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SÍNDROME  DE  MARFAN  (Mutación  FBN1 ,  MIM  154700)
CASO  30 Dominante  autosómico

PRINCIPIOS  •   asamblea.  Por  lo  tanto,  la  haploinsuficiencia  también  puede  contribuir  a  la  
patogénesis  de  la  enfermedad.
Mutaciones  negativas  dominantes  •   Además  del  síndrome  de  Marfan,  las  mutaciones  en  FBN1  pueden  causar  
Expresividad  variable otros  síndromes,  incluido  el  síndrome  de  Marfan  neonatal,  características  
esqueléticas  aisladas,  ectopia  lentis  autosómica  dominante  y  el  fenotipo  MASS  
CARACTERÍSTICAS  FENOTÍPICAS   (signos  marfanoide,  que  incluyen  prolapso  o  miopía  de  la  válvula  mitral ,  
agrandamiento  aórtico  limítrofe  y  no  progresivo ,  y  hallazgos  óseos  y  cutáneos  
PRINCIPALES  •  Edad  de  inicio:  Niñez   inespecíficos ).
temprana  •  Estatura  desproporcionadamente   En  general,  los  fenotipos  son  bastante  consistentes  dentro  de  una  familia,  
alta  •  Anomalías  esqueléticas  •  Ectopia  
aunque  la  gravedad  del  fenotipo  puede  variar  considerablemente.
del  cristalino  •  Prolapso  de  la  válvula   Hasta  la  fecha,  no  han  surgido  correlaciones  claras  genotipo­fenotipo.  La  
mitral  •  Dilatación  y  ruptura  aórtica  •   variabilidad  intrafamiliar  e  interfamiliar  sugiere  que  los  factores  ambientales  y  
Neumotórax  espontáneo  •  Ectasia  dural   epigenéticos  juegan  un  papel  importante  en  la  determinación  del  fenotipo.
lumbosacra
La  evidencia  reciente  en  modelos  de  ratón  sugiere  que  la  fibrilina  1  no  es  
simplemente  una  proteína  estructural  y  que  el  síndrome  de  Marfan  no  es  el  
HISTORIA  Y  HALLAZGOS  FÍSICOS resultado  de  una  debilidad  estructural  de  los  tejidos.  Más  bien,  las  microfibrillas  
de  fibrilina  1  normalmente  se  unen  y  reducen  la  concentración  y  la  actividad  
JL,  una  estrella  de  baloncesto  de  la  escuela  secundaria   de  los  factores  de  crecimiento  en  la  superfamilia  TGFβ.
saludable  de  16  años,  fue  remitida  a  la  clínica  de  genética  para   La  pérdida  de  fibrilina  1  conduce  a  un  aumento  en  la  abundancia  local  de  
una  evaluación  del  síndrome  de  Marfan.  Su  físico  era  similar  al  de   TGFβ  no  unido  y  en  la  activación  local  de  la  señalización  de  TGFβ.
su  padre.  Su  padre,  un  hombre  alto  y  delgado,  había  muerto   Este  aumento  de  la  señalización  contribuye  de  manera  significativa  a  la  
durante  un  trote  matutino;  ningún  otro  miembro  de  la  familia  tenía   patogenia,  como  lo  demuestra  el  rescate  por  parte  de  los  antagonistas  de  
antecedentes  de  anomalías  esqueléticas,  muerte  súbita,  pérdida   TGFβ  de  los  cambios  pulmonares  y  vasculares  observados  en  ratones  con  
de  la  visión  o  anomalías  congénitas.  En  el  examen  físico,  JL  tenía   deficiencia  de  fibrilina  1  (cap.  13).
un  habitus  asténico  con  paladar  ojival  alto,  pectus  carinatum  leve,  
aracnodactilia,  relación  brazo­altura  de  1,1,  soplo  diastólico  y  estrías  
en  hombros  y  muslos.  Fue  remitido  para  ecocardiografía,  que   FENOTIPO  E  HISTORIA  NATURAL
mostró  dilatación  de  la  raíz  aórtica  con  insuficiencia  aórtica.  Al   El  síndrome  de  Marfan  es  un  trastorno  multisistémico  con  anomalías  
examen  oftalmológico  se  objetivó  iridodonesis  bilateral  y  ligero   esqueléticas,  oculares,  cardiovasculares,  pulmonares,  cutáneas  y  durales.  Las  
desplazamiento  superior  del  cristalino.  Sobre  la  base  de  su  examen   anomalías  esqueléticas  incluyen  estatura  alta  desproporcionada  (relación  
físico  y  los  resultados  de  las  pruebas,  el  genetista  les  explicó  a  JL   entre  la  altura  y  la  extensión  del  brazo  >  1,05;  relación  entre  los  segmentos  
ya  su  madre  que  tenía  el  síndrome  de  Marfan. superior  e  inferior  <  0,85  en  adultos),  aracnodactilia,  deformidades  del  pectus,  
escoliosis,  laxitud  articular  y  paladar  estrecho.  Las  anomalías  oculares  
asociadas  con  el  síndrome  de  Marfan  son  la  ectopia  del  cristalino  (fig.
C­30),  córneas  planas  y  aumento  de  la  longitud  del  globo  que  causa  axial
ANTECEDENTES

Etiología  e  incidencia  de  la  enfermedad  El  

síndrome  de  Marfan  (MIM  154700)  es  un  trastorno  panétnico,  autosómico  
dominante,  del  tejido  conectivo  que  resulta  de  mutaciones  en  el  gen  de  la  
fibrilina  1  (FBN1,  MIM  134797).  Este  síndrome  tiene  una  incidencia  de  
aproximadamente  1  en  5000.
Aproximadamente  del  25%  al  35%  de  los  pacientes  tienen  mutaciones  de  
novo.  Las  mutaciones  que  conducen  al  síndrome  de  Marfan  están  dispersas  
por  todo  el  gen,  y  cada  mutación  suele  ser  exclusiva  de  una  familia.

Patogénesis  FBN1  
codifica  fibrilina  1,  una  glicoproteína  de  matriz  extracelular  con  amplia  
distribución.  La  fibrilina  1  se  polimeriza  para  formar  microfibrillas  en  tejidos  
elásticos  y  no  elásticos,  como  la  adventicia  aórtica,  las  zónulas  ciliares  y  la  piel.

Las  mutaciones  afectan  la  síntesis,  el  procesamiento,  la  secreción,  la  
polimerización  o  la  estabilidad  de  la  fibrilina  1.  Los  estudios  de  depósito  de  
fibrilina  1  y  los  ensayos  de  expresión  en  cultivos  celulares  generalmente  han  
sugerido  una  patogénesis  negativa  dominante;  es  decir,  la  producción  de  
fibrilina  1  mutante  inhibe  la  formación  de  microfibrillas  normales  por  fibrilina  1  
Figura  C­30  Ectopia  del  cristalino.  Vista  con  lámpara  de  hendidura  del  ojo  izquierdo  de  
normal  o  estimula  la  proteolisis  inapropiada  de  microfibrillas  extracelulares.  La   un  paciente  con  síndrome  de  Marfan.  El  asterisco  indica  el  centro  del  cristalino  que  se  
evidencia  más  reciente  en  modelos  de  ratón  del  síndrome  de  Marfan  sugiere   desplaza  nasalmente  superior;  normalmente,  el  cristalino  está  en  el  centro  de  la  pupila.  
que  las  cantidades  medias  de  fibrilina  1  normal  son  insuficientes  para  iniciar   Las  flechas  indican  el  borde  del  cristalino  que  es  anormalmente  visible  en  la  pupila.  Ver  
microfibrilar  efectivo. Fuentes  y  Agradecimientos.
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CASO  30  —  Síndrome  de  Marfan  451

miopía.  Las  anomalías  cardiovasculares  incluyen  prolapso  de  la  válvula  mitral,   los  ensayos  de  losartán  en  el  síndrome  de  Marfan  están  en  curso.  La  protección  
insuficiencia  aórtica  y  dilatación  y  disección  de  la  aorta  ascendente.  Son   cardiovascular  también  se  logra  mediante  la  restricción  de  la  participación  en  
comunes  las  estrías  atróficas  y  las  hernias  recurrentes,  y  puede  ocurrir  ectasia   deportes  de  contacto,  deportes  competitivos  y  ejercicio  isométrico.  Se  
dural  lumbosacra.  En  este  trastorno  se  pueden  observar  neumotórax  espontáneo   recomienda  el  reemplazo  profiláctico  de  la  raíz  aórtica  cuando  la  dilatación  
y  vesículas  apicales. aórtica  o  la  regurgitación  aórtica  se  vuelven  suficientemente  graves.  La  mayoría  
de  los  pacientes  ahora  reciben  un  reemplazo  de  la  raíz  aórtica  con  preservación  
Muchas  características  del  síndrome  de  Marfan  se  desarrollan  con  la  edad.   de  la  válvula  que  elimina  la  necesidad  de  anticoagulación  crónica.
Las  anomalías  esqueléticas,  como  la  deformidad  torácica  anterior  y  la  escoliosis,  
empeoran  con  el  crecimiento  óseo.  La  subluxación  del  cristalino  suele  estar   El  embarazo  puede  precipitar  agrandamiento  o  disección  aórtica  progresiva.  
presente  en  la  primera  infancia,  pero  puede  progresar  durante  la  adolescencia.   Se  cree  que  las  disecciones  aórticas  son  secundarias  a  los  cambios  hormonales,  
El  desprendimiento  de  retina,  el  glaucoma  y  las  cataratas  muestran  una  mayor   del  volumen  sanguíneo  y  del  gasto  cardíaco  asociados  con  el  embarazo  y  el  
frecuencia  en  el  síndrome  de  Marfan.  Las  complicaciones  cardiovasculares  se   parto.  La  evidencia  actual  sugiere  que  existe  un  alto  riesgo  de  disección  en  el  
manifiestan  a  cualquier  edad  y  progresan  a  lo  largo  de  la  vida. embarazo  si  la  raíz  aórtica  mide  más  de  4  cm  en  el  momento  de  la  concepción.  
Las  mujeres  pueden  optar  por  someterse  a  un  reemplazo  aórtico  con  
Las  principales  causas  de  muerte  prematura  en  pacientes  con  síndrome  de   preservación  de  la  válvula  antes  del  embarazo.
Marfan  son  insuficiencia  cardiaca  por  insuficiencia  valvular  y  disección  y  rotura  
aórtica  (v.  fig.  13­6).  A  medida  que  ha  mejorado  el  tratamiento  quirúrgico  y  
médico  de  la  dilatación  aórtica,  también  ha  mejorado  la  supervivencia.  Entre  
1972  y  1993,  la  mediana  de  edad  de  mortalidad  en  los  pacientes  de  Marfan  
RIESGO  DE  HERENCIA
aumentó  de  49  a  74  años  para  las  mujeres  y  de  41  a  70  años  para  los  hombres. Los  pacientes  con  síndrome  de  Marfan  tienen  un  riesgo  del  50  %  de  tener  un  
hijo  afectado  por  el  síndrome  de  Marfan.  En  las  familias  que  segregan  el  
síndrome  de  Marfan,  los  individuos  en  riesgo  pueden  identificarse  mediante  la  
detección  de  la  mutación  (si  se  conoce  en  la  familia)  o  mediante  evaluación  
Manejo  El  síndrome  
clínica.  El  diagnóstico  prenatal  está  disponible  para  las  familias  en  las  que  se  
de  Marfan  es  un  diagnóstico  clínico  basado  en  el  reconocimiento  de  rasgos   ha  identificado  la  mutación  FBN1 .
característicos  en  los  sistemas  ocular,  esquelético  y  cardiovascular  y  el  
tegumento.  La  dilatación  de  la  raíz  aórtica  y  la  ectopia  del  cristalino  tienen  un  
peso  desproporcionado  en  los  criterios  diagnósticos,  dada  su  relativa  
PREGUNTAS  PARA  LA  DISCUSIÓN  EN  GRUPOS  PEQUEÑOS
especificidad  para  este  trastorno.  Aunque  la  confirmación  molecular  de  una   1.  La  homocistinuria  tiene  muchas  características  superpuestas  con  el  
mutación  FBN1  no  es  un  requisito  para  el  diagnóstico,  puede  desempeñar  un   síndrome  de  Marfan.  ¿Cómo  se  pueden  distinguir  estos  dos  trastornos  
papel  fundamental  en  niños  con  manifestaciones  clínicas  emergentes  o  en   por  la  historia  clínica?  por  examen  fisico?  ¿Por  pruebas  bioquímicas?
presentaciones  atípicamente  leves  de  la  enfermedad.  La  secuenciación  del  gen  
FBN1  carece  de  especificidad  o  sensibilidad  completas  para  el  síndrome  de   2.  ¿Qué  son  las  mutaciones  negativas  dominantes?  ¿Qué  son  las  
Marfan  y,  por  lo  tanto,  no  puede  sustituir  a  una  evaluación  clínica  integral.  Sin   mutaciones  de  ganancia  de  función?  Contrasta  los  dos.  ¿Por  qué  las  
embargo,  puede  ser  de  particular  importancia  para  el  diagnóstico  prenatal  y   mutaciones  negativas  dominantes  son  comunes  en  los  trastornos  del  tejido  conectivo?
presintomático  y  en  la  discriminación  del  síndrome  de  Marfan  de  otras  entidades   4.  Si  se  quisiera  diseñar  un  tratamiento  curativo  para  un  trastorno  causado  
en  el  diagnóstico  diferencial,  algunas  de  las  cuales  requieren  protocolos  de   por  mutaciones  negativas  dominantes,  ¿qué  debe  lograr  la  terapia  a  nivel  
tratamiento  diferentes. molecular?  ¿En  qué  se  diferencia  esto  del  tratamiento  de  una  enfermedad  
causada  por  mutaciones  de  pérdida  de  función?
Actualmente  no  existe  una  cura  para  el  síndrome  de  Marfan;  por  lo  tanto,  el  
tratamiento  se  centra  en  la  prevención  y  el  manejo  sintomático.  El  manejo  
oftalmológico  incluye  exámenes  frecuentes,  corrección  de  la  miopía  y,  a  menudo,  
reemplazo  de  lentes.
El  tratamiento  ortopédico  incluye  aparatos  ortopédicos  o  cirugía  para  la  
REFERENCIAS
escoliosis.  La  reparación  de  la  deformidad  del  pectus  es  en  gran  parte  cosmética.  
La  fisioterapia  o  las  ortesis  pueden  compensar  la  inestabilidad  articular.  El   Bolar  N,  Van  Laer  L,  Loeys  BL:  Síndrome  de  Marfan:  del  gen  a  la  terapia,  Curr  Opin  Pediatr  
manejo  cardiovascular  incluye  una  combinación  de  terapia  médica  y  quirúrgica.   24:498–504,  2012.
El  tratamiento  médico  intenta  prevenir  o  retrasar  la  progresión  de  la  dilatación   Cook  JR,  Ramirez  F:  Aspectos  clínicos,  diagnósticos  y  terapéuticos  del  Marfan
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Lacro  RV,  Guey  LT,  Dietz  HC,  et  al:  Características  de  niños  y  adultos  jóvenes  con  síndrome  
una  protección  notable  contra  el  aneurisma  aórtico  y  la  disección  con  el  uso  de  
de  Marfan  y  dilatación  de  la  raíz  aórtica  en  un  ensayo  aleatorizado  que  compara  el  
bloqueadores  de  los  receptores  de  angiotensina  como  losartán,  que  funcionan   tratamiento  con  atenolol  y  losartán,  Am  Heart  J  165:828–835,  2013.
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antagonismo  de  la  cascada  de  señalización  β  del  crecimiento  transformador.   coronaria  anómala,  válvula  aórtica  bicúspide  y  síndrome  de  Marfan,  Sports  Med  43:721–
Clínico 732,  2013.