, o ambos. Estos son te-
sin complicaciones muestran evidencia temprana y mas clave de la investigación en curso de la DBP-HAP.
persistente de HAP. Definir estas interacciones podría mejorar y afinar los

recientes avances en terapias inmunes y celulares para la DBP grave con la participación de subespecia-
para atenuar y quizás incluso prevenir la DBP-PAH. listas de la UCIN, incluidos neonatología, neumología,
cardiología, otorrinolaringología, gastroenterología,
Los neonatos con riesgo de DBP e HP asociada pue- infectología, nutrición, farmacología clínica y trabajo
den ser valorados tan tempranamente como al día 7 social/manejo de casos individualizado para cada pa-
de vida. Al momento del diagnóstico de DBP se debe ciente, puede mejorar los resultados.66 Se han descrito
realizar un ecocardiograma. Se ha propuesto realizar 3 fenotipos en DBP descritos en el Cuadro 3. Lo más
un tamiz en todos los neonatos con DBP/necesidad frecuente es la coexistencia de los tres componentes.
de oxígeno suplementario a edad corregida 34 a 36 y Wu y colaboradores estudiaron una cohorte encon-
al alta hospitalaria.60,61 Se debe descartar estenosis de trando el 78 % de enfermedad de vías aéreas peque-
venas pulmonares antes de iniciar cualquier terapia ñas, el 66 % con alteraciones de la vía aérea distal y
vasodilatadora.62 Todos los neonatos con HP sospe- vasculatura (hipertensión pulmonar) y el 60 % altera-
chada o probada deben recibir vigilancia estrecha in- ción de vía aérea central.67
cluyendo saturación pre y posductal, ecocardiograma
(uno por semana inicial y posteriormente 1-2 por mes) Entre las posibles oportunidades de intervenciones
y abordaje de laboratorio dependiendo de la gravedad en la sala de partos y en las primeras etapas de la
incluyendo péptido natriurético auricular y troponinas vida para prevenir la DBP figuran el retraso en el pin-
guiado por la clínica (mejoría o falta de mejoría).63,64 zamiento del cordón umbilical, modos menos invasi-
vos de administración de factor surfactante y ventila-
Es importante reconocer que algunos neonatos con ción gentil.47
DBP desarrollarán hipertensión arterial sistémica. La
rigidez aórtica se ha propuesto recientemente como La mejor estrategia para el apoyo respiratorio depen-
un componente importante. Esto genera un aumen- derá de la etapa de desarrollo y el estado de las lesio-
to en la impedancia y tensión de la pared llevando a nes (SDR, infección, hipoplasia y otras enfermedades
una fisiología poscapilar con disfunción diastólica del pulmonares) de cada RN. Los RNP desarrollan con
ventrículo izquierdo (en general con función sistólica menos frecuencia DBP si no son intubados durante su
conservada). Sehgal y colaboradores compararon estancia en la UCIN.69
20 exprematuros (≤ 28 semanas) con DBP grave (25
% con hipertensión pulmonar) comparados con 10 En la Figura 15 el algoritmo muestra las opciones de
exprematuros sin DBP y 20 neonatos de término en- tratamiento y el nivel de evidencia. Las estrellas rojas
contrando diferencias significativas en los parámetros muestran diferentes etapas donde el ultrasonido pul-
diastólicos. Este grupo de pacientes debe tratarse con monar es de utilidad. Se indica con una imagen de 4
disminución de la poscarga del VI como diuréticos, in- cámaras cuando se debe realizar valoración ecocar-
hibidores de la enzima convertidora de angiotensina y diográfica.
si está en cuidados intensivos milrinona (Figura 14).65
El pilar del manejo actualmente es preventivo. Se re-
comienda el uso de esteroides prenatales por los be-
Tratamiento neficios comprobados para el desarrollo pulmonar
sin embargo para DBP no ha mostrado una disminu-
El tratamiento clínico de la enfermedad de DBP es- ción estadísticamente significativa.70 A pesar de que
tablecida ha evolucionado empíricamente sin una la corioamnionitis y la colonización por Ureaplasma
fuerte base de pruebas. Un enfoque multidisciplinario urealyticum se ha relacionado con la presencia de

F14 Dos fenotipos encontrados en DBP. A-D. Dilatación del VD (A) con hipertensión pulmonar crónica (B. Septo plano en sísto-
le), Tiempos de aceleración de la arteria pulmonar acortado (C) y edema pulmonar (D). Ver Ref. 60. E-H. Patrón compatible
con fisiopatología post capilar con disfunción diastólica del VI con índice de desempeño miocárdico de 0.47 (E), E/A de
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Evaluation Methodology. Clin Perinatol. 2015;42(4):755-779.
Fenotipos en DBP68
Cuadro 3
Fenotipo Terapéutica actual

Vías aéreas centrales (traqueomalacia, estenosis subglótica, bronco- Traqueostomía, ventilación en casa
malacia y estenosis bronquial)
Vías aéreas pequeñas (cambios estructurales, broncoconstricción, Broncodilatadores
inflamación de la vía aérea e hiper reactividad bronquial) Esteroides
Antagonistas del receptor de leucotrienos
(lactantes)
Vía aérea distal y vasculatura (interrupción de la alveolarización y Oxígeno en casa
enfermedad vascular pulmonar) Diuréticos
Vasodilatadores pulmonares.
Adaptado de: Wang SH, Tsao PN. Phenotypes of Bronchopulmonary Dysplasia. Int J Mol Sci. 2020 Aug 25;21(17):E6112. doi:
10.3390/ijms21176112. PMID: 32854293.

F15 Algoritmo 2. Tratamiento de DBP.

FiO2: Fracción inspirada de oxígeno. CPAP: Presión positiva continua de la vía aérea; DBP: Displasia
broncopulmonar.; SEG: semanas de edad de gestación. SaO2: Saturación de oxígeno, VEU: vida extrauterina.
Fuente. Modificado de: Jensen EA, Foglia EE, Schmidt B. Evidence-Based Pharmacologic Therapies for Prevention
of Bronchopulmonary Dysplasia: Application of the Grading of Recommendations Assessment, Development, and
Evaluation Methodology. Clin Perinatol. 2015;42(4):755-779.
DBP no hay suficiente evidencia para recomendar el rodesarrollo se deben tomar muy en cuenta. Se re-
uso de macrólidos profilácticos; estos tienen un pa- comiendan dosis bajas de dexametasona (esquema
pel importante únicamente ante fuerte sospecha o DART) solo en aquellos neonatos que excedan el 60
confirmación de la infección.71-76 Recientemente se % de riesgo de presentar displasia moderada a grave y
publicó un ensayo clínico aleatorizado doble ciego muerte de acuerdo a la calculadora de riesgo de la NI-
comparando azitromicina vs placebo (40 pacientes CHD (https://neonatal.rti.org/index.cfm).80-82 Aunque la
por rama) independientemente de la infección por calidad de la evidencia varía debido a la dificultad de
ureaplasma; se encontró disminución del perfil de ci- realizar ensayos clínicos homogéneos la ventilación
tocinas inflamatorias al día 5 y menos incidencia de protectora con extubación y apoyo no invasivo lo más
dependencia de oxígeno a los 28 días.77 La cafeína78 oportunamente posible, el uso de PEEP adecuado, uti-
y la vitamina A,79 son actualmente las dos terapias con lización de volumen garantizado junto con asisto con-
evidencia de alta calidad. Sin embargo, la vitamina A trol (AC+VG) o mandatoria sincronizada intermitente
por su vía de administración (intramuscular tres veces con presión soporte (SIMV con PS + VG) son fuerte-
por semana) y costo ha resultado poco factible. La mente recomendados. Una vez establecida la DBP el
dexametasona es efectiva para prevenir la aparición apoyo nutrimental dinámico/agresivo es recomenda-
de DBP; sin embargo, los efectos adversos en el neu- do, aunque nuevamente el diseño de ensayos clínicos

es complejo y muchas veces no es posible.83 El uso de nitivos y retrasos en el desarrollo. El tratamiento se

diuréticos es controversial, si bien producen mejoría a complica aún más por los diversos factores que con-
corto plazo de la función pulmonar, no han mostrado tribuyen a la fisiopatología pulmonar subyacente, in-
mejoría a largo plazo en la mortalidad, duración de la cluidos los componentes de las vías respiratorias, el
necesidad de oxígeno, disminución de la estancia in- espacio aéreo y los componentes vasculares que pro-
trahospitalaria y rehospitalizaciones. Es recomendada bablemente definen los distintos fenotipos respirato-
la valoración ecocardiográfica y los diuréticos pueden rios mencionados anteriormente. Una mejor caracte-
ser primera línea de tratamiento en aquellos con hiper- rización de las principales contribuciones fisiológicas
tensión pulmonar crónica o dilatación del ventrículo a la fisiopatología individual de los pacientes con DBP
derecho.60 Se deben manejar los episodios hipóxicos grave probablemente mejorará el tratamiento general
intermitentes tratando de mantener a los pacientes y dará lugar a un uso más selectivo y específico de los
con oxigenación estable.84 Estos pacientes son can- agentes farmacológicos para el tratamiento.89,90
didatos para recibir protección con Palivizumab, un
anticuerpo monoclonal dirigido al sitio antigénico A A falta de intervenciones eficaces para prevenir el na-
de la proteína de fusión del virus sincitial respiratorio. cimiento prematuro, las estrategias de tratamiento se
La recomendación es fuerte y el nivel de evidencia es han centrado en reducir la exposición a la ventilación
alto, sin embargo, el alto costo lo hace prohibitivo en mediante un tubo endotraqueal, para evitar o minimi-
nuestra población.85-86 zar el daño pulmonar y cerebral a largo plazo en los
niños prematuros. Cabe señalar que algunos estudios
Basado en la evidencia de que los RN extremadamen- clínicos han sugerido que la DBP es un factor de ries-
te prematuros presentan disfunción de surfactante go independiente para los malos resultados del desa-
persistente, se ha estudiado el uso de surfactante re- rrollo neurológico, incluso en ausencia de lesiones ce-
petida o tardía. Aunque el estudio TOLSURF no mos- rebrales definitivas, como la hemorragia intraventricular
tró diferencias en la supervivencia a las 36 semanas o la encefalopatía hipóxica isquémica. Por ejemplo, las
entre los RN sin DBP que recibieron la administración funciones motoras, el desarrollo cognitivo y el progreso
tardía de surfactante versus sin surfactante, hubo una académico son bajos en los RNP con DBP que en los
tendencia hacia la mejoría a las 40 semanas (con una que no lo tienen, posiblemente porque las estrategias
disminución > 20 % en el número de RN que requerían para proteger los pulmones también pueden ser neu-
apoyo respiratorio a las 40 semanas) y una importante roprotectoras.91-92
disminución en el número de RN que requerían apoyo
respiratorio en el hogar durante el primer año de vida Oxígeno en casa
un tema que es muy importante para los padres debi-
do al grado de estrés que experimentan.87-88 El objetivo principal de la terapia de oxígeno es lograr
normoxemia arterial y tisular evitando hiperoxemia. La
Los RN prematuros que requieren apoyo respiratorio oximetría de pulso: medición continua de presión de
prolongado a las 36 semanas de edad corregida, in- saturación de oxígeno (SpO2) en la unidad neonatal
cluyendo la necesidad de traqueostomía y cuidados es barato, fiable, reproducible, no invasivo y fácil de
de ventilación crónica, constituyen el subgrupo más usar.
grave de DBP. Estos lactantes corren mayor riesgo de
mortalidad tardía, de resultados cardiopulmonares Justificación
deficientes y de comorbilidades extensas, incluido La administración de oxígeno suplementario domi-
un crecimiento somático peor, problemas neurocog- ciliario a través de una cánula nasal en RNP estables

que no requieren de un entorno hospitalario promue- cultad respiratoria podría requerirlo nuevamente. Las
ve la vinculación más estrecha entre los padres y el conductas propuestas son protectoras para la evolu-
hijo. Otras posibles preocupaciones son el costo, la ción de la mayoría de los niños con DBP. En cada caso
ansiedad de los padres y la toxicidad del oxígeno. debe efectuarse una cuidadosa evaluación clínica
individual. Es importante que los familiares y cuidado-
Criterios de indicación de oxígeno res de todos los recién nacidos de cualquier edad de
suplementario gestación en especial los niños prematuros con DBP,
• Pacientes con SaO2 < 92 % (aire ambiente) tomen medidas para disminuir el riesgo de contagio
• Pacientes con SaO2 entre el 92 % y 96 % (aire con infecciones respiratorias como: lavado de manos
ambiente) con: antes y después de tocar al niño, evitar exposición a
a) Signos de compromiso pulmonar crónico y personas con síntomas respiratorios, incluidos herma-
retraso del crecimiento con aporte nutrimen- nos pequeños, si el cuidador tiene síntomas respirato-
tal requerido. Se debe evaluar la eficacia de la rios debe evitar el contacto con el niño. Si esto no se
oxigenoterapia para favorecer el crecimiento puede, debe usar cubrebocas y extremar el lavado de
antes de indicar su uso crónico. manos, no acudir a lugares en donde se congreguen
b) Diagnóstico de HAP. Debe plantearse una muchas personas y evitar guardería hasta los 6 meses
evaluación conjunta en una clínica de dis- de edad.92,95,96
plasia broncopulmonar donde las diferentes
especialidades incluyendo a Neumología y Los avances técnicos en imagenología, transcriptó-
Cardiología vea conjunta e integralmente al mica, epigenética y la identificación del linaje están
paciente. proporcionando una visión cada vez más detallada
de los diversos tipos de células, incluyendo las células
Cuándo suspender madre o progenitoras, y los procesos moleculares por
Si el niño evoluciona con crecimiento normal y no los que las células interactúan para formar y regenerar
presenta signos de HAP (ecocardiograma) durante el el pulmón después de una lesión. Ver Capítulo 1 Ge-
último mes de seguimiento, con medición de SpO2 en nética y pulmón neonatal.
alimentación, llanto, vigilia y aire ambiente.
La identificación de las vías de señalización y trans-
Con valores ≥ 92 % se inicia disminución del O2, de cripción que regulan la formación, reparación y fun-
manera gradual, aumentando progresivamente las ción pulmonar podría conducir a la identificación de
horas sin oxígeno durante la vigilia. Antes de suspen- los biomarcadores apropiados e informar las estrate-
der el O2 nocturno se debe tener o indicar una oxime- gias clínicas para proteger las células progenitoras
tría continúa durante el sueño nocturno de al menos y los procesos críticos de los que dependen la for-
6 horas. En la mayoría de los casos esta práctica se mación y reparación de los pulmones. Estos conoci-
realiza con el niño en hospitalización. Se considera mientos permitirán el desarrollo de terapias destina-
fallido el intento si la SaO2 promedio es < 92 % o, in- das a mejorar la regeneración normal de los tejidos,
dependientemente de que se encuentre dentro de al tiempo que se inhiben los procesos celulares y mo-
ese valor, si la ganancia de peso se detuvo habiendo leculares que subyacen a la remodelación patológi-
mantenido el mismo aporte nutrimental previo a la ca de los tejidos y la pérdida de tejidos que quedan
suspensión. Durante los primeros 3 meses de la sus- implícitos en muchas enfermedades pulmonares
pensión el paciente debe permanecer con el equipo crónicas. A pesar de la grave disfunción pulmonar y
de oxígeno en su domicilio, ya que si presentaran difi- las lesiones asociadas con el nacimiento prematuro,

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Capítulo 5. Neumonía asociada con la atención de la salud
en el recién nacido: un problema aún sin resolver
Dra. Mónica Villa-Guillén
Dra. Daniela de la Rosa-Zamboni
Introducción entre 2007 y 2012 en unidades de tercer nivel que la

tasa media de NAV en recién nacidos de peso bajo fue
La prevalencia de Infecciones Asociadas a la Aten- de 4.86/1000 días ventilador (DE 2.3-8.9) y la tasa as-
ción de la Salud (IAAS) en niños es alta y aún mayor ciende hasta 10.94/1000 días ventilador (DE 8.9-13.4)
en las unidades de cuidados intensivos pediátricos en los de > 2500 g.11
y neonatales.1-3 La Neumonía Asociada a Ventilador
(NAV) se ha descrito dentro de las primeras causas Comparado con niños y adultos, los recién nacidos
de IAAS en el recién nacido (RN)4,5 y se ha asociado tienen una capacidad limitada para defenderse ante
a un incremento en la morbilidad, mortalidad, días de las infecciones pulmonares. La inmunidad innata
estancia hospitalaria y uso de antibióticos de amplio tanto sistémica así como la localizada en la mucosa
espectro.3,6-9 Además las infecciones nosocomiales respiratoria y parénquima pulmonar son factores fun-
se han asociado con problemas del neurodesarrollo damentales en el desarrollo de la infección y son aún
que inician, incluso después del alta, causados por la más significativas en prematuros y neonatos con res-
infección, que pueden tener secuelas a largo plazo.5 tricción del crecimiento. La inmunidad adaptativa que
deriva de la IgG transferida por la madre, es rudimen-
Aunque se describe como una de las principales in- taria en el periodo neonatal.12-15 Por último, en RN exis-
fecciones asociadas a la atención a la salud,4,5 la inci- ten comorbilidades propias de la edad como displasia
dencia reportada de NAV en el RN varía ampliamen- broncopulmonar, síndrome de dificultad respiratoria y
te. Mientras que en algunos países de primer mundo enterocolitis necrosante que interfieren con los diag-
como Estados Unidos, Australia y España se reportan nósticos clínicos y de laboratorio de NAV.6,7
tasas de 2.1, 7.0 y 9.0 por 1000 días ventilador, en
otros reportes de países de medianos o bajos ingresos
como Egipto, Argentina o Brasil las cifras aumentan a Definición
36.5, 12.1, 27.1 por 1000 días ventilador. Esta variabi-
lidad puede ser secundaria a deficiencias en las me- Es indispensable contar con una definición epide-
didas de prevención, posiblemente atribuida a la anti- miológica estandarizada de Neumonía Asociada a la
güedad del reporte y a recursos de los sitios donde se Atención de la Salud (NAAS) con el fin de conocer la
realizó. No obstante, el hecho de que en países como prevalencia y cambios en el tiempo en cada unidad
Filipinas, reporten tasa de 0.44 por 1000 días ventila- y hacer comparaciones estándar. No obstante lo an-
dor también puede reflejar deficiencias en los proce- terior, hasta la fecha no existe una clara definición y
sos diagnósticos y en el grupo poblacional variable criterios diagnósticos de NAV en RN que puedan ser
dentro del mismo periodo neonatal.3,8-10 Un reporte del aplicables a nivel internacional.16
Consorcio Internacional para el Control de Infeccio-
nes Asociadas a la Atención de la Salud (INICC, por La neumonía nosocomial en el neonato se ha descri-
sus siglas en inglés) realizado en unidades de cuida- to dentro de la neumonía de aparición tardía, la cual
dos intensivos de diversos países en el mundo, mostró se desarrolla después de la primera semana de vida.

Esto para distinguirla de la neumonía congénita, que vaciones para pacientes pediátricos, pero sin abarcar
es resultado de una infección transplacentaria o as- al RN como un grupo especial.
cendente desde las membranas corioamnióticas; y de
la neumonía de inicio temprano la que se considera Aún con dichas limitantes y sin poder emplear el tér-
secundaria a patógenos perinatales en el útero o por mino en estudios con validez externa, la medición de
el paso del canal del parto.17 El tiempo de ventilación la tasa de NAV si puede ser una medida de mejora de
mecánica parece ser determinante cuando se desea la calidad interna cuando se emplean definiciones es-
hacer vigilancia epidemiológica de NAV. Los CDC tandarizadas.
proponen que se tome en consideración el cuadro
que se presenta después de 48 horas con ventilación
mecánica, sin considerar el periodo neonatal en el Factores de riesgo
que se presente.18
El RN tiene múltiples factores que aumentan el riesgo
En enero de 2020 los CDC propusieron criterios para de contraer neumonía nosocomial. Dado lo heterogé-
definir NAAS y NAV en el menor de un año con el fin neo del diagnóstico y la falta de una definición estan-
de realizar vigilancia epidemiológica.18 Esta definición, darizada, ha sido difícil determinar factores de riesgo
inespecífica para el neonato, se recomienda por el comunes en todos los pacientes.
mismo CDC que se utilice solo internamente y no para
fines de reporte nacional, lo cual puede traducir la falta Factores no modificables
de estandarización. Para cumplir con la definición pro-
puesta por el CDC se requieren cambios radiológicos El RN tiene factores propios que le pudieran conferir
nuevos y persistentes o progresivos y persistentes, lo un mayor riesgo de infecciones nosocomiales. Llama
cual amerita seguimiento radiológico, posiblemente la atención que diversos autores han demostrado que
de varios días.18 Es este uno de los motivos por los una vez que se realizan análisis multivariados, estos
que la definición epidemiológica no necesariamente factores no sobresalen como los principales factores
es útil para la decisión terapéutica la cual se debe to- de riesgo21 o bien, desaparecen,22 permaneciendo los
mar en las primeras horas de iniciado el cuadro con modificables como los principales. De hecho, cuando
el fin de evitar complicaciones. Los cambios radiológi- se añaden medidas de prevención a los análisis mul-
cos deben ser: infiltrados, consolidación, cavitación o tivariados, los factores propios del RN dejan de cobrar
neumoceles. Además, para establecer el diagnóstico relevancia como tales.23 Dado lo anterior es necesario
se requieren criterios clínicos (fiebre, hipotermia; leu- conocer el riesgo incrementado que tienen los RN
copenia o leucocitosis; esputo nuevo o persistente; cuando son prematuros, de bajo peso, con enferme-
cambio de la tos nuevo o persistente; estertores, em- dad broncopulmonar o con otras enfermedades sub-
peoramiento en el intercambio gaseoso).18 yacentes, con el fin de poner énfasis especial en ellos
en cuanto a los factores que sí son posibles de cam-
A nivel nacional las definiciones tanto de la Red Hos- biar y en las medidas de prevención.
pitalaria de Vigilancia Epidemiológica como la descri-
ta en el reciente Manual para la implementación de Prematuridad
paquetes preventivos, no contemplan definiciones La inmadurez inmunológica del RN pretérmino, así
específicas de neumonía nosocomial o NAV para el como la inmadurez funcional del pulmón y las vías
recién nacido ni el menor de un año.19,20 De hecho, las aéreas lo ponen en riesgo incrementado de cualquier
definiciones se orientan a adultos con algunas obser- infección asociada a la atención de la salud.5,24 La ba-

rrera respiratoria en el prematuro puede ser fácilmente Factores de riesgo modificables

dañada y factores que llevan a colonización intestinal
por bacterias patógenas, tales como la alimentación Reintubación
enteral, pudieran cobrar especial relevancia en el pre- En un metanálisis del 2014, así como en una revisión
maturo.21 Además la prematuridad puede incrementar realizada en el mismo año se concluyó que la reintuba-
la duración de la estancia hospitalaria o de la venti- ción era un factor de riesgo independiente importante
lación mecánica los cuales han sido descritos en un para NAV en el RN(9.18, I.C. 95 % 2.89 a 25.4).21,24 Las
meta análisis dentro los principales factores indepen- dificultades para la intubación en el recién nacido, así
dientes para NAV.21, 25 Con lo anterior no es de extra- como la formación de biofilm favorecido por la cánula
ñarse que el riesgo que implica la prematuridad para endotraqueal que propicia la disbiosis29 pueden oca-
NAV sea variable (O.R. 2.66, I.C 95 %. 1.39 – 5.09),21 sionar que la flora bucal patógena se introduzca du-
incluso varios autores reportan que pierde relevan- rante una reintubación y propicie el desarrollo de NAV.
cia como factor de riesgo cuando se realiza el análi- Bajo este argumento es posible que la adecuada higie-
sis multivariado,22 cobrando relevancia otros factores ne oral,30 que forma parte de diversos paquetes pre-
modificables. ventivos, disminuya el riesgo de la NAV secundaria a
reintubación, sin embargo, esto no se ha determinado.
Bajo peso
Los neonatos de muy bajo peso al nacer tienen un Duración de la ventilación mecánica
riesgo mayor de adquirir infecciones nosocomiales, La duración de la ventilación mecánica es un fac-
de hecho la tasa de IAAS está inversamente relaciona- tor de riesgo independiente descrito por diversos
da con el peso al nacimiento y la edad de gestación: autores.2,6,8,22,27 De hecho pacientes que tienen 5
Se ha descrito que 50 % de las infecciones en la etapa días o más de intubados tienen 4 veces mayor ries-
neonatal ocurren en los RN de <25 SDG y peso menor go de NAV que con menos días de intubación me-
a 750 g.26 cánica.22 Thripati y colaboradores en un estudio de
casos y controles realizado en la India y reportado
En la mayoría de reportes, el bajo peso, puede aso- en el 2010, encontraron a la ventilación mecánica
ciarse como factor de riesgo independiente.8,21,25 Tha- como uno de los dos únicos factores de riesgo inde-
trimontrichai A. y colaboradores en el 2017 describie- pendientes para NAV en neonatos (O.R. 1.10, 95 %
ron que en RN de menos de 750 g el riesgo para NAV I.C. 1.02-1.21).27 Por otro lado acciones destinadas a
se incrementaba hasta diez veces [(aOR)=10.75, I.C. disminuir la duración de la ventilación mecánica son
95 % 2.35-49.16; P=0.002].24 De manera similar, Thri- componentes permanentes de paquetes preventi-
pati y colaboradores en un estudio de casos y contro- vos en NAV en neonatos.30
les después de hacer un análisis multivariado exhaus-
tivo encontraron que únicamente el muy bajo peso al Bloqueo neuromuscular
nacimiento y la duración de la ventilación mecánica El tratamiento con inhibidores centrales se ha descri-
permanecían como factores de riesgo independien- to en niños como un factor de riesgo para NAV desde
tes (O.R. 3.88, I.C 95 %. 1.05-14.3).26 Por otro lado, en hace varias décadas. En neonatos, no se ha encontra-
un estudio retrospectivo más reciente de 2017, Lee y do como tal en la mayoría de los estudios. Yuan y cola-
colaboradores encontraron que el peso al nacimiento boradores, 200722 y Thatrimontrichai y colaboradores,
medio de los RN con NAV era significativamente más 201725 encontraron que el bloqueo neuromuscular
bajo que aquellos sin NAV (944.4 ± 268.4 g vs. 1340.1 permanecía como un factor independiente una vez
± 455.4 g p <0.001).27 que se ajustaba el análisis a otros factores (O.R. 3.8, I.C.

Factores de riesgo de neumonía asociada con
Cuadro 4
95 % 1.8-8.5 y OR 4.00, 95 % CI 1.23-12.50; P=0.021,
ventilador
respectivamente).25
Ventilación mecánica
Duración de la estancia hospitalaria Duración de la ventilación mecánica
La larga estancia hospitalaria predispone al recién na- Prematuridad
cido a una intensa colonización de piel y mucosas.25 Peso bajo
Por otra parte, el tubo endotraqueal y la sedación son Displasia broncopulmonar
factores reconocidos para disbiosis bucal31 la cual, Alimentación enteral
en teoría, pudiera ser mayor en el paciente mientras
Alimentación parenteral
más días se encuentre en un ambiente hospitalario.
Transfusiones
Apisarnthanarak y colaboradores32 encontraron una
Bacteriemia
fuerte asociación entre NAV y mortalidad en aquellos
Reintubación
neonatos que permanecieron en UCIN más de 30 días
Aspiración frecuente
(RR: 8.0; IC 95 %: 1.9-35.0) y estancias hospitalarias
más largas (mediana 138 vs. 82 días). En un metanáli- Uso de esteroides
sis se encontró que la estancia hospitalaria fue el prin- Fuente: Adaptado de: Hooven TA, Polin RA. Pneumonia.
cipal factor de riesgo independiente asociado a NAV, Semin Fetal Neonatal Med. 2017;22:206–13 y Klompas
aumentando más de veinte veces la probabilidad de M, Branson R, Eichenwald EC, et al. Strategies to prevent
ventilator-associated pneumonia in acute care hospitals: 2014
desarrollar NAV (OR 23.45, I.C. 95 % 17.65 - 29.26).21 Lo
update. Infect Control Hosp Epidemiol. 2014;35:915-36.
anterior se comprobó además en un estudio reciente,
realizado en 2018 en Francia donde la duración de
estancia hospitalaria se encontró como un importante
factor de riesgo para NAV.8 Patogénesis/etiología
Otros factores de riesgo La neumonía resulta de colonización de la mucosa

orofaríngea por un patógeno potencial para pos-
Existen otros factores de riesgos descritos con menor teriormente ubicarse en el tracto respiratorio bajo
frecuencia sin embargo a considerar dado que son donde la respuesta inmune deficiente permite la
modificables al reducirse su frecuencia o duración. diseminación. Las bacterias resistentes a múltiples
En un metanálisis de 8 estudios observacionales21 antibióticos con frecuencia están implicadas en la
que incluyó 370 casos y 1071 controles, los autores infección, pero también hay que considerar como
encontraron, además de los factores mencionados, agentes causales la presencia de virus como influen-
otros factores independientes tales como alimenta- za, VSR y rinovirus, entre otros. 33,34
ción enteral (OR 5.59), transfusión (OR 3.32), nutrición
parenteral (OR 2.30), displasia broncopulmonar (OR Un estudio en 2016 en Inglaterra en dos unidades neo-
2.21), e intubación traqueal (OR 1.12).21 La nutrición natales de tercer nivel durante 6 años que incluyó 7995
parenteral también se encontró como factor de ries- admisiones, de 92 casos con infección viral documen-
go en neonatos de bajo peso.20 Por último, Cernada tada con prueba de PCR y 183 controles (mediana de
y colaboradores encontraron además que el uso de edad gestacional de 29 semanas), se encontró rinovi-
esteroides puede asociarse a NAV.24 rus como el agente más frecuente seguido de parain-
fluenza, influenza y VSR.33 Un estudio prospectivo en
El Cuadro 4 resume los factores de riesgo para NAV. 2017 encontró que de 137 recién nacidos con sepsis

Microorganismos causales de NAV

Cuadro 5
Bacterias Virus Hongos

Pseudomonas aeruginosa Rinovirus Candida
Klebsiella species Influenza
Enterobacter spp Virus sincicial respiratorio
Staphylococcus Parainfluenza
Staphylococcus aureus Metaneumovirus
Escherichia Coli Coronavirus
Enterococcus spp
Proteus species
Citrobacter spp
Stenotrophomonas maltophilia
Streptococcus agalactiae
Fuente: Adaptado de: Hooven TA, Polin RA. Pneumonia. Semin Fetal Neonatal Med. 2017;22:206–13
tardía 7 % tuvieron una infección viral.34 Los principales mente para niños pero no necesariamente para neo-
agentes etiológicos se presentan en el Cuadro 5. natos.18
El origen de la colonización orofaríngea inicial puede Signos y síntomas

ser endógeno o exógeno. Las fuentes más comunes
son las manos del personal de salud, equipo médico y El signo asoiado con más frecuencia con VAP es el
superficies contaminadas. En los pacientes intubados, cambio en las características y cantidad de secre-
el tubo endotraqueal es un reservorio importante de ciones respiratorias, así como la apariencia de moco
microorganismos.12 purulento en la cánula endotraqueal. Otros signos
y síntomas frecuentemente descritos se refieren a la
La falta de apego a la higiene de manos contribuye hipo e hipertermia así como a la aparición de dificultad
de manera notable al proceso infeccioso. Estudios respiratoria.24
observacionales que comparan las tasas de infec-
ción nosocomial antes y después de implementar En una revisión sistemática que comparó diferentes
una estrategia intensiva de lavado de manos de- métodos diagnósticos y de prevención en unidades
mostraron disminución significativa de las tasas de de cuidados intensivos pediátricos y neonatales, de
NAV.35,36 367 artículos 17 y 16 fueron analizados para diagnós-
tico y prevención, respectivamente. El uso de medi-
das de paquetes preventivos redujo la frecuencia de
Diagnóstico NAV, sin embargo debido a la falta de un estándar de
oro diagnóstico los autores concluyen que no es po-
Un diagnóstico adecuado es esencial para iniciar sible comparar los enfoques y medidas preventivas
el tratamiento apropiado, sin embargo, los criterios actuales.37
diagnósticos existentes están validados especial-

Criterios diagnósticos para menores de un año

Cuadro 6
SIGNOS RADIOLÓGICOS SIGNOS Y SÍNTOMAS CLÍNICOS

Una o más RX (en pacientes con enfer- Alteración en el intercambio gaseoso, por ejemplo, SpO2 <94 % o
medad subyacente dos o más) con por lo Aumento en los requerimientos de oxígeno o
menos uno de los siguientes hallazgos: Aumento de los parámetros de ventilación
Infiltrado nuevo o progresivo y persis- +
tente Tres de los siguientes:
Consolidación -Inestabilidad térmica
Cavitación -Leucopenia (<4000 /mm3) o leucocitosis > 15,000/mm3 y formas
Neumatoceles inmaduras (bandas) >10 %
-Inicio de esputo purulento o cambios en las características o incre-
mento en las secreciones respiratorias o aumento en la necesidad de
aspiración
- Apnea, taquipnea, aleto nasal, retracciones torácicas o quejido
- Sibilancias estertores o roncus
- Tos
- Bradicardia (< 100 x´) o taquicardia (>170 x´)
Adaptado de referencia NHSH/CDC. Device associated module. PAE-VAP. Estados Unidos de América: Editor; Enero 2020 [31
de agosto 2020]. Disponible en https://www.cdc.gov/nhsn/pdfs/pscmanual/6pscvapcurrent.pdf
Los criterios microbiológicos no son indispensables para el diagnóstico de neumonía en menores de un año, aunque pudieran
aplicarse si se utiliza la clasificación del CDC para todas las edades
Ultrasonido pulmonar El Cuadro 6 resume los criterios diagnósticos clínicos

y por Rx para menores de un año.
Dado que la confiabilidad de la placa de tórax es
baja, el Ultrasonido Pulmonar (UP) es una alternativa
diagnóstica. Recientemente Tusor y colaboradores, Tratamiento antibiótico
propusieron un score multiparamétrico que incluyó
el ultrasonido pulmonar, Rx, datos clínicos, de labo- El tratamiento óptimo dependerá de los patrones de
ratorio y microbiología para el diagnóstico de NAV resistencia antimicrobiana locales, la historia de infec-
en neonatos con patología pulmonar subyacente. La ciones previas del paciente, exposición a antibióticos
incidencia de NAV fue de 10 episodios por 1000 días y colonización. La terapia inicial debe emplear al me-
ventilador. La Rx y UP se analizaron en 31 episodios nos dos antibióticos.
(21 RN) de NAV y en 6 episodios (5 RN) sin NAV. En el
día 1 un score >4 y en el día 3 un score >5 tuvieron una En las Unidades de Cuidados Neonatales el uso de
sensibilidad de 0.94 y área bajo la curva de 0.91 y 0.97, antibióticos es extenso. En un estudio retrospectivo en
respectivamente. El área bajo la curva para datos clíni- 52 061 pacientes en 127 unidades en California hubo
cos fue de solo 0.88 y para datos clínicos más Rx de una variación de 40 veces en las prácticas de prescrip-
0.85 concluyendo que el score puede ser de utilidad ción de antibióticos y en algunas unidades se detectó
en el diagnóstico de NAV.38 uso excesivo de antibióticos.39 El uso prolongado de
antibióticos se ha asociado con aumento en el riesgo

de enterocolitis necrosante (ECN) y muerte en prema- ción e incentivos económicos, el apego a la higiene
turos extremos.40 de manos se incrementó del 43 al 80 % y la tasa de
infección nosocomial disminuyó de 15.3 a 10.69 por
1000 días paciente (p < 0.002).35 Incluso el mejorar la
Prevención adherencia a higiene de manos en los cuidadores del
paciente ha mostrado reducir la tasa de NAV en RN de
Dada la alta morbilidad, mortalidad, costos y afec- muy bajo peso en el 38 %.44
tación a largo plazo que puede sufrir el RN con una
infección evitable como la NAV, el conocimiento y El importante efecto de la higiene de manos se ha
aplicación de estrategias preventivas son de gran re- demostrado incluso cuando se ajustan a factores de
levancia. Las estrategias para prevenir NAV deben in- riesgo propios del neonato. Pessoa Silva y colabora-
cluir necesariamente educación y concientización del dores,23 analizaron el efecto que tenía una interven-
personal, precauciones de transmisión e implementa- ción realizada en unidades de cuidados intensivos
ción de paquetes preventivos. La educación del per- neonatales utilizando información a tiempo real y
sonal, el apego a la higiene de manos y la reducción disminuyendo el número de oportunidades en higie-
de la duración de la ventilación mecánica son las dos ne de manos. Aunque no monitorizaron los cambios
estrategias de mayor impacto en la reducción de in- en adherencia en higiene de manos encontraron que
fecciones nosocomiales. En muchos hospitales se solo la intervención en mejorarla disminuye el riesgo
han adoptado paquetes preventivos para pacientes de IACS en el RN. De manera relevante, el análisis mul-
intubados que incluyen varias intervenciones simul- tivariado demostró que el riesgo que confieren facto-
táneas y aplicadas universalmente para disminuir el res como edad de gestación, infección de origen ma-
riesgo de infección.41 A la fecha no existe un paquete terno, peso al nacer, duración de nutrición parenteral
estándar para neonatos, las prácticas varían de uni- o uso de antibióticos, se pierde cuando se añade una
dad a unidad, así como el nivel de evidencia de cada intervención en higiene de manos. Por otro lado, la
componente del paquete. En general, existe eviden- higiene de manos permanece como factor protector
cia a favor de los paquetes preventivos en la reduc- inalterable contra infecciones nosocomiales incluso al
ción de NAV.37,42,43 ajustar al resto de factores de riesgo.
Importancia de la higiene de manos en Lactancia materna

prevención de NAV
La alimentación con leche materna ha demostrado
El mayor beneficio que se le puede proporcionar a un claros beneficios en disminuir la sepsis nosocomial en
RN para evitar una IACS, costos y muerte es el invertir los recién nacidos. La leche humana contiene prebió-
en educación, insumos y monitorización en higiene ticos, anticuerpos secretores, fagocitos y lactoferrina,
de manos: la higiene de manos tiene evidencia IA en los cuales mejoran la inmunidad y la función gastroin-
disminuir las IACS. El aumentar la adherencia a higie- testinal. Los beneficios de la leche humana propia no
ne de manos, o bien realizar una intervención para su se han visto replicados al utilizar leche de donado-
mejoría, ha demostrado disminuir todas las infeccio- res.41 Es importante destacar además que el modo de
nes nosocomiales en los RN.23,35 En un estudio sobre alimentación en los infantes predice el costo asociado
apego a higiene de manos a través de una campaña con atención en la salud, la lactancia materna dismi-
que incluyó conferencias, instrucciones escritas, ma- nuye significativamente estos costos.29
terial educativo, estudios de sombra, retroalimenta-

Es necesario que las UCIN lleven a cabo implementa- En el Cuadro 7 se encuentran los elementos que com-
ción de prácticas basadas en la evidencia para incre- ponen el paquete preventivo para NAV que recomien-
mentar la lactancia materna dentro de la unidad. En da la Sociedad Americana de Tórax; sin embargo, solo
China se llevó a cabo una iniciativa multidisciplinaria las siguientes intervenciones han demostrado claro
destinada a aumentar la prevalencia de la alimenta- beneficio en unidades neonatales.47,48
ción con leche materna en los lactantes nacidos con
< 1500 gramos con resultados positivos sobre la inci- • Higiene de manos
dencia de infecciones en UCIN.5 Por último, la leche • Uso de guantes al contacto con secreciones
materna ha sido utilizada dentro del componente de • Minimizar los días de ventilación mediante la
higiene oral en recién nacidos en paquetes preventi- evaluación diaria de la necesidad de ventila-
vos exitosos para evitar NAV.30 ción mecánica
• Prevenir la extubación no planeada mediante
Extubación rápida un procedimiento uniforme para asegurar el
tubo endotraqueal
Se ha descrito que uno de los principales factores de • Aspiración de orofaringe
riesgo para NAV es la duración de la ventilación mecá- • Cambio de circuito de ventilador cuando esté
nica, por lo tanto, el realizar alguna intervención con el visiblemente sucio o si funciona mal
fin de extubar rápidamente a los pacientes ha demos- • Remover el líquido condensado del circuito
trado disminuir a una tercera parte las NAV.45 La valora- del ventilador frecuentemente.
ción diaria del destete es un componente importante
de paquetes de medidas preventivas que han demos- Pronóstico
trado disminuir NAV en unidades de cuidados intensi-
vos neonatales.30 En un estudio en Inglaterra en dos unidades neona-
tales de tercer nivel durante 6 años, de 92 casos con
Paquetes de medidas preventivas para infección respiratoria baja comparados con los con-
NAV en el neonato troles, requirieron mayor apoyo ventilatorio, más días
en ventilador, más días de estancia hospitalaria y ne-
Todas las medidas preventivas deben seguirse todo cesidad de oxígeno en casa.33
el tiempo; sin embargo, son muy numerosas. Dado lo
anterior se ha acuñado el concepto de paquetes pre-
ventivos, lo cual implica la implementación, monitori- Costos
zación y educación en menos de 5 medidas preven-
tivas basadas en la evidencia que deben seguirse en Las infecciones nosocomiales neonatales tienen un
todo momento, aplicando la ley del todo o nada.46 costo elevado. Polin y colaboradores lo estimaron en
alrededor de 25 000 dólares50 por episodio y Zinna en
Los componentes más comunes de los paquetes 2016 al estudiar los pronósticos de neumonía asocia-
preventivos para NAV en RN, además de la higiene da a ventilador encontraron que una NAV costaba £49
de manos y lactancia materna que son medidas que 664 vs. £22 155 (p < 0.001) al comparar con los casos
demuestran reducir toda IACS, son: Elevación de la sin NAV.21 Por otro lado, la implementación de paque-
cabecera de la cama, valoración diaria de la de extu- tes preventivos ha demostrado un ahorro de más de 2
bación, cuidado oral y profilaxis de úlcera pépica.30 millones de dólares en un solo centro pediátrico de 25
camas de terapia intensiva.30

Estrategias de prevención de NAV

Cuadro 7
Componente Acciones
Higiene de manos Antes y después del contacto con el paciente y con el equipo de ventilación
Uso de guantes si contacto con secreciones respiratorias
Intubación Usar un tubo ET nuevo en cada intento de intubación
Garantizar la esterilidad del TET
Emplear laringoscopio estéril
Dos miembros del staff en el procedimiento
Aspiración de secre- Aspirar secreciones de la faringe posterior únicamente antes de:
ciones Manipular el TET
Extubación
Reintubación
Alimentación Evitar distensión gástrica
Medir residuo gástrico
Ajustar la alimentación para evitar distensión o residuos gástricos elevados (>30 %)
Valorar diariamente retiro de bloqueadores H2
Posición Cabeza elevada a 15o
posición lateral a tolerancia
posición lateral izquierda a tolerancia después de la alimentación
Cuidado oral Utilizar agua, leche materna o solución farmacéutica:
En las primeras 24 horas posintubación
Cada 3-4 horas
Si es posible, antes de reintubación
Antes de colocación de SOG
Equipo de ventilación Utilizar sondas individuales, tubos y canister
Eliminar líquido de condensación del circuito para 2-4 horas
Evitar desconexiones innecesarias del ventilador
De preferencia sistemas cerrados de aspiración
Utilizar circuitos de ventilación térmicos
Adaptado de Hooven TA y Polin RA. Pneumonia. Semin Fetal Neonatal Med. 2017 Aug; 22(4): 206–213. Published online 2017
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Conclusiones tos. La incidencia es variable y los factores de riesgo

múltiples. Hasta la fecha no existe una clara definición
La neumonía nosocomial es una de las principales in- ni criterios diagnósticos para el RN, lo cual dificulta el
fecciones asociadas con atención a la salud en el RN diagnóstico, tratamiento y medidas preventivas. El tra-
así como la primera causa de muerte de las infecciones tamiento antibiótico dependerá de la flora prevalente
nosocomiales neonatales. Aumenta la morbilidad, días y los patrones de resistencia antimicrobiana de cada
de estancia hospitalaria, secuelas a corto plazo y cos- unidad. Es importante considerar la participación de los

infants in Polish Neonatal Intensive Care Units. Adv Med Sci.

virus como agentes etiológicos. Los paquetes preventi- 2016;61:90–5.
vos sí sirven y deben incluir siempre higiene de manos 11. Rosenthal VD, Maki DG, Mehta Y, Leblebicioglu H, Memish
además de otros elementos adecuados a cada entorno ZA, Al-Mousa HH, Balkhy H, et al. International Nosocomial
y basados en evidencia. A pesar de todas las limitantes Infection Control Consortium. International Nosocomial Infec-
mencionadas, la medición de la tasa de NAV sí puede tion Control Consortium (INICC) report, data summary of 43
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ser una medida de mejora de la calidad interna cuando
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se emplean definiciones estandarizadas, por lo que es 12. Hooven TA, Polin RA. Healthcare-associated infections in the
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Capítulo 6. Hipertensión arterial pulmonar neonatal
INTRODUCCIÓN elevada.1 Fisiológicamente la presión arterial media de

la arteria pulmonar (PAPm) se relaciona directamente
La hipertensión pulmonar es una alteración cardiopul- con el Flujo Sanguíneo Pulmonar (FSP), Resistencias
monar a la que con frecuencia se enfrenta el neona- Vasculares Pulmonares (RVP) y la Presión en Cuña Ca-
tólogo. Puede afectar a uno de cada diez neonatos pilar Pulmonar (PCCP) por la ecuación: PAPm=(FSP X
que ingresan a terapia intermedia o intensiva y tiene RVP) + PCCP. La gran mayoría de los casos el factor
un riesgo de mortalidad elevada. El feto mantiene un determinante son las RVP incrementadas. En mayores
estado de hipertensión pulmonar fisiológica (con la de 3 meses a nivel del mar se define hipertensión pul-
capacidad de una adecuada entrega de oxígeno a monar como una PAPm > 20 mm Hg a nivel del mar
pesar de vivir en un ambiente hipóxico) y el periodo (cateterismo).2 La Hipertensión Arterial Pulmonar Per-
de transición es un proceso complejo de vasodilata- sistente Neonatal (HPPN) es un síndrome con altera-
ción pulmonar mediada bioquímicamente suscepti- ción de la transición vascular de la circulación fetal a
ble de presentar alteraciones. La hipertensión pulmo- la neonatal. Esta se genera al existir una dificultad para
nar persistente del recién nacido se caracteriza por que se lleve a cabo una relajación vascular pulmonar
la elevación sostenida de la resistencia vascular pul- normal al nacimiento o poco tiempo después del mis-
monar, causada por una alteración en la adaptación mo, lo que resulta en una impedancia para el flujo san-
circulatoria que normalmente se produce a los pocos guíneo pulmonar. Si las RVP exceden a las sistémicas
minutos del parto. Clínicamente se presenta como in- se genera un cortocircuito de sangre no oxigenada a
suficiencia respiratoria hipoxémica. En la mayoría de la circulación sistémica por el Conducto Arterioso Per-
los casos está relacionado con enfermedad parenqui- meable (CAP) o el foramen oval,3 con vasorreactividad
matosa pulmonar. La ecocardiografía es fundamental alterada, lo que da como resultado cianosis e hipoxe-
para hacer diagnóstico diferencial con cardiopatías mia grave que con frecuencia tiene poca respuesta al
congénitas y determinar la gravedad; la gravedad de tratamiento con oxígeno y vasodilatación farmacoló-
la hipoxemia se determina por índices de oxigenación gica.4 Para fines de este capítulo nos referiremos como
y la monitorización cardiopulmonar. Representa un HPPN la que ocurre como un continuo por alteración
síndrome complejo que requiere un abordaje y trata- en la transición e HP para definir la hipertensión aguda
miento multidisciplinario y se debe tomar en cuenta presente en alguna etapa de la estancia en la Unidad
la edad de gestación y enfermedades concomitantes. de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN).
En neonatología se sospecha en HPPN al tener insufi-

Definición ciencia Respiratoria Hipoxémica (IRH) y se basa clíni-
camente en requerimientos altos de FiO2, documenta-
La hipertensión pulmonar (HP) es un desorden cardio- ción de una diferencia pre y posductal de > 10 %, más
pulmonar grave caracterizado por una presión media de dos episodios con desaturación < 85 % en un pe-
de la arteria pulmonar elevada y una exposición pro- riodo de 12 horas y documentación ecocardiográfica
longada del Ventrículo Derecho (VD) a una poscarga de un corazón sano con estimación de PSVD de > 35

F16 Componentes de la ecuación de la presión media de la arteria pulmonar (PAPm) y etiologías de la HP. Fisiológicamente
la PAPm se relaciona directamente al Flujo Sanguíneo Pulmonar (FSP), Resistencias Vasculares Pulmonares (RVP) y la
Presión en Cuña Capilar Pulmonar (PCCP) por la ecuación: PAPm=(FSP X RVP) + PCCP. La gran mayoría de los casos el
factor determinante son las RVP incrementadas. CAP: Conducto Arterioso Permeable, CIA. Comunicación Interauricular, CIV
Comunicación Intraventricular, SDR: Síndrome de Dificultad Respiratoria, TTRN: Taquipnea Transitoria del Recién Nacido,
SAM: Síndrome de Aspiración de Meconio, HDC: Hernia Diafragmática Congénita.
Adaptado de Bhattacharya S, Sen S, Levy PT, Rios DR. Comprehensive Evaluation of Right Heart Performance and
Pulmonary Hemodynamics in Neonatal Pulmonary Hypertension : Evaluation of cardiopulmonary performance in
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mm Hg y cortocircuito de derecha a izquierda por el gos, Neumólogos, Gastroenterología y Nutrición, Se-

CAP o foramen oval.5 La Figura 16 muestra los compo- guimiento del Neurodesarrollo, etc. Durante el texto se
nentes de la ecuación y las diferentes etiologías que referirán las recomendaciones del Consenso Europeo
generan HP. La gravedad de la HP se establece con de la Red de trabajo de la Enfermedad Vascular Pulmo-
ecocardiografía, la severidad de la hipoxemia se de- nar Pediátrica (EPPVDN por sus siglas en inglés) que en
termina por el Índice de Oxigenación (IO) y el índice el 2019 emitieron recomendaciones actualizadas.6
de saturación de oxígeno.
Cada vez sobreviven prematuros más pequeños sien- Epidemiología

do más frecuente la HP asociada a Displasia Bronco-
pulmonar (DBP). Actualmente se considera un manejo La HPPN moderada o grave se cree que afecta hasta 2
multidisciplinario que incluye Neonatólogos, Cardiólo- por cada 1000 RN vivos, y complica el curso de un 10

% de todos los RN ingresados en UCIN. Estas anorma- enfermedad valvular, obstrucción congénita o adqui-
lidades circulatorias son también responsables de un rida a la entrada o salida, cardiomiopatías, así como
riesgo del 4 % al 33 % de muerte y un 25 % de riesgo estenosis congénita/adquirida de vena pulmonar).
de morbilidad a largo plazo en el neurodesarrollo,7 el
10 % de los neonatos con IRH tendrá HP8. Afecta con 3. Hipertensión pulmonar debido a enfermedades
mayor frecuencia al RN de término y al prematuro tar- pulmonares y/o hipoxia (enfermedad pulmonar inters-
dío, aunque cada vez existe mayor evidencia de su ticial, enfermedades del desarrollo pulmonar).
presencia y opciones de manejo en el prematuro más
extremo. Es fundamental un diagnóstico y tratamiento 4. Hipertensión crónica tromboembólica y otras obs-
temprano o en caso necesario un traslado oportuno trucciones pulmonares arteriales.
a un centro hospitalario de tercer nivel de atención.
En un tercio de los neonatos con displasia bronco- 5. Hipertensión pulmonar sin etiología clara y/o multi-
pulmonar moderada a grave existirá HP crónica.9 La factorial.
infección es una causa importante de HPPN llegando
a generar el 30 % de los casos.10
Fisiopatología
Clasificación En la vida fetal, el flujo sanguíneo pulmonar es del 7

al 8 % del gasto cardiaco combinado de acuerdo con
En el Quinto Simposio sobre Hipertensión Pulmonar, estudios en corderos;12 sin embargo, estudios en hu-
Nice 2013 se generó esta Clasificación Clínica:11 manos muestran que esto aumenta de un 11 a un 25
% conforme avanza la edad de gestación siendo máxi-
1. Hipertensión arterial pulmonar mo a las 30 Semanas de Edad Gestacional (SEG).13,14
Durante la fase canalicular del desarrollo las altas RVP
a) Idiopática (También conocida como hiperten- están determinadas por la baja densidad de la vascu-
sión de pulmón negro que refiere ausencia de en- latura. En la etapa sacular septos intersaculares más
fermedad parenquimatosa). amplios contienen una doble red vascular capilar y
b) Hereditaria (Mutaciones BMPR2, ACVRL1, ENG, disminuyen las RVP; finalmente en la fase alveolar a pe-
SMAD9, etc.). sar del rápido aumento de arterias pulmonares peque-
c) Inducida por drogas y toxinas. ñas se mantienen las RVP altas por vasoconstricción
d) Asociada (Enfermedad del tejido conectivo, activa como resultado de una presión de O2, niveles
VIH, hipertensión porta, cardiopatía congénita, es- de prostaciclina y Óxido Nítrico (ON) bajos, así como
quistosomiasis). la presencia de vasoconstrictores como la endotelina
1 (ET-1).15 Minutos después del nacimiento, las RVP
1.1 Enfermedad pulmonar venooclusiva y/o heman- caen para asegurar la supervivencia del RN. El des-
giomatosis capilar pulmonar. censo más rápido de las RVP ocurre en las primeras
12 horas y es más marcado en aquellos nacidos por
1.2 Hipertensión Pulmonar Persistente Neonatal parto que por cesárea electiva.16 Para las 24 horas la
(HPPN). presión pulmonar típicamente disminuye aproximada-
mente al 50 % de la presión arterial sistémica. La com-
2. Hipertensión pulmonar debida a enfermedad del binación de una ventilación rítmica del pulmón y el
corazón izquierdo (Disfunción sistólica y/o diastólica, incremento de la tensión alveolar de oxígeno estimu-

larán estos cambios. Los efectos son mayores cuando a derecha, lo que produce su cierre funcional a las 12 a
los dos eventos ocurren simultáneamente generando 15 horas de vida mediante una notable contracción de
un aumento de 8 veces el flujo de sangre al pulmón su capa media muscular, estimulada por el aumento
convirtiéndose este en un órgano para el intercambio del contenido de oxígeno sanguíneo y la disminución
gaseoso. Varios mecanismos contribuyen a la caída de los niveles de prostaglandinas circulantes. El cierre
normal en RVP en el nacimiento, como son el aumento definitivo, mediado por disrupción y hemorragia de la
de tensión de oxígeno, la ventilación, y la tensión por íntima, seguida de trombosis (agregación plaquetaria)
estiramiento (shear stress). Estos estímulos fisiológicos y fibrosis de la subíntima, se produce con frecuencia a
bajan las RVP directamente y a través de cambios en los 5-7 días. Esto se retrasa en los pacientes pretérmi-
la producción de productos vasoactivos junto con la no, con conducto de pared delgada, menos muscular,
liberación aumentada de dilatadores endógenos po- menos sensible al oxígeno y más al efecto dilatador
tentes, como el ON y prostaciclina, así como la dismi- de las prostaglandinas.18 El cierre del foramen oval es
nución de la actividad de vasoconstrictores como la pasivo, por el incremento del retorno venoso pulmonar
ET-1. Unos minutos después del nacimiento, el flujo y la reducción del sistémico al disminuir el flujo de la
sanguíneo pulmonar aumenta repentinamente e in- vena cava inferior tras la ligadura del cordón umbilical.
crementa la tensión de estiramiento y vasodilatación lo Esta circulación transicional está desencadenada por
que produce una reorganización de la pared vascular la entrada de aire a los pulmones. Esto incluye un au-
que incluye el aplanamiento del endotelio y adelgaza- mento importante en el FSP lo cual es necesario para
miento de las células del músculo liso y de la matriz.17 reemplazar el retorno umbilical venoso como fuente
Al suprimirse la circulación placentaria y eliminarse las de precarga para el corazón izquierdo. El pinzar el cor-
comunicaciones entre las circulaciones venosa y arte- dón antes de este aumento el FSP reduce el retorno
rial se presentan grandes cambios en la fisiología car- venoso y la precarga para el corazón izquierdo por lo
diopulmonar del RN minutos después del nacimiento que reduce el Gasto Cardiaco (GC). Por lo anteriormen-
al comenzar la respiración (transformándose la circula- te mencionado si el inicio de la ventilación se retrasa
ción en paralelo propia del feto en una circulación en tras el pinzamiento del cordón el RN está en riesgo de
serie como la del adulto). Esta ha sido llamada circula- una lesión isquémica sobrepuesta al daño asfíctico.19
ción transicional. El aumento de la expansión pulmo-
nar y la elevación del contenido de oxígeno alveolar, La HPPN se da ya que la circulación fetal no se trans-
secundarios al inicio de los movimientos respiratorios, forma de acuerdo con una secuencial y sincronizada
producen una acentuada vasodilatación pulmonar serie de adaptaciones cardiopulmonares a la neona-
con reducción de las resistencias vasculares y rápido tal. La Ley de Poiseuille explica que el FSP es directa-
aumento del flujo pulmonar, pese a lo cual se reduce mente proporcional a la cuarta potencia del radio del
la presión arterial pulmonar de manera notable en los tubo, e inversamente a la longitud y a la viscosidad del
primeros días de vida y más lentamente en los meses líquido. Aplicado a los vasos que el flujo es menor a
siguientes, a expensas de la reducción de la capa mus- la cuarta potencia con la disminución del radio, por lo
cular de las pequeñas arterias pulmonares, que está que cualquier elemento que disminuya el radio de los
muy aumentada en las últimas semanas de vida fetal. vasos pulmonares, incrementará el gradiente de pre-
La caída de las RVP se acompaña de un importante sión arterial pulmonar y disminuirá el FSP.20
incremento de las sistémicas al ligarse el cordón um-
bilical y excluir de la circulación a la placenta. Los cam- La elevada RVP fetal se produce por la forma y acomo-
bios en las RVP y sistémicas producen una inversión dación de las células del músculo liso en la pared vas-
transitoria del flujo en el CAP, que se hace de izquierda cular.21 Durante la transición, estas células, se alargan

y se disminuyen en grosor. Las células endoteliales se elevada en comparación con el pulmón posnatal.26,27 El
aplanan cuando el calibre del lumen se amplía. Des- péptido natriurético atrial, el péptido natriurético tipo B
pués del mes de edad de manera progresiva, ocurre y el tipo C dilatan la vasculatura pulmonar fetal incre-
remodelación con el crecimiento, lo que implica un mentando los niveles de GMPc por medio de Guanilato
aumento del grosor de la pared, deposición de tejido ciclasa particulada28 y puede jugar un rol importante en
conectivo y maduración de células del músculo liso.22 la transición pulmonar al nacimiento. El péptido natriu-
La actividad celular del músculo liso en las paredes rético atrial ste se usa como biomarcador, junto con el
vasculares es estrictamente regulada por diferentes ecocardiograma en los neonatos con HP por DBP.
vías de cininas que actúan en el endotelio y en la capa
de miocitos lo que produce una cascada de aconteci- Vía del AMP cíclico
mientos que finalmente, inicia la movilización de cal-
cio a la célula del músculo liso y contracción.23 Como se mencionó, las isoenzimas predominantes
en las arterias pulmonares son la FDEs 3 y la 5. La
Vía ON-GMP cíclico señalización de la AMPc- prostaciclina funciona en
paralelo a la vía del GMPc-ON para la vasodilatación
El ON actúa como vasodilatador a través de la activa- pulmonar perinatal. Los efectos específicos asocian la
ción del guanilato ciclasa soluble (GCs) del músculo vasodilatación secundaria al aumento en la captación
liso y la producción del monofosfato de guanosina de calcio del retículo endoplásmico,29 el inotropismo
cíclica (GMPc), lo que lleva a la relajación del mús- (contracción miocárdica) por el flujo de calcio trans
culo liso a través de la regulación de la movilización sarcolémico mediado por el AMPc30 y lusitropismo
del calcio extracelular.24 El ON se genera en las cé- (relajación de los miocitos) posiblemente por la me-
lulas endoteliales a través de la Óxido Nítrico Sinta- joría en la disociación del complejo actina-miocina.31
sa (ONs) de un precursor llamado L-arginina, este Diferentes vasodilatadores endógenos endoteliales
aminoácido se produce por el ciclo de la urea.25 La inhiben el cierre del conducto arterioso en la vida fetal.
síntesis de ON durante el desarrollo es regulada du- De estas prostaglandinas la E2 (PGE2) pareciera la más
rante la embriogénesis, dicha regulación se hace de importante en mantener abierto el conducto. Además
manera súbita con la transición de la respiración pla- de esta se produce en el endotelio ON. La ONs se en-
centaria a la respiración al aire ambiente. Los RN con cuentra en el tejido endotelial del lumen del conducto,
HPPN presentan bajas concentraciones plasmáticas así como en los vasa vasorum que se encuentran en
de metabolitos del ON. la adventicia.32
Las fosfodiesterasas (FDEs) del nucleótido cíclico cons- Vía del ácido araquidónico –
tituyen la única vía conocida de la hidrólisis del GMPc y Prostaciclina
el control de la intensidad y duración de sus vías de se-
ñalamiento. Al menos 13 familias de isoenzimas FDEs También juega un papel importante durante el perio-
han sido reportadas y varias de estas isoenzimas han do de transición al nacer. La enzima ciclooxigenasa
sido identificadas en la arteria pulmonar humana. La actúa sobre el ácido araquidónico para producir en-
FDE5, se encuentra en especial en altas concentracio- doperóxidos de prostaglandinas. Las prostaglandinas
nes en el pulmón fetal manteniendo activamente ele- activan el adenilato ciclasa, de tal modo que incre-
vadas las RVP. En el pulmón fetal, la expresión de FDE5 mentan las concentraciones de AMPc en las células
se ha localizado en el músculo liso vascular y similar a del músculo liso del endotelio vascular. La inhibición
la sintasa de ON y a la GCs, la actividad de la FDE5 es de la producción de prostaciclinas debido a los anti-

inflamatorios no esteroideos (AINE) durante la gesta- • Congénitas, Hernia diafragmática congénita

ción avanzada podría estar asociada a HPPN.33 (HDC) y otros.
• Hy del inglés Hyaline membrane disease
Vía de las endotelinas (SDR).
• Pne del inglés Pneumonia (sepsis).
La ET-1, es un poderoso vasoconstrictor con efecto • Aérea fuga.
mitogénico (facilita la proliferación y migración) del
músculo liso producido por las células endoteliales. A Los signos suelen aparecer en las primeras seis a 12
través de la unión con los receptores de ET-A y ET-B horas de la vida y se hacen rápidamente progresivos.
en los miocitos, la ET-1 produce vasoconstricción El signo principal es la cianosis central (cortocircuito
y proliferación. En RN con HPPN la elevación en las de derecha a izquierda), que coexiste con dificultad
concentraciones plasmáticas de ET-1 están muy co- respiratoria, acidosis e hipoxemia grave y sostenida.35
rrelacionadas con la gravedad de la enfermedad y el Los pulsos periféricos y la tensión arterial pueden ser
gradiente alveolo-arterial.34 normales o ligeramente disminuidos. En muchas oca-
siones se escucha un soplo sistólico de regurgitación
Vía de señalización RhoA/ROCK tricúspidea (borde esternal izquierdo inferior) y un se-
gundo ruido intenso en ocasiones único. Puede existir
RhoA es una GTPasa que aumenta la actividad de empuje del VD al palpar el precordio.
ROCK, mientras que Rac1, también una GTPasa, dis-
minuye la actividad de RhoA, contribuyendo en última Una de las características de la HPPN es la hipoxemia
instancia a la disminución de la actividad de ROCK. lábil. Estos pacientes presentan episodios de desatura-
ción frecuentes y oscilaciones amplias de la saturación
Los agentes inhibidores de la vía RhoA/ROCK también de oxígeno y de la presión arterial de oxígeno sin hacer
reducen la vasoconstricción cuando se bloquea la mayores cambios en los parámetros ventilatorios.
producción de ON en el pulmón perinatal, lo que abre
las puertas a posibles interacciones entre estas dos Se debe colocar un oxímetro de pulso preductal siem-
vías de señalización y sugiere inhibidores de ROCK pre en la extremidad superior derecha (en algunos
como tratamiento potencial. neonatos la arteria subclavia izquierda puede ser pos-
ductal) y se deberán mantener las saturaciones entre
Diagnóstico el 91 y el 95 %.
Manifestaciones clínicas Gasometría
En la vasta mayoría de las ocasiones se llegará al Se encuentra hipoxemia grave con gran labilidad en
diagnóstico al abordar un neonato con insuficiencia la oxigenación, a causa de la gran inestabilidad vas-
respiratoria hipoxémica. Se propone la nemotecnia en cular pulmonar y acidosis grave. A pesar de una FiO2
inglés TACHyPneA para realizar el diagnóstico dife- al 100 % la PaO2 se mantiene baja, lo cual es propio de
rencial. un cortocircuito de derecha a izquierda (es obligato-
rio hacer diagnóstico diferencial con una cardiopatía).
• Taquipnea transitoria del recién nacido/Reten- En ocasiones llama la atención la facilidad con que se
ción de líquido pulmonar fetal. disminuye el PaCO2 en contraposición con las altas
• Aspiración/Asfixia. concentraciones de oxígeno que necesita. Los gases

comparativos pre y posductales nos permiten demos- neonatos que ingresaron a Oxigenación por Membra-
trar cortocircuito a través del CAP; si la diferencia es > na Extracorpórea (ECMO por sus siglas en inglés) por
20 mm Hg, o un gradiente similar en la saturación de IRH. Para detectar la etiología de la HP realizaron cega-
oxígeno (porcentaje de hemoglobina unida a los sitios do a los tratantes un UP antes de la canulación. Se com-
saturados con oxígeno) con una disminución posduc- paró el UP y la placa de tórax por un investigador inde-
tal de > 5 % de saturación de hemoglobina, indica un pendiente. El UP mostró una mejor sensibilidad (89 %)
cortocircuito de derecha a izquierda a través del CAP. y especificidad (85 %) que la radiografía de tórax para
Si los cortocircuitos están cerrados no se encuentra mostrar enfermedad no parenquimatosa (neumotórax,
esa diferencia y no se descarta el diagnóstico. displasia alveolocapilar, sepsis) que los rayos X.39
Recomendaciones de monitorización Ecocardiograma

EPPVDN
El ecocardiograma es el estudio más importante para
El neonato de término o prematuro debe recibir oxíge- descartar una cardiopatía congénita y hacer medi-
no, soporte ventilatorio y/o surfactante para lograr una ciones funcionales de la poscarga y desempeño del
saturación preductal entre 91 y 95 % cuando la HP VD. En el Hospital Infantil de México Federico Gómez
está establecida o sospechada. Es útil evitar la sobre (HIMFG) el programa de Ecocardiografía Funcional
distensión y las atelectasias o el colapso pulmonar, Neonatal se inició en 2017 tras el entrenamiento de
así como desaturaciones debajo de 85 % o hiperoxia uno de los autores de este subtema. En los primeros
con una saturación preductal sobre el 97 % Clase de la 2 años (2017-2018) se realizaron 269 estudios en 119
Recomendación (CDR) I, Nivel de Evidencia (NDE) B. neonatos. De estos el 64.7 % fueron prematuros; la
En un neonato con HPPN en las primeras horas tras el mortalidad global fue del 15 %. La principal causa de
nacimiento una PaCO2 entre 45 y 60 mm Hg y un pH > interconsulta fue la HP aguda en un 38 % de las oca-
7.25 con un lactato < 5 mmol/L pueden ser considera- siones. De las 101 valoraciones por HP se iniciaron
dos valores objetivo (CDR IIb, NDE B).36-38 vasodilatadores pulmonares en el 34 %, se iniciaron
inotrópicos/vasopresores en 15 % y se utilizó prosta-
Radiología simple glandinas para abrir el conducto por insuficiencia car-
diaca derecha en un paciente; el resto de las consultas
Cuando se asocia con asfixia y en la forma idiopática, fueron de seguimiento. El grupo de no sobrevivientes
es normal, llama la atención la desproporción entre las presentó diferencias significativas en los parámetros
necesidades de oxígeno y las escasas alteraciones ra- de función sistólica del VD (peor desempeño) y au-
diológicas. Al ser secundaria a patología parenquima- mento de su poscarga.40
tosa (Ej. neumonía o HDC) se observarán las lesiones
específicas respectivas de consolidación pulmonar o Se propone el siguiente protocolo tomando en cuenta
la presencia de asas intestinales en el tórax. un abordaje multimodal:41
Ultrasonido pulmonar (UP) 1. Medición indirecta de la poscarga del VD

a) Configuración del septo interventricular.
Es útil para hacer diagnóstico diferencial, entre edema, Se valora en eje corto a nivel de los músculos
neumonía, derrame pleural y fuga aérea (Ver Libro Ul- papilares. Cuando se encuentra plano al final
trasonido Pulmonar en Neonatología). Del Rey Hurtado de la sístole indica presión sistólica del VD
de Mendoza y colaboradores en España, estudiaron 17 (PSVD) > 50 % de la presión sistémica. Movi-

F17 Valoración del septo interventricular e índice de excentricidad.

Fuente: Archivo clínico HIMFG. Ibarra, 2019.
miento septal paradójico (en U hacia el ven- ria pulmonar a nivel de las valvas. Se mide el
trículo izquierdo) indica PSVD suprasistémica. tiempo transcurrido del inicio de la eyección
Una manera de hacer más objetiva la medición de la válvula pulmonar al punto máximo de
es por el índice de excentricidad en el cual se aceleración. Un Doppler normal asemeja a un
trazan dos líneas al final de la sístole paralela triángulo isósceles. Al incrementar la presión
(D1) y perpendicular (D2) al septo (Figura 17). se convierte en un triángulo de ángulo dere-
b) Tiempo de eyección de la Arteria Pulmonar cho y puede aparecer una escotadura medio
(AP). Está Inversamente relacionada a la disten- sistólica (Figura 18).
sibilidad de la AP. Se toma en modo bidimensio- d) Cortocircuito a través del foramen oval y
nal un Doppler pulsado en la arteria pulmonar CAP. En caso de hipertensión pulmonar es-
a nivel de la apertura de las valvas de la AP. Se tos serán de derecha a izquierda en sístole. En
mide el tiempo transcurrido del inicio al final de el caso del CAP en hipertensión grave se ve
la eyección de la válvula pulmonar. un cortocircuito puro de derecha a izquierda
c) Tiempo de aceleración de la AP. Corre- con diástole, esto va mejorando al disminuir
lación inversamente proporcional con RVP la presión pulmonar al volverse bidireccional
y presión media de la AP. Se toma en modo y posteriormente de predominio izquierda a
bidimensional un Doppler pulsado en la arte- derecha (Figura 19).

F18 Valoración de los tiempos sistólicos del VD en un paciente con hemorragia pulmonar. Antes del evento (A) y posterior
(B-C) note cómo se modifica el triángulo a ángulo agudo y aparece la escotadura mediosistólica (“W voladora”),
conforme se acorta el tiempo de aceleración de la AP al incrementar las RVP.
F19 Evolución del Doppler del CA tras una crisis de HP. Note la hipertensión grave inicial (A) con cortocircuito de derecha
a izquierda puro con diástole presente, que evoluciona a bidireccional (B-C) a predominantemente de izquierda a
derecha (D) conforme mejora el paciente.

F20 Valoración de las presiones de la pulmonar a través de insuficiencia tricuspídea (A) o pulmonar (B) ambas con la
ecuación simplificada de Bernoulli. Por insuficiencia tricuspídea se calcula la Presión Sistólica del Ventrículo Derecho
(PSVD) por insuficiencia pulmonar se calcula la Presión Media de la Arteria Pulmonar (PAPm), así como la Presión
Diastólica de la Arteria Pulmonar (PAPd).
2. Estimación de la presión pulmonar a) Cambio fraccional de área del VD. Se

a) Presión Sistólica del VD (PSVD) por In- obtiene en modo bidimensional en 4 cáma-
suficiencia Tricuspídea (IT). Debe existir ras o VD 3 cámaras al tomar una imagen en
un jet adecuado de IT en el cual se toma un telediástole y otra en telesístole. Se mide el
Doppler continuo. En el trazo de velocidad área de ambas imágenes; se obtiene con la
contra tiempo se mide la velocidad máxima y siguiente fórmula: Área telediastólica – Área
el equipo de ultrasonido por ecuación de Ber- telesistólica/ Área telediastólica X 100.
noulli modificada estableciendo el gradiente b) TAPSE (Excursión sistólica del anillo tri-
de presión a través de la velocidad. Se suman cuspídeo). Se obtiene en modo bidimensio-
5 mm Hg que representa la caída de presión nal 4 cámaras localizar el anillo tricuspídeo y
del VD al Atrio Derecho (AD). trazar un modo M. se mide la distancia de la
b) Presión media y diastólica de la arteria pul- base al ápex siendo una medida de la con-
monar. Se toma en modo bidimensional, en tractilidad longitudinal del VD.
eje largo o corto a nivel de la válvula pulmonar. c) Gasto cardiaco del VD. En modo bidimen-
En modo Doppler color se busca el mosaico sional, en eje largo o corto se identifica la vál-
de color correspondiente a la insuficiencia val- vula pulmonar. Se mide el diámetro del anillo
vular pulmonar a nivel del cierre de la válvula pulmonar (AP) y se divide entre dos para ob-
pulmonar (rojo ya que se acerca al transduc- tener el radio. Después se obtiene un Doppler
tor). Se mide el gradiente con el modo Doppler pulsado a nivel de la válvula pulmonar, tra-
continuo, se obtiene normalmente una onda zando la gráfica velocidad/ tiempo (ITV). Se
bifásica consistiendo la primera sistólica co- calcula con la siguiente fórmula: QP= (3.1416
rrespondiente a la PAPm, la segunda en diás- X radio2) X IVT X FC.
tole representaría la presión diastólica de la d) Doppler tisular. Se mide la velocidad máxi-
arteria pulmonar PAPd (Figura 20). ma sistólica del Doppler pulsado tisular a ni-
3. Desempeño del VD vel del anillo tricúspide lateral (S’) (Figura 21).

F21 Valoración del desempeño del VD. A. Excursión Sistólica del Anillo Tricuspídeo (TAPSE por sus siglas en inglés). B.
Cambio de área fraccional del VD en vista de VD 3 cámaras que permite valorar toda la pared inferior el VD. C. Cálculo
del gasto cardiaco derecho. D. Valoración de Doppler tisular.
4. Desempeño del Ventrículo Izquierdo (VI). da la valoración objetiva (que también requiere valora-
Se mide también el gasto izquierdo, así como la ción prospectiva).42
S’ lateral. La fracción de eyección se mide por el
método de Simpson; este se toma en 4 cámaras Recomendaciones EPPVDN para
y 2 cámaras del VI y se trazan en sístole y diástole. monitorización ecocardiográfica
El equipo usa un algoritmo que divide la cavidad
ventricular en un número variable de secciones, Los neonatos con riesgo de DBP e HP asociada pue-
calcula su volumen como cilindros aislados y los den ser valorados tan tempranamente como al día 7
suma (Figura 22). Son de utilidad los Dopplers de de vida (CDR IIb, NDE B).43
las venas pulmonares (para evaluar el retorno ve-
noso pulmonar y descartar estenosis) así como la Al momento del diagnóstico de DBP se debe realizar
evaluación Doppler del flujo transmitral. un ecocardiograma (CDR I, NDE C). La evaluación
ecocardiográfica para HP está indicada en todos los
El tamaño del VD se establece como el diámetro máxi- neonatos con DBP/necesidad de oxígeno suplemen-
mo al final de la diástole del VD en eje corto con vista tario a edad corregida 34 a 36 semanas y al alta hospi-
en músculos papilares. El diámetro se evalúa en una talaria (CDR I, NDE C). Se debe descartar estenosis de
calculadora de Score Z y se considera dilatado > 2 venas pulmonares antes de iniciar cualquier terapia
desviaciones estándar. Recientemente un estudio vasodilatadora (CDR IIa, NDE B).44 Todos los neonatos
neonatal mostró que la valoración cualitativa de la con HP sospechada o probada deben recibir vigilan-
función y tamaño del VD tiene alta variabilidad sin im- cia estrecha incluyendo saturación pre y posductal,
portar el nivel de experiencia por lo que se recomien- ecocardiograma (uno por semana inicial y posterior-

F22 Valoración del desempeño del VI. A. Fracción de eyección por Método de Simpson, B. Valoración de Doppler tisular.
C. Cálculo del gasto cardiaco izquierdo.
Diagnóstico diferencial entre causas del parénquima o la vasculatura pulmonar en HPPN

Cuadro 8
Dato clínico Parénquima pulmonar Vascular pulmonar

Historia Meconio/Sepsis Complicaciones del embarazo
Rayos X/USG pulmonar Edema/consolidación Claro/edema leve
Ventilación Difícil Sencilla
Oxigenación Difícil Variable
Presión pulmonar Variable Muy alta
Conducto arterioso Pequeño/Dirección variable Permeable/Derecha a izquierda
Velocidad de la API Normal o alto Bajo
(Doppler)
Adaptado de Bhattacharya S, Sen S, Levy PT, Rios DR. Comprehensive Evaluation of Right Heart Performance and Pulmonary
Hemodynamics in Neonatal Pulmonary Hypertension : Evaluation of cardiopulmonary performance in neonatal pulmonary
hypertension. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2019;21(2):10. API; Arteria pulmonar izquierda.
mente 1-2 por mes) y abordaje de laboratorio depen- En el Cuadro 8 se muestra el diagnóstico diferencial
diendo de la severidad incluyendo péptido natriuréti- entre causas del parénquima o la vasculatura pulmo-
co auricular y troponinas guiado por la clínica (mejoría nar en HPPN.
o falta de mejoría) (CDR I, NDE C).45,46

Tratamiento zolam como sedante.49 No se debe inducir parálisis

excepto en casos muy seleccionados ya que se han
Manejo en la sala de partos relacionado con incremento de la mortalidad.50
El reconocer de manera temprana los datos de HP y Manejo hemodinámico

corregir los factores que producen incremento en la
RVP son importantes para el manejo del neonato a Deberá mantenerse las presiones arteriales dentro de
término o pretérmino tardío con IRH. Nunca se debe rangos de la normalidad para la edad de gestación/
dar FiO2 > 30 % sin dar presión (presión continua de edad (Ver aplicación POCUSNEO Blood Pressure App:
la vía aérea o CPAP por sus siglas en inglés o ventila- https://pocusneo.org/bp/). La hipotensión o una per-
ción mecánica) ya que se pueden presentar atelecta- fusión inadecuada son claros indicios de hipovolemia,
sias por absorción (al perder el nitrógeno que ayuda el reemplazo volumétrico con solución en bolos es lo
a mantener la estructura alveolar por la FiO2 elevada) recomendado en estos casos. Si pese a esto la hipo-
empeorando la condición ventilatoria del recién na- tensión o los signos de bajo gasto persisten deberá
cido comprometido.47 En casos de HDC o hipoplasia iniciarse infusión de presores. Se ha descrito el uso de
pulmonar con diagnóstico prenatal se pueden bene- la dopamina, dobutamina, epinefrina y norepinefrina.
ficiar de la intubación inmediata evitando dar presión Hay que tomar en cuenta que estos agentes no son
positiva con bolsa mascarilla.48 selectivos por lo que pueden inducir a vasoconstric-
ción pulmonar y elevación de las resistencias vascula-
Medidas de soporte res pulmonares en altas dosis. No está recomendado
el uso de dopamina por su efecto en RVP.51 Anterior-
Una vez que se diagnostica HP se debe tomar una se- mente se utilizaba la hiperventilación y la alcaliniza-
rie de medidas de soporte que resultarán esenciales ción en los pacientes con HPPN para mantenerlos en
para mejorar los resultados. Deberá mantenerse siem- estado de alcalosis, en la actualidad estas estrategias
pre la normotermia y corregir de forma eficaz cual- ya no se usan debido a la repercusión en sistema ner-
quier alteración metabólica como la hipogucemia, vioso central que conllevaba alteraciones en la per-
hipocalcemia, acidosis y la policitemia. El apoyo nutri- fusión cerebral y sordera neurosensorial.52,53 Una vez
cio parenteral con adecuado aporte de aminoácidos, clasificado el caso excluyendo cardiopatías, enferme-
glucosa, calcio y electrolitos deberá administrarse de dad parenquimatosa pulmonar o hipertensión venosa
preferencia por vía central. Cubrir los ojos y oídos para pulmonar se debe dar soporte a la disfunción del VD
mantener aislado al RN de cualquier estímulo ambien- (Figura 23).
tal es una práctica común de manipulación mínima
(evitando el aumento del tono simpático). Manejo ventilatorio
Por su capacidad para proveer analgesia rápida, man- Proveer una adecuada oxigenación es uno de los
tener la estabilidad hemodinámica, bloquear las res- principales puntos del manejo de la hipertensión arte-
puestas endocrinas al estrés y prevenir el aumento en rial pulmonar del RN. La hipoxia incrementa las RVP54
la resistencia vascular pulmonar inducida por el dolor y contribuye a la fisiopatología de la hipertensión, aun-
se utiliza morfina o fentanilo. Las benzodiacepinas, ta- que la hiperoxia no reduce las RVP, en su lugar pro-
les como el midazolam, se utilizan de manera empíri- duce lesión por radicales libres de oxígeno y reduce
ca en diversas UCIN. No existen datos suficientes para la respuesta al ONi. Ciertas partículas reactivas de oxí-
promover el uso de infusiones endovenosas de mida- geno reducen la actividad de la ONs endotelial y de

Manejo hemodinámico (VD)

· Etiología: Hipovolemia, arritmias, aumento en la PMVA, choque vasodilatador,
tamponade, síndrome de vena cava superior.
Baja precarga · Tx: Cargas cautelosas, disminuir PMVA, considerar vasopresores, drenar derrame
del VD
pericárdico, tratar síndrome de vena cava superior.
· Etiología: Isquemia, inotrópicos negativos (citosinas), alteración de la función del VI,

cardiomiopatía.
Contractilidad · Tx: Dobutamina (2.5-10 µm/kg/min) o Milrinona (Si hay normopresión 33-66 µg/kg/min);
del VD alterada
Epinefrina (hipotensión o datos de choque séptico 0.05-0.3 µg/kg/min).
· Etiología: Vasoconstricción hipóxica o hipercárbica, HPPN, aumento en la PMVA,

Alta Post-Car- hipoplasia pulmonar.
ga del VD
· Tx: VAFO, ONi (20 PPM), Milrinona, Prostaglandina E1 0.05-0.1 µg/km/min (si el
conducto está cerrado o es restrictivo.
F23 Diagnóstico diferencial y manejo hemodinámico del VD.

Adaptado de: Jain, A, McNamara, P. Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn: Physiology, Hemodynamic
Assessment and Novel Therapies. Current Pediatric Reviews 2013; 9(1):
la GCs, así como incrementar la actividad de la FDE5 pamiento aéreo.60 Además, los pacientes con déficit
dando como resultado niveles disminuidos de GMPc de surfactante y aspiración de meconio se benefician
y potenciando la vasoconstricción pulmonar. Se reco- más con la combinación de VAFO y ONi.61,62
mienda mantener saturaciones preductales de oxíge-
no entre el 88 y el 94 % en pacientes en tratamiento de Las estrategias de ventilación gentil con presión al fi-
hipertensión pulmonar con niveles de PaO2 entre 60 y nal de la espiración óptima, presión inspiratoria pico
100 mm Hg.55 relativamente baja e hipercapnia permisiva son reco-
mendadas en la actualidad para asegurar una ade-
La expansión pulmonar adecuada es esencial para cuada expansión pulmonar sin causar barotrauma.
una adecuada oxigenación al igual que la administra- Se puede calcular el Índice de Oxigenación (IO) en
ción efectiva de ONi.56 La ventilación convencional y pacientes con HPPN con la siguiente fórmula: IO: Pre-
la ventilación de alta frecuencia oscilatoria (VAFO)57 se sión media de la vía aérea (cm H2O) x FiO2 x 100 /PaO2
usan para reducir la alteración entre la ventilación y la (mm Hg). Algunas unidades clasifican con base en el
perfusión. En estudios en los que se comparó la efecti- IO63 en:
vidad de la VAFO con la VC en neonatos con hiperten-
sión pulmonar e insuficiencia respiratoria, ninguno de a) Leve < 15
los dos modos ventilatorios previno el uso de ECMO, b) Moderado 15 < 25
ni encontró diferencias en muerte, displasia bron- c) Grave 25 < 40
copulmonar, hemorragia intraventricular ni estancia d) Muy grave > 40
intrahospitalaria.58,59 La VAFO combinada con el uso
de ONi resultó ser un gran adelanto en el manejo de Estratificando estos grupos, se encontró en un meta-
algunos pacientes con HPPN grave complicados con nálisis63 que todos se beneficiaron con el manejo de
enfermedad difusa del parénquima pulmonar y atra- VM (VAFO) y ONi por lo que muchas UCIN han bajado

su umbral para iniciar la terapéutica desde los casos VÍA ON-GMPc

leves. ONi
En la actualidad se considera que el mejor vasodila-
Una opción no invasiva es el Índice de Saturación tador pulmonar selectivo es el Óxido Nítrico inhalado
de Oxígeno (ISO) que se calcula con la fórmula: ISO: (ONi). Como se mencionó el ON se produce en las
Presión media de la vía aérea (cm H2O) x FiO2 x 100 / células endoteliales a partir del Nw-hydroxy-L-arginina
SpO2preductal (mm Hg). Con SpO2 entre 70 y 99 % el por la acción de la sintasa del óxido nítrico (ONs) con
ISO corresponde aproximadamente a la mitad del IO.64 lo que se convierte en ON y citrulina. Estimula la GCs
Hacen falta más estudios para utilizarlo en la práctica transformando el GTP en GMPc lo que produce vaso-
clínica. dilatación pulmonar selectiva. El ONi relaja la muscu-
latura de las arteriolas pulmonares y, de este modo,
Surfactante mejora la relación ventilación/perfusión y disminuye
la mezcla intrapulmonar, pues solo llega a los alvéolos
La terapia con surfactante exógeno mejora la oxige- ventilados y corrige su perfusión sanguínea. Los vaso-
nación y reduce la necesidad de ECMO cuando la hi- dilatadores intravenosos (nitroglicerina, nitroprusiato,
pertensión pulmonar es secundaria a enfermedad del prostaciclina, sildenafilo) dilatan las arteriolas de al-
parénquima pulmonar como déficit de surfactante, véolos no ventilados aumentando la mezcla intrapul-
neumonía, sepsis o aspiración de meconio. Un estu- monar y también arteriolas sistémicas, lo que provoca
dio multicéntrico demostró que el surfactante benefi- hipotensión arterial. Además de disminuir la resisten-
cia significativamente a pacientes con enfermedad de cia vascular pulmonar, el ONi disminuye el flujo de
grado moderado e IO entre 15 y 25.65 albúmina hacia el alvéolo y reduce la presión capilar
pulmonar. Esto es beneficioso en el tratamiento del
Recomendaciones EPPVDN síndrome insuficiencia respiratoria aguda. También in-
El surfactante se debe considerar en el neonato de tér- hibe la adhesión y activación de los neutrófilos sobre
mino y prematuro con HPPN y alteración en la difusión la célula endotelial, con el consiguiente efecto antiin-
(a excepción de la HDC) para optimizar la ventilación flamatorio. El ONi, difunde del alveolo al músculo liso
y la oxigenación (Ejemplo. neonato con aspiración de vascular. Cuando el ONi llega al espacio intravascular,
meconio e HPPN (CDR IIa, NDE B).66,67 rápidamente se une a la hemoglobina y forma nitro-
silhemoglobina, que es oxidada a metahemoglobina
Vasodilatadores pulmonares con producción de nitratos. Este mecanismo evita la
hipotensión sistémica y limita el efecto vasodilatador
Por la complejidad de las vías de señalización, ningún del ON a la circulación pulmonar.68,69
enfoque terapéutico individual ha demostrado efica-
cia absoluta en el tratamiento de la HPPN. Debido a El protocolo de ONi, que se usa actualmente en el De-
que las vías de señalización que regulan el tono vas- partamento de Neonatología del HIMFG fue modifica-
cular pulmonar están muy relacionadas entre sí, la do al propuesto por Kinsella y colaboradores en 1997,
corrección de solo una de ellas no corregirá comple- en RN a término o cercanos a término. Se realizaron 2
tamente la anormalidad vascular, e incluso pueden al- cambios, el primero es que no se llega a 40ppm por
terar el equilibrio de la producción de vasodilatadores no demostrar esta concentración efecto benéfico y la
y vasoconstrictores. La combinación de estrategias posibilidad de incrementar metabolitos tóxicos como
que aumenten el AMPc y el GMPc juntos puede ser dióxido de nitrógeno (NO2) y metahemoglobinia; el se-
más eficaces. gundo, su descenso es progresivo.

Se inicia inhalación de ON a 20 partículas por millón levemente enfermos puede reducir la lesión cerebral
(ppm), por 30 minutos. Se trata de mantener constan- grave y puede mejorar la supervivencia sin DBP. Se ha
tes los índices de ventilación mecánica convencional demostrado en un metanálisis que el uso de ONi es
y/o ventilación alta frecuencia los primeros 30 minutos razonable en una concentración inicial de 20ppm en
de tratamiento con ONi. Debido a la vasoconstricción RN de término y cercanos a término con insuficiencia
de rebote y a la hipertensión arterial pulmonar resul- respiratoria hipóxica sin Hernia Diafragmática Congé-
tante si se da un retiro abrupto del ONi, se disminuye nita (HDC) con significancia estadística en la mejoría
progresivamente.70 En pacientes con buena evolu- en la oxigenación (en todos los grupos de gravedad),
ción a las 4 horas, la concentración de ONi se dismi- la disminución de la necesidad de ECMO [Número ne-
nuirá a 6 ppm, la cual sé disminuirá progresivamente cesario a tratar (NNT) 4 Reducción absoluta del riesgo
hasta su retiro. La concentración resultante del ONi se relativo (RARR) 23 % (16-29 %)] y el desenlace combi-
verifica de manera continua en el monitor de ON. nado de necesidad de ECMO y muerte [NNT 4, RARR
22 % (15-29 %)]. Es necesario realizar estudios adicio-
Se decide duración mínima de tratamiento con ONi de nales para confirmar estos resultados, para definir los
24 horas porque, aunque es posible que una breve ex- grupos con mayor probabilidad de beneficiarse y para
posición < 24 h a ONi podría resultar en mejoría soste- describir las medidas de resultado a largo plazo72.
nida en HPPN, existen pacientes tratados con ONi que
presentan labilidad vascular pulmonar durante este Dosis mayores a 40ppm se han relacionado con más
periodo de tiempo, con alto riesgo de volver a presen- efectos adversos como la metahemoglobinemia solo
tar HPPN. Además, durante este periodo de tiempo se con un mínimo incremento en el índice de respues-
permitirá cambios en los índices de ventilación tanto ta.73,74 Existen controversias acerca del tiempo apro-
convencional y/o VAFO.71 La duración total del trata- piado para el inicio de terapia con óxido nítrico en la
miento, en general es menor de 5 días, aunque hay insuficiencia respiratoria hipóxica. Un índice de oxige-
excepciones (hipoplasia pulmonar). Se debe consi- nación de 25 se asocia a un 50 % de riesgo de reque-
derar cuando el tratamiento es mayor de 5 días con rimientos de ECMO o de mortalidad.75 Aunque no se
poca respuesta al uso de ONi, la posibilidad de entrar ha demostrado de manera contundente que el inicio
a ECMO y la presencia de displasia alvéolo-capilar. temprano de ONi con IO entre 15 y 25 reducen la ne-
cesidad de uso de ECMO y muerte, se ha observado
Una vez que la presión arterial pulmonar es la mitad de una tendencia a reducir el riesgo de progresión hacia
la sistémica, y que la FiO2 en el ventilador es del 45 o una IRH.
55 %, que el paciente está hemodinámicamente esta-
ble y que su oxigenación ya no es lábil, se deberá dis- Basados en la evidencia actual disponible, se acepta
minuir lenta y progresivamente hasta 1ppm, el cual se como indicación para tratamiento con ONi un IO entre
suspenderá al retiro del ventilador y/o índices de ven- 15 y 25 con evidencia ecocardiográfica de hiperten-
tilación mínimos. Es necesario recordar que a mayor sión arterial pulmonar persistente o un alto índice de
dosis usada mayor producción de metahemoglobina, oxigenación con o sin evidencia de cortocircuito de
NO2 y menor la FiO2 que le llega al paciente. derecha a izquierda. Si pese a esto no se evidencia me-
joría la siguiente opción sería el uso de ECMO.76 El uso
El ONi como tratamiento de rescate del recién nacido de ONi está contraindicado en neonatos con enferme-
prematuro mal ventilado no parece ser efectivo y pue- dad cardiaca conocida dependiente de cortocircuito
de aumentar el riesgo de HIV grave. El uso sistemático de derecha a izquierda (como el síndrome de corazón
temprano de ONi en los recién nacidos prematuros izquierdo hipoplásico e interrupción del arco aórtico).

F24 Valoración y manejo inicial en HDC. HDC: Hernia Diafragmática Congénita, HP: Hipertensión Pulmonar, I: izquierda,
D: Derecha, VI: Ventrículo Izquierdo, VD: Ventrículo Derecho, AI: Aurícula Izquierda, AD: Aurícula Derecha, ONi: Óxido
Nítrico inhalado.
Adaptado de: Gien J, Kinsella JP. Management of pulmonary hypertension in infants with congenital diaphragmatic
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Además, existe un alto riesgo de edema pulmonar El ONi debe considerarse en prematuros debajo de
en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo 34 SEG con insuficiencia respiratoria e HP confirmada
preexistente, por lo que es de gran importancia obte- (CDR IIb, NDE C).78
ner una valoración clínica y ecocardiográfica para así
decidir la terapia adecuada en estos pacientes. El ONi está indicado para el tratamiento de la HPPN en
neonatos ventilados de término o cercanos a término
La Figura 24 muestra el algoritmo usado en HDC en para mejorar la oxigenación y reducir la necesidad de
el HIMFG debido a que, si hay disfunción ventricular ECMO si la PaO2 es menor a 100 mm Hg (a pesar de
izquierda, el uso inicial de ONi está contraindicado. recibir oxígeno al 100 %) o si el índice de oxigenación
es ≥ 25 (CDR I, NDE A).
Recomendaciones EPPVDN
No está bien establecido si el ONi en prematuros de- Sildenafilo
bajo de las 34 semanas reduce la incidencia de DBP Este medicamento está disponible en presentación
(CDR IIb, NDE C).77 intravenosa (EUA y Canadá) y oral (única presentación
en nuestro país) aprobado por la FDA solo para adultos

con hipertensión pulmonar. El GMPc es rápidamente se debe realizar de manera activa y es necesario con-
metabolizado por fosfodiesterasas, terminando el efec- sentimiento informado. Para el grupo de no responde-
to del ON. El Sildenafilo inhibe la PDE5. Se ha demos- dores a ONi en los centros que cuentan con el recurso
trado que no solo aumenta el efecto del ONi cuando se no hay evidencia de que el sildenafilo funcione como
combinan, sino que produce vasodilatación pulmonar terapia adyuvante recordando que actúan sobre la mis-
selectiva cuando se ministra solo.79,80 Se ha reportado ma vía metabólica.82
la administración de 0.5-3 mg/kg vía oral cada 6 ho-
ras. En metanálisis se ha encontrado una disminución Recomendaciones EPPVDN
significativa en la mortalidad en el grupo de sildenafilo El sildenafilo oral es razonable para el tratamiento de
[NNT 3, RARR 35 % (16-52 %)].81 El ONi que represen- la HPPN y la HP en DBP en especial si no hay ONi dis-
ta el estándar de tratamiento es un gas caro que solo ponible (CDR IIa, NDE B). El uso del sildenafilo intra-
está disponible en algunos hospitales de tercer nivel de venoso puede ser razonable para el manejo de la HP
atención y hospitales privados representando gastos y la HPPN, pacientes críticos, en especial en aquellos
catastróficos. El metanálisis incluye cinco estudios, de con respuesta no satisfactoria al ONi (CDR IIb, NDE B).
los cuales tres analizan sildenafilo oral vs. placebo bajo El sildenafilo intravenoso es efectivo para el destete
el principio ético que son centros que no cuentan con de ONi en pacientes con HP incluyendo aquellos con
ONi, VAFO y ECMO, situación muy común en países HPPN (CDR I, NDE C).83,84
con ingresos bajos y medios (dos de los estudios fue-
ron realizados en México). Esto hace que el sildenafilo Una dosis baja de sildenafilo es razonable en lactan-
sea un fármaco importante en hospitales con recursos tes con HP asociada con DBP, aunque faltan estudios
limitados en los cuales la mortalidad o la necesidad de prospectivos en esta población (CDR IIa, NDE B).85
ECMO secundario a hipoxemia persistente (IO > 25)
alcanza el 50 %. Gran parte de esta mortalidad puede Vasopresina
estar dada por la falta de terapias efectivas para gene- Se ha encontrado que la vasopresina a dosis bajas
rar vasodilatación pulmonar en HAP secundaria en la estimula los receptores V1 provocando liberación
que se requiere tiempo para solucionar la patología del de ON endógeno. Se ha utilizado en dos reportes en
parénquima pulmonar. La reducción en la mortalidad pacientes con HPPN refractaria86 y en HDC87 con una
dentro de los primeros 28 días de vida con un número dosis de 0.0001 U/kg/min (max 0.0012 U/kg/min con
necesario a tratar de 3 pacientes debe ser tomada con una media de 0.0002 ± 0.0002). Se ha mostrado que
extrema cautela ya que la calidad de la evidencia fue clínicamente disminuye el requerimiento de cateco-
baja a muy baja con alto riesgo de sesgo. La vasodila- laminas, mantiene la presión arterial, mejora el gasto
tación pulmonar se demuestra con el incremento en la cardiaco, aumenta el gasto urinario y disminuye resis-
PaO2, así como descenso en el gradiente A-a, la PMVA tencias vasculares pulmonares.
y el IO. Uno de los efectos adversos temidos es la hipo-
tensión sistémica al no ser un vasodilatador pulmonar VÍA AMPc
selectivo por lo que es importante el hecho que la pre- Milrinona
sión arterial media fue significativamente más alta en el La señalización de la AMPc- prostaciclina funciona en
grupo de sildenafilo (incluyendo un estudio que utilizó paralelo a la vía del GMPc-ON para la vasodilatación
la dosis más alta). Se debe tener especial cuidado en pulmonar perinatal. Este vasodilatador inotrópico es
sepsis en los cuales niveles altos de GMPc pueden po- usado comúnmente en terapia intensiva pediátrica y
tenciar hipotensión. La monitorización de efectos ad- de adultos. Actúa mediante la inhibición de la FDE3 y
versos (hipotensión, gastrointestinales y hemorrágicos) relaja las arterias pulmonares en modelo animal con

hipertensión arterial pulmonar.88 RN con HPPN persis- En el neonato prematuro y de término con HP gra-
tente/refractaria al ONi han presentado respuesta al ve debe recibir prostaglandinas para mantener per-
uso de Milrinona intravenosa en series de casos.89,90 meabilidad del conducto arterioso en la presencia de
Se utiliza una dosis de mantenimiento de 0.33-0.66 falla cardiaca derecha en la ausencia de algún cor-
mcg/kg/hora se usa de manera habitual. En el HIMFG tocircuito postricuspídeo no restrictivo (Ejemplo. CIV
no utilizamos dosis de carga. En metanálisis no se en- grade) (CDR I, NDE C),
contraron ensayos clínicos para poder establecer su
seguridad y eficacia sola como combinada con ONi.91 Vía de las endotelinas
Como cualquier vasodilatador sistémico, la hipoten- Bosentan
sión es una alteración clínica esperada y se requiere El bosentan es un inhibidor no específico de ET1. Solo
monitorizar de manera estricta la presión arterial. La hay reportes de casos exitosos. No hay suficiente evi-
milrinona puede ser el vasodilatador de elección en dencia para su uso en neonatos.99
presencia de hipertensión pulmonar con disfunción
ventricular derecha.92 Se debe tomar en cuenta una Recomendaciones EPPVDN
adecuada función renal y no se recomienda en asfixia. Los antagonistas de los receptores de endotelina pue-
den ser efectivos en el tratamiento de la HPPN en neo-
Recomendaciones EPPVDN natos de término o pretérmino tardío (CDR IIb, NDE
La milrinona puede ser considerada como una terapia C).100
adicional o alternativa al ONi si la función sistólica está
comprometida en HPPN (CDR IIb, NDE C).93,94 Vía de Rho cinasa
El fasudil inhalado, un inhibidor de la cinasa Rho se ha
Prostaglandinas estudiado en niños y adultos en reporte de casos.101
La PGI2 sistémica se ha utilizado en adultos; sin em- Aún no existe experiencia neonatal.
bargo, son muchos los efectos adversos para utilizarla
en niños. La hipotensión sistémica debe tomarse en Esteroides EN HPPN y HDC
cuenta. Se están investigando otros prostanoides y El uso de esteroides sistémicos en etapa posnatal ha
sus análogos como el Iloprost, treprostinil y beraprost demostrado que disminuye la duración de la estancia
existiendo algunos reportes de casos siendo benéfi- hospitalaria y la dependencia de oxígeno en los casos
co en HP que no responde o adyuvante a ONi.95 No de aspiración de meconio.102 En modelo animal fetal
hay suficiente evidencia para su uso en neonatos. Se de ovino con HPPN, el tratamiento con hidrocortisona
ha propuesto el inicio de PGE1 cuando el conducto neonatal demostró mejorar la oxigenación incremen-
arterioso es pequeño o está cerrado y existe eviden- tando los niveles de GMPc.103 Estos datos sugieren un
cia de insuficiencia cardiaca derecha. Al mantener un rol potencial de la hidrocortisona en el manejo de la
cortocircuito de derecha a izquierda disminuyendo la HPPN. Se debe tener cuidado en el uso de esteroides
poscarga del VD y aumentando el flujo sanguíneo sis- en presencia de infecciones bacterianas o virales. Evi-
témico posductal. dencia reciente de anomalías genéticas en la vía del
cortisol se asocian con HPPN, proporcionando así
Recomendaciones EPPVDN bases para explorar el rol de los esteroides en el ma-
En el neonato con HPPN o HP en DBP la prostacicli- nejo de esta patología.104 Se ha demostrado que la
na intravenosa o los prostanoides a través de una vía insuficiencia suprarrenal (absoluta o relativa) frecuen-
central exclusiva o iloprost o epoprostenol inhalados temente complica a los pacientes con HDC y está aso-
pueden ser benéficos (CDR IIa, NDE B).96, 98 ciada a una mayor severidad de la enfermedad.105 No

se debe olvidar, la preocupación que existe con la re- función del VI. En el primer caso el manejo es con ONi
lación del uso de esteroides durante las primeras dos y ventilación óptima. Como segunda línea de manejo
semanas y la presencia de daño a nivel de SNC.106 si hay hipotensión se puede utilizar vasopresina / no-
repinefrina, mantener el conducto abierto con pros-
Diuréticos taglandinas (si es restrictivo) y si hay hipotensión re-
Los diuréticos inicialmente fueron ampliamente utili- fractaria hidrocortisona. En caso de existir disfunción
zados en pacientes con DBP para posteriormente caer del VD con HP la primera línea de tratamiento sería
en desuso. En pacientes con DBP los diuréticos a do- dobutamina con ONi y como segunda línea mante-
sis bajas mejoran la resistencia de la vía aérea, mejora ner el conducto permeable con prostaglandinas (si
la distensibilidad y la mecánica pulmonar. También se es restrictivo) y si se necesita apoyo presor vasopresi-
ha visto un efecto venodilatador en humanos.107 Se ha na/norepinefrina y si es refractario hidrocortisona. En
propuesto como primer manejo en neonatos con DBP caso de existir HP y disfunción del VI la primera línea
con HP y/o dilatación del VD.108 de tratamiento sería dobutamina y mantener el con-
ducto arterioso permeable, si es restrictivo con prosta-
Recomendaciones EPPVDN glandinas para mantener flujo posductal y epinefrina a
En neonatos con DBP grave con o sin HP el uso juicio- dosis bajas (con cuidado si hay insuficiencia grave de
so de líquidos es importante y puede incluir el manejo la oxigenación), el uso de hidrocortisona es cuando es
de diuréticos como hidroclorotiazida y espironolacto- refractaria la HP al tratamiento anterior. Es muy impor-
na siempre y cuando la precarga sea adecuada (CDR tante tomar en cuenta que los valores sobre todo del
IIa, NDE B).109,110 gasto cardiaco cambian si el neonato está en hipoter-
mia. Asimismo, se debe evitar milrinona en neonatos
HP en el prematuro asfixiados ya que la lesión renal aguda que acompaña
El prematuro extremo también puede presentar HP a estos pacientes hace que el fármaco no se metabo-
aguda. Se recomienda siempre tras realizar maniobras lice bien y puede causar hipotensión sistémica de di-
de reclutamiento y optimizar la ventilación descartar fícil manejo.112
neumotórax y realizar un ecocardiograma. En caso de
encontrar HP se puede intentar un ciclo de ONi con ECMO recomendaciones EPPVDN
vigilancia estrecha del CAP. Si no hay respuesta o hay Puede estar indicado extender el tratamiento a ECMO
respuesta parcial se debe valorar la presión arterial. Si si todas las medidas de terapia intensiva fallan (CDR
no hay hipotensión de segunda línea se puede utilizar IIa, NDE B)113,114. El ECMO no se puede recomendar en
milrinona, dobutamina o prostaglandinas. En caso de menores de 34 semanas o 2000 g.
encontrar hipotensión se debe caracterizar la función
del VD. En caso de disfunción del VD dobutamina, El Cuadro 9 integra las fases de soporte hemodinámi-
epinefrina en dosis bajas y prostaglandinas serían op- co en el paciente con HP en las diferentes fases hipo-
ciones a considerar. En caso de un adecuado desem- tensivas que se pueden encontrar conforme progre-
peño del VD se podrán considerar vasopresina, nore- sa la gravedad. En caso de requerir apoyo vasopresor
pinefrina o hidrocortisona.111 y considerar norepinefrina, se debe tener cuidado
si el paciente está con FiO2 alta ya que puede tener
HP en asfixia perinatal también efecto vasoconstrictor a nivel de resistencias
En esos pacientes hay que caracterizar tres escena- vasculares pulmonares.115
rios: HP pura, HP con disfunción del VD o HP con dis-

Manifestaciones hemodinámicas de la hipertensión pulmonar aguda y manejo propuesto1

Cuadro 9
Tipo de hipotensión Fisiopatología Hallazgos ecocar- Terapia propuesta

diográficos
PAS y PAD normal (eta- Disminución en el flujo san- Crítico: Primera línea
pa prehipotensiva) guíneo pulmonar (disminu- ↓ GCD, ↑FE y GCI normal. ONi, volumen
ción en la precarga del VI) Optimizar sedación y venti-
El VI compensa incremen- Otros: lación
tando la contractilidad y/o ↓ flujo de las VP, ↓Flujo
la frecuencia cardiaca para transmitral, ↓ E y E<A ± ↓ Segunda línea:
mantener flujo sanguíneo leve de la contractilidad Milrinona
sistémico del VD
↓ PAS, PAD normal Disminución en el flujo Crítico: Primera línea:
sanguíneo pulmonar (baja ↓ GCD, FE normal y ↓GCI ONi, volumen
precarga del VI) ↓PMVA, optimizar sedación
Función sistólica del VI Otros:
normal (falla en la compen- ↓ flujo de las VP, ↓Flujo Segunda línea
sación miocárdica) transmitral, ↓ E y E<A ± ↓ Milrinona
↓Flujo sanguíneo sistémico. leve de la contractilidad Vasopresina
del VD Dobutamina
↓↓PAS, PAD normal Flujo sanguíneo pulmonar Crítico: Primera línea:

seriamente comprometido ↓ ↓GCD, ↓ FE y ↓↓GCI, ↓ ONi, volumen
Muy baja precarga del VI moderada a severa de la ↓PMVA, optimizar sedación
Reducción de la función contractilidad del VD
sistólica del VI Segunda línea:
↓↓ flujo sanguíneo sisté- Otros: Vasopresina
mico ↓ flujo de las VP, ↓Flujo Dobutamina
Disfunción ventricular transmitral, ↓ E y E<A ± ↓ Tercera línea:
derecha contractilidad del VD Prostaglandinas
Epinefrina
Esteroides
↓↓ PAS, PAD ↓ Flujo sanguíneo pulmonar Crítico: Primera línea
Hipotensión profunda seriamente comprometido ↓↓GCD, ↓↓ FE y ↓↓GCI, ONi, volumen, ↓ PMVA
Muy baja precarga del VI ↓ severa de la contractili-
Reducción de la función dad del VD
sistólica del VI y VD Segunda línea:
Paro cardiaco inminente Otros: Vasopresina
↓↓ flujo de las VP, ↓Flujo Prostaglandinas
trans mitral, ↓↓ E y A Epinefrina
RT con frecuencia au- Esteroides
sente
Referencia temprana a
ECMO
PAS: Presión arterial sistólica, PAD: Presión arterial diastólica, VI: Ventrículo izquierdo, GCD: gasto cardiaco derecho, FE:
Fracción de eyección, GCI: Gasto cardiaco izquierdo, VP: venas pulmonares, VD: Ventrículo derecho, ONi: óxido nítrico
inhalado, PMVA: presión media de la vía aérea. RT: Regurgitación tricuspídea. ECMO: Circulación por membrana extracorpórea.
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Capítulo 7. Infección por SARS CoV-2 en el recién nacido
Dr. Raúl Villegas Silva
Dra. Alma Rosa Sánchez de la Vega
Introducción nan con los receptores de la enzima convertidora de

angiotensina 2 (ACE2) de las células humanas, que se
Desde enero de 2020 se identificaron los primeros encuentran principalmente en las células del aparato
casos de infección por virus de SARS CoV-2 en el respiratorio, y en menor cantidad, estos receptores se
mundo, ha cambiado nuestra forma de vida, la econo- pueden encontrar en otros órganos, como es el tubo
mía, convivir en sociedad y llevar a cabo la atención digestivo. Estos receptores son de gran importancia,
médica. Cada día conocemos un poco más del com- ya que son los que permiten la unión del virus con la
portamiento de la infección, de la fisiopatología de la célula, y ya unido se produce el paso del material de
enfermedad, pero hasta ahora se conoce muy poco RNA viral al interior de la célula, donde se reproduce
del tratamiento y prevención. el virus y causa daño hasta la destrucción de la célula
y liberación de más virus que replicarán esta acción
Existen avances continuamente, día a día cambian en mas células, lo que produce la enfermedad SARS
las definiciones de caso, de infección, transmisión, los CoV2.
métodos de diagnóstico, y aunque se ha avanzado en
la posible inmunización, aún no tenemos seguridad El virus fue categorizado y su genoma fue secuenciado
de los resultados. en forma completa, rápida y por grupos múltiples, aún
antes de conocer completamente la evolución de esta
El objetivo del presente capítulo es analizar las eviden- enfermedad, caracterizando los receptores que se aso-
cias que hasta este momento, se ha encontrado en las cian al mecanismo de patogenia en los humanos. Los
infecciones perinatales con este virus, es posible que estudios sobre este virus, son cada vez más y están in-
en pocos días se modifiquen algunos conceptos y teresados en conocer sus posibles debilidades.1,2
esperemos que sean para entender y poder enfrentar
mejor, este grave problema.
Mecanismos de transmisión
El agente El mecanismo claramente demostrado de transmisión

de persona a persona es a través de aerosoles produ-
El SARS COV 2 se identificó como un virus RNA de cidos por una persona enferma, que se transmiten por
una cadena, con envoltura proteica, es de la familia vía aérea, o cuando están en superficies que rodean al
Beta de coronavirus. En este grupo de virus, se han individuo, pueden ser llevadas al niño a través de las
reportado especies que afectan a humanos, murcié- manos de los cuidadores. Se ha demostrado la trans-
lagos y otros vertebrados. Es la misma familia del vi- misión aérea, a través de micropartículas, que pueden
rus a la que pertenece el agente causal del Síndrome viajar por más distancia que las grandes partículas de
de Insuficiencia Respiratoria Severa por Coronavirus los aerosoles, dependiendo si la habitación es cerrada
(SARS CoV) y el Síndrome Respiratorio del Medio Este pueden permanecer más tiempo en el aire. Estos me-
(MERS). Las proteínas de la cubierta viral, se relacio- canismos son muy importantes de considerar en los

centros de trabajo en el ambiente de las UCIN, para lo- mundo. Con estos datos, existe la posibilidad de trans-
grar mayor efectividad en las medidas de prevención misión vertical, aunque de muy baja probabilidad. 3-6
de la transmisión.
Una revisión sistemática en 936 RN hijos de madres
La forma de transmisión más ampliamente descrita COVID-19 positivo, que incluyó 39 estudios de cohor-
y que pudimos corroborar en nuestros casos es un te y series de casos, reportó un 3.2 % de positividad
miembro de la familia que transmite en forma horizon- (IC 95 % 2.2 %-4.3 %) en la prueba de RT-PCR de aspi-
tal al RN, en general los padres. Pero también existe la rado nasofaríngeo. 7
posibilidad que dentro de una unidad médica, algún
miembro del equipo de salud, como un gran número El CDC de Atlanta, considera en su último comunica-
de habitantes de la ciudad, se encuentren enfermos, do (agosto 2020), que la transmisión vertical como
asintomáticos, presintomáticos o muy poco sintomá- muy poco probable y que no amerita una investiga-
ticos y puedan transmitir la infección. También existe ción más profunda en la práctica diaria.12
la posibilidad de transmisión a través de los aerosoles
producidos por un paciente con infección activa y La transmisión a través de la leche materna, también
que se transmita a otros de los niños de la sala. se encuentra en amplia discusión, ya que en pocos
trabajos se ha demostrado la presencia de restos vi-
La transmisión vertical ha sido considerada en algu- rales en la leche de algunas madres con infección ac-
nos casos, por detección temprana del virus en la tiva, no está claro que traducción tenga este hecho,
prueba de hisopado nasofaríngeo RN en sus primeras no parece ser el modo de transmisión real en los RN,
horas de vida, que no daría posibilidades de infección ya que si bien se demuestran los receptores ACE2 en
horizontal. Algunos autores han considerado que las tubo digestivo, estos receptores son muy escasos y
pruebas al momento de nacer o pocas horas después, no se conoce con precisión la participación de estos
pueden demostrarla presencia del RNA viral, que en- en la diseminación viral.
traron a la vía aérea o boca del RN por contaminación
con secreciones vaginales al momento de descenso En una revisión sistemática de Martins-Filho y colabo-
del RN en canal de parto, sin que realmente pueda evi- radores que incluyó 8 estudios y 24 muestras de leche
denciarse proceso infeccioso en el RN. El encontrarlo humana de madres COVID-19 positivas sintomáticas y
en hisopado de otras zonas como en recto, podría ser con TAC compatible con neumonía, no se encontró el
considerado del mismo modo, una contaminación de virus SARS-CoV2 en ninguna de las muestras.8
secreciones. El paso de fluidos con partículas virales
al tubo digestivo, por la deglución del RN, sería el mo- De tal manera que no se recomienda la suspensión de
tivo de encontrarlo días después en muestras toma- la leche materna en aquellos casos de que la madre
das en materia fecal, sin que por este motivo, se pueda curse con infección activa, se tienen más beneficios
considerar infección. si la madre tiene apego y alimenta a su niño en forma
continua con la leche humana.9-12
En los casos en que se ha identificado lesiones en la
placenta y además enfermedad en el RN o en óbitos, si
puede considerarse transmisión vertical. No en todos CUADRO CLÍNICO
los casos descritos de lesión placentaria, se encontró
enfermedad del RN. Estas lesiones placentarias, han En todas las series de casos, se reporta que los even-
sido descritas solo en muy poco casos en todo el tos detectados en niños menores de 18 años, co-

rresponden entre el 1-2 % del total de casos siempre ba en resolución. El otro paciente en el que se detectó
considerando que la gravedad en lo niños es mucho elevado el dímero D, se encontraba con enfermedad
menor que la de adultos, la mortalidad es muy baja o moderada, solo requirió de Presión Positiva Continua
nula. Por lo general se describe que pueden presentar (CPAP), por insuficiencia respiratoria leve.
las siguientes manifestaciones:
En todos estos casos se identificó prueba de SARS
• Fiebre: descrita en menos de la mitad de los CoV-2, (RT-PCR) positiva por hisopado nasofaríngeo.
casos y por lo general es menor de 38.5° C. La negativización se documentó en la mayoría de los
• Tos seca escasa, rinorrea mucohialina, respira- casos de 3-7 días después, de acuerdo a las caracte-
ción entrecortada y dificultad respiratoria dis- rísticas de los pacientes. No se consideró necesario
creta, con necesidad de apoyo con oxígeno corroborar prueba negativa en los pacientes con es-
suplementario, descrita en menos del 20 % de casa sintomatología y que desapareció en poco tiem-
las series reportadas. po. En los casos que por la patología de fondo, era ne-
• Se describe diarrea, malestar general, en un 15 cesario mantenerlos en hospital, se consideró como
% de los casos. no infeccioso cuando pasaban 14 días después de la
• En los casos de recién nacidos que se han prueba positiva, momento en el que se traslada a sala
atendido en el Hospital Infantil de México Fe- de UCIN general.
derico Gómez (HIMFG), solo se han presenta-
do 19 casos, de los cuales uno solo se manejó El ultrasonido pulmonar ha demostrado ser de gran
como externo, sin requerir de ningún cuidado utilidad para diagnóstico de enfermedad pulmonar,
hospitalario y únicamente con seguimiento aún sin tomografía o sin que existan datos de radiogra-
por vía telefónica. fía simple. En los pacientes atendidos en el Instituto,
• En la mayoría de los pacientes (18/19) se iden- demostró una alta sensibilidad; sin embargo, es impor-
tificó el posible contacto epidemiológico. tante mencionar que fue realizada por un experto en
• En relación con género, predominó el femeni- ultrasonido pulmonar, por lo que no se podría asegu-
no a diferencia de la mayoría de las series. rar su utilidad si es realizada por otros profesionales no
• Los datos que recabamos, son similares a los expertos.
reportados previamente, encontramos como
manifestación de esta enfermedad las apneas, Los signos clínicos descritos desaparecieron de uno a
que han sido poco descritas. cuatro días de evolución, con manejo general. Existió la
opinión de los médicos tratantes que fue necesario usar
Los resultados de la Biometría Hemática (BH), de la oxígeno en forma más prolongada de lo esperado para
proteína C reactiva (PCR), linfopenia, y otras no fueron su enfermedad, pero por ser pacientes con diversos
útiles para diagnóstico diferencial. La prueba de díme- problemas de fondo: prematuridad, malformaciones
ro D, se encontró por arriba de 2000 en dos casos, uno congénitas, no es posible cuantificar este dato clínico.
muy grave con asfixia, Hipertensión Pulmonar Per-
sistente (HPP), y la infección por COVID-19, que fue En el Cuadro 10 se resumen los datos clínicos de los
mejorando con el tratamiento de apoyo ventilatorio pacientes que se atendieron en el Hospital Infantil de
y aporte de derivados sanguíneos que se fueron mi- México Federico Gómez.
nistrando, el descenso fue notable, el paciente falleció
a los seis días de vida por la patología concomitante, En el Cuadro 11 se reportan los principales datos de
posiblemente la infección por COVID-19 se encontra- estudios paraclínicos que se encontraron y se han re-

Características generales de los pacientes

Cuadro 10
portado por otros grupos. Al igual que los reportes de
atendidos en el Hospital Infantil de México
la literatura la cuenta de leucocitos totales o de linfo-
Federico Gómez por infección COVID-19
citos no fue determinante, así como la cuantificación
Característica Proporción ( %)
del dímero D.
Género femenino 10/19 (52)
Semanas de gestación 37 (34-40) De los 19 pacientes fallecieron tres, sin que se rela-
Peso al momento de 2400 g (1900- cione directamente con la infección por COVID-19,
infección 3900) de acuerdo con la evolución de la enfermedad por
Patología concomitante 15/19 (62) días. En los tres casos probablemente ya se hubiese
Signos clínicos: resuelto la infección viral y en dos de ellos la pato-
Taquipnea 12/19 (55 ) logía de base, era suficiente motivo para deterioro
Rinorrea 13/19 (66 ) clínico y su causa de muerte y un tercero, pretérmi-
Cianosis, baja saturación 12/19 (55 ) no extremo que se complicó varios días después de
Fiebre 1/19 (5 ) resuelto el COVID-19, con una infección por gramne-
Apnea 4/19 (22 %) gativos.
Asintomático 1/19 (5 %)
Fallecieron: 3
En un caso se requirió de apoyo mecánico a la venti-
1. Uno con hernia diafragmática congénita, con lación por cuatro días, retirándose el apoyo sin com-
HPP grave. Fallece a los 6 días de vida. plicaciones. En otro caso se utilizó el apoyo mecánico
2. Pretérmino extremo de 28 semanas, desarrolla a la ventilación por la patología de fondo, una hernia
sepsis por gramnegativos 16 días después de la diafragmática congénita, con HPP grave, por lo que se
infección por COVID
asiste con ventilación de alta frecuencia.
3. De 60 días de vida, pretérmino extremo, con
múltiples complicaciones, en cuidados paliati-
vos. Después de 5 días de la infección es más El antecedente epidemiológico del contacto quedó
complicado manejar la HPP grave y no reversi- claro en la mayoría de los casos y solo dos hubo duda
ble con tratamiento establecido. del mecanismo de transmisión.
Hallazgos de estudios paraclínicos sobresalientes en pacientes con infección por COVID, tratados en el
Cuadro 11
Hospital Infantil de México Federico Gómez

Estudio media
Cuenta de leucocitos 17300 (5300-60300)
Linfopenia 2/19
Dímero D > 2000 2/19
Prueba negativa (días) 3-7 días 15/19
cuatro no se realizó control
US pulmonar positivo: patrón intersticial, consolidaciones 10/15
subpleurales

Las características descritas por los diferentes países elemento de diagnóstico, hasta donde conocemos
son similares a los que se pudieron tratar en la institu- en la actualidad la correlación con enfermedad y de-
ción.13-16 sarrollo de anticuerpos contra el virus, no es lineal,
puede considerarse como errática y puede llevar a
errores de interpretación, aún no se determina cuál de
Métodos de diagnóstico las técnicas de determinación de estos anticuerpos es
adecuada y confiable.
La única prueba que se considera útil en el diagnóstico
de infección por virus SARS CoV 2 es la transcripción Es necesario tomar en cuenta, que si existe retraso
reversa de la reacción en cadena de la polimerasa (RT de, varios días, en obtener los resultados de las prue-
PCR, por sus siglas en inglés), en una toma con hisopo bas de RT PCR, para la práctica de atención diaria, se
de nasofaringe, orofaringe o nasal, las pruebas en otras deben realizar la atención del RN y su madre como si
secreciones o tejidos deben considerarse para investi- fuesen positivos y mantener los cuidados y técnicas
gación únicamente, o no está definido su uso clínico. apropiadas para protección de diseminación de la en-
fermedad.
La prueba debe realizarse a todo RN cuya madre se
considere como caso COVID-19 confirmado o sospe- Por otro lado, en temporada en que el virus de influen-
choso. La muestra deberá ser tomada a las 24 horas za esté circulando en la comunidad, será necesario
de edad, de preferencia. Si la madre es positiva y el realizar la prueba de COVID-19 y la de influenza en to-
niño es negativo en la primera prueba, se puede repe- dos los niños que se sospechen estas enfermedades,
tir la muestra a las 48 horas. o presenten datos respiratorios inespecíficos.
Si el RN se encuentra asintomático y se considera que En nuestra unidad médica, de acuerdo con las reco-
puede ser egresado en 24-48 horas no es necesario mendaciones internacionales, consideramos que un
repetir la muestra. paciente no es contagioso, después de 14 días de
haberse diagnosticado la enfermedad, es posible que
El CDC de Atlanta, considera que la prioridad en uni- la prueba de control sea negativa antes; sin embargo,
dades con dificultades para realizar muchas pruebas por seguridad, se ha considerado este tiempo como el
de diagnóstico debe darse a los niños con datos clíni- adecuado, para integrar a los pacientes previamente
cos o bien en los que requerirán de cuidados en UCIN positivos a las salas de cuidados generales.12 Por otro
por tiempo prolongado. lado, la persistencia de la prueba positiva después de
14 días, no parece estar relacionada con persistencia
En los casos de RN con estancia en domicilio después de la infectocontagiosidad.14,16-21
del nacimiento y presente datos de enfermedad res-
piratoria o sepsis tardía, se sugiere la toma de RT PCR, Otra de las pruebas que se han extendido en su uso,
como parte indispensable del diagnóstico de su pa- por la facilidad de proceso, se refieren como pruebas
tología. La prueba de RT PCR en otros líquidos corpo- rápidas, son la determinación de los anticuerpos con-
rales (como puede ser en líquido amniótico, material tra el coronavirus. Esta determinación, puede ser para
fecal, etc.) debe considerarse como experimental. inmunoglobulinas IgG o IgM. Existen trabajos muy se-
rios con relación a la utilidad de estas determinacio-
La medición de anticuerpos séricos contra el virus nes, que sería con fines solamente epidemiológicos,
SARS-CoV-2, no se puede considerar aún como un como conocer la prevalencia de contagio en el perso-

nal de una unidad médica o comunidad, pero no son se encontró alteraciones de coagulación muy diver-
útiles para fines de diagnóstico de un caso de sospe- sas y el dímero D arriba de 30 ,000 mg/dL, nos orientó
cha de COVID-19, ya que la elevación identificable de a buscar la infección por COVID-19, y el otro paciente
los anticuerpos se da después de la segunda a tercera que la tenía el dímero D en 2000 mg/dL, desarrolló un
semana de la enfermedad, tiempo en el que los datos cuadro clínico moderado a leve.
clínicos ya se han resuelto. Tampoco sabemos con
precisión de la importancia de estos anticuerpos para
conocer el grado de inmunidad de cada persona.22-23 Tratamiento específico
Es importante hacer correlaciones con el nivel de vire- No existe ningún medicamento que demuestre modifi-
mia y la cuantificación de los anticuerpos, así como el car la evolución de la infección por COVID-19 en el RN,
grado de repercusión de la enfermedad clínica. por lo que NO RECOMENDAMOS el uso de fármacos
con este fin. Se sugiere dar el apoyo necesario cuando
En una revisión sistemática y meta-análisis de Lisboa exista falla de algún órgano, como apoyo ventilatorio,
y colaboradores, que incluyó 40 estudios y 29 ,842 oxígeno, uso de derivados de sangre o nutrición.
pruebas, la de mayor sensibilidad fue inmunoensayo
por quimioluminiscencia con el 97.8 % y la de menor Cuidados en la reanimación neonatal
sensibilidad el inmunoensayo de flujo lateral con el de madres que se sospecha o se ha
66 %. La sensibilidad aumenta cuando las pruebas se confirmado enfermedad por COVID-19
realizan tres semanas o más después de iniciados los
síntomas.23 Se considera actualmente que la posibilidad de que
el niño tenga transmisión vertical es muy poco proba-
El ultrasonido de tórax, ha demostrado su efectividad ble; sin embargo. existe la posibilidad de transmisión
para ayudar a evaluar a los pacientes con neumonía por los aerosoles producidos por la madre, durante
por COVID-19, en nuestros pacientes fue de gran uti- el trabajo de parto o la cesárea, además de siempre
lidad, por lo que consideramos que es una buena he- existe la posibilidad de que sea necesario intubación
rramienta ya que no implica la radiación de una tomo- endotraqueal del RN, que también puede ser un ries-
grafía; sin embargo, puede haber limitaciones, cuando go de aerosoles y contagio, debe usarse los métodos
existen pocas lesiones, profundas o por la habilidad de protección personal (MPP) completos, incluyendo
del explorador.24-25 cubrebocas N95, y máscara facial o lentes durante la
atención inicial o reanimación del RN.12,27-30
En cuanto a otras pruebas como dímero D y proteína
C reactiva, no son hasta ahora de alta sensibilidad y Manejo general
especificidad, en adultos están más correlacionadas-
con enfermedad grave y probablemente como un 1. Si el niño se encuentra en condiciones adecuadas,
mecanismo fisiopatogénico, implicando estados de se intentará mantener en conjunto con la madre para
trombosis anormales, en niños no se ha identificado su cuidado durante su estancia en el hospital, evitan-
esta asociación.26 do llevar al RN con el resto de niños que se encuentren
en el cunero. El egreso de los pacientes será preferen-
En los casos que reportamos encontramos elevación temente con la madre y considerando los cuidados
de dímero D en dos pacientes. En uno de ellos, con para disminuir el riesgo de contagio: separación del
una hernia diafragmática congénita, con HPP grave, niño por lo menos 1.5 m de la madre, que esta man-

tenga protección con cubrebocas en forma permanen- 3. Para el egreso hospitalario del RN, que es asintomá-
te y lavado de manos frecuente o uso de alcohol gel al tico o por mejoría no necesita cuidados en hospital, no
70 % de concentración, antes del contacto con el RN. es necesario tener una prueba de RT PCR negativa, si
La alimentación más apropiada es con leche de la pro- el paciente puede mantenerse en casa para sus cuida-
pia madre. El riesgo de contagio del RN se debe con- dos, éste se egresará con las medidas de cuidados ya
siderar bajo. Cuando la madre permanezca internada descritos de distancia adecuada del niño, cubrebocas
por condiciones clínicas, se planeará el egreso del RN para su atención y lavado de manos antes y después
con algún otro de los familiares, que sean legalmente del contacto con el RN. Informando en forma adecua-
responsables. Deben llevarse a cabo las mismas pre- da a los padres los cuidados que se deben realizar.
cauciones con los demás cuidadores del RN.
4. En los RN que estando en su domicilio desarrollan
En un estudio observacional de cohorte en tres hos- datos de infección sistémica o sepsis es recomenda-
pitales de Nueva York que incluyó a todos los RN hijos ble incluir la prueba de RT PCR para COVID-19, como
de madres COVID-19 positivo, se permitió el contacto parte del protocolo de investigación etiológica de la
piel con piel, la alimentación al pecho en sala de par- sepsis y mantener los cuidados de EPP, del personal
tos y el alojamiento conjunto cuando así lo permitían que lo traía, se atiende como caso sospechoso hasta
las condiciones del RN y su madre y guardando todas tener resultados de esta prueba.
las medidas de higiene. De 1481 partos, 116 madres
fueron COVID-19 positivo (18 %) y 120 RN con prue- 5. Otros tratamientos. Hasta ahora no se ha identifi-
ba negativa. De los cuales 106 se incluyeron en el se- cado ningún tratamiento específico que sea útil en
guimiento y 82 (68 %) lo completaron. Al día 5-7 y 14 casos de infección por COVID-19, por lo que no se
todas las pruebas de RT-PCR fueron negativas y en el recomienda un tratamiento específico. Es necesario
seguimiento al mes todos los bebés eran asintomáti- el apoyo general y de la enfermedad que presenta
cos. La conclusión fue que la transmisión perinatal se como comorbilidad, de acuerdo con cada caso. El
puede prevenir si las medidas de higiene se siguen motivo de permanencia en hospital dependerá de
adecuadamente, el alojamiento conjunto y la alimen- la enfermedad concomitante y sus complicaciones
tación directa al pecho son procedimientos seguros si como son: la prematuridad, malformaciones, por men-
se efectúa educación efectiva y estrategias de preven- cionar algunas.
ción al RN.31
6. Ventilación de apoyo. En la experiencia de los dife-
2. En niños que nacen de madre con COVID-19 sospe- rentes casos que hemos asistido en nuestro Instituto,
choso o confirmado, o bien aquellos que fueron a su las manifestaciones de COVID en el RN son muy leves
domicilio y por enfermedad, regresan al hospital y ne- y de breve evolución. Hemos tenido un caso con neu-
cesitan de cuidado hospitalario, deberán realizarse la monía intersticial, que requirió de asistencia mecánica
prueba de RT PCR antes de su ingreso con los demás a la ventilación, en el resto con apoyo de oxígeno con
pacientes no infectados. Si no es posible que estén puntas nasales o CPAP por uno a tres días, deberá evi-
madre y RN juntos por las condiciones de la unidad tarse el uso de puntas de alto flujo como tratamiento
hospitalaria, deberá considerarse un área específica de apoyo ventilatorio, por ser este tratamiento, gene-
para estos pacientes, hasta tener confirmación de la rador de mayor cantidad de partículas en aerosol que
prueba de RT PCR. El personal que atiende a estos RN, los demás métodos de terapia respiratoria. Asimismo
deberá mantener los cuidados con el EPP, completo se debe evitar el uso de medicamentos en nebuli-
hasta estar seguros de que son negativos. zadores ya que también son productoras de mayor

cantidad de aerosoles del paciente. Cuando se usen

dispositivos de apoyo a ventilación se debe usar filtros
con capacidad de atrapar bacterias y virus en la rama
espiratoria de los equipos.
7. Otros. No se ha demostrado beneficio con uso de an-

timicrobianos, antiparasitarios o heparina en los recién
nacidos, por lo que no se considera útil estos tratamien-
tos y deberían usarse solo como un protocolo de inves-
tigación de la propia institución o en conjunto con otros
grupos, siempre que sea evaluable en forma estricta
por un comité de investigación y/o por los expertos en
Infectología, Terapia Intensiva y Neumología.12
En ningún paciente de nuestra serie de casos se utili-

zaron antivirales, heparina ni otros fármacos. Los an-
tibióticos se usaron en un solo caso en el que no se
podría diferenciar de una infección grave, como fue el
paciente con HDC, con HPP muy grave. En el caso que
requirió de asistencia mecánica a la ventilación por su
neumonía por COVID-19, no se consideró como infec-
ción bacteriana y no se emplearon antimicrobianos.
Prevención
Equipo de Protección Personal (EPP)

F25 Termómetro de clasificación del tipo de equipo
de protección personal que se requiera, según
Una forma importante de atención de pacientes con
tipo de personal, actividad y riesgo.
COVID es la protección del mismo personal que da
los cuidados en salud. Los recursos humanos como
enfermeras, médicos, técnicos, camilleros, trabajado-
ras sociales y personal administrativo en unidades Los equipos de protección personal por ser limita-
médicas, son indispensable, ya que sin su trabajo no dos, deben optimizarse, usar solo los necesarios de
podría seguirse atendiendo a pacientes con infección acuerdo con el tipo de pacientes y maniobras rea-
por COVID. Los elementos necesarios para tener una lizadas, que expongan al personal a posibilidad de
barrera a los posibles medios de transmisión del virus contagio. Se ha adaptado el termómetro de protec-
SARS CoV-2, se considera como EPP. Existe una gran ción personal que se elaboró en el Hospital Infantil
variedad de elementos que se requiere usar depende México Federico Gómez y que la Secretaría de
diendo del posible contagio. Por el alto costo de estos Salud ha integrado en sus manuales de atención.
recursos es necesario hacer un uso adecuado y razo- En la Figura 25, se expresa el tipo de personal de
nable de los dispositivos. atención, la actividad que desarrolla y el equipo. En

el esquema se trata de considerar a todo el personal Cuidado que debe procurarse al

que está involucrado en la atención directa o indi- personal de salud
recta de pacientes con diagnóstico confirmado o
sospecha de COVID-19. • Estar pendientes de síntomas de enfermedad
respiratoria o de otro tipo que se presenten en-
En RN con diagnóstico de infección por SARS CoV- tre los diferentes personajes que entran en la
2, se recomienda mantenerlos en incubadora cerra- atención de los pacientes con COVID-19.
da, tratar de evitar las maniobras donde se producen • Separación de funciones asistenciales del per-
aerosoles, uso de mecanismos de barrera para dis- sonal de salud, en cuanto se detecte, fiebre o
minuir la diseminación, como son filtros EPA para algún otro síntoma sugestivo de COVID-19.
ventiladores, sistemas de ventilación no invasiva, • Evitar las reuniones, académicas, sociales y de
máscaras faciales, caja de acrílico, careta y googles trabajo aglomerados entre el personal.
para intubar o hacer aspiración de vía aérea. El ais- • Dar las facilidades para suspensión temporal,
lamiento de los casos de sospecha, debe incluir un laboral de trabajadores de la salud, aún sin
espacio físico específico que permita mantener una completar sus trámites administrativos.
distancia apropiada entre pacientes, instalaciones • Mantener una campaña permanente de edu-
de gases medicinales, conexiones eléctricas, moni- cación al personal de salud en el tema de CO-
torización, posibilidad de usar equipos de rayos Rx VID-19, así como de lavado de manos y de uso
portátiles y ultrasonido mientras se identifica la po- de EPP.
sible infección. El área específica debe tener una se- • Facilitar la realización de pruebas de hisopado
paración estructural de las otras salas de atención de nasofaríngeo para RT PCR en los casos de sos-
los otros pacientes sin infección. pechosos o de contactos.
• Al personal con factores de riesgo de infección
El área asignado a pacientes con infección por CO- grave por COVID-19, se le debe tratar de man-
VID-19, debe contar con espacio suficiente donde se tener fuera del hospital o con funciones que no
pueda colocar en forma correcta el EPP del personal tengan contacto directo con enfermos de CO-
de salud y familiares, así como claramente definido un VID-19 y/o los familiares de estos pacientes.33
espacio independiente, para el retiro de este equipo,
así como disposición de estos desechos que deben Manejo de la familia
considerarse como potencialmente contaminados.
Esta área de retiro del EPP y de desechos de material a) La atención de los niños debe considerarse
que sale de las salas de pacientes con COVID-19, de- con en base el paciente y su familia, en nin-
ben ser bien identificadas, con carteles que indiquen gún caso es recomendable la separación de
el riesgo de permanecer en estos sitios. la madre del RN.
b) Si la situación clínica de la madre y del RN lo
Cuando sea posible, se puede enviar al RN a su domi- permiten, se pueden mantener los cuidados
cilio para sus cuidados generales si la condición clíni- necesarios para cada uno en un mismo sitio,
ca así lo permite, en los casos que deban permanecer para poder estar en contacto físico y ser ali-
internados es necesario definir el estado de infección mentados con leche de la propia madre.
del niño por medio de una prueba de RT PCR, para c) En los casos que esto no sea posible, se pue-
mantener los cuidados de sospechosos hasta tener de tratar de alimentar al pequeño con leche
los resultados de la prueba.32-33 de la madre previamente extraída.

d) Si el RN se encuentra hospitalizado en una sala vos de la separación, sentimientos de culpa

de pacientes con sospecha o enfermedad de- por infección por COVID–19 o por la pérdida
mostrada por COVID-19, se puede permitir el de algún miembro de la familia.34-35
paso de la madre, si así lo solicita ella, para vi-
sitar y participar en los cuidados del niño, ofre-
ciendo previamente información de los riesgos CONCLUSIONES
de adquirir la enfermedad. Proporcionándole
para ello el EPP adecuado. No es posible, ni Las infecciones por COVID-19 en el recién nacido por
deseable, en la mayoría de los centros hospi- lo general son poco sintomáticas, de corta duración y
talarios, permitir el paso a más de un familiar a no ponen en riesgo la vida del niño. Pero sí debe con-
estas salas de pacientes con COVID-19. siderarse la posibilidad de transmisión a otros niños o
e) Por ser espacios no bien diseñados para el ob- al personal de atención a la salud que pueden sufrir in-
jetivo de atención de pacientes con COVID-19, fecciones más graves. Las medidas más útiles demos-
estas salas deberán adaptarse en cada unidad tradas en todo el mundo para evitar la diseminación
médica para una atención adecuada y que de la infección son: el lavado de manos adecuado en
evite los riesgos de diseminación de esta infec- los cinco tiempos que describe la OMS, una distancia
ción. Por esto, aunque deseable, el paso de la adecuada, uso apropiado de EPP dependiendo de
visita familiar, si no se cuenta con espacio sufi- cada caso, el reporte a las autoridades hospitalarias y
ciente, se puede intentar otro tipo de comuni- sanitarias de la comunidad.
cación con la familia, mediante fotografías, vi-
deograbaciones y otros medios audiovisuales. Las pruebas de detección de la enfermedad RT PCR,
f) La visita diaria de los padres con sus hijos, SIN deben realizarse en todos los RN con sospecha de
infección por COVID-19, deberá ser los más esta infección y de ser posible de los contactos. Los
apropiada de acuerdo con cada unidad, no cuidados en la atención y las decisiones de egresar-
es recomendable suspender la visita familiar lo de la unidad hospitalaria no deberían estar condi-
en ningún caso. Los accesos al hospital y las cionados a los resultados de esta prueba, ya que en
salas de atención médica deben estar bien algunas zonas del país con mala comunicación, no
diferenciadas e independientes para evitar se tendrán resultados en tiempos razonablemente
diseminación de la infección. cortos. Los cuidados del RN en que no se conozca su
g) En la visita familiar deben tomarse medidas condición de infección por COVID-19 y esté sintomá-
como restricción del número de personas tico o sospechoso debe darse como si fuese positivo
que ingresan, horarios específicos, uso de cu- hasta poder egresarlo o tener resultados de sus prue-
brebocas y caretas obligatorio, aseo de ma- bas de RT PCR.
nos frecuente, antes de entrar a los cuneros
y al retirarse, todo con el fin de disminuir los En las Figuras 26 y 27 se hace una propuesta de algo-
posibles contagios de personas asintomáti- ritmo para atención de los RN, según se trate de una
cas, que ingresan a la visita. unidad médica con Obstetricia y nacimientos o se tra-
h) Es muy importante estar pendientes de las te de una unidad médica de referencia.
condiciones anímicas de la familia, por moti-

Ingresa a
área COVID
RN sintomático (1)
Alojamiento
+ conjunto +
RN sintomático lactancia directa
o extracción(2)
Madre COVID (+) Realizar prueba Resultado – RN sintomático
O Sin prueba PCR*
– Ingresa a
área NO
RN sintomático (1)
COVID
Ingresa a
área COVID
Realizar prueba +
Madre COVID (–) RN sintomático (1) Resultado PCR*
– Ingresa a
área NO
COVID
F26 Atención del recién nacido en hospital con toco-cirugía

Fuente: Departamento de Neonatología y Departamento de Epidemiología del Hospital Infantil de México Federico
Gómez
Ingresa a área
Repetir
+ COVID y ahí
RT-RCP
Madre: RN cumple con criterios permanece 14 día 7(1)
de hospitalización por Resultado días
- COVID desconocido
COVID u otra patología Realiza prueba RT-PCR
- COVID +
- COVID –
–
Ingresa en
área NO
COVID
F27 Algoritmo a seguir con paciente recién nacido trasladado a hospital de referencia.
Fuente: Departamento de Neonatología y Departamento de Epidemiología del Hospital Infantil de México
Federico Gómez
CoV-2 infection in a neonate born to a woman with active

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Capítulo 8. Impacto de la investigación con modelo animal
en el pulmón neonatal
Dr. Daniel Mota Rojas
Dr. Julio Martínez Burnes
Introducción yores ventajas de manejo para estudios de causas

mecánicas y obstructivas. Por lo tanto, los modelos
Los trastornos respiratorios neonatales representan la animales se vuelven esenciales para el entendimien-
mayoría de los ingresos a las unidades de cuidados in- to de la fisiopatología de las diferentes alteraciones
tensivos en el periodo neonatal inmediato. Los recién respiratorias del neonato. Sin embargo, existen retos
nacidos (RN) con dificultad respiratoria deben ser eva- por resolver como el que hay desórdenes en los RN
luados con prontitud y precisión, en ocasiones, la difi- pretérmino expuestos a diferentes estímulos in utero y
cultad respiratoria neonatal pone en peligro la vida y los modelos animales son en animales normales. Otro
requiere una intervención inmediata. Las causas de la reto es que la mayoría de los modelos se desarrollan
dificultad respiratoria en el recién nacido son numero- en animales jóvenes o adultos, por la facilidad de ino-
sas y se deben a procesos pulmonares o no pulmona- culación o manejo, cuando los desórdenes mencio-
res. La estabilización inicial del recién nacido, mediante nados se presentan desde la vida fetal o neonatal.
el manejo de las vías respiratorias, la respiración y la cir-
culación, tienen prioridad. Por lo que los protocolos de Las terapias dirigidas a vías específicas que son efectivas
manejo y tratamiento de los diferentes trastornos respi- en modelos animales son más difíciles de extrapolar en
ratorios del neonato son de suma importancia. Dentro una terapia segura y efectiva en recién nacidos prema-
de los trastornos respiratorios más importantes se in- turos (RNP) debido a las limitaciones de la investigación
cluye la Displasia Broncopulmonar (DBP), Síndrome de clínica en esta población. Sin embargo, los modelos ani-
Dificultad Respiratoria (SDR) y Síndrome de Aspiración males han tenido y tendrán un papel fundamental en el
de Meconio (SAM) que pueden complicarse con Hiper- perfeccionamiento de nuestra comprensión de la fisio-
tensión Arterial Pulmonar Persistente Neonatal (HPPN). patología de la lesión y reparación pulmonar en el futuro.
Las estrategias de investigación deben incluir modelos
Al tratarse de problemas de frecuente presentación, más complejos y controlados, con lesiones pulmonares
con alta morbilidad y mortalidad en humanos, es vital fetales y/o neonatales múltiples y secuenciales, que fa-
desarrollar estudios en modelos animales para poste- ciliten su aplicación al bienestar del neonato. El objetivo
riormente extrapolarlos a medicina humana. Existen de este capítulo es describir los hallazgos científicos del
diferentes modelos animales que se han usado en la modelo animal en síndromes que afectan el pulmón del
investigación del pulmón del neonato y que ofrecen recién nacido, con énfasis en afecciones como: HPPN,
ventajas y limitaciones. Los modelos dependen del DBP, SDR y SAM.
tipo de trastorno respiratorio, edad a la que se pre-
sentan, la fisiopatología y las ventajas que la especie Hipertensión arterial pulmonar
ofrece. Por lo que hay modelos murinos con ventajas persistente neonatal. Hallazgos
de ser reproducibles, con accesibilidad, menor cos- recientes en modelo animal
to, lo que hace que sean muy utilizados para ciertas
enfermedades, mientras que modelos de especies La hipertensión arterial pulmonar persistente neo-
más grandes como ovinos o lechones ofrecen ma- natal, es un síndrome con alteración de la transición

vascular de la circulación fetal a la neonatal. Se define dicina humana. La presente revisión busca agrupar la
como la dificultad para que se lleve a cabo una relaja- información concerniente a la HPPN, su prevención y
ción vascular pulmonar normal al nacimiento o poco fisiopatología, tanto en humanos, como en modelos
tiempo después del mismo que puede estar relacio- animales, para comprender su desarrollo y sus posi-
nada con disfunción ventricular derecha.1 bles tratamientos.
La HPPN es una enfermedad multifactorial que in-

crementa la mortalidad en el neonato como conse- Tratamientos y hallazgos
cuencia de insuficiencia cardiaca.2 En humanos se de la HPPN en modelos
define como la presión arterial pulmonar por arriba animales
de 25 mm/Hg en descanso.3 Es una condición que
se desarrolla en el 12 al 39 % de los RNP que hayan En la actualidad, los tratamientos farmacológicos son
presentado displasia broncopulmonar4–7 y con un alto una recomendación frecuente para la mayoría de las
porcentaje de mortalidad que va del 30 al 48 %.8 La causas de hipertensión arterial pulmonar neonatal.2 El
hipertensión pulmonar asociada con la insuficiencia óxido nítrico inhalado (ONi) y el sildenafilo (inhibidor
cardíaca derecha es una complicación frecuente de de la fosfodiesterasa-5 que condiciona un incremen-
la displasia broncopulmonar en RNP. Su fisiopatología to del ONi), son los tratamientos más frecuentemente
incluye disminución de los vasos sanguíneos pulmo- utilizados cuando se presenta HPPN.3 Desafortuna-
nares, disfunción de las células endoteliales, incre- damente, el 30 % de los recién nacidos con HPNN no
mento en la remodelación de las arterias pulmonares9 responden al ONi. Sin embargo, se emplean diversos
y al estar asociada con DBP, involucra alteraciones de tratamientos. (Ver capítulo 6, subtema Estrategias ac-
la serotonina.10,11 tuales en Hipertensión arterial pulmonar neonatal).
Estudios no controlados sobre el uso de sildenafilo en
Los términos hipertensión pulmonar neonatal e hi- neonatos han informado una mejoría en la resistencia
pertensión arterial pulmonar persistente neonatal se vascular pulmonar y una mayor supervivencia. La evi-
han usado indistintamente, aunque en neonatología dencia demuestra que el tratamiento con sildenafilo
humana se utiliza con mayor frecuencia HPPN, para redujo significativamente la mortalidad en compara-
describir a un RN con cianosis en los primeros días de ción con el placebo. Sin embargo, cuando este fár-
vida en ausencia de una lesión cardiaca congénita maco se utilizó como terapia adyuvante, no se obser-
estructural o de hemoglobinopatía. La hipertensión vó una disminución de la mortalidad en los RNs con
pulmonar en el neonato puede ser primaria (idiopá- HPPN.2 En cerdos, se ha visto que el PDNO (1,2-propa-
tica) o secundaria a enfermedad del parénquima pul- nediol mono-organic Nitrites) de manera intravenosa,
monar (síndrome de aspiración de meconio, deficien- es un potente vasodilatador que ayuda a contrarrestar
cia de factor tensioactivo o displasia alveolocapilar), la hipertensión pulmonar (HP).3
hipoplasia pulmonar grave, policitemia, hipogluce-
mia, sepsis o ingestión materna de inhibidores de las En un estudio realizado por Menon y colaboradores6
prostaglandinas.2 en ratones, se les mantuvo en un estado de hiperoxia
durante 14 días y por medio de morfometría, pruebas
Al tratarse de un problema de frecuente presentación, de expresión de los genes y las proteínas y ecocardio-
con alta morbilidad y mortalidad en humanos, se torna grafía, se determinó el aumento de la inflamación, el
sumamente importante desarrollar estudios en mode- estrés oxidativo y el desarrollo de hipertensión pulmo-
los animales para posteriormente extrapolarlos a me- nar, los cuales se vieron disminuidos al proporcionarle

a los ratones endotelio ERK2 (extracellular signal-regu- Existe gran diversidad de tratamientos para contra-
lated kinases) y con esto, mitigaron la incidencia de la rrestar la HPPN. Sin embargo, la evidencia aún es insu-
DBP y la HP en los ratones neonatos.6 ficiente para establecer conclusiones sobre la eficacia
de los vasodilatadores, tales como ONi y sildenafilo,
En los neonatos, las cuentas elevadas en las plaque- comparados con otros fármacos para el tratamiento
tas pueden ayudar a predecir la predisposición de de la HPPN. Se requieren nuevos estudios, con una
DBP moderada y grave, que comúnmente se encuen- mejor calidad metodológica y a largo plazo, ya que se
tra asociada con la HPPN.12 Recordemos que las pla- desconoce el efecto del uso por tiempo prolongado
quetas son pequeñas células anucleadas derivadas de los tratamientos sugeridos por los diversos autores
de los megacariocitos y que son esenciales para llevar consultados.
a cabo la homeostasis. Del mismo modo, son media-
dores de la regulación de la inmunidad, de la inflama-
ción vascular y de la cicatrización de heridas.13 Displasia broncopulmonar.
Hallazgos recientes en el
En otro experimento realizado con ratones, Menon y modelo animal
colaboradores6 concluyeron que la administración de
Adrenomedullin (péptido presente en altas concentra- El pulmón es el órgano clave en el intercambio ga-
ciones en los órganos altamente vascularizados) ayu- seoso en mamíferos, ya que se encarga del transpor-
da a modular la iniciación de las lesiones pulmonares, te de oxígeno del aire inspirado hacia la circulación y
al contrarrestar la hiperoxia que provoca la DBP e HP del dióxido de carbono hacia afuera del organismo.14
al promover la angiogénesis pulmonar en infantes.6 Cuando hay lesiones en los pulmones, dicho inter-
cambio gaseoso no es el adecuado, como sucede en
Por otro lado, Delaney et al.10 evaluaron la importancia el caso de la DBP.15
del superóxido dismutasa extracelular (EC-SOD) en
ratones, concluyendo que ayuda a disminuir la densi- La displasia broncopulmonar, es una enfermedad pul-
dad de los vasos y aumenta el desarrollo muscular del monar crónica, que se presenta comúnmente en RNP,
endotelio vascular. a pesar de los avances en cuidados intensivos en neo-
natos. Se trata de un proceso complejo y multifacto-
rial, que afecta el crecimiento alveolar y el desarrollo
Consideraciones finales vascular de los pulmones de los RNP.16 Esta enferme-
dad, además puede causar consecuencias imprede-
La presentación de la HPPN es multifactorial, además, cibles en la familia y en la sociedad, ya que se trata de
incrementa la mortalidad en el neonato como con- un padecimiento que trae a largo plazo un pronóstico
secuencia de insuficiencia cardiaca. Al ser una en- reservado para los RNP. Por ello, su patogénesis y los
fermedad con alta morbilidad y mortalidad en recién métodos de prevención son hoy en día, uno de los
nacidos, se busca a toda costa, desarrollar modelos temas con mayor interés en la investigación actual y
anatómicos que posteriormente puedan generar in- el hecho de establecer un modelo animal adecuado
vestigaciones aplicables en humanos, ya que en di- para su estudio, es la clave para su investigación.17
versos artículos mencionan que, en los modelos ani-
males se encuentran hallazgos favorables, pero al ser La regulación del tono vascular pulmonar se ve gra-
trasladados a medicina humana, no se encuentran los vemente afectada en DBP por una superficie vascular
mismos resultados. reducida, mecanismos de reparación inmaduros, varias

citocinas inflamatorias y la presencia de sobrecarga de nesis de las enfermedades en neonatos prematuros.

volumen cuando hay un conducto arterioso permea- Por otro lado, los modelos animales de tamaño pe-
ble concomitante. En el RNP de muy bajo peso durante queño proporcionan la oportunidad de manipularlos
las etapas canalicular y sacular pulmonar, parece inte- molecular o genéticamente para revelar los mecanis-
rrumpirse la programación del desarrollo normal alveo- mos que causan impacto en los pulmones inmaduros
lar y vascular, dando como resultado la Nueva DBP, ca- de las crías recién nacidas.20
racterizada por la simplificación alveo-olar, los capilares
dismórficos y aumento de las células del músculo liso Dentro de los modelos animales más empleados en
vascular y de las vías respiratorias. Se observa, depósito la investigación de la DPB podemos citar a los rato-
anormal de los componentes de la matriz extracelular nes,19 ratas,21 conejos,22 ovejas,23 cerdos pretérmi-
(por ejemplo, elastina y colágeno) y acumulación de no,24 primates no humanos25 y babuinos.26
líquido intersticial.18
Mientras que los ratones y las ratas a término se em-
Los animales al nacer generalmente no presentan al- plean en la investigación básica de los mecanismos
teraciones en sus pulmones, en cambio, los pulmones de enfermedades específicas,27 los babuinos y corde-
de los humanos RN se encuentran expuestos a pro- ros prematuros dan una noción de las aplicaciones clí-
cesos inflamatorios intrauterinos, anormalidades del nicas y al parecer los conejos pudieran ser los modelos
desarrollo, administración prenatal de esteroides y el animales más útiles, debido a que pueden emplearse
aún escaso conocimiento que se tiene de los efectos en ambos sentidos22,28 además de que su tamaño es
que surgen cuando hay partos prematuros en huma- mediano y esto facilita mucho su manejo en muchas
nos. Por todo lo anterior, los modelos animales han de las investigaciones y disminuir los costos.25
sido esenciales para definir y explicar los mediadores
fenotípicos que pueden llegar a desencadenar displa- Tanto las ratas como los ratones son animales muy
sia broncopulmonar.19 pequeños al momento del nacimiento, lo cual repre-
senta una enorme dificultad para intubarlos o para la
En esta sección se pretende integrar los hallazgos administración de medicamentos intravenosos (por lo
científicos generados en humanos y en animales, para que se les aplican comúnmente de manera intraperi-
comprender el desarrollo y presentación de la DBP, y toneal) y esto los hace modelos animales no adecua-
definir cuál pudiera ser el mejor modelo animal que dos para todos los estudios. 29
pueda ser usado para realizar estudios que sean apli-
cables en medicina humana. Los cerdos de pretérmino exhiben una ventilación
inadecuada, junto con riesgos clínicos compara-
bles con el desarrollo del SDR, por ello, los modelos
Modelos animales usados de las ovejas y los primates no humanos representan
para el estudio de la DBP una alternativa.25
A lo largo de la historia de la investigación realizada Por otro lado, los babuinos han sido modelos anima-
en modelos animales, se han utilizado, tanto modelos les utilizados a partir de 1980,30 en la investigación
animales de gran tamaño (babuinos y ovejas), como de enfermedades infecciosas, cardiovasculares,
modelos animales de tamaño pequeño (ratones y ra- obesidad, hipertensión, entre otras, ya que las etapas
tas). Los de gran tamaño aportan la oportunidad de del desarrollo intrauterino de los pulmones, cerebro,
realizar estudios fisiológicos que involucran la patogé- riñones y adrenales son muy similares en ellos y en

los fetos de humano. Sin embargo, los primates no los receptores de adenosina, la cafeína demostró ser
humanos tienen altos costos económicos de ma- un potente antioxidante que ayuda a modular la hipe-
nejo, además de que, por cuestiones éticas, se ha roxia inducida por el estrés oxidativo que se presenta
descontinuado su uso como modelos animales para en la DBP, del mismo modo, notaron que los radicales
estudio de la DBP.26 libres producidos por el estrés oxidativo, parecen ser
el mecanismo biológico que desencadena las enfer-
Debido a los rápidos avances de la tecnología, los medades del RN.38
estudios in vitro son más utilizados, por cuestiones
éticas, en la actualidad no es posible realizar experi- De acuerdo con Roberts y Dalziel,39 la administración
mentos en animales totalmente sanos, sin alguna jus- prenatal de esteroides disminuye la incidencia y gra-
tificación de peso.32 vedad del SDR y también la mortalidad en RNP; sin
embargo, esto no disminuye la incidencia de DBP.
Tratamientos utilizados En cuanto al tratamiento con ONi, en diversos estudios

para tratar DBP: hallazgos se ha observado que ayuda a disminuir la hiperten-
recientes sión y mejora el crecimiento pulmonar en ratas recién
nacidas que sufrieron hipoxia34,35 y en ovejas se ha
Algunos de los tratamientos recientes que se han observado en aquellas que han requerido ventilación
empleado para ayudar a contrarrestar la DBP son: la mecánica. La administración de ONi ha disminuido la
terapia de reemplazo con células madre, interven- acumulación de neutrófilos y con ello el edema pul-
ciones pulmonares tempranas con la aplicación de monar.33 En un estudio realizado en ovejas de pretér-
surfactante, la ventilación nasal de alta frecuencia y mino por Albertine,23 se les administró ONi (5-15 ppm)
la terapia con surfactante unida a antioxidantes, me- continuamente, al final de esas 3 semanas el conteo
dicamentos antiinflamatorios26 y la administración de radial alveolar y la densidad de la superficie capilar
óxido nítrico.33–35 Sin embargo, en una revisión hecha fueron mayores con respecto a las ovejas que no reci-
por Jobe,19 se concluyó que, de 47 estudios realiza- bieron dicha inhalación. Por el contrario, en humanos
dos con diversas terapias con medicamentos, tan solo no se ha visto que la administración de ONi presente
ocho mostraron beneficios con cinco de los agentes beneficios significativos en la prevención de DBP en
utilizados: vitamina A, cafeína, dexametasona, inositol niños prematuros. 40
y claritromicina.
El inositol no ha recibido mucha atención en los mode-
Es lógico pensar que los antioxidantes puedan ser de los animales experimentales de DBP y la claritromicina
ayuda al ser suplementados en RNP, debido a que las administrada por sí sola ha demostrado ser poco efecti-
enzimas antioxidantes disminuyen cuando hay nava para contrarrestar la toxicidad por oxígeno en la ma-
cimientos de pretérmino.36 Se ha visto que la vitami- duración posnatal de las ratas.41 Sin embargo, a pesar
na A puede tener efectos antioxidantes al mejorar el de que muchos de los tratamientos utilizados en mode-
crecimiento de los capilares de septos y alvéolos en los animales en roedores a término, ovejas prematuras
corderos prematuros que han tenido que ser ventila- y primates, han sido enfocados en disminuir algunas
dos, además, modula el metabolismo de la elastina y células inflamatorias o en disminuir el daño causado
el desarrollo de los factores del crecimiento vascular.37 por la ventilación asistida y han proporcionado bene-
En un estudio realizado por Endesfelder y colaborado- ficios en animales, al ser probados clínicamente en hu-
res,38 se observó que, además de los antagonistas de manos no han mostrado los mismos resultados.19

Consideraciones finales vación. Pero ¿cómo es que la ausencia o disminución

de surfactante ocasiona SDR? Al haber una pérdida
Es importante continuar con la investigación de las de la función tensoactiva se produce colapso alveo-
causas, la fisiopatogenia, así como los métodos para lar y con ello, se dificulta la ventilación y se altera la
prevenir y tratar la DBP. Del mismo modo, establecer relación existente entre la ventilación y la perfusión.43
un modelo animal que se adapte y que se asemeje El pulmón se hace más rígido y tiende rápidamente a
al humano, es vital para poder aplicar exitosamente colapsarse, aumentando el trabajo y el esfuerzo respi-
los hallazgos y tratamientos que se ha visto que en ratorio, lo que dificulta la ventilación y el intercambio
animales ayudan a mejorar esta situación. Se puede gaseoso. Se observa inicialmente cianosis por hipoxe-
decir, de acuerdo con lo consultado, que algunos ani- mia y se retiene CO2 por hipoventilación alveolar. En
males pudieran ser mejores modelos que otros para este punto, se producen en el pulmón microatelecta-
el estudio de determinadas lesiones, por ejemplo, los sias, edema, congestión vascular y lesión del epitelio
ratones y las ratas de término se emplean en la inves- respiratorio, sobre todo en los bronquiolos terminales.
tigación básica de los mecanismos de enfermedades Hay una disminución de la distensibilidad pulmonar,
específicas, los babuinos y corderos prematuros dan lo que aumenta el trabajo respiratorio, el diafragma y
una noción de las aplicaciones clínicas y al parecer los músculos intercostales se fatigan y esto conlleva a
los conejos pudieran ser los modelos animales más retención de CO2 y acidosis respiratoria.44
útiles, tanto para entender el desarrollo de la enfer-
medad, como para estudiar las aplicaciones clínicas En la actualidad, el SDR continúa siendo un problema
de los tratamientos. Pero si hablamos de costos, ética, significativo para los RNP, a pesar de que, con el paso
tiempo y disponibilidad, los ratones siguen siendo el de los años, su abordaje ha ayudado a incrementar la
modelo animal más utilizado para el estudio de la DBP. supervivencia de los RNs más pequeños, aún se pre-
Sin embargo, hasta el momento, en los estudios reali- sentan en algunos centros hospitalarios tasas inacep-
zados se ha visto que, en la mayoría de los casos, los tables de DBP, en parte debido a que se ha reducido
tratamientos que ayudan a disminuir la incidencia de el uso posnatal de esteroides.45 Se trata de un padeci-
DBP en modelos animales y en humanos no han dado miento que genera mucha preocupación en el ámbi-
resultados prometedores, ya que pueden ayudar a to de medicina humana, ya que, hablando en cifras,
disminuir la mortalidad de los niños prematuros, pero el SDR constituye una de las principales causas de
no ayudan a disminuir la tasa de presentación de DBP morbilidad y mortalidad en niños de menos de 1 año
y todas las complicaciones que, a la larga este padeci- de edad.46 Además, el 80 % de los RNP de 28 sema-
miento conlleva. nas de gestación (SG) y el 90 % de 24 SG, desarrollan
SDR47, y se ha visto hasta un 40 % de mortalidad en
la unidad de cuidados intensivos.48 Aunado a esto, un
Síndrome de dificultad alto porcentaje de los RNs afectados con SDR (5-25 %)
respiratoria por deficiencia desarrollará enfermedad pulmonar crónica o DBP.49
de surfactante en modelo Por ello, el uso tanto de progesterona,50 como de cer-
animal clajes cervicales (traqueloplastia)51 para prevenir na-
cimientos prematuros y uso de esteroides prenatal52
El SDR, anteriormente llamado enfermedad de mem- así como surfactante de manera profiláctica, se utiliza
branas hialinas42, surge cuando hay un déficit tran- para minimizar la probabilidad de desarrollar SDR y
sitorio de surfactante, ya sea por disminución de la posteriormente DBP.47,53
síntesis, por alteraciones cualitativas o por su inacti-

Al tratarse de un problema de frecuente presentación, y con ello, desarrollar problemas pulmonares posterio-
con alta morbilidad y mortalidad en humanos, se ha res por procesos infecciosos. Sin embargo, de acuerdo
considerado sumamente importante desarrollar estu- con Nguyen y colaboradores,59 en un experimento que
dios en modelos animales para posteriormente extra- realizaron en ratones hembras y machos, encontraron
polarlos a los humanos. En este apartado se mencio- que la respuesta inmune al ser expuestos a lipopolisa-
nan los hallazgos científicos generados en humanos y cáridos (LPS) después del nacimiento, fue similar en
en animales, para comprender el desarrollo del SDR y ambos, por lo que concluyeron que el sexo no influye
su posible tratamiento preventivo y curativo. de manera significativa en la predisposición de presen-
tar SDR.
Etiología del SDR, basada en Surfactante

modelos animales
El surfactante es un agente tensioactivo cuyos com-
La evidencia epidemiológica, clínica y bioquímica su- ponentes son una compleja estructura de agregados
giere que la etiología del SDR es multifactorial, con un macromoleculares de fosfolípidos, carbohidratos,
importante componente genético, aunque también neutrolípidos y proteínas específicas, que es esencial
se puede atribuir a la toxicidad por exceso de oxígeno, para el funcionamiento pulmonar normal.60 Su prin-
barotrauma, inmadurez en el desarrollo y deficiencias cipal función es disminuir la tensión superficial entre
en la madre durante la gestación.49 La importancia de el aire y el agua que reviste los alvéolos y con ello,
la proteína del surfactante B (SP-B) está claramente disminuir el trabajo requerido para insuflarlos y pre-
ejemplificada en los estudios realizados en ratones por venir el colapso alveolar durante la exhalación.61,62
Clark et al.,54,55 en donde el gen responsable de la pro- Está formado por fosfolípidos en un 85-90 % (siendo
ducción de la SP-B fue experimentalmente removido. el principal el dipalmitoilfosfatidilcolina, DPPC, del 70
A pesar de que los pulmones de los ratones a los que al 80 % del total), lípidos neutros y glucolípidos entre
se les removió dicho gen, se desarrollaron de manera un 8 a un 12 % de las proteínas y 2 % de carbohidra-
normal, presentaron atelectasias al nacimiento y estos tos.63 El surfactante es producido por los neumocitos
ratones murieron debido a insuficiencia respiratoria.54,55 tipo II del alvéolo y es almacenado en los cuerpos la-
El hecho de que el organismo no produzca adecua- minares y después es transportado por exocitosis a la
damente la SP-B, es el resultado de una enfermedad capa líquida del alvéolo.49
autosómica recesiva, que conlleva a una insuficiencia
respiratoria fatal y a una proteinosis congénita alveo- Los surfactantes se clasifican de acuerdo a su origen
lar.56 Por otro lado, existen reportes que explican el he- en naturales y sintéticos. Los naturales son obtenidos
cho de que una mala alimentación en la madre pueda de tejidos pulmonares de bovinos y porcinos, siendo
ocasionar problemas en los fetos y RNs en todos los ór- los más conocidos: beractant, surfactant, calfactant,
ganos, incluidos los pulmones. En un estudio realizado SF-RII, BLES (bovinos) y poractant (porcino).64 Los
en ratones por Smoothy y colaboradores57 se observó sintéticos tienen la ventaja de contener péptidos re-
que las dietas altas en grasas comprometen la supervi- combinantes y fosfolípidos, los más conocidos son el
vencia y el adecuado desarrollo pulmonar en el recién colfosceril, SPCR, ALEC, surfaxin y el lucinactant.65 El
nacido. Del mismo modo, la obesidad puede desen- primer surfactante que se empleó en medicina huma-
cadenar múltiples problemas, tales como inflamación na fue uno derivado de tejido pulmonar de vacas, el
sistémica y asma en los RNs.58 Se sabe que los machos cual contenía lípidos, proteínas y dipalmitoilfosfatidil-
tienen mayor predisposición a nacer prematuramente colina (DPPC).66

Terapia con surfactante manera de minimizar la presentación de dificultad res-

piratoria en RNs, se logra al seccionar el cordón um-
La terapia con surfactante juega un papel esencial bilical hasta asegurarse que el RN haya inspirado u
en el manejo de SDR ya que, se reduce la presencia oxigenado sus pulmones por primera vez. 73
de neumotórax y con ello, se aumenta la tasa de su-
pervivencia.47 Con el paso del tiempo, las técnicas En conejos prematuros, Guo y colaboradores,64 reali-
de aplicación del surfactante han ido cambiando, zaron la comparación de dos tipos de surfactante: po-
desde la aplicación por medio de bolos (intubación ractant y calfsurf, encontrando que el surfactante de
y ventilación mecánica),67 pasando por el método de origen porcino ayudó a disminuir las tasas de morta-
la intubación, aplicación de surfactante y extubación lidad mejorando la expansión alveolar, disminuyendo
(InSurE), vías aéreas nasales con presión positiva el fluido pulmonar y protegiendo el parénquima pul-
(nCPAP)68 y recientemente por medio de nebuliza- monar, comparándolo con el surfactante de origen
ciones.69,70 bovino.
Para la administración del surfactante, en un estudio Respecto a estudios con el modelo animal, se ha uti-
realizado por Rey-Santano y colaboradores,70 en le- lizado a los corderos,74-75 conejos77 y cerdos en múl-
chones recién nacidos, se concluyó que la aplicación tiples estudios para evaluar diversos surfactantes
de surfactante porcino con un nebulizador a dosis de aplicados por medio de nebulizaciones en RNs con
400 mg/kg, ayudó a disminuir el riesgo de insuficien- SDR.70
cia respiratoria 72 horas después de su administra-
ción. Por todo lo anterior, al parecer con las técnicas Está ampliamente demostrado el importante papel
menos invasivas en la actualidad se busca disminuir del surfactante en la patogenia del SDR en humanos
las posibles complicaciones que con las técnicas in- y animales. Además, los resultados obtenidos en los
vasivas pudieran surgir. distintos trabajos científicos son prometedores y han
demostrado mejoría en el manejo ventilatorio. Sin
embargo, un punto importante a considerar es que
Modelos animales para el reemplazo con surfactante podría mejorar el inter-
estudiar SDR cambio gaseoso pulmonar, pero no curar la lesión
subyacente.
Los ratones de laboratorio han sido, desde hace
muchos años, el modelo animal más usado en el En la actualidad se buscan técnicas que sean lo me-
campo de las ciencias biomédicas y son, además, nos invasivas posibles y que ayuden a disminuir las
el modelo de elección en el campo de nuevas vías tasas de morbilidad y mortalidad de los RNs. Al ser
de señalización de surfactante27 la investigación in- menos invasivas, lo que se desea es que haya menos
munológica y de infecciones, así como para la ela- posibilidad de lesiones secundarias al manejo o admi-
boración de vacunas y aplicación de terapias a lo nistración de determinados fármacos. En este sentido,
largo del mundo.71,72 los modelos animales son invaluables para determinar
la eficacia de ciertos tratamientos y posteriormente
A la fecha, se han realizado un sin número de estudios aplicarlos en medicina humana y es aquí donde aún
utilizando modelos animales para posteriormente queda mucho por experimentar y desarrollar multidis-
aplicar los hallazgos en medicina humana. Solo por ciplinariamente y en conjunto, médicos veterinarios y
mencionar algunos, se ha visto que, en borregos, una especialistas en medicina humana.

Hallazgos científicos del ter anal, permitiendo el pasaje de meconio.79,84 Actual-

síndrome de aspiración mente se sabe que la estimulación neural parasimpá-
de meconio en modelos tica transitoria debido a la compresión de la cabeza o
animales el cordón umbilical, los niveles más altos de motilina y
el aumento de la inervación colinérgica a mayor edad
El SAM se define como la disfunción respiratoria en de gestación explican una mayor incidencia de LATM
un recién nacido con Líquido Amniótico Teñido con en RN a término y postérmino.82,84 Aparte de la madu-
Meconio (LATM), con hallazgos radiográficos compa- ración fetal, el estrés en el útero con la hipoxia fetal
tibles y cuyos síntomas no pueden ser explicados de resultante y la acidosis produce relajación del esfínter
otra manera.78 En Estados Unidos de América, la fre- anal, lo que conduce al paso de meconio. Por lo que
cuencia de casos con Líquido Amniótico (LA) teñido la presencia de meconio en el LA se considera un in-
con meconio ha variado del 5.6 % al 24.6 %. El SAM dicador de madurez fetal, de hipoxia fetal o acidosis.
ha ocurrido en el 1.7 % al 35.8 % de neonatos con LA El líquido amniótico con meconio puede ser aspirado
teñido con meconio, el 4 % de todos los nacidos vivos. por el jadeo del feto in utero o con las primeras respira-
La mortalidad ocurrió en el 4.9 % al 37 % de los recién ciones al nacer. Después de la aspiración de meconio,
nacidos con SAM.79 El SAM permanece como causa una cascada de eventos complejos ocurre llevando
importante de disfunción respiratoria neonatal a pesar al desarrollo del SAM, relacionados con la cantidad y
de avances en el conocimiento de su fisiopatología y viscosidad del meconio.85
de nuevas terapias sobre todo en países no industria-
lizados. El conocimiento básico del SAM, del efecto A pesar de los avances en investigación, la fisiopato-
del meconio y alteraciones en pulmón proviene prin- logía del SAM es compleja y no totalmente entendida.
cipalmente de estudios clínicos y de resultados de Varios mecanismos se han asociado en la patogéne-
modelos animales experimentales.80,81 Los conceptos sis de la hipoxemia y disminución en la distensibilidad
y conocimientos sobre el SAM han evolucionado en pulmonar. La fisiopatología del SAM asociada a las
las últimas décadas.82 En este capitulo se revisan los propiedades del meconio incluye principalmente me-
modelos animales experimentales del SAM y su con- canismos o efectos obstructivos de vías aéreas, infla-
tribución al estudio de la fisiopatología, cambios en el matorios e inactivación de surfactante.82,85
pulmón neonatal y a su manejo y tratamiento.
Las propiedades obstructivas del meconio resultan en
Fisiopatología obstrucción mecánica de vías aéreas, con atelectasia
y consolidación, un desajuste en la perfusión-ventila-
El meconio es un material verde viscoso y estéril com- ción, o un efecto de válvula con atrapamiento de aire,
puesto de una mezcla de secreciones gastrointesti- atelectasia alternando con áreas de sobredistensión
nales, bilis, ácidos biliares, moco, jugo pancreático, alveolar.82
detritus celulares, sangre, líquido amniótico deglutido,
lanugo y vernix caseosa.79,83 El pasaje de meconio in Otros mecanismos son el inflamatorio causado por el
utero no es común en condiciones normales debido efecto químico irritativo de las sales biliares inducien-
a la ausencia de peristalsis intestinal por niveles bajos do una neumonitis química, activación de macrófa-
de motilina, buen tono del esfínter anal y a un tapón de gos y producción de radicales de oxígeno o efecto
meconio viscoso en el recto. La hipoxia in utero cau- de mediadores de inflamación y disminución de la
sa redistribución de sangre en el feto con peristalsis fagocitosis de macrófagos alveolares.86 El meconio
intestinal incrementada y relajación del tono del esfín- es un quimioatrayente de neutrófilos y macrófagos

que provoca su acumulación en los alvéolos y las vías Los mecanismos mencionados favorecen la hipoxe-
respiratorias pocas horas después de la aspiración. La mia, acidosis e hipercapnia, produciendo al final
consiguiente liberación de citocinas proinflamatorias, HPPN.
como el factor de necrosis tumoral α, la interleucina
1β y la interleucina 8, puede dañar directamente el Modelos animales del SAM
parénquima pulmonar o provocar una fuga vascular,
lo que causa una neumonitis tóxica con edema pul- La mayoría de la información morfológica pulmonar
monar hemorrágico.78 En numerosos estudios se ha publicada asociada con la aspiración de LA y meco-
demostrado apoptosis, infiltración celular, activación nio en pulmones proviene de descripciones en hu-
de macrófagos alveolares con generación de aniones manos y de modelos animales.80,81,93,94 En la Figura 6 A
superóxido, aumento de la respuesta de las vías res- se puede apreciar el efecto de la aspiración y tinción
piratorias o aumento de las concentraciones de cito- de meconio en los parámetros fisiológicos del lechón
cinas (IL6 y fosfolipasa A2 pancreática) en el lavado RN.80 En la Figura 6 B se muestran los cambios de la
broncoalveolar de pulmones de conejos instilados microcirculación dérmica por medio de termografía
con meconio.87–89 Un estudio reciente de Hofer y co- infrarroja en un modelo de hipotermia en el neonato
laboradores,90 demostró que el SAM grave está estre- porcino.94
chamente relacionado con valores altos de proteína
C reactiva y un recuento bajo de leucocitos totales y Así como en muchas otras enfermedades de huma-
neutrófilos absolutos, lo que indica el papel de la infla- nos, se ha hecho la reproducción del SAM experi-
mación en la patogenia del SAM. mentalmente en animales de laboratorio y bajo con-
diciones controladas para estudiar la fisiopatología y
En cuanto al mecanismo de inactivación del surfac- su efecto en pulmón, así como la cronología de las
tante se ha demostrado que los componentes del lesiones pulmonares. Diferentes especies animales
meconio (colesterol y ácidos biliares) inactivan el sur- se han usado como modelos del SAM, incluyendo los
factante pulmonar cambiando la viscosidad y ultraes- primeros modelos en conejos desde 1949,86,87,89,95 en
tructura, fragmentando la dipalmitoilfosfatidilcolina y cobayo,96 ratas,97,98 perros,99-–101 cerdos,102–104 ovejas,105
acelerando su conversión de grandes agregados ten- gatos,106 babuinos107 y ratones.108 La misma patogé-
sioactivos en formas pequeñas y menos activas. Tam- nesis y lesiones del SAM como en humanos han sido
bién disminuye los niveles de las proteínas A y B del exitosamente demostradas en modelos animales. Es
surfactante y daña directamente a los neumocitos tipo importante señalar que los investigadores en muchos
II, lo que reduce la producción de surfactante.91 En re- estudios experimentales sobre la patología de SAM
sumen, la disfunción del surfactante debido al efecto han utilizado animales de laboratorio adultos sin tener
directo del meconio o de la inhibición por componen- en cuenta el hecho de que SAM es una enfermedad
tes inflamatorios juegan un papel importante en la pa- del RN y sin considerar las diferencias en la respues-
togenia del colapso alveolar, característico del SAM.85 ta inflamatoria entre fetos, neonatos y animales adul-
tos.109 Además, no se ha evaluado adecuadamente la
Una hipótesis reciente sugiere que el meconio activa importancia de utilizar meconio heterólogo en lugar
los dos principales sistemas de reconocimiento de la de homólogo en modelos experimentales del SAM.
inmunidad innata, los receptores tipo Toll (TLR) y el Por lo que existe la necesidad de modelos animales
sistema del complemento, lo que conduce no solo a neonatales para evaluar el daño y respuesta inflama-
una disfunción pulmonar sino también a una respues- toria, entender la patogénesis y prevenir el SAM.
ta inflamatoria sistémica.92

Modelos animales para el estudio del

efecto inflamatorio del meconio
Las ratas son una de las especies animales preferidas

para la investigación experimental de pulmones por
su costo razonable, fáciles de criar en entornos libres
de enfermedades, disponibles en fuentes comerciales
y son genéticamente homogéneas. Como resultado
del uso generalizado de ratas en la investigación pul-
monar, existe abundante información sobre métodos
de fijación pulmonar, morfología pulmonar, patología
pulmonar, estudio de ultraestructura y morfometría.110
Por las propiedades fisicoquímicas de algunos tipos

de inóculo como el meconio, la mayoría de los inves-
tigadores utilizan la Inoculación Intratraqueal (IIT),
que administra el inóculo directamente a los pulmo-
nes independientemente del tamaño de partícula
y la viscosidad. El método IIT es bastante simple y
se puede administrar una amplia gama de dosis de
tratamiento en la región distal del pulmón de los ani-
F6 [A]. Modelo animal en experimentación, se
aprecia un neonato porcino teñido con meconio males de laboratorio. La IIT transoral se utiliza habi-
en piel grado severo. El neonato presentó una tualmente en ratas adultas, pero no en neonatos, en
apnea persistente durante 3 minutos post- los que se requieren técnicas más invasivas, como la
expulsión que ocasionó acidosis metabólica y incisión quirúrgica y la intubación transtraqueal. Sin
un pH sanguíneo menor de 7.1. El 90 % de los
embargo, la inoculación intratraqueal de ratas neo-
recién nacidos vivos que lo hacen con cordón
umbilical roto, teñidos de meconio en piel en natales es posible mediante el uso de un laringosco-
tono color amarillo verdoso, débiles, con un pH pio modificado para iluminación transoral, sin com-
umbilical menor de 7, glucosa menor de 30 mg/ plicaciones y con una distribución generalizada de
dL y temperatura menor de 36.5 oC, mueren en inóculo en los pulmones.111
las primeras 24 horas posparto. [B]. Termografía
infrarroja de un neonato porcino hipotérmico
En modelos del SAM con inoculación intratraqueal
en experimentación que se ha mantenido con
la piel húmeda con líquido amniótico durante (Figura 6) se han utilizado los lavados bronquioal-
5 minutos después de su expulsión. Nótese veolares para cuantificar la magnitud y la relación del
un descenso rápido de la temperatura por daño pulmonar agudo y la respuesta inflamatoria del
evaporación evidenciado por los cambios en pulmón en ratas neonatos de 7 días de edad inocula-
la microcirculación dérmica del hocico que se das con líquido amniótico y meconio homólogo (20
observa con tonalidad azulada, el cual muestra
%). El líquido amniótico no indujo cambios importan-
una temperatura promedio de 26.3 °C, esto es
3 °C menor que la temperatura de esta misma tes, en cambio el meconio provocó una respuesta in-
región inmediatamente al nacer. flamatoria aguda con flujo significativo de neutrófilos
a espacios aéreos, daño pasajero al epitelio alveolar
caracterizado por incremento en enzimas indicado-

ras de daño en el lavado alanina transaminasa (ALT), directo al pulmón provocado por las sales biliares, una
gamma-glutamil-transferasa (GGT) y lactato deshidro- condición conocida como neumonitis química. Los es-
genasa (LD), provocó además aumento en permeabi- tudios experimentales en animales de laboratorio han
lidad vascular con incremento en proteína total.112 demostrado que la respuesta inflamatoria se concentra
en bronquiolos terminales y alvéolos donde los neutró-
Aunque muchos investigadores han descrito el aspec- filos y macrófagos se encuentran típicamente en los ca-
to microscópico detallado de los pulmones de los RN sos espontáneos de MAS.86 El estudio clásico de Tyler
que sucumben a un episodio agudo de SAM, existe y colaboradores,86 sugirió también que los efectos quí-
una falta de información sobre el efecto a largo plazo micos del meconio inducen engrosamiento de la pared
que tiene el meconio aspirado en el pulmón por razo- alveolar. De manera similar, el trabajo de Martínez-Bur-
nes obvias de no factibilidad de seguimiento posterior nes y colaboradores,114 demostró un engrosamiento
de lesiones pulmonares en pacientes supervivientes microscópico de la pared alveolar en ratas neonatos
al SAM.113 Esta escasez de información es particular- inoculadas por vía intratraqueal con meconio.
mente intrigante ya que se han reportado signos clí-
nicos retardados como HPPN, hiperreactividad de las Aunque es bien conocido que SAM induce bronquio-
vías respiratorias, enfermedad obstructiva de las vías litis y alveolitis, se desconocía si la lesión de las células
respiratorias y alto riesgo de infección pulmonar en bronquiolares y alveolares, en particular los neumocitos
RNs con antecedentes de SAM.79,113 Martínez y cola- de tipo I, puede resultar de la exposición directa o la res-
boradores114 estudiaron los cambios microscópicos puesta inflamatoria inducida por el meconio. Martínez-
pulmonares debido al efecto a corto y largo plazo de Burnes y colaboradores,115 en un estudio subsecuente
la inoculación intratraqueal de meconio en pulmones evaluaron los cambios ultraestructurales y morfométri-
de ratas de siete días de nacidas. Los resultados mos- cos en el pulmón en el modelo de ratas neonatos. Los
traron que la inoculación intratraqueal de meconio resultados mostraron que el meconio homólogo en
indujo una alveolitis exudativa aguda caracterizada ratas de siete días induce una inflamación aguda for-
por reclutamiento de neutrófilos y macrófagos, ate- mada por el reclutamiento de neutrófilos y macrófagos
lectasia, hiperinsuflación y engrosamiento de septos al espacio alveolar, el secuestro de neutrófilos y agre-
alveolares. Los cambios a largo plazo consistieron en gación de plaquetas en capilares, edema intersticial y
una alveolitis histocítica multifocal persistente con for- escape de glóbulos rojos y hebras de fibrina hacia el
mación de células gigantes, fibroblastos, bronquiolitis intersticio y el espacio alveolar. El edema intersticial y
con focos de calcificación ocasionales, que algunos el secuestro de neutrófilos son en gran parte responsa-
se recubrieron con células epiteliales cuboidales y el bles del aumento significativo temprano del grosor del
meconio permaneció visible hasta los 112 días de la espacio intersticial seguido de la proliferación de cé-
inoculación. El modelo en ratas neonatos permitió el lulas mesenquimales y neumocitos tipo II. El meconio
primer estudio experimental del efecto a largo plazo también indujo la deciliación de las células bronquiola-
del meconio en pulmón de neonatos.114 res. Como parte del mecanismo de reparación y efecto
del meconio, hay hipertrofia e hiperplasia de neumoci-
De manera experimental, se han reproducido lesio- tos tipo II y proliferación de células mesenquimales en
nes pulmonares similares a las reportadas en SAM el intersticio. Esta respuesta fibroblástica causa fibrosis
espontáneo en condiciones de laboratorio con ino- intraalveolar focal.
culaciones intratraqueales de meconio en conejos86 y
lechones.102,104 y se ha descrito en ellos otro importante Una revisión reciente de las ventajas y limitaciones del
efecto de la aspiración de meconio como lo es el daño uso de modelos experimentales para el SDR y el SAM

y su valor para aplicación clínica puede ser consulta- bilidades futuras el uso de inhibidores de proteasas en
da en Mokra y Calkovska.116 el tratamiento del SAM.108
Modelos animales para el estudio de Los modelos animales experimentales del SAM han
tratamientos y manejo del SAM contribuido al desarrollo y conocimiento de diferen-
tes opciones terapéuticas, enfocadas a las propieda-
Es importante una mejor comprensión de la fisio- des del meconio y la fisiopatología. En cuanto a las
patología del SAM para poder descubrir y explorar propiedades obstructivas y las alternativas de manejo
tratamientos potenciales. Las Células Epiteliales los modelos iniciales en gatos han apoyado a la com-
Alveolares (AEC, por sus siglas en inglés) son el re- paración de la ventilación mecánica convencional
vestimiento de los alvéolos y están compuestas por y la ventilación de alta frecuencia en el SAM.106 Así
AEC de tipo I y tipo II que son responsables del inter- como también han contribuido con los estudios de
cambio gaseoso y las funciones de barrera. Los de ventilación de alta frecuencia en el modelo clásico
tipo II son particularmente importantes debido a que de los lechones.102 Para el estudio de la ventilación
sintetizan el surfactante pulmonar, reparan después líquida como alternativa de manejo, los modelos que
de una lesión pulmonar, mantienen la barrera alveo- más han contribuido incluyen los de corderos105,118,119
lar-capilar, secretan agentes antimicrobianos, liberan y lechones.120-–123
factores que inhiben la proliferación de fibroblastos
y juegan un papel clave en el movimiento del agua En cuanto al efecto inhibidor del meconio sobre el
transepitelial alveolar. Por lo tanto, el daño a las AEC surfactante, existen varios modelos, dentro de ellos los
cambia la permeabilidad alveolar y el transporte de modelos de lavado pulmonar con surfactante diluido
líquido a través de la barrera AEC y causa edema pul- para remover por un lado el meconio y reestablecer el
monar. Estudios utilizando el modelo de aspiración surfactante, se han usado modelos en conejos adul-
de meconio en gazapos sugirieron que la aspiración tos y en monos Rhesus,124 en lechones,125 en conejos
de meconio lesiona las vías respiratorias e induce la neonatos126 y en corderos.118
muerte de las células epiteliales alveolares por apop-
tosis y esto puede cambiar la permeabilidad vascular Estudios en el modelo en ratas y en conejos con
o epitelial.87,89 inoculación intratraqueal de meconio han servido
para demostrar con lavados bronquioalveolares te-
Desde los trabajos iniciales de Antonowicz y Shwach- rapéuticos con surfactante una mejor preservación
man en la década de 1970, se demostró que el meco- de la función pulmonar del neonato con mezclas
nio humano contenía enzimas digestivas pancreáticas de porcatant alfa diluido mezclado con dextrán.127
e intestinales, posteriormente se demostró que las cé- El enriquecimiento de surfactante natural modifica-
lulas alveolares epiteliales humanas se desprendieron do porcino con dextrán para lavados pulmonares en
en cultivo cuando fueron incubadas con meconio.117 conejos también ha demostrado la eliminación de
residuos de meconio y mejoramiento de la función
Recientemente el modelo del ratón C57/BL5 inocu- respiratoria.128
lado intratraquealmente con meconio y el uso de la-
vados bronquioalveolares ha contribuido a demostrar Recientemente un tratamiento combinado de lavado
que inhibidores de proteasas preservan el pulmón del con surfactante seguido de instilación de budesoni-
ratón del colapso de la barrera epitelial inducido por la da IT, mejoró el intercambio de gases, restableció la
aspiración de meconio y se han sugerido como posi- mecánica pulmonar, atenuó la secreción de citocinas

inflamatorias y disminuyó la gravedad de la lesión pul- tante es significativamente efectivo con respecto al
monar en un modelo animal de SAM grave en lecho- índice de oxígeno y días de permanencia con venti-
nes RNs. Por lo tanto, el lavado con surfactante con lación mecánica comparada con los que no lo reci-
instilación IT de un esteroide parece proporcionar un bieron, pero no disminuyeron tiempo de terapia de
efecto sinérgico y beneficioso que puede ser útil para oxígeno ni permanencia de hospital. Además de que
tratar a neonatos humanos con SAM grave.129 Sin em- surfactante no incrementa el riesgo de complicacio-
bargo, el beneficio del uso de esteroides en neonatos nes. Considerando la variabilidad de los diseños de
no está totalmente claro, además de posibles efectos estudios, estadísticas usadas y tipos de surfactante,
adversos. Un estudio reciente en el modelo del SAM los autores sugieren que estudios futuros deberán
en lechones con instilación de meconio humano con considerar diseños más controlados.
el objetivo de investigar el efecto de varios tipos de
inhibidores de fosfodiesterasas (PDEs) intravenosos y
esteroides, sugirió que los esteroides o inhibidores de Conclusiones
PDE no selectivos pudieran mejorar la oxigenación en
casos graves del SAM, pero el estudio falló en demos- La fisiopatología del SAM es compleja y aunque se
trar evidencia conclusiva en cuanto a las lesiones pul- han establecido varios mecanismos a través del tiem-
monares con el uso de dichos inhibidores, por lo que po, todavía permanecen sin esclarecerse totalmente.
se requerirá mayor investigación en el tema.130 Los conceptos y hallazgos del SAM van evolucionan-
do conforme avanza la investigación clínica, experi-
El modelo de cachorros de menos de 24 horas de na- mental, de manejo y de tratamientos. Resulta vital el
cidos inoculados IT con meconio humano diluido fue identificar en forma completa los mecanismos de la
usado para investigar el efecto de diferentes dosis de fisiopatología para poder entender y generar nuevos
prednisolona sobre los niveles de malondialdehído tratamientos potenciales. Por lo que los modelos ani-
(MDA), el último producto de la peroxidación de lípidos males experimentales del SAM representan una alter-
y determinar el efecto del tratamiento sobre el daño de nativa muy valiosa para esclarecer la fisiopatología,
radicales libres de oxígeno derivados de la inflamación descubrir nuevos tratamientos y reducir el efecto del
por meconio. Los autores concluyeron que la terapia meconio en el pulmón de neonatos, sus consecuen-
temprana con prednisolona mejora los parámetros fi- cias y las secuelas del SAM.
siológicos y previene los cambios histológicos pulmo-
nares en cachorros con SAM y que los efectos son más Los trastornos respiratorios del neonato por su morbi-
pronunciados con dosis altas de prednisolona.101 lidad, mortalidad y necesidad de atención inmediata
requieren de estudios en modelos animales que per-
En resumen, el lavado con surfactante es una bue- mitan el entendimiento de los mecanismos de daño
na opción de aplicación tanto en modelos animales y su fisiopatología para poder establecer nuevas me-
como en pacientes con SAM. Sin embargo, los datos didas de manejo y de tratamiento. Los modelos ani-
de estudios del beneficio del lavado con surfactante males son de suma importancia y han contribuido
sobre las complicaciones pulmonares del SAM son significativamente al estudio del daño pulmonar, me-
contradictorios. Por lo que Hui y colaboradores,131 de- canismos, y la exploración de terapias que permitan
sarrollaron una actualización de un metanálisis de la su aplicación a medicina humana. Existen diferentes
literatura publicada tanto en lo obtenido de modelos modelos animales de acuerdo con el tipo de trastorno
animales experimentales como en estudios clínicos. respiratorio, con diferentes especies y con ventajas y
Los resultados concluyen que el lavado con surfac- limitaciones. Por las características de presentación

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Evaluación
1. La displasia capilar alveolar con mal alineamiento de las venas pulmonares se ha asociado con
mutaciones en el gen:
a) FOXF1
b) CFTR
c) SPOCK2
d) ABCA3
2. Mutaciones en este gen se han asociado con la presentación de alteraciones del surfactante de tipo
autosómico recesivo:
a) FOXF1
b) CFTR
c) SPOCK2
d) ABCA3
3. Mutaciones en este gen ocasionan fibrosis quística:

a) FOXF1
b) CFTR
c) SPOCK2
d) ABCA3
4. Las alteraciones en el gen SFTPC que codifica a la proteína C surfactante, se asocia con el patrón de
herencia:
a) Ligada al X recesivo
b) Autosómico recesiva
c) Autosómico dominante
d) Ligada al X dominante
5. Las alteraciones en el gen SFTPB, se asocian con el patrón de herencia:

a) Ligada al X recesiva
b) Autosómico recesivo
c) Autosómico dominante
d) Ligada al X dominante

6. El componente del surfactante responsable de la disminución de la tensión superficial pulmonar es:

a) Colesterol
b) Proteína B
c) Fosfatidilglicerol
d) Dipalmitoilfosfatidilcolina
7. Componente del surfactante que participa en inmunidad innata pulmonar:

a) Proteína A
b) Proteína B
c) Fosfatidilcolina
d) Dipalmitoilfosfatidilcolina
8. La dosis de la primera aplicación de surfactante de origen porcino es de:

a) 100 mg/kg
b) 200 mg/kg
c) 1 mL/ kg
d) 4 mL/kg
9. Un criterio para retratamiento con surfactante pulmonar es.

a) FiO2 > 0.4
b) Peso al nacer menor de 750 g
c) Infección pulmonar asociada
d) Radiografía de tórax con 7 espacios intercostales
10. El volumen residual funcional se define como:

a) El volumen que queda dentro del pulmón después de una espiración y representa aproximadamente el
25 % de la capacidad pulmonar total
b) El volumen que queda dentro del pulmón después de una espiración forzada y representa aproximada-
mente el 5% de la capacidad pulmonar total
c) El volumen que queda dentro del pulmón después de una espiración en ventilación mecánica con PEEP
d) El volumen espirado durante la respiración espontánea y representa aproximadamente el 25% de la ca-
pacidad pulmonar total
11. El volumen corriente de seguridad durante la reanimación del recién nacido prematuro es:
a) Inferior a 4 mL/kg
b) Inferior a 6-8 mL/kg
c) Mayor de 4 mL/kg
d) Mayor de 6 mLl/kg

12. En relación con el uso de volumen garantizado:

a) Aunque su uso es frecuente no ha demostrado beneficios clínicos en los recién nacidos prematuros
b) Solo se puede usar en ventilación mecánica convencional
c) Evita la variabilidad del volumen corriente durante los ciclos respiratorios
d) Solo se puede usar combinado con SIMV
13. El daño pulmonar inducido por el respirador se genera fundamentalmente por:

a) El uso de presiones PEEP elevadas
b) El uso de frecuencias respiratorias elevadas
c) Emplear volúmenes corrientes muy bajos
d) Emplear volúmenes corrientes muy elevados
14. La ventilación mecánica de alta frecuencia oscilatoria se define por:

a) Usar volúmenes corrientes inferiores a 4 mL/k
b) Emplear frecuencias respiratorias superiores a 60 respiraciones por minuto
c) Usar frecuencias respiratorias superiores a 120 respiraciones por minuto
d) Usar volúmenes corrientes inferiores al espacio muerto (< 2.7 mL/kg) entregados a frecuencias respirato-
rias supra-fisiológicas
15. Los recién nacidos prematuros con diagnóstico de nueva DBP, ¿en qué etapa de desarrollo
pulmonar nacen?
a) Inicio de la embrionaria final de la canalicular
b) Final de la etapa canalicular o al inicio de la sacular
c) Final de la canalicular inicio de la seudoglandular
d) Final de la canalicular inicio de la alveolar
16. Terapia con evidencia alta como manejo preventivo de DBP:

a) Macrólidos
b) Cafeína
c) Esteroides posnatales
d) Ventilación no invasiva
17. Se recomienda hacer un ecocardiograma siempre:

a) A la semana de vida
b) Al diagnóstico de DBP
c) A las 32 semanas
d) Antes del alta
18. La definición fisiológica de DBP incluye:

a) Ecocardiograma
b) Espirometría
c) Valoración radiográfica
d) Prueba de reducción de oxígeno

19. Dentro de los factores de riesgo para neumonía asociada con los cuidados de la salud se encuentran
a) Peso bajo, prematurez y uso de aminas
b) Estancia hospitalaria prolongada, extubación y uso de opiodies
c) Días de ventilación mecánica, displasia broncopulmonar y peso > 2500 g
d) Enterocolitis necrosante, alimentación parenteral y relajantes musculares
20. En relación con la definición de neumonía asociada con ventilador en recién nacidos:
a) Se emplea la de los CDC para adultos
b) Incluye criterios microbiológicos
c) Se emplea la de los CDC para menores de un año
d) Existe una definición específica para este grupo
21. Las neumonías asociadas con la atención de la salud:

a) Aumentan la morbilidad y mortalidad del RN
b) No son frecuentes
c) Tienen una tasa de mortalidad baja
d) No afectan el neurodesarrollo
22. El tratamiento antimicrobiano de la neumonía asociada con la atención de la salud:

a) Debe incluir por lo menos tres antibióticos
b) Depende de los patrones de resistencia locales
c) Depende de los resultados de cultivos
d) Se elige con base en radiografía de tórax
23. Acción preventiva que ha demostrado mayores beneficios:

a) Cuidado oral con antisépticos o calostro
b) Elevación de la cabeza de la cama 20-30º
c) Aspiración con circuito cerrado
d) Minimizar los días de ventilación mecánica
24. La hipertensión arterial pulmonar se define en > 3 meses como:

a) PSVD de 45 mm Hg
b) PAPm de >20 mm Hg
c) Presión diastólica de la AP > 35 mm Hg
d) PSVD > 35 mm Hg
25. El control de las RVP in utero es un proceso:

a) Pasivo determinado por la baja densidad de vasos
b) Activo mediado por altas cantidades de óxido nítrico y prostaglandinas
c) Pasivo secundario al líquido pulmonar
d) Activo mediado por altas cantidades de vasoconstrictores como la endotelina 1

26. Vasodilatador pulmonar selectivo que actúa a través de la vía del GMPc:
a) Milrinona
b) Sildenafilo.
c) Vasopresina.
d) ONi
27. Inhibidor de la fosfodiesterasa 5 que actúa sobre la vía del GMPc:

a) ONi
b) Sildenafilo
c) Milrinona
d) Bosentan
28. Herramienta esencial para guiar el manejo y hacer diagnóstico diferencial es:
a) Rayos X de tórax
b) Gasometría posductal
c) Ecocardiograma
d) Saturación pre y posductal
29. La lactancia materna en el caso de una madre con sospecha o diagnóstico de infección por
COVID-19, se sugiere:
a) Contraindicada, por el paso del RNA a la leche
b) Solo se usará cuando la prueba materna sea negativa
c) Se puede considerar buen alimento si el binomio fue positivo
d) Debe favorecer su administración siempre
30. La prueba de diagnóstico para infección por COVID-19 con mayor sensibilidad es:
a) Determinación de IgM específica
b) Niveles séricos de IgG significativos
c) PCR TR en heces
d) PCR TR nasofaríngea
31. El alta del recién nacido asintomático con madre que cuenta con prueba positiva, debe hacerse
cuando:
a) Después de 14 días de la prueba positiva materna
b) Con dos pruebas negativas subsecuentes
c) IgM se negativice
d) No es necesaria prueba de control
32. Una prueba de Dímero D mayor de 2000 en un recién nacido, indica:

a) Mayor gravedad
b) Pronóstico malo
c) Debe anticoagularse
d) No está definido pronóstico

33. Los modelos animales son importantes en pacientes con DBP para:
a) Explicar la morbilidad
b) Entender comportamiento y conducta del RN
c) Prevenir DBP
d) Definir y explicar los mediadores fenotípicos que pueden llegar a desencadenar DBP
34. Es un elemento destacado del uso de modelos animales en investigación biomédica porque:
a) Son fáciles de utilizar y con baja mortalidad
b) Son esenciales para el conocimiento de la fisiopatología de las alteraciones respiratorias tanto en lesión
como en reparación
c) Las terapias probadas en modelos animales siempre funcionan en recién nacidos
d) Se pueden manipular sin anestesia y analgesia

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Dra. Jéssica Haydee Guadarrama Orozco

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Dr. Carlos López Candiani

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• Académico Titular de la Academia Mexicana de Pediatría

Dr. Julio Martínez Burnes

Dra. Verónica Fabiola Morán Barroso

Dr. Daniel Mota Rojas

Dra. Cristina Ramos Navarro

PAC® Neonatología 5 | Libro 5 | 5

Dra. Alma Rosa Sánchez de la Vega

Dr. Manuel Sánchez Luna

Dr. Raúl Villegas Silva

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Coordinador general y Compilador

Dr. Isaac Estrada Ruelas

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• Expresidente del Colegio de Pediatría de Baja California, Capítulo Tijuana y de la Asociación de

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Capítulo 1. Genética y pulmón neonatal..................................................................................................... 15

Capítulo 2. Recomendaciones de uso de surfactante pulmonar en prematuros con

Capítulo 3. Mecánica pulmonar y ventilación invasiva en el recién nacido prematuro.... 34

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Ventilación presión de soporte (PSV)............................................................................................................................................. 44

Capítulo 4. Nuevas perspectivas en displasia broncopulmonar.................................................... 50

Capítulo 5. Neumonía asociada con la atención de la salud en el recién nacido: un problema

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Capítulo 6. Hipertensión arterial pulmonar neonatal............................................................................ 82

Capítulo 7. Infección por SARS CoV-2 en el recién nacido............................................................... 109

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Capítulo 8. Impacto de la investigación con modelo animal en el pulmón

Evaluación . ................................................................................................................................................................. 142

12 | PAC® Neonatología 5 | Libro 5

Abordaje de Problemas Respiratorios

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14 | PAC® Neonatología 5 | Libro 5

Introducción de los análisis genéticos y genómicos, entre ellos por

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PAC® Neonatología 5 | Libro 5 | 17

es parte de las manifestaciones clínicas de un síndro- Displasia broncopulmonar

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por ejemplo, técnicas de estudios de asociación de Alteraciones del factor

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Sospecha de etiología genética

Gen conocido Alteración detectable Análisis genómico

Se identifica/no se identifica etiología

Diagnóstico y manejo integral, asesoramiento genético

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