Libro Catedra Farmacologia

CAPÍTULO 1.
INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA
Dr. Adhemar Botelho Perpich
CONCEPTOS BÁSICOS
La farmacología (gr. phármakón: medicamento, veneno) es la ciencia médica que estudia a los
medicamentos, drogas o fármacos.
Si el término droga consideramos sinónimo de medicamento, como se denominan a las sustancias

que actúan sobre los procesos mentales, poseen alto potencial de dependencia y abuso, por lo que
están sujetas a fiscalización: estupefacientes.
Medicamento es toda sustancia química se utiliza para curar, tratar, aliviar, prevenir o diagnosticar
las enfermedades.
Los medicamentos pueden curar las enfermedades, permiten que el paciente recupere el estado de
salud que tenía antes de la enfermedad que fue curada, ejemplo un antibiótico y una neumonía.
El ideal sería que los medicamentos en todos los casos curen, pero debido a la naturaleza de las
enfermedades y el avance de la ciencia esto no siempre se produce; existen enfermedades que
solamente las controlamos, como ejemplos el VIH/SIDA, la hipertensión esencial, los reumatismos,
al tratarlas retardamos o evitamos las complicaciones, coadyuvando a una mejor calidad de vida.
Pero en otras ocasiones los medicamentos producen una respuesta más básica, no curan ni
controlan las enfermedades, solo alivian, es decir mitigan las dolencias, como es el caso del empleo
de paracetamol en un absceso dentario, no es antiinfeccioso, no controla la inflación, solo alivia el
dolor.
También los medicamentos se emplean para diagnosticar las enfermedades, así diversos contrastes
(gadolineo, sales de bario) son medicamentos. Finalmente, los medicamentos pueden prevenir las
enfermedades, como es el caso de las vacunas, que pueden considerarse los medicamentos más
exitosos, ya que incluso han permitido erradicar enfermedades.
Los medicamentos poseen tres denominaciones: nombre químico, genérico y comercial. El nombre
químico se refiere a la estructura y composición química, de acuerdo a la Unión Internacional de
Química Pura y Aplicada (U.I.Q.P.A.). El nombre genérico consiste en una simplificación del nombre
químico y es el recomendado por la Organización Mundial de la Salud, correspondiendo a la
Denominación Común Internacional (D.C.I.). El nombre comercial es el nombre de marca industrial,
distingue a un propietario de otros, se registra ante autoridad competente.
Cuadro 1.1. Ejemplo de Denominaciones de un Medicamento
Nombre químico Nombre genérico Nombre comercial
Ácido 2-acetiloxibenzoico Ácido acetil salicílico Aspirina®
EL ORIGEN DE LOS MEDICAMENTOS
Inicialmente los medicamentos se obtuvieron de la naturaleza, así tenemos un origen:
- Mineral: Como ser los antiácidos que son sales de aluminio, magnesio, calcio.
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- Vegetal: Los vegetales fueron en su momento la principal fuente de medicamentos, como
ser la digoxina obtenida de la Digitalis, la atropina de la Atropa.
- Animal: Obtenidos mediante extractos de órganos de animales, como fueron las insulinas
bovina y porcina.
Hasta finales del siglo XIX todos los medicamentos fueron de un origen animal, posteriormente se
obtuvieron medicamentos (figura 1.1):
- Sintéticos y semisintéticos; Son medicamentos que se obtienen por síntesis química,

obteniéndose productos puros. Los medicamentos semisintéticos se obtienen por
modificación de los naturales, como ser la ampicilina a partir de la penicilina.
- Biotecnológico: Es uno de los orígenes más importantes y prometedores en la actualidad,

mediante técnicas de ingeniería genética. Un ejemplo es la insulina “humana”.
Figura 1.1. Medicamentos Naturales y Sintéticos
DIVISIONES DE LA FARMACOLOGÍA
Las siguientes son las principales divisiones o ramas de la farmacología (cuadro 1.2):
Cuadro 1.2. Principales Divisiones de la Farmacología
 Farmacognosia
 Farmacodinamia
 Farmacocinética
 Farmacología experimental
 Farmacología clínica
 Terapéutica
 Farmacoepidemiología
 Farmacoeconomía
 Cronofarmacología
 Farmacogenética
Farmacognosia: Estudia el origen y las características físico-químicas de los medicamentos

(fórmula, estructura, peso molecular, otros).
Farmacodinamia: Es el estudio de las acciones de los medicamentos, es decir lo que hace el

medicamento al organismo: produce sueño, disminuye la presión arterial, incrementa el peristaltismo
intestinal, como algunos ejemplos. Una parte importante de la farmacodinamia es el estudio del
mecanismo de acción de los medicamentos.
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Farmacocinética: Estudia como ingresa el medicamento al organismo, como difunde, como se
transforma y como egresa del mismo. Es decir lo que el organismo hace con el medicamento, como
el organismo maneja a la sustancia exógena.
Farmacotecnia: Estudia la elaboración de las formas farmacéuticas. Estos son preparados

elaborados a partir de los principios activos, con la finalidad de favorecer su administración al
paciente: tabletas, jarabes, inyectables por citar algunas.
Farmacología experimental: Evalúa la respuesta a los medicamentos durante su desarrollo en

animales de experimentación.
Farmacología clínica: Estudia los aspectos relativos a los medicamentos en un paciente concreto,
considerando sus características individuales, siendo las principales: edad, sexo, raza, estado de
órganos de metabolismo o excreción, alergias.
Terapéutica: Es el arte y ciencia de utilizar medicamentos y otros medios en el tratamiento de los

enfermos. Siendo importante resaltar que en esta situación no se emplean solamente medicamentos,
además se utilizan otros medios como ser dieta, modificaciones de estilos de vida, fisioterapia.
Consiste en el manejo integral del paciente, más allá de los medicamentos. En pleno siglo XXI la
terapéutica tiene aún algo de arte, que consiste en establecer y ajustar los tratamientos a las
características individuales de los pacientes. La ciencia está aportada por la clínica y la farmacología
(figura 1.2)
Figura 1.2. El Arte y la Ciencia en la Medicina
Farmacoepidemiología: Estudia los aspectos relativos a los medicamentos (efectos beneficiosos,

desfavorables, y su utilización) en poblaciones, empleando instrumentos de la epidemiología.
Farmacoeconomía: Estudia el costo generado por la utilización de los medicamentos.
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Toxicología: Es el estudio de los tóxicos. Tóxico o veneno es toda sustancia nociva para la salud,
dañina para la vida.
Cronofarmacología: Estudia la relación entre medicamentos y ritmos biológicos. Ejemplos: porque

los corticoides deben administrarse entre las 6 y 8 de la mañana, para coincidir con el pico del ritmo
circadiano de la secreción endógena de corticoides. Porque las estatinas deben administrarse en la
noche, porque la síntesis de colesterol es máxima entre las 0.00 y 2.00 horas.
Farmacogenética: Estudia la relación entre la carga genética y la respuesta al medicamento.
EL DESARROLLO CLÍNICO DE LOS MEDICAMENTOS
En su momento, la mayoría de los medicamentos se obtuvieron a partir de vegetales, en la actualidad

por el desarrollo científico y tecnológico, la inmensa mayoría de los medicamentos poseen un origen
sintético. Por lo mismo, los medicamentos generalmente se inventan y no se descubren como ocurría
en el pasado. El término invención destaca el proceso por medio del cual los fármacos son
modelados y llevados a su estado definitivo, con base en la experimentación y la optimización de
muchas propiedades.
¿Cuál es el camino que recorren los medicamentos desde su origen en el laboratorio hasta su
comercialización?
La invención y ulterior desarrollo de los medicamentos se realiza en tres etapas: preclínica (fase 0),
clínica (fases I, II y III) y post comercialización (fase IV) (figura 1.3)
Figura 1.3. Etapas en el Desarrollo de los Medicamentos
Etapa preclínica (Fase 0): Tiene 4 pasos: Identificación de un nuevo principio activo, síntesis de la
nueva molécula, ensayos con animales y solicitud de estudios clínicos a autoridad reguladora (figura
1.4).
Figura 1.4. Pasos de la Etapa Preclínica
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Los estudios preclínicos se inician con: a) Una hipótesis: alguna proteína o vía tienen intervención
crítica en la patogenia de alguna enfermedad y que al alterar su actividad se modificará
favorablemente dicho trastorno (objetivo farmacológico). b) Identificación de un sitio blanco (receptor
farmacológico) en la proteína o vía, estableciendo su estructura. c) Obtener una molécula que tenga
elevada afinidad por el receptor (selectividad) y sea capaz de modificar la función (efectividad) de la
proteína o vía (perfil farmacológico).
Estas moléculas se obtienen a partir de tres fuentes: diseño de una nueva molécula, su identificación
en “bancos” de archivos de productos sintéticos o mediante modificación química de una molécula
conocida (figura 1.5).
Figura 1.5. Nótese el Parecido entre una Molécula más Antigua y otra Nueva
El siguiente paso consiste en sintetizar este nuevo compuesto y elaborar la forma farmacéutica en
que se comercializará, misma que se administra a animales para experimentar sus resultados. Se
emplean generalmente dos especies de mamíferos: roedor (ej. ratón, rata) y no roedor (ej. conejo,
primate). En ellos se estudian el mecanismo de acción de la nueva molécula, su farmacocinética
(absorción, distribución, metabolismo y excreción), y su toxicidad.
Aparte de describir su toxicidad general, se establece la dosis letal 50% (D.L. 50%) que corresponde
a la cantidad del nuevo compuesto capaz de matar al 50% de los animales de experimentación, para
correlacionarla con la dosis efectiva 50% (D.E. 50%) que es la cantidad del medicamento que
produce respuesta favorable en el 50% de los animales de experimentación, obteniéndose el índice
terapéutico (figura 1.6):
Figura 1.6. Índice Terapéutico
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Cuanto mayor es la diferencia entre las dos dosis, el nuevo compuesto es más seguro (índice
terapéutico elevado), si la diferencia entre las dos dosis es estrecha, el nuevo compuesto es más
tóxico, menos seguro.
Existen tipos particulares de toxicidad en que se debe enfatizar:
- Potencial teratogénico (inducir malformaciones congénitas).

- Potencial mutagénico (inducir mutaciones).
- Potencial carcinogénico (inducir neoplasias).
Una vez conocidas la farmacocinética y toxicidad del nuevo medicamento, recién se establece su
eficacia, siendo la principal dificultad el desarrollar en los animales modelos de enfermedad sobre la
que se desea actuar. Si se investiga un antibiótico para tratar determinada infección en el humano,
la misma debe desarrollarse en el animal de experimentación para comprobar su eficacia.
Si el nuevo medicamento demuestra una cinética predecible, una toxicidad aceptable (no existe
compuesto inocuo) y resulta eficaz en el tratamiento de determinada enfermedad, se solicita la
autorización para continuar la siguiente etapa del desarrollo del nuevo medicamento ante autoridad
reguladora, presentando el protocolo de investigación.
Etapa Clínica: Tiene esta denominación porque se desarrolla en humanos, como es parte de un
experimento, todas las personas que participan en el mismo, deben ser voluntarias y llenar un
consentimiento informado.
Fase I (Seguridad): Esta fase se realiza en un número reducido de voluntarios sanos, se verifican la
farmacocinética y toxicidad del nuevo medicamento por primera vez en humanos, los resultados de
los estudios realizados en animales orientan, pero deben reproducirse en humanos. ¿Porque
voluntarios sanos? porque la actual lógica en el desarrollo de los medicamentos prioriza la seguridad
antes que la eficacia.
Si el nuevo medicamento resulta de elevada toxicidad en esta fase, se detiene su desarrollo. Debe
hacerse notar que las fases son secuenciales, y si el nuevo medicamento no supera determinada
fase, no puede avanzar a la siguiente.
Fase II (Eficacia): Esta fase se realiza en un número reducido de voluntarios enfermos, generalmente
en un centro de salud. Existen criterios estrictos de exclusión: no participan niños, ancianos,
embarazadas por motivos éticos, no presentar enfermedad de órganos de metabolismo o excreción
por alterar la farmacocinética, no presentar otra enfermedad y recibir medicamento adicional, porque
se dificulta el análisis de los resultados.
La respuesta de la enfermedad al nuevo medicamento siempre debe compararse con un controlador,

por la existencia del efecto placebo, actualmente la tendencia es no utilizar sustancias inertes como
controladores (ej. almidón) sino medicamentos de eficacia comprobada. Se vuelven a evaluar la
farmacocinética, farmacotoxicidad y recién eficacia. Si el medicamento demuestra cinética
predecible, toxicidad aceptable y ser más eficaz que el controlador, se pasa a la siguiente fase. El
instrumento utilizado es el ensayo clínico controlado (cuadro 1.3).
Fase III: Se realiza en un número mayor de voluntarios enfermos, en varios centros de salud
(estudios multicéntricos) y en lo posible en distintos continentes (para evaluar la influencia del factor
racial en la respuesta al medicamento). Los pacientes deben cumplir los criterios de exclusión
mencionados.
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Cuadro 1.3. Características del Ensayo Clínico Controlado
Un ensayo clínico es una investigación experimental de un

medicamento en seres humanos para evaluar su seguridad y
eficacia. Se realiza mediante un estudio prospectivo, que
compara el efecto de una intervención contra un grupo control.
El grupo control permite discriminar entre los efectos causados
por el tratamiento experimental en el estudio y los originados por
otros factores como ser la evolución natural de la enfermedad,
el efecto placebo.
Las siguientes características permiten evitar los sesgos o
errores sistemáticos:
 Aleatorización: Asignación de los sujetos de estudio
al azar (misma oportunidad de ser elegidos en grupo
control o experimental, para que las características
inherentes a cada sujeto se distribuyan al azar).
 Enmascaramiento/Ciego: Desconocimiento de la
asignación a la cual fue sometido (grupo control o de
intervención), ya sea el paciente y/o el investigador y/o
analista de datos (simple, doble, triple ciego).
 Seguimiento de las poblaciones: Los dos grupos se
mantienen a lo largo de todo el estudio (ensayo clínico
paralelo) o pueden intercambiarse a la mitad del
estudio luego de un intervalo de “lavado” del
medicamento (ensayo clínico cruzado), lo que permite
que cada participante se convierta propio en su control.
Resultan fundamentales aspectos éticos a considerar,
como ser la información, la participación voluntaria, la
confidencialidad, el control con medicamento de
eficacia comprobada en vez de placebo.
Si a la conclusión de esta fase el nuevo medicamento demuestra cinética predecible, toxicidad

aceptable y ser más eficaz que el controlador, se solicita ante la autoridad reguladora nacional la
licencia de comercialización. Dicha solicitud debe acompañarse del respaldo documental generado
en los estudios preclínicos y clínicos (cuadro 1.4).
En algunos casos excepcionales, se puede obviar esta fase, y directamente su puede solicitar la
autorización de comercialización a la conclusión de la Fase II, como sucedió con la vacuna contra el
virus de la influenza A/H1N1, o tratarse de un medicamento que ofrezca resultados importantes para
enfermedades que no tienen cura actualmente: neoplasias, HIV/SIDA, Ebola. Si el medicamento no
ha concluido todas las fases, no ha sido completamente estudiado, lo que debemos tener muy en
cuenta al momento de emplearlo.
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Cuadro 1.4. Fases Ensayo Clínico
Tamaño Criterios de
Sujetos Objetivo Diseño
muestral selección
FK – FD
Fase I Sanos < 20 - No control
Seguridad
Fase II Pacientes < 300 Restring. Eficacia Control
Fase III Pacientes < 3000 Restring. Otros Control
Fase IV Pacientes > 3000 Amplio Seguridad Farmvg.
Etapa post comercialización (Fase IV): Una vez que la autoridad reguladora otorga la licencia de
comercialización, no concluye el desarrollo de un nuevo medicamento, sino se ingresa en la Fase
IV. ¿Porque debe continuar la evaluación del medicamento, si ya se ha autorizado su
comercialización? Debido a que en las fases precedentes no se han detectado reacciones adversas
poco frecuentes y se ha trabajado con una población seleccionada. Por lo que la seguridad del
medicamento continúa en evaluación.
El número reducido de personas que participaron en los estudios previos, no permiten detectar
reacciones adversas poco frecuentes (cuadro 1.5). Cuando se comercializa el medicamento, será
utilizado por centenas de miles, incluso millones de pacientes, se administrará a niños, ancianos,
incluso embarazadas, pacientes con falla hepática, renal, con otras enfermedades, que reciban
varios medicamentos, pudiendo ampliarse el perfil de farmacotoxicidad del medicamento
recientemente comercializado, incluso siendo causa de su retiro del mercado.
Cuadro 1.5. Cantidad de Pacientes para Identificar

Reacciones Adversas
Nº de pacientes
Incidencia de la RA
tratados
1/ 100 300
1/ 500 1.500
1/ 1.000 3.000
1/ 5.000 30.000
1/ 50.000 150.000
¿Cuánto tiempo dura esta fase? En los países más exigentes un medicamento es considerado nuevo
hasta 10 años de su introducción al mercado, en los menos exigentes el tiempo es de 5 años, la
industria farmacéutica propone tres años. El instrumento para detectar nuevas reacciones en esta
fase es la Farmacovigilancia.
Se ha estimado que se requiere de un promedio de 8 a 10 años para desarrollar un nuevo fármaco,

tiempo comprendido desde la identificación de una nueva molécula hasta su comercialización. El
costo económico es elevadísimo 300 a 500 millones de dólares, la tasa de éxito se muestra en la
figura 1.7.
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Este es el largo, riguroso y costoso camino que recorre un medicamento desde la mente de un
científico hasta el anaquel de una farmacia, lo que se prioriza es precautelar la seguridad del
paciente.
Figura 1.7. Tiempo y Cantidad de Moléculas en el Desarrollo de Medicamentos
De Gooman y Gilman The Pharmacological basis of

Therapeutics: 2018.
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CAPÍTULO 2. FARMACOCINÉTICA GENERAL I: ABSORCIÓN DE LOS
MEDICAMENTOS
INTRODUCCIÓN
La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia lo que el organismo hace con el

medicamento, es decir como lo: absorbe, distribuye, metaboliza y excreta; lo que se representa con
la sigla A.D.M.E. Previamente a la absorción del medicamento, este debe liberarse de la forma
farmacéutica que lo contiene, por lo que la sigla debería ser L.A.D.M.E. (figura 2.1). En el presente
texto no ha consideran aspectos relativos a la liberación del principio activo, porque básicamente
está en función de su calidad de su fabricación (disgregación, disolución) y no del organismo que lo
recibe.
Figura 2.1. Procesos Farmacocinéticos
CONCEPTO
La absorción consiste en el paso de un medicamento desde el exterior del organismo hasta la

circulación. Para que un medicamento llegue a la circulación debe atravesar distintas barreras, ej.
mucosa del intestino delgado, alveolos pulmonares, mucosa sublingual.
Resulta importante establecer principios generales que expliquen el paso de medicamentos a través
de las distintas barreras, por ello se debe elegir un modelo de barrera, que evita establecer
mecanismos particulares, lo que simplifica su comprensión.
LA MEMBRANA CELULAR: UNA BARRERA LIPÍDICA
Todos los tejidos mencionados: mucosa del intestino delgado, alveolos pulmonares, tienen en común
que están constituidos por células, siendo la membrana celular la estructura que separa el medio
extracelular del intracelular, por ello se la toma como modelo de membrana.
La membrana celular está constituida por una doble capa de lípidos (fosfolípidos), en consecuencia
se comporta como una barrera lipídica, debido que un medicamento para difundir a través de ella
debe ser liposoluble.
La membrana celular, como otro componente estructural, posee proteínas, algunas en su porción
externa, otras en su porción interna, y finalmente existen proteínas que atraviesan todo el espesor
de la misma, siendo algunas de estructura sólida (transportadores) y otras con un canal central
(poro), mismas que son utilizadas para la absorción de medicamentos (figura 2.2).
Figura 2.2. Esquema de Membrana Celular: Doble Capa de Fosfolípidos y Proteínas
MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FÁRMACOS
Son tres los mecanismos de transporte de fármacos: la difusión pasiva, el transporte mediante
proteínas de membrana y otros sistemas (cuadro 2.1).
Cuadro 2.1. Mecanismos de Transporte de Fármacos
Difusión Pasiva
Transporte mediante Transporte sin gasto de energía
proteínas de membrana - Difusión facilitada
- Uso de transportador
Transporte con gasto de energía
- Primario
- Secundario
Otros sistemas Filtración
Endocitosis
Liposomas
Ionóforos
DIFUSIÓN PASIVA
Consiste en el paso de medicamentos a través de una barrera (membrana celular), a favor de un

gradiente, es decir de más a menos (figura 2.3), que puede ser de concentración, electroquímico, de
presión parcial en el caso de los gases. Por lo que no requiere consumo de energía.
Figura 2.3. Difusión Pasiva
Es el mecanismo más utilizado, y además del gradiente favorable,

el medicamento requiere de liposolubilidad por lo establecido
anteriormente.
La mayoría de los medicamentos son ácidos o bases débiles, y en

disolución se encuentran parcialmente ionizados:
HM ↔H+ + M-
Esto implica que existe una fracción no ionizada (HM) y otra fracción
ionizada (M-), esta última, al poseer carga eléctrica se comporta
como polar y por ende es hidroposoluble, en tanto que la fracción
no ionizada no es polar y es liposoluble.
El grado de ionización depende del pH del medio, de acuerdo a la ecuación de Henderson-
Hasselbalch:
Lo que nos permite concluir en lo siguiente: un medicamento ácido débil se encuentra poco ionizado
en medio ácido y mayormente ionizado en medio alcalino; y en el caso de las bases: un medicamento
base débil se encuentra poco ionizado en medio alcalino y mayormente ionizado en medio ácido.
En consecuencia, los cambios del pH influyen sobre el grado de ionización de los medicamentos y
por ende sobre su absorción. El pH no es constante en el organismo, el gástrico es intensamente
ácido (1 a 2), el intestinal es neutro a ligeramente alcalino (7 a 8), el pH de la sangre arterial (7.4) no
siendo exactamente el mismo que el intracelular (7.0).
FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE LA DIFUSIÓN PASIVA
Los siguientes factores favorecen la absorción pasiva: liposolubilidad, gradiente de concentración,

tamaño de la partícula (partículas pequeñas presentan mayor absorción), superficie de absorción,
vascularización.
TRANSPORTE MEDIANTE PROTEÍNAS DE MEMBRANA
Recordamos que la membrana celular presenta en su estructura proteínas que la atraviesan desde
la superficie externa hasta la interna, dichas proteínas se emplean para el transporte de fármacos,
que puede ocurrir sin gasto o con gasto de energía.
Este transporte mediante proteínas presenta las características de competición y saturación, debido
a que la membrana celular presenta un limitado número de proteínas transportadoras, por lo que las
moléculas de los medicamentos van a competir por ellas para ser transportadas, y también pueden
ocuparse (saturarse) todos los transportadores, y a pesar de que se incremente el gradiente no se
incrementará la absorción, por carencia de portadores libres. También es un mecanismo más
específico.
Transporte sin gasto de energía
Consiste en el paso de medicamentos a través de una barrera (membrana celular), a favor de un

gradiente, pero a diferencia de la difusión pasiva, los medicamentos son hidrosolubles y no
liposolubles. Existen dos modalidades de este transporte: difusión facilitada y uso de transportador.
La difusión facilitada utiliza conductos (canales), permitiendo el paso de sustancias hidrosolubles
pequeñas como ser iones (ej. canales de sodio, calcio), agua (acuoporinas), alcohol.
Si el medicamento hidrosoluble es grande, utiliza transportadores, que son proteínas que carecen
de canal central, por lo que forman complejos intermedios con el medicamento y, a continuación, un
cambio conformacional del transportador induce la translocación del medicamento al otro lado de la
membrana (figura 2.4).
Figura 2.4. Transporte sin Gasto de Energía
a) Mediante conductos y b) Mediante transportadores
Transporte con gasto de energía
Consiste en el paso de medicamentos a través de una barrera (membrana celular), en contra de un

gradiente, por lo que requiere consumo de energía. De acuerdo a la fuente de energía se tienen dos
modalidades:
Primario: cuando la fuente de emergía está proporcionada por la hidrólisis del ATP. El ejemplo clásico
es la bomba Na+ - K+, ATPasa, que intercambia sodio intracelular con potasio extracelular, en contra
de gradientes de concentración, siendo la energía proporcionada para este proceso mediante la
actividad de la enzima ATPasa (figura 2.5).
Figura 2.5. Ejemplo de Transporte Activo Primario
Bomba 3Na+- 2K+ ATPasa dependiente (LEC líquido extracelular, LIC líquido intracelular)
Secundario: cuando la fuente de energía no proviene del ATP, sino del movimiento masivo de
moléculas de una sustancia a favor de un gradiente de concentración, lo que es utilizado para el
transporte de otra sustancia en contra de un gradiente de concentración.
Según la dirección en que se transporta el medicamento los transportadores se clasifican en:

cotransportadores (unidireccionales) y contratransportadores (bidireccionales), los primeros
trasportan el medicamento y la otra sustancia en la misma dirección, los segundos lo hacen en
dirección opuesta (figura 2.6).
Figura 2.6. Ejemplos de Transporte Activo Secundario
Cotransportador de sodio y glucosa, contratransportador de sodio y calcio
OTROS SISTEMAS
Filtración: Consiste en el paso de una disolución (medicamento y solvente) a través de las

fenestraciones del endotelio capilar (figura 2.7), existiendo poros grandes en la conjunción de las
células poligonales de 60 a 80 nm, a diferencia de los poros de la membrana celular que son
pequeños. Para los medicamentos la dificultad reside en difundir hasta la vecindad de los capilares,
una vez en contacto con ellos, fácilmente ingresan a su interior, también fácilmente abandonan los
capilares.
Figura 2.7. Endotelio Fenestrado
Endocitosis: Explica la absorción de macromoléculas, como ser las proteínas, que por su gran
tamaño no pueden absorberse por otros mecanismos. La endocitosis tiene tres fases: aproximación,
invaginación de la membrana celular y formación de una vesícula endocítica (figura 2.8). Si el
contenido es sólido el término es endocitosis, si es líquido se conoce como pinocitosis.
Figura 2.8. Endocitosis
Hasta este momento se ha hecho referencia para explicar la absorción de los medicamentos a
mecanismos que posee el organismo para absorber distintas sustancias, los dos siguientes
mecanismos son producto de manipulación sintética mediante la farmacotecnia.
Liposomas: Formas constituidas por una o dos capas de fosfolípidos que en su interior contienen
fármacos hidrosolubles o macromolélulas, está cubierta permite atravesar la membrana celular y en
el interior de la célula se libera su contenido (figura 2.9).
Figura 2.9. Liposoma con Cubierta de Dos Capas de Fosfolípidos
Ionóforos: Son pequeñas moléculas que incrementan la permeabilidad iónica de la membrana

celular, induciendo la formación de canales o transportando iones, permitiendo el paso de fármacos
hidrosolubles (figura 2.10).
Figura 2.10. Ionóforos
a) Transportador de iones, b) Formador de canales
GLUCOPROTEÍNA P
Un transportador de salida importante es la glucoproteína P, codificada por el gen de resistencia a

múltiples fármacos-1 (MDR1), es un transportador activo primario de membrana, que expulsa los
medicamentos y otras substancias absorbidas, sirviendo de barrera en distintos órganos y tejidos.
Se encuentra localizada estratégicamente en el organismo: mucosa intestinal (limita la absorción),
barrera hematoencefálica (protege al S.N.C., la principal estructura que nos diferencia en la
evolución), placenta (protege al producto de la concepción), gónadas (protege al material genético)
(figura 2.11). Pertenece a la superfamilia de transportadores ABC.
Figura 2.11. Glucoproteína P
De Florez Farmacología Humana, 2014
VÍA DE ABSORCIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS
Vía de absorción es la barrera que atraviesa el medicamento para llegar a la circulación, siendo
ejemplos: mucosa intestinal, alveolos pulmonares. Vía de administración es el sitio por donde se
suministra, como ejemplos se tienen a las vías oral, inhalatoria. Así en la vía oral se tienen varios
sitios de absorción: mucosa sublingual, mucosa gástrica, mucosa del intestino delgado.
Las vías subcutáneas (S.C.) e intramuscular (I.M.) son a la vez vía de administración y de absorción.
La vía endovenosa es vía solamente vía de administración, debido a que como se administra
directamente el medicamento a la sangre a través de una aguja, no se produce absorción.
GRADO DE ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
Luego de la administración oral es posible que un fármaco no se absorba por completo, por ejemplo
solo el 82% de una dosis de morfina es absorbida y llega a la circulación (venosa), pero solamente
un 25% de la dosis administrada llega a la circulación sistémica, que ha ocurrido?
Los factores que influyen para que la absorción intestinal sea una fracción de la dosis son varios:
capacidad del medicamento de difundir a través de membranas, metabolismo del mismo en las
células de la mucosa, actividad de la glucoproteína P que expulsa el medicamento de los enterocitos.
Pero la cantidad de medicamento que llega a la circulación sistémica es aún menor, ello se explica
por la existencia del fenómeno de primer paso y el filtro hepático.
Un medicamento absorbido por la mucosa intestinal llega a las venas mesentéricas, mismas que
confluyen en la porta, y a continuación el fármaco absorbido pasa por el hígado antes de llegar a la
circulación sistémica.
Un medicamento puede metabolizarse en la pared intestinal, pero lo más frecuente es que el hígado
lo metabolice y excrete por la bilis parcialmente: lo que constituye el filtro hepático o fenómeno de
primer paso (figura 2.12), porque posteriormente de llegar a la circulación arterial, volverá a pasar
por el hígado para su metabolismo definitivo.
Figura 2.12 Fenómeno de Primer Paso
Por lo anteriormente descrito, resulta más importante que el grado de absorción de un medicamento
su biodisponibilidad, entendida como el porcentaje de medicamento contenido en una forma
farmacéutica que llega a la circulación sistémica.
La bioequivalencia es la relación entre dos productos farmacéuticos que muestran idéntica

biodisponibilidad (tasa y grado de disponibilidad) por lo cual son equivalentes farmacéuticos y
terapéuticos debido a que sus efectos serían esencialmente los mismos.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS
VIAS ENTERALES
Vía oral
Si administramos un medicamento por la vía oral, se produce absorción a desde la mucosa

sublingual hasta la mucosa del intestino delgado.
El principal sitio de absorción lo constituye la mucosa del intestino delgado, por su longitud y su
amplia superficie incrementada por la presencia de vellocidades y microvellosidades; en el intestino
delgado la mucosa duodenal se constituye en el principal sitio de absorción de los medicamentos.
El pH del medio influye sobre la absorción, en el estómago se absorben mejor los medicamentos
ácidos y las bases que son la mayoría de los medicamentos que se absorben en el medio alcalino
intestinal.
No se administran polipéptidos ni proteínas por la vía oral, como ser insulina, vasopresina, oxitocina,
debido a que los fermentos digestivos las inactivan.
La velocidad de absorción intestinal es influida por la presencia de contenido gástrico, si

administramos un medicamento en estómago vacío la absorción empieza en menos de un minuto,
si lo hacemos luego de una comida (estómago lleno), la absorción tarda de 2 a 4 horas.
Un peristaltismo intestinal normal es deseable, porque facilita la desintegración y disolución de los

medicamentos sólidos administrados por la vía oral, pero si se encuentra incrementado (diarrea), se
reduce la absorción, porque el medicamento permanece poco tiempo en contacto con la superficie
de absorción.
Finalmente se debe recordar que la mucosa intestinal se encuentra ricamente vascularizada, lo que
favorece la absorción a este nivel.
La mucosa gástrica no se encuentra diseñada para absorber, presenta una gruesa capa de
mucosidad que la recubre, sus células epiteliales son altas y columnares. Los medicamentos sólidos,
en el estómago se desintegran, disgregan y el principio activo liberado se disuelve en el jugo gástrico
para posteriormente pasar al intestino. En el estómago se absorben medicamentos ácidos (ácido
acetil salicílico), agua y alcohol.
Ventajas de la vía oral: Es la vía más utilizada, por ser cómoda, barata y unipersonal (salvo edades
extremas).
Desventajas de la vía oral: Puede producir irritación gástrica, no se puede utilizar en pacientes
inconscientes, en caso de vómitos o irritación gástrica.
En relación a la vía oral, debe mencionarse dos tipos de preparados: los con cubierta entérica y los
de liberación sostenida. Los preparados con cubierta entérica, liberan su principio activo en el
intestino, evitando la inactivación del fármaco por el jugo gástrico y el daño a la mucosa gástrica si
el medicamento es gastroagresivo. Los preparados de liberación sostenida presentan varias capas
de recubrimiento para que el principio activo se libere de forma gradual, lo que permite extender el
intervalo de dosificación. Ninguno de estos preparados se debe fraccionar, porque se expone su
núcleo y se pierde la finalidad de su elaboración.
Vía sublingual
Para emplear esta vía el medicamento debe colocarse bajo la lengua (figura 2.13) y no debe
deglutirse la saliva por tres a cinco minutos.
Figura 2.13. Vía Sublingual

Ventajas de la vía sublingual. - Los efectos son rápidos, en un ataque de angina de pecho, la
nitroglicerina administrada por esta vía empieza a actuar en uno a dos minutos. La absorción es más
completa, debido a que el medicamento absorbido por las venas sublinguales llega a la vena cava
superior, evitando inicialmente el filtro hepático.
Desventajas de la vía sublingual. - La superficie de absorción es pequeña y no se evita el sabor
desagradable de los medicamentos porque se administran en contacto con el órgano del gusto.
Vía rectal
Los medicamentos se administran en forma de supositorios, generalmente para lograr efectos

locales (antihemorroidales) y solo en pocos casos para obtener efectos sistémicos (paracetamol,
indometacina, antieméticos).
Desventajas de la vía rectal: Es incómoda y la absorción se caracteriza por ser lenta, incompleta y
errática. Ello se debe a que el medicamento se mezcla con el contenido rectal, dificultándose su
contacto con la mucosa, además si el medicamento se absorbe por las venas hemorroidales
superiores llega a la porta, mientras si lo hace por las venas hemorroidales medias e inferiores evita
el paso por el hígado, porque llega directamente a la cava inferior. No se puede predecir que vía
seguirá el medicamento absorbido.
VÍAS PARENTERALES (DIRECTAS, INMEDIATAS)
El medicamento no se absorbe por la piel o una mucosa, debido a que mediante una aguja se
produce una efracción de estos revestimientos (figura 2.14).
Figura 2.14. Vías Parenterales
Entre sus ventajas están que la absorción es más regular (se evita el fenómeno de primer paso) y
posibilitan efectos rápidos (figura 2.15).
Figura 2.15. Influencia de la Vía de Administración obre las Concentraciones Plasmáticas de
un Medicamento
P.O. vía oral, E.V. vía endovenosa, I.M. vía intramuscular, S.C. vía subcutánea. Modificado de
Luellmann Color Atlas of Pharmacology, 2005
Sus desventajas son: el riesgo de infecciones, requieren de personal capacitado y materiales que
las encarecen, pueden ser dolorosas, las reacciones adversas son más graves y finalmente no se
puede retirar el fármaco en caso de sobredosis.
Vía endovenosa (E.V., I.V.)
En esta vía se administra el medicamento directamente en la circulación, se la utiliza en caso de

situaciones agudas (emergencias), asegura precisión en la cantidad de medicamento que llega a la
circulación, (si administramos una ampolla con 1 mg de atropina, esa cantidad de medicamento es
la que va a alcanzar la circulación sistémica).
Permite la administración de grandes volúmenes, pero si se administra medicamentos que no sean

soluciones electrolíticas o glucosadas, se debe tener cuidado en la velocidad de administración,
utilizando la siguiente fórmula: 1 c.c. por 1 minuto, además se recomienda que la administración de
medicamentos sea diluida.
Vía intramuscular (I.M.)
Se la emplea si la vía oral se encuentra inhabilitada. Los efectos empiezan a los 10 a 30 minutos
luego de la administración. No se la debe emplear si existe un cuadro de hipotensión arterial o
hipoperfusión, ejemplo choque.
Por esta vía no se pueden administrar grandes volúmenes, recomendándose un volumen máximo
de 5 c.c. por vez.
Vía subcutánea (S.C.)

La vía subcutánea se caracteriza por ser más lenta, menos regular y más dolorosa que la
endovenosa. Es una vía de depósito. El volumen máximo recomendado por vez es de 1 c.c.
Otras vías parenterales

Las vías intradérmicas, intraarterial, intraósea, intraarticular son menos utilizadas.
OTRAS VÍAS
Dérmica
En la piel se administra medicamentos en forma de cremas, pomadas, geles, parches. La absorción

por la piel es pobre e incierta, por la existencia de una gruesa capa córnea, debido a ello se la emplea
generalmente para obtener respuestas locales y en pocos casos se la emplea para lograr efectos
sistémicos (parches con nitroglicerina, estrógenos, fentanilo, geles con antiinflamatorios no
esteroidales).
De todos modos, si el medicamento es muy liposoluble (esteroides) o hidrosoluble pequeño (alcohol)

y la superficie amplia, se pueden producir efectos sistémicos.
Inhalatoria
Por la vía inhalatoria existe absorción desde la mucosa nasal hasta los alveolos pulmonares, siendo
estos el principal sitio de absorción por su amplia superficie.
Se absorben gases (oxígeno), líquidos volátiles (halotano que es un anestésico general), líquidos no
volátiles (agua) y aerosoles (dispersiones de polvo o líquido en fase gaseosa), en este caso las
partículas deben ser de un diámetro menor a 1 micra para que lleguen hasta los alveolos pulmonares
y no queden retenidas en la vía respiratoria.
La vía inhalatoria se la emplea para tener respuestas tanto locales (vasoconstrictor nasal) como
sistémicas (anestésico general), evita el fenómeno de primer paso, requiere de aparatos
(nebulizador, equipo de anestesia general) y se puede ocasionar broncoconstricción como una
respuesta a la irritación.
FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN INTESTINAL DE MEDICAMENTOS
Factores fisiológicos
Deben considerarse factores ya mencionados como el pH, el contenido (cuadro 2.2) y las
secreciones gástricas, la motilidad intestinal, el fenómeno de primer paso, el metabolismo en la
mucosa intestinal, la glucoproteína P. También deben considerarse las edades extremas: en el recién
nacido y en el paciente senil el pH gástrico y el vaciamiento gástrico se encuentran incrementados
Cuadro 2.2. Ejemplos de Medicamentos que deben Administrarse con Estómago Vacío (1
hora antes o 2 horas luego de las comidas)
Ampicilina
Ciprofloxacino
Eritromicina base
Indinavir
Ketoconazol
Levotiroxina
Rifampicina
Teofilina
Factores patológicos
La absorción intestinal puede alterarse cuando se presentan vómitos, diarrea y enfermedades

digestivas que alteren el vaciado gástrico, el tránsito intestinal o la superficie de absorción. En
general, disminuyen la velocidad o la cantidad absorbida de medicamentos.
Factores farmacológicos
Numerosos medicamentos pueden afectar la absorción intestinal de otros medicamentos, de forma

indirecta al producir cambios en el pH gástrico (es incrementado por el empleo de antiácidos,
anticolinérgicos, inhibidores de la bomba de protones, bloqueantes H2), el tránsito intestinal (la
metoclopramida acelera el tránsito y puede disminuir la absorción intestinal porque reduce el tiempo
de contacto con la mucosa; mientras que los antimuscarinicos y opioides producen lo contrario) o
porque forman precipitados (las tetraciclinas forman complejos con iones bi o trivalentes que son
pobremente absorbidos, también lo hacen las quinolonas fluoradas con los antiácidos). Lo más
frecuente es que estos factores reduzcan la velocidad de absorción.
Finalmente, la glucoproteína P intestinal puede ser inhibida (eritromicinas, inhibidores de la bomba

de protones, amiodarona, verapamilo, diltiazem) lo que incrementa la biodisponibilidad de
medicamentos pobremente absorbidos.
CAPÍTULO 3. FARMACOCINÉTICA GENERAL II: DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN
DISTRIBUCIÓN
CONCEPTO
Una vez que un medicamento ha ingresado a la circulación, utiliza la sangre como vehículo de
transporte para distribuirse por todo el organismo (figura 3.1), lo que permite el acceso de los
medicamentos a órganos donde actúan y por donde se eliminan.
Figura 3.1. La Circulación como Vehículo de Transporte de los Medicamentos en el

Organismo
TRANSPORTE DE MEDICAMENTOS
En la sangre los medicamentos se transportan de tres formas:
- Disueltos en el plasma.
- Fijados a proteínas plasmáticas.
- Unidos a células sanguíneas (raro).
UNIÓN A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
En la circulación los medicamentos se unen en un porcentaje de forma reversible a las proteínas

plasmáticas (figura 3.2), si el medicamento es ácido se une a la albúmina, la glucoproteína ácida α1
une fármacos básicos, los que también se unen a la albúmina.
Figura 3.2 Medicamento en la Circulación Libre y Unido a las Proteínas Plasmáticas
De Morón y Levy: Farmacología General, 2002
El porcentaje en que un fármaco se une a las proteínas plasmáticas depende de tres factores:
 La concentración de fármaco libre.

 Su afinidad por los lugares de unión.
 La concentración de proteína.
IMPORTANCIA DE LA UNIÓN A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
La fracción del medicamento unido a las proteínas plasmáticas (U) es farmacológicamente inactiva,
debido a que las proteínas plasmáticas por su gran tamaño no pueden abandonar los vasos
sanguíneos y pasar a los tejidos, por ende la fracción del medicamento unida a las proteínas
plasmáticas no puede acceder a sus sitios de acción en los tejidos, en cambio la fracción del
medicamento libre es farmacológicamente activa porque puede pasar de la circulación a los tejidos
(cuadro 3.1).
La fracción unida a las proteínas no se metaboliza, por lo anteriormente explicado no puede acceder
a los órganos de metabolismo, en cambio la fracción libre del medicamento es la que se metaboliza.
La fracción del medicamento unida a las proteínas plasmáticas no se excreta por la orina, porque en
condiciones normales los glomérulos no ultrafiltran proteínas. En cambio la fracción libre se excreta
por filtración glomerular.
Cuadro 3.1. Importancia de la Unión a las Proteínas Plasmáticas
FRACCIÓN LIBRE FRACCIÓN UNIDA

• Activa. • Inactiva
• Se metaboliza • No se metaboliza
• Se excreta por F. G. • No se excreta por F.G.
• Reservorio.
• Competición
Si la fracción del medicamento unida a las proteínas plasmáticas no se metaboliza ni excreta por los
riñones, se constituye en un reservorio, que se encuentra en equilibrio con la fracción libre; conforme
esta última va disminuyendo por salida del medicamento hacia los tejidos se libera medicamento de
la fracción unida, hasta que el medicamento desaparece de la circulación.
Puede haber competencia entre distintos medicamentos y medicamentos con sustancias endógenas
por la unión a las proteínas plasmáticas, ello explicado porque existe un limitado número de sitios de
unión. La importancia clínica de la competición entre medicamentos por su unión a las proteínas
plasmáticas se da cuando el porcentaje de unión es mayor de un 80%, en el caso de que un
medicamento desplace parcialmente a otro de su unión por las proteínas, existe riesgo de toxicidad
porque se incrementará la fracción libre, que es la activa. Las sulfonamidas pueden desplazar a la
bilirrubina de su unión a las proteínas plasmáticas, con riesgo de producción del cuadro de
kernicterus en recién nacidos.
Finalmente, la unión a las proteínas plasmáticas permite el transporte en la circulación de

medicamentos insolubles.
COMPARTIMIENTOS FARMACOCINÉTICOS
FASES DE LA DISTRIBUCIÓN
Una vez que el medicamento ha ingresado a la circulación, en segundos a minutos se distribuye por
los órganos más irrigados: corazón, riñones, hígado, pulmones, encéfalo; lo que constituye el
compartimiento central o fase 1 de la distribución.
Posteriormente, en minutos a horas el medicamento se distribuye por los tejidos menos irrigados:
músculos, hueso, grasa, lo que constituye el compartimiento periférico superficial o fase 2 de la
distribución. La importancia de este compartimiento radica en que representa la mayor parte de la
masa corporal.
Los compartimientos farmacocinéticos anteriores están establecidos en función a su irrigación

sanguínea.
Algunos medicamentos, poseen elevada afinidad por determinados tejidos, siendo captados por
estos rápidamente, disminuyendo sus niveles plasmáticos; de los tejidos retornan a la circulación,
produciendo una curva de distribución bimodal. Lo que corresponde al compartimiento periférico
profundo, fase 3 de la distribución o redistribución (figura 3.3).
Como ejemplo tenemos a un barbitúrico, el tiopental que se emplea como anestésico general por la
vía endovenosa, una vez administrado llega al encéfalo y el paciente pierde la conciencia en menos
de un minuto, luego el medicamento es captado rápidamente por el tejido adiposo, porque es un
fármaco que posee elevada liposolubilidad, terminando su acción en 10 minutos, recuperándose el
paciente, pero luego de tiempo pierde la conciencia nuevamente, porque el medicamento retorna a
la circulación. Otros ejemplos son las tetraciclinas que se depositan en el tejido óseo y dental, la
cloroquina en la retina. Esta unión y acumulación tisular sirve como un reservorio que prolonga la
acción y puede causar toxicidad local.
Figura 3.3. Compartimientos Farmacocinéticos
A compartimiento central, B compartimiento periférico superficial, C: compartimiento periférico

profundo. Modificado de Florez: Farmacología Humana, 2014.
DISTRIBUCIÓN A TEJIDOS
La fracción libre del medicamento pasa de los capilares sanguíneos al líquido intersticial y
posteriormente a los tejidos por gradiente de concentración, en los tejidos puede actuar en la
superficie de las células o ingresar al interior de ellas (figura 3.4).
Figura 3.4. Paso de Medicamentos a Tejidos
DISTRIBUCIÓN A ÁREAS ESPECIALES. DISTRIBUCIÓN DIFERENCIAL
Existen regiones del organismo, a las que si bien el medicamento accede por la circulación, su paso
a los tejidos se encuentra limitado por la existencia de barreras.
Barrera hematoencefálica (B.H.E): Está constituida por las siguientes estructuras (figura 3.5): a) el
endotelio que carece de poros, debido a que las uniones entre sus células son estrechas, existen
bandas (zónulas occludens) que cierran el especio intercelular, b) la membrana basal que forma un
revestimiento continuo alrededor del endotelio, c) los pericitos que de forma discontinua rodean los
capilares y e) las prolongaciones de la glía (astrocitos) que recubren el 85% de la superficie capilar.
Por lo que se anula el mecanismo de la filtración y se presentan otras barreras lipídicas adicionales
al endotelio capilar.
Adicionalmente las células endoteliales presentan elevadas cantidades de glucoproteína P, que

bombea el fármaco que ha ingresado de la sangre a la célula endotelial de retorno a la sangre. Los
fármacos llegan por los capilares de los plexos coroideos al líquido cefaloraquídeo (L.C.R.), que se
puede considerar una prolongación del espacio intersticial cerebral.
Figura 3.5. Barrera Hematoencefálica
La B.H.E. tiene por finalidad limitar marcadamente el paso de sustancias hidrosolubles al S.N.C.
constituyéndose en un factor de protección ante diversas sustancias. En condiciones de inflamación
del S.N.C. o de las meninges, se incrementa la permeabilidad de la B.H.E., lo que evita la
administración de medicamentos por vía intratecal o intraventricular. En condiciones normales la
difusión de la penicilina al L.C.R. es escasa, en caso de meningitis su difusión se incrementa hasta
10 veces, lo que permite su tratamiento por vía E.V.
Barrera placentaria: La placenta se interpone entre la circulación materna y la fetal. Para llegar
desde la circulación materna a la fetal, los medicamentos y sus metabolitos tienen que salir de los
capilares maternos, atravesar una capa de células trofoblásticas y mesenquimatosas para finalmente
ingresar en los capilares fetales (figura 3.6), que se comportan como barreras lipídicas.
Figura 3.6. Barrera Placentaria
Los fármacos pasan principalmente por difusión pasiva. La placenta posee enzimas que pueden
metabolizara los fármacos y también es rica en glucoproteína P, lo que limita el paso de
medicamentos de la madre al feto. La barrera placentaria es acentuada en el primer trimestre del
embarazo y disminuye en el tercer trimestre, por el aumento progresivo de su superficie y la
reducción de su grosor.
El concepto de que la placenta es una barrera absoluta para todos los fármacos es errónea, porque
todo medicamento que se encuentra en la circulación materna, puede pasar en mayor o menor grado
a la circulación fetal. Por ello, en lo posible no deben consumirse medicamentos en el embarazo, por
el riesgo de que afecten al feto (cuadro 3.2 medicamentos en el embarazo).
Cuadro 3.2. Categorías de Riesgo para Medicamentos Empleados Durante el Embarazo

(F.D.A. 1979 – 2015)
Clase A Estudios controlados en mujeres no han demostrado riesgo en el primer ni en el

tercer trimestre. Por consiguiente, deben utilizarse cuando sean necesarios.
Clase B Estudios en animales indican que no hay riesgo, pero no se dispone de estudios
controlados en mujeres, o bien los estudios en animales indican riesgo, pero
estudios controlados en mujeres indican que no hay riesgo ni en el primer ni en
el tercer trimestre. Por lo tanto, se utilizan cuando sean necesarios.
Clase C Estudios en animales indican riesgo y no hay estudios controlados en mujeres, o
bien no hay estudios en animales ni en mujeres. Solo deben utilizarse si el
beneficio supera al riesgo.
Clase D Hay un riesgo para el feto, pero el beneficio de su utilización en la embarazada
compensa el riesgo (enfermedades graves en las que no hay otro tratamiento
eficaz). Solo deben utilizarse si el beneficio supera al riesgo.
Clase X Estudios en animales, en mujeres o en ambos demuestran un riesgo inaceptable
para el feto; o bien el riesgo para el feto es mayor que el beneficio de su utilización
en la embarazada, o hay otros tratamientos igualmente eficaces y más seguros.
No deben utilizarse en mujeres embarazadas ni en mujeres que puedan estarlo.
NOTA: Se han realizado pocos estudios bien controlados de fármacos terapéuticos en mujeres
embarazadas. La mayoría de la información sobre la inocuidad de los medicamentos durante el
embarazo se deriva de estudios en animales, estudios no controlados y vigilancia
postcomercialización. En consecuencia, el sistema de clasificación de la FDA condujo a confusión y
dificultad para aplicar la información disponible a las decisiones clínicas. En diciembre de 2014, la
FDA respondió exigiendo que las categorías de embarazo A, B, C, D y X se eliminen del etiquetado
de todos los fármacos (Para mayor detalle consultar https://www.govinfo.gov/content/pkg/FR-2014-
12-04/pdf/2014-28241.pdf).
Los medicamentos pueden tener efectos perjudiciales sobre el embrión o el feto en cualquier
momento durante el embarazo, el daño depende del momento del desarrollo en que se dé la
exposición. Durante el primer trimestre los fármacos pueden producir malformaciones estructurales
(teratogénesis), y el período de mayor riesgo es de la tercera a la undécima semana del embarazo
(organogénesis), antes de la tercera semana, la mayoría de los compuestos tóxicos causan la muerte
del embrión y el aborto espontaneo.
Durante el segundo y tercer trimestres los fármacos pueden afectar el crecimiento o desarrollo
funcional del feto, o pueden producir efectos tóxicos en los tejidos fetales. Los fármacos que se
administran poco antes del término o durante el parto pueden presentar efectos adversos sobre el
trabajo o sobre el neonato después del parto.
No todos los efectos perjudiciales de la exposición intrauterina a los medicamentos son evidentes al
nacer, algunos sólo pueden manifestarse más tarde en la vida. Estos efectos de inicio tardío incluyen
malignidad, p. ej. adenocarcinoma de la vagina después de la pubertad en las mujeres expuestas al
dietilestilbestrol en el útero, y las reacciones adversas sobre el desarrollo intelectual, social y
funcional.
VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN
El volumen aparente de distribución es un parámetro numérico representativo de la distribución de

los medicamentos. Se define como el volumen hipotético de líquido en el cual se disuelve un fármaco
para conseguir una concentración igual a la plasmática. Se considera aparente porque supone que
el medicamento se reparte homogéneamente por los compartimientos acuosos del organismo con
la misma concentración que en el plasma (modelo monocompartimental). Se calcula dividiendo la
cantidad de medicamento administrado entre su concentración plasmática:
𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑓à𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜
𝑉𝑑 =
𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚á𝑡𝑖𝑐𝑎
El volumen aparente de distribución permite conocer cómo un medicamento se distribuye. Cuando

el volumen de distribución es menor a 0.04 L/Kg el fármaco está limitado al espacio vascular, si es
menor de 0.2 L/Kg implica que el fármaco está restringido al líquido extracelular, difunde desde el
plasma hasta el líquido intersticial pero no penetra en las células y si es mayor de 0,2 L/Kg sugiere
que existe distribución en el agua corporal total. Algunos fármacos tienen un volumen de distribución
que excede el agua corporal total (0.6 L/Kg), en cuyo caso existe fijación tisular como es el caso de
la cloroquina Cloroquina con un Vd ~ 230 L/Kg (cuadro 3.3).
Cuadro 3.3. Compartimientos y Volúmenes de Distribución
Compartimiento Volumen (L/Kg) Volumen para 70 K, varón

Agua corporal total 0.6 42 L.
Agua extracelular 0.2 12 L.
Plasma 0.04 ~ 3 L.
El volumen de distribución puede variar por distintos motivos: liposolubilidad del medicamento,
concentración de proteínas plasmáticas, acumulación en tejidos, y factores que modifican la cantidad
de agua en el organismo (edad, género, edemas).
Semivida (t1/2)
Indica el tiempo que tarda la concentración plasmática de un medicamento en reducirse un 50%. La

semivida de eliminación o vida media tiene varias aplicaciones prácticas, sirve para:
- El cálculo del intervalo entre las dosis y determinar la fracción de la dosis total diaria que
debe administrarse en cada intervalo.
- Predecir el tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario.
- Predecir el tiempo necesario para eliminar totalmente el medicamento del organismo, y
- Calcular el factor de acumulación de un medicamento
Luego del inicio de la administración de un medicamento, en cinco semividas se alcanza su nivel

estable, y también luego de cinco semividas habrá desaparecido por completo del organismo.
FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN
Factores fisiológicos. - Edad. La proporción de agua corporal se modifica con la edad. En el recién
nacido es del 75%, en el adulto es del 60% en el varón y 55% en la mujer y en el anciano baja a un
50%, lo que afecta el volumen de distribución.
Embarazo. Es el principal factor fisiológico que modifica la distribución de los medicamentos. Existe
un incremento del volumen sanguíneo de aproximadamente un 50% y el agua corporal al término
puede llegar a 7 – 8 litros.
Factores patológicos. - El principal factor es la hipoalbuminemia, puede ser por falta de aporte
(desnutrición), disminución en su síntesis (insuficiencia hepática) o pérdida excesiva (síndrome
nefrótico). La consecuencia es un incremento de la fracción libre de los medicamentos liposolubles.
Otros factores a considerarse son la presencia de edemas, ascitis, derrame pleural.
Factores farmacológicos. - Se debe considerar la competición entre medicamentos por la unión a

las proteínas plasmáticas con el consecuente incremento de la fracción libre del medicamento y
riesgo de toxicidad. Esta situación se presenta cuando el porcentaje de unión es mayor del 80%.
ELIMINACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS: EXCRECIÓN
CONCEPTO
La eliminación farmacológica consiste en la desaparición irreversible de un medicamento y sus

metabolitos presentes en el organismo. La eliminación comprende los procesos de metabolismo y
excreción. Los órganos excretorios eliminan con mayor eficiencia compuestos polares que
sustancias con alta liposolubilidad. En consecuencia, los medicamentos liposolubles no se excretan
con facilidad hasta que no se metabolicen en compuestos más polares.
El clearance (Cl) refleja la capacidad del organismo para eliminar una sustancia.
EXCRECIÓN
CONCEPTO
Se entiende por excreción el paso de un medicamento y sus metabolitos, desde la circulación hasta
el exterior del organismo o a conductos que se comuniquen con él. Esta definición es lo inverso de
la absorción, con la salvedad de que hace referencia a conductos, porque los riñones no se
comunican directamente con el exterior del organismo, lo hacen mediante la vía urinaria.
VÍAS DE EXCRECIÓN
Las principales vías de excreción son la reno-urinaria y la bilo-entèrica, otras vías son pulmonar, la
leche materna, saliva, faneras.
IMPORTANCIA DE LA VÍA DE EXCRECIÓN
Es importante conocer la vía de excreción de un medicamento porque es una vía por la cual se
elimina del organismo. Otro aspecto importante es que los medicamentos tienden a concentrarse en
el órgano de excreción y pueden actuar sobre él, así los antibióticos aminoglucósidos que no se
metabolizan y se excretan íntegramente por la vía reno-urinaria son útiles para el tratamiento de las
pielonefritis y cistitis. Finalmente, los medicamentos al concentrarse, pueden lesionar el órgano de
excreción, por ello los antibióticos aminoglucósidos también son nefrotóxicos.
VÍA RENO-URINARIA
Es la principal vía de excreción de los medicamentos, debido a que los riñones actúan como filtros
que depuran la sangre (figura 3.7).
Figura 3.7 Vía Reno-urinaria
En el proceso de formación de la orina intervienen tres mecanismos renales: la filtración glomerular,

la secreción tubular y la reabsorción tubular. La orina que se forma inicialmente como un ultrafiltrado
del plasma, presenta modificaciones cuantitativas y cualitativas por los mecanismos tubulares. En
consecuencia la excreción de fármacos y metabolitos en la orina comprende tres procesos
diferentes: filtración glomerular, secreción tubular activa y resorción tubular pasiva (figura 3.8).
Figura 3.8. Procesos Renales de Eliminación y Reabsorción de Medicamentos
El índice de excreción de un fármaco a través de los riñones depende del balance entre las tasas de
filtración, secreción y reabsorción del mismo.
𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑒𝑥𝑐𝑟𝑒𝑡𝑎𝑑𝑜 = (𝐹𝐺 + 𝑆𝑇) − 𝑅𝑇
Se tienen dos procesos que tienden a eliminar el medicamento del organismo: la filtración glomerular
(FG) y la secreción tubular (ST), y un proceso que tiende a retornar el medicamento a la circulación:
la reabsorción tubular (RT).
Filtración glomerular: Es un mecanismo pasivo. La arteriola aferente introduce fármacos libres (no
unidos) y fármacos unidos a proteínas plasmáticas al glomérulo, sin embargo solo el fármaco libre
se filtra al túbulo renal (figura 3.9). Los capilares glomerulares dejan que las moléculas de fármaco
con un peso molecular menor de 20 kDa difundan al filtrado glomerular.
Figura 3.9. Filtración Glomerular de los Fármacos, la Reabsorción Tubular de Agua
Incrementa la Concentración Intraluminal de Ellos, Pero no se Reabsorben porque la
Conjugación Origina Macromoléculas Hidrófilas
Modificado de Luellmann, Color Atlas of Pharmacology, 2005
El flujo sanguíneo renal, el índice de filtración glomerular y la unión del fármaco a proteínas
plasmáticas afectan la cantidad de fármaco que se filtra por los glomérulos. Una mejora en el flujo
sanguíneo, un aumento en el índice de filtración glomerular y una disminución en la unión a proteínas
plasmáticas provoca que un fármaco sea excretado con mayor rapidez.
Secreción tubular: A nivel tubular proximal, la secreción tubular activa elimina fármacos de los
capilares peritubulares a la luz tubular. A diferencia de la filtración glomerular, permite el aclaramiento
de fármacos unidos a las proteínas plasmáticas. Dado que hasta un 20% del flujo plasmático renal
se filtra por el glomérulo, lo que deja pasar al menos el 80% del fármaco administrado a los capilares
peritubulares del túbulo próxima (ver figura 3.7), la secreción tubular es potencialmente el mecanismo
más eficaz de eliminación renal de fármacos.
Allí, las moléculas de fármaco son secretadas a la luz tubular por dos sistemas independientes y
relativamente poco selectivos de transporte activo a través de los cuales se secretan las sustancias
naturales del organismo. Uno sirve para transportar compuestos orgánicos, para los ácidos el TAO
(transportadores de aniones orgánicos), y otro para bases el TCO (transportadores de cationes
orgánicos) (figura 3.10).
Figura 3.10. Sistemas de Secreción Tubular de Compuestos Orgánicos
Transportadores de aniones orgánicos (TAO) y transportadores de cationes orgánicos (TCO)

Los medicamentos ácidos se secretan por el sistema TAO y los medicamentos alcalinos lo hacen
mediante los TCO. Los fármacos que comparten el mismo mecanismo de transporte pueden
competir por éste, lo que disminuye su excreción, lo mismo puede ocurrir entre fármacos y sustancias
naturales del organismo (cuadro 3.4).
Cuadro 3.4. Sustancias Orgánicas y Algunos Medicamentos que son Secretados

Activamente a Nivel Tubular Renal
De Rang y Dale Farmacología, 2016
La probenecida es un fármaco que fue diseñado para competir con la penicilina por la excreción y,
por consiguiente incrementa la duración de acción de ésta.
Reabsorción tubular: Los medicamentos filtrados por los glomérulos y/o secretados por los túbulos
que se encuentran en el lumen tubular renal pueden ser reabsorbidos por las células tubulares,
retornando a la circulación sistémica.
En general la reabsorción tubular es un proceso pasivo de difusión, que se presenta a nivel tubular
proximal y distal. La membrana de las células tubulares se comporta como una barrera lipídica, en
consecuencia la reabsorción de los medicamentos depende de su grado de liposolubilidad y su grado
de ionización, el gradiente de concentración favorable se presenta debido a que aproximadamente
el 65 % del agua filtrada se reabsorbe a nivel tubular proximal, quedando en consecuencia las
moléculas de los medicamentos más concentradas en el lumen tubular.
Si los medicamentos que se absorben con mayor facilidad son los más liposolubles, la mayor parte
de ellos que se elimina por filtración glomerular debería reabsorberse, lo que retardaría
considerablemente su eliminación del organismo, esto no sucede en la práctica, porque en general
los metabolitos de estos medicamentos son más hidrosolubles (menos liposolubles) que la molécula
inicial, es como si el metabolismo de los medicamentos preparara su excreción renal.
La reabsorción en el caso de medicamentos ácidos o básicos depende del pH de la orina, que influye
sobre su grado de ionización (ver Tema 2: Difusión Pasiva). Se puede modificar el pH de la orina,
con la finalidad de disminuir la reabsorción y facilitar la eliminación de los medicamentos en caso de
intoxicación, así por ejemplo en la intoxicación por ácido acetil salicílico, la alcalinización de la orina
con la administración de bicarbonato de sodio incrementa su grado de ionización, disminuyendo su
reabsorción tubular (figura 3.11).
Figura 3.11 Influencia del pH de la Orina sobre el Grado de Ionización y Excreción Renal del
Ácido Acetilsalicílico
De Velazaquez Farmacología Básica y Clínica, 2008.
Se puede acidificar la orina con la administración de ácido ascórbico para reducir la reabsorción de
medicamentos básicos.
VÍA BILO-ENTÉRICA
La excreción biliar es la segunda en importancia. Los transportadores existentes en la membrana

canalicular del hepatocito secretan activamente fármacos y metabolitos a la bilis. Como la vía biliar
desemboca en el duodeno, los fármacos excretados a ella deben pasar a lo largo de los intestinos
delgado y grueso antes de ser eliminados del organismo.
En el hepatocito existen tres sistemas de transporte activo hacia la bilis, uno para el transporte activo
de ácidos orgánicos, otro para las bases orgánicas, de manera similar a lo que sucede en los túbulos
renales (TAO y TCO), y un tercer mecanismo de transporte activo para moléculas neutras lipofìlicas
como son los esteroides (cuadro 3.5).
Cuadro 3.5. Ejemplos de Fármacos con Elevada Excreción Biliar
Acebutolol
Ampicilina
Cefamandol
Cefoperazona
Cloranfenicol
Digitoxina
Doxiciclina
Estradiol
5-fluorouracilo
Hidrocortisona
Indometacina
Metronidazol
Rifampicina
Terbutalina
Testosterona
Vincristina
Modificado de Florez Farmacología Humana, 2014
Tanto los hepatocitos como los enterocitos poseen glucoproteína P, que favorece la excreción de
medicamentos.
Ciclo enterohepático: Por la bilis se eliminan principalmente sustancias de elevado peso molecular y
baja liposolubilidad, producto de la conjugación hepática de los medicamentos. La flota microbiana
intestinal produce glucoronidasas que hidrolizan parte de los metabolitos conjugados, liberando el
fármaco original del ácido glucorónico, con lo que recupera su liposolubilidad y es reabsorbido hacia
la circulación portal. Si este ciclo entero-hepático es extenso, puede prolongarse la duración del
efecto farmacológico (figura 3.12).
Figura 3.12. Ciclo Enterohepático
OTRAS VÍAS
Pulmonar: La excreción pulmonar es importante en el caso de los anestésicos generales

administrados por la vía respiratoria, mismos que se eliminan siguiendo gradientes de presión parcial
al cesar la administración del anestésico, pasando del encéfalo a la sangre y de ella a los alveolos
pulmonares.
Si el coeficiente de Ostwald (partición sangre/aire) es elevado el anestésico se eliminará más

lentamente, si es bajo más rápidamente. De todos modos la excreción pulmonar es rápida.
Leche materna: La importancia de esta vía consiste en que la mayoría de los medicamentos
administrados a la madre pueden pasar a la leche y mediante esta al lactante, con riesgo de toxicidad
al ser absorbidos. Situación que adquiere mayor importancia en este tiempo que se fomenta la
lactancia materna prolongada. En consecuencia lo ideal sería que la madre no consuma
medicamentos durante el periodo de lactancia.
Las células epiteliales de las glándulas mamarias se comportan como una barrera lipídica, que
permite la excreción de fármacos liposolubles y de los ácidos y bases débiles, debido a que el pH de
la leche materna (7.0) es ligeramente inferior al pH del plasma (7.4) tienden a acumularse las bases
como ser cafeína, tiouracilo, eritromicina.
Se pueden considerar medicamentos seguros para el lactante: a) los medicamentos que se

administran a la madre y no se absorben (efectos locales), b) los que no se excretan o lo hacen
mínimamente por la leche, c) los que no absorbe el lactante por vía oral y d) los que a pesar de su
concentración en la leche no han originado efectos adversos en el niño.
Están contraindicados durante la lactancia los medicamentos que: a) producen toxicidad en el niño,
b) inhiben la secreción de leche. En estos casos o no se administra la medicación o se suprime la
lactancia (cuadro 3.6).
Cuadro 3.6. Ejemplos de Medicamentos Contraindicados Durante la Lactancia
Alcohol en exceso
Amiodarona
Anfetaminas
Antineoplásicos
Benzodiazepinas de acción prolongada (Diazepám)
Bromocriptina
Cabergolina
Cloranfenicol
Cocaina
Ergotamina
Iodo
Litio
Radioisótopos
Retinoides
Tetraciclinas
Otras vías: La excreción por la saliva, el sudor y las lágrimas resultan cuantitativamente poco
importantes. En el caso de las faneras, la investigación en el cabello de cannabis, arsénico y opioides
se realiza con fines forenses.
FACTORES QUE MODIFICAN LA EXCRECIÓN RENAL DE MEDICAMENTOS
Se describen en mayor detalle por constituirse la vía reno-urinaria en la principal vía de excreción en
el caso de los medicamentos. Se consideran factores fisiológicos, patológicos y farmacológicos.
Factores fisiológicos: La edad se constituye en el principal factor fisiológico que modifica la

excreción renal de los medicamentos, debiendo considerarse las edades extremas.
Así el recién nacido presenta un desarrollo funcional renal incompleto en relación al adulto, la
filtración glomerular en 3 meses alcanza los niveles del adulto y la secreción tubular lo hace en seis
meses (figura 3.13). Esta inmadurez de desarrollo funcional se acentúa cuanto menor sea la edad
gestacional. En consecuencia, al estar disminuida la eliminación renal se debe reducir la dosis, y
como la semivida está incrementada se debe aumentar el intervalo de dosificación.
Figura 3.13 Maduración de la Función Renal a partir del Nacimiento
De Florez Farmacología Humana, 2014.
Con el envejecimiento la función renal declina, de forma que a los 65 años la filtración glomerular
está reducida en un 30% aproximadamente (figura 3.14), siendo este el factor más importante de
acumulación de medicamentos en los pacientes geriátricos.
Figura 3.14. Declinación de la Tasa de Filtración Glomerular (TFG) con la Edad
Factores patológicos: La insuficiencia renal afecta la integridad, el número de nefronas y el flujo

renal, lo que producirá un enlentecimiento significativo en la eliminación renal de numerosos
medicamentos y metabolitos, con incremento de su semivida y riego de toxicidad si no se ajustan los
esquemas de dosificación.
El ajuste de dosis es obligado si la función renal se encuentra comprometida en más de un 50% y el

medicamento inalterado o sus metabolitos activos se excretan por vía renal en más de un 50%, se
debe tener especial cuidado con medicamentos que poseen un margen terapéutico estrecho.
La función renal se determina de una forma sencilla mediante el clearence (depuración) de

creatinina, que para el adulto tiene un valor de 120-130 ml/minuto. De todos modos no es el mismo
ajuste de dosis en caso de una insuficiencia renal leve que en una moderada o una terminal.
Factores medicamentosos: Los diuréticos, al incrementar el volumen de la orina eliminada,

incrementan la excreción renal de fármacos por esta vía. La acidificación o alcalinización de la orina,
como se explicó anteriormente permite disminuir la reabsorción de determinados medicamentos,
aumentando así su eliminación. Ambas medidas se utilizan en ciertas intoxicaciones
medicamentosas, así en la intoxicación aguda por ácido acetilsalicílico alcalinizamos la orina con la
administración de bicarbonato de sodio para incrementar su excreción urinaria al disminuir su
reabsorción.
CAPÍTULO 4. FARMACOCINÉTICA GENERAL III: METABOLISMO DE LOS
FÁRMACOS
La evolución de los animales y vegetales como parte de un mecanismo crítico de adaptación, ha

desarrollado mecanismos que degradan los compuestos químicos extraños, es decir que no forman
parte de su composición denominados xenobióticos, (figura 4.1), con la finalidad de proteger de sus
efectos tóxicos: mutagénicos, carcinogénicos y teratogénicos; mediante enzimas que los degradan.
Los fármacos representan un grupo particular de xenobióticos.
Figura 4.1. Exposición a Xenobióticos
La absorción y distribución de los medicamentos tienen como propósito fundamental que sus
moléculas alcancen los sitios de acción a una concentración y durante un tiempo determinados.
Luego de cumplida su acción, carece de sentido que los medicamentos permanezcan
indefinidamente en el organismo, por lo que son excretados. Un proceso alternativo de eliminación
es el metabolismo que conduce a la terminación o alteración de la actividad biológica del
medicamento.
CONCEPTO
El metabolismo consiste en la transformación bioquímica de los medicamentos mediante sistemas

enzimáticos del organismo (figura 4.2). Las transformaciones bioquímicas realizadas pueden alterar
el compuesto para hacerlo benéfico, dañino o solo ineficaz.
Figura 4.2. Biotransformación de los Medicamentos
Implica que el medicamento A por acción enzimática se transforma en el metabolito B
CONSECUENCIAS DEL METABOLISMO
Las consecuencias del metabolismo son (figura 4.3):
Figura 4.3. Consecuencias de Metabolismo de los Medicamentos
- Inactivación: El metabolismo implica que un medicamento origine uno o varios metabolitos.

Si estos carecen de actividad farmacológica o si la poseen, pero resulta menor que la del
medicamento inicial, se ha producido la inactivación. Esta es la consecuencia esperada del
metabolismo.
- Activación: A veces ocurre lo contrario, es decir que el metabolito posee mayor actividad que
el medicamento inicial, lo que corresponde a la activación. Un ejemplo es la morfina 6
glucorónido, metabolito con mayor actividad que la morfina.
Existen situaciones en que el medicamento inicial carece de actividad farmacológica, siendo el activo
su metabolito, en este caso el medicamento inactivo se conoce como prodroga. Actualmente este
concepto clásico se ha ampliado a los compuestos activos, pero a nivel más bajo que uno de sus
metabolitos principales, que se consideran también prodrogas si el metabolito es el principal
responsable de la respuesta farmacológica. Las prodrogas pueden utilizarse para varios fines:
mejorar la biodisponibilidad, disminuir la toxicidad o facilitar el acceso del medicamento a células o
tejidos específicos (Cuadro 4.1).
Cuadro 4.1. Ejemplos de Prodrogas
PRODROGA METABOLITO ACCIÓN

Aciclovir. Trifosfato de Aciclovir. Inhibición síntesis DNA herpesvirus.
Antagonismo de la agregación
Clopidogrel. 2-oxo-clopidogrel.
plaquetaria inducida por ADP.
Inhibición de la enzima convertidora
Enalapril. Enalaprilato.
de angiotensina.
Inhibición síntesis ácidos micólicos
Isoniazida. Radical nicotinoílo.
del mycobacterium tuberculosis.
Agonismo de receptores α2 con
Metildopa.
α – metilnoradrenalina. reducción de resistencias
periféricas.
Inhibición de la bomba de protones
Omeprazol. Derivado sulfenamida. con reducción de la secreción de
ácido clorhídrico.
Prednisolona.
Prednisona. Antiinflamatorio esteroideo.
Valganciclovir. Ganciclovir. Antiviral contra citomegalovirus.
- Mayor hidrosolubilidad: En general, las reacciones de biotransformación generan

metabolitos inactivos más polares (hidrosolubles) que se eliminan con facilidad del cuerpo.
La mayoría de los fármacos son compuestos lipófilos lo que facilita su absorción, si
mantuvieran esta condición, luego de ser filtrados a nivel glomerular se reabsorberían a la
circulación sistémica durante su paso por los túbulos renales, además no podrían disolverse
en la orina acuosa.
En consecuencia para que los fármacos y otros xenobióticos se eliminen del organismo, y
así concluya su actividad biológica y farmacológica, resulta esencial que se biotransformen
en metabolitos más hidrófilos. De esta manera el metabolismo prepara la excreción renal de
los medicamentos.
- Toxicidad: El metabolismo de fármacos y otros xenobióticos no siempre es un fenómeno

bioquímico inocuo que conduce a la desintoxicación y eliminación de los compuestos, el
metabolismo es capaz de transformar varios compuestos hasta metabolitos que son tóxicos
para diversos órganos. A diferencia del paracetamol que es bien tolerado, cuando se
metaboliza en exceso a N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), este se une a las proteínas
intracelulares del hepatocito provocando toxicidad (Figura 4.4).
Figura 4.4. Mecanismo de Toxicidad por Paracetamol
Las dosis terapéuticas de paracetamol no son tóxicas porque en condiciones normales se metaboliza
por glucuronidación y sulfonación, una pequeña cantidad se oxida a un intermediario reactivo, N-
acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) por el citocromo P450. A dosis terapéuticas el NAPQI reacciona
con rapidez con glutatión para formar un metabolito no tóxico que se excreta de inmediato. Pero bajo
condiciones de sobredosis la formación de NAPQ1 excede la producción de glutatión, lo que permite
que el NAPQI libre ataque a las proteínas mitocondriales y celulares con riesgo de necrosis hepática.
ÓRGANOS Y TEJIDOS DONDE SE METABOLIZAN LOS MEDICAMENTOS
El hígado es el principal órgano de biotransformación de los medicamentos. Esto se explica porque

es un órgano voluminoso, muy irrigado, con elevado coeficiente de extracción (depuración
sanguínea), siendo muy rico en sistemas enzimáticos, finalmente por su localización entre la
circulación portal y sistémica (fenómeno de primer paso). Además el hígado es el principal órgano
del metabolismo endógeno, y los medicamentos no crean funciones especiales para ellos, utilizan
las funciones que posee el organismo (cuadro 4,2).
Cuadro 4.2. Flujo Sanguíneo Regional en Condiciones Basales
Órgano o tejido % de gasto Flujo (ml/min.) Flujo por 100 g de

cardiaco peso tisular
Cerebro 14 700 50
Corazón 4 200 70
Bronquios 2 100 25
Riñones 22 1.100 360
Hígado 27 1.350 95
Portal 21 1.050
Arterial 6 300
Músculo 15 750 4
Hueso 5 250 3
Piel (clima fresco) 6 300 3
Tiroides 1 50 160
Suprarrenales 0,5 25 300
Otros tejidos 3,5 175 1,3
Total 100 5.000
Modificado de Guyton y Hall Tratado de fisiología médica, 2016
Pueden metabolizar medicamentos otros órganos como ser riñones, pulmones, encéfalo, placenta,
adrenales; tejidos como la mucosa intestinal, incluso el plasma (figura 4.5). Se puede concluir que
ocurre metabolismo en prácticamente todos los órganos, pero a escala reducida.
Merece una mención especial la mucosa del intestino delgado porque, como el hígado, puede
contribuir a metabolizar fármacos administrados por la vía oral antes de que lleguen a la circulación
sistémica.
Figura 4.5. Principales Órganos y Tejidos donde se Metabolizan los Medicamentos
SITIO DEL METABOLISMO
El metabolismo de los medicamentos se realiza a nivel intracelular, mediante enzimas pre-existentes.

De acuerdo a la localización de ellas se tienen dos sistemas; microsomal y extramicrosomal.
Sistema microsomal: Los microsomas son vesículas esferoidales, rodeadas por una membrana
simple, conteniendo en su interior enzimas. Los microsomas se encuentran localizados en el retículo
endoplásmico liso (figura 4.6).
Figura 4.6. Retículo Endoplásmico con Microsomas
Modificado de Goodman y Gilman: Bases Farmacológicas de la terapéutica, 2019
El sistema microsomal posee particular importancia en el metabolismo de los medicamentos

liposolubles, debido a que estos deben atravesar membranas para acceder a las enzimas. Los
microsomas poseen diversas enzimas: oxidasas, hidrolasas, transferasas.
Sistema extramicrosomal: Se encuentra representado por enzimas que se encuentran en el

citoplasma, las mitocondrias y adosadas a las membranas celular y nuclear. Esta biotransformación
extramicrosomal se produce principalmente en hígado y en segundo lugar en el plasma.
REACCIONES DE METABOLISMO
Son 4 las reacciones responsables del metabolismo de los medicamentos: oxidación, reducción,
hidrólisis y conjugación.
Oxidación: La oxidación consiste en la adición de oxígeno o pérdida de hidrogeniones. Son el tipo

de reacción más frecuente.
Reducción: La reducción consiste en la pérdida de oxígeno o adición de hidrogeniones. Las

reacciones de reducción también implican la participación de enzimas microsomales.
Hidrólisis: Consiste en la descomposición de una sustancia por intermedio del agua. Las reacciones
de hidrólisis se realizan fundamentalmente en el plasma por hidrolasas, como ser las estearasas.
Otros ejemplos de hidrolasas son las amidasas, las peptidasas.
Conjugación: La conjugación o síntesis consiste en la unión del medicamento con un grupo químico
proveniente de un sustrato endógeno (cuadro 4.3). En general la conjugación forma moléculas más
grandes y más polares, que se excretan con facilidad y a menudo son inactivas, aunque hay
excepciones como es el caso de la morfina-6-glucorónido, que es más potente que la morfina misma.
Las reacciones de conjugación más frecuentes son las siguientes:
- Glucoronidación: Consiste en la unión del medicamento con un grupo glucoronilo

proveniente del uridindi-fosfato-ácido glucorónico (UDPGA), esta reacción es catalizada por
la uridindi-fosfato-glucoroniltransferara (UGT). Es la reacción más común de conjugación.
- N-acetilación: Consiste en la unión del medicamento con un grupo acetilo, proveniente de la

acetilcoenzima A, esta reacción es catalizada por N-acetiltransferasas (NAT).
- Metilación: Consiste en la unión del medicamento con un grupo metilo proveniente de la S-
adenosilmetionina, esta reacción es catalizada por metiltransferasas (MT). Esta reacción no
aumenta la hidrofilia del fármaco.
- Sulfoconjugación: Consiste en la unión del medicamento con radicales sulfato, esta reacción
es catalizada por sulfotransferasas (SULT).
- Conjugación con glutatión: Consiste en la unión del medicamento con glutatión, un tripéptido
compuesto por ácido γ-glutámico, cisteína y glicina. Esta reacción es catalizada por las
glutatión-S-transferasas (GST).
Cuadro 4.3. Principales Enzimas Responsables de la Conjugación
Modificado de Goodman y Gilman: Las Bases Farmacológicas de la Terapeútica, 2019
La mayor parte de las oxidaciones ocurren en los microsomas hepáticos. Las reacciones de
reducción e hidrólisis se presentan a nivel microsomal y extramicrosomal. La glucoronidación ocurre
a nivel microsomal hepático, mientras las otras conjugaciones se producen a nivel extramicrosomal.
FASES DEL METABOLISMO
Las reacciones del metabolismo de los medicamentos ocurren en 2 fases: fase 1 y fase 2, que
generalmente son consecutivas, aunque a veces los medicamentos pueden ingresar a la fase 2
directamente, sin pasar por la fase 1 o solamente pasar por la fase 1.
Figura 4.7. Fases del Metabolismo

Las reacciones de fase 2 pueden preceder a las de fase 1. De Katzung B.: Farmacología Básica y
Clínica, 2016.
Fase 1: Se conocen como reacciones de funcionalización, porque como consecuencia de la actividad

enzimática se crean o exponen grupos funcionales, así por ejemplo se incorpora en la molécula del
medicamento un grupo relativamente reactivo, que sirve de punto de ataque para que el sistema de
conjugación incluya otro grupo.
Las reacciones implicadas son las de oxidación, reducción e hidrólisis. Estas reacciones ocurren
generalmente en los microsomas y tienen como consecuencia tanto la activación como la
inactivación de los medicamentos. Los metabolitos son más polares (hidrosolubles).
Fase 2: Estas reacciones se conocen como de conjugación, como consecuencia de la actividad

enzimática se forman moléculas de mayor tamaño (el medicamento unido al sustrato orgánico) y de
mayor hidrosolubilidad, facilitándose su excreción por la orina o la bilis.
La reacción de metabolismo implicada es la de conjugación o síntesis, que generalmente lleva a la

inactivación de los medicamentos, aunque a veces se produce activación como es el caso de la
morfina y su metabolito morfina 6 glucorónido más activo que la droga inicial. Las reacciones de fase
dos son generalmente extramicrosomales.
LOS CITOCROMO P450
Las enzimas de los citocromos son hemoproteínas ampliamente distribuidas en la naturaleza, el

citocromo P450 (CYP) se denomina de esta manera porque absorbe la luz a una longitud de onda
de 450 nm. (figura 4.8).
Figura 4.8. Modelo de Oxidasa Microsómica de Función Mixta CYP450

Los citocromos se encuentran en los microsomas, tanto hepáticos como extrahepáticos. En la
naturaleza se han descrito aproximadamente 200 citocromos, siendo las células vegetales más ricos
en ellas que las animales, hecho explicado porque los vegetales no pueden migrar a un ambiente
menos contaminado. Los citocromos metabolizan más de 250.000 xenobióticos ambientales
(hidrocarburos, alcoholes, alcaloides por citar algunos ejemplos) y también metabolizan sustancias
endógenas: esteroides, eicosanoides, retinoides, ácidos grasos.
En los humanos se han identificado entre 30 y 35 citocromos. La importancia del citocromo P450
radica en que es responsable del 90% del metabolismo de los fármacos.
Los citocromos se agrupan en familias, subfamilias y formas individuales de acuerdo a la siguiente

nomenclatura: inicialmente se escribe CYP, a continuación un número en arábigo que representa a
la familia, luego una letra en mayúscula que representa a la subfamilia y finalmente otro número
arábigo que representa a la forma individual.
Así CYP2D6 representa a:

- Citocromo P450.
- Familia 2.
- Subfamilia D.
- Forma individual 6.
En el humano, son tres familias las que metabolizan a los medicamentos; CYP1, CYP2 y CYP3. La
forma individual más importante es el CYP3A4, que es responsable de aproximadamente el 50% del
metabolismo microsomal de los medicamentos, representa un 30% de los citocromos hepáticos y
70% de los citocromos intestinales (figura 4.9).
Figura 4.9. Metabolismo de Medicamentos por Formas Individuales

De Netter F.: Farmacología ilustrada, 2008
Funcionamiento del CYP: Los CYP son mono-oxidasas porque oxidan un sustrato empleando un
solo átomo de oxígeno de los dos que componen su molécula (O 2), el otro átomo se reduce para
formar agua (H2O) con la participación de un donante de electrones. También se denominan
oxidasas de acción mixta (porque oxidan y reducen).
La reacción es la siguiente:
Fármaco + NADPH + H+ + O2 → Fármaco oxidado + NADP + H2O
Regulación de la expresión del CYP: Las enzimas que constituyen los citocromos por su naturaleza
son proteínas y la expresión de ellas puede regularse mediante modificaciones en su transcripción,
ya sea incrementándose (inducirse) o reduciéndose (reprimirse).
INDUCCIÓN E INHIBICIÓN ENZIMÁTICAS
Existen medicamentos y otras sustancias que pueden inducir o reprimir la síntesis de sistemas
enzimáticos metabolizadores de medicamentos.
Inducción enzimática: Consiste en la mayor síntesis de sistemas enzimáticos metabolizadores (figura

4.10). Los medicamentos que poseen esta capacidad se denominan inductores enzimáticos.
Figura 4.10. Hepatocito Normal y luego de Administración de Fenobarbital
De Luellmann: Color Atlas of Pharmacology, 2005
Al existir mayor cantidad de sistemas enzimáticos, se incrementa el metabolismo de otros

medicamentos que se empleen conjuntamente con los inductores (figura 4.11), con la consecuente
reducción de sus niveles plasmáticos y disminución en su actividad farmacológica en el caso de que
los metabolitos sean inactivos. Para evitar una menor respuesta, debe incrementarse la dosis de los
medicamentos sujetos a inducción enzimática. Si los metabolitos son activos o tóxicos, la
consecuencia de la inducción enzimática es un incremento de la toxicidad.
Figura 4.11. Resultado de la Inducción Enzimática
De Netter. Farmacología ilustrada, 2008
Se menciona algunos ejemplos de medicamentos anticonvulsivantes con importante actividad

inductora enzimática: fenobarbital, fenitoina, carbamazepina; siendo ellos incluso autoinductores,
significa que incrementan su propio metabolismo.
Inhibición enzimática: Es lo contrario. Consiste en la menor síntesis de sistemas enzimáticos
metabolizadores. Los medicamentos que poseen esta capacidad se denominan inhibidores
enzimáticos. La consecuencia del empleo de inhibidores enzimáticos es que al existir menor cantidad
de sistemas enzimáticos se reduce el metabolismo de otros medicamentos que se emplean
conjuntamente (figura 4.12), con incremento de sus niveles plasmáticos y generalmente mayor riesgo
de toxicidad, al superarse el nivel máximo efectivo. Ello se evita reduciendo la dosis de los
medicamentos sujetos a la inhibición enzimática.
Figura 4.12. Resultado de la Inhibición Enzimática
Como ejemplos de inhibidores enzimáticos se tienen al ketoconazol (antimicótico), la cimetidina

(antisecretor gástrico) y la eritromicina (antibiótico).
Los medicamentos que presentan alto porcentaje de metabolismo hepático son más sensibles a la
inducción o inhibición enzimáticas. Las consecuencias de la inducción e inhibición enzimáticas del
metabolismo de los medicamentos, se presentan comparativamente en el cuadro 4.4.
Cuadro 4.4. Consecuencias de la Inducción e Inhibición Enzimáticas

INDUCCIÓN > metabolismo ˂ niveles ˂ acción ↑ dosis
INHIBICIÓN ˂ metabolismo > niveles > toxicidad ↓ dosis
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO HEPÁTICO DE LOS MEDICAMENTOS
Se consideran los siguientes:
Factores fisiológicos (cuadro 4.5):

Especie: Los mamíferos inferiores poseen mayor capacidad metabolizadora.
Edad: Es el factor fisiológico más importante, debiendo considerarse lo que se mencionó al describir
la excreción renal, las edades extremas: el recién nacido y la persona senil. El recién nacido no ha
desarrollado por completo su capacidad metabolizadora, la mayoría de estos sistemas de
metabolización enzimática de los fármacos madura de forma gradual en las primeras dos semanas
de vida y a lo largo de la infancia. Un ejemplo es la inmadurez de la glucoronidación. Lo que explica
la ictericia fisiológica del recién nacido. La UDP-glucuronil transferasa (UDPGT) es responsable de
conjugar Ia bilirrubina en el hígado y facilitar su excreción. Una deficiencia relativa de esta enzima al
momento de nacer pone a los lactantes en riesgo de ictericia neonatal, que ocasiona niveles séricos
elevados de bilirrubina no conjugada.
En los ancianos por envejecimiento se observa una disminución general de su capacidad

metabolizadora, explicada por pérdida de masa hepática, reducción del flujo sanguíneo hepático y
disminución de actividad enzimática. Por ello en las edades extremas se debe hacer un ajuste en la
dosis de medicamentos para evitar problemas de toxicidad.
Cuadro 4.5. Factores Fisiológicos que Afectan el Metabolismo
- Especie.
- Edad.
- Género y hormonas.
- Dieta y alcohol.
- Genética y etnia.
Género y hormonas: Por la mayor masa corporal, el varón posee un hígado más voluminoso, lo que
se traduce en una mayor capacidad metabolizadora. Si bien los andrógenos poseen actividad
inductora enzimática mientras los estrógenos y la progesterona reducen esta actividad, su
implicancia clínica es escasa.
Dieta y alcohol: Existen alimentos y formas de preparación de ellos que influyen sobre el metabolismo
de los medicamentos, poseen actividad inductora una dieta rica en proteínas, el repollo, los rábanos,
las carnes asadas a la brasa con carbón vegetal (formación de hidrocarburos aromáticos). Posee
actividad inhibidora enzimática el zumo de pomelo,
Genéticos y étnicos: Existen diferencias genéticas que influyen sobre la capacidad metabolizadora
hepática (figura 4.13). Los humanos presentamos variaciones individuales, no somos todos iguales
ni anatómicamente ni funcionalmente, somos parecidos. Más allá de este hecho, deben mencionarse
los polimorfismos genéticos (mutación enzimática presente en más del 1% de la población).
Figura 4.13. Consecuencias de la Variabilidad Metabólica Individual

Si la capacidad metabólica se reduce existe riesgo de toxicidad, si el metabolismo es normal se
obtiene el efecto terapéutico deseado, si la capacidad metabólica se incrementa no se producirá el
efecto deseado
Como ejemplos se tienen los acetiladores rápidos y lentos de la isoniacida, los metabolizadores
lentos de la succinilcolina. El fenotipo “acetilador lento” de la isoniacida es más frecuente en la raza
caucásica, mientras el fenotipo “acetilador rápido” es más frecuente en la raza mongólica.
Factores patológicos: Se considera la insuficiencia hepática. El hígado a pesar de ser un órgano

impar posee una amplia reserva funcional, por lo que enfermedad hepática no siempre es sinónimo
de insuficiencia hepática. A diferencia de lo que sucede en el caso de la insuficiencia renal, no existen
criterios sólidos que permitan establecer normas de aplicación general sobre el uso de fármacos en
las hepatopatías. Como pautas generales en caso de insuficiencia hepática severa, se utilizarán
medicamentos que presenten mayor eliminación renal, que se metabolicen preferentemente por
reacciones de fase 2 y se debe evitar el empleo de fármacos hepatotóxicos.
Factores farmacológicos: Como se mencionó son el empleo concomitante de inductores o

inhibidores enzimáticos.
CAPÍTULO 5. FARMACODINAMIA GENERAL
CONCEPTO
La farmacodinamia es la rama de la farmacología que estudia las acciones de los medicamentos y

sus mecanismos de acción.
RELACIÓN ENTRE FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
La finalidad práctica de la farmacocinética es que las moléculas de los medicamentos alcancen una
concentración adecuada y durante un tiempo útil en el plasma, finalmente eliminar los medicamentos
del organismo.
Las características temporales del efecto de un medicamento y su relación con la ventana

terapéutica, posterior a la absorción de un fármaco son las siguientes: antes de que los niveles
plasmáticos superen la concentración mínima efectiva (C.M.E.) existe un periodo de retraso para el
inicio del efecto. Conforme continúa la absorción y distribución del fármaco aumenta la intensidad de
su efecto hasta que llega a un máximo, después del cual declina por eliminación del fármaco. El
efecto desaparece cuando la concentración del fármaco es menor que C.M.E., en consecuencia, la
duración de la acción de un medicamento está determinada por el periodo en el cual su
concentración excede la C.M.E.
La ventana terapéutica es el intervalo de concentraciones del fármaco en el plasma que

generalmente se asocia con la producción de efectos terapéuticos, sin exponer al paciente a riesgos
inaceptables de toxicidad (concentración terapéutica). Este intervalo se establece entre las
concentraciones mínimas que pueden producir efectos terapéuticos y las concentraciones máximas
toleradas. El objetivo terapéutico es obtener y conservar concentraciones dentro de la ventana
terapéutica para la respuesta deseada con mínima toxicidad. La respuesta al fármaco por debajo de
la C.M.E. para el efecto deseado será subterapéutica; mientras que por arriba de la concentración
máxima tolerada, aumentara la probabilidad de toxicidad (figura 5.1).
Figura 5.1. Efectos Temporales de un Fármaco y Ventana Terapéutica
Concentración mínima efectiva (C.M.E.) es la concentración mínima del principio activo en la sangre
(plasma) que permite lograr el efecto terapéutico deseado. Concentración máxima (Cmax) o
concentración pico es la concentración más alta que muestra la curva de tiempo-concentración
plasmática tras la administración de una dosis única. Concentración máxima tolerada o
concentración mínima tóxica es la concentración plasmática del principio activo a partir de la cual la
incidencia o la gravedad de los efectos tóxicos se considera inaceptable. Área bajo la curva (ABC)
permite calcular la fracción del medicamento administrado que llega a la circulación sistémica
(biodisponible)
ACCIÓN Y EFECTO FARMACOLÓGICOS
La acción farmacológica consiste en la modificación de las funciones del organismo, incrementando

o reduciendo su rapidez o magnitud. Los medicamentos no originan funciones nuevas, simplemente
modifican las ya existentes. Un fármaco no puede hacer que una neurona secrete ácido clorhídrico,
lo que hace es aumentar o disminuir la excitabilidad de la neurona. Las acciones de todos los
fármacos son consecuencia de su interacción con el organismo.
El efecto farmacológico es la manifestación de la acción, que se percibe mediante los sentidos y

pueden utilizarse instrumentos sencillos como ayuda: termómetro, tensiómetro, fonendoscopio, etc.).
Un ejemplo permitirá comprender más claramente la diferencia entre ambos: en un paciente con
hipertensión arterial sistémica la utilización de un medicamento del grupo de los inhibidores de la
enzima convertidora de la angiotensina (puede ser el enalapril) para controlar los valores tensionales,
en este ejemplo la acción del enalapril es inhibir a la enzima convertidora de angiotensina (que ocurre
a nivel molecular) y el efecto percibido es la normalización de la presión arterial, para lo cual
requerimos de sentidos del oído, la vista, el tacto e instrumentos: fonendoscopio, tensiómetro.
TIPOS DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Existen cinco tipos de acción farmacológica (cuadro 5.1).
- Depresión: La depresión consiste en la disminución de una función del organismo. Una forma
extrema de depresión es la parálisis, que consiste en la abolición de una función.
- Estimulación: La estimulación consiste en el incremento de una función del organismo.
- Irritación: La irritación consiste en una estimulación local intensa, que produce inflamación.
Si la irritación es lo suficientemente intensa como para producir necrosis celular, la acción
se conoce como corrosiva.
- Reemplazo: El reemplazo consiste en la sustitución de una hormona, una secreción o un

neurotransmisor por un medicamento.
- Anti-infecciosa: Este es un tipo especial de acción, porque no se refiere al organismo

humano, sino a agentes extrínsecos que son los micoorganismos. Consiste en la destrucción
o lesión de microorganismos sin dañar al huésped.
Cuadro 5.1. Ejemplos de Acción Farmacológica
Las benzodiacepinas producen sueño por depresión del sistema

nervioso central, al incrementar la acción del ácido gama-amino-
Depresión butírico, que es el principal neurotransmisor depresor del sistema
nervioso central. Los anestésicos generales son capaces de producir
parálisis del sistema nervioso central.
La cafeína puede producir insomnio porque estimula el sistema
Estimulación
nervioso central. El ácido clorhídrico es corrosivo para la piel.
El bisacodilo produce catárisis porque irrita la mucosa intestinal con
Irritación
incremento consecuente del peristaltismo.
Son ejemplos en el caso de hormonas el empleo de la levotiroxina que
reemplaza a T4, las lágrimas artificiales sustituyen a la secreción
Reemplazo
natural, finalmente la L-dopa reemplaza a la dopamina en la
enfermedad de Parkinson.
La penicilina produce curación de una faringitis estreptocócica por
Anti-infecciosa
destrucción de dichas bacterias.
LOS RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
La mayoría de los medicamentos actúa en cantidades muy pequeñas, miligramos, lo que implica
una interacción química con ciertas estructuras del organismo y no una saturación física del
mismo: ko que corresponde a una acción específica. Resulta imposible que 0.5 mg. de
alprazolám induzcan al sueño por interacción con todo el organismo (70 kg.).
Las moléculas a las que se unen los medicamentos de manera selectiva y producen cambios en
la actividad celular se denominan receptores farmacológicos (figura 5.2).
Los receptores farmacológicos son macromoléculas, generalmente proteínas, que se

encuentran localizados principalmente en la membrana celular y tienen la capacidad de
interactuar con las moléculas de los medicamentos. Si bien la mayoría de los receptores se
encuentran ubicados en la superficie de la membrana celular, también existen receptores
intracelulares, localizados en el citoplasma y el núcleo.
Figura 5.2. Esquema de Receptor Farmacológico
Algunas acciones de los medicamentos no se producen por medio de receptores

macromoleculares; los antiácidos (ejemplo hidróxido de aluminio y magnesio) disminuyen la
acidez estomacal por mecanismos químicos, pues neutralizan el H+ con y se eleva el pH
gástrico. El manitol actúa por mecanismos osmóticos para cambiar la distribución de agua y
estimular la diuresis, la catarsis, o la reducción del edema encefálico.
Estos fármacos actúan gracias a sus propiedades fisicoquímicas y se dice que tienen un
mecanismo de acción inespecífico. Por este motivo, deben administrarse en dosis mucho más
altas que los fármacos más específicos (g vs mg) (cuadro 5.2).
Cuadro 5.2. Medicamentos de Acción Específica e Inespecífica
Acción Mecanismo Estructura Dosis Medicamentos

Específica Químico Parecida Bajas Mayoría
Inespecífica Físico Diferente Elevadas Minoría
INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
El sitio del receptor al que se une el fármaco se conoce como sitio de enlace, la unión entre las
moléculas del medicamento y el sitio de enlace del receptor se produce por diversos tipos de
enlaces débiles, que permiten la reversibilidad de la interacción fármaco-receptor, siendo el
enlace más frecuente el iónico (interacción entre átomos de cargas opuestas).
Figura 5.3. Enlace Iónico y Enlace Covalente
Excepcionalmente se forman enlaces covalentes (dos átomos de distintas moléculas se unen

compartiendo un par de electrones), que originan enlaces irreversibles (figura 5.3), quedando
ocupado el receptor hasta que se produzca el recambio celular.
El ácido acetil salicílico (AAS.) inhibe por este mecanismo la enzima cicloxigenasa de las
plaquetas, produciéndose un efecto antiagregante; por este motivo 8 a 12 días antes de una
cirugía programada debe suspenderse la administración del AAS, así se evitará mayor sangrado
quirúrgico, permitiendo que nuevas plaquetas funcionalmente íntegras reemplacen a las
plaquetas con su agregación inhibida. El tiempo promedio de permanencia de una plaqueta en
la circulación es de 8 a 12 días.
RESPUESTAS PRODUCIDAS POR LA INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
Para que se obtenga una respuesta farmacológica, el medicamento una vez absorbido,
necesariamente debe unirse a su receptor (figura 5.4), lo fue formulado por Clark en 1970
mediante su teoría ocupacional.
Figura 5.4. Respuesta Farmacológica como Consecuencia de la Ocupación del Receptor
Una vez que el medicamento se une a su sitio de enlace origina una respuesta farmacológica,
que consiste en:
- Apertura o cierre de canales iónicos: Los canales iónicos son proteínas transmembrana que
poseen un canal central, transportan agua e iones específicos (Na+, K+, Ca2+, etc), al
aperturarse el canal se produce ingreso de iones extracelulares o salida de iones
intracelulares por gradientes de concentración. El cierre de canales bloquea el movimiento
de iones.
- Inhibición de transportadores: Los transportadores son proteínas de transporte, que permiten

el movimiento de iones en contra de gradiente o de pequeñas moléculas orgánicas poco
liposolubles.
- Inhibición enzimática: Las enzimas son catalizadores proteicos que intervienen en la

transformación de productos endógenos. Los fármacos actúan como un falso sustrato para
la enzima inhibiendo su actividad, lo que afecta la síntesis o el metabolismo de sustancias
endógenas.
- Incremento de segundos mensajeros: Los segundos mensajeros son señalizadores

químicos intracelulares, que se generan cuando el primer mensajero se une a un receptor
de membrana celular.
- Estimulación o bloqueo de receptores fisiológicos: Existen proteínas que actúan en

circunstancias normales como receptores de ligandos reguladores endógenos
(noradrenalina, acetilcolina, histamina, hormonas, etc.); tales sitios de acción han recibido el
nombre de receptores fisiológicos (adremérgicos, colinérgicos, etc.). La función de los
receptores fisiológicos consiste en fijar el ligando endógeno apropiado y propagar su señal
reguladora al interior de la célula efectora. Los fármacos se unen al mismo sitio de
reconocimiento del ligando endógeno, pudiendo estimular directamente o bloquear o
bloquear el acceso del ligando endógeno.
Cuadro 5.3. Ejemplos de Respuestas a la Interacción Fármaco-Receptor
RESPUESTA EJEMPLOS
Apertura o cierre de Los opiodes aperturan los canales de potasio, con la
canales iónicos consecuente salida intracelular de este ion e hiperpolarización
celular, con depresión del sistema nervioso central.
Los antihipertensivos del grupo de los calcioantagonistas
bloquean los canales de calcio tipo L, al no ingresar este ion
a las células vasculares, se produce vasodilatación, porque el
aparato contráctil muscular liso requiere calcio para
contraerse.
Inhibición de El omperazol inhibe la bomba de protones con reducción de
transportadores la secreción del ácido clorhídrico en el estómago.
Las glifozinas inhiben el cotransportador sodio-glucosa tipo 2
a nivel tubular de sodio, reduciendo la reabsorción de glucosa
con disminución de sus niveles séricos, por ello se emplean
en el tratamiento de la diabetes mellitus.
Inhibición enzimática Los antihipertensivos del grupo de inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina producen vasodilatación
arteriolar al impedir la formación de angiotensina II.
La neostigmina produce manifestaciones colinérgicas al
inhibir a la acetilcolinestersa, evitando el metabolismo de la
acetilcolina endógena.
Incremento de El estímulo del receptor β1 a nivel del corazón incrementa los
segundos mensajeros niveles de AMPc lo que se traduce en una mayor
disponibilidad del calcio intracelular con incremento de la
fuerza de contracción.
El sildenafilo inhibe a la fosfodiesterasa de tipo 5, lo que
preserva el GMPc de su metabolismo, lo que se traduce en
vasodilatación e los cuerpos cavernosos, por lo que se emplea
en la disfunción eréctil.
Estimulación o bloqueo La dopamina incrementa la contractibilidad del miocardio por
de receptores estímulo de los receptores β1 lo que mejora el gasto cardiaco.
fisiológicos En caso de asma el ipratropio produce broncorelajación por
bloqueo de receptores muscarínicos en el árbol bronquial.
SELECTIVIDAD, EFICACIA Y POTENCIA FARMACOLÓGICAS
La selectividad se refiere al hecho de que un fármaco interactúe de forma específica y con

elevada afinidad con un receptor. La estructura química del fármaco determina su especificidad
de acción. El fármaco que interactúa con un solo tipo de receptor expresado únicamente en un
corto número de células diferenciadas presentará una gran selectividad. Por el contario, los
medicamentos que actúan en un receptor expresado profusamente en todo el cuerpo
presentarán efectos generalizados. La baja selectividad podría mejorar la utilidad clínica de un
fármaco, pero también contribuye a muy diversos efectos adversos por interacciones con
múltiples moléculas efectoras.
La eficacia o actividad intrínseca es la capacidad que tienen los fármacos, una vez unidos al
receptor, de generar un estímulo que desencadene una mayor o menor respuesta farmacológica,
es un término que se relaciona con la intensidad de la respuesta farmacológica. No todos los
medicamentos son igualmente eficaces. La eficacia analgésica del parecetamol es menor que
de la morfina, por lo que el primer medicamento no aliviará dolores severos, como por ejemplo
el del cáncer terminal. También la estructura química determina la actividad intrínseca del
medicamento.
La potencia está relacionada con la cantidad del medicamento requerida para lograr determinada
respuesta, así los medicamentos más potentes son los que actúan en cantidades menores.
Veremos un ejemplo comparando dos benzodiacepinas: las dosis de diazepám y de alprazolám
son 10 mg y 0.5 mg respectívamente, en consecuencia el alprazolam es más potente que el
diazepám.
Es importante hacer notar que al incrementar la cantidad de medicamento a emplear, no se

incrementa su eficacia, lo que incrementamos es su toxicidad, la eficacia está relacionada con
el medicamento y no con su cantidad.
CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
Inicialmente los receptores farmacológicos se denominaron de acuerdo al ligando exógeno

administrado, así se postularon receptores muscarínicos para el alcaloide muscarina,
responsable de los efectos tóxicos del hongo Amanita muscaria (figura 5.5), que desde tiempos
antiguos se ha utilizado por sus efectos psicoactivos con fines mágico-religiosos. La muscarina
fue el primer principio con actividad agonista colinérgica en ser identificado.
Figura 5.5. Amanita Muscaria, Estructuras Acetilcolina (1) y Muscarina (2)

Otro ejemplo es de los receptores opiodes, que se postuló debían existir para explicar las
acciones analgésicas de la morfina, alcaloide que se encuentra en el opio, producto extraído de
los frutos de la adormidera o Papaver somniferum (figura 5.6).
Figura 5.6. Papaver Sommniferun, Extracción de Opio y Opio
Posteriormente, con la identificación en el organismo de reguladores endógenos que actúan

como mediadores químicos de la comunicación intercelular (figura 5.7) como ser
neurotransmisores, hormonas, autacoides; sus receptores se denominaron de acuerdo al ligando
endógeno: adrenérgicos para la adrenalina, histamínicos para la histamina, etc.
En algunos casos como en los de los receptores de opioides, los mediadores endógenos fueron
identificados tiempo después: endorfinas y encefalinas.
Figura 5.7. Comunicación Intercelular Mediante Neurotransmisores
Actualmente, utilizando técnicas convencionales de biología molecular, es posible la clonación

de los receptores y hacer que se expresen en células cultivadas, lo que permite estudiar sus
propiedades. En consideración a su estructura molecular y al mecanismo de transducción
acoplado, se tienen 4 tipos o superfamilias de receptores farmacológicos (figura 5.8):
Figura 5.8. Tipos de Receptores Farmacológicos
Modificado de Rang y Dale. Farmacología, 2016
- Ionotrópicos
- Metabolotrópicos.
- Con actividad catalítica.
- Intracelulares.
Receptores ionotrópicos: Estos receptores farmacológicos se encuentran acoplados a canales

iónicos controlados por ligando, del que forman parte, lo que implica que el receptor forma parte de
la estructura del canal. La unión del fármaco al receptor produce su activación (apertura) o
inactivación (cierre).
La activación del receptor permite el paso de iones, lo que cambia el potencial de reposo,
produciéndose excitación o depresión celular. El ingreso de Na+ al interior celular produce una
despolarización, el ingreso de Cl - o salida de K+ producen a su vez una hiperpolarización. Esta es
una respuesta muy rápida que se presenta en milisegundos.
Como ejemplos de receptores ionotrópicos se encuentran: el receptor nicotínico de la acetilcolina

que incrementa la permeabilidad al Na+ y el receptor GABAA que incrementa la permeabilidad al Cl-.
Receptores metabolotrópicos: Se los denomina también receptores 7TM, porque son proteínas
que presentan siete dominios que atraviesan la membrana celular. Estos receptores se encuentran
acoplados a las proteínas G. representan la superfamilia más numerosa (figura 5.9).
Figura 5.9. Receptor 7TM
De Flores. Farmacología humana, 2014
Las proteínas G tienen esa denominación por su capacidad de fijar e hidrolizar el guanosin trifosfato
(GTP). Estas al ser activadas por los receptores metabolotrópicos, las proteínas G interactúan con
efectores distales como ser enzimas que sintetizan segundos mensajeros o con canales iónicos:
- Sistema adenil ciclasa/AMPc. La adenil ciclasa cataliza la conversión de ATP (adenosin

trifosfato) a AMPc (adenosin momofosfato cíclico), este segundo mensajero a su vez activa
proteínas cinasas, enzimas que fosforilan varias proteínas. La adenil ciclasa puede ser la
activada o la inactivada.
- Sistema fosfolipasa C/Trifosfato de inositol y diacilglicerol. La activación de la fosfolipasa C,
incrementa la velocidad de degradación de fosfatidilinositol (4,5) bisfosfato a diacilglicerol
(DAG) e inositol trifosfato (IP3). El DAG y el IP3 actúan como segundos mensajeros. El IP3
se une a la membrana del retículo endoplásmico, abriendo los canales del calcio y
aumentando la concentración de calcio dentro de la célula. El DAG activa la proteína cinasa
C.
- Sistema guanilil ciclasa/GMPc. La guanilil ciclasa cataliza la conversión de GTP a guanosin
monofosfato cíclico (GMPc), segundo mensajero que activa a la proteína cinasa G, que,a su
vez, fosforila las proteínas contráctiles y los canales iónicos.
- Canales iónicos. Otra función principal de los receptores acoplados a proteina G es controlar
directamente la funcion de canales ionicos por mecanismos en los que no estan implicados
segundos mensajeros como el AMPc o el inositol trifosfato, como ser canales de K + y Ca2+.
La respuesta mediada por receptores metabolotrópicos es rápida, se presenta en segundos. Como

ejemplos de este tipo de receptores se tiene al receptor muscarínico de la acetil colina, los receptores
adrenérgicos α y β, los receptores histaminérgicos.
Receptores con actividad catalítica: Se conocen también como receptores 1TM, porque son
proteínas que poseen un solo dominio que atraviesa la membrana celular. La activación de estos
receptores provoca la autofosforilación del mismo, desencadenando su actividad enzimática sobre
sustratos específicos (figura 5.10).
Figura 5.10. Receptor 1TM
De Golan Principios de farmacología, 2016
La respuesta mediada por receptores con actividad catalítica es lenta, se presenta en minutos.
Ejemplos de este tipo de receptores son los de la insulina, de citosinas.
Receptores intracelulares: Los receptores intracelulares son proteínas que se encuentran en el

citoplasma y el núcleo que actúan mediante la regulación de transcripción de genes. En
consecuencia, la transcripción de este gen específico a ARNm aumenta o disminuye y, por lo tanto,
también aumenta o disminuye la cantidad de ARNm disponible para su translación en una proteína.
El fármaco debe ser liposoluble para ingresar al interior celular. En el caso de receptores localizados
en el citoplasma el fármaco se une al receptor, y este complejo receptor-fármaco es transportado
hasta el núcleo.
La respuesta mediada por receptores intracelulares es mucho más lenta que en otras interacciones
receptor-ligando, tardando en presentarse horas, y sus efectos normalmente son más duraderos.
Ejemplos de receptores citoplasmáticos son los de esteroides y receptores de nucleares el receptor
activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), sobre el que actúan hipoglucemiantes del grupo
de las glitazonas.
CURVA DOSIS RESPUESTA
Para continuar la revisión de la farmacodinamia es necesario establecer el concepto de la curva

dosis respuesta. Esta consiste en la representación gráfica de la relación matemática entre la dosis
administrada de un medicamento y la intensidad de su efecto.
Uno de los principios básicos de farmacología establece que la intensidad de la respuesta provocada
por un medicamento es función de la dosis administrada, hasta que se alcanza el límite de respuesta,
que está establecido por su eficacia.
En el eje horizontal (X o abscisas) se representa la concentración del fármaco y en el eje vertical (Y

u ordenadas) su efecto, como se puede visualizar en una representación lineal conforme se
incrementa la concentración del medicamento proporcionalmente se incrementa la respuesta, hasta
un nivel donde la curva se torna horizontal por mayor que sea el incremento de la concentración, es
que se ha llegado al límite de la respuesta máxima, que corresponde a la eficacia del medicamento
(figura 5.11).
Figura 5.11. Curva Dosis Respuesta en Escala Aritmética
De Harvey Farmacología, 2012
Con la finalidad de facilitar los cálculos la curva dosis respuesta suele representarse colocando en
el eje horizontal el logaritmo de la concentración del fármaco y en el eje vertical el porcentaje del
efecto, adquiriendo la curva una forma sigmoide (figura 5.12).
Figura 5.12. Curva Logarítmica Dosis Respuesta
De Harvey Farmacología, 2012
CONCEPTO DE FÁRMACO AGONISTA Y ANTAGONISTA
El hecho de que un fármaco ocupe un receptor no es motivo suficiente para generar una respuesta.
Para que ello ocurra es preciso que el fármaco induzca modificaciones en el receptor de tal forma
que induzca una respuesta. Un agonista es un fármaco que se une a un receptor y lo activa, lo que
genera una respuesta positiva. Mientras que un antagonista es un fármaco que se une a un receptor
pero no lo activa porque carece de eficacia y además evita la activación del receptor inducida por el
agonista (figura 5.13).
Figura 5.13. Fármaco Agonista y Fármaco Antagonista
TIPOS DE AGONISMOS
Existen los siguientes tipos de agonistas:
- Agonista pleno: El fármaco agonista pleno o puro o total es aquel que produce la respuesta
máxima, porque posee la mayor eficacia.
- Agonista parcial: Existen fármacos que producen una respuesta inferior a la del agonista
pleno, se denominan agonistas parciales (figura 5.14). En términos simples la eficacia o
actividad intrínseca de un agonista pleno o puro puede considerarse igual a 1, la de un
antagonista igual a 0 y la de un agonista parcial entre 0 y 1. Como un agonista parcial ocupa
una cierta proporción de los receptores, puede impedir la actuación de otras moléculas más
activas. En estos casos, el agonista parcial puede funcionar como antagonista de otros
medicamentos.
Figura 5.14. Curvas Dosis Respuesta Logarítmicas de un Agonista Pleno y uno Parcial
De Katzung Farmacología básica y clínica, 2017
- Agonista inverso: Es aquel fármaco que se une a un receptor y origina una respuesta
contraria al del agonista (figura 5.15). Un ejemplo es el propranolol, bloqueante β
adrenérgico, este fármaco debería antagonizar la taquicardia inducida por la adrenalina
(agonista adrenérgico), pero al ser un antagonista inverso produce bradicardia.
Figura 5.15. Curvas dosis respuesta logarítmicas de un agonista pleno (rojo) y un agonista
inverso (verde)
Modificado de Flores Farmacología humana, 2014
- Modulación alostérica: Además del lugar de unión para el agonista (actualmente conocido
como lugar de union ortostérico), al que también se unen los antagonistas competitivos, las
proteínas receptoras poseen otros sitios distintos de unión alostéricos (figura 5.16) a través
de los cuales los moduladores alostéricos pueden afectar a la función del receptor de varias
formas, desde una inhibición completa (similar al antagonismo no competitivo) a una
potenciación del efecto del agonista, bien por modificar las características de fijación del
agonista o por modular la interacción del receptor con elementos intracelulares implicados
en la respuesta final. Ejemplo de esta modulación es la acción de las benzodiacepinas que
incrementan la respuesta depresora del GABA cuando se une a su receptor.
Figura 5.16. Receptor Alostérico
De Rang y Dale Farmacología, 2016
TIPOS DE ANTAGONISMOS
Existen las siguientes variedades de antagonismos:
- Reversible – Irreversible: El antagonismo reversible dura mientras las concentraciones

plasmáticas del fármaco antagonista permanezcan en niveles efectivos, cuando estos
disminuyen, el antagonista se libera del receptor para retornar al plasma y ser eliminado del
organismo, lo que revierte su acción. El antagonismo irreversible se produce cuando la
fijación del antagonista al receptor es muy intensa y estable, como la producida por los
enlaces covalentes, el agonista queda fijado hasta que se recambie el receptor o la célula
en que se encuentra.
- Competitivo – No competitivo: El antagonismo competitivo se presenta cuando el agonista y
el antagonista se unen a un mismo receptor (figura 5.17), en consecuencia es un
antagonismo que se presenta a nivel de acciones farmacológicas; el grado de unión al
receptor depende de la afinidad y concentración del fármaco. Un ejemplo es la atropina, que
es un antagonista competitivo de la acetilcolina por el receptor muscarínico.
Figura 5.17. Antagonismo Competitivo
De Morón y Levy Farmacología general, 2002
En el antagonismo no competitivo o funcional lo que se oponen son los efectos mediados

por distintos receptores. Así en una reacción alérgica se libera la histamina, que actuando
sobre receptores H1 produce vasodilatación con caída de la presión arterial si la reacción es
severa, en este caso administramos adrenalina, que actuando sobre receptores α1 produce
vasoconstricción con elevación de la presión arterial. Los receptores H1 y α1 son distintos,
oponiéndose
los efectos sobre la presión arterial.
- Químico: El antagonismo químico no está relacionado con la interacción entre fármaco y

receptor, sino que se debe al hecho de que el antagonista reacciona químicamente con el
agonista, neutralizándolo e impidiendo que pueda ejercer sus efectos.
ACCIÓN COMBINADA DE LOS MEDICAMENTOS
Cuando se administra simultáneamente dos o más medicamentos pueden producirse interacciones,

que desde el punto de vista de la farmacocinética comprenden a los sinergismos y antagonismos.
Sinergismo: Consiste en el incremento de la respuesta a un medicamento por empleo simultáneo

de otro. Se tiene dos variedades de sinergismo: de suma y de potenciación.
El sinergismo de suma o adición se presenta cuando la respuesta final es igual a la suma de las
respuestas producidas por cada medicamento por separado. En cambio el sinergismo de
potenciación se presenta cuando la respuesta finales superior a la suma de las respuestas
individuales de los medicamentos (figura 5.18).
Figura 5.18. Sinergismos de suma y de potenciación
Antagonismos: Se presenta antagonismo cuando se produce disminución en la respuesta a un

medicamento por la administración conjunta de otro.
Se tienen los antagonismos competitivos, no competitivos que se describieron anteriormente,

también se encuentra el antagonismo químico, que en el caso de tóxicos o venenos se conoce como
antidotismo, siendo el tipo de antagonismo químico que se emplea en la práctica clínica. Por ejemplo,
el dimercaprol forma quelatos o complejos inactivos con algunos metales pesados y así sirve de
antídoto para el tratamiento de intoxicaciones resultantes de la ingestión de arsénico (figura 5.19).
Figura 5.19. Antidotismo
De Morón y Levy Farmacología general, 2002

CAPÍTULO 6. REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS
Dr. Luis Rubén Peñafiel Rodríguez
CONCEPTOS GENERALES Y TERMINOLOGÍA
En todos los medicamentos usados para tratar, prevenir o mitigar las enfermedades humanas en la
actualidad, se describen reacciones adversas que pueden afectar tanto al paciente y/o a la
sociedad. En el tratamiento de una afección puede llegar a producirse una variedad de efectos, de
los cuales una o algunas son las terapéuticas o el objetivo principal; el resto de efectos que pueden
producirse son las reacciones adversas.
La incidencia de reacciones adversas a medicamentos determinadas en diferentes estudios es

variable, entre el 1 y 30%. Estas diferencias surgen de las distintas metodologías empleadas para
detectar y evaluar las RAM, las diferentes poblaciones estudiadas, estilos diferentes de
prescripción de medicamentos y los criterios de inclusión y exclusión utilizados. En medios
hospitalarios, aproximadamente el 5% de los ingresos son debidos a reacciones adversas. El 10-
20% de los pacientes hospitalizados presentan 1 o más RAM, 7% graves y 0,32% mortales. Sin
embargo el consumo del 90% de los medicamentos se produce en asistencia preçimaria, se estima
que el 2,5% de las consultas son por RAM y el 40% de los pacientes presenta como mínimo un
efecto adverso durante el consumo de medicamentos.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) una RAM es «cualquier reacción nociva no
intencionada que aparece a dosis normalmente usadas en el ser humano para profilaxis,
diagnóstico o tratamiento o para modificar funciones fisiológicas».
Se debe considerar algunas definiciones respecto a los efectos no deseados de los medicamentos
los cuales pueden generar algunas confusiones en la terminología, que según la O.M.S. son las
siguientes:
Efecto secundario: se produce por la acción primaria o fundamental del fármaco, como por
ejemplo la disbacteriosis causada por antibióticos de amplio espectro o la hipopotasemia que se
produce por el uso de diuréticos.
Efecto colateral: forma parte del mecanismo de acción del medicamento, resulta indeseable como
la antiagregación plaquetaria de la aspirina que es un efecto no deseado en algunos pacientes,
pero en otros es un efecto terapéutico.
Toxicidad: es un efecto a dosis elevadas del fármaco, el cual puede causar daño celular. Todos
los medicamentos pueden ser tóxicos sobre dosificados, sin embargo en pacientes con
insuficiencia renal, hepática o en los intolerantes las dosis usuales pueden causar toxicidad. Como
ejemplo la depresión respiratoria provocado por la morfina.
El límite exacto entre las anteriores definiciones no son claras ya que los dos primeros se
presentan a dosis usuales y el tercero a dosis elevadas pero que no es más que la extensión de
las dos primeras.
Reacción alérgica: es de carácter inmunológico, se debe a la sensibilización previa a un fármaco

o su metabolito que actúan como antígeno (en el caso de los fármacos de bajo peso molecular
actúan como apteno uniéndose a una proteína para tener la capacidad antigénica). Se debe tener
un contacto previo que sensibilice al sistema inmunológico con el fármaco (otro de estructura
similar, reacción cruzada), que posteriormente se vuelve a tener contacto desencadenante
provocando la alergia.
Reacción idiosincrásica: respuesta determinada por factores genéticos, caracterizada por ser
anormal y cualitativamente o cuantitativamente diferente al efecto farmacológico esperado. Es una
forma de susceptibilidad individual sin que participe mecanismo inmune alguno. Pueden deberse a
polimorfismos genéticos que producen diferencias individuales tanto en la farmacocinética como
farmacodinamia o a la variabilidad en la expresión de la actividad enzimática. Por ejemplo la
anemia aplásica provocado por el cloranfenicol o la anemia hemolítica grave provocada por la
primaquina en personas de raza negra.
Reacción adversa: cualquier efecto indeseable, nocivo que se presenta en una persona durante el
tratamiento, profilaxis, diagnóstico de una enfermedad y que responde a la disminución de la dosis
o la suspensión del fármaco.
Índice terapéutico: es la relación que existe entre la Dosis letal media DT50 y la dosis efectiva
media DE50. En sí, es la relación entre la dosis tóxica y la dosis terapéutica. Dicho índice
terapéutico cuantifica la seguridad relativa del fármaco. Cuanto más alto el índice, tanto más
seguro el fármaco. Los fármacos con índice terapéutico bajo se deben administrar con precaución
como el caso de la digoxina. En cambio los fármacos con índice terapéutico elevado o alto son
seguros y se pueden elevar las dosis para alcanzar una respuesta adecuada, como el caso de las
penicilinas.
Enfermedad Iatrogénica: es un síndrome clínico provocado involuntariamente por el médico o
personal de salud, durante la atención del paciente. Como ejemplo puede ser la producción
síndrome ulceropéptico por el uso de AINEs.
Evento adverso: es cualquier suceso medico desfavorable que puede aparecer durante el
tratamiento con un producto farmacéutico pero que no necesariamente tiene una relación causal
con el tratamiento denominadas también como “reacciones coincidentes”, como ejemplo podemos
tomar a un paciente que está tomando ASA, y presenta una apendicitis. En este evento no existe
relación de causalidad entre el medicamento y el daño que experimenta el paciente
MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIÓN
Aproximadamente, el 70-80% de las reacciones adversas que aparecen en la práctica clínica son
dosis dependientes o tipo A y reflejan las consecuencias exageradas de la interacción el fármaco
con sus dianas específicas. Pero los fármacos por sí mismos, o a través de sus metabolitos activos
dotados de alta reactividad, también pueden entrar en interacción covalente con macromoléculas
endógenas y desencadenar una cascada de reacciones que termina en algún acontecimiento
lesivo. Esta cascada se inicia cuando el producto reactivo alcanza una determinada concentración
umbral. Lógicamente, los propios mecanismos endógenos desintoxicantes (nuevas
metabolizaciones, procesos de conjugación) tratan de limitar su acumulación y consiguiente acción
lesiva. El resultado final, si es tóxico, puede ser variado en su expresión: lesión con o sin muerte
celular, reacciones alérgicas, procesos de carcinogénesis y de teratogenia.
En la patogenia de una reacción adversa se pueden distinguir varios mecanismos:

a) Es consecuencia inseparable de la acción del fármaco; ocurrirá con dosis estrictamente
terapéuticas y aumentará con la dosis.
b) Se trata de un efecto farmacológico exagerado, que ocurre en el órgano o sistema diana del
fármaco. En general, se debe a un exceso de concentración por modificaciones farmacocinéticas
no previstas, en ocasiones de origen farmacogenético, o por interacción entre fármacos.
c) Se aprecian efectos en otros órganos o sistemas no diana, de intensidad creciente según la
dosis suministrada. En algunos casos aparecen con dosis terapéuticas, en otros se deben a dosis
excesivas, y su intensidad y gravedad aumentan con la dosis.
d) No guardan relación con la dosis; aparecen en casos esporádicos y dependen de
características peculiares de los pacientes. Se trata, en ocasiones, de reacciones de carácter
inmunológico que se manifiestan como respuestas de tipo alérgico. En otros casos, existe un factor
farmacogenético, que origina un incremento en la respuesta normal o una modificación de la
respuesta habitual.
e) Aparecen cuando la administración del fármaco coincide con la existencia de una
infección vírica.
f) Surgen como consecuencia de un contacto prolongado, aunque sea con dosis terapéuticas.
Se trata de fenómenos adaptativos celulares, de mecanismos celulares de rebote o de
acumulación especifica en algún tejido particular.
g) Aparecen de forma diferida, días, meses y aun años después del tratamiento. Se trata de
interacciones con elementos celulares que originan modificaciones de evolución más o menos
lenta; es el caso de la carcinogénesis y la teratogénesis.
h) Es un efecto tóxico, lesivo, que se instaura directamente en la célula por causa del propio
fármaco o de alguno de sus metabolitos. Se trata de una interacción de la molécula exógena con
otra u otras endógenas, cuya modificación entraña una grave perturbación de la vida de la célula.
CALSIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS (RAM)
Esta clasificación se centra en el mecanismo de generación de las reacciones adversas a los

medicamentos (Cuadro 6.1)
Cuadro 6.1. Clasificación y Características de las Reacciones Adversas a Medicamentos
Tipos de Reacción Terminología Características

1. Común, alta incidencia
Dosis Aumentada 2. Relacionada con la farmacodinamia del fármaco
A
dependiente (Augmented) 3. Predecible
4. Baja mortalidad
1. Infrecuente, baja incidencia
2. No tiene relación con la farmacodinamia del
Dosis Bizarras
B medicamento.
independiente (Bizarre)
3. Impredecible
4. Alta mortalidad
Dosis y tiempo Crónica 1. Infrecuente, baja incidencia
C
dependientes (Chronic) 2. Se relaciona con la acumulación del fármaco
1. Infrecuente, baja incidencia
Tiempo Retrasada 2. Usualmente dosis dependiente
D
dependientes (Delayed) 3. Se manifiesta después de cierto tiempo de la
utilización de medicamento
Finalización 1. Infrecuente, baja incidencia
Suspensión y
E de uso 2. Se presenta inmediatamente o poco después de la
abstinencia
(End of use) suspensión del medicamento
1. Común, alta incidencia
Falla Falla 2. Dosis dependiente
F
terapéutica (Failure) 3. Por lo general está causada por problemas de calidad
o por interacciones farmacológicas
RAM DE TIPO A (Augmented)
Son las reacciones que tienen que ver con el mecanismo de acción del medicamento y
normalmente son reacciones dosis-dependiente. Las cuales suelen ser reacciones bastante
frecuentes y que son reproducibles en estudios de experimentación. Habitualmente se identifican
antes de comercializarlos. Como ejemplo la boca seca inducida por antidepresivos tricíclicos
(efecto colateral), destrucción de la flora bacteriana por antibióticos (efecto secundario),
hipoglucemia por antidiabéticos orales o insulina (sobredosis), hemorragias por asociación por
anticoagulantes más AINES (interacción). Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las
RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran:
- RAM por sobredosis o toxicidad
Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se
puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes,
etc.
- RAM por efecto colateral
Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de
acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del
tratamiento con ASA, la sequedad de la boca que dan lugar los anticolinérgicos, la somnolencia
que causan los antihistamínicos, etc.
- RAM por efecto secundario

Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella,
pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son:
- Modificaciones farmacocinéticas
Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde
actúa, los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia de algunas
enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en la hipoalbuminemia, en la
alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca,
edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminación. Además
pueden producirse interacciones cuando se administran dos o más fármacos de forma
concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de
acción, lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco.
- Modificaciones farmacodinámicas
Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que
actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los
fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con
muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por
ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos
que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los
enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes.
RAM DE TIPO B (Bizarre)
Generalmente estas no están relacionadas con el mecanismo de acción. Estas suelen ser
reacciones adversas de tipo inmunológico, intolerancia o de idiosincrasias.
Existen 4 tipos de reacciones por hipersensibilidad o inmunológico según la clasificación de Gell y
Coombs.
- Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE
Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras la administración del fármaco,
pueden manifestarse en forma de urticaria generalizada que se acompaña o no de edema con
dificultad para la deglución o respiración si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir
síntomas naso-conjuntivales o de broncoespasmo. La máxima expresión clínica es el shock
anafiláctico que cursa con hipotensión y pérdida de conciencia. Una reacción anafiláctica
compromete la vida del enfermo y aunque se conoce como se inicia no se sabe cual va a ser su
evolución, por lo que la actuación médica debe ser rápida.
Hay criterios clínicos que hacen sospechar un mecanismo de reacción inmediata, que deben ser
conocidos por todos:
1. Las manifestaciones clínicas no están relacionadas con los efectos del medicamento.
2. Son dosis independientes, mínimas dosis pueden desencadenar reacciones muy
severas.
3. Siempre existe una tolerancia previa al fármaco o a fármacos estructuralmente afines,
pues se necesita un periodo previo de sensibilización, también conocido como periodo de
inducción.
4. Estos efectos son reproducibles con pequeñas dosis del fármaco, o fármacos de
estructura química similar (reacción cruzada).
5. No hay síntomas si no hay contacto con el fármaco. Aunque pueden producirse cuadros
anafilácticos con cualquier fármaco, los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas,
cefalosporinas, insulina, anestésicos, relajantes musculares, contrastes yodados,
antisueros.
- Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotóxicos

Se producen por interacción de anticuerpos circulantes con antígenos farmacológicos unidos a
membranas celulares, generalmente de células sanguíneas o del endotelio vascular. Activan la
cascada del complemento produciendo lisis celular. En los tejidos, el antígeno farmacológico puede
provocar la síntesis de anticuerpos contra el órgano, provocando una situación de autoinmunidad.
Destacan dos tipos de reacciones:
a) Hematológicas (anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, trombocitopenia,
leucopenias, agranulocitosis).
b) Nefritis intersticial alérgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre, leucocitosis,
eosinofilia, azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria, proteinuria.
- Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman

entre el medicamento y el sistema de complemento
Suelen ocurrir en casos de permanencia del fármaco durante largo tiempo en la circulación
sanguínea, lo que permite la producción de anticuerpos tipo IgG y la formación de
inmunocomplejos circulantes pequeños que se depositan en los vasos sanguíneos y en el espacio
extracapilar. Producen lesión por activación del sistema del complemento y quimiotaxis de
leucocitos con liberación de enzimas proteolíticas. Las manifestaciones clínicas son:
a) Vasculitis sistémicas y cutáneas: es la manifestación más típica de una reacción tipo
III, su expresividad clínica es muy variable y puede ir desde un cuadro de urticaria, hasta una
afectación multisistémica.
b) Enfermedad del suero: hoy en día poco frecuente. Para el diagnóstico deben estar
presentes al menos dos de las siguientes manifestaciones:
1. Erupción cutánea, siendo la más común la urticaria o angioedema, pero también puede
manifestarse como exantema o eritema multiforme.
2. Artralgias, siendo preferente la afectación de grandes articulaciones.
3. Linfadenopatía, que puede ir acompañada de esplenomegalia. En sangre periférica
puede haber eosinofilia y plasmocitosis. Generalmente cursa con fiebre. Las manifestaciones
clínicas aparecen entre 6-20 días si no hay sensibilización previa y de 12-36 horas si existe
sensibilización previa. Se ha descrito sobre todo con penicilinas de acción prolongada, sulfamidas,
tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantoína, cefalosporinas o dextranos.
c) Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos: es más frecuente en varones,
cursa sin afectación renal, disfunción neurológica central y rara vez con leucopenia y
trombocitopenia, aunque sí puede haber aumento de VSG y anemia. No se observa
hipergammaglobulinemia y es rara la hipocomplementemia, existen anticuerpos frente al DNA
desnaturalizado o a la histona.
- Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T)

El antígeno sensibiliza los linfocitos y produce su activación, la liberación de linfoquinas y la
necrosis hística.
El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al igual que otras manifestaciones
alérgicas, precisa de un periodo previo de sensibilización. Es característica la localización de las
lesiones, lo que hace sospechar el cuadro. También se produce por este mecanismo la ictericia por
halotano. Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival e infiltración
corneal por colirios, etc.
- Reacciones por idiosincrasia

Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos
farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un
condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o
farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas.
- Alteraciones farmacocinéticas
Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización,
que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas. Los casos más típicos se
deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes:
• Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250

personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis que éste produce puede
prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la
succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los
casos en que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta tres horas.
• Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida, fármacos como la

fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y
aumentar la toxicidad. Un 5-10 % de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la
isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de esta alteración tiene
carácter autosómico recesivo.
• Acetilación: existen dos patrones metabólicos, el de acetiladores rápidos y lentos, en función de

la velocidad de reacción de la enzima N-acetiltransferasa. Esta velocidad depende de la cantidad
de enzima disponible. La acetilación rápida se hereda con carácter autosómico dominante, la
acetilación lenta tiene carácter recesivo, de forma que únicamente presentan clínica los
homocigotos. Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina,
dapsona, sulfamidas y procainamida.
Los acetiladores rápidos pueden presentar problemas por acumulación de los metabolitos, algunos
de los cuales pueden ser tóxicos. Es el caso de la hepatotoxicidad por isoniazida. En los
acetiladores lentos se acumula el fármaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad
(lupus eritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidad por
isoniazida). Las manifestaciones clínicas desaparecen al suprimir el medicamento.
- Alteraciones farmacodinámicas
En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del
metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas
características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:
• Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con deficiencias

enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemolítica con ciertos
medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina,
salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc.
También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en

este último caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también
pueden dar lugar a hemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas o
primaquina.
• Hipertermia maligna: es una reacción adversa asociada con anestésicos generales y
succinilcolina. Parece tener un carácter hereditario autosómico dominante.
• Es muy posible que también tengan una base genética la ictericia por anovulatorios, la inhibición
de la eritropoyesis por cloranfenicol o la agranulocitosis por fenilbutazona.
- Reacciones de intolerancia o hipesusceptibilidad

Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del medicamento, en
ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente. Hay entidades
características:
– Los efectos farmacológicos excesivos observados con los anticoagulantes orales o la vitamina D.
– Reacción de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento de enfermedades

bacterianas entéricas, parasitosis, micosis y/o infecciones por espiroquetas. Clínicamente cursa
con fiebre, edema localizado, exantema cutáneo, adenopatías, cefaleas, artromialgias y
empeoramiento de lesiones cutáneas previas.
– Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se presenta en el diez por ciento

de sujetos normales y hasta en el 69 por ciento de los infectados por el virus de Epstein Barr, y
otros cuadros virales o no.
Son inesperadas o impredecibles, graves y de frecuencia de aparición baja. Por ende, son
difícilmente identificables en un estudio experimental previo a su comercialización. Generalmente
requieren un periodo de inducción de varios días excepto reacciones de hipersensibilidad
inmediata.
RAM DE TIPO C (Chronic)
Aparecen cuando se consume de forma continuada el fármaco. Por ejemplo en la nefrotoxicidad

crónica por analgésicos anti-inflamatorios no esteroideos, retinopatía pigmentaria por
neurolépticos, siendo de esta manera bastante predecibles. Los tratamientos prolongados pueden
además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las
sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea.
RAM DE TIPO D (Delayed)
Son retardadas, no aparecen en el periodo inicial, se dan por la exposición de un tiempo

prolongado. Los ejemplos son: carcinogénesis por anticonceptivos orales, carcinomas de
endometrio, mama por estrógenos y efectos teratógenos como la talidomida.
Carcinogénesis
Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es
extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en
los estudios pre-clínicos se evalúa especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en
diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen
definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados
en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie
humana. Por ello, es importante recoger información al respecto después de la comercialización de
un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente como seguras.
La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o inmunológicas. Muchos de los

fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que son responsables del
desarrollo de líneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en células cancerosas. Estas
modificaciones genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento
responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia.
Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema inmune, reduciendo
su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un
cáncer. Además, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el
desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos medicamentos.
Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con fármacos
inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de órganos como en
pacientes con enfermedades autoinmunes que recibían estos tratamientos.
Teratogénesis
Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas
plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto,
pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar
una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier
medicamento.
RAM DE TIPO E (End of Use)
Estas son reacciones debidas a la suspensión abrupta de un medicamento como por ejemplo la
aparición de un infarto de miocardio por la suspensión abrupta de betabloqueantes en un paciente
con enfermedad coronaria.
RAM DE TIPO F (Failure)
En estas reacciones incluyen el fallo inesperado de una terapia. Son frecuentes y muchas veces
dependen de la dosificación inadecuada o de la existencia de interacciones con otros fármacos
como por ejemplo puede llegar a ocurrir un embarazo cuando un anticonceptivo se utiliza en dosis
inadecuadas o simultáneamente con otros fármacos inductores enzimáticos.
Diagnóstico de las reacciones adversas
Las reacciones adversas producen signos y síntomas indistinguibles de los signos y síntomas
causados por las propias enfermedades que se tratan o que el paciente padeciera sin ninguna
causa que lo justifique, incluso en la actualidad, algunas enfermedades iatrogénicas pueden
permanecer todavía sin descubrirse. Cuanto más retraso exista entre la toma del fármaco y la
aparición del efecto adverso, más difícil es establecer su relación. Existen pocas pruebas para
confirmar la presencia de un efecto adverso. Las pruebas bioquímicas muchas veces son similares
a las de una enfermedad siendo más útiles las pruebas histológicas aunque más complejas. La
monitorización de los fármacos es de vital importancia para establecer una relación tanto de la
eficacia como de la seguridad de ciertos fármacos ya que esta monitorización puede relacionar a la
aparición de una reacción con el comienzo de su administración.
Uso de medicamentos en el embarazo
Por norma general el uso de cualquier fármaco durante el embarazo indica un riesgo potencial para
el producto, por lo cual se deben prescribir cuando se considera el riesgo/beneficio. Según lo
establecido por la FDA los fármacos que se indican durante el embarazo se clasifican en 5
categorias según su riesgo para el producto:
- Categoría A (Inocuo): estudios adecuados y bien controlados realizados en diferentes

gestantes no han demostrado ningún riesgo para el producto en el primer trimestre del
embarazo y no existe evidencia de riesgo en los trimestres posteriores, estos pueden ser
administrados en todo el transcurso de la gestación con normalidad.
- Categoría B (Cautelosos): Estudios de reproducción realizados en animales no han

demostrado riesgo para el feto, pero no se han realizado estudios adecuados y bien
controlados en mujeres embarazadas. Pueden administrase en el transcurso del embarazo
teniendo alguna precaución.
- Categoría C (Riesgosos): Estudios de reproducción realizados en animales han

demostrado efectos adversos para el feto y no se han realizado estudios bien controlados
en seres humanos, pero los beneficios potenciales pueden justificar el uso del fármaco en
mujeres embarazadas a pesar de los riesgos potenciales. Solo deben administrarse si el
beneficio a la madre supera el riesgo potencial sobre el feto.
- Categoría D: Existe evidencia positiva de riesgo para el feto humano basada en datos de
reacciones adversas obtenidos de experiencia o estudios en humanos, pero los beneficios
potenciales pueden justificar el uso en mujeres embarazadas, a pesar de los riesgos
potenciales.
- Categoría X: En los diferentes estudios realizados en animales o en humanos han

demostrado anormalidades fetales con evidencia positiva de riesgo para el feto, basada en
datos de reacciones adversas obtenidos de experiencias o estudios en humanos, los
riesgos implicados en el uso del fármaco superan claramente los beneficios potenciales.
Están contraindicados en mujeres embarazadas o que pueden embarazarse. Algunas solo
pueden manejarse bajo estricta monitorización y control de especialistas.
FARMACOVIGILANCIA
Esta es la actividad de salud pública destinada a identificar, cuantificar, evaluar y prevenir los
riesgos asociados al uso de los medicamentos.
Esta actividad es necesaria a pesar de la estricta regulación a la que se ve sometida la
investigación del uso de los medicamentos y a pesar de la estricta regulación a la que se ve
sometida la investigación del uso de los medicamentos y a pesar de que, antes de que se apruebe
la comercialización de un medicamento, este ha tenido que demostrar:
- Eficacia: que es la capacidad que tiene un fármaco de conseguir un efecto beneficioso en

condiciones ideales de uso. Se estudia mediante la realización de ensayos clínicos
controlados aleatorizados.
- Seguridad: en esta su utilización en las condiciones aprobadas no produce efectos tóxicos

o adversos desproporcionados en relación con el beneficio que procura
- Calidad: esta tiene que alcanzar requisitos mínimos de calidad y pureza que están
establecidos.
El fin primordial de la farmacovigilancia es proporcionar, de forma continuada, la mejor información

posible sobre la seguridad de los medicamentos, para asi permitir que se adopten las medidas más
oportunas que aseguren que los medicamentos disponibles en el mercado presentan una relación
beneficio-riesgo favorables, en las condiciones de uso autorizadas.
La farmacoepidemiología es la disciplina que estudia el uso y los efectos del os medicamentos en

la población. Emplea los principios y métodos de la epidemiologia para estudiar la frecuencia, los
condicionantes y los resultados del tratamiento farmacológico.
Se excluyen de su ámbito los efectos adversos y beneficiosos de los medicamentos, los patrones
de utilización de fármacos, los efectos de estos sobre la calidad de vida y el impacto económico del
tratamiento farmacológico.
Notificación espontanea
Las notificaciones de casos clínicos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos, así

como la reunión de series de pacientes que presentan una patología y una exposición
farmacológica previa comunes, suelen ser los medios más rápidos para generar hipótesis de
relaciones causales entre la administración de un fármaco y la aparición de un determinado efecto
adverso. Un primer paso para confirmar las señales generadas por la notificación de casos
aislados y por series de casos es la comparación de las experiencias acumuladas en un país con
las registradas en otros.
Los siguientes con los pasos para realizar una notificación espontanea:
1) identificación del paciente (sexo, edad);
2) descripción de la reacción adversa, según una terminología consensuada por los países
participantes y compilados en el Diccionario de Reacciones Adversas de la OMS;
3) información sobre los medicamentos administrados, con mención de sus dosis y pauta de
administración, así como fechas de inicio y final de la toma e indicación que motivó su toma,
y
4) otros datos básicos (por ejemplo, información sobre reexposición, si la hubo, desenlace de la
reacción, complicaciones) y comentarios del centro nacional.
Estudios de cohortes
Otro procedimiento utilizado a menudo es la recolección sistemática de la información prospectiva

o retrospectiva sobre tratamiento y efectos adversos ocurridos en individuos con unas
características determinadas (orientadas al paciente) o que reciben un fármaco en particular
(orientadas al fármaco). Este sistema permite la recogida de información tanto del número de
pacientes con reacción adversa (expuestos) como de los que han recibido dicho fármaco
(controles).
Este procedimiento se ha aplicado frecuentemente en los pacientes hospitalizados, en este se
recoge información sociodemográfica sobre las características clínicas de los pacientes y sobre los
fármacos administrados, para posteriormente analizarlos y establecer, entre otros, cuál era el
fármaco que tenía más probabilidad de causar la reacción adversa, su frecuencia de aparición, la
frecuencia de diversos tipos de reacciones adversas y los factores de riesgo para su desarrollo.
Estudios de casos y controles
Estos estudios son muy útiles, ya que sugieren una relación causa-efecto entre los fármacos y las
reacciones adversas. La estrategia consiste en identificar a los pacientes con una sospecha de
reacción adversa (caso) y comparar la frecuencia al factor de exposición, que en este caso sería el
fármaco sospechoso, con un grupo de individuos de similares características que no han
desarrollado la reacción adversa (control). Este método fue el que se utilizó para establecer la
relación entre la talidomida y la focomelia. Entre los inconvenientes de estos estudios destacan que
no detectan efectos que no se estén monitorizando o que no se sospechen, son de poca utilidad
para medicamentos de bajo consumo, posen limitada utilidad en medicamentos de reciente
introducción, salvo que sean rápidamente consumidos y están sujetos a numerosos sesgos
(selección, información, etc).
CAPÍTULO 7. PREPARADOS Y POSOLOGÍA DE LOS FÁRMACOS
PREPARADOS
Se denomina preparados farmacéuticos, formas medicamentosas, formas farmacéuticas o formas

de dosificación o simplemente preparados, a los productos elaborados a partir de las drogas para
poder ser administrados al organismo. Por ejemplo, la aspirina o ácido aceltilsalicilico es una droga
que se administra generalmente por boca en forma de tabletas o comprimidos, que son discos
obtenidos por comprensión, a partir de dicho medicamentó.
Drogas y preparados oficiales y no oficiales. La farmacopea: Cuando se administran drogas,

es necesario asegurarse de su calidad, pureza y sobre todo de su uniformidad, en cuanto a su
potencia farmacológica. Ahora bien, los fármacos se compran t se venden en el comercio, y si no
hubiera disposiciones legales de control, no se tendría la seguridad de su calidad uniforme.
Las farmacopeas son códigos oficiales que contienen una lista seleccionada de drogas y
preparados farmacéuticos necesarios o útiles en la práctica médica, en la que son descritos y
definidos con respecto a su origen, propiedades físicas y químicas, identificación, potencia, pureza,
valoración, conservación y dosis, con lo que dichas drogas y preparados quedan estandarizados,
asegurándose su uniformidad. Además, en la farmacopea se encuentran descritos los métodos
químicos y biológicos que se emplean para determinar dichas características y que también son
considerados como oficiales. En la actualidad, la mayoría de los países posee su farmacopea
nacional, y existe además una farmacopea internacional.
Farmacopea internacional. Con el fin de unificar las farmacopeas de todo el mundo (lo que no se
ha realizado aun), la OMS ha publicado la farmacopea internacional que se abrevia IP,
actualmente en su tercera edición; aunque rige para todos los países, no es legalmente obligatoria
en estos. La farmacopea internacional está redactada por el comité de expertos de la OMS en
especificaciones para preparaciones farmacéuticas y se publica en inglés, francés y castellano, lo
que facilita la consulta en distintos países. En Bolivia no existe una Farmacopea Nacional por lo
que se toma en cuenta la Farmacopea Internacional como base para la denominación de las
drogas.
Drogas y preparados oficiales: Denominándose drogas y preparados oficiales los que incluye la
farmacopea Internacional, en los EE.UU., los inscriptos en la farmacopea y el formulario nacional
de ese país, y en la farmacopea Europea (desde la creación de la Comunidad Europea todos los
fármacos inscritos en un país de dicha comunidad se la puede utilizar y comercializar en todos los
países que integran la Comunidad Europea, es así que el país con mayor demanda de patentes es
España).
Entre los preparados incluidos en las farmacopeas se distinguen preparados galénicos que se
obtienen a partir de las drogas brutas o crudas mediante procedimientos físicos simples; como, por
ejemplo, la infusión, método popular para preparar el té y el café, es un preparado galénico.
Preparados no oficiales: Son los no inscriptos en la farmacopea y comprenden: a) los preparados

magistrales, confeccionados por el farmacéutico para cada caso, según las instrucciones del
médico; b) las especialidades medicinales o farmacéuticas son preparados que se encuentran en
el comercio, de composición declarada, forma farmacéutica estable, envasados uniformemente,
que poseen un nombre convencional patentado y protegido legalmente y que según la farmacopea
internacional representan una novedad o una ventaja en su acción farmacológica, o en su forma de
administración. Actualmente los preparados no oficiales están en desuso ya que las especialidades
farmacéuticas, por sus características (estabilidad, dosificación y presentación estándar) son las
que se comercializan en nuestro medio, siendo los preparados no oficiales aquellos que se los
vende como drogas naturistas.
Disposiciones legales para la producción y venta de las especialidades farmacéuticas. Su
control estatal: Dado que la fabricación de los productos medicamentosos atañe esencialmente a
la salud pública, es necesario que el estado intervenga para resguardarla controlando la calidad,
inocuidad y eficacia de los medicamentos bien dosificados y correctamente conservados y con un
mínimo de efectos adversos y el máximo de efectividad terapéutica. Por este motivo, se han
dictado leyes que rigen la fabricación, importación y venta de las especialidades medicinales. En
los mejores sistemas de control, como el de los estados unidos de Norteamérica, Francia, se exige
la realización de una labor de farmacología experimental y clínica exhaustiva, siendo aprobados los
productos que se muestren una eficacia terapéutica y una inocuidad (tolerabilidad) satisfactoria
para el paciente.
Según el artículo 17º de la Ley 1737 del Medicamento indica que mientras se elabore y apruebe la
Farmacopea Nacional, el Estado Boliviano adopta la Farmacopea Internacional de la Organización
Mundial de la Salud, Farmacopea Norteamericana (USP), Farmacopea Británica (BP) y
Farmacopea de la Unión Europea.
INLUENCIAS COMERCIALES EN FARMACOLOGIA: Actualmente, la casi totalidad de las

investigaciones que se realizan para la introducción de drogas nuevas, se efectúan en los
laboratorios privados de las compañías farmacéuticas. Muchas compañías solo libran al comercio
las especialidades después de un cuidadoso estudio químico, farmacológico y clínico, y realizan
una promoción en cuando a sus virtudes. Es tarea del médico discriminar entre productos útiles e
inútiles o peligrosos, sobre todo en aquellos países como el nuestro que no posee una legislación
avanza al efecto, y el profesional solo puede realizarlo mediante un detenido estudio de la literatura
correspondiente a las acciones farmacológicas experimentales y clínicas, así como a las
aplicaciones terapéuticas, y finalmente por su propia experiencia con el producto en cuestión.
NOMENCLATURA DE LOS FARMACOS Y PREPARADOS: En general las drogas y preparados

poseen tres nombres principales: a) el nombre químico que suministra la estructura molecular de la
droga y debe conformar las reglas internacionales al afecto; b) el nombre genérico o no patentado
que ha sido establecido por organismos nacionales o internacionales, es de propiedad pública y no
está protegido por una patente, y en general dichos nombres corresponden a la condensación de
los nombres químicos, con una partícula que señala la acción farmacológica, habiendo sido
determinados por el Cuadro de Expertos de la Farmacopea Internacional y Preparaciones
farmacéuticas de la OMS, que crea las llamadas Denominaciones Comunes Internacionales (DCI),
y el Consejo de Nomenclatura de la Asociación Médica Americana, la farmacopea de EE.UU. y la
Asociación Farmacéutica Americana. En el caso de fármacos nuevos que cumplieron todas las
fases del ensayo clínico la patente del nombre genérico tiene una duración de 20 años para que
pueda ser divulgada a nivel mundial; c) el nombre registrado o patentado es el creado por el
fabricante del producto, que lo protege legalmente.
En ciertos casos el nombre registrado ha sido incorporado como oficial en ciertos países, pero no
en otros, por ejemplo, el nombre de Aspirina es oficial en EE.UU. (aspirina USP), mientras que no
lo es en los demás países como el nuestro, siendo oficial el ácido acetilsalicílico, (IP, FI).
A continuación se presentan algunos ejemplos de la nomenclatura de drogas conocidas:
Nombre químico: 7-cloro-2-metilamino-5-fenil-3 H-1.4-bezodiazepin-4-óxido.

Nombre genérico: DIAZEPAM
Nombre registrado: Valium, Relazepam, Dormicum, etc.
Nombre químico: Acido D-alfa-amino-p-hidroxibencil-penicilina, trihidrato.

Nombre genérico: AMOXICILINA
Nombre registrado: Amoxidal, Amoxialcos, Clavinex, Dinamicina, etc.
PREPARADOS FARMACÉUTICOS O FORMAS MEDICAMENTOSAS: También llamados formas
farmacéuticas o de dosificación. Otra definición que se da a los preparados farmacológicos es
como el estado final bajo el que se presenta un medicamento para ser administrado al paciente.
La era moderna sin duda introdujo grandes adelantos y permitió el desarrollo acelerado de la
industria farmacéutica, la cual no sólo facilitó la elaboración de formas farmacéuticas más
adecuadas para el paciente, sino que procuro la aparición de drogas más activas aunque, en
algunas oportunidades, más tóxicas. Entre los objetivos que se pretenden alcanzar con las formas
farmacéuticas se señalan:
 Dosificación exacta y cómoda del medicamento.

 Protección de los elementos ambientales que puedan alterar el principio activo.
 Limpieza y esterilidad del medicamento.
 La necesidad de hacer menos desagradable la administración del medicamento.
 Facilitar la absorción de la sustancia activa.
 Dar apariencia agradable al medicamento (de gran importancia en el aspecto comercial).
Se los puede clasificar según su estado en sólidos, semisólidos, líquidos y gaseosos.
Preparados o formas farmacéuticas sólidas

Pueden ser de uso externo e interno para su absorción. La sustancia que le da forma, masa y
consistencia a estos preparados se la denomina excipiente. En general, las sustancias activas por
sí mismas no pueden ser fácilmente absorbidas por el cuerpo humano; necesitan ser administradas
en la forma apropiada, por lo tanto debe de ser disuelta o mezclada con una sustancia excipiente,
si es sólido o blando; o un vehículo si es líquido. Además, pueden ser usados para ayudar al
proceso mediante el cual un producto es manufacturado.
Dependiendo de la vía de administración, pueden ser usados distintos excipientes. Además,
cuando un ingrediente activo ha sido purificado, muchas veces no puede permanecer así por
mucho tiempo; otro uso de los excipientes es como estabilizadores que aseguran la activación del
ingrediente activo lo suficiente como para hacer el producto competitivo. Entre los tipos de
excipientes tenemos:
 Atadores (binders): mantienen los ingredientes de una tableta unidos; Comúnmente se

utilizan Almidones, azúcares y celulosas como Hidroxipropil celulosa o lactosa. También se
utilizan azúcares alcohólicas como Xilitol, sorbitol o maltitol.
 Rellenos (Fillers): rellenan el contenido de una pastilla o cápsula para lograr una
presentación conveniente para el consumo. La celulosa vegetal es un relleno cuyo uso es
bastante extendido en tabletas o cápsulas de gelatina dura. El fosfato de calcio dibásico es
también un relleno popular para tabletas. Para cápsulas de gelatina blanda suele utilizarse
flor de cártamo (de la cual México es el principal productor mundial).
 Desintegradores (disintegrants): estos se expanden y disuelven cuando se les moja, así
causando que la tableta se rompa en el tracto digestivo y libere los nutrientes para su
absorción.
 Lubricantes (lubricants): previenen que los ingredientes se agrupen en terrones o que se
peguen en alguna de las máquinas industriales con los que se fabrican. Los minerales
comunes como talco o silica, y grasas esteroides son los lubricantes más frecuentes en
tabletas o cápsulas de gelatina dura.
 Recubridores (coatings): protegen los ingredientes de la tableta de los efectos del aire,
de la humedad y ayudan a que las tabletas de sabor poco placentero sean más fáciles de
tragar. La mayoría de las tabletas recubiertas utilizan una capa de celulosa (fibra vegetal)
que está libre de sustancias alergénicas. Otros materiales utilizados son polímeros
sintéticos u otros polisacáridos. Según la velocidad de disolución de un recubrimiento se
puede determinar en qué lugar del tracto digestivo se liberen las proteínas, o el periodo de
acción de estas.
 Endulzadores: sirven para hacer las pastillas más deglutibles, otorgándoles sabor más
agradable.
 Saborizantes y colorizantes: son para mejorar la presentación pública de un
medicamento.
 En los jarabes es común utilizar la glicerina como excipiente.
A continuación, se describen los preparados farmacéuticos sólidos más utilizados:
- De administración Oral
Polvos: Forma farmacéutica sólida compuesta por una o varias sustancias mezcladas y finalmente
molidas para asegurar su homogeneidad, se emplea para aplicación interna o externa.
Actualmente su uso es muy limitado. Ejemplo, el polvo de penicilina, sulfatiazol. Algunos polvos se
mezclan con azúcares para formar los granulados.
Cápsulas: Son presentaciones cubiertas por gelatina que se llenan con sustancias sólidas o
líquidas; tienen la propiedad de reblandecerse, desintegrarse y disolverse en el tubo digestivo,
especialmente en el estómago. El objetivo de las cápsulas es proteger, dosificar, evitar el mal
sabor y olor de los medicamentos. Existen cuatro tipos de cápsulas: Las cápsulas duras están
compuestas de gelatina, azúcar y una pequeña cantidad de agua, pueden ser de diferentes
tamaños según la cantidad de droga (100 mg, 250 mg hasta 500 mg), están formadas por dos
piezas que se unen. Una variante de este tipo de preparado duro es la Cápsula entérica las cuales
tiene una cubierta especial para que se desintegre en el intestino delgado y no así en el estómago.
Las Cápsulas Blandas están constituidas por gelatina, glicerina y agua, en su interior puede
contener hasta 5 ml de líquido el cual deber ser oleoso y no acuosos para evitar que se diluya la
cápsula; pos ser blandas se degluten fácilmente o en el caso de algunas drogas que se les hace
un orificio para administrar las droga por vía sublingual en gotas (ejemplo el nifedipino sublingual).
Otra variante de las cápsulas blandas son las Perlas que tienen las mismas características solo
que la forma es de perla.
Tabletas: Son formas sólidas fabricadas mediante sistemas de compresión o moldeado con
aparatos especiales. Como este sistema de elaboración se basa en la compresión de la sustancia
activa y el excipiente ha recibido el nombre de comprimido. La cantidad que se puede administrar
es desde 0,5 mg hasta 1 gramo; existen tabletas con capa de azúcar y superficies convexas se
denominan grageas; otras tienen una capa entérica para que se desintegren en el intestino, las
tabletas sublinguales para que se desintegren en la mucosa sublingual. Hay tabletas que tienen
una, dos y hasta tres ranuras, para facilitar su dosificación o administración. Algunos autores
indican que la diferencia entre tableta y comprimido es que la primera es discoidea y la segunda de
cualquier otra forma.
Existen también preparados sólidos tabletas y cápsulas de liberación sostenida o de acción
prolongada, que se preparan para que liberen la droga activa lentamente en el tubo digestivo con
el fin de producir y luego mantener una concentración eficaz uniforme en la sangre y tejidos
durante 8, 12, 24 horas con una sola toma del fármaco.
Pastilla: Preparado sólido de distintas formas (más común es la circular) formado por drogas
unidas a un excipiente constituido por azúcar y un mucílago, destinado a disolverse lentamente en
la boca.
- De administración rectal
Supositorios: Preparados sólidos de forma cónica o de bala que se aplican por el recto para que
por acción del calor corporal se disuelva y libere el principio activo. Los excipientes o bases más
utilizados son la manteca de cacao, glicerina o los glicéridos semisintéticos (liposolubles) y los
polietilenglicoles (hidrosolubles). La cantidad administrada es de 2 a 4 g en el adulto y de 1 a 2 g
en los niños.
- De administración vaginal
Óvulos o tabletas vaginales: Preparados sólidos de forma olivar, piramidal o cuadrangular para
ser introducidos en la vagina. Al igual que los supositorios contienen el principio activo y el
excipiente que se desintegran al entrar en contacto con la mucosa vaginal. Generalmente se
utilizan para lograr efectos locales en la vagina, pero también pueden ser absorbidos y tener
efectos sistémicos. Su peso puede ser de 5 a 10 gramos.
Preparados o formas medicamentosas semisólidas
Pomadas o ungüentos: Preparado para uso externo, es de consistencia blanda, untuosa que se
adhiere a la piel y mucosas. Está constituido por uno o varios principios activos y excipientes o
bases con la que está mezclado, las cuales pueden ser: a) base oleaginosa la más empleada es la
vaselina o petrolato blanco y menos usada la vaselina amarilla o petrolato, cera blanca, cera
amarilla, esperma de ballena; b) base absorbente como lanolina; c) base emulsiva como cremas y;
d) bases hidrosolubles como el polietilenglicol. Las pomadas no se absorben ni penetran en la piel
por tanto su acción es sólo externa.
Pastas: Son pomadas que contienen una alta proporción de polvos insolubles en la base utilizada,
es decir que al aplicar se produce un granulado sobre la piel.
Cremas: Es una emulsión de dase de aceite en agua cuya consistencia es semisólida o líquida
muy espesa. Su administración es de aplicación simple externa. Puede penetrar la piel y mucosas.
Gel: También es una emulsión de agua en aceite. Es de uso externo y puede penetrar la piel
mediante fricción.
Jaleas: Es un preparado coloidal, cuyo medio de dispersión es el agua para administración

externa. Las bases más usadas son goma de tragacanto y glicerina.
Preparados o formas medicamentosas liquidas

- De uso oral
Jarabe: Es una solución en el que se encuentra diluido el principio activo en un vehículo acuoso.
En general esta solución se le adiciona gran cantidad de azúcar sin principio activo el cual se
denomina jarabe simple y el que contiene principio activo se denomina jarabe medicamentoso. Se
dosifica en forma casera con cucharillas o cucharas, pero en la actualidad contiene medidores de 5
a 10 ml.
Emulsión: Constituida por dos líquidos no miscibles entre sí; por lo general, es un aceite disperso
en un vehículo acuoso. Los agentes emulsionados más utilizados son goma de arábiga tragacanto,
gelatina y el más reciente y quizá más ventajoso es el polisorbato 80.
Suspensión: Preparado en el que un sólido insoluble está disperso en el vehículo acuoso de
aspecto turbio y lechoso. En esta preparación el sólido y el líquido no se mezclan fácil, por lo que
es necesario agitar el frasco para lograr la distribución uniforme del sólido en el vehículo y en
consecuencia la dosificación adecuada. Estos preparados, una vez abiertos, tienen un tiempo útil
de 7 a 10 días aproximadamente. Cuando las partículas son muy pequeñas y están hidratadas,
alcanzando las dimensiones coloidales, el preparado se denomina gel.
Elixir: Está constituido por el principio activo disuelto en un vehículo de alto contenido alcohólico
azucarado.
Infusiones: Formas constituidas por una solución acuosa de los principios solubles de drogas
vegetales, obtenida por la acción del agua caliente durante 20 minutos.
-De administración parenteral

Inyectables: Preparado líquido, solución, suspensión o emulsión conformado por drogas en
vehículos acuosos u oleosos estériles, apirógenos e isotónicos para inyectar por vía parenteral.
Los preparados que vienen en polvos para posterior dilución pueden ser liofilizados (evaporación
de la solución acuosa a bajas temperaturas o por congelación y en alto vacío, fenómeno que se
conoce como sublimación) para conservarlos. Los vehículos pueden ser: a) acuosos como el agua
destilada; b) oleosos como el aceite de semilla de algodón, aceites (almendra, maní, oliva,
sésamo). Las inyecciones se envasan en ampollas de vidrio cerradas para una sola dosis, de 1 a
25 ml, o en frascos ampollas o viales de vidrio con contenido liofilizado en la que hay una o varias
dosis, de 5, 50 ml y hasta grandes volúmenes de 250 a 1000 ml, que se cierran con un tapón de
goma que se atraviesa con una aguja estéril de inyecciones para extraer el contenido; y recipientes
de plástico y polietileno para grandes volúmenes, ejemplo, solución de dextrosa al 5%, solución
fisiológica 0,9% etc.
- De administración rectal
Enemas: Preparado líquido obtenido por dilución de sustancias que se utiliza para uso local a nivel
del recto.
- De uso tópico
Colirios o soluciones oftálmicas, gotas nasales y gotas óticas: Preparado líquido o solución
acuosa estéril e isotónica para administrar en los ojos, fosas nasales y oído.
Lociones: Preparado líquido, constituido por una solución hidroalcohólica para uso externo en la
piel, que puede contener sustancias aromáticas.
Tinturas: Preparados líquidos constituidos por una solución alcohólica de los constituyentes
solubles de drogas vegetales o animales, o de sustancias químicas. Tienen la característica de
poder se potentes al 10% o no potentes al 20% con la facultad de poder teñir las superficies.
Preparados o formas medicamentosas gaseosas
Aparte de los gases como el oxígeno y el óxido nitroso (anestésico general) que se expenden en
tubos de acero a presión, las formas farmacéuticas más importantes para preparados gaseosos
son las siguientes:
Inhalaciones: Son soluciones de drogas que se administran por inhalación (nasal y/o bucal) para
efectos sistémicos o locales. Se administra mediante nebulizaciones; la niebla (aerosol) está
constituida por gotitas de la solución de un diámetro menor de 5 um en una fase gaseosa; esta
última puede ser aire comprimido y la presión necesaria se obtiene mediante un aparato compresor
o bien por oxígeno que viene de un cilindro de gas comprimido. En estas presentaciones el líquido
se convierte en aerosol empleando dichos nebulizadores. No debemos confundir con los
Pulverizaciones o spray, cuyas partículas tiene un tamaño de 10 a 30 um y son de uso local.
Aerosoles: Drogas líquidas en solución acuosa o sólidos que mediante un sistema especial de
envase a presión y de sustancias llamadas propelentes se convierten en partículas pequeñas
menores a 5 um, para ser administradas por inhalación (bucal y/o nasal). Los propelentes
utilizados son el tricloromonofluorometano, diclorodifluorometano y el diclorotetrafluorometano que
se mezclan, licúan a presión y vaporizan con la atmósfera una vez abierta la válvula que tiene el
envase. Cuando se trata de un fármaco sólido éste debe estar pulverizado en forma muy fina
(micronizada) y suspendida en los mencionados propelentes, de tal manera que se forme un
aerosol de partículas sólidas. Las drogas líquidas son soluciones acuosas concentradas del
fármaco y si es necesario, el empleo de un codisolvente para aumentar la solubilidad de la droga.
CAPÍTULO 1. GENERALIDADES DE ANTIMICROBIANOS
INTRODUCCIÓN A LA TERAPIA ANTIMICROBIANA
En la historia de la medicina el descubrimiento, desarrollo y aplicación clínica de los antimicrobianos

(figura 1.1) se consideran unos de los mayores avances en el campo de la terapéutica, debido a que
permitieron un cambio radical en la morbilidad y mortalidad de las enfermedades infecciosas.
Figura 1.1. Personajes en la Historia de los Antimicrobianos
A Pasteur Louis el origen microbiano de enfermedades. B Ehrlich Paul compuestos de acción

selectiva sobre los microorganismos. C Domagk Gerhard introdujo la sulfanilamida primer
quimioterápico. D Fleming Alexander descubridor de la penicilina primer antibiótico
Los medicamentos antimicrobianos actúan sobre agentes exógenos (microorganismos) y no sobre

el paciente, constituyéndose en una acción etiológica, que ha permitido curar infecciones graves,
incluso de elevada mortalidad como la sepsis. Los microorganismos patógenos pertenecen a cuatro
categorías: bacterias, hongos, parásitos y virus.
Un antimicrobiano es un medicamento que inhibe el crecimiento o destruye a microorganismos sin

producir efectos tóxicos en el huésped. Por su origen los antimicrobianos clásicamente los dividimos
en dos: quimioterápicos y antibióticos. Un quimioterápico es una sustancia química, de origen
sintético, mientras que un antibiótico es un medicamento producido por o derivado de
microorganismos. Actualmente esta clasificación ha perdido su significado restrictivo, debido a que
antibióticos como el cloranfenicol se obtienen por síntesis y también porque se han introducido en el
mercado antimicrobianos semisintéticos.
CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS
Existen tres formas principales de clasificar a los antimicrobianos:
a) Por su espectro
Es decir, el conjunto de agentes patógenos que resultan afectados por el antimicrobiano. Así los
podemos clasificar como antibacterianos, antivíricos, antifúngicos o antiparasitarios. A su vez los
antibacterianos los podemos clasificar como de espectro amplio, reducido o intermedio. Un
antibacteriano de espectro amplio actúa contra cocos, bacilos, espiroquetas, actinomicetos,
micoplasmas/clamidias, rickettsias y algunos protozoarios, mientras un antimicrobiano de espectro
reducido actúa sobre algunas de ellas. Uno de acción intermedia posee un espectro entre amplio y
reducido.
b) Por la respuesta
Se refiere a la consecuencia de la acción del antimicrobiano, y se tiene dos respuestas:
bacteriostática y bactericida. Los antimicrobianos bacteriostáticos inhiben el crecimiento de los
microorganismos, pero no las matan, mientras que los antimicrobianos bactericidas matan a las
bacterias (figura 1.2).
Figura 1.2. Respuesta Bactericida y Bacteriostática in vitro.
Modificado de Luellmann, Color Atlas of Pharmacology, 2005.
c) Por su estructura química

Se refiere a la estructura química común a los miembros de grupo: ejemplos β-lactámicos,
tetraciclinas, etc.
RELACIÓN FARMACOCINÉTICA FARMACODINAMIA
Resulta fundamental valorar la relación entre farmacocinética y farmacodinamia, es decir, la relación

entre la concentración alcanzada por el antibiótico en el lugar de la infección y su actividad
antibacteriana. De acuerdo a la duración del efecto y su actividad los agentes antimicrobianos los
clasificamos en dos grupos:
a) Con acción dependiente de la concentración (ejemplo aminoglucósidos o quinolonas). En ellos, la

mayor actividad bactericida se obtiene en concentraciones superiores a la concentración mínima
inhibidora (CMI) en el sitio de la infección. El efecto bactericida es mayor y más prolongado a mayor
concentración.
b) Con acción dependiente del tiempo (ejemplo β-lactámicos, glucopéptidos). Su concentración en

el lugar de la infección debe superar la CMI durante, al menos, la mitad del intervalo de
administración. El efecto bactericida es saturable, es decir, concentraciones muy elevadas no
aumentan la actividad antibacteriana. Precisan concentraciones mantenidas en el tiempo
ligeramente superiores a la CMI.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS
Se mencionó que los antimicrobianos pueden inhibir el crecimiento o destruir a microorganismos

infecciosos, ello lo hacen mediante los siguientes mecanismos de acción (figura 1.3):
Figura 1.3. Mecanismos de Acción de los Antimicrobianos
a) Inhibición de la síntesis de la pared celular

La pared celular es la estructura más externa de las bacterias, les confiere la forma y protege de
cambios osmóticos. El componente afectado en la pared es el peptidoglucano que proporciona una
estabilidad mecánica rígida. La pared celular es una característica exclusiva de las células
procariotas que no comparten las células eucariotas (como la de los mamíferos), por lo tanto, los
fármacos que actúan a este nivel son muy selectivos y poco tóxicos para el huésped. Como ejemplos
se tiene a los β-lactámicos y a los glucopéptidos.
b) Alteración de la membrana celular

Produce cambios en la permeabilidad, con pérdida de componentes intracelulares y muerte de los
microorganismos. Como ejemplos tenemos a las polimixinas y a los antimicóticos poliénicos.
c) Inhibición de la síntesis de proteínas

La síntesis de proteínas se realiza por los ribosomas, los ribosomas bacterianos se encuentran
constituidos por subunidades 50s y 30s, a diferencia de los humanos que poseen una subunidad 60s
y otra 40s. Si se inhibe la síntesis de proteínas se compromete el crecimiento y la multiplicación
bacteriana. Actúan mediante este mecanismo los aminoglucósidos, lincosamidas, macrólidos,
tetraciclinas y fenicoles.
d) Interferencia con la síntesis y/o metabolismo de los ácidos nucleicos

Lo que afecta la multiplicación y el metabolismo bacteriano, que se encuentran dirigidos por su ADN.
Este mecanismo lo poseen las quinolonas y el antituberculoso rifampicina.
e) Antimetabolitos
Que bloquean la síntesis de un metabolito, como ser las sulfonamidas y diaminopirimidinas que
bloquean la síntesis del ácido fólico. A diferencia de los mamíferos, las bacterias deben sintetizar su
propio folato a partir del ácido paraaminobenzoico (P.A.B.A), el ácido fólico es un cofactor esencial
para la síntesis de las purinas.
Este último mecanismo es exclusivo de los quimioterápicos, mientras los otros cuatro son
compartidos por antibióticos y quimioterápicos.
RESISTENCIA MICROBIANA
Cuando un antimicrobiano es ineficaz frente a un microorganismo, se considera que este es

resistente. La resistencia a los antimicrobianos puede ser adquirida o natural (innata).
La resistencia natural es una característica propia de un microorganismo en particular, por ejemplo
Pseudomona aeruginosa nunca ha sido sensible al tratamiento con bencilpenicilina. La resistencia
adquirida se produce cuando una bacteria que era sensible a un antibiótico se toma resistente.
El desarrollo de la resistencia clínica a los antimicrobianos es un problema muy importante que

impone grandes limitaciones al tratamiento médico de muchas enfermedades infecciosas.
Las consecuencias directas de una infección producida por microorganismos resistentes pueden ser
severas, incluyendo enfermedad prolongada, incremento de la mortalidad, estadía hospitalaria
prolongada, pérdida de protección a pacientes que se sometan a cirugía, inmunocomprometidos e
incremento de costos.
El caso del estafilococo dorado es un ejemplo ilustrativo del problema de la resistencia

antimicrobiana. Este microorganismo fue identificado en 1882, siendo completamente sensible a la
penicilina, que se introdujo en el mercado en 1941. La resistencia a la penicilina fue informada en
1942, debido a la producción de la penicilinasa por cepas del estafilococo. A mediados de la década
de 1950, cerca de la mitad de las cepas de estafilococo dorado eran resistentes a la penicilina.
Para combatir esta resistencia, se desarrollaron las penicilinas penicilinasa resistentes, que evitaban
la hidrólisis por las penicilinasas al alargase una cadena lateral y formar un sustrato muy grande para
la penicilinasa.
La meticilina, primera penicilina penicilinasa resistente se introdujo en el mercado en 1959,

reportándose la primera cepa de estafilococo dorado resistente a la meticilina (SARM) dos años
después. El estafilicoco se tornó resistente a la meticilina reduciendo su afinidad por la enzima
transpetidasa (proteína de unión a la penicilina PBP2a), estructura blanca para las penicilinas. El año
2003, las cepas SARM alcanzaban cerca del 60% en las Unidades de Terapia Intensiva en Estados
Unidos.
La opción para tratar infecciones producidas por SARM fue cambiar de grupo, de las penicilinas a
los glucopéptidos. En 1972 se introdujo en el mercado la vancomicina, en 1996 se describieron en
Japón cepas con sensibilidad intermedia a la vancomicina (VISA), finalmente el año 2002 se
describieron cepas de estafilococo dorado resistentes a la vancomicina (VRSA).
Origen de la resistencia
La resistencia implica necesariamente un cambio genético en la bacteria. La resistencia adquirida

por una bacteria puede ser mediante una mutación espontánea o mediante la transferencia desde
otra bacteria. Las mutaciones producen cambios en los nucleótidos del ácido desoxirribonucleico
(ADN) bacteriano, debido a fallos de las polimerasas o por efecto de agentes, como mutágenos
químicos existentes en el medio ambiente o la luz ultravioleta a la que las bacterias están
frecuentemente expuestas. Las mutaciones ocurren al azar, por lo que no se pueden predecir, pero
cuantas más veces se multiplica una colonia bacteriana mayor es la probabilidad de que aparezcan
mutantes resistentes. La resistencia adquirida por transferencia desde otra bacteria se verá más
adelante.
La mutación puede ocurrir a nivel del cromosoma bacteriano, en este caso la resistencia se denomina
cromosómica, pero no es la única localización, porque el material genético mutante se puede
localizar en el ADN que se encuentra contenido en los plásmidos o plasmidios (figura 1.4), lo que
corresponde a la resistencia extacromosómica.
Figura 1.4. Plásmido: Pequeña Molécula Circular de DNA Extracromosómico
En unos casos, una sola mutación es suficiente para la aparición del fenotipo resistente de alto nivel,
como es el caso de la resistencia a la estreptomicina (resistencia rápida); en otros casos, la aparición
del fenotipo resistente requiere de varias mutaciones sucesivas, como ocurre con la resistencia a la
penicilina (resistencia lenta).
Transmisión de la resistencia
La resistencia se transmite a otras bacterias por diferentes mecanismos, dependiendo de la

localización del material genético mutante, así tenemos dos modalidades:
Transmisión vertical. Si el material genético mutante que condiciona la resistencia se encuentra en

el cromosoma bacteriano, se transmitirá por herencia, es decir cuando la bacteria se multiplique,
replicará el material genético mutado a sus descendientes. Como la multiplicación bacteriana se
encuentra limitada en el tiempo, esta transmisión es la menos frecuente, aproximadamente
corresponde al 20%.
Transmisión horizontal. En este caso el material genético se transmite mediante tres modalidades
(figura 1.5):
- Conjugación.
- Transducción.
- Transformación.
En la conjugación dos bacterias se ponen en contacto directo, formándose un puente proteínico que
conecta ambos citoplasmas, una bacteria actúa como donadora y otra como receptora de genes de
resistencia.
En la transducción estos genes son transferidos de una bacteria a otra por intermedio de un
bacteriófago (virus).
La transformación es el proceso por el cual ciertas bacterias, son capaces de incorporar ADN
exógeno proveniente de otras bacterias, que está libre (“desnudo”) en su entorno.
Figura 1.5. Transmisión Horizontal de la Resistencia Bacteriana
La resistencia adquirida por transmisión horizontal es la más frecuente (80%) por ser resultado de
procesos activos, siendo también causa de multiresistencia, porque los genes mutados que
condicionan resistencia a diferentes antimicrobianos pueden ser intercambiados.
Finalmente resulta importante establecer cómo los genes de resistencia se han movido a partir de
su posición cromosómica original hasta los plasmidios. El principal mecanismo para esto lo han
proporcionado los trasposones o elementos trasponibles. Un trasposón es un elemento genético
presente las bacterias, capaz de moverse de una posición a otra del cromosoma o de un cromosoma
a un plásmido dentro de una misma bacteria.
Mecanismos de resistencia
La mutación genética es la responsable de que se desarrollen los siguientes mecanismos de

resistencia:
- Producción de una enzima inactivadora. Las enzimas pueden ser de dos tipos, enzimas
que destruyan o que modifiquen el antimicrobiano. Como ejemplo de las primeras se
tiene a las betalactamasas que hidrolizan el anillo beta lactmamico. Un ejemplo de
enzimas modificadoras es la producción de fosfotransferasas que fosforilizan a los
aminoglucósidos con pérdida de su actividad.
- Reducción de la concentración del fármaco. Como se estableció en el capítulo de

generalidades, para que un medicamento ejerza su acción debe alcanzar una
concentración adecuada y mantenerse un tiempo en su sitio de acción, en el caso de los
antimicrobianos, el sitio de acción se encuentra en el interior de los microorganismos.
Existen dos mecanismos que reducen la concentración del antimicrobiano: uno es la
disminución de la permeabilidad por disminución en la síntesis de porinas, lo que dificulta
el ingreso de fármacos hidrosolubles por estos canales. El otro mecanismo es la
activación de bombas de eflujo que expulsan activamente el antimicrobiano, como ocurre
en el caso de las tetraciclinas.
- Modificación del sitio de unión del antimicrobiano. Los medicamentos para producir una
respuesta en el organismo se unen a sus receptores, en el caso de los antimicrobianos
sus receptores (estructuras blanco) se encuentran en el interior de los microorganismos.
Como consecuencia de la mutación puede alterarse el sitio de unión a los ribosomas
(resistencia a aminoglucósidos) o a enzimas, como las PBP en el caso de las penicilinas
penicilinasa resistentes, la DNA girasa en el caso de las quinolonas.
- Producción de una enzima alternativa que evita el efecto inhibidor (bypass). La

resistencia a la trimetoprima es consecuencia de la síntesis de una dihidrofolato
reductasa con afinidad escasa o nula por la trimetoprima.
Prácticas que favorecen la resistencia a los antimicrobianos
El uso indiscriminado de antimicrobianos en medicina humana y veterinaria y su utilización en los

alimentos para animales han contribuido de forma evidente al aumento de las cepas resistentes. Los
antimicrobianos no producen resistencia, pero al afectar a los microorganismos sensibles
seleccionan a los resistentes, y si no se administran correctamente (considerando la dosis por vez,
el intervalo de administración y la duración total del tratamiento) no erradicaran al agente infeccioso,
dando oportunidad a que mute.
REACCIONES ADVERSAS Y TÓXICAS A LOS ANTIBACTERIANOS
La mayor parte de los antimicrobianos poseen un amplio margen de seguridad y son bien tolerados,
no obstante todos son capaces de producir reacciones adversas/tóxicas, las que en general
consisten en:
- Alergia,
- Superinfección.
- Irritación local.
- Toxicidad específica.
Los antibacterianos son sustancias extrañas al organismo, en consecuencia poseen poder

sensibilizante y pueden producir reacciones alérgicas. El grupo más alergénico corresponde a las
penicilinas, luego se encuentran las sulfonamidas.
La superinfección consiste en la proliferación de microorganismos resistente u oportunistas como

cándida, en este último caso por desequilibrio de la flora saprófita del huésped. La posibilidad de una
superinfección es mayor cuanto más amplio es el espectro de un antibacteriano.
Los anticrobianos son capaces de producir irritación local, relacionada con la vía de administración,
así por la vía oral pueden producir gastritis o gastroenteritis, por vía endovenosa flebitis y por vía
intramuscular dolor e induración en el sitio de administración.
Finalmente los antibacterianos pueden dañar específicamente ciertos órganos y tejidos, así se tiene
la hepatoxicidad producida por las eritromicinas y tetraciclinas, la nefrotoxicidad por aminiglucósidos
y sulfonamidas, la mielotoxicidad por cloranfenicol y la tendinitis por quinolonas fluoradas.
ASOCIACIONES DE ANTIMICROBIANOS
Lo ideal resulta emplear un solo antimicrobiano, siempre que sea posible. Salvo excepciones en
pacientes muy graves, las combinaciones de antimicrobianos no son más eficaces que el tratamiento
con un solo fármaco.
El empleo frecuente de combinaciones o de antimicrobianos de amplio espectro cubre la imprecisión

diagnóstica y ofrece una falsa seguridad, teniendo una serie de desventajas (cuadro 1.1).
Cuadro 1.1. Desventajas de la asociación de antimicrobianos
 Mayor costo.
 Incremento de superinfecciones.
 Mayor resistencia a los antimicrobianos,
 Aumento de las reacciones adversas.
 Posibilidad de antagonismo entre
antimicrobianos.
Existen situaciones clínicas en las que el uso combinado de antimicrobianos resulta beneficioso y en
consecuencia se justifica, ellas son:
- Tratamiento de infecciones producidas por flora bacteriana mixta. Como ser la peritonitis,
donde encontramos anaerobios además de bacilos aerobios gram negativos, el absceso
pulmonar la neumonía adquirida en la comunidad donde encontramos bacterias típicas
y atípicas.
- Infecciones causadas por microorganismos que rápidamente desarrollan resistencia. En

este caso la asociación de antimicrobianos retarda o impide la aparición de resistencia,
como ocurre en el caso de las infecciones producidas por Mycobacterium tuberculosis o
por Helicobacter pylori como ejemplos.
- Como terapia inicial en pacientes inmunodeprimidos o con infecciones graves cuya

etiología aún no está determinada y se desea cubrir el espectro más amplio posible.
- Incremento de la actividad antibacteriana (sinergia) en ciertas infecciones. Existen

combinaciones sinérgicas, bien demostradas en la clínica, como ser las infecciones
producidas por enterococos en que las penicilinas facilitan la penetración de
aminoglucósidos en las bacterias o infecciones por Pseudomona aeruginosa donde los
aminoglucósidos muestran sinergia con penidilinas y cefalosporinas antipseudomonas o
trimetoprina mas sulfametoxazol para la neumonía por Pneumocystis jiroveci.
- Para reducir la toxicidad. En el caso de que la dosis plena de un antibiótico produzca un

efecto tóxico, cabría reducir el riesgo mediante una disminución de la dosis, completando
el efecto con otro antibiótico. Como ocurre con la asociación de rifampicina y anfotericina
B en el tratamiento de micosis sistémicas; con esta asociación se requieren dosis
menores de la anfotecicina B que produce elevada nefrotoxicidad.
Una regla básica de la terapéutica antimicrobiana establece que generalmente la combinación de un

bacteriostático (tetraciclina, eritromicina, cloranfenicol) con un bactericida (β-lactamicos,
aminoglucosidos, vancomicina) reduce la acción bactericida de estos últimos (produce
antagonismo), ya que los bactericidas requieren actividad y crecimiento bacteriano en fase
exponencial para ejercer su actividad. Otra regla es que la combinación de dos bactericidas produce
sinergia (por ejemplo, ampicilina más gentamicina en el tratamiento empírico de meningitis en el
neonato).
PROFILAXIS CON ANTIMICROBIANOS
La profilaxis la dividimos en médica y quirúrgica:
La profilaxis consiste en la indicación de antimicrobianos antes de que se manifieste la enfermedad,

para prevenir la adquisición y establecimiento de los micoorganismos patógenos endógenos o
exógenos. En algunas situaciones resulta beneficiosa y su eficacia se encuentra comprobada en los
siguientes casos no quirúrgicos:
- Para evitar la adquisición de microorganismos exógenos y a los que el individuo sano ha
estado expuesto; por ejemplo, Plasmodium y Neisseria meningitidis.
- Para evitar el acceso a zonas estériles del organismo de gérmenes de otras zonas (p.
ej., infecciones urinarias por bacterias habituales de la vagina o del intestino).
- Para evitar procesos agudos en pacientes crónicos; por ejemplo, agudizaciones de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, profilaxis antiestreptocócica en la fiebre
reumática.
- Para disminuir la aparición de infecciones en pacientes de alto riesgo; por ejemplo,
inmunodeprimidos.
La profilaxis antimicrobiana quirúrgica se refiere al empleo de antimicrobiianos para la prevención de
infecciones en el sitio de la cirugía. Se indica en los siguientes casos:
- Cirugía limpia que involucre colocación de prótesis o implante. Ejemplo prótesis de
cadera.
- Cirugía limpia-contaminada. Se ingresa al tracto respiratorio, digestivo o génitourinario
en condiciones controladas sin que exista contaminación. Ejemplo colecistectomía
laparoscópica, cesárea.
- Cirugía contaminada. Operación en la que hay una ruptura importante en la técnica
estéril o derrame desde el tracto gastrointestinal, o una incisión en la cual se encuentra
una inflamación aguda no purulenta.
Si la cirugía es sucia o infectada, como en el caso de la peritonitis debe realizarse tratamiento
antimicrobiano, no profilaxis.
CLASIFICACION DE LOS ANTIBACTERIANOS
Los antibacterianos los clasificamos de acuerdo a su origen en antibióticos y quimioterápicos, a su

vez los antibióticos los clasificamos por su espectro, finalmente se menciona el grupo químico
(cuadro 1.2).
Cuadro 1.2. Clasificación de los Fármacos Antibacterianos
ANTIBIÓTICOS
Espectro reducido:
 β-actámicos
 Aminoglucósidos
 Lincosamidas
 Polimixinas
 Aminociclitoles
 Glucopéptidos
 Rifamicinas
 Estreptograminas
 Glicilciclinas
 Isoxazolidinadionas
 Lipopéptidos
Espectro amplio:
 Macrólidos (intermedio)
 Tetraciclinas
 Fenicoles
QUIMIOTERAPICOS
 Sulfonamidas
 Diaminopirimidinas
 Quinolonas
 Nitrofuranos
CAPÍTULO 2. B-LACTAMICOS
PENICILINAS
INTRODUCCIÓN
Las penicilinas son el grupo de antibióticos más utilizados e importantes, además de ser mejor
tolerados en el tratamiento de las enfermedades infecciosas. Fueron descubiertos por Alexander
Fleming en 1928 a partir del cual comenzó una nueva era en la medicina, la de los antibióticos.
Las penicilinas son un grupo de antibacterianos derivados naturales por lo que son considerados
antibióticos, producidas a partir de varias especies de hongos pertenecientes al género Penicillium,
especialmente el Penicillium notatum y Penicillium chrisogenun. Pertenecen al grupo de los beta-
lactamicos cuyo núcleo es el ácido 6-aninopenicilanico (6-APA) o núcleo penam, que tiene un
sistema anular formado por la unión de un anillo beta-lactamico tetragonal estructura única de todos
los beta-lactamicos y uno pentagonal de tiazolidina; el núcleo beta-lactamico está unido por un
enlace peptídico a una cadena lateral o radical; los distintos tipos de penicilinas resultan de la
presencia de diferentes cadenas laterales.
CLASIFICACIÓN
Cuadro 2.1. Clasificación de las Penicilinas
Familia Fármaco
Penicilinas naturales Penicilina G sódica, Penicilina G potásica (Acción
rápida y corta)
Penicilina G procainica (Acción prolongada)
Penicilina G benzatinica (De depósito)
Penicilina V o fenoximetilpenicilina (Acido-
resistente)
Penicilinas semisintéticas
1. Penicilinas resistentes a Cloxacilina
penicilinasa Dicloxacilina
Oxacilina
Meticilina
2. Penicilinas de ampliado espectro
- Aminopenicilinas Amoxicilina
Ampicilina
- Carboxipenicilinas Carbenicilina, Ticarcilina
- Ureidopenicilinas Pireracilina
- Amidinopenicilinas Mecilinan
- Resistentes a Beta- Termocilina

lactamasas
Inhibidores de Beta-lactamasas (IBL) Ácido clavulanico

Sulbactam
Tazobactam
FARMACODINAMIA – ESPECTRO DE ACCIÓN
El espectro de acción de las Penicilinas Naturales es el siguiente:
Cocos Gram positivos: Estreptococos beta-hemolíticos Grupos A, B, C, etc, estafilococos (no

productores de penicilinasa). También son sensibles los Streptococcus pneumoniae, Streptococcus
viridans y Enterococcus faecalis.
Cocos anaerobios Gran positivos: Peptococcus magnus, Peptostreptococcus.
Bacilos Gram positivos: Bacillus anthracis, Corynebacterium diptheriae, Lactobaculus.
Bacilos anaerobios Gram positivos: Clostridium botulinum, Clostridium perfringes, Clostridium
tetani.
Cocos Gram negativos: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis.
Bacilos anaerobios Gram negativos: Especies de Eubacterium, Bacteroides (fragilis es resistente)
y Fusobacterium.
Otros: Actinomyces israelii, Actinomyces bovis y Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii, Borrelia
recurrentis y Treponema pallidum.
De las Penicilinas resistentes a penicilinasa, su espectro de acción son las siguientes:
Son principalmente activos frente al Staphylococcus aureus, productor de beta-lactamasa y frente a
otros estafilococos. Pueden existir algunas cepas de estafilococos resistentes. Estos fármacos son
unas 10 veces menos efectivos que la penicilina natural contra los otros cocos Gram positivos
(estreptococos) y carecen de actividad antianaerobica. Por tanto estas sustancias solo deben usarse
ante sospecha o frente a infecciones por estafilococos.
Las Aminopenicilinas actúan sobre:
Gram positivos: Estafilococos (no productores de penicilinasa); Streptococcus viridans, S.

pneumoniae, S. pyogenes, Enteroccocus faecalis, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes.
Gram negativos: E. coli, H. influenzae, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, Proteus mirabilis, Salmonella
spp, Shigella spp.
Anaerobios: Clostridium spp, Peptococcus spp.
Las Carboxipenicilinas, Ureidopenicilinas, Amidinopenicilinas y las Resistentes a beta-
lactamasa son efectivas frente a infecciones producidas por Pseudomona aeruginosa y otros
organismos Gram negativos, así como algunos Gram positivos aerobios y anaerobios.
MECANISMO DE ACCIÓN
Las penicilinas son inhibidores de las síntesis de la pared bacteriana, dicha inhibición se la realiza
en la reacción de transpeptidación en la última fase de la síntesis del péptidoglucano, componente
esencial de la pared bacteriana. El anillo beta-lactamico presente en las penicilinas es similar a la
del dipeptido D-ala-D-ala que es el sustrato natural reconocido por las traspeptidasas en la reacción
de entre cruzamiento del péptidoglucano. Las penicilinas se unen a la traspeptidasa formando un
enlace covalente lo que provoca una inactivación irreversible de la enzima. La actividad traspeptidasa
reside en algunas de las proteínas fijadoras de penicilina (PBP) (Transpeptidasa, Carboxipeptidasa,
Endopeptidasa) localizadas en la cara externa de la membrana citoplasmática de las bacterias.
Las penicilinas deben acceder a dichos lugares para inhibir la transpeptidación en tres etapas: a)
Acceso al sitio de acción, b) Interacción con sitios específicos de interacción (interacción fármaco-
receptor) y c) Consecuencias sobre la bacteria. La inhibición de la síntesis de pared celular
indirectamente activa la enzimas autolíticas que destruyen la célula bacteriana por lo tanto las
penicilinas son bactericidas. Es un efecto lento y su eficacia depende más del tiempo de acción que
la concentración en el medio. Son eficaces solamente en fase activa de multiplicación celular
bacteriana y producen un efecto bactericida máximo cuando llegan a concentraciones cuatro veces
mayor al CIM. Las penicilinas tienen un efecto postantibiotico de aproximadamente 2 horas contra
Cocos Gram positivos y es menor o nulo frente a Bacilos Gram negativos.
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Existen tres mecanismos principales de resistencia bacteria frente a las penicilinas:
1. Alteración del transporte: Es la disminución de la permeabilidad de la membrana externa

causado por mutaciones que altera las porinas de la membrana externa de los Bacilos Gram
negativos. Otra forma de resistencia relacionada con este punto son las bombas de salida
(Eflujo) o de expulsión sobre todo en cepas de pseudomonas.
2. Alteración de los sitios de acción: Puede estar dada por una disminución de la afinidad
de las PBP por el beta-lactamico (a causa de mutaciones en los genes de los PBP que
produce sustituciones de aminoácidos). También puede ser causado por la inserción de
nuevas secuencias y por ultimo por remplazo de una parte del gen por genes prominentes
de otras especies. Un ejemplo es la resistencia de los estafilococos a la meticilina.
3. Producción de beta-lactamasas: Sin duda el mecanismo de resistencia más importante
frente a las penicilinas estas encimas hidrolizan el anillo beta-lactamico convirtiéndolo en
compuestos biológicamente inactivos. Las beta-lactamasas se excretan en el medio
extracelular (Gram positivas) o se retienen en el espacio periplasmico (Gram negativas); las
síntesis de las beta-lactamasas es mediada por genes cromosómicos o plasmidicos. Existen
diferentes tipos de beta-lactamasas las cuales por su prevalencia e importancia clínica se
describen a continuación.
a) Beta-lactamasas de espectro extendido (BLEES): Se las denomina así a las enzimas
de la clase A similares a TEM, SHV o CTX-M que, por mutaciones sucesivas, han
adquirido la capacidad de hidrolizar a la mayoría de los beta-lactamicos excepto los
carbapenemes. Se destacan por su incidencia los tipos CTX-M-14 y CTX-M-15.
b) Carbapenemasas que hidrolizan carbapenemes; son de clases moleculares B y D. en
la actualidad preocupa la diseminación de enzimas OXA-48 y NMD-1 que producen
fenotipos intratables.
c) Beta-lactamasas resistentes a los inhibidores: Son de clase A. Hacen que las
asociaciones de beta-lactamico-IBL pierdan eficacia.
d) Enzimas de clase C (cefalosporinasas) plasmídicas: Amplían su espectro de acción por
mutación provocando complicaciones clínicas.
INHIBIDORES DE BETA-LACTAMASA
Existen tres tipos de inhibidores de beta-lactamasa: Acido clavulanico, sulbactam y tazobactam.

Tienen una estructura química similar a los beta-lactamicos por lo cual pueden inhibir a ciertas beta-
lactamasas mediadas por plásmidos o por cromosomas. Dichos fármacos no poseen actividad
antibacteriana pero, aquellas bacterias que presentan resistencia por producción de enzimas
inactivadoras se vuelven susceptibles a la acción de los antibióticos. El sinergismo producido por
beta-lactamicos e IBL se presenta en aquellas bacterias que producen enzimas sensibles a estos
fármacos como son el estafilococo, Klebsiella, Haemophilus, E. coli, etc. Como ejemplos de
asociación están Amoxililina + Acido clavulánico, Amplicilina + Sulbactam, Piperacilina +
Tazobactam.
FARMACOCINÉTICA
Absorción: Aunque la mayoría de las penicilinas se administran por vía parenteral hay que destacar
las presentaciones por vía oral de la ampicilina, amoxicilina, oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina. La
fenoximetilpenicilina o penicilina V era un compuesto que se podía administrar por vía Oral,
actualmente en desuso. La penicilinas G se administran por vía parenteral ya que por VO son
destruidas por el ácido gástrico y su absorción es escasa por lo que se administran por vía parenteral.
La penicilina G sódica se prefiere administrarla por vía EV para lograr un efecto rápido y
concentraciones elevadas pero el inconveniente es que se elimina rápidamente y es necesario
administrar a intervalos cortos o varias veces al día. En cambio las penicilinas G procaínica y
benzatínica se administran por vía IM, en el cual se liberan lentamente, alcanzando niveles
relativamente bajos pero persistentes.
Distribución: Presentan diferencias en la unión a proteínas plasmáticas, siendo las de baja unión
favorecidas en su difusión tisular. Alcanzan concentraciones adecuadas en líquido pleural,
pericardio, líquido sinovial, líquido peritoneal y oculares, aunque son menores que las del plasma
sanguíneo. Al nivel del líquido cefalorraquídeo la concentración es baja por que atraviesan la barrea
hematoencefálica con dificultad cuando las meninges están normales, en caso de inflamación de las
meninges, la meningitis aguda la penetración es mejor y puede llegar a ser 10 veces superior,
haciendo posible su uso en el tratamiento de las meningitis bacterianas. Atraviesan la barrera
placentaria y pasan a la sangre fetal, pese a ello, por su escasa toxicidad son antibióticos de elección
durante el embarazo.
Metabolismo y excreción: Las penicilinas no se metabolizan y son eliminados en la mayoría por la

orina mediante filtración 20% y secreción tubular activa 80%.
El probenecid bloquea la secreción tubular renal de la penicilina prolongando su vida media también
compite con la unión a la albumina plasmática, aumentando la cantidad de antibiótico libre en la
sangre favoreciendo los procesos de difusión.
L
a penicilina se excreta por el hígado en la bilis, apareciendo concentrado 2 a 5 veces con respecto
al plasma para el caso de la penicilina G, en mayor cantidad con la ampicilina, amoxicilina y
piperacilina, siendo estos eliminados hacía en duodeno donde, se puede reabsorber dando lugar a
una circulación enterohepática. También se eliminan por la saliva y leche materna en escasa
cantidad.
En el cuadro se presentan algunas características farmacocinéticas de las penicilinas más utilizadas

en nuestro medio:
Cuadro 2.2. Características Farmacocinéticas de las Penicilinas
Fármaco Absorción Unión a Semivida Eliminación Intervalo Vía de

proteínas (min) renal (% administración
(%) activo)
Penicilina G P 60 30 75 4–6h IM – IV
sódica
Penicilina G P 60 - - 12 – 24 h IM
Procainica
Penicilina G P 60 - - * IM
benzatinica
Cloxacilina O–P 94 30 50 6h O – IM – IV
Dicloxacilina O–P 97 40 50 6h O – IV
Oxacilina O–P 93 25 50 6h O – IM – IV
Ampicilina O–P 20 60 – 75 25 – 40 6h O – IM – IV
Amoxicilina O–P 20 60 – 75 70 8h O – IV
Ticarcilina P 45 60 – 90 - 4–6h IV – IM
Piperacilina P 50 50 – 75 50 – 70 4–6h IV – IM
REACCIONES ADVERSAS
Las penicilinas son fármacos pocos tóxicos. La reacción más común es la hipersensibilidad que
pueden ser de tipo I a IV y pueden manifestarse de forma inmediata (2 – 30 min) mediada por la
presencia de IgE, acelerada (1 – 72 horas) o tardía (mayor a 72 horas) mediada por IgM o por IgG.
El ácido penicilanico se comporta como un hapteno y al unirse a proteínas circulantes forman
antígenos sensibilizantes. La reacción más común consiste en urticaria y exantema morbiliforme (2
a 9%), edema angioneurotico, que puede extenderse a la laringe (edema de glotis), accesos
asmáticos con disnea, espasmo bronquial y shock anafiláctico que puede ser mortal. Su incidencia
es de 1 – 10 %, la reacciones anafilácticas aparecen en el 0.2 % y son mortales en el 0,001% de los
casos. Otras reacciones como el eritema pigmentario fijo, enfermedad del suero, síndrome de
Stevens-Johnson, vasculitis, neutropenia y nefritis intersticial (más frecuente con meticilina). Existe
reacción cruzada entre las diferentes penicilinas. Cabe resaltar que pequeñas cantidades de
penicilina han provocado crisis letales de anafilaxia.
Alteraciones gastrointestinales: como dolor abdominal, nauseas, vómitos, diarrea por

disbacteriosis en la cual puede existir una sobre infección por gérmenes oportunistas como la
Candida albicans, hasta una colitis pseudomenbranosa causado por Clostridium difficile. Aumento
de las transaminasas más frecuente con oxacilina que pasa inadvertida. Hepatotoxicidad asociado
al uso de amoxicilina/ácido clavulánico pudiendo provocar un cuadro colestásico.
Alteraciones hematológicas: Anemia, neutropenia y alteraciones e función plaquetaria

especialmente con ticarcilina.
Hipopotasemia, hipernatremia con compuestos que contienen sodio.

Dosis elevadas pueden producir encefalopatía con mioclonias y convulsiones clónicas y
tonicoclónicas que pueden acompañarse de somnolencia, estupor.
La reacción de Jarish-Herxheimer ocurre al producirse destrucción masiva de bacterias por efecto
de la penicilina presentando malestar general, cefalea, taquicardia y paroxismo de tos. Se ha descrito
durante el tratamiento de sífilis, leptospirosis, ántrax y ocasionalmente en la meningococemia.
La administración accidental intraarterial de penicilina benzatinica puede provocar el Síndrome de
Nicolau.
CONTRAINDICACIONES
Las penicilinas no deben utilizarse en pacientes alérgicos a dichos fármacos y deben utilizarse con
mucho cuidado en personas afectadas de una enfermedad alérgica (asma bronquial)
INTERACCIONES
El probenecid, el ácido acetilsalicílico (dosis altas) y la indometacina inhiben la secreción tubular

renal de las penicilinas aumentando su concentración y su vida media lo cual permite reducir la
frecuencia de administración a la mitad.
Las penicilinas con el alopurinol aumentan la frecuencia de erupciones cutáneas.

En pacientes con insuficiencia renal pueden disminuir la vida media de los aminoglucósidos. La
mezcla de una penicilina con un aminoglucósido en un mismo frasco pueden inactivarse
mutuamente.
Los antibióticos bacteriostáticos (tetraciclinas, cloranfenicol) interfieren con la acción bactericida de

las penicilinas por tanto no se aconseja su asociación.
Las penicilinas interrumpen la circulación enterohepática de los estrógenos al reducir en el intestino,
la hidrolisis bacteriana de sus conjugados disminuyendo así la eficacia de los anticonceptivos orales
APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Las penicilinas son los fármacos de primera elección en la mayoría de las infecciones causadas por
Cocos Gram positivos, bacilos Gram positivos, algunos cocos Gram negativos y espiroquetas, entre
ellas tenemos las amigdalitis bacterianas causadas por S. pyogenes en la que se utiliza a la
Penicilina G benzatínica y la amoxicilina. En las otitis media y sinusitis aguda donde el neumococo
es la responsable más frecuente sin olvidar al H. influenzae, se utiliza la amoxicilina sola o asociado
a IBL. En la sinusitis crónica producida por anaerobios se recomienda la Penicilina G.
Las infecciones respiratorias como la neumonía comunitaria causado por el S. pneumoniae, H.

influenzae, Moraxella catarrhalis, S. aureus, Mycoplasma pneumoniae y Legionella, se utiliza la
penicilina G para Cocos Gram positivos y Amoxicilina para el resto. En las bronquitis agudas no es
necesario usar las penicilinas ya que estas son de origen viral, pero es posible que para las bronquitis
crónicas se deba usar amoxicilina sola o con IBL.
Infecciones gastrointestinales se utiliza la ampicilina en caso de que sea la infección causada por
el género Shigella, Salmonela o E. coli, también se puede usar amoxicilina excepto para Shigella.
Infecciones del tracto urinario, del tracto inferior se utilizara amoxicilina, ampicilina y en caso de
existir resistencia se asociara un IBL, con el cual podría utilizarse en ITU complicadas como las
pielonefritis.
Infecciones de transmisión sexual, son elección para la sífilis y la gonorrea. En la sífilis primaria y
secundaria se debe usar penicilina G benzatinica así como en la sífilis latente o tardía se utilizara
tres dosis una cada semana.
En las infecciones Oseas y articulares donde el responsable más frecuente es S. aureus se utiliza
las penicilinas beta-lactamasas resistentes.
En infecciones cutáneas y tejidos blandos habitualmente producidas por S. pyogenes, S. aureus se
utilizará penicilina G o penicilina beta-lactamasas resistentes.
Infecciones del Sistema Nervioso como la meningitis es necesario tomar en cuenta la edad y el
germen causante posible para poder iniciar un tratamiento empírico temprano, es así que el periodo
neonatal los bacilos Gram negativos son los más frecuentes siendo que se utilizara ampicilina con
un aminoglucósido. En el absceso cerebral se utilizara penicilina G en dosis máxima si es causado
por estreptococo y penicilinas beta-lactamasas resistentes si es causado por estafilococo.
En infecciones odontológicas en las que los gérmenes más frecuentes son estreptococos (mutans,
salivarius y sanguis), lactobacillus y anaerobios que forman parte de la flora bucal se debe utilizar
amoxicilina sola o asociado a IBL.
Otras infecciones en las que son de elección las penicilinas en las endocarditis bacterianas, la
difteria, el tétanos, gangrena gaseosa e infecciones causadas por Listerias y Actinomyces.
PREPARADOS, VIAS DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS
Cuadro 2.3. Preparados, dosis y vías de administración de las penicilinas
Fármaco Preparado Dosis Vía de

administración
Penicilina G Frasco Neonatos 50 - 100 000 UI/Kg/día/fraccionada IM – IV
sódica 1 000 000 UI cada 6, 8, 12 horas
30 000 000 UI Niños mayores y adultos 50 – 400 000
UI/Kg/día/fraccionada cada 4 horas
Penicilina G Frasco Niños 25 – 100 000 UI/Kg/día/fraccionado cada IM
Procainica 400 000 UI 12 o 24 horas.
800 000 UI Adultos 400 – 2 400 000 UI/Kg/día/dosis única o
fraccionada cada 12 horas
Penicilina G Frasco Niños < 25Kg 600 000 UI/dosis única IM
benzatinica 600 000 UI Adultos 1 200 – 2 400 000 UI/Kg/dosis única
1 200 000 UI
2 400 000 UI
Cloxacilina Suspensión 250 mg/5ml Niños 50 – 100 mg/Kg/día/4 tomas. O – IM – IV
Capsulas 500 mg Adultos 500 mg cada 6 horas
Vial 500 mg
Dicloxacilina Suspensión 250 mg/5ml Niños 12 – 25 mg/Kg/día/4 tomas. O – IV
Capsulas 500 mg Adultos 500 mg – 1 g cada 6 horas
Vial 500 mg
Oxacilina Capsulas 500 mg Niños 50 – 100 mg/Kg/día/4 tomas. O – IM – IV
Vial 500 mg Adultos 500 mg – 1 g cada 6 horas
Ampicilina Suspensión 250 mg/5ml Niños 100 – 400 mg/Kg/día/4 tomas O – IM – IV
Capsulas 500 mg Adultos 500 mg – 1 g cada 6 horas
Vial 1 g
Amoxicilina Suspensión 125, 250, 500, Niños 40 – 100 mg/Kg/día/3 tomas O – IV
750, 1000 mg/5ml. Adultos 500 mg – 1 g cada 8 horas
Capsulas 500 mg
Comprimidos 500, 875, 1000
mg.
Vial 1 g.
Ticarcilina Vial 3 g Niños 300 – 400 mg/Kg/ día/repartidas cada 4 a 6 IV – IM
horas.
Adultos 3 g cada 4 a 6 horas
Piperacilina Vial 3 g Niños 200 – 300 mg/Kg/ día/repartidas cada 4 a 6 IV – IM
horas.
Adultos 3 g cada 4 a 6 horas
CEFALOSPORINAS
INTRODUCCIÓN
Son antibióticos beta-lactámicos, semi-sintéticos derivado de la cefalosporina C, compuesto

proveniente del hongo Cephalosporium acremonium. En su estructura química tienen un núcleo
común, el ácido-7-amino-cefalosporánico (7-ACA) o núcleo cefem. De forma similar a las penicilinas
tiene un sistema anular formado por la unión de un anillo b-lactamico tetragonal, unido a un exagonal
dihidrotiazínico; el núcleo beta-lactamico está unido por un enlace peptídico a una cadena lateral o
radical R1 en posición 7 y también se une a un radical R2 el anillo dihidrotiazínico en posición 3, los
cuales le confieren las diferencias farmacodinámicas y farmacocinéticas de las diferentes
cefalosporinas.
CLASIFICACIÓN
Se clasifican según generaciones y aunque son muchas más las descritas en la literatura, las que
se presentan en el siguiente cuadro son las que existen en nuestro medio, con excepción de los de
quinta generación que se describen por razones académicas.
Cuadro 2.4. Clasificación de las Cefalosporinas
PRIMERA SEGUNDA TERCERA CUARTA QUINTA

Cefadroxilo Cefuroxima Cefdinir Cefepime Ceftarolina
Cefalexina Cefixima Ceftobiprol
Cefazolina Cefoperazona
Cefradina Cefotaxima
Cefpodoxima
Ceftazidima
Ceftriaxona
FARMACODINAMIA – ESPECTRO DE ACCIÓN
En especial con base en los patrones de susceptibilidad bacteriana y resistencia a beta-lactamasas

(No son eficaces contra Staphylococcus aureus meticilino resistente, Listeria monocytogenes,
Clostridium difficile y enterococos)
1. Primera generación: Estas cefalosporinas actúan de forma similar a la penicilina G ya que

son resistentes a la penicilinasa de los estafilococos. Tienen buena actividad contra
gérmenes Gram positivos como S. aureus productor de beta-lactamasa (excepto el S.
aureus meticilino resistente, S. epidermidis y Streptococcus pneumoniae penicilino G
resistente). Son sensibles mucho anaerobios de cavidad bucal, sin embargo son resistentes
los B. fragilis. Tienen una eficacia moderada o satisfactoria contra Gram negativo, como la
E. coli, Proteus mirabilis y Kleibsiella pneumoniae y Moraxella catarrhalis.
2. Segunda generación: Presentan una actividad un poco mayor contra microorganismos

Gram negativos como, Haemophilus influenzae, ciertas especies de Enterobacter, Kleibsiella
y Neisserias, en tanto que la actividad contra microorganismos Gram positivos es más débil.
3. Tercera generación: Estas cefalosporinas asumen una función importante en el tratamiento

de enfermedades infecciosas. Son menos activas que las cefalosporinas de primera
generación respecto a su actividad contra cocos Gram positivos; muestran mayor actividad
contra bacilos Gram negativos, como E. coli, Enterobacter sp., Kleibsiella, Proteus, Serratia
marcescens, Providencia, Salmonella, Shigella y H. influenzae tipo B. La ceftriaxona o la
cefotaxima son ahora los agentes preferidos en el tratamiento de la meningitis causado por
S. pneumoniae, H. influenzae y N. meningitidis sensibles a penicilina G. La ceftazidima y en
menor grado la cefoperazona son activas frente a Pseudomonas aeruginosa.
4. Cuarta generación: Estos medicamentos tienen un espectro de acción bien balanceado,

son activos contra estreptococos y estafilococos (solo aquellos que son susceptibles a la
meticilina). También es eficaz contra microorganismos aerobios Gram negativos como
Enterobacter, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa y
cepas resistentes a cefalosporinas de tercera generación, preservando una buena actividad
frente a cocos Gram positivos (incluyendo aquellos resistentes a la penicilina).
5. Quinta generación: Estas cefalosporinas actúan principalmente frente a Staphylococcus

aureus meticilino resistente (SAMR), también mantienen la actividad de las cefalosporinas
de tercera y cuarta generación frente a las bacterias Gram negativas, aunque son incapaces
de inactivar las beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE) y las cabapenemasas.
El mecanismo de acción es similar al de las penicilinas. Son inhibidores de la síntesis de la pared

bacteriana. La estructura de las cefalosporinas tiene un anillo beta-lactámico, este tiene una similitud
estructural a la unión D-ala-D-ala del peptidoglucano de la pared bacteriana. Se adhiere a la PBP de
las bacterias inactivándolas y por ende provocando la muerte de la bacteria, por lo que al igual que
las penicilinas son bactericidas. También son activadas las autolisinas por estos fármacos.
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Los mecanismos de resistencia bacteriana a las cefalosporinas son casi iguales a los descritos para
las penicilinas. 1) Cambios en la permeabilidad de las porinas o alteración del transporte, 2)
alteración del sitio de acción o PBP y 3) producción o inactivación de beta-lactamasas.
En el caso de las cefalosporinas las beta-lactamasas que inhiben a dichos fármacos son las
cefalosporinasas o enzimas de clase C plasmídicas.
El uso excesivo de las cefalosporinas de tercera generación ha ocasionado la aparición de las BLEE
del tipo TEM-1 y SHV-1 observadas en cepas de E. coli y Klebsiella. Otras enzimas cromosómicas
derivadas de enzimas AmpC (presentes en Enterobacter, Citrobacter, Serratia y Pseudomonas) y K-
1 (presentes en Kleibsiella) ambas del grupo 1 (cefalosporinasas no inhibidas por AC). Las primeras
enzimas producen resistencia a la cefoxitina y a las de segunda, tercera generación, mientras que
las segundas producen resistencia similar a las BLEE. Estas cefalosporinasas no son susceptibles
a la acción de los IBL. Existen beta-lactamasas inducibles presentes en Enterobacter, Citrobacter,
Serratia y Pseudomonas en los que cuales existe dos tipos de poblaciones: 1) las cepas silvestres
productoras de niveles bajos de beta-lactamasas, las cuales aumentan su producción de enzima
unas 20 veces cuando se enfrentan a un antibiótico “inductor”; 2) las cepas “no-reprimidas” o
“constitutivas” productoras de enzimas de 50 a 1000 veces mayor que las silvestres. Al administrase
una cefalosporina de tercera generación, las cepas silvestres son inducidas a generar enzimas, pero
no en la suficiente cantidad como para resistir el ataque del fármaco lo que ocasiona la lisis de la
bacteria. En cambio las cepas constitutivas producen niveles elevados de beta-lactamasas siendo
resistentes a las cefalosporinas de tercera generación con la consecuencia de cepas constitutivas
resistentes a todos los beta-lactámicos exceptuando las cefalosporinas de cuarta, quinta generación
y carbapenemes.
FARMACOCINÉTICA
1. Absorción: Existen cefalosporinas de primera, segunda y tercera generación que se

administran por vía oral las cuales se absorben bien el tracto gastrointestinal. En algunos
casos la comida aumenta su absorción. La concentración máxima se obtiene cerca de una
hora después de la ingestión del antibiótico.
2. Distribución: Todos estos antibióticos se penetran muy bien los líquidos corporales como
la pleura, peritoneo, pericardio y tejidos pélvicos. En la vía biliar se acumulan logrando
concentraciones elevadas. Sin embargo, las concentraciones terapéuticas adecuadas en el
líquido cefalorraquídeo (LCR) es limitada y selectiva, sea en presencia de inflamación o no,
las cefalosporinas de segunda, tercera y cuarta generación pueden ser utilizadas para tratar
la meningitis; por ejemplo, la cefepima, ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima y cefuroxima
son eficaces en el tratamiento de las meningitis. También tienen buena penetración al humor
acuoso pero muy poco al humor vítreo del ojo. La cefazolina tiene aplicación en cirugía
ortopédica por su actividad contra S. aureus productor de penicilinasa, por su capacidad de
penetrar bien en el hueso. Tienen altas concentraciones en sistema urinario exceptuando en
las secreciones prostáticas.
3. Metabolismo y excreción: Las cefalosporinas se eliminan sin metabolizarse excepto la
cefotaxima que es acetilada. La eliminación es por vía renal, tiene lugar a través de secreción
tubular, filtración glomerular o ambas; por tanto la dosis debe ajustarse en caso de
insuficiencia renal grave para prevenir la acumulación y toxicidad. La cefoperazona y la
ceftriaxona se excretan a través de la bilis en heces y con frecuencia se emplean en
pacientes con insuficiencia renal.
Cuadro 2.5. Características Farmacocinéticas de las Cefalosporinas
Unión a Eliminació Vía de

Absorció Semivid Interval
Fármaco proteína n renal (% administració
n a (h) o
s (%) activo) n
Primera Generación
12 – 24
Cefadroxil O 20 1,2 70 – 90 O
h
Cefalexina O 10 – 15 0,7 – 1 80 – 100 6–8h O
Cefazolina P 75 – 85 1,5 – 2 80 – 100 6–8h IM – IV
Cefradina O, P 12 – 16 0,7 – 1 80 – 100 6 O – IV
Segunda generación
Cefuroxima O, P 30 – 50 1,4 100 8 – 12 h O
Tercera generación
12 – 24
Cefixima O 67 3–4 75 O
h
Cefoperazon
P 80 – 90 2 25 6 – 12 h IM – IV
a
Cefotaxima P 30 – 50 1 80 8 – 12 h IM – IV
Cefpodoxima O 40 2,2 12 h O
Ceftazidima P 17 1,8 15 - 20 8 – 12 h IM – IV
Ceftriaxona P 80 – 95 8 60 12 – 24 IM – IV
Cuarta generación
Cefepima P 20 2,1 8 – 12 h IM – IV
EFECTOS ADVERSOS
Las cefalosporinas producen algunos efectos adversos, algunos de los cuales pueden ser únicos de
los miembros particulares de grupo.
1. Manifestaciones alérgicas: Las cefalosporinas de primera y segunda generación deben

evitarse en individuos alérgicos a las penicilinas sobre todo los pacientes que presentan
anafilaxia documentada a estás, y tener precaución con las cefalosporinas de tercera y
cuarta generación, (alrededor de 1 a 10% muestran sensibilidad cruzada). Por el contrario
la incidencia de reacciones alérgicas a las cefalosporinas es de 1 a 2% en pacientes sin
antecedentes de alergia a las penicilinas. Las diferencias en la estructura química entre
cefalosporinas y penicilinas hace que muchas personas que son alérgicas a las penicilinas,
toleren bien las cefalosporinas. Las respuestas alérgicas cruzadas se presentan
comúnmente entre penicilinas G, aminopenicilinas y cefalosporinas de primera generación.
2. Un efecto similar a disulfiram: cuando se ingiere cefamandol o cefoperozona junto alcohol

o medicamentos que contienen alcohol se observa un efecto semejante al del disulfiram,
debido a que estas cefalosporinas bloquean el segundo paso de la oxidación del alcohol y
como resultado el acetaldehído se acumula.
3. Hemorragia: Puede ocurrir con ceftriaxona, cefoperazona a causa de su excreción biliar

pueden provocar eliminación de la flora microbiana normal con producción de diarrea y evitar
la síntesis de la vitamina K de ahí sus efectos antivitamina K; la administración de esta
vitamina corrige el problema. Sin embargo la cefoperazona por la presencia del grupo
metiltetrazoltiol en su cadena lateral, se comporta como un inhibidor competitivo de la
vitamina K provocando hipoprotrombinemia, trombocitopenia y alteraciones de la función
plaquetaria con los consecuentes procesos hemorrágicos.
4. Irritación local: Pueden causar dolor local a nivel de la inyección intramuscular y

tromboflobitis después de la administración endovenosa.
5. Nefrotoxicidad: Pueden causar nefritis intersticial y necrosis tubular descrito con el uso de
cefalotina y cefaloridina por el cual ya no se comercializan.
6. Dada la eliminación de la ceftriaxona y la cefoperazona por vía biliar, se ha descrito la

producción de colestásis hepátiaca.
CONTRAINDICACIONES
Las Cefalosporinas están contraindicadas en pacientes alérgicos a estas. Se debe evitar su uso en
individuos con antecedentes de anafilaxia a penicilinas y con enfermedades como el asma.
Hay que tener cuidado el uso de cefalosporinas en pacientes con insuficiencia renal excepto la
ceftriaxona y la cefoperazona que se eliminan por vía biliar.
INTERACCIONES
El uso de cefalosporinas con aminoglucósidos produce sinergismo sobre todo contra S. aureus y
contra algunos bacilos Gram negativos incluido P. aeruginosa (ceftazidima, cefepime). La mezcla de
cefalosporinas y aminoglucósidos en una misma solución es incompatible.
El probenecid, inhibe la secreción tubular renal de las cefalosporinas aumentando su concentración
y su vida media lo cual permite reducir la frecuencia de administración. La ceftazidima es eliminado
exclusivamente por filtración glomerular sin secreción tubular por lo que el probenecid no afecta su
concentración.
Las Cefalosporinas de primera generación de administración oral se utilizan para el manejo de las
infecciones del tracto respiratorio superior, bronquitis y algunos casos de neumonía comunitaria
tratado de forma ambulatoria. También son una excelente opción contra infecciones de la piel y
tejidos blandos causados por S. pyogenes y S. aureus sensibles a meticilina. Pueden ser de primera
elección o una alternativa en el tratamiento de infecciones de vías urinarias. La cefazolina es el
fármaco de elección para la profilaxis antibiótico quirúrgica por su buena llegada a casi todos los
tejidos incluido la piel. Es una alternativa en pacientes con alergia leve a penicilinas. Tanto la
cefazolina como las otras cefalosporinas de primera generación que se administran por vía
parenteral son eficaces para tratar infecciones causadas por bacterias Gram positivas como
infecciones del tracto respiratorio, osteoarticulares, infecciones de la piel y tejidos blandos incluso
bacteremia. Estos antibióticos no deben usarse en casos de meningitis por su escasa concentración
en LCR.
Las cefalosporinas de segunda generación se usa en infecciones del tracto respiratorio como
sinusitis, otitis y neumonía causado por H. influenzae, M. catarrhalis y K. pnuemoniae productores
de beta-lactamasa. Por su buena actividad sobre anaerobios se usa en infecciones
intraabdominales, pélvicas y colorectales sin embargo en nuestro medio estos fármacos son
escasamente comercializados. Al igual que las cefalosporinas de primera generación no se debe
utilizar en meningitis pese a que atraviesan la barrera hematoencefálica pero son poco eficaces.
Las cefalosporinas de tercera generación en general se utilizan para tratar una amplia variedad de
infecciones graves como la neumonía, septicemia, meningitis e infecciones urinarias severas,
causadas por bacterias Gram positivas y negativas, aunque es de preferencia en estas últimas. La
ceftriaxona y la cefotaxima son los que mejor actividad tienen contra bacterias Gram positivas
incluido el neumococo resistente a penicilina. También se administran para el tratamiento inicial de
la meningitis secundarias a H. influenzae, S. pneumoniae y bacilos gramnegativos por su buena
penetración al LCR ya sea solos o en combinación con otros antibióticos. La ceftriaxona es de
primera elección en el tratamiento de la gonorrea incluido la productora de beta-lactamasa en una
sola dosis por vía IM, otra alternativa es la cefotaxima. Para las infecciones causadas por
Pseudomona aeruginosa se considera la Ceftazidima y en menor manera la Cefoperazona solos o
en combinación con aminoglucósidos principalmente en la meningitis causada por este germen y en
la fiebre neutropénica. La ceftriaxona y la cefixima se usan para la enfermedad de Lyme por su buena
actividad contra Borrelia burgdorferi. Por su ventaja que presenta la ceftriaxona de ser administrada
una vez al día, es la preferida para el manejo ambulatorio complementario de infecciones
nosocomiales al igual que la cefixima pero esta, por su administración por vía oral. Las cefalosporinas
de tercera generación con son activas sobre L. monocytogenes y Enterobacter sp. Las bacterias que
expresan beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE) son resistentes a las cefalosporinas de
tercera generación.
Las cefalosporinas de cuarta generación son mas resistentes a la hidrólisis por beta-lactamasas
cromosómicas (producidas por Enterobacter) o BLEE. El Cefepime es el fármaco utilizado en nuestro
medio y se usa para el tratamiento empírico de infecciones como septicemia, infecciones
respiratorias bajas, infecciones urinarias complicadas, meningitis, fiebre neutropénica, osteomielitis,
infecciones quirúrgicas de piel y tejidos blandos de origen hospitalario, causadas por Enterobacter,
Citrobacter, Serratia, P. aeruginosa, S. aureus, S. pneumoniae, Haemophilus y Neisseria sp. Existen
cepas que expresan las metalo-beta-lactamasas que son resistentes al Cefepime.
PREPARADOS, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS
Cuadro 2.6. Preparados, dosis y vías de administración de las cefalosporinas

administración
Primera Generación
Cefadroxil Suspensión 250, 500 Niños 15 mg/Kg/día/2 tomas VO
mg/5 ml Adultos 500 mg – 1 g cada 12
Cápsula 500 mg a 24 horas
Cefalexina Suspensión 250, 500 Niños 8 – 25 mg/Kg/día/ 4 VO
mg/5 ml tomas
Cápsula/comp. 500 mg Adultos 500 mg – 1 g cada 6
horas
Cefazolina Vial 1 g Niños 8 – 25 mg/Kg/día/3-4 IM – IV
tomas
Adultos 500 mg – 2 g cada 6
u 8 horas
Cefradina Suspensión 250, 500 Niños 8 – 25 mg/Kg/día/4 O – IV
mg/5 ml tomas
Cápsula 500 mg Adultos 500 mg – 2 g cada 6
Vial 1 g horas
Segunda Generación
Cefuroxima No disponible en Bolivia
Tercera Generación
Cefixima Suspensión 100, 200 Niños 4 – 8 mg/Kg/día/1 a 2 VO
mg/5ml tomas
Cápsula/comp. 200, Adultos 200 – 400 mg cada
400 mg 12 a 24 horas
Cefoperazona Vial 1 g Niños 25 – 100 mg/Kg/día/2 IM – IV
Sulbactam 500 mg tomas
Adultos 1 – 2 g cada 6 a 12
horas
Cefotaxima Vial 1 g Niños 50 – 100 mg/Kg/día/4 IM – IV
tomas
Adultos 1 -2 g cada 6 - 8 a 12
horas
Cefpodoxima Suspensión 100 Niños 5 – 10 mg/Kg/día/2 VO
mg/5ml tomas
Comprimidos 200 mg Adultos 200 – 400 mg cada
12 horas
Ceftazidima Vial 1g Niños 25 – 50 mg/Kg/día/3 IM – IV
tomas
horas
Ceftriaxona Vial 1g Niños 25 – 50 mg/Kg/día/1 a IM – IV
2 tomas
horas
Cuarta Generación
Cefepime Vial 1 g Niños 50 mg/Kg/día/3 tomas IM – IV

horas
OTROS ANTIBIÓTICOS BETA-LACTAMICOS
CARBAPENEMES
INTRODUCCIÓN
Los carbapenemes son derivados de la tienamicina, que es producida por el Streptomyces catleya,
estos antibióticos beta-lactamicos, difieren de las penicilinas en que el átomo de azufre del anillo
tiazolidina se externaliza y reemplaza por un átomo de carbono.
Los fármacos pertenecientes a este grupo son los siguientes:
- Imipenem – cilastatina
- Meropenem
- Ertapenem
- Doripenem
En Bolivia los carbapenemes disponibles son el Imipenem-cilastatina y el Meropenem.
FARMACODINAMIA - ESPECTRO DE ACCIÓN
El Imipenem-cilastatina y Meropenem tienen una buena actividad sobre bacterias Gram positivas y
negativas aeróbicas y anaerobias. Son las preparaciones beta-lactamicos de más amplio espectro
con que se cuenta hoy día. Son activas frente a Streptococcus (incluido el pneumoniae resistente a
penicilina), Staphylococcus productoras de beta-lactamasa o MRSA (Staphylococcus aureus
meticilino resistente algunas cepas), Enterococcus faecalis (no son activos frente al E. faecium),
Clostridium sp, Niesseria sp, H. influenzae, E. coli, Kleibsiella sp, Enterobater sp, Proteus mirabilis,
vulgaris, Salmonella sp, Shigella sp, S. marcescens, Citrobacter, B. fragilis. Tiene buena actividad
frente a Pseudomona aeruginosa, L. monocytogenes, Legionella pnuemophilam Yersinia sp.
Son parecidos al de las penicilinas uniéndose a la PBP. El imipenem tiene mayor afinidad por las
PBP-1a, 1b, 2, 4, 5 y 6 de E. coli y por las 1a, 2, 4 y 5 de la P. aeruginosa. El meropenem se fija a
las PBP-2 de las enterobacterias y las PBP-2 y 3 de p. aeruginosa. El meropenem interactúa frente
a todas las PBPs de S. aureus excepto a las PBP-3. Son resistentes o estables frente a la mayor
parte de beta-lactamasas, pero no así a las carbapenemasas y metalo-beta-lactamasas.
MECANISMO DE RESISTENCIA
Los carbapenemes no actúan sobre Clostridium difficile, Corynebacterium sp, Chryseobacterium

meningosepticum, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophila, y Aeromonas. Existen
enzimas que hidrolizan a los carbapenemes, las Carbapenemasas, pertenecen a las clases B y D.
FARMACOCINÉTICA
Los carbapenemes no se absorben cuando se administran por vía oral. El imipenem se administra
por vía intravenosa y penetra bien a tejidos y líquidos corporales inclusive el líquido cefalorraquídeo
cuando las meninges están inflamadas. Se excreta por filtración glomerular, el imipenem sufre
metabolización por una dihidropeptidasa-I que se encuentra en el borde en cepillo de túbulo renal
proximal, inactivandola y siendo potencialmente nefrotóxico. Para evitar la inactivación del imipenem
se asocia o co-administra con la cilastatina, un inhibidor de la dihidropeptidasa, el cual evita la
metabolización y formación de un metabolito tóxico. El meropenem es muy estable frente a la
dihidropeptidasa-I, por lo que no es necesario administrar la cilastatina. El imipenen se elimina por
filtración glomerular y secreción tubular en un 70% en presencia de cilastatina. El meropenem se
elimina por secreción tubular 70 – 90% en la orina y un 10 – 30% bilis.
Cuadro 2.7. Características Farmacocinéticas de los Carbapenemes

proteínas (h) renal (% administración
(%) activo)
Imipenem P 20 1 70 6–8h IV
Meropenem P < 20 1 90 6–8h IV
REACCIONES ADVERSAS
Pueden causar náuseas, vómitos y diarrea (inclusive colitis pseudomembranosa). Los exantemas,
prurito, eosinofilia, neutropenia, trombocitopenia, reacción positiva de Coombs son poco frecuentes.
Las concentraciones altas de imipenem produce a veces convulsiones, este aumenta el riesgo de
sufrir en pacientes con insuficiencia renal, antecedentes de convulsiones y enfermedad
cerebrovascular. La incidencia de convulsiones con el meropenem es mucho menor. Es posible que
exista reacción cruzada en aquellos pacientes alérgicos a las penicilinas.
CONTRAINDICACIONES
Están contraindicados en pacientes alérgicos a los carbapenemes, y se debe usar con cuidado y/o
monitorizado en aquellos individuos con historia de convulsiones, insuficientes renales y enfermedad
cerebrovascular.
INTERACCIONES
Tienen un sinergismo de potenciación con aminoglucósidos, glucopéptidos, rifampicina o

fosfomicina. Otras interacciones son similares al de las penicilinas.
Estos fármacos están indicados en infecciones susceptibles que son resistentes a otros beta-
lactámicos u antibióticos, infecciones producidas por aerobios, anaerobios y mixtas. Se pueden
utilizar en pacientes con bacteremias de origen indeterminado o nosocomiales, en las neumonías
hospitalarias, infecciones urinarias complicadas, osteomielitis, meningitis resistentes a otros
medicamentos. En caso de iniciar tratamiento con carbapenemes y se logra identificar el germen P.
aeruginosa, se debe cambiar los fármacos a una combinación mas apropiada ya que se ha descrito
la aparición de resistencia durante el tratamiento con estos antibióticos.
Cuadro 2.8. Preparados, Dosis y Vías de Administración de los Carbapenemes

administración
Imipenem/cilastatina Vial 500/500 Niños 15 – 25 mg/Kg/día/ 4 IV
mg tomas
Adultos 500 mg – 1 g cada 6
horas
Meropenem Vial 500 mg - 1 Niños 10 – 20 – 40 mg/Kg/día/3- IV
g 4 tomas
Adultos 500 mg – 2 g cada 8 a
12 horas
MONBOBACTAMICOS
INTRODUCCIÓN
Los monobactamicos, de las que el Aztreonam es el único fármaco disponible en el comercio. Tiene
un anillo beta-lactámico monocíclico, con similitud estructural con la ceftazidima. Deriva del
Chromobacterium violaceum.
ESPECTRO DE ACCIÓN
La actividad antibacteriana del aztreonam se dirige sobre todo contra enterobacterias. Es útil por su
acción contra bacilos aerobios Gran negativos similar al espectro de acción de las cefalosporinas de
tercera generación. Carece de actividad contra microorganismos Gram positivos y anaerobios pues
no se fijan a las PBPs de estos microorganismos. Son sensibles a la acción del aztreonam la E. coli,
P. aeruginosa, Haemophilus influenzae, Neisseria sp, Yersinia, Pasteurella multocida, Aeromonas y
Capnocytophaga.
El aztreonam interrumpe la síntesis de la pared celular con alta afinidad por la PBP-3 de
microorganismos Gram negativos susceptibles. Induce la elongación o formación de largas
estructuras filamentosas de las bacterias afectadas con lisis y muerte subsecuente.
Las bacterias Gram positivas y anaerobios son resistentes al aztreonam. También son resistentes
algunas Gram negativas como Acinetobacter sp, Citrobacter freundii, Chryseobacterium, B. cepacia
y S. maltophilia. Es resistente a muchas beta-lactamasas incluidas las metalo-beta-lactamasas
excepto las beta-lactamasas KPC.
FARMACOCINÉTICA
El aztreonam no es absorbido por vía oral, se administra por las vías intramuscular o endovenosa.
Se distribuye ampliamente a nivel extracelular llegando con buenas concentraciones en bilis, esputo,
leche materna, líquido peritoneal, próstata, secreciones bronquiales y líquido amniótico. Atraviesa la
barrera hematoencefálica y sus concentraciones suben en caso de inflamación de las meninges. Se
excreta en la orina por filtración glomerular y secreción tubular sin modificaciones y puede
acumularse en pacientes con insuficiencia renal.
Cuadro 2.9. Características Farmacocinéticas del Aztreonam

proteínas (h) renal (% administración
(%) activo)
Aztreonam P 60 1,3 – 2,2 58 – 70 8 – 12 h IM – IV
REACCIONES ADVERSAS
El aztreonam es poco tóxico, pero puede causar flebitis, exantemas cutáneos y a veces pruebas
funcionales hepáticas anormales (aumento de aminotransferasa sérica). Puesto que posee un
potencial inmunógeno bajo y escasa reactividad cruzada con anticuerpos inducidos por otros beta-
lactamicos, el aztreonam puede ser una alternativa segura para el tratamiento de pacientes alérgicos
a penicilinas, cefalosporinas o ambas, aunque se debe tener cuidado en pacientes con anafilaxia a
penicilinas.
INTERACCIONES
Produce sinergismo de potenciación con los aminoglucósidos. Otras interacciones son similares al
de las penicilinas.
Su empleo en terapéutica empírica como fármaco único en caso de bacteremia, meningitis,

osteomielitis, infecciones respiratorias, urinarias, de piel y tejidos blandos causados por bacterias
Gram negativas, es efectiva. Se utiliza en infecciones intraabdominales y pélvicas en asociación con
clindamicina y metronidazol.
Se ha descrito sobreinfección por gérmenes Gram positivos en infecciones respiratorias. Su mejor

ventaja es en aquellos pacientes con infecciones aeróbicas Gram negativas en el que se utilizaría
una monoterapia con un aminoglucósido, evitándose la nefrotoxicidad y ototoxicidad de éstos
últimos.
Cuadro 2.10. Preparados, Dosis y Vías de Administración del Aztreonam

administración
Aztreonam Vial 500 mg – 1 Niños 30 – 50 mg/Kg/día/ 3 - 4 tomas IV
g Adultos 500 mg – 1 – 2 g cada 6 – 8 – 12
horas
CAPÍTULO 3. AMINOGLUCÓSIDOS Y GLUCOPEPTIDOS
AMINOGLUCÓSIDOS
IINTRODUCCIÓN
Los aminoglucósidos son un grupo de antibióticos bactericidas de gran importancia en el manejo de

infecciones causadas por microorganismos Gram negativos. El primer aminoglocósido fue la
estreptomicina que deriva del Streptomyces griseus. La gentamicina y la netilmicina tienen origen
del actinomiceto Micromonospora. La tobramicina es derivado del Streptomyces tenebrarius. De la
kanamicina deriva la amikacina y de la netilmicina deriva de sisomicina por lo cual son productos
semisintéticos. En su estructura química todos los aminoglucósidos contienen un anillo aminociclitol
o hexosa (la estreptidina que se encuentra en la estreptomicina y 2-desoxiestreptamina que se
encuentra en el resto de los aminoglucósidos), unidos por enlaces glucosídicos a dos o más
aminoazúcares.
En Bolivia los aminoglucósidos que se utilizan son los siguientes:
- Amikacina
- Estreptomicina
- Gentamicina
- Kanamicina
- Neomicina
- Tobramicina
La actividad antimicrobiana de los aminoglucósidos está dada principalmente sobre bacterias Gram
negativas aerobias, sobre todo enterobacterias. Su modo de acción es bactericida el cual es mayor
mientras más alta sea su concentración del antibiótico en el tejido infectado. Tienen un efecto post-
antibiótico (inhibición del crecimiento bacteriano en concentraciones por debajo del MIC) algo
prolongado (hasta 5-6 horas), favoreciendo su administración una vez al día. Los aminoglucósidos
son activos frente a especies de: Acinetobacter, Campylobacter, Citrobacter, Enterobacter, E. coli,
Kleibsiella, Morganella, Proteus, Providencia, Pseudomona aeruginosa, Salmonella, Shiguella,
Serratia y Neisseria. Es importante mencionar la actividad de la Estreptomicina frente al
Mycobacterium tuberculosis, en cuyo caso es parte del esquema de primera línea de tratamiento
para la tuberculosis. La estreptomicina además es eficaz contra Yersinia pestis, Francisella
tularensis. La kanamicina y la amikacina también son activas frente a Mycobacterium tuberculosis,
Mycobacterium avium, otras micobacterias atípicas y sobre Nocardia asteroides.
Los aminoglocósidos son inhibidores irreversibles de la síntesis proteíca a nivel de la subunidad 30s
por lo que tienen una acción bactericida. Dicha inhibición se inicia con la penetración al interior de la
bacteria mediante la difusión por las porinas de la membrana externa llegando al espacio
periplásmico. El transporte a través de la membrana citoplasmática se da por la fase I dependiente
de energía EDP1 que depende del transporte de electrones (potencial eléctrico de membrana que
debe ser negativo en el interior), el cual puede ser bloqueada por la presencia de cationes como el
Ca y Mg, así también la hiperosmolaridad, un pH reducido y en condiciones de anaerobiosis. Tanto
la acides del pH como un estado de anaerobiosis altera la capacidad de la bacteria de mantener el
potencial de transmembrana. Una vez que penetran al interior de la bacteria, se unen a la subunidad
30s interfiriendo en la síntesis proteica por tres mecanismos diferentes: a) inhibición del inicio de la
síntesis de proteínas produciendo la acumulación de complejos de iniciación anormales o
monosomas de estreptomicina, b) inhibición del alargamiento de la cadena peptídica, c) aumento de
la frecuencia de lecturas erróneas interfiriendo en la síntesis proteica con terminación prematura de
la traducción del RNAm y también una lectura errónea del código genético, produciendo proteínas
con anormalidades estructurales los que se insertan en la membrana celular alterando su
permeabilidad estimulando el ingreso de mayores cantidades del fármaco denominado fase
dependiente de energía II EDP2 y provocando la salida de elementos vitales y por consecuencia la
muerte de la bacteria.
Los mecanismos de resistencia bacteriana a los aminoglucósidos pueden ser intrínseca o adquirida.
La resistencia intrínseca se da por la dificultad de los aminoglucósidos para alcanzar el citoplasma
bacteriano, al ser defectuosas las vías de fosforilación del ADP, acopladas al transporte de
electrones y no establecer el gradiente de protones requerido para el transporte del antibiótico en el
interior de la célula.
La resistencia adquirida se da por mutaciones y adquisición de genes de resistencia mediante : a)

alteraciones en el transporte hacia el interior o falta de penetración hacia el interior de la bacteria los
cuales son codificadas por los cromosomas, siendo de forma natural en los organismos anaerobios
y un mecanismo importante en la P. aeruginosa; b) la presencia de enzimas inactivadoras es
comúnmente codificada por plásmidos o trasposones y cromosomas, clínicamente es el mecanismo
más importante ya que modifican la estructura química del antibiótico reduciendo su actividad
antimicrobiana, haciendo que no puedan atravesar la membrana plasmática y unirse al ribosoma o
formando un compuesto inactivo incapaz de alterar la función de los ribosomas. Existen tres tipos de
enzimas inactivadoras: acetiltransferasas, adeníltransferasas o nucleotidiltransferasas y
fosfotransferasas. Una enzima puede afectar a varios antibióticos produciendo resistencia cruzada
o cada aminoglucósido es sensible a determinadas enzimas. La amikacina es el aminoglucósido
menos vulnerable a la inactivación enzimática por ser poco sensible a las enzimas, siendo
considerado un antibiótico de reserva. Un nuevo mecanismo de resistencia a los aminoglucósidos
es la producción de 16S ARN metil transferasas que metilan el 16S ARNr en posiciones específicas,
o que interfiere en la acción del antibiótico y se ha diseminado en las enterobacterias y en bacilos
Gram negativos no fermentadores; c) otro mecanismo de resistencia es la alteración del sitio de
unión a los ribosomas de origen cromosómico, es poco frecuente y se presenta especialmente contra
el efecto de la estreptomicina, no así a los restantes aminoglucósidos.
FARMACOCINÉTICA
Los aminoglucósidos no se absorben por vía oral ya que son sustancias básicas muy ionizadas,
excepto que existiera enfermedad del tubo digestivo (ejemplo, ulcera y enfermedad inflamatoria
intestinal), en la que puede haber absorción. También se puede absorber en la aplicación cutánea
en caso de quemaduras de la piel, heridas grandes o úlceras cutáneas. Por vía intramuscular la
absorción es rápida alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a los 30 a 90 minutos,
similares a los conseguidos 30 minutos después de la administración endovenosa.
Se distribuyen principalmente en el líquido extracelular y se unen a proteínas plasmáticas muy poco

(5-30%); su concentración en las secreciones y los tejidos corporales son bajos con excepción de la
corteza renal donde su concentración es elevada incluso superior a las concentraciones plasmáticas.
A nivel de la endolinfa, perilinfa del oído interno, existen altas concentraciones. En el hueso, liquido
sinovial, peritoneal y pleural existen concentraciones similares a las plasmáticas. Atraviesan poco la
barrera hematoencefálica, en casos de meningitis puede llegar al 25% de la concentración
plasmática, excepto en recién nacidos donde es mejor el acceso al LCR, siendo posible tratar las
meningitis causados por gramnegativos. Atraviesan la placenta por lo que se debe tener mucho
cuidado durante el embarazo. La semivida de estos antibióticos es de 2 a 3 horas en personas con
función renal normal y se puede alargar en pacientes con función renal disminuida como ancianos,
pudiendo llegar a 50 a 100 horas en pacientes con anuria.
Los aminoglucósidos no se biotransforman. Se eliminan inalterados mediante filtración glomerular

alcanzando concentraciones urinarias superiores a las del plasma. Una cantidad pequeña de los
aminoglucósidos se reabsorbe en el túbulo donde se acumula y es liberado lentamente.
Cuadro 3.1. Características Farmacocinéticas de los Aminoglucósidos
Unión a Eliminación
Semivida Vía de
Fármaco Absorción proteínas renal (% Intervalo
(h) administración
(%) activo)
8 - 12 h,
Amikacina P 10 2–3 80 – 95 IM - IV
DU
Estreptomicina P 35 2.5 50 – 70 12 h, DU IM
8 - 12 h,
Gentamicina P 10 2–3 80 – 90 IM - IV
DU
Kanamicina P <5 2 50 – 90 12 h DU IM – IV
REACCIONES ADVERSAS
Los principales efectos adversos son la toxicidad renal, ototoxicidad y bloqueo neuromucular.
La nefrotoxicidad se debe por la acumulación de los aminoglucósidos en las células del túbulo
proximal. Se presenta en un 5% a 25% de pacientes tratados, después del tercer día de tratamiento
por lo tanto el uso empírico debe ser restringido solo a la fase de inicial de hospitalización y se debe
valorar periódicamente la creatinina plasmática. Los aminoglucósidos inhiben las fosfolipasas,
esfingomielinasas y ATPasas alterando la función de mitocondrias y ribosomas con la consecuente
inhibición de la síntesis de autacoides como prostanglandinas, fosfatos de inositol y diacilglicerol. Se
presenta en ancianos, pacientes que reciben dosis elevadas, pacientes con insuficiencia renal previa
al uso del antibiótico, pacientes con enfermedades graves como la diabetes mellitus, hipotensión,
hepatopatía y/o que reciben otros medicamentos que son nefrotóxicos. Se manifiesta con
insuficiencia renal aguda no oligurica, con hematuria, albuminuria, cilindruria, uremia y hasta necrosis
tubular. Por lo general es un cuadro reversible (ya que las células del túbulo proximal tienen la
capacidad de regenerarse) cuya gravedad se incrementa rápidamente. El aminoglucósido mas
nefrotóxico es la neomicina por lo que no se administra por vía parenteral, en cambio la
estreptomicina es la menos nefrotóxica. La toxicidad a nivel renal tiene una relación con las dosis
administradas de los aminoglucósidos, es decir que cuanto más prolongado sea el tratamiento,
mayor será la toxicidad, al igual que la infusión continua o la administración a intervalos cortos, en
cambio sí la administración es a intervalos prolongados así sean en dosis elevadas la toxicidad es
menor.
La ototoxicidad se presenta en el 0.5% a 5% de los pacientes tratados ya que estos llegan a tener
altas concentraciones en endolinfa y perilinfa y se debe diferenciar si es a nivel de la función coclear
o vestibular. La ototoxicidad coclear puede ser uni o bilateral. Las primeras manifestaciones son
tinitus, acufenos, sensación de ocupación del conducto auditivo y disminución de la audición a
frecuencias altas y después a bajas frecuencias produciéndose sordera clínica. Los síntomas pueden
persistir varios días o semanas. Las alteraciones cocleares se presentan con más frecuencia con
amikacina, kanamicina y neomicina. La ototoxicidad vestibular es menos frecuente que la coclear y
se presenta inicialmente con cefalea, náuseas, vómitos, vértigos, dificultad para caminar, sentarse o
ponerse de pie. Prueba de Romberg positiva. Después de la etapa aguda la cual termina de forma
súbita se acompaña de laberintitis crónica con dificultad para caminar y ataxia. La recuperación
puede necesitar de 12 a 18 meses y algunos pueden presentar alteraciones permanentes. Si bien
no hay tratamiento para el daño vestibular se recomienda suspender el tratamiento con
aminoglucósidos para evitar los efectos irreversibles.
Tanto para la toxicidad coclear como para la vestibular es necesario recalcar que se produce cuando
el tratamiento es prolongado y/o sus intervalos cortos, en ancianos, pacientes con insuficiencia renal
previa, shock, diabetes mellitus y asociación con otros medicamentos ototoxicos.
El bloqueo neuromuscular, es raro, reversible y se presenta por la administración endovenosa

rápida o la instilación de altas concentraciones de aminoglucósidos en líquido peritoneal y/o pleural.
El mecanismo por el cual se produce es la inhibición de la liberación de acetil colina a nivel
presináptico compitiendo con el Ca+ por sus sitios de unión evitando que participe en la liberación
de acetil colina y el bloqueo de receptores nicotínicos postsinápticos. Este efecto se presenta sobre
todo en pacientes con hipocalcemia, miastenia gravis, o en pacientes quirúrgicos que recibieron
curarizantes o succinilcolina. Se puede revertir el efecto con la administración de gluconato de calcio
o neostigmina.
Entre otras reacciones adversas se describe dolor en el lugar de la inyección. Las reacciones
alérgicas son raras y se presentan tras la administración tópica o parenteral con exantemas,
eosinofilia, fiebre, discrasias sanguíneas, angioedema, dermatitis exfoliativa y shock anafiláctico.
Pueden ser embriotóxicos provocando ototoxicidad y nefrotoxicidad en el feto, por lo que el uso en
embarazadas se debe restringir solo cuando la infección grave es causado por un germen que no
responde a otros antibióticos. La estreptomicina puede provocar neuritis periférica y alteraciones del
nervio óptico. También se ha descrito procesos inflamatorios tras la instilación a nivel intrapleural,
intratecal o intraventricular.
CONTRAINDICACIONES
Las contraindicaciones son pacientes con antecedente de hipersensibilidad a cualquiera de los

aminoglucósidos ya que puede existir reacción cruzada. Como contraindicación relativa está el uso
en pacientes con hipocalcemia severa y en la miastenia gravis.
Se debe tener precaución en caso de embarazo, durante la lactancia ya que se excreta por la leche
materna, en recién nacidos, pacientes con insuficiencia renal, enfermedad hepática, desnutrición y/o
obesidad con el consiguiente cálculo de las dosis.
No se debe administrar por vía endovenosa aminoglucósidos mezclados con gluconato de calcio,
fenitoína, hidrocortisona, heparina, piperacilina, ticarcilina, carbenicilina, vitamina B y C ya que se
puede inactivar el antibiótico.
INTERACCIONES
Incrementa el potencial nefrotoxico si se asocia con metoxiflurano, anfotericina B, cefalosporinas

(cefaloridina), vancomicina, cisplatino, ASA, aciclovir.
Incrementa el potencia ototoxico la furosemida, bumetanida y ácido etacrínico así como la
vancomicina.
El uso concurrente de bloquenates neuromusculares despolarizantes y no despolarizantes pueden
ser potenciados con los aminoglucósidos.
Con las penicilinas antipseudomónicas forman enlaces covalentes con los aminoglucósidos
inactivándolas.
Los aminoglucósidos pueden alterar la flora microbiana normal productora de vitamina K

incrementando el efecto de los antocoagulantes.
En Bolivia los aminoglucósidos más utilizados son la gentamicina, amikacina, neomicina y

tobramicina con indicaciones muy similares. Por lo general se usan een combinación con
betalactámicos para infecciones graves causados por Gram negativos aerobios principalmente
Pseudomona aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella, Serratia. La estreptomicina se la utiliza
exclusivamente para tratar la tuberculosis. Al ser la actividad de los aminoglucósidos dosis
dependiente y tener un efecto post antibiótico prolongado se puede administrar en una sola dosis
diaria siendo más eficaz el efecto y menos tóxico que cuando existe 2 o 3 intervalos de
administración.
En las Infecciones del Tracto Urinario son muy útiles en monoterapia contra gérmenes
multiresistentes ya que la orina es el único líquido corporal donde las concentraciones de los
aminoglucósidos son mayores a los niveles plasmáticos. Poco efectivas en infecciones prostáticas.
En las Endocarditis bacterianas se deben asociar a las penicilinas para aprovechar el efecto
sinérgico.
Para infecciones Mixtas Intrabdominales y Pélvicas son efectivas ya que penetran adecuadamente
al peritoneo. No son eficaces frente a gérmenes anaerobios ni en abscesos intrabdominales ni de
vías biliares.
Infecciones Óseas y Articulares son útiles sin embargo al ser de tratamiento prolongado se expone
al paciente a efectos adversos descritos anteriormente.
Para infecciones estreptocócicas se administran con penicilinas y para la brucelosis se asocia con
tetraciclinas.
En el tratamiento de las infecciones del SNC por gramnegativos continúan siendo muy útiles en
asociación con betalactámicos.
En Bolivia se usa la estreptomicina como medicamento de primera línea para el tratamiento de

infecciones causadas por el Mycobacterium tuberculosis en bacilos extracelulares de multiplicación
activa, tanto a nivel pulmonar como extrapulmonar y la amikacina, kanamicina como drogas
subsidiarias o de segunda línea en caso de cepas multidrogoresistentes para el manejo de dichas
enfermedades.
La elección del aminoglucósido debe basarse en los patrones de sensibilidad y resistencia bacteriana
a nivel local, aunque, como norma general, puede aceptarse que la amikacina es el aminoglucósido
más eficaz, al ser susceptible a menor número de enzimas bacterianas. Por lo tanto, podría
establecerse un primer escalón en el que estarían situadas la gentamicina y después la kanamicina;
la tobramicina y la neomicina se usan más en forma tópica. En cualquier caso, hay que tener presente
que el cultivo y antibiograma debe ser, siempre el que defina la utilización de estos antibióticos.
Existe diferencias entre el efecto in vitro vs in vivo sobre todo porque en primero pueden inhibier el
crecimiento y desarrollo bacteriano y en el segundo haber una falta de respuesta al tratamiento en
infecciones graves (septicemia, neumonía, meningitis, etc.) si se administran solos. Esto se debe a
que: a) uso en dosis bajas tratando de evitar su toxicidad; b) su actividad disminuye en un medio
ácido, como en cosos donde hay pus y el exudado inflamatorio; c) no son activos en anaerobiosis y
cuando existe un exceso de calcio o magnesio, y d) es escasa su capacidad de llegar a algunos
tejidos (p. ej., sistema nervioso o secreción bronquial) en concentraciones suficientes.
El agente más usado es la Gentamicina para tratar infecciones graves incluso intrahospitalarias,
aunque se ha reportado cada vez más resistencia de estos gérmenes. Su uso frecuentemente en
infecciones del tracto urinario, endocarditis, septicemia, infecciones severas por P. aeruginosa (ej.
Sepsis, endocarditis, etc.) en combinación de penicilinas antipseudomónicas. La amikacina es el
aminoglucósido de elección en caso de resistencia a la gentamicina.
Cuadro 3.2. Preparados, Dosis y Vías de Administración de los Aminoglucósidos
Fármaco Preparado Dosis Vía de administración

Niños 15 mg/Kg/día/2-3 dosis
Amikacina Ampollas 100 - 500 mg IM – IV
Adultos 15 mg/Kg/día/1-2-3 dosis
Niños 15 mg/Kg/día
Estreptomicina Vial 1 g IM
Adultos 15 mg/Kg/día
Ampollas 20 mg/ml
Niños 3-6 mg/Kg/día/1-2 dosis
Gentamicina Ampolla 40-80 mg/2ml IM – IV
Adultos 4-5 mg/Kg/día/1-3 dosis
Ampollas 280 mg/3ml
Niños y adultos 15 mg/Kg/día/1-
Kanamicina Ampolla 1g/3ml IM – IV
2-3 dosis
GLUCOPEPTIDOS
INTRODUCCIÓN
Los glucopéptidos son antibióticos de espectro reducido, con estructura química compleja y actividad
sobre gérmenes cocos Gram positivos tipo estafilococos, estreptococos y enterococos.
CLASIFICACIÓN
Este grupo está conformado por dos fármacos que son:
- Vancomicina
- Teicoplanina
El compuesto que existe en nuestro medio es la Vancomicina, el cual deriva de Streptomyces

orientalis obtenida en 1956, químicamente consta de un disacárido (vancosamina y glucosa), dos
unidades hidroxiclorotirosina, tres unidades fenilglicinas sustituidos, N-metileucina y la amida del
ácido aspártico; todos unidos por una cadena peptídica de siete miembros.
La Vancomicina es activo frente a gérmenes Gram positivos como el Staphylococcus aureus

meticilino resistente, estafilococos coagulasa negativos, enterococos susceptibles. Otros gérmenes
sensibles son los Streptoccocus spp., bacilos Gram positivos del género Bacillus, Corynebacterium,
Clostridium incluido el Clostridium difficile, Listeria monocytogenes, Propionibacterium,
Peptostreptococcus, Peptococcus y Actinomyces. El efecto sobre los enterococos es bacteriostático
a dosis usuales, y en concentraciones elevadas puede ser bactericida. Las bacterias Gram negativas
son resistentes.
La Vancomicina inhibe la síntesis de la pared bacteriana al unirse con gran afinidad al extremo
terminal D-alnil-D-alanina del peptidoglucano, paso previo al de los beta-lactámicos (por lo que no
se produce resistencia cruzada), evitando el proceso de polimerización necesario para que el
complejo disacárido-pentapéptido se separe del fosfolípido de la membrana. Como consecuencia se
acumula el intermedio lipídico unido a la membrana citoplasmática de la bacteria, así la vamcomicina
forma complejos con el extremo terminal ya descrito evitando, de esta forma la acción enzimática
para que ocurra la polimerización. Por otra parte la vancomicina también altera la permeabilidad de
la membrana celular de las bacterias y altera la síntesis del RNA.
La resistencia a la vancomicina es rara principalmente en enterococos y estafilococos. Se debe a

enzimas modificadoras de la terminal D-alanil-Dalanina del péptido en terminal D-alanil-D-lactato o
D-alanil-D-serina, que no son reconocidos por la vancomicina. Se han descrito 7 genes de resistencia
por parte del enterococo (Van A, B, C, D, E, G e I). Las primeras cepas de S. aureus con sensibilidad
disminuida fueron llamadas VISA (vancomicyn intermediate S. aureus), las que producen una pared
con grosor anormal. Los estafilococos son resistentes por alteraciones en la estructura de la pared
celular, superproducción de peptidoglucano, unión de la vancomicina a otros sitios distintos a las
dianas. Se atribuye tanto a cambios mediados por plásmido en la permeabilidad al fármaco como a
la unión de vancomicina en menor proporción a moléculas receptoras. Hace algunos años atrás
(2002) se aisló la primera cepa de S. aureus resistente a vancomicina de alto nivel que poseía un
plasmido conjugativo dentro del cual el trasposon Van A era integrado como consecuencia de la
transferencia génica horizontal entre una especie y otra, desde E. faecalis hasta uan cepa de S.
aureus resistente a meticilina.
FARMACOCINÉTICA
Para tratamiento de infección sistémica o como profiláctico se aplica por infusión intravenosa lenta
ya que no se absorbe por vía oral. Puesto que la vancomicina no se absorbe después de
administración oral, esta vía solo se utiliza para el tratamiento de colitis inducida por antibióticos y
causada por C. difficile. Se distribuye en diversos líquidos como el ascítico, pericárdico, pleural y
sinovial, así como a distintos órganos como corazón, hígado y riñón, en los abscesos su
concentración es similar a la del plasma. La inflamación permite que el fármaco penetre a las
meninges y por ende al SNC. La unión a proteínas es baja entre 10 a 50 %. Su metabolismo es
mínimo menor al 10%; El 90 % se excreta por filtración glomerular, se debe ajustarse la dosis en la
insuficiencia renal por que el fármaco se acumula. El resto de la vancomicina se excreta por vía biliar.
Cuadro 3.3. Características Farmacocinéticas de la Vancomicina
Semivida Vía de
(h) administración
(%) activo)
Vancomicina P <10 4–8 90 12 h IV
REACCIONES ADVERSAS
Los efectos colaterales de la vancomicina pueden constituir un problema grave que incluye fiebre,
escalofríos y flebitis en el sitio de inyección. Se informa shock como resultado de la administración
rápida. El Síndrome del cuello rojo o del hombre rojo, con presencia de prurito, rubor, taquicardia,
exantema con maculas eritematosas que afectan a la cara, cuello y parte alta del tronco y parte
proximal de los miembros superiores que puede progresar a hipotansión y shock que es
consecuencia de la liberación de histamina con la consiguientes depresión respiratoria y
vasodilatación, causada por la infusión rápida.
La ototoxicidad por lesión del VIII par craneal se manifiesta con hipoacusia, hasta sordera. El tinitus,
acufenos y la pérdida de la audición a los tonos altos son los primeros signos. Tal deterioro es
progrsivo y permanente.
La nefrotoxicidad es un efecto poco frecuente con una adecuada dosificación y control mediante
pruebas funcional renales; esta reacción por lo general se revierte cuando se deja de administrar el
fármaco. Los pacientes con insuficiencia renal, que acumulan el fármaco, pueden experimentar
pérdida de la audición y nefrotoxicidad relacionado con las altas concentraciones.
También se ha descrito leucopenia, eosinofilia reversibles, alteraciones de la función hepática, fiebre,

escalofríos y reacciones cutáneas de tipo alérgico.
CONTRAINDICACIONES
Está contraindicado en caso de hipersensibilidad demostrada a la vancomicina.

Se debe tener precaución en mujeres embarazadas por posibles efectos de ototoxicidad y
nefrotoxicidad al feto. En recién nacidos, niños y ancianos se debe tener en cuenta la función renal.
INTERACCIONES
La vancomicina tiene un sinergismo con aminoglucósidos, cefalosporinas y rifampicina.

Aumenta el potencial nefrotóxico con aminoglucósidos, cefalosporinas, polimixina. También
incrementa el potencial ototóxico con diuréticos como la furosemida y bumetanida.
La Vancomicina no se debe administrar conjuntamente con cloranfenicol, corticoides, meticilina y
heparina ya que pueden inactivarla.
La vancomicina se utiliza en individuos con prótesis valvular cardíaca o prótesis implantadas. Esto
último tiene particular interés en los hospitales en los que Staphylococcus aureus (MRSA) o
Staphylococcus epidermidis (MRSE) resistentes a meticilina representan un problema. La
vancomicina actúa de manera sinérgica con los aminoglucósidos y pueden emplearse combinados
en el tratamiento de endocarditis enterocócicas. A fin de limitar el incremento de bacterias resistentes
a la vancomicina; por ejemplo, Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis, es importante
restringir su empleo al tratamiento de infecciones graves causadas por microorganismos Gram
positivos resistentes a beta-lactámicos o para pacientes con infecciones Gram positivos que sufren
alergia intensa a los beta-lactamicos. También se utiliza para la colitis que ponen en riesgo la vida
relacionada con antibióticos y causada por Clostridium difficile o estafilococos. Asimismo se usa
como profiláctico en pacientes odontológicos.
Cuadro 3.4. Preparados, Dosis y Vías de Administración de la Vancomicina
Vía de
Fármaco Preparado Dosis
administración
Niños 20-40 mg/Kg/día/2-3 dosis
Vancomicina Viales 500 mg – 1 g IV
Adultos 500 mg a 1 g cada 12 horas
CAPÍTULO 4. MACROLIDOS
INTRODUCCIÓN
Los Macrólidos abarcan a un grupo de antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos, son

similares entre sí en cuanto a estructura y actividad. El primer macrólido descubierto fue la
eritromicina derivada del Streptomyces erythreus. La claritromicina y azitromicina son derivados
semisintéticos de la eritromicina. El grupo se caracteriza por la existencia de un anillo lactónico
macrocíclico unido por un enlace glucosídico a desoxiazúcares.
CLASIFICACIÓN
Desde un punto de vista químico pueden considerarse tres grupos de macrólidos los cuales se
detallan en el siguiente cuadro:
Cuadro 4.1. Clasificación de los Macrólidos
Anillo lactínico de 14 átomos Anillo lactónico de 15 átomos Anillo lactónico de 16 átomos

Claritromicina
Diacetil-midecamicina
Diritromicina
Azitromicina Espiramicina
Eritromicina
Josamicina
Roxitromicina
De todos los mencionados en la tabla anterior, en Bolivia solo se comercializa la eritromicina,

claritromicina y azitromicina.
Los macrólidos poseen, en general, una potente actividad antibacteriana sobre la mayor parte de
cocos grampositivos, muchas bacterias anaerobias y algunos bacilos grampositivos. Los bacilos
gramnegativos son intrínsecamente resistentes a los macrólidos.
Gram positivos: La gran sensibilidad de Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, S. viridans y S.

agalactiae a este grupo de antibióticos justifica su utilización como fármacos de primera elección en
infecciones por estas bacterias en pacientes alérgicos a la penicilina. Sin embargo, los neumococos
con resistencia media y alta a la penicilina, suelen ser resistentes a los macrólidos, aunque la
claritromicina puede conservar actividad sobre las cepas moderadamente resistentes.
Ningún macrólido es activo sobre estafilococos resistentes a la meticilina ni sobre enterococos. Las
cepas de Staphylococcus aureus sensibles a meticilina son sensibles a los macrólidos.
También son activos frente a Peptostreptococcus, Propionibacterium acnés, Listeria

monocytogenes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis y Clostridium sp. Tanto la
claritromicina como la azitromicina son más activas que la eritromicina frente a gram positivos.
Gram negativos: Actúan sobre Haemophylus infuenzae, Haemophylus ducreyi, Moraxella

catarrhalis, Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni,
Legionella pneumophila. La azitromicina es más activa frente al género Haemophylus, Brucella sp,
Moraxella, Neisseria y Pasteurella.
Otros gérmenes: Son eficaces frente a Borellia burgdorferi, Treponema pallidum, Actinomyces sp,
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Mycobacterium.
La claritromicina, es la que posee mayor actividad sobre micobacterias, como Mycobacterium

tuberculosis, M. gordonae, M. kansassi, M. paratuberculosis, M. chelonae, M. avium, M. leprae. Es
necesario mencionar la actividad de la claritromicina sobre el Helicobacter pylori para el cual es parte
de los esquemas de tratamiento. También se debe mencionar la acción sobre el Toxoplasma gondii
y la acción de la azitromicina sobre Pneumocystis carinii, Crypstosporidium y Plasmodium.
Los macrólidos inhiben la síntesis de proteínas de las bacterias por unión a la subunidad 50s del
ribosoma bacteriano. Los de 14 átomos bloquean el proceso de translocación del peptidil-ARNt en
el ribosoma, mientras que los del grupo de 16 átomos inhiben la formación del enlace peptídico
previo al proceso de translocación. El efecto de los macrólidos puede ser bacteriostático o
bactericida, dependiendo de la especie bacteriana sobre la que actúen, del tamaño del inóculo, de
la fase de crecimiento en que se encuentren las bacterias y de la concentración que alcance el
antibiótico en el lugar de la infección. Hay que considerar que los macrólidos se caracterizan por
requerir 2-4 veces la concentración mínima inhibidora (CMI) para conseguir la concentración mínima
bactericida (CMB), y que esta concentración debe mantenerse tiempo suficiente (efecto dependiente
del tiempo). A concentraciones subinhibidoras se mantiene el efecto antibacteriano (efecto
postantibiótico) durante un tiempo variable para los diferentes macrólidos y las diferentes especies
bacterianas.
La aparición de resistencias puede deberse a diferentes mecanismos:
Resistencia Intrínseca o Natural: Muchas bacterias gramnegativas (enterobacterias) son

intrínsecamente resistentes a la eritromicina, porque, al ser una base débil, no atraviesa la membrana
externa de la pared bacteriana.
Resistencia Adquirida:
a) Mutación cromosómica que provoca alteraciones en el sitio de fijación de la subunidad 50s, por lo
que disminuye la afinidad a la eritromicina y, con frecuencia, a otros macrólidos y lincosamidas. Este
tipo de resistencia se ha demostrado en Bacillus subtilis, S. pyogenes, S. pneumoniae,
Mycobacteriun avium y otras.
b) Alteraciones en el ARN ribosómico de la subunidad 50s, mediadas por la transferencia de

plásmidos que contienen el gen de una ARN-metilasa capaz de metilar la adenina. Esta modificación
reduce también la fijación del antibiótico a la subunidad ribosómica. Esta ARN-metilasa es inducible
por pequeñas concentraciones de la propia eritromicina, insuficientes para ejercer su acción
antibacteriana.
c) Inactivación enzimática de los macrólidos por esterasas y fosforilasas bacterianas. En cepas de

E. coli se ha identificado una esterasa capaz de hidrolizar el anillo lactónico de los macrólidos de 14
átomos, lo que les confiere una alta resistencia a estos antibióticos.
d) Presencia de diferentes bombas de flujo, codificadas cromosómicamente, que pueden favorecer

la resistencia a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas. Este mecanismo es de gran
importancia en el desarrollo de resistencia en S. pneumoniae.
Las resistencias pueden ser cruzadas, aunque algunas especies bacterianas resistentes a
eritromicina lo son también a los demás macrólidos de 14 átomos como claritromicina, pero no a los
de 16 átomos.
FARMACOCINÉTICA
La eritromicina base es inactivada rápidamente en el medio ácido del estómago, por lo que se ha
comercializado en forma de cápsulas con cubierta entérica. La biodisponibilidad oral de la
eritromicina mejora con las diferentes sales (estolato, estearato, etilsucdnato o propionato), más
estables en medio ácido.
El estearato de eritromicina se inactiva más lentamente en el estómago y se disocia en el duodeno,

liberando la base activa, que es posteriormente absorbida. El etilsuccinato y el estolato son menos
susceptibles al ácido que el estearato, por lo que su absorción en el tracto gastrointestinal es mucho
más completa, siendo menos afectada por la presencia de alimentos. La vía intramuscular es muy
dolorosa, por lo que para la administración parenteral solo se utiliza la vía intravenosa aunque no
hay presentaciones de este tipo en Bolivia.
La absorción oral de los nuevos macrólidos es mejor que la de la eritromicina; la biodisponibilidad de

la claritromicina es más del doble y la de la azitromicina 1,5 veces mayor. La existencia de alimentos
en el estómago influye de forma variable sobre la absorción de los macrólidos: la de la azitromicina
se reduce hasta valores, que pueden llegar a ser del 50%, y la de la claritromicina mejora en el
estómago lleno, lo que está relacionado, al menos en parte, con una mayor estabilidad en el medio
ácido.
La concentración máxima se alcanza con cualquiera de los macrólidos 1,5-3 h después de su

administración por vía oral, siendo significativamente más baja con azitromicina y claritromicina por
su rápida distribución tisular.
La distribución de los macrólidos es buena en todo el organismo. Debido a su alta liposolubilidad, los
macrólidos alcanzan concentraciones elevadas en la mayor parte de los tejidos y líquidos orgánicos;
las concentraciones de azitromicina en la próstata, amígdalas, pulmón, riñón y mucosa gástrica son
10-100 veces superiores a las concentraciones plasmáticas. En la próstata, amígdalas y tejido
pulmonar, la concentración de azitromicina se mantiene durante días (2-4 días). La claritromicina se
comporta de forma similar, aunque la relación tejido/plasma no es tan grande. Los macrólidos
alcanzan alta concentración intracelular. Por ejemplo, la eritromicina en los macrófagos alveolares
alcanza concentraciones 9-23 veces mayores en el interior de las células que en el líquido
extracelular; y en los leucocitos polimorfonucleares, 4-24 veces mayores.
Esta elevada concentración intracelular es importante en el tratamiento de infecciones producidas

por bacterias que se localizan intracelularmente.
El paso al líquido cefalorraquídeo (LCR) es escaso, en general, para los macrólidos en condiciones
normales. En la meningitis, tras la administración de dosis elevadas por vía intravenosa, se pueden
alcanzar concentraciones suficientes para el tratamiento de infecciones por gérmenes muy
sensibles, como S. pneumoniae. Pero la concentración que alcanzan algunos macrólidos en el tejido
cerebral puede ser mucho mayor que en el LCR, lo que explicaría su utilidad en la toxoplasmosis
cerebral, como se ha comprobado experimentalmente en el tratamiento de esta enfermedad con
azitromicina.
La eritromicina atraviesa la barrera placentaria, alcanzando en el feto concentraciones plasmáticas

de aproximadamente el 2% en relación con la concentración materna, pero se pueden encontrar
concentraciones mayores en los tejidos fetales y en líquido amniótico. El fármaco se elimina por la
leche materna, donde alcanza concentraciones aproximadamente del 50% de la plasmática.
Los macrólidos son metabolizados por enzimas del sistema microsómico hepático, especialmente
CYP3A4. La eritromicina se concentra en el hígado, donde, además, es parcialmente metabolizada
por desmetilación; se elimina fundamentalmente por la bilis, donde alcanza concentraciones
superiores a las plasmáticas. Parcialmente puede reabsorberse en el intestino, eliminándose por las
heces en gran proporción. Alrededor del 4,5% de una dosis oral y el 15% de una dosis parenteral se
eliminan por la orina en forma activa. El tiempo medio de eliminación de este antibiótico es de 1,5 h
en condiciones normales. En pacientes anúricos, puede prolongarse hasta 5 h. Ni la hemodiálisis ni
la diálisis peritoneal disminuyen la concentración plasmática de la eritromicina. Es destacable el
incremento en el tiempo de eliminación de algunos compuestos: 3,5-7 h para la claritromicina, 40 h
para la azitxomicina.
La eliminación de la claritromicina se produce también por el metabolismo hepático,

fundamentalmente (78%), y por excreción renal. Uno de sus metabolitos (14-hidroxi) conserva
actividad antibacteriana. En el caso de la azitromicina, la mayor parte del fármaco absorbido se
elimina por la bilis en forma de fármaco activo o como metabolitos inactivos; solo entre el 6 y el 15%
se elimina en forma activa por la orina. Es escasa la importancia que tiene el metabolismo hepático
en la eliminación de la azitromicina, ya que la excreción transintestinal es el principal mecanismo de
eliminación; su eliminación es, fundamentalmente, por las heces, y una pequeña proporción por la
orina.
Cuadro 4.2. Características Farmacocinéticas de los Macrólidos
Semivida Vía de
(h) administración
(%) activo)
Azitromicina O 40 40 7,5 24 h O
Claritromicina O 42 – 70 3–4 12 – 14 12 h O
Eritromicina O 65 - 90 1,9 – 2,1 6 - 15 6h O
REACCIONES ADVERSAS
Son considerados fármacos con pocos efectos adversos.
A nivel gastrointestinal: Tras la administración de eritromicina puede aparecer dolor abdominal, a

veces muy intenso, en ocasiones acompañado de náuseas, vómitos y/o diarrea ya que se une a la
motilina y estimula la amplitud y frecuencia de las contracciones estomacales y actividad motriz del
intestino. No se presenta o es de mucho menor intensidad con la azitromicina.
La eritromicina puede causar colestasis hepática, con dolor abdominal agudo similar a la colelitiasis,
fiebre, prurito, hepatomegalia, exantema, eosinofilia, y elevación de las enzimas hepáticas.
Las sobreinfecciones son más frecuentes en los tractos gastrointestinal y vaginal, producidas por
Candida o bacilos gramnegativos.
Cardiaco: Pueden prolongar el intervalo QT en el ECG, taquicardia ventricular polimórfica por lo que
deben evitarse en pacientes que presentan mayor riesgo de presentar arritmias. Esta acción es
agravada por inhibidores de CYP3A4. Se han descrito arritmias ventriculares graves (torsades de
pointes) en pacientes tratados con eritromicina, claritromicina junto con terfenadina.
Hipersensibilidad: Pueden provocar reacciones alérgicas que cursan con erupción cutánea, fiebre
y eosinofilia.
Ototoxicidad: La eritromicina, especialmente en dosis altas o cuando se administra a personas de

edad avanzada o con insuficiencia renal o hepática, puede producir sordera, que a veces va
precedida de tinitus, vértigo o acúfenos. El efecto es de rápida instauración y su desaparición
igualmente rápida cuando se suspende el tratamiento.La toxicidad acústica también se ha descrito
en pacientes tratados con azitromicina, aunque puede tardar varias semanas en aparecer y su
duración es más prolongada (de hasta 11 semanas).
Otros: Muy raramente se ha informado de nefritis intersticial con insuficiencia renal aguda, anemia
hemolítica, deficiencia selectiva del factor X de la coagulación, insuficiencia hepática.
CONTRAINDICACIONES
Están contraindicados en la hipersensibilidad a los macrólidos y en pacientes con insuficiencia

hepática grave.
Se debe usar con precaución en embarazadas, la lactancia, menores de 6 meses y en ancianos
sobre todo la claritromicina.
En la insuficiencia renal se debe ajustar las dosis excepto para la azitromicina.
INTERACCIONES
Los macrólidos interfieren con el sistema enzimático citocromo P450 del hígado por lo que los
macrólidos con 14 átomos deben ser evitados en pacientes que requieran tratamiento simultáneo
con otros fármacos metabolizados por éste sistema como metilprednisolona, carbamazepina,
ciclosporina, warfarina y teofilina.
Con derivados de cornezuelo de centeno puede desencadenar un cuadro de ergotismo agudo, con
espasmo arterial e isquemia severa con posibilidad de necrosis distal.
Con antihistamínicos H1 como terfenadina y aztemizol inhiben su metabolismo incrementado la
posibilidad de cardiotoxicidad sobre todo en pacientes con antecedentes cardiológicos.
Los macrólidos son antibióticos de primera elección en un escaso número de infecciones; sin
embargo, son numerosas sus indicaciones como alternativa a las penicilinas, especialmente en
pacientes alérgicos a ellas.
Son de primera elección en neumonía por Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae,

tosferina, difteria y gastroenteritis por Campylobacter jejuni. Se utilizan como alternativa a las
tetraciclinas en las infecciones por Chlamydia trachomatis, especialmente cuando las tetraciclinas
están contraindicadas (niños menores de 8 años y embarazadas).
También son eficaces los macrólidos en el tratamiento de infecciones por Moraxella catarrhalis y
Listeria monocytogenes.
De acuerdo con su espectro de actividad antibacteriana, presentan algunas diferencias que es

necesario considerar al indicar su utilidad clínica; a) la eritromicina es la más eficaz, como alternativa
a la penicilina en pacientes alérgicos a esta, en el tratamiento de las faringoamigdalitis
estreptocócicas y en las infecciones por neumococo sensible a penicilina; b) en infecciones
respiratorias por H. influenzae, la azitromicina es la más eficaz; c) la claritromicina es de elección en
las infecciones por Mycobacterium avium complex, y es más activa sobre Helicobacter pylori en
asociación con amoxicilina o metronidazol y omeprazol en el tratamiento de la úlcera péptica d) en
la otitis media, donde los microorganismos implicados con mayor frecuencia son S. pneumoniae, H.
influenzae y M. catarrhalis, constituyen una buena alternativa, pudiendo utilizarse azitromicina o
claritromicina; e) estos dos macrólidos son también los más eficaces sobre B. burgdorferi, por lo que
son válidos en la enfermedad de Lyme, f) en las infecciones de transmisión sexual bacterianos la
azitromicina es el fármaco de elección para hacer profilaxis y tratamiento.
En conclusión, los macrólidos son un grupo de antibióticos cuyo uso en clínica ha aumentado
notablemente en los últimos años, debido, fundamentalmente, a la aparición de derivados con mejor
tolerancia y mayor espectro de actividad antibacteriana que la eritromicina.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que: a) son el tratamiento de primera elección en muchas
infecciones, especialmente por gérmenes grampositivos, en pacientes alérgicos a penicilina, y b)
muestran actividad sobre un número importante de bacterias poco sensibles a otros antibióticos.
Ambas características aconsejan un uso moderado para evitar la selección de cepas bacterianas
resistentes.
Cuadro 4.3. Preparados, Dosis y Vías de Administración de los Macrólidos
Vía de
administración
Suspensión 200 - 400 mg Niños 10mg/Kg/día
Azitromicina O
Comprimidos 500 mg - 1g Adultos 500 mg – 1 g día
Suspensión 125 - 250 mg Niños 7,5 – 15 mg/Kg//día/2
Claritromicina Comprimidos 500 mg dosis O
Adultos 500 mg cada 12 h
Suspensión 125 - 250 mg Niños 20 – 40 mg/Kg/día/4 dosis
Eritromicina O
Comprimidos 500 mg Adultos 500 mg cada 6 h
CAPÍTULO 4
LICOSAMIDAS
INTRODUCCIÓN
Las Lincosamidas son un grupo de antimicrobianos constituido por dos fármacos, la lincomicina y la
clindamicina. La lincomicina deriva del Streptomyces lincolnesis. Quimicamente contiene un
aminoácido unido a un aminoazucar no aminoglucósido. La clindamicina es un 7-desoxi,7-cloro
derivado de la lincomicina; es una base débil soluble en agua como en sal. En nuestro medio no hay
lincomicina y solamente se comercializa la clindamicina por su mejor espectro antibacteriano,
mejores ventajas farmacocinéticas y menor toxicidad.
CLASIFICACIÓN
Al ser un grupo pequeño de antimicrobianos constituido solo por dos fármacos, en el cual la
lincomicina no se expende en las farmacias, solo se describirá a la clindamicina.
Es un antimicrobiano de espectro reducido, útil contra Gram positivos, anaerobios y algunos Gram
negativos.
Gram positivos: Staphylococcus aureus, incluido el productor de beta lactamasa y/o meticilino
resistente, sin embargo la sensibilidad de este germen se debe confirmar con laboratorio, S.
epidermidis, Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, también es sensible el
Corynebacterium diphtheriae.
Anaerobios: Son sensibles Peptostreptococcus, Propionobacterium, Bifidobacterium, Peptococcus,
Lactobacillus. Eubacterium spp, Actinomyces spp. Clostridium perfringes, Clostridium tetani,
Nocardia asteroides y entre los gram negativos esta Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp y
Veilonella spp. El Clostridium roamosus y Clostridium difficile son resistentes.
Otros gérmenes que son susceptibles a la clindamicina son Toxoplasma gondii, Pneumocystis
jiroveci, Babesia, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax. Son resistentes el Mycoplasma
pneumoniae, Treponema pallidum y todas las bacterias Gram negativas aerobias.
La clindamicina es un inhibidor de la síntesis proteica, uniéndose a la subunidad 50s de los ribosomas
bacterianos, de forma similar o sitios muy cercanos a los macrólidos y el cloranfenicol. Inhibe la
formación de la cadena peptídica interfiriendo en la peptidil transferasa evitando la unión del sustrato
aminoacil-ARNt al sitio A de la subunidad 50s. Es considerado bacteriostático, pero en ciertos casos
es bactericida principalmente contra gérmenes como Staphylococcus, Streptococcus y Bacteroides.
Posee un efecto postantibiótico duradero.
La clindamicina interfiere en la adherencia del S. aureus a la fibronectina lo cual evita la colonización
con éste germen. Por otra parte también inhibe la formación del glycocalix y la producción de toxinas
responsables del shock tóxico producido por el S. aureus.
Por su alta concentración intracelular en polimorfonucleares y macrófagos potencian la opsonización,
la fagocitosis y la lisis de las bacterias.
La resistencia a la clindamicina se puede presentar durante el tratamiento y es similar a la de los
macrólidos.
Resistencia Intrínseca o Natural: Muchas bacterias gramnegativas (enterobacterias) son

intrínsecamente resistentes a la clindamicina, porque, al ser una base débil, no atraviesa la
membrana externa de la pared bacteriana.
Resistencia Adquirida:
a) Mutación cromosómica que provoca alteraciones en el sitio de fijación de la subunidad 50s, por lo
que disminuye la afinidad a la clindamicina y, con frecuencia, a macrólidos. Este tipo de resistencia
se ha demostrado en Bacillus subtilis, S. pyogenes, S. pneumoniae, Mycobacteriun avium y otras.
b) Alteraciones en el ARN ribosómico de la subunidad 50s, mediadas por la transferencia de

plásmidos que proviene de la metilación ribosómica de expresión constitutiva. Esta modificación
reduce también la fijación del antibiótico a la subunidad ribosómica. Esta ARN-metilasa es inducible
por pequeñas concentraciones de la propia clindamicina, insuficientes para ejercer su acción
antibacteriana.
c) Presencia de diferentes bombas de flujo, que favorecer la resistencia a macrólidos, no es sustrato

para la clindamicina por lo tanto las cepas resistentes por este mecanismo a los macrólidos pueden
ser susceptibles a la clindamicina.
d) También se describió la resistencia por inactivación enzimática de la clindamicina. Las resistencias

pueden ser cruzadas con macrólidos.
FARMACOCINÉTICA
Tiene una absorción casi completa por vía gastrointestinal, alcanzando su concentración plasmática
máxima alrededor de 1 hora después de ingerir 150 mg del fármaco. La presencia de alimento en el
estómago no altera significativamente la absorción. Se distribuye ampliamente en los todos los
órganos, se destaca las altas concentraciones en hueso, amígdalas, bronquios, pulmones, vesícula
biliar, apéndice, trompas uterinas, tejido muscular, piel y líquidos sinovial, pleural y peritoneal.
Atraviesa mal la barrera hematoencefálica. Atraviesa la placenta. Se acumula en polimorfonucleares,
macrófagos y en abscesos. Se biotransforma en el hígado formando metabolitos activos como la N-
demetilclindamicina y sulfóxido de clindamicina, el primero con mayor actividad que el compuesto
original. Los metabolitos se eliminan por la bilis y la orina y un 10% se excreta sin modificaciones por
la orina. Alcanza concentraciones superior a la plasmática a nivel urinario y biliar.
Cuadro: Características farmacocinéticas de la clindamicina
Semivida Vía de
(h) administración
(%) activo)
Biliar 85
Clindamicina O–P 90 2.5 - 3 6-8h O - IV - Tópica
Renal 15
REACCIONES ADVERSAS
Es considerado un fármaco con pocos efectos adversos.
A nivel gastrointestinal: Diarrea 8-10%, dolor abdominal, náuseas y vómitos. Está asociado a la
aparición de colitis pseudomembranosa producido por el C. difficile, caracterizado por presencia de
diarrea acuosa, fiebre, leucocitosis. Al examen colonoscópico existen placas blanquecinas o
amarillentas en la mucosa del colon. El cuadro puede ser letal.
Cardiaco: La inyección intravenosa rápida puede causar hipotensión arterial, arritmias y hasta paro
cardiaco.
Hipersensibilidad: Pueden provocar reacciones alérgicas que cursan con erupción cutánea,
urticaria y fiebre, de baja incidencia, a veces se produce eritema morbiliforme, síndrome de Stevens-
Johnson y reacción anafiláctica.
Local: después de la administración endovenosa se puede observar tromboflebitis y dolor a nivel de

la inyección intramuscular.
Otros: A nivel hematológico se ha descrito discrasias sanguíneas, neutropenia, trombocitopenia y
agranulocitosis. Puede provocar bloqueo neuromuscular por lo que se debe tener cuidado el uso
simultáneo de otros fármacos con el mismo efecto ya que puede causar apnea. No es un fármaco
hepatotóxico sin embargo puede aumentar los niveles de las transaminasas GOT y GPT.
CONTRAINDICACIONES
Pacientes con reacciones alérgicas a la clindamicina. Se debe tener cuidado su uso durante el
embarazo y lactancia. La administración endovenosa se debe realizar en no menos de 1 hora.
INTERACCIONES
La absorción de la clindamicina puede ser disminuida por caolín, pectina o colisteramina. También
puede interferir en la acción de la eritromicina y cloranfenicol. Puede potenciar el efecto de
medicamentos que producen bloqueo neuromuscular.
La clindamicina es uno de los antibióticos más eficaces en infecciones mixtas como las
intraabdominales, absceso intraabdominal, heridas penetrantes del abdomen y el intestino,
infecciones originadas en el aparato genital femenino como aborto séptico, abscesos pélvicos,
enfermedad pélvica inflamatoria, abscesos de pulmón, empiemas, neumonía por aspiración,
infecciones polimicrobianas de la boca, faringe, mediastino, pié diabético. Por la posibilidad de que
estén inmiscuidos gérmenes gramnegativos es que se debe combinar un antimicrobiano contra estos
gérmenes como cefalosporinas de tercera generación, quinolonas, etc.
En las vaginosis bacterianas se puede utilizar por vía oral, o tópica ya sea en crema o en óvulos.
En infecciones severas de la piel y tejidos blandos como las úlceras por decúbito, fascitis
necrotizantes se ha utilizado la clindamicina por su capacidad de disminuir su expresión de toxinas.
Tanto en estas últimas como en infecciones respiratorias son una alternativa sobre todo en personas
con alergia a beta lactámicos.
En el acné se utiliza la loción tópica y en caso del acné pustuloso se utiliza además por vía oral.
Otras infecciones como en la causada por Toxoplasma gondii se usa la clindamicina junto a la
pirimetamina. Por otra parte en neumonía moderada o grave por Pneumocystis jiroveci se la utiliza
con el cotrimoxazol. Ambas en pacientes con SIDA.
Cuadro: Preparados, dosis y vías de administración de la clindamicina
Vía de
administración
Capsulas 300 mg Niños 10 - 40 mg/Kg/día/3-4
Suspensión 75 mg/5ml tomas
Solución inyectable 600 mg/4ml Adultos 600 mg – 1800 mg O – IM – IV
Clindamicina
Óvulos 100 mg día/3-4 tomas. Tópica
Loción 1%
Gel y crema 1g
CAPÍTULO 5. ANTIBIÓTICOS DE AMPLIO ESPECTRO
TETRACICLINAS
INTRODUCCIÓN
Las tetraciclinas son un grupo de antimicrobianos naturales y semisintéticos, el primero en obtenerse

fue la clortetraciclina a partir del Streptomyces aurofaciens. Estan estrechamente relacionados entre
sí, con leves diferencias en la eficacia clínica por sus características farmacocinéticas. Tiene una
estructura química básica común, con un núcleo central tetracíclico al que se puede añadir diferentes
radicales.
CLASIFICACIÓN
Se las puede clasificar de acuerdo al tiempo de acción el de acción corta, acción intermedia y acción
prolongada.
Cuadro 5.1. Clasificación de las Tetraciclinas
Acción corta Acción intermedia Acción prolongada

- Tetraciclina - Demeclociclina - Doxiciclina
- Clortetraciclina - Metaciclina - Minociclina
- Oxitetraciclina
En Bolivia las tetraciclinas que se expenden son la tetraciclina, doxiciclina y minociclina
Las tetraciclinas son de amplio espectro por lo que tiene actividad sobre muchas bacterias las cuales
son:
Gram positivos: Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, (cepas resistentes a penicilinas suelen

ser resistentes a tetraciclinas) S. agalactiae, S. viridans, Staphylococcus aureus, S. saprophyticus,
S. epidermidis, en el cual la minociclina tiene mayor actividad sobre estos gérmenes que las otras
tetraciclinas. Entre los bacilos gram positivos esta Corynebacterium sp, L. monocytogenes,
Clostridium sp, P. acnés.
Gram Negativos: Entre los cocos son sensibles Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, aunque sí
estos son resistentes a penicilina G también suelen ser resistentes a tetraciclinas. Los bacilos como
E. coli, Salmonella typhi, Solmonella sp., Brucella sp., Campylobacter, H. pylori, Yersinia pestis, Y.
enterocolitica, Bacteroides sp., Haemophylus infuenzae, H. ducrey, Pasteurella multocida, B.
pertussis, M. catarrhalis, Legionella pneumophyla. Las especies de Vibrio cholera y otros Vibrios son
sensibles a las tetraciclinas.
Anaerobios: especies como Actinomyces y Propionibacterium acnés.
Otros: Mycoplasma pneumoniae, M. hominis, Chlamidya, Treponema, Leptospira, Borrelia,

Rickettsia sp, algunas especies de Mycobacterium como el M. fortuitum, M. chelonei y M. marinum.
El mecanismo de acción es inhibir la síntesis proteica a nivel de la subunidad 30s. El ingreso de las
tetraciclinas dentro de la célula bacteriana es facilitado por proteínas de transporte localizadas en la
membrana citoplasmática interna. El fármaco se une a la fracción 30s del ribosoma bacteriano y
bloquea la unión del complejo aminoácido-RNA de transferencia (RNAt) con el ribosoma.
Consecuentemente, el patógenono dispone de aminoácidos para el RNA mensajero (RNAm) y no
puede producir polipéptidos, lo que impide la formación de proteínas. Las tetraciclinas son mas
activas en un pH ácido.
La resistencia es mediada por plasmidos que reducen el ingreso hacia el interior de la bacteria o
incrementan el flujo hacia el exterior de la célula bacteriana. El resultado es una reducción en la
acumulación del antibiótico dentro de la célula bacteriana y por consiguiente menor actividad. Un
método adicional de resistencia ocurre cuando las tetraciclinas no pueden impedir la unión del
complejo aminoácido-RNA de transferencia con el ribosoma. En general, la presencia de resistencia
hacia una tetraciclina implica resistencia cruzada a todas las demás tetraciclinas.
FARMACOCINÉTICA
Las tetraciclinas se administran por vía oral, la absorción se realiza en las primeras porciones del
intestino delgado (30-70%), con la excepción de las tetraciclinas de acción prolongada, que se
absorben en gran cantidad (90%); alcanzan su máxima concentración entre 1 y 3 h después de la
administración. La absorción de las tetraciclinas puede reducirse si se administran junto con
alimentos u otras sustancias que contengan cationes divalentes o trivalentes: calcio, magnesio,
manganeso, aluminio, cinc o hierro como ser los lácteos. El efecto quelante de estos cationes altera
la estructura química del antibiótico, reduciéndose la absorción hasta niveles mínimos.
Se distribuyen ampliamente pese a que circulan unidas a las proteínas en gran proporción. La
facilidad con que estos antibióticos difunden a la mayoría de los tejidos está relacionada con su
liposolubilidad. La minociclina y la doxiciclina son las más lipófilas a pH fisiológico, lo que explica la
mayor concentración que alcanzan en saliva, que es suficiente para eliminar el meningococo en
personas portadoras.
Las tetraciclinas pasan la placenta, alcanzando concentraciones en líquido amniótico y plasma

umbilical del 10-60% de la concentración plasmática. Se concentran en el tejido óseo y dental del
feto, por lo que no deben administrarse a embarazadas. En el líquido cefalorraquídeo alcanzan
concentraciones del 5-56% de la plasmática, del cual la minociclina es la que mejor atraviesa la
barrera hematoencefálica, incluso sin inflamación meníngea. La doxiciclina y la minociclina en tejido
pulmonar, liquido sinovial, similares a las concentraciones plasmáticas. Se excretan por la orina, bilis,
lágrimas, saliva y leche materna, principalmente en forma activa. La vía de eliminación es la renal, a
través de la filtración glomerular, aunque en el caso de las tetraciclinas de larga duración la vía más
importante es la excreción bilio fecal, tras sufrir circulación enterohepática. La minociclina y la
doxiciclina son metabolizadas en el hígado, probablemente por conjugación con ácido glucurónico.
La proporción de fármaco metabolizado puede ser del 50%. La insuficiencia renal afecta de forma
diferente a las tetraciclinas; mientras que la doxiciclina y la minociclina no sufren modificación alguna
de su aclaramiento, las restantes experimentan una reducción de este que justifica la necesidad de
realizar un ajuste posológico.
Cuadro 5.2. Características Farmacocinéticas del Cloranfenicol
Semivida Vía de
(h) administración
(%) activo)
Tetraciclina O 65 8 60 6h O
Doxiciclina O 93 18 42 O
Minociclina O 76 16 6 O
REACCIONES ADVERSAS
A nivel gastrointestinal: provocan náuseas que en las mujeres tiene iuna incidencia mayor de hasta
un 40% a 50%, vómitos, diarrea (disbacteriosis con enterocolitis pseudomembranosa) o también
puede ser causado por irritación química directa del intestino por las tetraciclinas no absorbidas,
úlcera esofágica cuando la cápsula o comprimido se traba o se disuelve en el esófago (se evita
administrando los comprimidos con abundante líquido), pancreatitis, esteatorrea transitoria.
Reacciones de hipersensibilidad: No son muy frecuentes y se presentan como urticaria, edema

facial, asma y dermatitis de contacto. Es muy raro una reacción anafiláctica.
Fotosensibilidad: Consiste en eritema en las zonas de la piel expuestas al sol sobre todo en
pacientes que reciben tratamiento prolongado para el acné. Se presenta con pápulas, vesículas,
edema, onicolisis. Este último rara vez se presenta sin eritroderma.
Pigmentación de los huesos, dientes y otros tejidos: Las tetraciclinas por su acción quelante con
el calcio se acumulan en los dientes y huesos, en las zonas de crecimiento y en los dientes
produciendo hiperpigmentación. Esta reacción se observa en recién nacidos de madres que tomaron
tetraciclinas durante el embarazo, sobre todo después de la semana vigésimo quinta semana de
gestación. La minociclina produce en los dientes una decoloración gris café, en cambio la tetraciclina
produce una decoloración amarilla. Los depósitos de tetraciclina en los huesos hacen que el
crecimiento óseo demore en un 40% en niños prematuros en forma temporaria por lo que el efecto
es reversible una vez que se deja de administrar el fármaco. Un 3% a 11% de las tetraciclinas se
incorporan en la fase orgánica del hueso quedándose por muchos años ahí, sin causar daño por lo
general. La minociclina produce hiperpigmentación de la piel, uñas escleras, conjuntivas y áreas de
cicatrización de la piel.
Toxicidad hepática: Se presenta en caosos de dosis elevadas por encima de 2 g día o en pacientes
con insuficiencia renal o mujeres embarazadas. La degeneración grasa del hígado puede ser severa
y hasta fatal. Se produce porque en el embarazo hay un metabolismo óseo acelerado el cual libero
la tetraciclina produciendo la reacción tóxica.
Toxicidad renal: Se produce por distintos mecanismos:
- Insuficiencia renal asociada a la degeneración grasa del hígado.

- Pacientes que con insuficiencia renal que empeoran con el uso de tetraciclinas.
- Nefritis intersticial
- Lesión del túbulo renal por el uso de tetraciclinas vencidas en su fecha de expiración, el
cual produce el síndrome de Fanconi.
CONTRAINDICACIONES
Está contraindicado en la hipersensibilidad, el embarazo, lactancia, niños menores de 8 años. Se

debe tener mucho cuidado en pacientes con insuficiencia renal, ajustándose la dosis de las
tetraciclinas, al igual que en la insuficiencia hepática.
INTERACCIONES
Tal vez la interacción más importante de las tetraciclinas es la que se produce con alimentos lácteos
con los que forma quelatos de calcio reduciendo su biodisponibilidad. También los antiácidos como
el hidróxido de aluminio y magnesio, los preparados de hierro, sulfato de zinc y el bicarbonato de
sodio reducen su absorción.
Las tetraciclinas incrementan el efecto de los anticoagulantes orales, digoxina, litio y metotrexato.
Aumentan la toxicidad de la fenitoína y de la teofilina.
Pueden disminuir la acción de los anticonceptivos orales.
Los anestésicos fluorados y los diuréticos pueden provocar toxicidad renal si son usados con
tetraciclinas.
Los barbitúricos, carbamazepina, fenitoína aumentan el metabolismo hepático de las tetraciclinas

disminuyendo sus concentraciones plasmáticas.
Las tetraciclinas pueden interferir con la acción de las penicilinas ya que producen un efecto
bacteriostático y las penicilinas actúan en bacterias metabólicamente activas.
El alcohol reduce los niveles séricos de las tetraciclinas.
En el pasado las tetraciclinas fueron utilizadas en una gran cantidad de infecciones y como
complemento de alimentos para animales, así facilitar su crecimiento, por tal motivo se fue
produciendo crecientemente la resistencia a estos antibióticos, por lo que se ha limitado su empleo
en la actualidad.
Son de primera elección en caso de Cólera causado por el V. cholerae.

Infecciones causadas por Chlamydia trachomatis como el Linfogranuloma venéreo, uretritis
inespecíficas no gonocócicas en las que además están involucrados Mycoplasmas y Ureaplasma
urealyticum. En las epididimitis provocado por gonococo y C. trachomatis, infecciones
endocervicales, enfermedad inflamatoria pélvica, conjunbtivitis de incusión y el tracoma.
También son de elección en la fiebre rrecurrente, rickettsiosis (tifus epidémico, tifus murino, fiebre Q,
etc.)
Son una alternativa en casos de acné, gonorrea, sífilis, leptospirosis, carbunco, tétanos y
actinomicosis.
Cuadro 5.3. Preparados, Dosis y Vías de Administración de
Fármaco Preparado Dosis Vía de administración

Tetraciclina Cápsulas 500 mg Adultos 500 mg cada 6 horas O
Doxiciclina Comprimido 100 mg Adultos 100 mg día O
Minociclina Comprimidos 50 – 100 mg Adultos 100 mg día O
CLORANFENICOL
INTRODUCCIÓN
El Cloranfenicol es un antimicrobiano natural obtenido del actinomiceto Streptomyces venezueleae,

fue el primer antibiótico de amplio espectro en el mercado. De gran utilidad en un inicio ya que es
eficaz frente a un grupo extenso de gérmenes, pero por su toxicidad (discrasias sanguíneas), ha
disminuido notablemente su uso en los últimos años y por la aparición de nuevos fármacos menos
tóxicos. El cloranfenicol es un derivado de ácido dicloroacético que posee una cadena lateral, la
dicloroacetamida, que le da sus propiedades antimicrobianas, y una fracción de nitrobenceno, al que
se le atribuye sus efectos adversos.
CLASIFICACIÓN
Pertenece a un grupo denominado Fenicoles en el cual además del cloranfenicol está el

tiamfenicol, pero por ser el cloranfenicol el único que se comercializa se describirá solo esta.
El cloranfenicol es de amplio espectro por lo que tiene actividad sobre muchas bacterias las cuales
son:
Gram positivos: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, S. agalactiae,

S. viridans, Propionobacterium acnés, Eubacterium sp.
Gram Negativos: Haemophylus infuenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, N.

gonorrhoeae, Salmonella typhi, Solmonella sp., Shigella, V. cholerae, Brucella sp., Pseudomona
pseudomalleri, Bordetella pertussis, enterobacterias como E.coli, Kleibsiella pneumoniae, Proteus
mirabilis.
Anaerobios: Peptococcus sp, Peptostreptococcus sp, Clostridium perfringes, Clostridium sp,

Veilonella sp, Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Fusobacterium sp.
Otros: Mycoplasma, Chlamidya y Rickettsia sp.
Es un inhibidor reversible de la síntesis proteica en células que contienen ribosomas 70s. Ingresa a
la bacteria por difusión facilitada. Se une de forma reversible con la subunidad 50s del ribosoma
impidiendo la fijación del aminoacil-ARNt a su sitio correspondiente, como consecuencia no actúa la
enzima peptidiltransferasa o transferilpeptidasa que cataliza la reacción de transpeptidación. Así se
bloquea la síntesis o elongación de las cadenas peptídicas produciéndose una acción
bacteriostática. Frente a S.pneumoniae, H.influenzae y N. meningitidis el cloranfenicol es bactericida.
Entre los mecanismos de resistencia al cloranfenicol esta la disminución de la permeabilidad de la

membrana celular lo cual impide el ingreso del fármaco al interior de la bacteria. También se presenta
una resistencia adquirida codificada por plásmidos que sintetizan una enzima que inactiva al
fármaco, la cloranfenicol acetiltransferasa además de alterar la permeabilidad de la membrana
celular. Los derivados acetilados del cloranfenicol no pueden unirse al ribosoma bacteriano.
FARMACOCINÉTICA
Tiene buena absorción por vía gastrointestinal llegando a tener concentraciones similares a las
administradas por vía endovenosa. Se distribuye ampliamente en los todos los órganos y líquidos
corporales alcanzando concentraciones terapéuticas en LCR, humor acuoso, tejido prostático, leche
materna, liquido placentario y sangre fetal etc. Se une a las proteínas plasmáticas en un 50%. Se
biotransforma en el hígado por conjugación con ácidos glucoronidos. Se elimina en forma inactiva
por la bilis sufriendo circulación enterohepática por lo que se elimina escasamente por las heces.
Los metabolitos inactivos y el cloranfenicol son eliminados por filtración y secreción renal. Los
pacientes con cirrosis o insuficiencia hepática tienen disminución de la depuración obligando a
ajustar la dosis.
Tabla 5.4. Características Farmacocinéticas del Cloranfenicol
Semivida Vía de
(h) administración
(%) activo)
Cloranfenicol O–P 50 - 60 3-4 10 inactivo 90 6h O – IV
REACCIONES ADVERSAS
Las principales reacciones adversas del cloranfenicol se dan a nivel del sistema hemático o medula
ósea:
- Depresión reversible de la medula ósea, es probable que sea por una acción inhibitoria de la
síntesis proteica en mitocondrias en los precursores eritroides disminuyendo a anulando la
incorporación de hierro en el grupo hem reduciendo la síntesis de hemoglobina. Se manifiesta con
anemia, leucopenia y trombocitopenia. Es dosis dependiente y se presenta cuando se administra
dosis mayores a 4g día o dosis duraderas, en pacientes con insuficiencia hepática. Estos efectos
pueden llegar a una aplasia y ser mortales si se mantiene la dosis o la administración continua.
- Aplasia medular, es el efecto secundario más serio. Es una reacción idiosincrásica no predecible
y menos frecuente (1 cada 20000 – 40000 tratamientos). Es más frecuente después del uso oral ya
que se plantea la hipótesis de que se produce la conversión del grupo nitro a un intermediario tóxico
por acción de las bacterias intestinales. El efecto se manifiesta semanas o meses después de
completar el tratamiento, Es generalmente fatal pero en aquellos que superaron la aplasia medular,
posteriormente presentaron leucemia mieloblastica aguda. El análisis de sangre periférica revela
pancitopenia, en cambio en el frotis de medula ósea muestra una medula hipoplásica o aplásica.
Cabe mencionar que todo paciente que esté recibiendo cloranfenicol, debe ser valorado y controlado
mediante hemogramas periódicos.
- Síndrome gris, se presenta en prematuros y recién nacidos que reciben dosis elevadas. Se
caracteriza por distención abdominal, vómitos, diarreas, flacidez, cianosis, palidez (de cual se origina
el término descriptivo), hipotermia, acidosis metabólica y colapso circulatorio. La muerte sobreviene
en un 40% de los pacientes expuestos. Esto se debe a la deficiencia de glucoroniltransferasa propia
del desarrollo y la excreción renal inadecuada del fármaco no conjugado provocando acumulación.
Otras reacciones son a nivel digestivo náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal. La neurotoxicidad
es ocasional con visión borrosa (neuritis óptica) y parestesias digitales (neuritis periférica) y en el
SNC delirio y confusión mental los cuales ceden al suspender el fármaco. La disbacteriosis o
sobreinfección causado por hongos (Candida sp.), principalmente en la boca y/o la vagina e incluso
puede provocar una colitis pseudomembranosa. La hipersensiblidad rara, con presencia de
erupciones maculares o vesiculares. Se puede presentar fiebre, angioedema, reacción de Jarisch-
Herxheimer en el tratamiento de la sífilis, brucelosis y fiebre tifoidea. Sangrados por la alteración de
la síntesis de vitamina K por la administración prolongada.
CONTRAINDICACIONES
El cloranfenicol está contraindicado en casos de antecedentes de hipersensibilidad o alergia y

reacciones tóxicas.
INTERACCIONES
El cloranfenicol inhibe la actividad del sistema microsómico hepático (citocromo P450); por tanto
puede reducir el aclaramiento de la anticoagulantes y antidiabéticos orales, barbitúricos,
ciclofosfamida, ciclosporina A, fenitoína, rifampicina y tolbutamida con posible intoxicación de estos.
El paracetamol puede reducir el metabolismo del cloranfenicol aumentando su toxicidad; los
barbitúricos, fenitoína y rifampicina pueden incrementar su metabolismo y su eliminación. Disminuye
el efecto de los anticonceptivos orales e interfiere con la síntesis de vitamina K, con producción de
hemorragias.
Es incompatible en la misma solución con ampicilina, eritromicina, fenitoína, gentamicina,

metilprednisolona y Vancomicina.
No es un fármaco de primera elección y debe circunscribirse a infecciones en las que los beneficios
sobrepasan los riesgos, principalmente por sus efectos tóxicos a nivel hematológico, pero posee un
perfil terapéutico muy bueno lo que le permite ser una excelente alternativa en algunas infecciones.
En las meningitis bacterianas, causadas por H. influenzae, N. meningitidis y S, pneumoniae, que

son resistentes a beta-lactámicos o alérgicos a dichos fármacos, el cloranfenicol es una muy buena
alternativa, tomando en cuenta otros antimicrobianos menos tóxicos.
En la fiebre tifoidea y otras Salmonelosis, el cloranfenicol es una excelente alternativa después

de las cefalosporinas de tercera generación y las quinolonas por ser menos tóxicas. Y aunque
muchos la consideran al cloranfenicol de primera línea sus efectos tóxicos hace que sea una
alternativa.
Las infecciones por anaerobios, el cloranfenicol es uno de los antibióticos mas activos, sobre todo
frente a Bacteroides fragilis en focos intestinales o pelvianos. Se debe considerar el uso junto con
otros antimicrobianos que actúan sobre anaerobios como clindamicina, metronidazol y penicilinas
antipseudomónicas.
En los abscesos cerebrales asociado o no a una penicilina es una alternativa válida.
Las Infecciones por Reckettsias como la fiebre Q, fiebre de las Montañas Rocosas es una
alternativa ya que las tetraciclinas son de primera elección.
Otras infecciones como el linfogranuloma venéreo, la psitacosis, infecciones por Mycoplasma

pneumoniae y Yersinia pestis, el cloranfenicol también es efectivo pero también se la usa como
alternativa.
Cuadro 5.5. Preparados, Dosis y Vías de Administración de

administración
Cloranfenicol Suspensión 250 Niños 50/Kg/día/4 dosis O - IV
mg Adultos 50-100 mg/Kg/día/4dosis
Cápsulas 500 máximo 4g
mg
Viales 1 g
CAPITULO 7. SULFAS Y QUINOLONAS
Dra. Liliana Vera Navarro
SULFONAMIDAS o SULFAMIDAS
Las sulfonamidas son un grupo de antimicrobianos, considerados como sustancias
quimioterápicas al ser totalmente sintéticos, derivadas de la para-aminobenceno-
sulfamida.
Del gran número existente, solo unas pocas son utilizadas en la práctica clínica, al haber
sido desplazadas por otros antimicrobianos más eficaces, por la alta tasa de resistencias
y por la presencia de efectos adversos frecuentes y, en ocasiones graves.
CLASIFICACIÓN.-
Cuadro 7.1. Según sus características farmacocinéticas se clasifican en:
DE ELIMINACIÓN RÁPIDA < 4 a 7 H SULFAMETAZINA
SULFISOXAZOL
DE ELIMINACIÓN MEDIA 11-24 H SULFADIAZINA
SULFAMERAZINA
SULFAMETOXAZOL
DE ELIMINACIÓN LENTA > 60 H SULFADOXINA
DE ACCIÓN INTESTINAL, FTALILSULFATIAZOL
POCO ABSORBIBLES SULFASALAZINA
DE USO TÓPICO SULFACETAMIDA
SULFADIAZINA ARGÉNTICA
SULFAMILÓN
Mediavilla A, FIórez J, Azanza J.R y Sádaba B.
El COTRIMOXAZOL es la combinación fija de sulfametoxazol (sulfonamida) con

trimetoprima en proporción 5:1. En plasma sanguíneo alcanza una relación 20:1 (20
partes de sulfametoxazol por una de trimetoprim); con efecto de asociación superior al
producido por cada uno de los componentes por separado.
MECANISMO DE ACCIÓN.-
Ambos componentes del cotrimoxazol bloquean la síntesis de ácido fólico en dos etapas
diferentes, siendo este bloqueo secuencial en la cascada de síntesis el resultado de la
acción potenciadora de cada componente.
Las sulfonamidas impiden que la bacteria utilice de manera normal el ácido para-
aminobenzoico (PABA) en la síntesis de ácido fólico, siendo análogos estructurales y
antagonistas competitivos de este sustrato.
De este modo son inhibidoras competitivas de la sintetasa de dihidropteroato, enzima
bacteriana que incorpora PABA en el ácido dihidropteroico, precursor del ácido fólico, con
efecto bacteriostático.
Figura 7.1. Mecanismo de acción de las Sulfonamidas/Trimetoprima

Mediavilla A, FIórez J, Azanza J.R y Sádaba B.
El trimetoprim o trimetoprima es inhibidor competitivo potente y selectivo de la

dihidrofolato reductasa microbiana, la enzima que reduce el dihidrofolato en
tetrahidrofolato.
De esta manera, la administración simultánea de una sulfonamida y de trimetoprim induce
bloqueos seriados en la vía por la que los microorganismos sintetizan el ácido fólico.
Como resultado de la interacción entre la sulfonamida y el trimetoprim se obtiene un
ejemplo claro de sinergismo de potenciación, con efecto bactericida.
ESPECTRO ANTIBACTERIANO.-
Son sensibles al cotrimoxazol el 95% de los gérmenes susceptibles a ambos
componentes, el 60% de los resistentes a sulfametoxazol y el 45% de los resistentes a
trimetoprima.
En términos generales, el espectro antibacteriano comprende:
Cuadro 7.2. Espectro antibacteriano
La combinación es activa sobre:

S. aureus meticilino sensible, S. pyogenes, S. pneumoniae, E. coli, Proteus mirabilis,
Shigella sp., Salmonella sp., Citrobacter, Pseudomonas pseudomallei, H. influenzae,
Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica y N. gonorrhoeae.
Así como C. diphtheriae y N. meningitidis.
También son sensibles Nocardia, Chlamydia trachomatis y Pneumocystis carinii.
Son moderamente sensibles Proteus, Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae,
Enterobacter, Providencia, Brucella, Gardnerella y Bacillus.
RESISTENCIA BACTERIANA.-
La resistencia bacteriana al trimetoprim-sulfametoxazol es un problema que está
aumentando, se desarrolla más lentamente que a cualquiera de sus componentes por
separado.
Los mecanismos de resistencia se caracterizan por:
 La bacteria sintetiza mayor cantidad de PABA o logra crear una vía alterna para la
síntesis de ACIDO FÓLICO.
 Las enzimas bacterianas: dihidropteroato sintetasa y dihidrofolato reductasa sufren
mutación disminuyendo su afinidad por el cotrimoxazol.
 Mutación bacteriana cromosómica o plásmidos, transmisible.
 En resistencia hay una disminución de permeabilidad bacteriana a las sulfas o
producción de enzimas resistentes a la acción de estos fármacos.
 La resistencia es cruzada entre sulfonamidas, no con otros antibióticos.
Se advierte una variación notable en la sensibilidad de enterobacterias al trimetoprim en

diversos sitios geográficos por la aparición amplia de resistencia mediada por plásmidos y
transposones.
Aunque casi todas las cepas de S. pneumoniae son sensibles, se ha dado un incremento
en el número de casos de resistencia.
Cotrimoxazol es activo frente a más del 95% de cepas de Staphylococcus aureus
resistentes a meticilina, tanto de origen nosocomial, como comunitario.
El surgimiento de S. aureus y Enterobacterias resistentes a trimetoprim- sulfametoxazol
es un problema especial en enfermos de SIDA que reciben el fármaco para profilaxis de
neumonía por Pneumocystis jiroveci (antes Pneumocystis carinii).
FARMACOCINÉTICA.-
Cotrimoxazol puede administrarse por vía intravenosa u oral.
Las características farmacocinéticas de ambos componentes son similares y no se alteran
por su asociación. Los perfiles farmacocinéticos del sulfametoxazol y del trimetoprim
están estrechamente “relacionados” para alcanzar una proporción constante de 20:1 en
sus concentraciones en sangre y tejido.
Después de una sola dosis oral de la combinación, el trimetoprim se absorbe con mayor
rapidez que el sulfametoxazol, alcanzando en cuestión de 2 horas cifras máximas en
sangre en casi todos los enfermos, en tanto que las de sulfametoxazol se logran unas 4
horas después de una sola dosis.
El trimetoprim se distribuye y concentra rápidamente en tejidos y, en promedio, 40%
queda ligado a proteínas plasmáticas en presencia de sulfametoxazol.
El volumen de distribución del primero es casi nueve veces mayor que el del segundo.
El cotrimoxazol penetra fácilmente en líquido cefalorraquídeo y esputo; en bilis también se
identifican concentraciones grandes de cada uno de sus componente.
En promedio, 65% del sulfametoxazol está ligado a proteínas plasmáticas.
Alrededor de 60% del trimetoprim y 25 a 50% del sulfametoxazol administrados se
excretan por la orina en cuestión de 24 horas.
Las velocidad de excreción y las concentraciones de ambos compuestos en orina
disminuyen en grado relevante en personas con uremia.
Cuadro 7.3. Farmacocinética de las Sulfonamidas/Trimetoprima
Barahona A. Antibióticos que inhiben la síntesis de ADN bacteriano. 2010
REACCIONES ADVERSAS.-
Entre la reacciones más frecuentes están las gastrointestinales (náuseas, vómitos y
diarrea); y las que afectan a la piel y las mucosas (75% de los efectos adversos se
manifiestan en la piel).
La dermatitis exfoliativa, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica
(síndrome de Lyell) son infrecuentes y afectan más bien a personas de edad avanzada
La glositis y estomatitis son relativamente comunes.
En pacientes con Sida infectados con P. carinii, el cotrimoxazol parece ocasionar con
mayor frecuencia hipersensibilidad con erupción cutánea, pancitopenia, fiebre, aumento
de las transaminasas y creatinina, luego de 7 a14 días de iniciado el tratamiento.
No hay datos de que la administración de trimetoprim-sulfametoxazol en las dosis
recomendadas induzca deficiencia de folato en personas normales.
Sin embargo es pequeño el margen entre la toxicidad para las bacterias y la
correspondiente a seres humanos cuando las células del paciente muestran deficiencia de
folato.
En tales casos, la combinación mencionada puede causar o desencadenar
megaloblastosis, leucopenia o trombocitopenia.
Las reacciones hematológicas, incluyen varios tipos de anemia (aplásica, hemolítica y
macrocítica); trastornos de la coagulación, granulocitopenia, agranulocitosis, púrpura de
Henoch-Schönlein y sulfahemoglobinemia.
Puede haber perturbación permanente de la función renal con el uso de trimetoprim-
sulfametoxazol en personas con nefropatía, y en individuos con función renal normal se
ha observado una disminución reversible en la depuración de creatinina.
A veces surge ictericia leve y transitoria con las características histológicas de una
hepatitis colestásica alérgica.
Las reacciones del sistema nervioso central (SNC) consisten en cefalalgia, depresión y
alucinaciones que se sabe son producidas por sulfonamidas.
INTERACCIONES.-
En tratamiento con diuréticos tiazídicos el cotrimoxazol puede aumentar la incidencia de
trombocitopenia con púrpura en ancianos.
Puede desplazar a los antícoagulantes orales y al metotrexato de su unión a proteínas.
Entre otras interacciones, el cotrimoxazol puede inhibir el metabolismo de la fenitoína, así
como puede aumentar el de la ciclosporina A potenciando su nefrotoxicidad.
APLICACIONES TERAPEÚTICAS.-
Entre las de mayor relevancia cabe destacar:
Infecciones urinarias: Cistitis aguda y crónica.
Infecciones de vías respiratorias: Exacerbaciones agudas de bronquitis crónica; y entre
las de mayor relevancia cabe destacar la neumonía por Pneumocystis carinii.
No debe utilizarse para tratar la faringitis por estreptococos porque no los erradica, pero
muestra eficacia contra la otitis media aguda en niños y contra la sinusitis aguda de
maxilar superior en adultos, causadas por cepas sensibles de H. influenzae y S.
pneumoniae.
En infecciones de tubo digestivo la combinación puede administrarse para combatir la
shigelosis; sin embargo, se ha vuelto cada vez más frecuente la resistencia al trimetoprim-
sulfametoxazol.
También es un fármaco de segunda elección (siendo los medicamentos preferentes la
ceftriaxona o una fluoroquinolona) contra la tifoidea, pero la resistencia se ha vuelto un
problema creciente.
La diarrea aguda por cepas sensibles de E. coli enteropatógena puede evitarse o tratarse
con la combinación de los dos fármacos o el trimetoprim solo. Sin embargo, la
antibioticoterapia (con trimetoprim-sulfametoxazol o con cefalosporina) de la enfermedad
diarreica debida a E. coli enterohemorrágica puede aumentar el riesgo de síndrome
hemolítico-urémico, quizá al incrementar la liberación de toxinas de Shiga por las
bacterias.
Se considera que el tratamiento más indicado en la brucelosis es la combinación de
doxiciclina y estreptomicina o gentamicina, pero trimetoprim-sulfametoxazol puede ser un
sustitutivo eficaz de la combinación con doxiciclina.
El cotrimoxazol también se ha utilizado con buenos resultados en el tratamiento de
enfermedad de Whipple, infección por Stenotrophomonas maltophilia, y los parásitos
intestinales Cyclospora e Isospora.
La granulomatosis de Wegener puede mostrar respuesta, dependiendo de la etapa de la
enfermedad.
También se han observado niveles terapéuticos de trimetoprim en las secreciones
prostáticas, de manera que la combinación con sulfametoxazol resultaria eficaz para
combatir la prostatitis bacteriana.
PREPARADOS, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS.-

El cotrimoxazol se utiliza a dosis de 20 mg/kg/día de trimetoprima y 100 mg/kg/día de
sulfametoxazol cada 12 horas durante 14-21 días, por vía oral o intravenosa.
Como profilaxis se administran 5 mg/kg de trimetoprima y 25 mg/kg de sulfametoxazol al
día.
En cistitis agudas de mujeres no embarazadas puede ser útil una dosis única de 80/400
mg. En las crónicas se pautan 160/800 mg cada 12 horas durante 12 semanas.
Entre las infecciones intestinales, la enteritis causada por Shigella o la «diarrea del
viajero» por E coli se trata con cotrimoxazol, 160/800 mg cada 12 h durante 5 días.
Puede estar indicado en infecciones gonocócicas orofaríngeas producidas por N.
gononhoeae productora de penicilinasas, a dosis de 560/2.800 mg, en dosis única diaria
durante 5 días.
En infección por Pneumocystis jiroveci, la combinación de dosis altas de los dos fármacos
(trimetoprim, 15 mg/kg/día y sulfametoxazol, 100 mg/kg/día en tres o cuatro dosis) resulta
eficaz contra la infección grave por el microorganismo mencionado en sujetos con SIDA.
Desde el comienzo de la terapéutica contra Pneumocystis, hay que administrar
glucocorticoides como fármaco coadyuvante en individuos con PO2, menor de 70 mmHg
o un gradiente alveoloarterial mayor de 35 mmHg.
Se ha utilizado con buenos resultados en individuos con SIDA y neumonía menos grave
(PO2 mayor de 60 mmHg) una dosis oral menor, como la combinación de 800 mg de
sulfametoxazol y 160 mg de trimetoprim, dos veces al día.
La profilaxis con los dos fármacos a las dosis mencionadas, una vez al día o tres veces
por semana, evita la neumonía causada por dicho microorganismo en los enfermos con el
síndrome referido.
QUINOLONAS
Las quinolonas constituyen uno de los grupos antimicrobianos de mayor desarrollo, con
indicaciones terapéuticas que han evolucionado desde el tratamiento de las infecciones
de las vías urinarias a finales de los años 70, hasta el tratamiento en la actualidad de
enfermedades complicadas en cualquier localización del organismo.
El primero de estos compuestos fue el ácido nalidixico, sintetizado el año 1962, con
actividad frente a algunos aerobios gramnegativos, limitando su uso al tratamiento de
infecciones urinarias. Sin embargo, la relación entre estructura química y actividad
biológica de esta molécula ha permitido el desarrollo de nuevas quinolonas, modificando
de forma importante su actividad antimicrobiana y otorgándoles una baja toxicidad,
además de modificar las propiedades farmacocinéticas.
Las nuevas quinolonas denominadas fluoroquinolonas son sintetizadas a partir de 1978,
contienen un atomo de fluor que les confiere mayor actividad contra especies
grampositivas, gramnegativas y micobacterias, que los hacen útiles para el tratamiento de
infecciones sistémicas.
La primera quinolona, el ácido nalidíxico, se obtuvo en forma de producto intermedio de la
síntesis de la cloroquina.
Se utiliza para el tratamiento de las infecciones urinarias desde hace varios años.
La introducción de las quinolonas fluoradas como ciprofloxacina, moxifloxacina y
gatifloxacina constituye un avance terapéutico, puesto que estos fármacos poseen
actividad antimicrobiana de amplio espectro y son eficaces por vía oral para el tratamiento
de una gran variedad de infecciones.
La aparición de algunos efectos secundarios mortales motivó el retiro del mercado de
temafloxacina (anemia hemolítica inmunitaria), trovafloxacina (hepatotóxica),
grepafloxacina (cardiotóxica) y clinafloxacina (fototóxica).
CLASIFICACIÓN.-
Atendiendo a su estructura química se clasifican en diversos grupos.
Existe otro tipo de clasificación por generaciones, semejante a las cefalosporinas, en
función de su espectro antbacteriano.
Cuadro 7.4. Clasificación de las quinolonas por generaciones y en función
de su espectro antibacteriano
Primera Segunda Tercera generación Cuarta generación

generación generación
Ácido nalidixico Ciprofloxacino Esparfloxacino Moxifloxacino
Ácido oxolinico Levofloxacino Tosufloxacino Clinafloxacino
Ácido pipemidico Norfloxacino Gatifloxacino Garenoxacino
Cinoxacino Ofloxacino Grepafloxacino Trovafloxacino
Flumequina
Activas frente a Activas frente a Activas frente a BGN Activas frente a

BGN BGN y cocos y cocos aerobios BGN y cocos
exclusivamente de aerobios grampositivos aerobios
localización grampositivos anaerobios grampositivos,
urinaria anaerobios y
mutantes resistentes
a otras quinolonas
Tomado de Medicine 2006; 9(54): 3538-3543, modificado
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
El espectro de los primeros derivados se centra en bacterias gramnegativas, los actuales
tienen un espectro ampliado a grampositivas, algunos anaerobios y micobacterias.
Las fluoroquinolonas son también activas sobre micobacterias, siendo su efecto
significativamente menor sobre Mycobacterium avium intracellulare.
La duración del efecto postantibiótico para las quinolonas esta entre 1 y 2 horas,
aumentando con el incremento de la concentración plasmática y el tiempo de exposición a
ellas.
Las quinolonas de primera generación se caracterizan por presentar todas ellas un
espectro que incluye solo los bacilos gramnegativos pertenecientes al grupo de
enterobacterias.
Las modernas 4-fluoroquinolonas tienen un espectro más amplio: Pseudomona
aeruginosa, Haemophilus influenzae, Nesseria, varios Staphylococcus (incluyendo cepas
productoras de betalactamasas), Streptococcus, Acinebacter, Gardnella vaginalis,
Legionella, Campylobacter jejuni, Listeria monocytogenes, Chlamydia y Mycoplasma.
NO FLUORADAS
1ª Generación
Espectro antibacteriano
ENTEROBACTERIAS
 Ác nalidíxico
 Ác oxonílico Indicaciones
 Ácido pipemídico ITU no complicada
Las quinolonas de segunda generación son fármacos predominantemente activos frente a

bacterias gramnegativas y una moderada actividad contra grampositivas. El ciprofloxacino
es el fármaco prototipo de esta generación y el más activo contra Pseudomona
aeruginosa. Estas fluoroquinolonas son activas contra S. aureus, pero tienen escasa
actividad frente a anaerobios, S. pneumoniae, Enterobacter spp. y otras especies de
streptococcus.
2ª Generación
No, P, O, E, Ci, A
 Norfloxacino Espectro antibacteriano Indicaciones

 Pefloxacino Infecciones del tracto
urinario
 Ofloxacino Enterobacterias: Pielonefritis
 Enoxacino E. coli Prostatitis
 Ciprofloxacino S. Tiphy Epididimorquitis
 Aminofloxacino Shigella
 Levofloxacino Enterobacter Gastroenteritis
Klebsiella Colera
Proteus Fiebre tifoidea
Campilobacter Salmonelosis
Y. enterocolitica Brucelosis
Vibrios Enfermedades de
transmisión
Grampositivos sexual
Micobacterias Osteomielitis
Anaerobios Fibrosis quística
Neutropenia febril
Infecciones
oftalmológicas
Las quinolonas de tercera y cuarta generación mantienen la actividad de las de segunda
generación frente a gramnegativos y micobacterias, pero presentan mejor actividad frente
a grampositivos, anaerobios y patógenos atípicos.
3ª Generación
Di, Lo, Es, Fle, To, Te, Levo, Grepa, Gati

 Difloxacino
 Lomefloxacino Espectro antibacteriano Indicaciones
 Esparfloxacino Gramnegativos Bronquitis
 Fleroxacino Micobacterias Exacerbaciones de EPOC
 Tosufloxacino Grampositivos Neumonia adquirida en la
comunidad
 Temafloxacino Anaerobios patógenos “atípicos”

 Grepafloxacino
 Gatifloxacino
4ª Generación
Moxi, Trova, Cina

Espectro antibacteriano Indicaciones
 Moxifloxacino Gramnegativos
 Trovafloxacino Micobacterias
 Clinafloxacino Grampositivos Bronquitis
Anaerobios Exacerbaciones de EPOC
Patógenos "atípicos". Neumonia adquirida de
Chlamydiasis comunidad
Mycoplasma Infecciones de piel
y tejidos blandos
El 80% de cepas de SAMS son sensibles a las quinolonas mas recientes (levofloxacino y
moxifloxacino), solo 20% de cepas de SARM son sensibles a ambas fluoroquinolonas.
Ambas tienen buena actividad frente a cocos grampositivos (S. pneumoniae resistente a
penicilina).
La actividad contra Mycobacterium tuberculosis y M. avium es variable, los más eficaces
son el Moxifloxacino, Ciprofloxacino, Ofloxacino y Esparfloxacino.
El Ofloxacino y Pefloxacino son activos contra M. leprae.
Los patógenos atípicos (Chalamydia spp., Mycoplasma spp. y Legionella spp.) son muy
sensibles a las nuevas quinolonas. El Levofloxacino y en especial el Moxifloxacino son
clínicamente activos contra la mayoría de las especies de anaerobios.
Todas las fluoroquinolonas tienen un prolongado efecto postantibiotico contra la
mayoría de gramnegativos (inhibición del crecimiento bacteriano después de una breve
exposición a un antibiótico), el cuál varia entre 1 y 2 horas.
Las fluoroquinolonas son potentes bactericidas contra E. coli y diversas especies de
Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter y Neisseria.
La ciprofloxacina es más activa que la norfloxacina contra P. aeruginosa.
La actividad contra estreptococos se limita a un subgrupo de quinolonas, entre ellas
levofloxacina, gatifloxacina y moxifloxacina.
Varias quinolonas nuevas poseen actividad contra las bacterias anaerobias como
garenoxacina y gemifloxacina.
Este grupo de fármacos producen esencialmente un efecto bactericida.
La actividad de las quinolonas de primera generación y de las fluoroquinolonas se basa
en la inhibición directa de la síntesis de ADN. Esta inhibición ocurre mediante la
interaccion del fármaco con complejos formados por el ADN bacteriano y una de las
enzimas diana de las quinolonas, la ADN-girasa y la topoisomerasa IV.
Las anteriores enzimas, están muy relacionadas entre si. Ambas enzimas son
topoisomerasa II, implicada en la replicación del ADN.
La inhibición de la ADN-girasa se traduce en la inhibición del superenrrollamiento, o en la
formación de nuevos súper enrollamientos, y en el caso de la topoisomerasa IV, en la
inhibición de las hebras de ADN-hijo. En ambos casos las quinolonas atrapan la enzima
en el ADN durante la reacción de topoisomerización, formando una barrera física para el
movimiento de la horquilla replicativa del ADN. La colisión de esta horquilla de replicación
con los complejos ADN-topoisomerasa, desencadena otra serie de eventos mal definidos
que finalmente dan como resultado la muerte celular.
Figura 7.2. ADN girasa y topoisomerasa IV bacterina
Barahona. Antibióticos que inhiben la síntesis de ADN bacteriano. 2010
La actividad de las quinolonas sobre bacterias gramnegativas se basa en la inhibición

preferentemente de la ADN-girasa, mientras que en el caso de los grampositivos la diana
o blanco preferente es la topoisomerasa IV; sin embargo, existen algunas excepciones a
esta regla general.
Poseen un efecto bactericida tras la penetración en la bacteria a través de las porinas, sin
afectarles la integridad de la pared celular.
En caso de norfloxacino se menciona la acción sobre la topoisomerasa IV de E. coli.
La acción inhibidora sobre la topoisomerasa II de las células eucariotas de nuevos
derivados, podría asociarse con una potencial actividad antitumoral.
MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA

Las quinolonas de primera generacion presentan resistencias de tipo cromosómico que se
deben a impermeabilidad o a mutacion de la enzima sobre las que actuan las bacterias.
Existe resistencia cruzada entre los acidos nalidixico y oxolinico.
Las mas importantes resistencias clinicamente son de tipo cromosomico, debidas a
modificacion enzimatica de la subunidad A de la girasa o a la impermeabilidad
probablemente originada por modificarse los lipopolisacaridos de la pared celular de la
bacteria, con lo que se alterarian las porinas e impedirian la entrada en la bacteria del
fármaco.
Las resistencias por alteraciones de la permeabilidad son mas frecuentes en el caso de la
Klebsiella, Enterobacter y Pseudomonas.
En enterobacterias hay nuevos mecanismos de resistencia, adquirida por transmisión
horizontal, favoreciendo la selección de mutantes cromosómicas.
La resistencia a las quinolonas en los gramnegativos se asocia con reduccion en las
porinas, sin embargo, este mecanismo no es suficiente para crear resistencias de alto
grado.
Actualmente se sabe que la disminucion de la concentracion intrabacteriana de las
quinolonas, se debe tambien a la existencia de bombas de expulsion o eflujo ( en
bacterias gram positivas). Este mecanismo puede ser relevante si se combina con
mutaciones en las dianas terapeuticas de estos farmacos.
La resistencia puede ser cruzada para algunas quinolonas, pero no afectan de la misma
manera a los derivados de todo el grupo, o a las que están en la misma generación.
La resistencia ha aumentado después de la introducción de las fluoroquinolonas, en
particular en Pseudomonas y estafilococos.
También se está observando resistencia creciente a fluoroquinolona en Clostridium jejuni,
Salmonella, Neisseria gonorrhoeae y Streptococcus pneumonia.
FARMACOCINETICA
En el siguiente cuadro se resumen las características más importantes de la
farmacocinética de las quinolonas:
Cuadro 7.5. Características farmacocinéticas de las quinolonas
Mediavilla A, FIórez J, Azanza J.R y Sádaba B. Quinolonas. Sulfamidas
Las fluoroquinolonas atraviesan la placenta, se eliminan por leche y se concentran en el

líquido amniótico.
En el riñón ocurre por filtración glomerular y secreción tubular activa, y en el hígado, por
reacciones de oxidación por enzimas del sistema CYP450 o mediante reacciones de
conjugación.
Las fluoroquinolonas son poco dializables.
En general, en presencia de insuficiencia hepática o renal grave, debe adecuarse la
dosificación.
REACCIONES ADVERSAS.-
El porcentaje de efectos adversos es de 8-10% y en su mayoría son leves.
Todas las quinolonas pueden causar lo siguiente:
 Molestias gastrointestinales: nauseas, vómitos, diarrea, dispepsia o dolor
abdominal.
 Alteraciones hematológicas: leucopenia, eosinofilia o trombocitopenia. Con el
ácido nalidixico se ha descrito casos de depresión de la medula ósea. En
pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) pueden
producir hemolisis y anemia.
 Alteraciones de la función hepática: incremento de las transaminasas,
excepcionalmente alteraciones más graves (mayor incidencia con grepafloxacino).
 Alteraciones electrocardiograficas: las fluoroquinolonas se han asociado con
prolongación del intervalo QTc, un efecto dependiente de la dosis, especialmente
con el esparfloxacino.
 Alteraciones renales: aumento de la creatinina sérica, además, cristaluria, esta
última sobretodo en orina alcalina.
 Alteraciones neurológicas: mareos, cefalea, alucinaciones, convulsiones,
ansiedad, reacciones maniacas o psicóticas, insomnio y parestesias,
especialmente en personas predisponentes. Se han descrito casos de hipertensión
endocraneana en niños pequeños.
 Reacciones alérgicas: prurito y urticaria. Se han asociado reacciones de
fotosensibilidad (mayor incidencia con lomefloxacino y esparfloxacino).
 Alteracionse visuales: visión borrosa, diplopía, fotofobia y anormalidades en la
percepción del color o de la acomodación (más frecuente con el ácido nalidixico)
 Alteraciones articulares: se han descrito algunos casos de artropatía, al parecer
relacionada con la administración de algunas quinolonas. También se han descrito
casos de tendinitis, más frecuente en el tendón de Aquiles
Las reacciones adversas más frecuentes con las quinolonas No fluoradas y fluoradas se
resume a continuación.
No Fluoradas
 Poca toxicidad
 Molestias gastrointestinales: náuseas, vómitos.
 Reacciones alérgicas, fiebre, escalofríos
 Cefaleas, mareos, dolores musculares.
 Convulsiones en pacientes con antecedentes
 Hipotensión
 Fotosensibilidad
 Hipertensión endocraneal o pseudotumor cerebral
 Alteración de cartílagos articulares
Fluoroquinolonas
 GI: Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia.
 SNC: Cefalea, mareo, insomnio, confusión, delirio, psicosis, temblor, convulsiones
(Inhibición del GABA).
 Piel: Rash, prurito, fotosensibilidad, urticaria.
 Musculo esquelético: Artralgia transitoria, tendinitis.
 Renal: Hematuria, nefritis intersticial.
 Cardiovascular: Hipotensión, taquicardia.
 Otros: Fiebre, reacción anafiláctica, broncoespasmo, angioedema, vasculitis.
CONTRAINDICACIONES
Por lo descrito, su uso debe evitarse: en niños y adolescentes hasta completar el
crecimiento; en el embarazo, en la insuficienda hepática y renal graves; en ancianos y
pacientes neurológicos y con antecedentes de sensibilización.
 Embarazadas
 Lactancia materna
 Precaución en niños y adolescentes
 Hipersensibilidad o alergia
 Pacientes con bradicardia, Insuficiencia cardiaca, arritmias, epilépticos
 Insuficiencia renal.
INTERACCIONES
 Teofilina
 Antiácidos
 Sucralfato
 Hierro
 Zinc
 Fenbufeno
 Warfarina
 Probenecid
Respecto a otros antibióticos: Se pueden combinar con Rifampicina, Eritromicina,

Clindamicina, Metronidazol, Vancomicina, B-lactámicos.
Enoxacino, el ciprofloxacino y el pefloxacino reducen el aclaramiento de teofilina entre el
20 y el 50%, aumentando sus concentraciones plasmáticas y su toxicidad.
Enoxacino reduce también el aclaramiento de cafeína, warfarina y antipirina.
La administración conjunta con sales de aluminio, magnesio o calcio de antiácidos y el
sucralfato pueden reducir la absorción oral por formación de complejos quinolona-
cationes.
La asociación con warfarina puede producir aumento en el tiempo de protrombina, por
inhibir su metabolismo hepático y, en consecuencia, favorecer fenómenos hemorrágicos.
La inhibición del metabolismo hepático (CYP3A4), con ofloxacino y ciprofloxacino,
aumenta los niveles plasmáticos de ciclosporina y, por tanto, su toxicidad renal.
Se ha descrito hipoglucemia con gatifloxacino y ciprofloxacino.
Alteraciones del SNC, sobre todo convulsiones, al asociar alguna quinolona con foscamet
o con algún antiinflamatorio no esteroideo (AINE), como fembufeno.
La ciprofloxacina y pefloxacina inhiben el metabolismo de la teofilina y en ocasiones se
eleva la concentración de metilxantina.
Los antiinflamatorios no esteroideos acentúan el desplazamiento del ácido aminobutírico
de sus receptores por medio de las quinolonas.
Quizá las quinolonas sólo deban utilizarse con cautela en los pacientes que toman
antiarrítmicos de la clase III (amiodarona) y clase IA (quinidina, procainamida).
Cuadro 7.6. Interacciones de las quinolonas

INDICACIONES O APLICACIONES TERAPÉUTICAS
En la actualidad las quinolonas son utilizadas en el tratamiento de un sin número de
patologías.
Las quinolonas de primera generación, por sus características ya descritas, están
indicadas únicamente en el tratamiento de las infecciones no complicadas del tracto
urinario producidas por gérmenes sensibles. Los ácidos nalidixico y pipemidico pueden
utilizarse también en infecciones intestinales como la disentería bacilar, salmonelosis y
enterocolitis por E. coli o para erradicar portadores.
Las fluoroquinolonas se utilizan para el tratamiento de una gran variedad de infecciones
como las siguientes: El norfloxacino se utiliza principalmente en el tratamiento de
infecciones urinarias, pero sus aplicaciones se amplían a infecciones intestinales
(disentería bacilar y salmonelosis), infecciones biliares, profilaxis de la diarrea del viajero y
descontaminación intestinal e inmunodeprimidos.
Cuadro 7.7. Uso de las quinolona en la práctica clínica
Indicaciones Beneficios
Infecciones urinarias Alta afinidad frente a enterobacterias; eliminación

significativa por via renal; alta concentración en tejido
prostático.
Infecciones respiratorias Amplio espectro que barca todos los patógenos
habituales, tanto típicos como atípicos; excelente
penetración en tejidos pulmonares, fluido epitelial y
macrófagos alveolares.
Infecciones intestinales Amplio espectro que abarca la mayoría de los
gérmenes implicados en diarrea entero-invasivas;
buena absorción incluso en casos de diarrea; son
útiles en la prevención de la PBE en cirróticos; alta
concentración en las heces.
Infecciones oseas Tratamiento ambulatorio por vía oral; buen perfil de
seguridad, lo que las hace aptas para tratamientos
prolongados; buena penetración ósea.
Enfermedades de transmisión Amplio espectro, lo que las hace útiles para el
sexual tratamiento empírico; uso por vía oral; penetración
intracelular.
Infecciones de piel y tejidos Concentración en piel y ampollas equiparable a la
blandos sérica; cobertura de gramnegativos y grampositivos.
Meningitis Dosis única eficaz en la profilaxis; penetración en el
LCR.
Infecciones en pacientes Alta actividad frente a BGN, incluyendo P.
críticos aeruginosa; escasa asociación con colitis por
Clostridium difficile; no promueven la aparición de
enterococos resistentes a Vancomicina.
BGN: bacilos gramnegativos; PBE: peritonitis bacteriana espontanea; LCR: líquido
cefalorraquídeo. Tomado de Medicine 2006; 95 (54): 3538-354, modificado.
El resto de las fluoroquinolonas se pueden utilizar para el tratamiento en los siguientes

procesos infecciosos:
1. Infecciones urinarias: constituyen una de las principales indicaciones de este
grupo, entre las que se describen las que siguen a continuación:
 Cistitis aguda no complicada, aunque en estos casos debe evitarse el uso de
fluoroquinolonas, por existir otras opciones y para evitar el desarrollo de
resistencias.
 Infecciones urinarias complicadas, son indicación siempre que los
microorganismos implicados sean sensibles o se produzca una buena evolución
clínica con este tratamiento.
 Pielonefritis aguda no complicada, para esta infección existe también otras
alternativas terapéuticas como los aminoglucosidos y muchos betalactamicos.
 Uretritis, no obstante la creciente disminución en la sensibilidad del gonococo a las
fluoroquinolonas, suele evolucionar favorablemente tras una dosis única de
cualquiera de los derivados.
 Prostatitis, dada la mayor facilidad con que estos fármacos difunden en el tejido
protático, se consideran como una opción en el tratamiento de la misma. La
norfloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina han sido eficaces para tratar la prostatitis.
 Las fluoroquinolonas son más eficaces que el trimetoprim/sulfametoxazol en el
tratamiento de las infecciones urinarias.
2. Infecciones respiratorias: casi todas las quinolonas (ciprofloxacino, ofloxacino,

pefloxacino, fleroxacino, etc.) tienen actividad contra bacilos gramnegativos
productores de neumonías y bronconeumonías; entre las más sensibles se
encuentran el H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhallis,
Mycoplasma pneumoniae e incluso Legionella pneumophila, Klebsiella,
Entrobacter, E. coli y S. aureus.
Las nuevas quinolonas de uso parenteral, utilizados para la neumonía, suelen
presentar un sinergismo con otros antibióticos (cefalosporinas, aminoglucosidos,
betalactamicos). El tratamiento de la fibrosis quística debe limitarse a l
Ciprofloxacino en mayores de 14 años.
Algunas fluoroquinolonas son útiles en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente

e infecciones por micobacterias atípicas, con potencial actividad sobre el VIH y la
hepatitis C.
Nuevos datos clínicos indican una clara participación de las fluoroquinolonas más nuevas
como monoterapia en el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad.
3. Infecciones gastrointestinales: estan indicados en la fiebre entérica, tifoidea y

paratifoidea, la Shigellosis, diarrea enterotoxígenica causada por E. coli, cólera,
diarrea del viajero y colitis asociada a antibióticos por Clostridium difficile, asi como
el Campilobacter pylori y la Yersinia enterocolítica.
El norfloxacino, ciprofloxacino y ofloxacino se recomiendan en la diarrea por
Shigella, E. coli toxígena y Salmonella. El norfloxacino se utiliza en el tratamiento
de infecciones urinarias, profilaxis de la diarrea de los viajeros y descontaminación
intestinal.
4. Infecciones ginecológicas: en las anexitis, endometritis deben asociarse a
metronidazol, esto debido a su poca actividad frente a anerobios, sobre todo
Bacteroides fragilis.
5. Infecciones osteoarticulares: el ciprofloxacino se y utiliza gracias a su excelente
penetración en el tejido óseo, en el tratamiento de osteomielitis crónica producida
por bacterias gramnegativas. En las producidas por enterobacterias, se considera
de primera elección, pero puede ser alternativa en las producidas por P.
aeruginosa y S. aureus MetS., porque es frecuente el desarrollo de resistencia
durante el tratamiento prolongado.
6. Enfermedades de transmisión sexual: el tratamiento suele ser empírico y
ambulatorio. Las dosis únicas de ciprofloxacino y otras fluoroquinolonas son
eficaces para el tratamiento de uretritis y cervicitis no complicada, gonorrea, las
infecciones causadas por el Haemophilus ducreyi (chancroide) y para la
enfermedad pélvica producida por gonococo o Chlamydia, se recomienda
actualmente como tratamiento oral de elección la combinación de ofloxacino y
metronidazol.
7. Profilaxis: en inmunodeprimidos, por su amplio espectro de actividad bacteriana,
aunque con frecuencia se requiere la asociación con otros antibióticos, como los
glucopéptidos fundamentalmente. En la meningitis meningocósica, en pacientes
mayores de 14 años.
8. Otras infecciones: en piel y tejidos blandos, vías biliares, septicemias,
otorrinolaringológicas, etc.
El nemonoxacino es una quinolona no fluorada con actividad sobre Staphylococcus

aureus resistente a meticilina y vancomicina, por lo que su uso se está orientando al
tratamiento de infecciones de tejidos blandos (p. ej., pie diabético).
El finafloxacino tiene actividad similar antiestafilocócica y otras bacterias resistentes
aerobias y anaerobias; alcanzándose niveles altos y activos en medios ácidos como pus y
exudados.
En infecciones de los pies en diabéticos que suelen ser causadas por una combinación
de bacterias que incluyen bacilos gramnegativos, anaerobios, estreptococos y
estafilococos, una elección razonable sería la combinación de fluoroquinolonas con un
compuesto con actividad antianaeróbica.
La ciprofloxacina como medicamento único fue eficaz en 50% de los casos de infecciones
de los pies en diabéticos.
PREPARADOS, VIAS DE ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA.-
Cuadro 7.8. Preparados, vias de administración y posología
Barahona A. Fármacos que inhiben la síntesis de ADN bacteriano. 2010
La dosis en adultos es de 200 a 400 mg por vía oral cada 12h en el caso de la ofloxacina,
400 mg cada 12 h en el de norfloxacina y pefloxacina y 250 a 750 mg cada 12 h en el de
la ciprofloxacina.
NITROFURANTOÍNA
Fármaco considerado como antiséptico urinario perteneciente a la familia de compuestos
nitrofuranos sintéticos. Cabe mencionar como otro compuesto de esta familia a la
nitrofurazona de aplicación tópica.
La nitrofurantopina tiene como mecanismo de acción la inhibición de diversos sistemas
enzimáticos en el interior de la bacteria, transformandose en metabolitos inestables con
capacidad de romper el ADN bacteriano.
Se caracteriza por ser bacteriostática a bajas concentraciones y bactericida a
concentraciones más altas y a pH ácido.
En su espectro de acción se encuentran: bacterias como E.coli (96%); menos sensibles
Klebsiella sp. y Enterobacter (92%); siendo moderadamente resistentes Proteus y
Serratia.
Actúa frente a cocos grampositivos (Enterococcus faecalis, S. aureus y Staphylococcus
saprophyticus).
La resistencia a nitrofurantoína se desarrolla con dificultad; sin presentar resistencia
cruzada con otros grupos de antimicrobianos.
La E coli presentan inhibición de la enzima reductasa necesaria para la producción del
producto activo, resistencia de origen cromosómico o transmitida por plásmidos,
Entre sus características farmacocinéticas: Se absorbe bien vía oral, con una
biodisponibilidad del 90%; se une a proteínas plasmáticas en el 60%.
Atraviesa la BHE y la placentaria.
Dos tercios del fármaco son rápidamente metabolizados en tejidos, sobre todo en el
hígado, el resto (30%) es eliminado por orina mediante filtración glomerular y secreción
tubular. La reabsorción es importante cuando la orina es ácida, lo que favorece la
efectividad del fármaco.
Las reacciones adversas de tipo digestivo, se pueden evitar al ser administrada con
alimentos.
Puede causar además a nivel digestivo hepatitis o ictericia colestásica.
Han sido descritas reacciones de hipersensibilidad: síndrome de tipo lupus, angioedema,
urticaria, exantema cutáneo, prurito, erupciones maculopapulares, eritematosas o
eccematosas, anafilaxia, artralgias, mialgias, pancreatitis, fiebre y escalofríos, raras veces
dermatitis exfoliativa y eritema multiforme (Stevens-Johnson), y alopecia transitoria.
De forma ocasional crisis asmáticas o neumonitis agudas reversibles, con eosinofilia y
fiebre.
Alteración permanente de la función pulmonar (fibrosis pulmonar), aun después de cesar
el tratamiento, que puede ser mortal, es una reacción excepcional.
Entre las reacciones hematológicas: leucocitopenia, trombocitopenia, eosinofilia, anemia
megaloblástica y anemia hemolítica en pacientes con déficit de G-6-PD.
Alteraciones neurológicas: cefalea, mareos, somnolencia, nistagmo o polineuropatía
periférica.
A dosis altas reduce la espermatogénesis.
En niños se ha descrito coloración amarillenta de los dientes.
Dosis de 50-100 mg cada 6-8 h por vía oral es empleada en adultos; y de 5-7 mg/kg/día
en cuatro tomas para niños, por 7-10 días.
En profilaxis se administran 50-100 mg al acostarse.
CAPÍTULO 8. DOSIS Y PRESCRIPCIÓN
DOSIS
Dosis es la cantidad de droga que debe administrarse al organismo para obtener un efecto
determinado, expresado en cantidad por unidad de toma, por unidad de volumen o de peso, en
función de la presentación, que se administrará de una vez. En Farmacología Clínica la dosis
terapéutica es la que produce el efecto deseado en el paciente; existe la dosis mínima efectiva que
es la menor cantidad de droga que produce un efecto terapéutico; la dosis máxima es la mayor
cantidad que puede ser tolerada sin aparición de efectos tóxicos o adversos; La sobredosis es la
toma por encima de la dosis recomendada. En su extremo, puede ser una dosis letal. Los
medicamentos se pueden presentar en forma de multidosis o unidosis. En la unidosis, cada unidad
de medicamento es una toma y viene identificada con su lote y caducidad. A nivel hospitalario se
emplea cada vez más la unidosis por ser más cómoda y evitar errores en la toma.
Dosis media y dosis usual. - La dosis media o dosis efectiva es la que produce un efecto
farmacológico determinado en el 50% de una población; la dosis mortal media, dosis letal media es
la que provoca la muerte en el 50% de los individuos; este parámetro se toma como índice de
toxicidad de un fármaco. La dosis usual es aquella que puede esperarse que produzca
ordinariamente el efecto terapéutico, vale decir que logra el efecto en el común o en la mayoría de
los individuos tomando como parámetros una persona de 70 Kg.
Cálculo de la dosis: Para que un medicamento actúe de manera eficaz sobre el organismo, es
necesario administrarlo en cantidad suficiente. Por otro lado, una cantidad excesiva puede producir
efectos tóxicos. Por lo tanto, decidir y aplicar la dosis adecuada de un medicamento es una tarea
fundamental para hacer un uso eficaz y seguro de los mismos.
Los medicamentos que requieren un cálculo muy preciso de su dosis, en general sólo se usan en
el hospital. Para los medicamentos básicos que podemos usar a nivel primario, en general es
suficiente entender bien las tablas de dosis según el peso o edad. No hace falta hacer un cálculo
para saber la dosis a aplicar. Pero sí necesitamos manejar bien ciertos cálculos de matemáticas
para interpretar correctamente los datos del medicamento, saber cómo administrarlo, cuánto
despachar para el tratamiento completo, para controlar el uso mensual de los medicamentos, hacer
los pedidos, etc.
Datos de la Persona.
Peso: La cantidad de un medicamento para una persona gorda puede ser diferente que para una
delgada. En general, se adapta la dosis al peso de las personas principalmente en los niños. En la
práctica y para la mayoría de los medicamentos que se usan a nivel local, en general es suficiente
usar tablas por grupos de peso, para definir la cantidad a dar. No hace falta hacer cálculos
demasiado exactos.
Ejemplo: en la práctica se da la misma dosis de AMOXICILINA a un niño/a de 10 kg y a uno de 14

kg, Para ciertos medicamentos peligrosos, como la ADRENALINA, tenemos que ser más estrictos
para decidir la dosis. Allí también se puede usar una tabla, pero más precisa.
En el hospital es diferente. Para muchos medicamentos, sobre todo inyectables, sobre todo en
anestesiología, es preciso hacer un cálculo exacto a partir del peso de la persona, para decidir la
dosis a aplicar.
Edad: No es lo mismo la cantidad de un medicamento para un niño/a que para una persona adulta.
Hay que tener precauciones particulares en los dos extremos de la vida, porque ciertos
medicamentos tienen problemas para transformarse o eliminarse. Eso puede ocurrir sobre todo en
recién nacidos, prematuros y ancianos.
Medidas utilizadas para manejar los medicamentos
Los números
 0 UNIDAD
 1 UNIDAD
 2 UNIDADES
 3 UNIDADES
 10 UNIDADES igual que 1 DECENA
 10 DECENAS = 1 CENTENA = 100 UNIDADES
 10 CENTENAS = 1 MILLAR = 1000 UNIDADES
Y así va creciendo, siempre de 10 en 10.

Pero la unidad también se puede dividir de 10 en 10 en partes cada vez más pequeñas.
Esas partes pequeñas son los números decimales. Ejemplo: 0.1, 0.01. Hay otras formas de hacer
más pequeña la unidad, dividiéndola en trozos o fracciones, por ejemplo: Una tableta, Media
tableta, Un cuarto de tableta, de esta manera se pueden juntar fracciones para sacar otros
tamaños: Tres cuartos de tableta.
Las medidas de peso
Para medir pesos pequeños, como los medicamentos, se utilizan fundamentalmente dos medidas:
el gramo y el miligramo.
El gramo se escribe g
El miligramo se escribe mg
1 g (un gramo) = 1,000 mg (mil miligramos).
Ejemplo:
1 tableta de ASPIRINA adultos pesa 500 miligramos de ASA (500 mg ó 0.5 g).
1 tableta de ASPIRINA infantil pesa 100 miligramos de ASA (100 mg ó 0.1 g).
Hay medicamentos que los miden en Unidades Internacionales: UI.

Ejemplo:
PENICILINA 1,600,000 UI. (Un millón seiscientas mil unidades) = 1 g
PENICILINA 400,000 UI. (Cuatrocientas mil unidades) = 250 mg
Para medir pesos mayores, como a las personas, se debe utilizar normalmente el Kilogramo.
1 Kilogramo se escribe Kg
1 Kg (Un Kilogramo)= 1,000 g (mil gramos).
Ejemplo:
Doña Juana pesa 70 kg.
Su hijo Juanito 10 kg y 500 gramos (10.5 kg).
Nota: Las medidas del sistema métrico decimal, g, mg, Kg, etc., son las que se usan como
referencia en todo el mundo.
Hay otra medida que todavía se usa para expresar el peso La libra se escribe lb
1 Kg = 2.2 libras 1 lb = 454 g
Para pasar de kilogramo a libra. hay que multiplicar los kilogramos por 2.2
Ejemplo:
Doña Juana pesa 154 libras, o sea, 154 / 2.2 = 70 kg
Juanito pesa 10.5 kg, o sea, 10.5 x 2.2 = 23.1 libras
Medidas de capacidad, para líquidos
Son medidas para líquidos como agua, leche, suero oral, jarabe, inyecciones, etc. Los líquidos
toman la forma del recipiente donde lo pongamos. Las unidades de capacidad de uso internacional
son el litro y el mililitro. En el sistema internacional se escribe mL con L mayúscula y se recomienda
no seguir usando la medida cc.
El litro se escribe l o L
El mililitro se escribe mL
1 L (Un litro) = 1,000 mL (mil mililitros).
1 mL = 1 centímetro cúbico o cm3 (cc.)
1 L = 1,000 cm3 o cc.
Ejemplo: 1 suero fisiológico de 1000 mL ó 1 L.
Una solución salina de 500 mL ó 1/2 L.
Las jeringas para las inyecciones están marcadas en mililitros
y son de varios tamaños, de 1 mL, de 5 mL, de 10 mL, etc.
La jeringa de insulina es de 1 mL y se usa para administrar pequeñas cantidades de
medicamentos,
Ejemplo: ADRENALINA, INSULINA, BCG
Algunos medicamentos, como los jarabes, muchas veces se recetan por cucharaditas o
cucharadas, pero es mejor usar los mL y jeringas sin aguja.
1 cucharadita significa 5 mL.
1 cucharada significa 15 mL, 3 veces más.
Otras medidas que se usan para medir líquidos son:
Las gotas, el tamaño de la gota depende del agujero de salida del gotero.
En general: 20 gotas = 1 mL; 3 microgotas = 1 gota.
Cálculo de la dosis
Para saber cuánto medicamento debemos dar a una persona, la dosis, muchas veces tenemos
que hacer cálculos, o sea, operaciones con fórmulas.
Ejemplo: El médico/a receta PENICILINA G. cristalina 800,000 UI
y el frasco contiene 1,000,000 UI. ¿Cuántos mL tenemos que poner?
La dosis diaria: Indica la cantidad de medicamentos a dar en 24 horas o 1 día.

Ejemplo: Tomar 2 g de AMPICILINA al día.
La dosis por toma: Indica la cantidad de medicamento a dar cada vez que se administra.
Ejemplo: en el caso anterior,
AMPICILINA 500 mg o 0.5 g cada 6 horas, 4 veces al día.
Intervalos entre tomas: Los medicamentos deben tomarse con ciertos intervalos de tiempo para
que hagan el efecto esperado sobre la enfermedad. Esos intervalos dependen del tipo de
medicamento y del tiempo que tarde en absorberse y eliminarse.
Esos intervalos se indican para medicamentos que requieren administración muy estricta,
generalmente en personas hospitalizadas, de la manera siguiente:
 cada 24 horas 1 vez al día 8 am.
 cada 12 horas 2 veces al día 8 am y 8 pm.
 cada 8 horas 3 veces al día 8 am, 4 pm. y 12 pm.
 cada 6 horas 4 veces al día 12 am, 6 pm, 12 pm y 6 am.
 cada 4 horas 6 veces al día 8 am, 12 am, 4 pm, 8 pm, 12 pm y 4 am.
Pero muchas veces en la consulta de atención primaria, para facilitar el cumplimiento, no se es tan
estricto y entonces las indicaciones son:
1 vez al día.
2 veces al día.
3 veces al día.
4 veces al día.
Ejemplo: 3 veces al día
Al amanecer, al mediodía y al atardecer.
Las abreviaturas id (1 vez al día), bid (2 veces al día), tid (3 veces al día) y qid (4 veces al día) se
pueden usar dentro del hospital, cuando no se entrega la receta a las personas.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Son indicaciones terapéuticas de un fármaco a su empleo en los procesos patológicos en que debe
utilizarse dicha droga. En general, existe una tendencia espontánea al restablecimiento de las
funciones normales del organismo, pero puede estar impedido por condiciones patológicas, y
justamente el propósito del tratamiento de los pacientes es eliminar estas condiciones patológicas
y establecer la fisiología orgánica. Se describen cuatro tipos de tratamiento:
Tratamiento preventivo o profiláctico: Es el que protege al organismo de la enfermedad, es decir

que evita que la persona adquiera la patología, por ejemplo las vacunas (DPT, SRP, etc.) o en el
caso cirugías en el que se administra antibióticos para prevenir infecciones.
Tratamiento etiológico, curativo o causal: Es el tratamiento que ataca la causa de la

enfermedad. Actualmente se trata siempre de dar con la causa o el agente causal de la patología
ya que mientras persista la causa la enfermedad también persistirá. Por ejemplo, las infecciones
donde el agente causal puede ser identificado y eliminado, otro tipo son las carencias de vitaminas
(anemia perniciosa, raquitismo, etc.) o carencia de hormonas. Existe el tratamiento específico es
cuando un medicamento es únicamente eficaz en una enfermedad determinada como por ejemplo
la isoniazida para la tuberculosis.
Tratamiento supresivo: Es el que provoca la desaparición de los trastornos fisiopatológicos de la

enfermedad y atenúa el proceso patológico mientras se está con el tratamiento, pero una vez que
deja de administrarse la droga reaparece la enfermedad. Ejemplo de este tipo de tratamiento es la
administración de corticosteroides para el tratamiento de la artritis reumatoide, en el que actúa
sobre el proceso inflamatorio ya autoinmune y no sobre la causa que es desconocida.
Tratamiento sintomático o funcional: Este tipo de tratamiento es en el que se ataca los signos y
síntomas de la enfermedad es decir los trastornos funcionales. Este es una forma de tratar a los
pacientes en caso de no poder intervenir sobre la causa misma de la enfermedad y no tener
drogas supresivas para dicha enfermedad. Un ejemplo simple es la administración de AINES
(Analgésicos anti-inflamatorios no esteroideos). En casos como por ejemplo las infecciones es
necesario realizar el tratamiento etiológico, pero también el sintomático ya que los síntomas para el
paciente pueden ser deletéreos como en el caso de la fiebre en los niños en el que puede causar
convulsiones.
PRESCRIPCIÓN
La prescripción o receta es un pedido de medicamentos hecho por el médico al farmacéutico para

el paciente, que incluye instrucciones para el empleo de dichas drogas.
La prescripción puede es y se constituye en un documento legal ante la justicia, especialmente en

casos de intoxicación o envenenamiento, que puede determinar la responsabilidad ante aquélla por
parte del médico, del farmacéutico o de terceros. Por estas razones la prescripción debe realizarse
bajo principios legales, como está establecido en la Ley 1737 (Ley del Medicamento).
CAPITULO XII DE LA LEY 1737

DE LA PRESCRIPCION Y DISPENSACION
ARTICULO 37º: Los medicamentos sólo podrán ser prescritos (recetados) por profesionales
médicos y odontólogos, habilitados para el ejercicio de la profesión y debidamente matriculados en
la Secretaría Nacional de Salud, exceptuando los casos descritos en el Art. 41º de la presente Ley.
ARTICULO 38º: Las órdenes de recetas médicas deberán ser formuladas utilizando la
Denominación Común Internacional (D.C.I.) o la denominación genérica recomendada por la
Organización Mundial de la Salud. Paralelamente, se podrá usar también el nombre comercial del
medicamento.
ARTICULO 39º: La dispensación de medicamentos estará a cargo exclusivo de los
establecimientos farmacéuticos (farmacias privadas, institucionales y populares) bajo la
responsabilidad y presencia de los regentes farmacéuticos. El Despacho fuera de ellos será
considerado como venta ilegal del medicamento y dará lugar al decomiso de los productos y a la
sanción correspondiente, exceptuando los casos descritos en el Art. 41º de la presente Ley.
ARTICULO 40º: El profesional farmacéutico que dispensa un medicamento, podrá ofrecer al

usuario medicamentos similares del mismo principio activo de menor precio y garantizados. En
caso de modificación del principio activo (D.C.I.) se deberá consultar al profesional que prescribió
el medicamento.
ARTICULO 41º: El Ministerio de Desarrollo Humano a través de la Secretaría Nacional de Salud,

en cumplimiento a sus programas de salud y por niveles de atención, queda facultado para
autorizar la dispensación de medicamentos esenciales a los promotores o agentes de salud
debidamente preparados para su manejo en localidades donde no existan profesionales de la
salud con título universitario.
CAPITULO XIV DE LA LEY 1737

RECETA
ARTICULO 45º: La receta o prescripción médica constituye el documento legal que avala la
dispensación bajo prescripción facultativa. Se emitirá en idioma oficial y deberá ser legible.
ARTICULO 46º: Las recetas, prescripciones e indicaciones hospitalarias de dispensación deberán

contener los datos básicos de identificación del prescriptor, del paciente y de los medicamentos de
acuerdo a normas establecidas en el reglamento de la presente Ley.
ARTICULO 47º: Para la prescripción y dispensación de medicamentos, estupefacientes y

psicotrópicos se cumplirán los requisitos establecidos por leyes y reglamentos vigentes.
ARTICULO 48º: Se reconoce medicamentos de venta libre, los cuales serán específicamente
definidos por la Comisión Farmacológica Nacional y aprobados por Resolución Secretarial.
PARTES DE LA RECETA. - La prescripción se realiza en forma estándar. Debe contener el

nombre y edad del paciente. Consta de cinco partes. a) Superscripción, b) Inscripción, c)
Suscripción, d) Instrucción y e) Requisitos Legales.
Superscripción o preposición: Consiste en el símbolo Rp, abreviatura de la palabra latina récipe

que significa “recibase”, equivalente en este caso a “despachese”.
Inscripción o Asignación: Es la parte más importante de la receta y contiene los nombres y

concentraciones de las drogas.
Suscripción o manipulación: Contiene las instrucciones al farmacéutico para la dispensación de

los fármacos es decir la presentación (cápsulas, comprimidos, ampollas, óvulos, etc.) como la
cantidad de estos (30 comprimidos, 5 ampollas).
Instrucción o Indicaciones: Contiene las normas para suministrar al paciente para que pueda
administrarse correctamente el medicamento, indicando la concentración, forma, momento y vía de
administración.
Requisitos Legales: Se refiere a la fecha de realizada la receta, y firma con el nombre del médico
además de la matricula profesional, sin cuyos requisitos la receta no es válida.
Modalidades de Dispensación de Medicamentos.

De acuerdo al Decreto Supremo Nº 25235 Reglamento a la Ley del Medicamento Artículo 80, la
dispensación de medicamentos puede hacerse bajo las siguientes modalidades:
a) Expendio bajo receta valorada, bajo esta modalidad se dispensarán todos aquellos
medicamentos que contengan estupefacientes, prescritos de acuerdo a disposiciones legales en
formularios oficiales valorados aprobados por el Ministerio de Salud y Deportes.
b) Expendio bajo receta archivada, empleando esta modalidad se dispensarán todos aquellos
medicamentos denominados psicotrópicos, siendo prescritos en el recetario aprobado por el
Ministerio de Salud y Deportes de acuerdo a disposiciones vigentes.
c) Expendio bajo receta médica, se aplica en el caso de aquellos medicamentos que no pueden
ser despachados al público sin previa presentación de la prescripción profesional.
d) Expendio libre o venta libre, o de venta libre (OTC), de esta forma se dispensan aquellos
medicamentos que el Ministerio de Salud y Deportes autorice expresamente, previa
recomendación de la Comisión Farmacológica Nacional, no requieren de receta médica.
Proceso de Dispensación.
El proceso de dispensación, como tal, comprende los siguientes pasos:
a) Recepción de la receta médica.

El proceso de dispensación se inicia con la presentación de la receta médica como requisito
fundamental. El dispensador debe recibir y atender amablemente al usuario. La receta es el
documento que contiene la orden que el equipo médico dirige al farmacéutico en donde solicita un
medicamento específico para un paciente en particular, en una dosis específica y para usar en un
tiempo determinado. Por lo tanto, toda receta para ser dispensada debe cumplir con los requisitos
establecidos en las normas de prescripción.
Una receta puede ser terapéuticamente inútil si la orden médica no es clara para el personal de
farmacia.
En la dispensación de medicamentos se tomarán en cuenta los siguientes aspectos antes de su
entrega al usuario:
• La prescripción del facultativo

• Nombre genérico y código del medicamento
• Forma farmacéutica, concentración y dosis
• Presentación
• Fecha de vencimiento
Paciente: Juan Perez Edad: 25años
Superscripción
R/p
Inscripción - Amoxicilina 500 mg
# 30 capsulas
Suscripción
Instrucción Tomar 1 capsula cada 8 horas durante 10 días por vía oral.
Requisitos
Legales
Dr. Hunter Parch Adams
MP: P-1122 CM: P-505
La Paz 16 de julio de 2010

CAPÍTULO 9. USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS Y NORMAS
PARA LAS BUENAS PRÁCTICAS DE PRESCRIPCIÓN
Ac. Dr. Oscar Vera Carrasco
INTRODUCCIÓN
Los medicamentos son una de las herramientas fundamentales en la terapéutica médica actual, los
que al utilizarse después de la aplicación de un método diagnóstico específico adecuado permiten
la prevención, curación, atenuación y tratamiento de las diferentes enfermedades y sus síntomas.
Por lo tanto, cuando éstos son utilizados de manera inapropiada se convierten en una amenaza para
la salud individual y colectiva, derivado de su falta de efecto, toxicidad o efectos no previstos y que
van más allá de una relación riesgo/beneficio adecuado.
El término “apropiado” o “racional” puede dar lugar a distintas interpretaciones. La conferencia de

Expertos convocada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), en Nairobi el año 1985 lo definió
como la situación en la que la utilización del medicamento cumple un conjunto de requisitos. “El Uso
racional de medicamentos (URM) requiere que los pacientes RECIBAN las medicaciones
APROPIADAS a sus necesidades clínicas, a una DOSIFICACIÓN que satisfaga sus
requerimientos individuales por un período adecuado de TIEMPO y al COSTO más bajo para
ellos y para su comunidad”. (Figura 9.1) Esta definición establece un marco formal de actuación;
cada norma y cada práctica pueden ser contrastadas con ese marco general y es posible mostrar
las consecuencias del incumplimiento de su contenido.
Figura 9.1. Uso Racional de Medicamentos
En consecuencia, el URM) es un proceso que comprende a la prescripción del fármaco apropiado,

de eficacia y seguridad demostradas científicamente, de acuerdo a la fisiopatología de la enfermedad
diagnosticada, en la dosis correcta y solo por el tiempo que sea necesario, previa evaluación de la
relación riesgo-beneficio y bajo control de un riesgo controlado, un costo razonable, y con el acuerdo
y la adhesión del paciente (Figura 9.2).
Cuadro 9.2. Proceso del Uso Racional de Medicamentos
Los medicamentos constituyen elementos indispensables para gran parte de las acciones de la
salud; no obstante, son recursos caros en nuestro país y en muchos países del mundo. Por otro lado,
aun cuando la población acceda a los medicamentos, existe un uso inadecuado de los mismos, lo
cual, tiene serias consecuencias médicas, sociales y económicas. Estos y otros antecedentes, han
llevado a la OMS y consecuentemente, a los Ministerios de Salud a promover el Uso Racional de los
medicamentos.
PROCESO DEL USO DE MEDICAMENTOS QUE DEBEN SER PRESCRITOS POR MÉDICOS U
OTROS PROFESIONALES AUTORIZADOS
Cuando se trata del uso de medicamentos que deben ser prescritos por un profesional, el Uso
Racional implica responsabilidades del:
 Profesional prescriptor médico (a) u odontólogo método

 Profesional farmacéutico
 Paciente
PROCESO DEL USO DE MEDICAMENTOS QUE PUEDEN ADQUIRIRSE SIN PRESCRIPCIÓN

(VENTA LIBRE)
En este caso, o de los denominados OTC (over the conunter) que no requieren de receta o
prescripción médica para su dispensación, y autorizados por la Comisión Farmacológica Nacional
de nuestro país, el Uso Racional de tales medicamentos, recae principalmente en el usuario y muy
excepcionalmente, se agrega la responsabilidad del profesional farmacéutico. Este proceso se
denominaría automedicación. Pero es necesario en este aspecto recalcar que el usuario siempre
debe ser un integrante activo del proceso de uso de medicamentos.
USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS Y POLÍTICAS DE SALUD
Para ello, se necesitan medidas que impliquen a autoridades y profesionales de la salud,

universidades que forman a esos profesionales, los productores de medicamentos, los medios de
comunicación y la población en general. Es responsabilidad del Ministerio de Salud establecer dichas
políticas, las leyes y normas, además de la educación de la población a través de los medios de
comunicación. Los productores de medicamentos son responsables de la elaboración de
medicamentos de calidad y no promocionar indebidamente. Por último, los medios de comunicación
a tiempo de informar en coordinación con las autoridades de salud informar, sin alarmar y no
promocionar indebidamente
USO IRRACIONAL DE MEDICAMENTOS Y SUS CONSECUENCIAS MÉDICAS, SOCIALES Y

ECONÓMICAS
El uso irracional o no racional es la utilización de medicamentos de un modo no acorde con la

definición anterior de uso racional de la OMS. Sobre este problema, se señala que en todo el mundo,
más del 50% de todos los medicamentos se prescriben, se dispensan o se venden de forma
inadecuada. Al mismo tiempo, alrededor de un tercio de la población mundial carece de acceso a
medicamentos esenciales, y el 50% de los pacientes los toman de forma incorrecta.
¿El término “irracional” significaría que el uso se hizo sin participar el raciocinio o sin razonar?
Se puede decir que el uso de medicamentos es “irracional” cuando los profesionales prescriptores,
los farmacéuticos y los pacientes no cumplen con los requisitos del buen uso de tales productos.
Es así que algunas de las causas de uso irracional pueden ser de responsabilidad del profesional
prescriptor, porque: indicó medicamentos cuando el problema de salud podía corregirse sin ellos;
prescribió un medicamento errado (principio activo, forma farmacéutica, costo elevado); estableció
un periodo de uso inadecuado; o no informó adecuadamente al paciente.
Otras causas de uso irracional pueden ser de responsabilidad del profesional que dispensa, porque:
entregó medicamentos de insuficiente calidad; dispenso el medicamento errado (principio activo,
forma farmacéutica); recomendó cambiar el medicamento; o no informó adecuadamente al paciente.
El uso irracional también puede ser de responsabilidad del usuario de medicamentos, porque: no
cumplió con las instrucciones dadas por los profesionales de salud; porque decidió, por motivación
propia, cambiar el medicamento; recomendó a otra persona que usara los medicamentos que el
recibe; porque decide usar un medicamento sin prescripción, o por recomendación de otras
personas.
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL USO IRRACIONAL
Son dependientes de lo siguiente:
 Del PRESCRIPTOR: A. Falta de capacitación B. Falta de información objetiva sobre el

medicamento C. Creencia equivocada sobre eficacia D. Prescripción excesiva e innecesaria
E. Prescripción errónea
 De los PACIENTES: A. Desinformación sobre medicamentos B. Creencias erróneas
C. demandas/expectativas del paciente
 Del LUGAR DE TRABAJO: a) exceso de pacientes b) presión para prescribir c) apoyo
inadecuado de laboratorio de análisis clínicos d) insuficiente personal
 Del SISTEMA DE SUMINISTRO: a) Insuficiente b) No disponibilidad de medicamento c)
Proveedores no confiables d) Escasez de medicamentos e) Medicamentos vencidos
 De los REGLAMENTOS: a) Disponibilidad de medicamentos no esenciales
 De la INDUSTRIA: Promoción engañosa
En síntesis, entre las causas del uso irracional se cuentan la falta de conocimientos, habilidades o
información independiente, la disponibilidad sin restricciones de los medicamentos, el exceso de
trabajo del personal de salud, la promoción inadecuada de medicamentos y las ventas de los mismos
basados en el ánimo de lucro. Cuadro 9.1.
Cuadro 9.1. Uso Irracional de Medicamentos: Tipos de Problemas
Problemas en la prescripción
1. Prescripción de un medicamento cuando la terapia no requeriría medicamento
alguno. Por ejemplo, antibióticos para infecciones virales.
2. No prescripción de un medicamento disponible, seguro y efectivo cuando ello se
requeriría. No vacunación antitetánica, no utilización de sales de rehidratación oral
para rehidratación en diarrea infantil aguda.
3. Prescripción de un medicamento equivocado para la condición que, no obstante,

requiere una terapia medicamentosa. Por ejemplo, el uso de trimetoprima-
sulfametoxazol en faringitis estreptocócica cuando penicilina o amoxicilina serían
adecuados.
4. La elección de un medicamento de eficacia o seguridad dudosa o no probada. Por

ejemplo, el uso de agentes antidiarreicos en diarrea infantil aguda.
5. Prescripción del medicamento correcto en inadecuada vía de administración,
6. dosis o duración. Por ejemplo, el uso de metronidazol intravenoso cuando
formulaciones orales serían adecuadas.
7. Prescripción de medicamentos innecesariamente costosos. Por ejemplo, el uso de

antimicrobianos de tercera generación, de amplio espectro, cuando antibióticos de
primera línea están indicados.
8. No provisión de información adecuada al paciente.

9. No monitoreo de los resultados de la terapia.
Problemas en la dispensación
10. Dispensación de un medicamento erróneo en relación al prescripto.
11. Dispensación de un medicamento en mal estado o vencido.
Problemas en el consumo por parte del paciente
12. No cumplimiento de las indicaciones
13. Automedicación
CONSECUENCIAS MÉDICAS DEL USO IRRACIONAL DE MEDICAMENTOS
 Aumento de morbilidad y riesgo de mortalidad por: efectos adversos de medicamentos

no necesarios; efectos adversos de medicamentos errados; empleo de dosis excesivas o
insuficientes; no uso de medicamentos correctos; por uso del medicamento por tiempo
superior o inferior al indicado, o abuso y adicción a los medicamentos.
CONSECUENCIAS ECONÓMICAS DEL USO IRRACIONAL DE MEDICAMENTOS
 Aumento de los costos de salud por: aumento en el número de atenciones médicas; aumento
de la duración de las hospitalizaciones; Enfermedad o muerte de individuos en edad
productiva (perdida por días no trabajados); pérdida de recursos en medicamentos por
incumplimiento con los tratamientos.
CONSECUENCIAS SOCIALES DEL USO IRRACIONAL DE MEDICAMENTOS
 Preocupación por muerte o enfermedad.

 Insatisfacción por la atención de salud recibida.
 Pobre calidad de vida (trabajo, convivencia, recreación, auto valencia)
En el concepto de uso racional de medicamentos, debemos considerar varios factores que

determinan dicha condición, como son la selección, la administración, la dispensación, la
prescripción y el uso del medicamento por el paciente. Múltiples son los factores a considerar en la
búsqueda de la racionalidad en el uso de los medicamentos, siendo uno de ellos la Prescripción.
Uno de los momentos culminantes en la atención médica de un paciente, ya realizado el diagnóstico

de la enfermedad en un marco de razonable certeza, es la elección del tratamiento adecuado. La
Prescripción es el resultado de un proceso lógico-deductivo mediante el cual el prescriptor, a partir
del conocimiento adquirido, escucha el relato de síntomas del paciente, realiza un examen físico en
busca de signos, además de exámenes complementarios, concluye en una orientación diagnóstica
y toma una decisión terapéutica. Esta decisión implica indicar medidas como el uso de
medicamentos, lo cual es plasmado en una receta médica.
NORMAS PARA LA BUENAS PRÁCTICAS DE PRESCRIPCIÓN
La prescripción es el punto de partida de la terapéutica farmacológica, por ello es absolutamente

necesario que se realice correctamente. Los malos hábitos de prescripción son el origen de
tratamientos inefectivos e inseguros, de exacerbación o prolongación de la enfermedad, de tensión
y daño al paciente y de costos más altos. También contribuyen a que el prescriptor sea vulnerable a
influencias que pueden causar una prescripción irracional, como la presión del paciente, los malos
ejemplos de los colegas y la información de los representantes de los laboratorios farmacéuticos.
OBJETIVOS DE UNA BUENA PRESCRIPCIÓN
 Contribuir a preservar o mejorar la salud y bienestar del paciente.

 Maximizar la efectividad en el uso de los medicamentos.
 Minimizar los riesgos a los que se expone al paciente al usar un medicamento.
 Minimizar los costos en la atención de salud por medio del uso racional del medicamento.
 Respetar las opiniones de los pacientes en toda decisión terapéutica.
 Contribuir a preservar o mejorar la salud y bienestar del paciente y por ende su calidad de
vida y de la comunidad.
PRINCIPIOS BÁSICOS PARA LA PRESCRIPCIÓN RACIONAL
Como cualquier otro proceso en medicina, gran parte del cumplimiento de tales requisitos son
cubiertos cuando existe una prescripción racional, lo que constituye responsabilidad del médico.
La escritura de una prescripción se debe basar en una serie de pasos, los mismos que se describen
a continuación.
1. Establecer un diagnóstico específico correcto.

2. Considerar la fisiopatología del diagnóstico seleccionado
3. Seleccionar un objetivo terapéutico específico
4. Seleccionar un fármaco de elección.
5. Determinar el régimen apropiado de dosificación.
6. Diseñar un plan para vigilar la acción del fármaco y determinar un punto terminal del
tratamiento.
7. Planear un programa de educación del paciente.
8. El posterior monitoreo del resultado de la terapia.
DIRECTRICES PARA LA SELECCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS PERSONALES
Los pasos a seguir para la selección de los medicamentos personales (P) son los siguientes:
Primer paso: Definir el diagnóstico: cuando se selecciona un medicamento P es importante

recordar que se está eligiendo un fármaco de primera elección para una patología común. No se
está eligiendo un fármaco para un paciente determinado, ya que cuando se trate a este paciente se
deberá comprobar que su medicamento P es adecuado para este caso en particular.
Para seleccionar el mejor fármaco para una situación determinada o particular se debe estudiar la
fisiopatología de la enfermedad. Cuanto más se sepa sobre ella, más fácil resultará elegir su
medicamento-P. No obstante, a veces se desconoce la fisiopatología de la enfermedad, aunque el
tratamiento es posible y necesario. Se dice entonces que se hace un tratamiento sintomático cuando
se tratan los síntomas sin aliviar o eliminar la enfermedad o causa que la origine.
Segundo paso: Especificar el objetivo terapéutico: antes de elegir un tratamiento, es muy

importante definir exactamente lo que se quiere conseguir con un fármaco. Así por ejemplo, puede
ser necesario disminuir la presión arterial diastólica en un hipertenso, curar una enfermedad
infecciosa o suprimir las sensaciones de ansiedad. Recordar siempre que la fisiopatología es la que
determina el posible lugar de acción de su fármaco y el efecto terapéutico máximo que puede
conseguirse. Cuanto mejor se defina el objetivo terapéutico más fácil será seleccionar el
medicamento-P.
La especificación del objetivo terapéutico constituye una herramienta fundamental, ya que permite
estructurar el pensamiento de manera lógica y secuencial, además impulsa a concentrarse sobre los
problemas que se han delimitado en la parte diagnóstica, limitando el número de posibilidades
terapéuticas y haciendo más fácil la elección final.
Tercer paso. Hacer un inventario de los grupos de fármacos efectivos: en este paso debe
asociarse el objetivo terapéutico con los diversos fármacos disponibles. No vale la pena entretenerse
en examinar los fármacos que no son eficaces, porque la eficacia es el criterio central aplicado en la
selección.
Se debe comenzar examinando los grupos de fármacos, más que cada fármaco en particular. Todos
los fármacos con el mismo mecanismo de acción (farmacodinamia) y estructura molecular parecida
pertenecen al mismo grupo. Por lo tanto, los fármacos pertenecientes al mismo grupo tienen el
mismo mecanismo de acción, sus efectos, reacciones adversas, contraindicaciones e interacciones
que son también parecidos.
Existen dos maneras de identificar grupos de fármacos eficaces. La primera es examinar el

Formulario Terapéutico Nacional y recomendaciones terapéuticas que deben existir en un hospital o
en el sistema de salud del país, o consultar directrices internacionales, como las recomendaciones
terapéuticas de la OMS para algunas enfermedades frecuentes o la Lista de Medicamentos
Esenciales de la OMS, y últimamente el Formulario Terapéutico de la OMS. Otra manera consiste
en revisar el índice de un buen manual de farmacología y determinar los grupos farmacológicos
incluidos que pueden ser útiles para el tratamiento de la enfermedad diagnosticada o para alcanzar
su objetivo terapéutico. En la mayoría de los casos sólo se encontrará de dos a cuatro grupos
farmacológicos con eficacia.
Cuarto paso. Elegir un grupo efectivo de fármacos según criterios preestablecidos: para
comparar grupos de fármacos eficaces se necesitará información sobre perfil farmacológico, eficacia,
seguridad, conveniencia y costo (Figura 9.3). Aunque la selección de medicamentos se puede
realizar en contextos muy diferentes, los criterios de selección son más o menos universales, como
los utilizados para el Formulario Terapéutico Nacional de nuestro país, estos son:
Figura 9.3. Criterios de Selección de Medicamentos
 Perfil farmacológico: este perfil debe buscarse mediante la identificación de los fármacos
que producen efectos potencialmente útiles para un paciente, y para lo cual, es importante
conocer las características farmacodinámicas y farmacocinéticas de los mismos. Por
ejemplo en un paciente con angina de pecho puede ser beneficioso disminuir la precarga, la
contractilidad, la frecuencia cardiaca o la poscarga, o más de una de ellas. Para todo esto
hay tres grupos de fármacos: los nitratos, los bloqueantes beta adrenérgicos y los
bloqueantes de los canales de calcio.
 Eficacia: la eficacia de un fármaco es su capacidad intrínseca para modificar favorablemente

el pronóstico o el curso de una enfermedad o un síntoma.
Para la mayoría de los fármacos más modernos ha sido demostrada la eficacia en ensayos
clínicos comparativos con placebo o con otros fármacos de control. No obstante, para la
selección de un medicamento P sería mucho más interesante disponer también de ensayos
clínicos comparativos con otros fármacos que, por su perfil farmacológico, pudieran ser
alternativas para la misma indicación.
Debe diferenciarse el efecto farmacológico de la eficacia clínica: un fármaco que disminuye

la presión arterial no necesariamente mejora el pronóstico vital de los pacientes con
hipertensión arterial, del mismo modo que un antiarrítmico que suprime las extrasístoles
ventriculares no disminuye necesariamente la mortalidad tras padecer un infarto de
miocardio.
 Seguridad: la seguridad de un fármaco se determina a través del conocimiento de sus

posibles efectos adversos y toxicidad. Si es posible se debe incluir en una lista la incidencia
de los efectos indeseados frecuentes y los márgenes de seguridad. La mayoría de los
efectos indeseados dependen del mecanismo de acción del fármaco, y por lo tanto guardan
relación con la dosis, son excepciones las reacciones alérgicas y otras menos frecuentes,
denominadas idiosincrásicas.
 Conveniencia: generalmente la conveniencia tiene relación con las características de cada
paciente, y por lo tanto, no se la toma en consideración cuando se prepara una lista de
medicamentos-P. Sin embargo, se deben tener en cuenta algunos aspectos prácticos como
los efectos indeseados y contraindicaciones del fármaco, la facilidad para su administración
e interacciones con otros fármacos o alimentos; así como otros factores tales como
enfermedades asociadas, edad, actividad que desarrolla y características socioculturales.
Las contraindicaciones tienen que ver con la patología de cada paciente, como la
presencia de otras enfermedades asociadas que imposibilitan el empleo de un
medicamento-P que en otro caso sería efectivo y seguro. Una modificación de la fisiología
del paciente puede influir sobre la farmacodinamia o la farmacocinética; puede que no se
alcancen los niveles plasmáticos necesarios, o que se produzcan efectos adversos tóxicos
a concentraciones plasmáticas normales. En caso de embarazo o de lactancia, se debe
considerar el bienestar del feto o del niño.
Las interacciones con alimentos o con otros fármacos también pueden potenciar o disminuir
el efecto de un fármaco.
Igualmente, una forma farmacéutica o una pauta de administración cómodas pueden

tener un fuerte impacto sobre la adhesión del paciente al plan de tratamiento.
 Costo del tratamiento: es un aspecto importante a tener en consideración al momento de

prescribir un medicamento, pues de ello puede depender que el paciente cumpla con el
tratamiento indicado. En este contexto, se debe considerar siempre el costo total del
tratamiento y no solamente el costo por unidad. Cuando se prescriben demasiados
medicamentos el paciente quizás sólo pueda pagar por algunos de ellos o recibir dosis o
tiempos parciales de tratamiento. Deben prescribirse fármacos que sean realmente
necesarios y se encuentren disponibles y asequibles para el paciente.
Quinto paso. Elegir un medicamento-P: el proceso de elección de un medicamento P incluye

varios pasos como los que se describirá a continuación. A veces se puede saltar alguno. No debe
dudarse en buscarlos, pero tampoco debe olvidarse de reunir y considerar toda la información
esencial, incluidas las recomendaciones terapéuticas existentes.
 Elegir un fármaco y una forma farmacéutica: elegir un fármaco es como elegir un grupo
farmacológico, y toda la información se puede ordenar de manera parecida. En la práctica
es casi imposible seleccionar un fármaco sin considerar también su forma farmacéutica, de
modo que hay que considerar ambos aspectos a la vez. En primer lugar el fármaco y su
forma de administración deben ejercer su efecto; esta es principalmente una cuestión de
farmacocinética.
No obstante que los diversos componentes de un grupo farmacológico comparten el mismo

mecanismo de acción, puede haber diferencias entre ellos referente a la seguridad y a la
conveniencia, debido a las diferencias farmacocinéticas. Puede haber grandes diferencias
en la comodidad para el paciente y que pueden tener una fuerte influencia sobre el grado de
cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.
Por todo lo anterior, las formas farmacéuticas diferentes implican generalmente diferentes
pautas de administración, por lo que se debe tener en cuenta este aspecto cuando se elija
un medicamento P. Finalmente, se debe considerar siempre el costo del tratamiento. Tomar
en cuenta que los medicamentos que se venden bajo su nombre genérico suelen ser más
baratos que los medicamentos de marca.
 Elegir una pauta de administración estándar: en la pauta de administración se establece

la dosis y la frecuencia con que se debe administrar para conseguir, con la rapidez necesaria
y durante el tiempo adecuado, una óptima concentración del fármaco en su lugar de acción.
La pauta de administración recomendada debe basarse en investigaciones clínicas en un
grupo de pacientes. Sin embargo, este promedio estadístico no es necesariamente la pauta
de dosificación óptima para un paciente concreto. Si la edad, la absorción, la metabolización
y la excreción del paciente se encuentran en el término medio, y si no hay enfermedades
asociadas ni el paciente recibe otros fármacos, la dosis promedio será probablemente
adecuada. Cuanto más varíe el paciente respecto a este valor promedio, mayor será la
necesidad de individualizar la pauta de administración.
Las pautas de administración de dosificación recomendadas para todos los medicamentos-

P se pueden encontrar en el Formulario Terapéutico Nacional, el Formulario Terapéutico de
la OMS, en los Manuales de consulta o libros de Farmacología.
 Elegir una duración estándar del tratamiento: cuando se prescribe el medicamento-P

al paciente se debe decidir la duración de ese tratamiento. Generalmente el conocimiento
de la fisiopatología de la enfermedad y su pronóstico darán una idea adecuada del tiempo
que aquel debe curar. Algunas enfermedades, como por ejemplo, la diabetes mellitus, la
insuficiencia cardiaca congestiva o la hipertensión arterial esencial, deben ser tratadas
durante toda la vida.
La cantidad total de fármaco que debe prescribirse depende de la pauta de administración y

de la duración del tratamiento. Se puede calcular fácilmente. Así por ejemplo, a un paciente
con bronquitis aguda puede prescribirse una penicilina durante siete días. Sólo deberá
volver a ver al paciente en otra consulta médica si no mejora, de modo que puede
prescribir la cantidad prevista para la totalidad de la tanda de tratamiento en una sola
vez.
Si no se conoce la duración del tratamiento, es importante definir dentro de cuánto

tiempo debe volver a ver al paciente. Así por ejemplo, puede indicarle a un paciente con
una hipertensión arterial de diagnóstico reciente que vuelva a consulta médica dentro de dos
semanas, para supervisar la presión arterial y la posible aparición de efectos indeseables,
del tratamiento prescrito. En este caso sólo debe prescribirse medicación para dos semanas.
A medida que se va conociendo mejor al paciente puede duplicarse el intervalo entre visitas
o consultas médicas, por ejemplo, un mes. Tres meses debería ser el intervalo máximo entre
visitas médicas en el tratamiento de una enfermedad crónica.
Información que deben entregar los médicos y prescriptores a los pacientes
Toda la información al paciente al concluir el proceso anteriormente descrito, se debe suministrar

las siguientes Informaciones mínimas paciente: 1) Efectos del medicamento, Porque es
necesario?, Que síntomas desaparecerán y cuáles no, Cuando se espera que se inicie el efecto, O
que puede ocurrir si el medicamento fuera tomado de manera incorrecta o no fuera tomado; 2)
Efectos indeseables, Cuales pueden ocurrir, Como reconocerlos, Cuanto tiempo duran, Cuál su
gravedad, O que hacer, donde acudir cuando ocurran; 3) Interacciones, ¿Qué alimentos, bebidas o
actividades deben evitarse mientras utiliza un medicamento? ¿Con que otros medicamentos
interactúa?; 4) Instrucciones, Como y cuando se debe tomar el medicamento, Cuanto tiempo
debe durar el tratamiento, Como se debe guardar el medicamento, O qué hacer con el medicamento
que sobra; 5) Advertencias, Cuando no se debe tomar el medicamento, Cual la dosis máxima
recomendada, Porque se debe tomar el medicamento por el número de días prescritos o de no
interrumpirlo bruscamente en el caso de algunos de ellos; 6) Próxima consulta, Cuando retornar (o
no), En qué circunstancias debe retornar antes de lo previsto, Informaciones que el médico
necesitará en la próxima consulta; 7) Está todo claro?, Pregunte al paciente si entendió todo, Pida
al paciente que repita la información más importante y Pregunte si tiene más preguntas; 8)
Supervisar la evolución del tratamiento, en cuanto a la respuesta y evolución del paciente, y si es
necesario, modificar, suspender o detener el tratamiento.
Información que debe entregar el paciente al médico o prescriptor
Para que la prescripción o emisión de la receta sea adecuada, el paciente debe informar al médico
lo siguiente:
- Si ha presentado anteriormente alguna reacción alérgica u otra no habitual frente a la

administración de algún medicamento, excipientes, colorantes, ingesta de alimentos
específicos u otras sustancias.
- Si sigue una dieta baja en sal, baja en azúcar u otra dieta especial.
- Si tiene alguna enfermedad crónica y si la controla con medicamentos o si tiene cualquier
problema médico.
- Si está embarazada o piensa tener hijos.
- Si está amamantando a un niño. Algunos medicamentos pueden pasar a la leche materna y
producir efectos no deseados en el lactante.
- Si está utilizando en la actualidad o ha utilizado en las últimas semanas otro medicamento,
incluyendo aquellos prescritos y los adquiridos sin receta médica.
En lo que corresponde a la RECETA, esta debe ser legible para evitar posibles errores de
interpretación del farmacéutico; si su letra es “fea” o ilegible use computadora o letra de forma; No
confunda al paciente con horarios muy diferentes; explique al paciente que cada 8 horas no significa
para la mañana, la tarde y la noche; si es necesario coloque símbolos para facilitar !!!; explicar la vía
de utilización de forma simple (ej. vía intranasal o rectal); definir dosis (después del desayuno, el
almuerzo o la cena) y, evitar “tomar después del café” , escriba debe ser tomado solamente por la
mañana, de preferencia después del desayuno.
A pesar de todo lo señalado precedentemente, se plantea la siguiente interrogante: ¿lo que

acontece normalmente es causa de errores e intoxicaciones?
Además de lo anterior, en el proceso de la prescripción racional es importante evaluar los

resultados del tratamiento para suspender, modificar o continuar con el tratamiento iniciado, tal
como se describe en las directrices para la selección de los medicamentos personales (Figura 9.4).
Figura 9.4. Proceso de la prescripción racional

En resumen, el proceso de selección de un medicamento P comprende los siguientes
pasos:
 Definir el diagnóstico (a través de la fisiopatología).

 Especificar el objetivo terapéutico.
 Hacer un inventario de los grupos farmacológicos.
 Elegir un grupo farmacológico efectivo según criterios preestablecidos (perfil
farmacológico, eficacia, seguridad, conveniencia, costo).
 Selección del o los grupos farmacológicos el medicamento P, tomando en cuenta
los mismos criterios del paso anterior (eficacia, seguridad, conveniencia y costo).
PRESCRIPCIÓN DE MEDICAMENTOS CONTROLADOS
En caso de medicamentos psicotrópicos y estupefacientes, el profesional prescriptor debe tomar en

cuenta que la receta archivada o la receta valorada respectivamente quedarán retenidas en el
establecimiento de farmacia, por lo que las indicaciones e instrucciones deben señalarse en una
receta aparte.
Los medicamentos sujetos a control como los psicotrópicos y estupefacientes, se deben prescribir
bajo la normativa vigente del Manual para la Administración de Psicotrópicos y Estupefacientes del
Ministerio de Salud de nuestro país actualmente vigente.
Receta médica archivada
El prescriptor debe prescribir específicamente psicotrópicos en la Receta médica, registrando los

datos del paciente: nombre, número de carnet de identidad, domicilio, teléfono y firma.
Receta médica valorada
Estas recetas están disponibles en talonarios para la venta en el Ministerio de Salud previa
autorización profesional del Área de Vigilancia y Control de la Unidad del Medicamento del Ministerio
de Salud.
Deben prescribir en el marco del Uso Racional de forma legible exclusivamente medicamentos
estupefacientes aquellos profesionales médicos, odontólogos habilitados y debidamente
matriculados en el Ministerio de Salud y registrar los siguientes datos que se muestran en el cuadro
9.2.
Cuadro 9.2. Datos a Registrar en la Receta Médica Valorada
Datos del Medicamento Datos del Médico Datos del Paciente
Nombre Genérico ò DCI Nombres y Apellidos Nombres y Apellidos
Marca (opcional) Especialidad Domicilio
Cantidad (literal y numeral) Matrícula Profesional Carnet de Identidad
Forma Farmacéutica Domicilio y Teléfono Teléfono
Concentración Sello y Firma Lugar y Fecha

Para la venta de medicamentos, según las disposiciones de la autoridad reguladora del Ministerio
de Salud de nuestro país, éstos deben expenderse de acuerdo a su condición de venta establecida
en el registro sanitario respectivo:
- Receta médica
- Venta libre
Receta médica
Se considera receta médica, a toda prescripción emitida con fines terapéuticos por un profesional de
la salud facultado y matriculado en el Ministerio de Salud. La Receta médica o prescripción es una
orden escrita por un profesional médico para que un medicamento sea dispensado a un paciente.
Aspectos Generales de la Receta
Toda receta deberá cumplir con los siguientes requisitos generales:
1. Nombre de la institución de salud pública o privada o del médico que prescribe

2. Nombre completo del paciente, edad y fecha de prescripción.
3. Número de seguro social (opcional sí lo tiene).
4. Nombre genérico y comercial del producto (este último es opcional).
5. Concentración o potencia, forma farmacéutica, vía de administración, cantidad dosis del
producto y días de tratamiento. La cantidad y dosis recetada debe coincidir con los días de
tratamiento.
6. Nombre completo, número de registro profesional, especialidad y teléfono de médico
prescriptor. Estos datos deben estar escritos en letra imprenta legible o a través de un sello
litografiado.
7. Instrucciones de uso.
8. Firma por puño y letra y con tinta del médico prescriptor.
9. La receta institucional deberá llevar el sello de la unidad ejecutora donde se expide.
Características de la receta
 Escrita en el idioma del paciente

 Tinta indeleble
 Legible
 Clara y precisa para paciente y farmacéutico (a): (tomar, inyectar, aplicar, colocar)
 Magnitud, intervalo y duración de la administración
 No usar abreviaturas (PRN) ni latinismos (per os)
Partes de la Receta Médica. Cuadro 9.3.
Cuadro 9.3. Partes de la Receta Médica
1) Institución de Salud donde se Prescribe

2) Información del Paciente y Fecha
3) Rx (Superinscripción)
4) Inscripción (Medicamento, Concentración o Potencia, Forma
Farmacéutica, Vía de Administración)
5) Subscripción (instrucciones para el Farmacéutico)
6) Signatura (indicaciones para el Paciente)
7) Información del médico (Nombre, registro, especialidad, etc.)
Vigencia de las Recetas
Las recetas tendrán una vigencia máxima de treinta (30) días calendarios
Las recetas de productos farmacéuticos clasificados como antibióticos no tópicos tendrán una
vigencia de tres (3) días.
Medicamentos de Venta libre
Son de venta libre aquellos medicamentos que no necesitan receta médica para su dispensación o
venta, llamados OTC y recomendados para venta libre por la Comisión Farmacológica Nacional
dependiente del Ministerio de Salud de nuestro país en establecimientos autorizados farmacias y
boticas por lo que no requieren prescripción facultativa, sin embargo no se acepta la venta en vías
públicas.
PRESCRIPCIÓN DE MEDICAMENTOS NUEVOS
Criterios que deben tomarse en cuenta sobre los medicamentos nuevos que están a disposición de
los prescriptores:
 Se conocen los estudios de experimentación previa o ensayos clínicos que son realizados
en condiciones diferentes a las condiciones existentes cuando el medicamento es
administrado a la población.
 No aportan ventajas comparativas con las alternativas terapéuticas existentes en términos
de sus efectos o de su costo beneficio.
 Los productores invierten grandes sumas de dinero en la producción de medicamentos
nuevos y en su promoción para la inmediata inducción a su prescripción.
 Se debe estar alerta frente a las afirmaciones de sus beneficios y se recomienda la búsqueda
de información independiente, veraz, válida y científica, registro sanitario vigente en Bolivia,
y se cuestione: ¿Qué medicamento es?, ¿Cuál es su principio activo?, ¿Cuál es su
indicación principal?, ¿Es un medicamento de primera elección?, ¿Se ha comparado su
eficacia con la de otros fármacos o su placebo?, ¿En qué pacientes se experimentó?, ¿Tiene
contraindicaciones?, ¿Tiene interacciones medicamentosas clínicamente importantes?,
¿Dónde obtuvo la información sobre el medicamento?, ¿Sobre el prospecto?, ¿De revistas
comerciales que patrocinan los productores del medicamento?, ¿De las publicaciones
científicas?, ¿Cuál es la información para el paciente?, ¿Tiene ventajas claras con relación
a otros productos similares?, ¿Relación entre sus beneficios y sus riesgos?, ¿Se beneficia
algún paciente en particular?, ¿Cuáles son los costos que implica un tratamiento?, ¿Cuál es
el costo – beneficio?
PRESCRIPCIÓN DE FÓRMULAS MAGISTRALES
Preparado Magistral: Es un producto elaborado bajo la dirección de un químico farmacéutico o por

el mismo y diseñado o formulado por el prescriptor de manera personalizada según requerimientos
farmacológicos para el paciente. La fórmula es elaborada según las normas técnico–científicas
establecidas y con el detalle de principios activos y excipientes que el prescriptor formuló. Estos
preparados especiales van destinados a grupos reducidos de pacientes que no cuentan con
alternativas comerciales para su tratamiento.
La etiqueta del producto magistral envasado deberá indicar el nombre y ubicación del
establecimiento farmacéutico en el cuál se lo preparó, la fórmula completa, la dosis, la forma de uso
o aplicación y el Nº de orden que le corresponde en el registro de recetas de la farmacia.
ESTRATEGIAS PARA PROMOVER UNA MEJOR PRESCRIPCIÓN
1. Capacitación a prescriptores en temas de Uso racional de medicamentos
Se deben promover programas de capacitación continua a los profesionales de salud, para lograr
cambios en hábitos de prescripción inapropiados.
Realizar la prescripción según el nivel de atención o capacidad resolutiva del establecimiento de

Salud
La función de la ética en la práctica médica es mejorar la calidad de las tomas de decisiones, por lo
que los profesionales de salud tienen el deber de transmitir los conocimientos técnicos que permitan
realizar una labor efectiva, oportuna, responsable y humana, y procurar máxima calidad en la
atención en salud.
2. Disponibilidad de información objetiva
La prescripción racional debe estar sustentada en información científica y la disponibilidad de

información confiable, objetiva, imparcial y actualizada, permite tomar decisiones acertadas.
3. Impulsar una adecuada promoción y publicidad de medicamentos por parte de la

industria farmacéutica
La promoción y publicidad de medicamentos, además de ajustarse a las normas éticas de promoción

de medicamentos, debe tener comportamiento ético en cuanto a la economía de la población.
Se debe impulsar en los prescriptores la actitud crítica y responsable frente a estrategias de

promoción y publicidad de medicamentos.
4. Promover el uso de protocolos y guías de atención
Los prescriptores deben participar en la promoción de los protocolos y guías de atención, que son
herramientas importantes que consisten en procedimientos e instrucciones elaboradas
sistemáticamente para ayudarlos y asegurar su credibilidad y aceptación. Así mismo se deben
establecer estrategias para su difusión, aplicación, evaluación y retroalimentación.
5. Promover la conformación y funcionamiento de los Comités de Farmacia y

Terapéutica
Comités conformados según normativa vigente para desarrollar procesos de evaluación, selección,
adquisición de medicamentos, promoción de uso racional, capacitación, lo que permite racionalizar
recursos y optimizar la farmacoterapia disponible en los establecimientos de salud, además de
programar capacitaciones. Esta estrategia puede replicarse en instituciones privadas de salud.
6. Difundir normas legales referidas a la prescripción de medicamentos
Los profesionales de la salud tienen el deber de colaborar con la administración de salud, en el

cumplimiento de las disposiciones legales que se relacionen con su profesión y a través de
organizaciones científicas o gremiales, del sector público y privado; permitiendo un conocimiento
adecuado de la práctica de prescripción, sus facultades y limitaciones, así como el objetivo primordial
de la misma en términos de lograr la mejor y más eficaz terapéutica, al costo beneficio más
apropiado.
7. Realizar estudios de utilización de medicamentos y monitorización de la prescripción

El objetivo de realizar éstos estudios con los que se pretende determinar patrones, perfiles y
características de oferta, prescripción dispensación consumo cumplimiento terapéutico en la
población, es lograr el uso racional del medicamento.
Finalmente, cabe señalar lo siguiente: Lo que es “RACIONAL” es muy diferente para:
 El paciente
 El médico
 El farmacéutico
 El distribuidor
 El productor
 El sistema sanitario
El sistema sanitario para lograr un uso racional de medicamentos deberá establecer una política
farmacéutica basada en medicamentos esenciales que garantice la coherencia de los diferentes
eslabones en la cadena del medicamento.
El productor que promueva el uso racional de medicamentos tendrá la responsabilidad de garantizar

los medicamentos esenciales que cumplen con las buenas prácticas de producción farmacéutica que
le permita al consumidor tener confianza, credibilidad y seguridad en el producto, evitando introducir
en el mercado preparaciones de eficacia dudosa.
El distribuidor que promueva el uso racional de medicamentos garantizará la disponibilidad de

medicamentos esenciales correspondientes a cada nivel de atención en base a la oferta de la
industria farmacéutica.
El médico que promueva el uso racional de medicamentos deberá prescribir aquél fármaco que,
dentro de las alternativas existentes, sea el más efectivo, seguro y a un costo razonable para el
paciente y el sistema de salud
El farmacéutico que promueve el uso racional de medicamentos deberá lograr durante la

dispensación que el paciente conozca las propiedades beneficiosas y los riesgos de los
medicamentos o de las estrategias terapéuticas recomendadas por el prescriptor, asimismo
contribuirá a educar al paciente acerca del riesgo que puede representar la toma de fármacos sin
prescripción médica. Además, proporcionar al paciente la información necesaria para el uso y
conservación del producto, así como alternativas genéricas de menor costo.
El paciente contribuirá al uso racional de medicamentos cuando utilice correctamente sólo los
medicamentos por prescripción médica, en base a un problema de salud correctamente
diagnosticado, teniendo en consideración las indicaciones y recomendaciones del prescriptor y
dispensador, y evitando la automedicación.
ÉTICA DE LA PRESCRIPCIÓN
Es ineludible en la prescripción de medicamentos con los principios éticos que se describen a

continuación:
La Beneficencia o eficacia (teoría)/efectividad (realidad de la consulta diaria)

No maleficencia o seguridad (capacidad para mejorar el riesgo que implica la prescripción entre
ellos los efectos secundarios, interacciones, incumplimiento, poli medicación…)
Justicia distributiva o adecuación de costos, valorando el impacto económico sobre el paciente y
la comunidad.
Autonomía o adecuación con la elección del tratamiento más adecuado para cada paciente, mejora
de la calidad de vida y un menor incumplimiento.
CAPITULO 8. FARMACOLOGÍA ANTIMICOBACTERIANA
La Organizacion Mundial de la Salud (OMS) estima que un tercio de la población mundial,

está infectada por el Mycobacterium tuberculosis y en riesgo de desarrollar la
enfermedad, y que a partir de este reservorio, se producen más de 8 millones de nuevos
casos de tuberculosis por año en el mundo, que unos dos millones mueren a
consecuencia de la misma. Por otro lado, esta misma organización, en 1993 ha declarado
a la tuberculosis como una emergencia mundial. La infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), aumenta significativamente el riesgo de contraer la
tuberculosis y por ende la morbimortalidad.
Desde el descubrimiento e identificación de la Estreptomicina y otros fármacos
antituberculosos en la década de los años 40 del siglo pasado, ha mejorado radicalmente
el pronóstico de los pacientes con enfermedad tuberculosa, hasta el punto de ser posible
la curación de más del 90% de los casos.
Figura 8.1. Fármacos antituberculosos
Streptomycin
(1943)
Los objetivos de la quimioterapia antituberculosa han sido clásicamente dos: la

eliminación rápida de los bacilos y la prevención de las recaídas. Con el tratamiento
preventivo o quimioprofilaxis también se pretende impedir la infección en personas que se
encuentran en contacto íntimo con casos activos.
Para conseguir los anteriores objetivos y teniendo en cuenta las características de los
fármacos antituberculosos actualmente disponibles, se deben tener en cuenta los
siguientes principios fundamentales: 1) la terapia debe consistir siempre en dos o más
fármacos a los que los bacilos sean sensibles; 2) debe ser continuado y mantenido
durante 3-6 meses una vez que el esputo se ha hecho negativo, y 3) controlado o
supervisado estrictamente. El tratamiento precoz continúa siendo la principal medida
preventiva frente a esta patología.
Entre las características del tratamiento para la tuberculosis, entonces podemos decir que
debe ser: asociado, prolongado, supervisado, controlado y dosificado por Kg peso.
CLASIFICACIÓN
Los fármacos antituberculosos guardan entre si muy poca relación, al menos aparente, en
la estructura o en su mecanismo íntimo de acción; quizás a ello se deba la eficacia de la
administración combinada.
Clásicamente se han dividido en dos grandes grupos en función de su eficacia a

Mycobacterium tuberculosis y de las reacciones adversas que presentan.
1. De primera línea: son aquellos que presentan la mayor actividad y las menos
reacciones adversas. Poseen un alto índice de eficacia/riesgo. Tradicionalmente
se incluían en este grupo los siguientes: isoniazida (H), rifampicina (R),
pirazinamida (Z), etambutol (E) y estreptomicina (S).
Sin embargo, en algunos esquemas de tratamiento, la S figura como fármaco de segunda

línea, mientras que dentro de los de primera línea aparecen además los derivados de la
R, como la Rifabutina y Rifapentina. Esto se debería a un aumento en las tasas de
resistencia a S en muchas partes del mundo, lo que limitaría su utilidad.
2. De segunda línea: llamados también secundarios, poseen un índice eficacia/riesgo

menor que los de primera línea, pero pueden resultar muy eficaces cuando la
toxicidad de los anteriores o la resistencia desarrollada los deja fuera de juego. Se
incluye en este grupo a los siguientes fármacos: aminoglucósidos (kanamicina,
amikacina), fluoroquinolonas (ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino,
moxifloxacino, gatifloxacino), cicloserina, etionamida, capreomicina, acido para-
aminosalicilico (PAS), clofazimina.
Otra forma de clasificación de los antituberculosos es de acuerdo a su origen, en

quimioterapicos y antibióticos.
De primera línea o mayores

 Quimioterápicos: Isoniazida o INH (H), Pirazinamida o PZA (Z), Etambutol o EMB
(E).
 Antibióticos: Rifampicina o RMP (R), Estreptomicina (S).
De segunda línea, secundarias o subsidiarias

 Quimioterápicos: Ácido para-aminosalicílico(PAS), Etionamida
 Antibióticos: Cicloserina, Kanamicina, Capreomicina, Gatifloxacino,
Grepafloxacino.
La mayoría de los pacientes son tratados con los fármacos de primera línea. Los de
segunda línea se reservan a pacientes infectados con micobacterias resistentes, en
quienes no los toleran o en los cuales la tuberculosis coexiste con una infección por VIH.
Figura 8.2. Mecanismo de acción de los antituberculosos de primera línea
ANTITUBERCULOSOS DE PRIMERA LINEA
ISONIAZIDA
La isoniazida (H), descubierta tras la observación de que la nicotinamida poseía actividad
tuberculostatica, se la describe como un análogo de la piridoxina (vitamina B6) o como la
hidrazida del ácido nicotínico.
En su espectro de acción se considera altamente eficaz frente a Mycobacterium
tuberculosis, M. bovis y Mycobacterium bovis; siendo entre las micobacterias atípicas más
sensible a su acción el Mycobacterium kansasii.
La H es bactericida contra los bacilos en fase de crecimiento rápido o en proceso de
división, tanto extracelulares como intracelulares; siendo más bien bacteriostática contra
bacilos en estado de reposo.
Entre sus ventajas como antimicobacteriano, destacar su alto índice eficacia/riesgo (que
se debe evaluar de forma individual), bajo coste, facilidad para su administración y
adherencia por parte de los pacientes; siendo la piedra angular en los diversos regímenes
de tratamiento.
Por la frecuencia de resistencias a la isoniazida, nunca se administra sola, sino de forma
asociada, salvo en las pautas profilácticas.
La isoniazida es un profármaco; la catalasa micobacteriana peroxidasa convierte a la
isoniazida en su metabolito activo.
Una vez activada por la catalasa-peroxidasa, mas no el profármaco, la H se une al
producto genético de inhA llamado reductasa de enoil-ACP de la sintetasa II de ácidos
grasos, que convierte a los ácidos grasos insaturados en ácidos grasos saturados en la
vía biosintética del ácido micólico.
En su forma activa inhibe así la síntesis de los ácidos micólicos, componentes lipídicos
específicos del bacilo, largos y ramificados que se encuentran unidos a un polisacárido
único, el arabinogalactano, para formar parte de la membrana celular micobacteriana.
De esta forma interfiere en el bacilo con el alargamiento de un ácido graso de 26
carbonos, con lo que inhibe la síntesis de ácidos grasos de cadena muy larga,
precursores de los ácidos micólicos de la membrana.
Como resultado causa desestructuración de la misma, lo que implica la incapacidad del
bacilo para crecer y dividirse, perdiendo su viabilidad.
A mayor tiempo de contacto de la isoniazida con el bacilo, mayor inhibición, hasta hacerse
irreversible.
Figura 8.3. Mecanismo de acción de la Isoniazida
INH(inactiva)
Enoilreductasa Catalasa
peroxidasa
GEN kat G
INH(activa)
Biosíntesis
de ácidos
micólicos
GEN inhA
El fármaco muestra selectividad extraordinaria por las micobacterias y se necesitan

concentraciones mayores de 500 μg/ml para inhibir la proliferación de otros
microorganismos.
La isoniazida es sumamente eficaz para tratar la tuberculosis en animales y mucho mejor
que la estreptomicina. A diferencia de ésta, aquélla penetra en las células fácilmente y
tiene la misma eficacia contra los bacilos intracelulares en fase de crecimiento, que contra
los que se multiplican en medios de cultivo.
MECANISMO DE RESISTENCIA DEL BACILO

La resistencia se ha ubicado en las mutaciones de por lo menos cinco genes (katG [que
codifica a la catalasa-peroxidasa, que a su vez activa al profármaco isoniazida (inhA,
ahpC, kasA y ndh).
El mecanismo más frecuente de resistencia a la isoniazida consiste en mutaciones que

afectan al gen kat G, que codifica la catalasa-peroxidasa (katg) que disminuyen su
actividad, lo que impide la conversión del profármaco isoniazida en su metabolito activo.
La mutación del gen katG no es, sin embargo, la única responsable de la aparición de
resistencias, pudiendo aparecer mutaciones con un efecto similar en otros genes: inh A,
acp M y kas A micobacterianos (comprendidos en la biosíntesis de ácido micólicos).
La resistencia aparece indefectiblemente in vivo en el curso de un tratamiento con

isoniazida sola, y se debe a la selección natural de cepas resistentes, a medida que van
desapareciendo las sensibles. No obstante, cada vez es más frecuente la existencia de
resistencias primarias, tanto en poblaciones pequeñas, en las que suelen cumplirse bien
las normas de tratamiento, como en poblaciones o circunstancias en la que los
tratamientos son incorrectos o pobremente cumplidos.
No muestra resistencia cruzada con otros fármacos antituberculosos de primera línea.
No hay informes de resistencia cruzada entre la isoniazida y otros medicamentos
antifímicos (excepto etionamida que guarda relación estructural con la isoniazida).
Las mutaciones de la deshidrogenasa del dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido

(nicotinamide adenine dinucleotide, NADH) (ndh) también confieren resistencia a la
isoniazida.
Hasta fecha reciente, la incidencia de resistencia primaria al fármaco en Estados Unidos
había sido muy estable, a valores de 2 a 5% de cepas de Mycobacterium tuberculosis.
FARMACOCINÉTICA
La absorción por vía oral es prácticamente completa en ayunas, pero se absorbe peor o
disminuye cuando se administra con los alimentos o antiácidos.
Los valores de biodisponibilidad son hasta el 90%, pero puede haber un fenómeno de
primer paso. Excepcionalmente se adminsitra vía parenteral.
El grado de unión a las proteínas plasmáticas es virtualmente nulo.
Se difunde con facilidad en todos los tejidos, material caseoso, liquido ascítico y pleural;
en el LCR la concentración es del 20% de la del plasma, pero en caso de inflamación
meníngea, la permeabilidad aumenta y los niveles en el líquido se aproximan a los
plasmáticos.
La isoniazida es metabolizada casi en su totalidad en el hígado, mediante procesos de
acetilación e hidroxilacion. En acetiladores rápidos la semivida es de 80 minutos, mientras
que en los lentos es de unas 3 horas.
En los inactivadores lentos que tengan insuficiencia renal asociada, puede haber una
acumulación que ofrezca mayor incidencia de reacciones adversas.
Pasa a la leche en un 20%; la mayor parte de la isoniazida se excreta con la orina en 24
horas (en los acetiladores lentos un tercio de la dosis se elimina por via renal).
En resumen, estas son las principales características farmacocinéticas:

 Absorción: V.O. con BD 90%, puede haber fenómeno del primer paso, en 2 horas.
 Distribución: En casos críticos se administrará por vía parenteral, difunde con
facilidad a los tejidos, material caseosos, liquido ascítico y pleural, LCR la
concentración es el 20% de la plasmática, mayor en meningitis El fármaco penetra
adecuadamente en el material caseoso. La concentración del medicamento suele
ser mayor en plasma y músculo, que en el tejido infectado, pero este último lo
retiene por largo tiempo en cantidades mucho mayores que las necesarias para su
acción bacteriostática.
 Metabolismo: hígado, mediante procesos de acetilación e hidroxilación, pasa a la
leche materna en 20%
La incidencia de “acetiladores lentos” en los diversos tipos raciales de Estados Unidos es
casi de 50%. La gran actividad de la acetiltransferasa (acetilación rápida) se hereda por
un rasgo autosómico dominante, razón por la cual los “acetiladores rápidos” de la
isoniazida son heterocigotos u homocigotos.
 Excreción: orina como fármaco inalterado y metabolizado.
Se sabe que 75 a 95% de una dosis de isoniazida se excreta en la orina en un lapso de

24 h, en su mayor parte en forma de metabolitos.
Los principales productos de excreción en el ser humano provienen de la acetilación
enzimática (acetilisoniazida) y la hidrólisis por el mismo mecanismo (ácido isonicotínico).
Cantidades pequeñas de un ácido isonicotínico se conjugan con una o más hidrazonas de
isonicotinilo; también en la orina se identifican huellas de N-metilisoniazida.
Se recomienda reducir la dosis en acetiladores lentos con insuficiencia hepática al

encontrarse
prolongada la semivida de este medicamento.
La eliminación de la isoniazida depende sólo en grado pequeño del estado de la función
renal, pero las personas que inactivan con lentitud dicho fármaco pueden acumularlo
hasta presentar cifras tóxicas si hay deficiencia en la función renal.
REACCIONES ADVERSAS
La principal reacción adversa de la isoniazida es la hepatotoxicidad; la elevación de las
transaminasas (hasta 5 veces los valores normales) aparece hasta en un 10-20% de
pacientes en tratamiento por infección tunberculosa latente. La hepatitis clínica es un
cuadro más raro en tratamiento monoterápico, aunque el porcentaje aumenta si este
fármaco se administra con otros fármacos hepatotóxicos (rifampicina, pirazinamida). El
riesgo aumenta con la edad y con el uso de alcohol.
Otros cuadros asociados son las alteraciones neurológicas, que abarcan el sistema
periférico y el central; guardan relación con la depleción de piridoxina, por lo que se
aconseja asociar esta vitamina de manera sistemática. Produce neuritis periférica, neuritis
óptica con atrofia, sacudidas musculares, convulsiones, ataxia, mareo, parestesias,
encefalopatía toxica y alteraciones mentales de diverso tipo, incluidas las de carácter
psicótico.
Además de lo anterior, puede causar erupciones (exantema), fiebre, trastornos
hematológicos (agranulocitosis, trombocitopenia, eosinofilia y anemia), puede producir
anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa,
vasculitis, Síndromes del tipo lupus, síndromes artríticos y molestias gástricas. Algunos
desarrollan anticuerpos antinucleares.
En resumen:
 Interfiere en el metabolismo de la piridoxina, se manifiesta como NEURITIS
PERIFÉRICA CON PARESTESIAS EN PIES Y MANOS, QUE PUEDE
PROGRESAR A PERDIDA SENSORIAL Y PARÁLISIS MUSCULAR, se puede
prevenir con dosis pequeñas de piridoxina 15-50 mg/día.
 Es hepatotóxico (necrosis hepática)
 Gastrointestinales: nauseas, vómitos, diarrea.
 Hipersensibilidad: fiebre, exantema maculopapular.
Deben vigilarse con cuidado los signos de alteración hepática y neurológica.

Entre las 4 y las 8 semanas de tratamiento puede aparecer hepatitis y necrosis.
La incidencia de la hepatitis aumenta con la edad: en menores de 25 años es del 1%, y
puede llegar al 2,5% después de los 50 años. La incidencia también aumenta en
pacientes alcohólicos o en los que toman asociadamente otros fármacos hepatotóxicos,
como la rifampicina y la pirazinamida.
El hecho de que aumenten las transaminasas (al comienzo del tratamiento en más de un
10% de pacientes) no significa que se vaya a desarrollar una hepatitis; suelen descender
espontáneamente sin suspender el tratamiento; solo hay que plantearse si aumentan más
de cinco veces sobre el valor normal. El riesgo aumenta en pacientes con insuficiencia
hepática.
Las alteraciones neurológicas pueden ser periféricas o centrales guardan relación con la
depleción de piridoxina, por lo que se aconseja asociar esta vitamina de manera
sistemática.
La isoniazida se combina con el piridoxal y su fosfato, e inhibe su capacidad de actuar
como coenzima.
A pesar de ello, no está contraindicada en pacientes epilépticos y psiquiátricos, pero la

isoniazida inhibe el metabolismo de la fenitoína, por lo que aumenta sus concentraciones
plasmáticas.
Si la piridoxina no se administra acompañada, la neuritis periférica (con mayor frecuencia
parestesias de pies y manos) puede ser la reacción más frecuente a la isoniazida; se
observa en 2% de individuos que reciben 5 mg/kg del fármaco, diariamente.
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
La isoniazida inhibe la parahidroxilación de la fenilhidantoína y en cerca de 27% de los
pacientes que reciben los dos medicamentos surgen signos y síntomas de toxicidad y,
sobre todo, en los acetiladores lentos.
Es importante medir en forma seriada las concentraciones de fenilhidantoína en plasma y
ajustarlas si es necesario.
Conviene no cambiar la dosis de la isoniazida.
Los antiácidos con aluminio pueden interferir en su absorción. Una a 2 h después de
ingerir la dosis habitual, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 3 a 5
μg/mL.
La isoniazida, se combina con el fosfato de piridoxal y forma hidrazona que bloquean la
acción de la vitamina e induce manifestaciones de deficiencia: neuritis periférica. Inhibe la
parahidroxilacion de la fenitoina, que favorece la aparición de efectos toxicos de esta
última y hace necesario ajustar la dosis de la misma.
Ademas de lo anterior, prolonga la semivida de la rifampicina y de otros fármacos con
metabolización hepática. Disminuye el metabolismo de antepilépticos como fenitoina,
etosuximida y carbamazepina, que sufren un aumento de la concentración plasmática y
provocan mayor toxicidad.
En resumen, otras interacciones farmacológicas de la isoniazida son las que se muestran

a continuación:
PRECAUCIONES
Se debe reducir la dosis de la isoniazida en acetiladores lentos y en pacientes con
insuficiencia hepática. Administrar piridoxina (vitamina B6) en acetiladores lentos y en la
diabetes mellitus, desnutrición y anemia.
INDICACIONES O APLICACIONES TERAPEUTICAS
Tratamiento de la tuberculosis, conjuntamente con otros antituberculosos.
La isoniazida sigue siendo el fármaco más importante en todo el mundo para tratar todos
los tipos de tuberculosis. Sus efectos tóxicos pueden llevarse al mínimo con la
administración profi- láctica de piridoxina y con la vigilancia cuidadosa del paciente.
Es importante utilizarlo junto con otro fármaco para tratar infecciones activas, aunque se
le utiliza solo en profilaxis.
POSOLOGÍA Y DOSIFICACIÓN
La isoniazida puede administrarse por vías oral y parenteral. La dosis diaria utilizada con
mayor frecuencia por la primera vía es de mg/kg de isoniazida hasta un máximo de 300
mg; las dosis oral e intramuscular son idénticas. El fármaco también se administra en una
sola dosis diaria oral, pero puede proporcionarse en dos fracciones. A veces, en enfermos
muy graves, se utilizan dosis de 10 a 20 mg/kg hasta un máximo de 600 mg, pero no hay
pruebas de que tal régimen sea más eficaz. Los niños deben recibir 10 a 20 mg/kg/día
(máximo, 300 mg).
La isoniazida puede utilizarse como terapéutica intermitente contra la tuberculosis.
Después de un mínimo de dos meses de suministro diario, en casos de tuberculosis por
cepas sensibles de M. tuberculosis, en un plan terapéutico que incluya isoniazida,
rifampicina y pirazinamida, el individuo puede recibir 15 mg/kg de isoniazida oral dos
veces por semana, y agregar 10 mg/kg de rifampicina hasta 600 mg por dosis durante
cuatro meses.
Se debe administrar piridoxina, vitamina B6 (10 a 50 mg/día) simultáneamente con la
isoniazida para reducir los efectos adversos en el sistema nervioso central en los
pacientes desnutridos y en los que tienen predisposición a padecer neuropatía (p. ej.,
ancianos, embarazadas, individuos con VIH, diabéticos, alcohólicos y urémicos).
RIFAMPICINA
La rifampicina (R) es un derivado semisintético de la rifamicina B, siendo un antibiótico
macrociclico, derivado de Streptomyces mediterranei.
Es un antibiótico de amplio espectro que inhibe el crecimiento de numerosas
micobacterias, típicas como atípicas.
Bloquea la proliferación de casi todas las bacterias grampositivas y también otras
gramnegativas, como: Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus y Klebsiella.
Es fármaco muy activo contra Staphylococcus aureus y coagulasa negativos, contra
Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae; inhibe la multiplicación de especies de
Legionella.
Actúa con efecto bactericida contra Mycobacterium tuberculosis en sus formas
intracelulares como extracelulares, sobre M. bovis y casi todas las cepas de M. kansasii;
son susceptibles micobacterias atípicas como M. scrofulaceum, M. avium intracellulare y
M. fortuitum.
La rifampicina actúa inhibiendo a la polimerasa de RNA dependiente de DNA de la
micobacteria y otros microorganismos, formando un complejo enzima-fármaco que
suprime el comienzo de la formación de la cadena en la síntesis de RNA.
El sitio de acción de la rifampicina es la subunidad β de la ARN-polimerasa dependiente
del ADN de los bacilos y bacterias.
Figura 8.4. Mecanismo de acción de la Rifampicina

RIFAMPICINA
Este antibiótico incrementa la actividad in vitro de estreptomicina e isoniazida, pero no la

de etambutol, contra M. tuberculosis.

La resistencia se debe a mutación del gen rpo B, que modifica la ARN polimerasa
impidiendo la fijación del antibiótico.
Esta resistencia microbiana es consecuencia de una alteración en el objetivo de este
medicamento, la polimerasa de RNA dependiente de DNA, donde la resistencia se
produce por mutaciones entre los codones 507 y 533 del gen rpoB de la polimerasa.
Suele haber resistencia cruzada con Rifabutina y Rifapentina, otras rifamicinas con
estructura similar.
Cuando ha sido utilizada para erradicar el estado de portador meningocócico, los casos
de ineficacia se han debido a la aparición de bacterias farmacorresistentes, incluso
después de dos días de tratamiento.
Algunos mutantes bacterianos resistentes a rifampicina muestran menor virulencia.
Se han señalado casos de tuberculosis por micobacterias resistentes a rifampicina en
individuos que no recibieron quimioterapia previa, pero es una situación muy infrecuente
FARMACOCINÉTICA
Se absorbe en el intestino, aunque la presencia de alimentos reduce su absorción. Existe
una forma farmacéutica para administración por vía intravenosa.
Por via oral tiene una biodisponibilidad superior al 90%.
Se une a las proteínas plasmáticas en un 90%, con distribución amplia en los tejidos y
líquidos corporales, atraviesa la placenta y la barrera hematoencefálica; en personas
normales la concentración en el LCR es mínima, pero si existe inflamación meníngea la
concentración llega a ser el 50% de la plasmática.
Se biotransforma en el hígado por desacetilación transformandose en 2,5
desacetilrifampicina, también activa. Se elimina en gran parte hasta el 50% de la forma
original por el riñon y la bilis. En el intestino entra en la circulación enterohepática.
La administración repetida induce la enzima desacetilante hepática que provoca su
autoinducción enzimática (CYP3A), acortando su semivida en un 40% a las 2 semanas de
iniciado el tratamiento.
El 30% del metabolito desacetilado se elimina en la orina y el 60-65% en las heces.
Su vida media aumenta en la insuficiencia hepática.
REACCIONES ADVERSAS
La rifampicina puede causar molestias digestivas, rush alérgicos, mialgias, artralgias, y
calambres en las extremidades.
A nivel hepático puede causar en las primeras semanas ictericia asintomática de tipo
colestásico (debido a la competecida entre la captación de bilirrubina y el fármaco en la
célula hepática); lo que se revierte en pocos días.
Puede existir aumento de la transaminasa GPT, más temprano que en el caso de la
isoniazida; reacción más frecuente en pacientes alcohólicos, con falla hepática al
prescribirla simultáneamente con H pacientes hepáticos, en quienes reciben isoniazida
simultáneamente.
La diferencia esta en una lesión celular más difusa que en el caso de la hepatitis causada
por isoniazida.
De esta manera las hepatopatías crónicas, el alcoholismo y la senectud incrementan la
incidencia de problemas hepáticos graves cuando se administra la rifampicina sola o con
isoniazida.
Han sido descritos trastornos propios del sistema nervioso central, como fatiga,
somnolencia, cefalalgia, mareos, ataxia, confusión, incapacidad de concentración,
insensibilidad generalizada, dolor en las extremidades y debilidad muscular.
Reacciones de hipersensibilidad con fiebre, prurito, urticaria, diversos tipos de erupciones
cutáneas, eosinofilia y adolorimiento de la boca y lengua.
Dosis altas diariamente o dos veces por semana puede provocar un síndrome de carácter
gripal (reacción tipo inmunológico), con disnea, sibilancias, a veces purpura con
trombocitopenia y leucopenia; rara vez puede aparecer hemolisis con hematuria y
hemoglobinuria e insuficiencia renal. Se han descrito casos de trombocitopenia,
leucopenia transitoria y anemia.
En estos casos se debe reducir la dosis y/o suspender la rifampicina.
La rifampicina puede dar un color anaranjada o rojiza a la orina, heces, saliva, esputo,
lágrimas y sudor; por lo que los pacientes deben ser informados con anticipación.
La rifampicina es un inductor potente de citocromo P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19 y 3A4), de
tal manera que su administración reduce la semivida de diversos compuestos, incluso
inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos y de proteasa de VIH, digoxina,
quinidina, ketoconazol, propranolol, clofibrato, verapamilo, metadona, ciclosporina,
corticosteroides, anticoagulantes orales, teofilina, barbitúricos, anticonceptivos orales,
halotano, fluconazol y sulfonilureas.
La interacción entre la rifampicina y los anticoagulantes orales del tipo de la cumarina
reduce la eficacia de estos fármacos, efecto que aparece entre cinco y ocho días después
de iniciar la administración de rifampicina, y persiste cinco a siete días después de
interrumpirla.
La rifampicina reduce en ocasiones la excreción biliar del medio de contraste que se
utiliza para observar la vesícula biliar.
Combinada con un antibiótico β lactámico o la vancomicina, es útil para combatir
determinados casos de endocarditis estafilocócica (en válvulas cardíacas naturales y
protéticas) u osteomielitis, en particular la causada por estafilococos “tolerantes” a la
penicilina.
Algunos fármacos puede aumentar los niveles de rifampicina como: cotrimoxazol,
claritromicina, fluconazol, amprenavir, indinavir, ritonavir o los inhibidores de la proteasa;
aunque puede ocurrir, como en el caso de los antirretrovirales, y especialmente los
inhibidores de la proteasa, el efecto contrario (disminución de los niveles de estos).
La isoniazida interfiere con su metabolismo incrementando la semivida de la rifampicina
en los acetiladores lentos.
La probenecida reduce su excreción al bloquear la captación hepática.
PRECAUCIONES
Ajustar la dosis de fármacos cuya vida media disminuye por el efecto de inducción
enzimática de la rifampicina.
Vigilar las manifestaciones de insuficiencia hepática en personas de edad avanzada.
CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS: Insuficiencia hepática, alcohólicos crónicos,

hipersensibilidad a rifampicina.
INDICACIONES O APLICACIONES TERAPÉUTICAS Y POSOLOGÍA

La rifampicina está indicada en la tuberculosis, en infecciones por micobacterias atípicas y
en la lepra, siendo comercializada sola y combinada en dosis fijas con isoniazida (150 mg
de isoniazida y 300 mg de rifampicina) o con isoniazida y pirazinamida (50 mg de
isoniazida, 120 mg de rifampicina y 300 mg de pirazinamida).
Existe una presentación parenteral, para emplearse cuando no es factible la vía oral.
Los niños deben recibir 10 mg/kg.
La rifampicina, igual que la isoniazida, nunca debe utilizarse sola contra dicha enfermedad
por la rapidez con que las micobacterias adquieren resistencia.
También está indicada en la profilaxis de la enfermedad meningocócica y de la meningitis
por H. influenzae. Para evitar la enfermedad por meningococos, los adultos pueden recibir
600 mg dos veces al día, durante dos días o 600 mg una vez al día durante cuatro días;
los niños deben recibir 10 a 15 mg/kg hasta una dosis máxima de 600 miligramos
En asociación con la Vancomicina se puede utilizar en infecciones por Staphylococcus
aureus resistentes a meticilina y en infecciones por Legionella, en asociación con
Eritromicina.
La rifampicina puede estar indicada en el tratamiento de infecciones en sujetos con
actividad bactericida deficiente de los leucocitos y para erradicar el estado de portador
nasal de estafi lococos en personas con furunculosis crónica.
La rifabutina es un derivado de la rifampicina que se utiliza en pacientes con VIH y
tuberculosis que reciben simultáneamente inhibidores de la proteasa, pues la rifabutina es
un inductor menos potente de CYP.
PIRAZINAMIDA
La pirazinamida (Z) es un antimicrobiano análogo sintético pirazínico de la nicotinamida.
Es un profármaco que es metabolizado en ácido pirazinoico (mediante la pirazinamidasa),
que es el principal compuesto bactericida con actividad solo en medios ácidos, de ahí que
su eficacia frente a los bacilos de localización intracelular (macrófagos).
Ejerce su actividad frente a bacterias intracelulares y en estado de semilatencia o latencia,
contenida en los macrófagos o en el medio acido de los focos caseosos.
Difunde al interior de las micobacterias en forma pasiva y se acumula en gran cantidad en
el citoplasma bacteriano, ya que el mecanismo de salida resulta poco efectivo.
Actualmente se considerada de primera línea en los tratamientos de duración corta,

asociado a la isoniazida y la rifampicina.
Se desconoce su mecanismo de acción. Parece afectar el gen de la sintasa de ácidos
grasos del microorganismo, enzima involucrada en la síntesis de ácidos micólicos.
Figura 8.5. Mecanismo de acción de la Pirazinamida
PIRAZINAMIDA (inactivo)
PIRAZINAMIDASA
Acido pirazinoico (activo)
Sintesis de
ácidos
micólicos
ESPECTRO DE ACCIÓN
La pirazinamida muestra actividad bactericida in vitro sólo en un medio levemente ácido.
Su actividad es ideal en pH ácido, porque M. tuberculosis reside en un fagosoma ácido
dentro del macrófago.

Se desarrollan resistencias en el Mycobacterium tuberculosis con rapidez al ser utilizado
como único fármaco por mutaciones en el gen que codifica la pirazinamidasa.
La resistencia aparece, al igual que en casi todos los casos, como consecuencia de
mutaciones espontaneas en el cromosoma, que en este caso afecta a los genes pncA.
Estas mutaciones aparecen con una frecuencia mucho mayor que para la isoniazida o
rifampicina, por lo que deben usarse siempre asociada a otros fármacos antituberculosos.
No se produce resistencia cruzada con la isoniazida.
FARMACOCINETICA
Se absorbe completamente por vía oral en el intestino y se distribuye ampliamente en el
agua corporal y todos los tejidos. Se une en un 50% a las proteínas plasmáticas. El t max.
es de unas 2 horas.
Penetra al líquido cefalorraquídeo, alcanzando concentraciones similares a las del
plasma. Se metaboliza principalmente en el hígado, donde se hidroliza a ácido pirazinoico
y por hidroxilacion a 5-hidroxipirazinoico, que son los metabolitos excretados
principalmente por la orina. Su vida media es de 9 a 10 horas en pacientes con función
renal normal.
REACCIONES ADVERSAS
La reacción adversa más importante de la pirazinamida es la hepatotoxicidad, que guarda
relación con la dosis, y por su asociación con H; pero a las dosis más habituales de hasta
30 mg/kg/día, la incidencia de esta heptotoxicidad se reduce.
Se sugiere vigilar la función hepática (con ictericia en 2 a 3% de ellos y muerte por
necrosis hepática en casos infrecuentes).
En la mayoría de los pacientes provoca hiperuricemia, que puede llegar a los 12-14 mg/dl
(por inhibir la excreción de ácido úrico), incluso ataques de gota.
También pueden presentarse artralgias, anorexia, nauseas, vómitos, diarrea, disuria,
malestar general, fiebre, reacciones de hipersensibilidad, urticaria, exantemas y dermatitis
fotosensible, anemia sideroblástica, trombocitopenia y aparición o agravamiento de ulcera
péptica.
CONTRAINDICACIONES
 Pacientes gotosos
 Pacientes con úlcera péptica activa
 Pacientes con hipersensibilidad a pirazinamida
PRECAUCIONES
En la actualidad su empleo en el embarazo es objeto de debate, sin embargo se debe
tener precaucion en la mujer embarazada.
La dosis deberá ajustarse en pacientes con insuficiencia renal, y en caso de insuficiencia
hepática debe monitorizarse cuidadosamente la función hepática.
Contraindicado en insuficiencia hepática y alergia al fármaco.
POSOLOGÍA E INDICACIONES O APLICACIONES TERAPEUTICAS

Tratamiento de la tuberculosis, conjuntamente con otros antituberculosos.
La pirazinamida se ha vuelto un componente importante de la terapéutica antifímica a
base de varios fármacos y por lapsos breves (seis meses).
El producto se presenta en comprimidos orales; la dosis diaria para adultos es de 15 a 30
mg/kg por vía oral en una sola dosis.
La cantidad máxima por administrar es de 2 g/día, sea cual sea el peso.
Los niños deben recibir 15 a 30 mg/kg/día; las dosis diarias no deben exceder 2 g.
La pirazinamida también ha sido segura y eficaz cuando se administra dos o tres veces
por semana (a dosificaciones aumentadas).
ETAMBUTOL
El etambutol (E) es un antituberculoso sintético, hidrosoluble y termoestable que actúa
exclusivamente sobre micobacterias en fase de crecimiento: Mycobacterium tuberculosis,
M. bovis, la mayoría de las cepas de M. kansasii y algunas atípicas.
El etambutol no tiene efecto alguno en otras bacterias.
Suprime la proliferación de los bacilos de tuberculosis resistentes a isoniazida, rifampicina
y a estreptomicina, con acción bacteriostática.
MECANISMO DE ACCION
De mecanismo no bien definido, el etambutol bloquearía la transferasas de arabinosil
enzimas que sintetizan el arabinogalactano, uno de los componentes esenciales de la
pared de las micobacterias, además de inhibir la síntesis de ARN u otro material
intracelular.
Figura 8.6. Mecanismo de acción del Etambutol
ETAMBUTOL
ARABINOSILTRANSFERASA
ARABINOGALACTANO
Gen emb ABC

Componente de la pared
Micobacteriana
Es activo contra bacilos extracelulares en fase de multiplicación activa y menos para
intracelulares.

Las resistencias a este antibiótico se producen por mutaciones en el gen emb B, que
causan una superproducción de arabinosil-tranferasa. Estas resistencias aparecen con
una frecuencia muy elevada.
La resistencia al etambutol se produce lentamente y su incorporación al tratamiento tíene
el gran valor de demorar la aparición de resistencias a otros tuberculicidas.
Prácticamente todas las cepas de M. tuberculosis y M. kansasii, y también otras del
complejo M. avium son sensibles al etambutol.
La sensibilidad de otros microorganismos no tuberculosos es variable. El etambutol no
tiene efecto alguno en otras bacterias.
Suprime la proliferación de casi todos los bacilos de tuberculosis resistentes a isoniazida y
a estreptomicina.
FARMACOCINETICA
El etambutol se absorbe en un 77% en el intestino, no viéndose afectado por la
administración de comidas, pero si por el alcohol o por el hidróxido de aluminio.
Vía oral se obtiene una biodisponibilidad de casi el 80%, se fija a las proteínas
plasmáticas en el 40% y se distribuye bien por los tejidos, aunque atraviesan mal la
barrera hematoencefalica.
Se excreta principalmente inalterado o sin metabolizar en un 80% por el riñón, por
mecanismos de filtración glomerular y secreción tubular; la semivida es de 3 a 4 horas
(incluso 15% se elimina en la forma de dos metabolitos que son un derivado aldehídico y
otro de tipo ácido dicarboxílico).
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas son más frecuentes en ancianos, diabéticos, alcohólicos y en
pacientes con insuficiencia renal.
La principal reacción adversa es la neuritis retrobulbar. Este efecto es dosis dependiente,
pudiendo llegar a causar alteración de la agudeza visual, alteración de la percepción de
colores (rojo, verde), escotomas y ceguera, sobre todo cuando se administran dosis
superiores a 15 mg/kg peso o en la insuficiencia renal.
El etambutol se acumula en individuos con disminución de la función renal y se necesitan
ajustes de la dosis.
En ocasiones puede producir algunas reacciones de hipersensibilidad, con fiebre,
artralgia, erupciones cutáneas y prurito; molestias gastrointestinales, cefalea, mareos,
desorientación y alucinaciones.
Entre otras reacciones adversas, puede causar hiperuricemia por competir con la
secreción tubular de ácido úrico, nefritis, trombocitopenia y aumento de transaminasas
TGO, TGP.
Se considera un fármaco seguro en el embarazo.
En caso de insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse en función del aclaramiento o
clearance de creatinina, y puede usarse con seguridad en caso de insuficiencia hepática.
La isoniazida y piridoxina pueden aumentar la retención de uratos en sangre.
Otras interacciones se producen con: hidantoinas, carbamazepina, aminoglucosidos,
metronidazol, nitrofurantoina y fármacos neurotóxicos.
PRECAUCIONES
Se debe realizar un examen periódico de la agudeza visual.
CONTRAINDICACIONES
 Hipersensibilidad
 Retinopatía diabética
 Niños menores a 5 años por difícil evaluación de función visual.
POSOLOGÍA E INDICACIONES O APLICACIONES TERAPEUTICAS

En el tratamiento de la tuberculosis y otras micobacterias, de forma asociada con otros
antituberculosos. Su eficacia es grande en casos de recaídas y también cuando existe la
posibilidad de que cepas hayan desarrollado resistencia a isoniazida y rifampicina.
Tratamiento de tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, de forma asociada.
Su eficacia es grande en casos de recaídas y si existe resistencia a la isoniazida y la
rifampicina.
El etambutol se ha utilizado con resultados notables, junto con isoniazida, en el
tratamiento de diversas formas de tuberculosis. Dada la menor incidencia de efectos
tóxicos y una mayor aceptación por parte de los pacientes, ha sustituido esencialmente al
ácido aminosalicílico.
La dosis habitual para adultos es de 15 mg/kg una vez al día. Algunos prefieren iniciar el
tratamiento con una dosis de 25 mg/kg/día en los primeros 60 días, que luego se reduce a
15 mg/kg/día, particularmente en personas que antes han recibido el fármaco.
ESTREPTOMICINA
La estreptomicina (S) fue el primer fármaco clínicamente eficaz que se dispuso para
combatir la tuberculosis, siendo un aminoglucósido que redujo la mortalidad por esta
enfermedad, actuando in vivo con acción bacteriostática exclusivamente sobre los bacilos
de localización intracelular.
Microorganismos viables en abscesos y ganglios linfáticos regionales refuerzan el hecho
de que la estreptomicina in vivo tiene el efecto de suprimir y no de erradicar el bacilo de la
tuberculosis.
Además del tratamiento de la tuberculosis, es empleada en la brucelosis, peste, tularemia

y, combinado con la ampicilina, en la endocarditis enterococica.
La eficacia de este fármaco en los primeros meses de tratamiento está ampliamente
confirmada, administrada por via intramuscular en asociación con otros fármacos
antituberculosos. Puede formar parte de esquemas de tratamiento con varios fármacos
para infecciones con cepas resistentes de tuberculosis.
Este fármaco interactúa de forma específica con la subunidad 30s del ribosoma, y es
necesaria la presencia de la proteína 12 (S 12) para que se una la estreptomicina, aunque
es posible que otras proteínas, concretamente S 4, S 7 y S 14, formen parte o, al menos
se encuentren muy próximas al sitio de acción.
Figura 8.7. Mecanismo de acción de la Estreptomicina

ESTREPTOMICINA
Aunque los restantes aminoglucósidos se unen a los ribosomas y causan la lectura

errónea del código genético y la inhibición de la síntesis de proteínas, los sitios de unión
son diferentes de los de la estreptomicina, no compitiendo por tanto con ella. Al parecer,
se unen a ambas subunidades 30s y 50s.
Ni en el caso de la estreptomicina ni en el de los restantes aminoglucósidos, la inhibición
de la síntesis proteica o la síntesis de proteínas anormales son mecanismos suficientes
para explicar totalmente su acción bactericida, sobre todo si se tiene en cuenta que otros
antibióticos, que también inhiben la síntesis de proteínas, solo producen efecto
bacteriostático.
Como mecanismos adicionales, se sugieren las alteraciones en la membrana
citoplasmática con salida de elementos intracelulares, y alteraciones en el metabolismo y
la respiración celular, además de otros posibles mecanismos sin aclarar todavía.
Parecen existir diversos mecanismos de resistencia, si bien en la mayoría de los casos
parecen predominar las mutaciones en distintos genes que codifican la proteína
ribosómica S 12 u otros genes que interfieren en la estructura formada por el ARN 16 S.
La resistencia se presenta con rapidez cuando se administra como fármaco único, porque
la proporción de bacilos primariamente resistentes es alta, sobre todo con los localizados
en las lesiones pulmonares cavitarias.
Es frecuente la resistencia a estreptomicina en pacientes que muestran resistencia
primaria a la isoniazida.
FARMACOCINETICA
Despues de la administración intramuscular, se distribuye en el líquido extracelular y en la
mayor parte de los tejidos; alcanza concentraciones bactericidas en el material caseoso.
Al igual que los demás aminoglucósidos se une a las proteínas plasmáticas en un 35%.
En el LCR, la concentración es de aproximadamente del 10 al 20% de la plasmática,
insuficiente para el tratamiento de infecciones del SNC, salvo cuando las meninges están
inflamadas.
La estreptomicina no es metabolizada, es excretada por filtración glomerular en forma
activa y, en pequeña cantidad reabsorbida en el túbulo renal. Su vida media en personas
con función renal normal es de 2 a 3 horas.
REACCIONES ADVERSAS
La principal reacción adversa de la estreptomicina es la ototoxicidad, con afectación tanto
de la audición como del equilibrio. Produce además, nefrotoxicidad, reacciones alérgicas,
dolor que aparece con las inyecciones, parestesias, mareos, náuseas, tinnitus, neuropatía
periférica, rash cutáneo y fiebre.
Todos los aminoglucósidos están contraindicados en el embarazo, y deben administrarse
con especial cuidado en la insuficiencia renal, no siendo necesarias especiales
precauciones en los pacientes con insuficiencia hepática.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Como ya se indicó anteriormente acerca de los aminoglucósidos, el riesgo de ototoxicidad
aumenta con la asociación a ácido etacrinico, siendo más dudoso el peligro con otros
diuréticos de asa. La nefrotoxicidad aumenta si se asocian a otros fármacos
potencialmente nefrotóxicos: vancomicina, anfotericina B, cefaloridina, metoxifluorano,
cisplatino, ciclosporina, etc.
INDICACIONES O APLICACIONES TERAPÉUTICAS Y POSOLOGÍA

Actualmente se ha disminuido en forma notable el empleo de la estreptomicina para
combatir la tuberculosis pulmonar, al contar con alternativas terapeúticas más eficaces.
Algunos clínicos prefieren usarla contra las formas más graves de tuberculosis, como la
enfermedad diseminada o la meningitis.
En los adultos deben recibir 15 mg/ kg/día de estreptomicina en fracciones, cada 12 h, sin
exceder de 1 g/día. Los niños deben recibir 20 a 40 mg/kg/día, cada 12 a 24 h sin superar
1 g/día.
El tratamiento casi siempre se interrumpe después de dos a tres meses, o antes si los
cultivos se tornan negativos.
A continuación se muestran diferentes esquemas de tratamiento.
Cuadro 8.8. Tratamiento de la tuberculosis, conjuntamente con otros

antituberculosos, además de otros procesos infecciosos.
Cuadro 8.9.
Cuadro 8.10.
Cuadro 8.11.
ANTITUBERCULOSOS DE SEGUNDA LINEA
Los antituberculosis de segunda línea o secundarios, son fármacos que se emplean,

además de los anteriormente descritos, en casos de tuberculosis producida por
micobacterias que han desarrollado resistencia a alguno o varios de los de primera línea,
o cuando estos no son tolerados. Pertenecen a este grupo de fármacos los siguientes:
1. Quinolonas
Las que han demostrado mayor utilidad son Ciprofloxacino, Ofloxacino y Levofloxacino;
recientemente han sido incorporados el Moxifloxacino y Gatifloxacino. Son activos contra
Mycobacterium tuberculosis y micobacterias atípicas.
Estos fármacos actúan fundamentalmente inhibiendo la topoisomerasa II, responsable del
superenrrollamineto de la cadena de ADN.
Los principales mecanismos de resistencia son las mutaciones en los genes gyrA y gyrB,
presentando resistencia cruzada entre los diferentes miembros de esta familia.
Las 4-fluoroquinolonas se absorben bien por via oral, existiendo además formulaciones
intravenosas. Se distribuyen ampliamente por los tejidos y se excretan sin metabolizar por
vía renal.
Producen las siguientes reacciones adversas: molestias gastrointestinales, mínimos

trastornos neurológicos (cefalea, mareos, insomnio, inquietud, confusión e incluso
convulsiones) y reacciones alérgicas. Estos fármacos están contraindicados en el
embarazo y en niños. Debe ajustarse la dosis en los casos de insuficiencia renal, siendo
probablemente seguros en la insuficiencia hepática.
2. Etionamida
Es un análogo de la isoniazida, con la que comparte mecanismo de acción y, en algunos
casos, de resistencia. Se trata de un profarmaco derivado del ácido isonicotinico, activado
por el bacilo, genera un compuesto que inhibe la síntesis de la pared celular (bloquea la
síntesis de ácido micólico).
Aparece resistencia rápidamente, pero no existe resistencia cruzada o es baja con la

isoniazida. Su utilidad en clínica humana está limitada por sus muchas y frecuentes
reacciones adversas.
Se absorbe bien en el intestino y se distribuye ampliamente, incluyendo el líquido

cefalorraquídeo, donde alcanza concentraciones similares a la del plasma. Es
metabolizado en el hígado; su semivida plasmática es algo inferior a la de la isoniazida,
pero permite administrarla cada 12 horas.
Produce con gran frecuencia trastornos digestivos, con irritación gastrointestinal, pirosis,
nauseas, vómitos y anorexia. Esto obliga a reducir la dosis a la mitad en el 50% de los
pacientes, con la consiguiente disminución en la eficacia.
Causa también trastornos neurológicos, desde neuropatías periféricas hasta alteraciones

psiquiátricas y convulsiones. Además, hepatotoxicidad, trastornos endocrinos
(ginecomastia, alopecia, hipotiroidismo e irregularidad menstrual), reacciones de
hipersensibilidad, hipotensión postural, diplopía y visión borrosa.
3. Cicloserina
Es un antibiótico inicialmente producido por Streptomyces orchidaceus y actualmente
sintetizado, análogo de la D-alanina. Su acción se debe a la capacidad de inhibir
competitivamente a las enzimas alanina-reductasa y D-alanil-sintetasa, y debido a esto al
Mycobacterium tuberculosis. Es inhibidor de la síntesis de la pared celular.
Se absorbe bien por vía oral, con un t max. de 3 a 4 horas, alcanzando concentraciones
de 50 mg/l. Se distribuye por todos los tejidos y atraviesa bien la barrera
hematoencefálica. Un 30% es metabolizado, y el resto es excretado por la orina, donde
alcanza concentraciones terapéuticas elevadas; en caso de insuficiencia renal se
acumula. Su semivida es de 8 a 12 horas.
Las principales reacciones adversas implican al sistema nervioso central y periférico,

consisten en sacudidas musculares, temblores, hiperreflexia, incremento de las proteínas
y presión del LCR, alteraciones visuales, crisis convulsivas y ausencias; las psiquiátricas
comprenden somnolencia, aturdimiento, confusión, nerviosismo, irritabilidad, reacciones
psicóticas, depresivas y paranoides. Está contraindicado en epilépticos.
No existen datos sobre su efecto en el embarazo, y debe monitorizarse su administración

en insuficiencia renal. En caso de insuficiencia hepática, debe tenerse especial cuidado
en pacientes con hepatopatía alcohólica, en los que aumenta el riesgo de convulsiones.
4. Capreomicina
Es un antibiótico poliopeptidico producido por streptomyces capreolus. Inhibe la síntesis
proteica mediante la unión con los ribosomas. Puede presentar resistencia cruzada con
kanamicina.
Se administra por via parenteral; las concentraciones máximas plasmáticas son de unos
30 mg/l; no penetra adecuadamente el líquido cefalorraquídeo. Es nefrotóxica y ototóxica,
produciendo acufenos, perdida de la audición, trastornos vestibulares, proteinuria,
cilindruria y retención de nitrógeno. Además, puede causar eosinofilia, leucopenia, rash
cutánea, fiebre, hipokalemia y bloqueo neuromuscular.
Debe usarse con precaución en la insuficiencia renal, no siendo necesaria ninguna

precaucion en la insuficiencia hepática. No debe administrarse junto con estreptomicina,
porque sus efectos tóxicos se suman. Existe resistencia cruzada con la kanamicina y la
amikacina, pero no con la estreptomicina.
5. Ácido paraaminosalicilico (PAS)

El PAS es un derivado del acido salicílico y análogo del ácido paraaminobenzoico, que se
emplea como sal sódica o cálcica. Su acción se limita a ser bacteriostática débil,
exclusivamente frente a M. tuberculosis.
La necesidad de que las dosis sean altas y la frecuencia de reacciones adversas que
origina, contribuyeron a su sustitución por el etambutol; no obstante, por su costo bajo
continua siendo empleado en algunos países en desarrollo.
Su mecanismo de acción es similar al de de la sulfonamidas, y consiste en competir con

el ácido paraaminobenzoico (PABA) en la síntesis de folatos (mediante la inhibición
competitiva de la dihidropteroato sintetasa).
Se absorbe bien por via oral, con un t max de 1,5 a 2 horas, y se distribuye ampliamente
por todos los tejidos y líquidos orgánicos, aunque apenas atraviesa la barrera
hematoencefálica. Se metaboliza en un 50% por acetilación, excretándose los metabolitos
y el PAS sin modificación con rapidez. La semivida es de alrededor de 1 hora,
aumentando algo en la insuficiencia renal.
Las reacciones adversas son frecuentes y bastante molestas para perturbar seriamente el
cumplimiento terapéutico. Produce molestias gastrointestinales de índole muy diversa y
cuadros de hipersensibilidad con manifestaciones variadas, como fiebre, malestar,
dermatitis, agranulocitosis, etc. Entre otras, hepatotoxicidad, síndrome de malabsorción,
hipotiroidismo y coagulopatía.
Es un fármaco que se ha usado con seguridad en el embarazo, estando contraindicado en

la insuficiencia renal, salvo falta de alternativas. Debe monitorizarse cuidadosamente,
además, en la insuficiencia hepática.
Su uso queda relegado a situaciones de recaídas que exigen nuevos tratamientos y a las
resistencias primarias.
6. Kanamicina y Amikacina
La kanamicina se utiliza para el tratamiento de la tuberculosis producida por cepas
resistentes a la estreptomicina.
Con relación a la amikacina, la mayoría de las cepas multirresistentes permanecen

susceptibles a este fármaco. También es activa contra micobacterias atípicas.
No existe resistencia cruzada entre la estreptomicina y la amikacina, pero la resistencia a
kanamicina y capreomicina con frecuencia indica también resistencia a amikamicina.
La amikacina es indicada para el tratamiento de la tuberculosis por cepas resistentes a la

estreptomicina. Otras propiedades farmacológicas de estos fármacos se describen en el
capítulo de los antibióticos aminoglucósidos.
Cuadro 8.12. Dosificación de fármacos antituberculosos

de segunda línea
Farmaco Via de Dosis/24 horas Dosis/semana

administracion
Cicloserina Oral 500-700 mg 5

Ciprofloxacino Oral 750 mg 5
Etionamida Oral 500-750 5
Kanamicina/capreomicina IM/IV 15 m/kg 3-5
Levofloxacino Oral 750 mg 5
Ofloxacino Oral 600-800 mg 5
IM: intramuscular; IV. Intravenosa.

Barahona A. Fármacos antituberculosos. 2009
CAPITULO 9. FARMACOLOGÍA ANTIFÚNGICA O ANTIMICÓTICA
Las micosis son patologías prevalentes como motivo de consulta en atención primaria, de
ahí la importancia de conocer su tratamiento en las diferentes formas de presentación
superficial, cutaneomucosa y profunda.
El incremento de este tipo de infecciones esta fundamentado por: el uso creciente de
fármacos que inhiben o suprimen la reacción inmunitaria, y uso de inmunosupresores, la
existencia de enfermedad asociada a déficit inmunitario (como el Sida), y la utilización
prolongada de antibióticos de amplio espectro.
CLASIFICACIÓN:
a) Antibióticos.
De estructura poliénica: vía sistémica y tópica; anfotericina B.
vía tópica: nistatina (aunque ya existe presentación oral) y
natamicina.
De estructura no poliénica: griseofulvina (vía oral).
b) Azoles.
Imidazoles: miconazol y ketoconazol.
Triazoles: itraconazol, fluconazol, voriconazol y posaconazol.
Para uso exclusivamente tópico: bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol,
eberconazol, fenticonazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, terconazol y tioconazol.
c) Alilaminas: Terbinafina y naftifina.
d) Pirimidinas fluoradas: Flucitosina.
e) Equinocandinas: Anidulafungina, caspofungina, micafungina.
f) Otros: Para uso tópico: clioquinol, tolnaftato (derivados de tiocarbamatos), ácido
undecilénico, ciclopiroxolamina(del grupo de piridinonas), y amorolfina (derivado de la
morolfina).
Para uso sistémico: yoduro potásico.
g) En investigación: inhibidores de la quitina sintetasa (polioxinas y nicomicinas),
pradimicinas y otros azoles (ravuconazol e isavuconazol).
Figura 9.1. Clasificación según su mecanismo de acción
De acuerdo al sitio de acción se clasifican:

Barahona A. Fármacos antimicóticos.2009
Figura 9.2. Según mecanismo de acción y Tipo de Micosis
Barahona A. Fármacos antimicóticos. 2009
A continuación se hace mención a los más empleados en la práctica clínica diaria.
NISTATINA
Es un antimicótico poliénico producido por Streptomyces noursei. Es similar
estructuralmente a la anfotericina B con similar mecanismo de acción.
Es útil para el tratamiento de candidiasis sin absorción en las vías gastrointestinales, piel
o vagina; encontrándose en presentaciones para aplicación cutánea, vaginal
(comprimidos vaginales) o para ingestión (suspensión oral).
Posee acción fungistática y fungicida según la concentración.
Carece de actividad frente a bacterias, virus y protozoos.
Espectro de acción
Su uso terapéutico esta dirigido a infecciones mucocutaneas producidas por las distintas
especies de Candida localizadas en boca, esófago y vagina.
Por tanto es activa frente a hongos levaduriformes: candida spp, geotricum candidum,
además de algunos hongos mohos como aspergillus sp.
No se han descrito resistencias, aunque pueden producirse in vitro.
Mecanismo de acción
En su mecanismo de acción la Nistatina se fija a los esteroles de la membrana micótica,
sobre todo ergosterol, formando poros o conductos.
Como consecuencia hay un incremento en la permeabilidad de la membrana con salida
de diversas moléculas pequeñas como, sodio, potasio e iones de hidrogeno, esenciales
para la supervivencia, con la consiguiente acción letal sobre la célula fúngica.
Farmacocinética
No se absorbe de manera importante a partir de piel, membranas mucosas o vías
gastrointestinales. Casi toda la Nistatina administrada por vía oral se excreta en las heces.
No existen concentraciones sanguíneas o tisulares importantes después de la
administración oral. Existe como se mencionó una presentación de uso tópico en crema,
además de la suspensión oral y óvulos vaginales.
Reacciones adversas
Por vía oral puede producir nauseas, vómitos y diarrea, por lo general con dosis altas. Por
vía tópica puede generar dermatitis por contacto e irritación.
Contraindicaciones
La nistatina se contraindica en pacientes que se sabe son hipersensibles a este fármaco.
Indicaciones o aplicaciones terapéuticas

Aunque in vitro tiene un espectro mayor, solo se recomienda para tipos banales o
incipientes de candidiasis cutánea, bucofaríngea, esofágica, gastrointestinal, así como
profilaxis. Es útil en algunos casos de geotricosis y aspergilosis no invasivas. En caso de
estomatitis, conviene retener en la cavidad bucal el mayor tiempo posible
Preparados, vías de administración y dosis

Tiene varias formas de presentación: crema, suspensión oral y óvulos a dosis de 100.000
Unidades y grageas a dosis de 500.000 Unidades.
Para las estomatitis leves o moderadas en pacientes no inmunosuprimidos graves, se usa
la vía oral (suspensión y tabletas): en adultos, 500.000-1.000.000 U tres veces al día, y en
niños, 200.000 U cuatro veces al día. El tratamiento se prolonga hasta 48 h después de
desaparecidos los síntomas. En el caso de las estomatitis, conviene retener el preparado
en la cavidad bucal el mayor tiempo posible.
ANFOTERICINA B
La anfotericina B pertenece a la familia de los macrólidos poliénicos, con poca
hidrosolubilidad;
y toxicidad cuando se administra vía parenteral.
Es producida por Streptomyces nodosm, pudiendo comportarse como fungostático o
fungicida, lo que depende de la sensibilidad del hongo y de la concentración que el
fármaco en el lugar de la infección.
En su espectro de acción se encuentran: distintas especies de Candida, Cryptococcus

neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii,
Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, especies de Aspergillus, Penicillium
marneffei y agentes de mucormicosis.
Se ha demostrado su actividad contra los protozoarios Leishmania braziliensis y Naegleria
fowleri.
Carece de actividad antibacteriana.
Su actividad depende de su fijación al ergosterol de la membrana celular (de mamíferos,
hongos y protozoos), pero no de las procariotas (bacterias).
Resultado de la interacción con esteroles, la anfotericina forma poros o canales que

aumentan la permeabilidad de la membrana micótica, con salida de una gran variedad de
moléculas de su interior, como sodio, potasio e iones hidrógeno, resultado de esto la
célula fúngica muere.
Un mecanismo adicional de la anfotericina se centra en su acción estimulante de las

células del sistema inmunológico, principalmente macrófagos, contribuyendo a sus
propiedades antifungicas.
Su acción antifúngica puede potenciarse con el efecto de otros fármacos, como la
flucitosina o rifampicina, ya que al modificar las membranas celulares facilita el
transporte y la penetración de estos.
Resistencia
Entre los hongos que han desarrollado resistencia se mencionan: Candida lusitaniae, C.
haemulonn, C. lypolitica, C. guilliermondii, C. glabrata y C. krusei.
Aspergillus terreus , Actinomices, Scedosporium prolificans y Scedosporium
apiospermutn,
los agentes causales de la cromoblastomicosis y de las dermatofitosis, y Pseudallescheria
boyáii, pueden presentar resistencia.
Las resistencia a la nistatina o a la anfotericina B se debe a cepas mutantes que

sustituyen al ergosterol con ciertos esteroles precursores.
Es poco frecuente que la resistencia a la anfotericina B se presente durante el
tratamiento, no se sabe las nuevas cepas con deficiencia de ergosterol sean lo bastante
patógenas como para sobrevivir en los tejidos profundos.
Farmacocinética
La absorción de presentaciones de anfotericina B en las vías gastrointestinales es apenas
del 5%; la vía de elección es la intravenosa y, en casos de meningitis, la raquídea.
Se une a 90% a las proteínas, en particular (sobre todo lipoproteína β), se une además a
los eritrocitos y al colesterol de las membranas, con amplia distribución
Atraviesa con dificultad la barrera hematoencefálica (BHE), y muy bien la placentaria.
Se almacena en el hígado y otros órganos desde los que vuelve a la circulación
lentamente.
Su concentración en líquidos peritoneal, pleural y sinovial es menor del 50% de la
concentración plasmática, en líquido cefalorraquídeo (LCR) no llega al 4%, de la
concentración plasmática, así como en el humor vítreo y en el líquido amniótico.
La mayor parte del fármaco se degrada in situ, y se elimina por bilis (siendo detectable
sus niveles más de 12 días después de su administración); eliminandose por orina en
escasa proporción (encontrarse niveles en orina después de 27-35 días de administrarse,
y en algunos tejidos, como el hepático y el renal, 12 meses después de finalizado el
tratamiento).
Debido a que solo el 5-10% del anfotericina es excretado por orina o bilis, no es necesario
modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
La eliminación del medicamento al parecer no cambia en individuos anéfricos ni en los
sometidos a hemodiálisis.
La principal vía de eliminación de la anfotericina es la hepática, de manera que el

aclaramiento hepático aumenta cuando falla la función renal.
Reacciones adversas
La anfotericina B intravenosa puede causar fiebre y escalofríos, a veces taquipnea y
estridor respiratorio o hipotensión leve.
Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia han sido descritas por lo que se reciomienda
administrar paracetamol oral o hidrocortisona por vía intravenosa, al comenzar la
venoclisis, para reducir estos efectos secundarios.
La toxicidad depende de la dosis y aumenta por la administración concomitante con otros

medicamentos nefrotóxicos, como aminoglucósidos o ciclosporina.
Se describe acidosis tubular renal, y pérdida renal de potasio y magnesio durante el
tratamiento, hasta varias semanas después de su administración.
Se necesita potasio complementario.
Su nefrotoxicosis estaría relacionada con el incremento de la resistencia vascular
intrarrenal.
La administración de cloruro de sodio ha disminuido la nefrotoxicidad.
La anemia hipocrómica normocítica es común; con disminución del hematocrito, debido a

la menor producción de eritropoyetina.
Entre los efectos adversos frecuentes: cefalalgia, náusea, vómito, malestar general,
reducción de peso y flebitis en sitios de venoclisis periférica.
Raras veces trombocitopenia o leucopenia leve.
Ninguna de las fórmulas de anfotericina B tiene efectos hepatotóxicos constantes.
Pueden considerarse entonces tres tipos de reacciones adversas:

a) De aparición inmediata, con la infusión intravenosa que se acompaña, en la mayoría de
los pacientes, de un cuadro de escalofríos, aumento de la temperatura y temblor, a veces
asociado a cefalea, vómitos e hipotensión.
b) En relación con la dosis y/o duración del tratamiento.
Siendo la nefrotoxicidad, el efecto adverso más importante, reversible al suspender la
administración del fármaco, (se traduce con disminución del filtrado glomerular y del flujo
sanguíneo renal, así como de alteraciones en la reabsorción de electrólitos en los túbulos
proximal y distal.
La administración del fármaco en perfusión continua de 24 h reduce la nefrotoxicidad, así
como la introducción de la anfotericina B liposomal en menos tóxica y más eficaz.
c) Entre las reacciones locales, la flebitis es la más frecuente, se recomienda su utilización
por vía central o la rotación de los accesos periféricos.
Interacciones
La anfotericina B puede potenciar el efecto de la flucitosina o la rifampicina, ya que la
modificación que produce sobre las membranas celulares facilita el transporte y la
penetración de dichos fármacos.
Aplicaciones terapeúticas y posología

La dosis terapéutica usual es de 0.5 a 0.6 mg/kg que se administra en solución glucosada
al 5% en 4 h. En la esofagitis por Candida en adultos 0.15 a 0.2 mg/ kg/día.
En la mucormicosis de evolución rápida o aspergilosis invasoras de 1 a 1.2 mg/kg/día,
hasta detener su evolución.
En meningitis por Coccidioides se necesita goteo intrarraquídeo del fármaco; se inyecta
en el LCR de la región lumbar, o en el ventrículo cerebral lateral.
Se administra una vez a la semana para prevenir recidivas en enfermos de SIDA que han
recibido tratamiento satisfactorio contra criptococosis o histoplasmosis.
En resumen por su amplio espectro antifúngico, la anfotericina es el fármaco de elección

en muchas infecciones sistémicas como: meningitis criptocócica y coccidioidomicosis
(meningitis, o de otra localización si no responde a derivados imidazólicos).
histoplasmosis, blastomicosis, paracoccidioidomicosis, fusariosis y esporotricosis no
cutánea.
Preparados, vías de administración y dosis

Para reducir la elevada nefrotoxicidad de la anfotericina B deoxicolato, se introdujeron
nuevas formulaciones de anfotericina B liposomal (forma farmacéutica, en la que la
anfotericina B se encuentra incluida en liposomas).
GRISEOFULVINA
Fármaco no poliénico derivado benzofurano; es un antibiótico de origen natural producido
por varias especies de Peniclilliun en especial el griseofulvum, de donde toma su nombre.
Su acción es sistémica, con afinidad por las células de la piel precursoras de queratina
(piel, pelo y uñas); de manera que se une o fija con gran intensidad a la queratina,
haciendo a esta proteína resistente a la acción destructora del hongo.
El tratamiento con griseofulvina suele ser prolongado, y depende de la velocidad de
recambio del tejido afectado, pues a medida que crece el nuevo tejido, va desplazando y
eliminando al infectado.
Es fungostático y tiene espectro sobre distintas especies de dermatofitos como:
Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton, (además sobre el Sporothrix schenckii);
por tanto, sus indicaciones se centran en el tratamiento de diversas tiñas o dermatofitosis.
Se fija a una tubulina de los microtúbulos del huso mitótico, actuando sobre los hongos
que se encuentran en reproducción.
De esta manera su acción es fungostática, limitándose a bloquear la reproducción del
hongo, inhibiendo selectivamente el proceso de la mitosis.
Es un antimitótico que interfiere asi con la replicación del DNA, específicamente en la
metafase; puede afectar la formación de microtubulos y se ha descrito un efecto
denominado “curling” o rizante (enroscamiento de las hifas) sobre los hongos filamentosos
que evita la adaptación y parasitación de la queratina, esto último también explica porque
la greseofulvina no tiene acción contra las levaduras.
En cuento a resistencia, no es raro que las lesiones tiñosas no mejoren, pero los
patógenos aislados en estos pacientes casi siempre siguen siendo sensibles in vitro a la
griseofulvina.
Farmacocinética
Su absorción vía oral es facilitada con alimentos grasos (p. ej., leche), ya que aumenta la
velocidad y la cantidad de absorción, existiendo en dos presentaciones microcristalina y
ultramicrocristalina.
Se distribuye en todo el organismo con especial tropismo por la piel y sus anejos,
incluidas las glándulas sudoríparas. El fármaco se desplaza hacia dentro y hacia fuera del
estrato córneo, iniciándose la curación a los pocos días de comenzado el tratamiento. El
estrato córneo queda libre del antibiótico a los 2 o 3 días de haber suspendido su
administración.
Es metabolizada en el hígado, convirtiéndose en 6-metilgriseofulvina, con semivida de 24
a 30 horas.
Reacciones adversas
Por lo general es bien tolerada, aunque puede ocasionar frecuentemente cefalea, que
cede al cabo de unos días sin necesidad de suspender el tratamiento; siendo otros
efectos de carácter neurológico son neuritis periféricas, vértigo, confusión, pérdida de
memoria o de concentración, visión borrosa e insomnio.
Entre las reacciones cutáneas se ha descrito fotosensibilidad, sobre todo en pacientes
con LES.
Rara vez produce reacciones alérgicas, en forma de urticaria, eritema, fotosensibilidad,
enfermedad del suero, angioedema, cuadros hepatotóxicos y agranulocitosis. Además de
efecto disulfiramico.
En menor proporción se puede presentar hepatitis, depresión medular, inmunodepresión
celular, síndrome tipo lupus y ginecomastia.
En niños puede ocasionar signos estrogénicos.
Contraindicaciones
Esta contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco, pacientes con porfiria y
daño hepático. Se sabe que algunos pacientes a la penicilina, pueden generar reacciones
cruzadas. No se recomienda su durante el embarazo (esta incluida en categoría C de
clasificación de FDA), así como en la lactancia materna.
Interacciones farmacológicas
Es inductor de enzimas del citocromo P-450 acelerando el metabolismo y reduciendo la
eficacia de fármacos como anticoagulantes orales (warfarina), anticonceptivos orales y
ciclosporina.
La griseofulvina cuando se asocia al alcohol potencia los efectos de este, produciendo
rubor y taquicardia (efecto disulfiram).
Aumenta niveles plasmáticos del etanol, y los anticonvulsivantes como hidantoína y
fenobarbital pueden reducir su eficacia.
Aplicaciones terapeúticas
Dermatofitosis o tiñas producidas por Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton: tinea
capitis, tinea barbae, tinea cruris, tinea corporis, tiñas de las manos y pie de atleta; no
sirve para la tiña versicolor. Es también útil en algunos casos de esporotricosis.
La duración del tratamiento varía: un mes para la tinea barbae y tinea capitis, 2-3 meses
para las dermatofitosis de las palmas de las manos; 6-9 meses para las de las uñas de las
manos; 15 meses o más para las que afectan las uñas de los pies.
Actualmente este antibiótico ha sido sustituido por la terbinafina y el itraconazol.
Dosificación
La griseofulvina se presenta en tabletas de 125, 250 y 500 mg.
La dosis diaria recomendada es de griseofulvina 5 a 15 mg/kg en niños y de 500 mg a 1 g
en adultos. Cabe administrar dosis diarias de 1.5 a 2 g por lapsos breves, en infecciones
intensas o extensas. El fármaco a menudo se administra dos veces al día.
La duración del tratamiento debe continuarse hasta que el tejido infectado haya sido
sustituido por cabello, piel o uñas normales, lo cual obliga a esperar un mes en el caso de
la tiña de piel (cuero) cabelluda y cabello; seis a nueve meses en el de las uñas de las
manos, y por lo menos un año en el de las uñas de los pies.
AZOLES
Los antifúngicos azólicos o azoles son fármacos sintéticos que al tener en su estructura
un anillo imidazólico con 2 o 3 nitrógenos se dividen en dos tipos: imidazolicos y
triazolicos.
Son de espectro limitado, tienen escasa biodisponibilidad y varios efectos secundarios,
siendo fundamentalmente fungistáticos.
Se utilizan fundamentalmente para tratar micosis superficiales comunes como las tiñas de
pies, inglés y cuerpo; así como la candidiasis cutánea y mucosa, y la pitiriasis versicolor.
Los triazolicos son los más recientes o de segunda generación, con un espectro más
amplio, menor toxicidad y mayor absorción que los imidazolicos.
El mecanismo de acción es básicamente fungistático y solamente en concentraciones
elevadas fungicida sobre algunos hongos. Actúan inhibiendo la enzima 14 alfa
desmetilasa, al formar un complejo azol con una parte del citocromo P-450 del hongo,
este bloqueo impide la conversión del lanosterol en ergosterol, componente de la
membrana citoplásmatica del hongo, alterando su permeabilidad e intercambio celular,
particularmente de la bomba de sodio, otros iones y ATPasa.
También tienen acción directa sobre algunas enzimas mitocondriales, entre las que se
mencionan tres: citocromo oxidasa, catalasa y peroxidasa, lo cual genera acumulación de
peróxido de oxigeno, ocasionando daño celular.
KETOCONAZOL
Siendo el primer imidazol de uso generalizado por via oral y tópica de amplio espectro,
debido a su variabilidad en absorción, frecuentes efectos secundarios como
hepatotoxicidad, y efectos inhibidores en la síntesis gonadal de testosterona y andrógenos
suprarrenales, hoy en día ha sido sustituído por otros azoles. Sin embargo a continuación
se mencionan algunas de sus características.
Tiene acción fungistática, y en concentraciones elevadas es fungicida, particularmente en

levaduras. Se ha comprobado acción antiinflamatoria en aplicación tópica y se la
considera un inmunopotenciador moderado.
Espectro de acción
Es activo frente a varias especies de hongos que producen micosis profundas y
diseminadas, pero en muchas de ellas su actividad por vía oral es inferior a anfotericina B,
por lo que queda como fármaco de segunda elección.
Esta indicado especialmente en las micosis de piel y mucosas por Cándida; es eficaz en
las micosis leves o moderadas por Paracoccidioides y Blastomyces, y en menor medida
por infecciones causadas por hongos productores de Cromomicosis, en Criptococosis no
meníngea, Histoplasmosis, Coccidioidomicosis, Paracoccidioidomicosis, Actinomicosis y
Esporotricosis.
Se ha comprobado actividad in vitro frente a las diferentes especies de dermatofitos,
incluyendo los tres géneros: Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton. Su actividad
prácticamente ha quedado restringida al tratamiento de diferentes tipos de tiñas (T.
corporis, cruris o pedís) y muy especialmente de la pitiriasis versicolor, en la que se
considera tratamiento de elección.
o Inhibe la síntesis de ergosterol de la membrana plasmática del hongo.
o Inhibe la síntesis de testosterona y cortisol.
Como se señala anteriormente, el Ketoconazol inhibe la síntesis de ergosterol de la
membrana plasmática del hongo. Este fármaco al igual que los otros derivados del
imidazol, inhibe la esterol desmetilasa que convierte el lanosterol a ergosterol, mediada
por el citocromo P-450 en las membranas micóticas.
Farmacocinética
Se absorbe por via oral, con un t max de 1 a 2 horas; la que aumenta en medio ácido, y
disminuye cuando hay aclorhidria o está bloqueada la secreción gástrica mediante
fármacos. La unión a las proteínas alcanza al 84%; atraviesa mal la barrera
hematoencefálica. Su metabolismo se produce casi enteramente en el hígado por el
sistema de oxidasas mixtas dependientes del citocromo P-450.
La semivida de eliminación es dependiente de la dosis, 90 minutos para la dosis de 200
mg y 4 horas para la dosis de 800 mg.
En síntesis.
 Biodisponibilidad oral: 75%, requiere un pH bajo para absorberse.
 Tiempo máximo de concentración plasmática: 1 a 2 horas.
 Biotransformación hepática; es inhibidor enzimático, lo que aumenta los
niveles de teofilina y ciclosporina.
 Unión a las proteínas: 84% a la albúmina, 15% se une a los eritrocitos y un
1% circula libre.
 No alcanza buenos niveles en el líquido cefalorraquídeo.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes son las gastrointestinales, las que se
manifiestan por nauseas, vómitos, anorexia, dispepsia, dolor abdominal y diarrea. Entre
otras, puede producir cefalea, vértigo, prurito, somnolencia, fotofobia, nerviosismo,
parestesias, hemorragia uterina disfuncional, alopecia y reacciones alérgicas; en
ocasiones se presenta anemia, trombocitopenia y elevación de enzimas hepáticas.
Las más importantes son la hepatitis y los efectos endocrinos (antiandrogénicos), ambas
dependen generalmente de altas concentraciones del ketoconazol y/o tiempos largos de
terapia (más de 8 semanas). Debido a la inhibición de la síntesis de testosterona se
puede presentar ginecomastia, oligospermia, diminución de la libido e impotencia.
También puede reducir la síntesis de cortisol, bloqueando la respuesta a la ACTH.
Las reacciones adversas más importantes se mencionan a continuación.
 Ginecomastia
 Infertilidad
 Oligospermia
 Disminución de la libido
 Hepatotoxicidad
 Insuficiencia corticosuprarrenal
 Rash y prurito
 Discrasias sanguíneas
 Trastornos digestivos
 Alopecia
 Alérgia
Contraindicaciones
El uso del ketoconazol está contraindicado en la hipersensibilidad a los componentes de
la fórmula, hepatitis aguda y crónica. No se recomienda su uso en pacientes con
disfunción adrenal y en pacientes sometidos a largos periodos de estrés, tampoco durante
el embarazo y en la lactancia materna.
Los siguientes fármacos pueden disminuir la absorción del ketoconazol al inhibir la
secreción gástrica: anticolinérgicos, antiácidos, sucralfato y antagonistas H2.
El ketoconazol puede inhibir algunas oxidasas hepáticas, disminuyendo el metabolismo
del astemizol, ciclosporina, hipolipemiantes, metilprednisolona, terfenadina y warfarina.
También se ha observado su interacción con el alcohol tipo disulfiram.

Esta indicado en diferentes dermatofitosis o tiñas como: tiñas de los pies, ingle y cuerpo.
En candidiasis cutánea, vaginal y pitiriasis versicolor. En forma de champú en la dermatitis
seborreica.
En micosis profundas: candidiasis sistémicas, paracoccidioidomicosis, coccidioidomicosis,
histoplasmosis y criptomicosis.
TRIAZOLICOS
Los antimicóticos triazólicos tienen un mecanismo de acción similar al de los imidazoles. A
nivel mitocondrial tiene también acción sobre algunas enzimas como NAD-oxidasa,
peroxidasa y catalasa, lo cual produce un incremento del peróxido de hidrogeno con
efectos intracelulares importantes. Fundamentalmente son fungistáticos, pero en algunos
hongos como la Candida sp, en altas concentraciones actúan como fungicidas.
FLUCONAZOL
Es un derivado bis-triazol, de amplio espectro y altamente soluble en agua, con espectro
antifúngico menor que el itraconazol y voriconazol. Su mecanismo de acción se manifiesta
a nivel de la membrana celular del hongo es igual al de todos los triazoles, siendo
fungistático.
Existiendo en presentaciones para uso oral e intravenoso.
Espectro de acción
Tiene actividad in vitro sobre diversas especies de Candida y otros hongos levaduriformes
como Malassezia spp, Cryptococcus neoformans. Es también activo frente a dermatofitos
como: Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton, además de hongos dimórficos y
causantes de micosis profundas, como Paracocidioides brasiliensis, Blastomyces
dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, y
diversos hongos mucorales.
Remarcar su excelente actividad contra Candida spp., aunque la C. glabrata es solo
parcialmente susceptible, siendo resistentes algunas cepas de C. albicans.
Farmacocinetica
Se absorbe muy bien por vía oral, incluso en presencia de alimentos o fármacos como
antiácidos y bloqueantes H2. Se distribuye fácilmente, alcanzando concentraciones
similares a las plasmáticas en el liquido cefalorraquídeo, saliva, esputo y vagina, debido a
su escasa unión a proteínas plasmáticas que solo alcanza al 12%.
Se excreta por vía renal, aproximadamente en un 80%, sin modificación. La semivida de
eliminación es de 25-30 horas, la que se prolonga en la insuficiencia renal, por lo que se
debe ajustar su dosis. Se puede eliminar mediante hemodiálisis y diálisis peritoneal.
Absorción
Se absorbe vía oral de forma rápida y completa; por vía intravenosa su biodisponibilidad
llega al 85-90 %.
Distribución
Se distribuye ampliamente, incluso en el liquido cefalorraquídeo, se une a las proteínas
plasmáticas en un 12%.
Metabolismo
Vida media: 25-30 horas
Excreción
La excreción del fluconazol se produce en un 80% sin cambios por orina, y por
hemodiálisis.
Reacciones adversas
Posee buena tolerancia.
La incidencia de las reacciones adversas es baja, siendo las más frecuentes las
digestivas, como: nauseas, dispepsia, dolor abdominal y vómitos. También puede causar
aumento de las transaminasas, cefalea y eritrodermia; las alteraciones hepáticas suelen
ser de carácter leve y transitorio, con aparición de exantema cutáneo, lo que requiere la
vigilancia del paciente, y a veces la suspensión del tratamiento.
A diferencia del ketoconazol, no afecta las concentraciones plasmáticas de testosterona o
la síntesis de hormonas esteroides en el huésped. En animales se ha demostrado puede
causar malformaciones fetales.
En resumen, produce:
 Trastornos gastrointestinales: vómitos, diarrea
 Cefalea
 Rash cutáneo, Stevens Johnson
 Aumento de las transaminasas
 Confusión mental
 Letargo
Contraindicaciones
El fluconazol está contraindicado en casos de hipersensibilidad, pacientes con daño
hepático y renal. No se recomienda su uso durante el embarazo (categoría C); y la
lactancia materna.
Al interferir este fármaco con el citocromo P-450, puede causar interacciones con aquellos
medicamentos que se eliminan por via hepática, aumentando su vida media, como las
sulfonilureas (glibenclamida, cloropropamida, tolbutamida, etc.), causando hiupoglucemia.
Aumentan el tiempo de protrombina cuando se asocia a la warfarina.
Puede también aumentar los niveles plasmáticos de fenitoina, ciclosporina, astemizol y
terfenadina.
El fluconazol puede disminuir su concentración cuando se administra conjuntamente con
la rifampicina, pues este último disminuye sus niveles sanguíneos en un 25%.
Puede interferir con la teofilina y la zidovudina.
Las tiazidas al parecer aumentan la concentración plasmática de fluconazol.
Tiene un efecto dudoso sobre los anticonceptivos orales.
Los fármacos que disminuyen la acidez gástrica no aminoran en grado significativo los
valores plasmáticos de fluconazol.
Indicaciones o Aplicaciones terapéuticas

Es eficaz en la candidiasis bucofaríngea, nasofaríngea, esofágica y sistémica. Es de
elección en candidiasis invasora crónica (candidiasis hepatoesplénica), y tan eficaz como
la anfotericina B en candidemias. Se emplea también en tiñas de los pies, ingle, cuerpo,
onicomicosis y pitiriasis versicolor. En las micosis profundas como candidiasis sistémica,
criptococosis (tratamiento de meningitis por criptococos a corto plazo y de
mantenimeinto), asi como en el tratamiento de blastomicosis norteamericana,
esporotricosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis y zigomicosis.
Se puede emplear en profilaxis de pacientes oncohematológicos neutropérnicos
(trasplantados de médula ósea).
Posología, dosificación y vías de administración

Capsulas de 50, 100 y 150 mg. Para infusión intravenosa frasco ampolla de 50 ml que
contiene 2 mg/ml en solución salina.
El fluconazol a dosis de 200-400 mg/dia es de elección si el paciente es
inmunocompetente, no esta grave, y la infección no es meníngea. Pero si existe
inmunodepresión, o infección meníngea o el paciente se encuentra grave, el tratamiento
de elección es la anfotericina B asociada a flucitosina, complementando el tratamiento con
fluconazol hasta alcanzar 10 semanas.
Orofaríngea: dosis 50-100 mg/día p.o. durante 7-14 días. En los pacientes
inmunodeprimidos, se debe prolongar el tratamiento durante 2 semanas.
Esofágica: 400 mg el primer día y posteriormente 100-400 mg/ día durante 14-21 días.
Vulvovaginal: 150 mg en dosis única; en casos recurrentes, 150 mg/semana durante 6
meses. En inmunosuprimidos o en casos de inflamación grave, 150 mg/72 h, dos o tres
dosis.
Sistémica: el fluconazol es eficaz vía intravenosa u oral, en el tratamiento de la
candidiasis sistémica, constituyendo una alternativa a la anfotericina B.
Está indicado en dosis de 800/12 h mg el primer día, seguidos de 400 mg/día, vía
intravenosa u oral, durante 2 semanas.
Criptococosis: el fluconazol a dosis de 400 mg/día es de elección si el paciente es
inmunocompetente, no está grave y la infección no es meníngea.
Cuadro 9.1. Diferencias entre Ketoconazol y Fluconazol
Caracteristicas Ketoconazol Fluconazol
Molécula Imidazol Triazol
pH bajo para absorción Si No
Unión a las proteínas 84% 12%
Vida media (horas) 3,3-8 25
Eliminación Hepática Urinaria

Inhibición de la síntesis Si No
hormonal
ITRACONAZOL
El itraconazol es un bis-triazol de segunda generación, es prácticamente insoluble en
agua. Su acción es fungistática. Tiene un mecanismo de acción que es igual al de todos
los triazoles. Se caracteriza por ser diez veces más potente que el Ketoconazol; tiene alta
afinidad sobre el tejido queratinizado y glándulas sebáceas.
Espectro de acción
Posee un espectro similar al Fluconazol que se amplía al Aspergillus, Penicillium marffei,
Sporotrix schenki y agentes de la Cromoblastomicosis y de la Feomicosis. Ademas, se ha
comprobado su acción in vitro frente a los dermatofitos, incluyendo los tres géneros:
Tricophyton, Microsporum y Epidermophyton, asi como a diversas especies de Candida.
Entre otros, tiene acción frente a otros hongos levaduriformes como Malassezia spp,
Cryptococcus neoformans. Es activo contra algunos hongos dimórficos, bifásicos y
oportunistas como Fonsecaea pedrosoi y otros hongos dematiaceos; Paracoccidioides
brasiliensis, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum,
Aspergillus y diversos hongos mucorales.
Farmacocinética
Se absorbe por vía oral, su biodisponibilidad es menor del 50%, aumenta en un 30% si se
administra tras las comidas y requiere un medio acido (disminuye en situaciones de
aclorhidria o con antiácidos). Se une a las proteínas plasmáticas en un 9%.
Se distribuye bien en los tejidos y es eliminado lentamente de los mismos. Sufre
metabolismo hepático del citocromo P 450, siendo activo su metabolito hidroxi-itraconazol.
Atraviesa escasamente la barrera hematoencefálica. Tiene una vida media de 15-42
horas.
Dada su escasa eliminación en orina, no requeriría ajuste de dosis en la insuficiencia
renal; sin embargo, la formulación intravenosa lleva también ciclodextrina que se acumula
en esta situación, por lo que esta vía de administración está contraindicada en la
insuficiencia renal grave (Clearance menor de 30 ml/minuto). Se excreta también con las
heces.
Un resumen de las principales características farmacocinéticas es la siguiente:
Absorción
Se absorbe por vía oral, requiere un medio acido, aumenta si se administra tras las
comidas.
Distribución
Se distribuye bien en los tejidos y se elimina lentamente de los tejidos; unión a las
proteínas en un 9%. Atraviesa escasamente la barrera hematoencefálica.
Metabolismo
Se metaboliza en el hígado. Tiene una vida media de 15 a 42 horas.
Excreción
Excreción con las heces
Reacciones adversas
El itraconazol puede producir trastornos digestivos con la administración de solución oral,
como nauseas, pirosis, anorexia, dolor abdominal, diarrea. Entre otras, cefalea, mareos,
alteraciones cerebelosas, alucinaciones, hipertrigliceridemia, prurito, aumento de las
transaminasas, ginecomastia, impotencia e hipokalemia, disuria, alopecia y erupciones
cutáneas.
Este fármaco tiene efecto inotrópico negativo, por lo que está contraindicado en la
insuficiencia cardiaca; en raras ocasiones causa hepatotoxicidad. No es mutagénica, y a
diferencia del ketoconazol no afecta las concentraciones plasmáticas de testosterona.
En síntesis:
 Trastornos gastrointestinales: pirosis, nauseas, vómitos, diarrea, dolor
abdominal.
 Cefalea, mareos, alteraciones cerebelosas.
 Rash, prurito.
 Alopecia.
 Aumenta las transaminasas.
 Ginecomastia, impotencia
 Hipokalemia
Contraindicaciones
Está contraindicado su uso en la hipersensibilidad al compuesto, en pacientes con daño
hepático. No se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia materna.
Produce interacciones con fármacos que bloquean o inducen el citocromo P 450,
similares a las de otros azoles.
Aumenta las concentraciones de: alfentanilo, alprazolam, atorvastatina, digoxina,

bloqueantes de calcio, fenitoina, indinavir, loratadina, metilprednisolona, ritonavir,
sulfonilureas (glibenclamida, cloropropamida, tolbutamida, etc., lo que puede ocasionar
hipoglucemia) y warfarina (aumentando el tiempo de protrombina).
Disminuyen la concentración del itraconazol: antiácidos, H2, anticonvulsivantes,
isoniazida, rifampicina; y aumentan su concentración: claritromicina, ritonavir, indinavir,
jugo de toronja, entre otros.

La principal indicación del itraconazol es en las tinas de los pies, ingle y cuerpo, además
de la onicomicosis. Muestra también utilidad en el tratamiento de la candidiasis cutánea y
de mucosas, asi como en la pitiriasis versicolor.
En micosis profundas como candidiasis sistémicas, criptococosis (no meníngea),
aspergilosis broncopulmonar alérgica, micetomas por hongos negros, esporotricosis
diseminada, coccidioidomicosis, histoplasmosis y cromoblastomicosis.
La dosis administrada es de 200 a 400 mg/dia. El tiempo de tratamiento depende de cada
micosis y de las condiciones del paciente.
Presentacion
Capsulas de 100 mg.
Cuadro 9.2. Diferencias farmacocinéticas y reacciones adversas del

Fluconazol e Itraconazol
Fluconazol Itraconazol
Absorción Vía oral, intravenosa, Vía oral, requiere medio acido
biodisponibilidad 85-90%
Distribución Amplia, incluso LCR, Unión a Eliminado lentamente de los
proteínas 12% tejidos, Unión a las proteínas 90%
Metabolismo Vida media 25 horas Hepático, metabolismo activo.
Vida media 15-42 horas
Excreción 80% sin cambios por orina, Con heces
hemodiálisis
Reacciones Trastornos GI, vómitos, Nauseas, vómitos, diarrea,
Adversas diarrea, cefalea, rash cutáneo, cefalea, mareos, rash, prurito,
Sindr. Stevens Johnson, aumento de transaminasas,
alopecia, aumento de ginecomastia, impotencia,
transaminasas, confusión, Hipokalemia
letargo.
AZOLES PARA USO EXCLUSIVAMENTE TOPICO

En la actualidad existen numerosos antifúngicos derivados de los imidazolicos para uso
exclusivo por via tópica, como los siguientes: bifonazol, clotrimazol, econazol,
fenticonazol, miconazol, y tioconazol.
El mecanismo de acción es parecido para todos ellos (actuando a nivel de la 14-alfa-
metilasa lanosterol y 24-hidroximetilglutril-Co A) al igual que su espectro antimicótico; sin
embargo, la eficacia de los mismos es diferente cuando se utilizan contra un determinado
microorganismo. A continuación se describirá se las principales propiedades
farmacológicas de algunos de estos antimicóticos.
Bifonazol
Es de amplio espectro frente a diversas especies de dermatofitos, cándida spp, y otros
micetos como Malassezia furfur; es también eficaz frente a Corynebacterium
minutissimum. Se usa en la tina de pies, cuerpo e ingle; onicomicosis, candidiasis
superficial, eritrasma y pitiriasis versicolor.
En la tiña de los pies e interdigital se aplica localmente durante 3 semanas; en la tiña de
cuerpo, manos e ingles 2 a 3 semanas; en la pitiriasis versiclolor y el eritrasma 2
semanas, y en la candidiasis cutáneas superficiales 2 a 4 semanas; en onicomicosis una
aplicación oclusiva hasta exéresis durante 21 días, en forma de crema al 1%.
Entre sus reacciones adversas, es capaz de producir irritación local, hipersensibilidad a
uno de los excipientes de la crema, el alcohol cetilesterilico. Se presenta en los siguientes
preparados farmacéuticos: crema al 1%, solución, polvo, pomada combinada con urea.
Clotrimazol
Se emplea en las infecciones producidas por dermatofitos, incluida la tiña versicolor, en la
candidiasis superficial mucocutanea, orofaringe perianal, vulvovaginal e intertriginosa. Es
útil en el tratamiento de la tiña de pies, cuerpo e inglés, candidiasis, pitiriasis versicolor y
eritrasma.
La curación clínica requiere 2 a 3 aplicaciones diarias durante 2 a 4 semanas; en la
candidiasis vaginal se utiliza en óvulos durante 3 días y en comprimidos vaginales una
sola aplicación. En aquellos pacientes con predisposición a la candidiasis se puede
utilizan como profilaxis.
Puede producir las siguientes reacciones adversas: eritema, escozor, formación de
ampollas y desprendimiento de la piel, edema, prurito y urticaria. En la vagina irritación
local. Molestias gastrointestinales y aumento reversible de las transaminasas cuando se
utiliza por vía oral y varias veces en forma galénica.
Existen las siguientes formas farmacéuticas: Crema al 2%, Talco al 2%, Solución al 2%,
óvulos y comprimidos vaginales de 500 mg.
Econazol
Se usa en el tratamiento de la dermatofitosis, como tiña de pies, inguinal, del cuerpo,
pitiriasis versicolor, y en las candidiasis cutáneas superficiales. Las tiñas corporal e
inguinal requieren 2 semanas de tratamiento, y la tiña de los pies hasta 4 semanas. Cabe
señalar que no es útil en la tiña del cuero cabelludo.
Puede producir reacciones adversas locales. La crema es su forma de presentación.
Dosificación: por vía cutánea se aplica preparados al 1%; para infecciones de las uñas
existe preparados al 28%. Por vía vaginal la dosis es de 100 mg una vez al día, durante 3
días.
Miconazol
Es otro antimicótico del grupo imidazol, de amplio espectro, con acción fungistática.
El miconazol se ha administrado por vía oral, vía intraventricular, intravenoso, tópica e
intravaginal.
Las formulaciones orales y parenterales de miconazol ya no se comercializan y
actualmente se administra principalmente por vía intravaginal o tópica.
Se dispone así para administración por vía tópica, con fácil penetración al estrato córneo
de la piel, permaneciendo durante más de 4 días después de su aplicación. La absorción
sistémica por vía cutánea o vaginal es mínima (menos del 1 % se absorbe a sangre, y su
absorción no es mayor de 1,3% en vagina).
Se utiliza sobre todo en micosis superficiales tipo dermatofíticas del tipo: tiña pedís, tiña
cruris y tiña versicolor, asi como en la candidiasis cutánea y vulvovaginal, y en infecciones
por Torulopsis glabrata; sin embargo es menos eficaz que la griseofulvina en la
dermatofitosis del cuero cabelludo, barba y uñas.
La unión a las proteínas plasmáticas es del 91 al 93%, y se metaboliza en el hígado.
Tiene una semivida de 1 hora.
La vía tópica se asocia una elevada incidencia de escozor, prurito, irritación y sensación
de quemazón.
EQUINOCANDINAS
o Caspofungina
o Micafungina
o Anidulafungina
Son compuestos lipopepticos cíclicos semisintéticos con cadena lateral N-acil o N-aril
alifática, que les otorga un espectro de acción amplio que incluye levaduras y mohos e
incluso Pneumocystis jirovecii (antes P. carinii).
Espectro
 Aspergilus spp
 Candida spp
 Histoplasma capsulatum
 Coccidioides imitis
 Blastomyces dermatiditis
Actuan Inhibiendo la síntesis del 1,3-beta-D-glucano de la pared celular, provocando
inestabilidad osmótica a las células fúngicas e impidiendo sus funciones de crecimiento y
replicación.
Caspofungina
La molécula es el acetato de caspofungina. Es la primera equinocandina, derivado
semisintético de la pneumocandina B, producto del proceso de fermentación del hongo
Glarea lozoyensis.
Al igual que las anteriores equinocandinas, inhibe la 1,3 beta-D-glucano sintetasa de la
pared celular que induce la producción de hifas deformes y la muerte del hongo, ya que
disminuye las glucanos componente básico de la pared celular de diversos hongos.
Espectro de acción
Tiene un espectro de acción frente a la mayoría de Cándida spp y Aspergillus spp. Tiene
acción in vitro moderada frente a los siguientes hongos: coccidioides immitis y posadasi,
histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii y Pneumocystis jirovecii.
Farmacocinética
La caspofungina solo puede ser administrada por vía intravenosa.
 Unión a las proteínas plasmáticas, fundamentalmente a la albumina en un
97%
 Distribución buena a la mayoría de los tejidos, aunque tiene un bajo
volumen de distribución (0,3 l/kg)
 Metabolismo en el hígado por hidrólisis y N-acetilación, dando lugar a
metabolitos sin actividad antifúngica.
 Se elimina lentamente por las heces y la orina.
 Semivida plasmática de 9 a 10 horas
 Una pequeña cantidad se excreta por orina sin cambios (1,4%); puede ser
necesario ajustar la dosis en la insuficiencia hepática moderada. No se
requiere modificar la dosis en la insuficiencia renal.
 No es dializable
Reacciones adversas
 Ligeras reacciones de intolerancia
 No es inhibidor de las enzimas del citocromo P-450
 Fiebre
 Cefalea
 Dolor abdominal
 Escalofríos
 Nauseas, vómitos, diarrea
 Aumento de las enzimas hepáticas (AST, ALAT), fosfatasa alcalina y de la
bilirrubina directa y total.
Puede presentarse también anemia, taquicardia, flebitis, tromboflebitis, erupción cutánea,
prurito y sudoración.
Contraindicaciones
En pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto. No se
recomienda su uso en menores de 18 años y en el embarazo.
Interacciones
Disminuye la concentración sanguínea de tacrolimus, aumento de caspofungina con
ciclosporina; con la rifampicina (reduce los niveles de caspofungina); el efavirenz,
nevapirina, dexametasona, fenitoina; carmamazepina (disminuye los niveles sericos de
caspofungina por ser inductores enzimáticos).
Indicaciones terapéuticas
 En aspergilosis invasiva en pacientes con refractariedad o con intolerancia
a los tratamientos convencionales.
 En diversos tipos de Candidiasis invasiva, orofaríngea y la candidemia.
 Util en pacientes neutropénicos e inmunosuprimidos que no responden a
terapia convencional.
Presentación
Se presenta en frascos viales de 50 y 75 mg.
Dosificación
Vía intravenosa en infusión salina al 0,9% (nunca en solución que contenga dextrosa)
durante 60 minutos en dosis de 70 mg el primer día y de 50 mg al dio hasta finalizar el
tratamiento. La mayoría de los tratamientos es entre 7 y 15 días. En pacientes con
insuficiencia hepática moderada se recomienda administrar 35 mg diarios de
caspofungina.
TERBINAFINA
Pertenece al grupo de antifúngicos alilaminas sintéticas, similar desde el punto de vista
estructural al fármaco que se administra por vía tópica, naftifina.
Antimicótico de amplio espectro altamente lipofílico y queratofílico formulado para
combatir dermatofitos y algunas levaduras, en la práctica clínica, encontrando su máxima
eficacia en el tratamiento de: tiña corporis/cruris y tiña pedis, tanto en infecciones crónicas
como recurrentes, en la candidiasis cutánea y en la pitiriasis versicolor.
Es activa también frente a algunos protozoos (Trypanosoma cruzi y Leishmania
mexicana).
Interfiere de forma específica en el primer paso de biosíntesis del ergosterol fúngico, con
deficiencia del mismo y acumulación intracelular del escualeno, con muerte celular del
hongo. La terbinafina inhibe así la escualeno epoxidasa en la membrana celular del
hongo.
Su efecto puede ser fungistático debido a la interferencia en la síntesis de la membrana
celular y fungicida debido a la acumulación intracelular del escualeno.
Las alilaminas actúan así en la vía de síntesis del ergosterol, con una acción anterior a la
de los imidazoles dentro de la misma cadena de síntesis del ergosterol.
Farmacocinética
La terbinafina se absorbe bien, pero la biodisponibilidad disminuye cerca de 40% a causa
de metabolismo de primer paso en el hígado. Más de 99% del fármaco está unido a
proteínas en el plasma. El medicamento se acumula en la piel, las uñas y la grasa. La
semivida inicial es de unas 12 h, pero se extiende hasta 200 a 400 h en estado estable.
El fármaco puede encontrarse en el plasma durante cuatro a ocho semanas después de
tratamiento prolongado.
La terbinafina no se recomienda en pacientes con hiperazoemia o insuficiencia hepática
notoria, porque las concentraciones plasmáticas de terbinafina están aumentadas hacia
cantidades impredecibles.
En resumen:
Se absorbe por vía oral y se distribuye por todos los tejidos; por su gran lipofilia se
acumula en la grasa y se fija al estrato córneo de la piel, pelo y uñas. La semivida de
eliminación es de 11-16 h, con una segunda fase de 90-100 h.
En administración tópica se absorbe menos del 5%.
Reacciones adversas
El fármaco se tolera bien, con una incidencia baja de molestias gastrointestinales,
cefalalgia o exantema. Rara vez ocurren hepatotoxicosis, neutropenia grave, síndrome de
Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica.
Interacciones
Terbinafina oral inhibe el sistema enzimático hepático por la isoenzima CYP2D6, por tanto
inhibe el aclaramiento de todos los fármacos que se metabolizan por este sistema.
La rifampicina disminuye las concentraciones plasmáticas de terbinafina al aumentar su
aclaramiento.
Han sido descritas reducciones del aclaramiento de cafeína y teofilina asociadas a
terbinafina, por otra parte la terbinafina podría interferir tras su uso crónico con el
metabolismo de la warfarina, ocasionando hemorragias.
Finalmente la terbinafina podría mostrar efectos sinérgicos con otros antifúngicos como
anfotericina B, itraconazol y fluconazol, aunque no se ha demostrado la real utilidad de
estas combinaciones.
Contraindicaciones
La terbinafina no se recomienda en pacientes con hiperazoemia o insuficiencia hepática
notoria, porque las concentraciones plasmáticas de terbinafina están aumentadas hacia
cantidades impredecibles.
Este fármaco está contraindicado en el embarazo (categoría B).
Se recomienda posponer el tratamiento con terbinafina por vía sistémica en la
onicomicosis hasta que termine el embarazo.
Posología y dosificación
La terbinafina, administrada como un comprimido de 250 mg/día, es por lo menos tan
eficaz para onicomicosis como 200 mg/día de itraconazol, y un poco más eficaz que el
tratamiento intermitente con este último. La duración de la terapéutica varía según la uña
que se esté tratando, pero típicamente es de tres meses.
Por vía oral se administran 250 mg/día durante 2-4 semanas (tiña corporis/cruris y
candidiasis cutánea), 2-6 semanas (tiña pedis) y 1,5-12 meses (micosis de uñas). En
aplicación tópica se utiliza crema al 1%, una o dos veces al día, durante 1-2 semanas
(tiña corporis/cruris y candidiasis cutánea), 2 semanas (pitiriasis versicolor) y 2-4 semanas
(tiña pedis).
No se cuenta con una presentación pediátrica, de modo que hay poca experiencia con el
fármaco en la tiña de la cabeza, por lo general una enfermedad de niños.
CAPÍTULO 10. FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIPARASITARIOS
PROTOZOOS Y HELMINTOS
Las enfermedades parasitarias continúan siendo un problema de salud pública en todos

los países del mundo, en especial en aquellos en desarrollo como el nuestro. En los
países desarrollados, si bien existe una declinación de algunas parasitosis como el
paludismo, se observa un incremento de otras poco frecuentes tales como la giardiasis,
amebiasis y criptosporidiasis en la población homosexual masculina. Por otro lado, la
neumocistosis, la criptosporidiasis y otras parasitosis no protozoarias afectan a los
pacientes con inmunodeficiencia adquirida.
Las principales parasitosis que infectan a la especie humana son protozoos y helmintos.
ANTIPROTOZOARIOS
ANTIAMEBIANOS
Algunos actúan sobre amebas en luz intestinal, otros sobre las que parasitan pared
intestinal u otros órganos, y algunos actúan simultáneamente.
Figura 10.1. Ciclo de vida de la Entamoeba histolytica
Barahona A. Antiprotozoarios. 2009
Ciclo de Vida: 1. Vía Oral: Quistes, 2. Tracto G.I.: liberación trofozoítos, 3.

Multiplicación trofozoítos: a) Ulceración mucosa (Invasión hepática), b) Permanencia en
tracto (Excretados como quistes).
La utilización de fármacos para tratar esta enfermedad depende en gran medida de la
localización y el tipo de infección, y diferentes fármacos son eficaces en la disentería
amebiana aguda, la amebiasis intestinal crónica, la infección extraintestinal y el estado de
portador.
Clasificación
Los principales fármacos que se emplean actualmente son:
 Amebicidas en la luz intestinal o de contacto: yodoquinol
(diyodohidroxiquinoleina), diloxanida y el antibiótico paromomicina.
 Amebicidas tisulares: la emetina y su análogo deshidroemetina, y la
cloroquina.
 Amebicidas intestinales y tisulares: el metronidazol. Otros nitroimidazoles
de semivida más prolongada, tinidazol, ornidazol y secnidazol.
Los fármacos de elección de las diferentes formas de amebiasis son las siguientes:
1. La amebiasis crónica, no disentérica y asintomática, propia del portador

de quistes, debe ser tratado con un amebicida de la luz intestinal. La
diloxanida puede ser de elección, aunque su uso se encuentra restringido;
el yodoquinol se recomienda siempre que se guarden estrictamente las
indicaciones de dosis; la paromomicina también puede ser útil.
2. En la amebiasis intestinal, el parásito se encuentra en la luz, en la

superficie de la mucosa y en el interior de la pared intestinal; por ello el
fármaco de elección es el metronidazol, que es capaz de penetrar en la
pared, seguido de yadoquinol. En los casos graves, el metronidazol puede
ser sustituido por la emetina o la deshidroemetina junto con yodoquinol.
3. Los abscesos hepáticos se tratan con metronidazol, en los que también es

conveniente administrar un amebicida de la luz como el yadoquinol o
diloxanida, para eliminar la fuente primaria. En caso necesario, se sustituye
el metronidazol por emetina o deshidroemetina por cloroquina.
Cabe señalar que las tetraciclinas no son amebicidas, pero al modificar la flora necesaria
para la supervivencia de las amebas, pueden ser útiles en las amebiasis intestinales.
YODOQUINOL O DIYODOHIDROXIQUININA
Fármaco derivado de las 8-hidroxiquinolinas activo sobre amebas en la luz intestinal,
además de Dientamoeba fragilis y Baltidium coli.
Se absorbe en escasa cantidad, se metaboliza y menos del 10% de una dosis se excreta
por vía renal.
Entre sus reacciones adversas se encuentran: náuseas, molestias abdominales, prurito
anal, erupciones cutáneas, tumefacción de la tiroides y reacciones alérgicas en pacientes
sensibles al yodo.
A sido descrita la neuropatía mieloóptica subaguda, producida por el yodoquinol cuando
se usa dosis superiores a las recomendadas en el tratamiento.
Entre otras reacciones adversas estan: dolor muscular, debilidad, disestesias de las
piernas, alteraciones en la marcha, atrofia óptica y ceguera.
En cuento a su dosificación: 600 mg tres veces al día, durante 20 días con un intervalo de
2 a 3 semanas.
DILOXANIDA
Es un derivado de la serie dicloroacetamida más potente que dihidroemetina, es eficaz
frente al parásito intestinal no invasivo.
Su mecanismo de acción no es claro.
Este fármaco presenta una acción amebicida directa, útil en los portadores asintomáticos
o en las amebiasis intestinales ligeras, pero no lo es en las amebiasis intestinales de
mayor intensidad, ni en la disentería aguda en la que se debe emplear Metronidazol o
Yodoquinol. Tampoco es útil en las amebiasis extraintestinales.
El Furoato de diloxanida se administra vía oral, siendo la porción que no se absorbe el

fármaco amebicida; se metaboliza en su mayor parte como glucoronido y se excreta por
vía renal.
Puede causar reacciones adversas: entre ellas trastornos gastrointestinales, náuseas y
vómitos; en algunos casos puede también producir prurito y urticaria.
Dosificación
En adultos 500 mg tres veces al día durante 10 días, y en niños 20 mg/kg/día.
Tratamiento puede repetirse si no ha sido eficaz en una primera serie.
METRONIDAZOL
Es un derivado 5-nitroimidazólico que posee un amplio espectro, no solo como
antiparasitario sino también como antibacteriano.
El metronidazol y nitroimidazoles similares muestran actividad in vitro contra muy diversos
parásitos protozoicos y bacterias anaerobias.
Espectro antiinfeccioso
El espectro de actividad incluye los siguientes microorganismos:
 Protozoos: es amebicida frente a Entamoeba histolytica intestinal como

extraintestinal. Por su rapidez de absorción en el intestino, en casos de
amebiasis tisular debe emplearse con otro amebicida de la luz intestinal
para obtener la erradicación completa.
Es fármaco de elección frente a Trichomonas vaginalis, tanto en mujeres
como en varones, es activo en el líquido seminal, la orina y en otros focos
como la próstata, vesículas seminales, epidídimo y vagina.
Tiene acción frente otros protozoos como: Giardia lamblia y en la
Balatidiasis (Balantidium coli).
 Bacterias: destaca su acción frente a anaerobios como bacteroides fragilis,

Fusobacterium spp., Clostridium (C. difficile y C. Perfringens), Peptococcus
y Peptostreptococcus. Entre los microaerófilas es muy activo frente a
Gardnerella vaginalis y Helicobacter pylori.
Es parcialmente activo frente a Actinomyces, y activo frente a
Campylobacter fetus.
El metronidazol es un profármaco que necesita de la activación reductiva del grupo nitro

por parte de microorganismos susceptibles.
Los microorganismos sobre los que actúa contienen componentes de transporte de
electrones como ferredoxinas, proteínas pequeñas con suficiente potencial redox negativo
para donar electrones al metronidazol.
La transferencia de un electrón forma un anión radical nitro muy reactivo que destruye
microorganismos susceptibles por mecanismos mediados por radicales que actúan en
DNA.
De esta forma el metronidazol es un profármaco que se actíva en el interior de células
sensibles, con acción desestructurante del ADN tras producir la pérdida de su estructura
helicoidal, rotura de la cadena e inhibición de la síntesis de ácidos nucleícos y muerte
celular, generando compuestos que son tóxicos para la célula.
La forma reducida de los nitroimidazoles provoca modificaciones en la estructura

helicoidal de ácido desoxirribonucleico (ADN), con rotura de sus hebras y pérdida de
función.
Figura 10.2. Mecanismo de acción del Metronidazol, Furazolidona y Nitazoxanida
Enzima que actúa en

paso final de la glucólisis Furazolidona
presente en Entamoeba,
Giardia, Trichomonas y
Cryptosporidium Reduce y activa
Inhibe Nitozoxanida Metabolito activo
Metronidazol Daño DNA-proteínas
Upcroft and Upcroft CMR 2001 Inhibición respiración
Resistencia
El principal mecanismo de resistencia es la alteración de las enzimas implicadas en la
activación intracelular del fármaco, necesaria para la producción de sus metabolitos
activos. La resistencia clínica al metronidazol ha sido corroborada precisamente en T.
vaginalis, G. lamblia y diversas bacterias anaerobias y microaerófilas, aunque no se la
demostrado en E. histolytica.
Farmacocinética
Se absorbe bien por vía oral, con biodisponibilidad superior a 90%. Las concentraciones
máximas se observan entre 1 a 2 horas después de su administración y son
proporcionales a la dosis. Los alimentos pueden retrasar su absorción.
Se distribuye ampliamente y alcanza todos los tejidos y líquidos vía oral o intravenosa:
saliva, huesos, hígado, bilis, pulmón, líquido peritoneal, líquido de empiema, semen y
secreciones vaginales, absceso hepático, tejidos pélvicos (miometrio).
La unión a las proteínas plasmáticas es escasa (menos del 20%), atraviesa la placenta y
la barrera hematoencefálica, incluido los abscesos cerebrales. En el LCR, alcanza niveles
terapéuticos incluso sin inflamación meníngea.
Es metabolizado en el hígado, el metabolito principal es el 2-hidroximetil metronidazol. La
excreción es fundamentalmente por vía renal; cerca del 60 a 80% se elimina con la orina
(20% como droga sin cambios) y 6 a 15% en las heces, la t ½ es de 8 horas (aumenta en
la insuficiencia hepática). En la insuficiencia renal puede disminuir su excreción, por lo
que en este caso será preciso ajustar la dosis o la frecuencia de administración.
Se excreta en la leche materna (no se recomienda en lactancia).
Reacciones adversas
A veces el paciente muestra vómitos, diarrea y molestias abdominales. Puede también
presentarse cambios en la sensación del gusto (sabor metálico), lengua saburral, la
glositis y la estomatitis, pigmentación oscura de la orina, flebitis en el sitio de inyección
intravenosa, leucopenia leve y reversible, trombocitopenia, insomnio, artralgias y fiebre,
quemazón uretral o vaginal.
Entre los efectos neurotóxicos están mareos, vértigo, y en raras ocasiones, encefalopatía,
convulsiones, incoordinación, parestesias de las extremidades, ataxia.
La aparición de urticaria, hiperemia cutánea y prurito indican sensibilidad al fármaco y
obligan a interrumpir su uso.
El metronidazol es una causa rara de síndrome de Stevens-Johnson (necrólisis
epidérmica tóxica).
Se ha descrito: disuria, cistitis y una sensación de compresión pélvica.
El metronidazol ejerce un efecto similar al del disulfiram (ANTABUSE) y algunas personas

presentarán molestias abdominales, vómitos, hiperemia o cefalea si ingieren bebidas
alcohólicas durante la terapia con metronidazol o en término de tres días de acaecida.
No se recomienda consumir bebidas alcohólicas durante el tratamiento con metronidazol.
En ocasiones puede reducir las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y colesterol.
Aunque el producto de sus metabolitos son mutágenos en algunas especies, no se ha

demostrado teratogenia ni carcinogénesis en la especie humana, sin embargo, se
recomienda no administrarlo durante el primer trimestre del embarazo.
Contraindicaciones y precauciones
Potencia el efecto de la warfarina (inhibe el metabolismo); intolerancia al alcohol por
inhibición de la aldehído deshidrogenasa (antabús).
Además de evitar su uso en el primer trimestre del embarazo, también tener cuidado en
pacientes con alteraciones neurológicas, renales o hepáticas.
Metronidazol puede producir reacciones tipo disulfiram cuando se administra a pacientes
que ingieren alcohol; inhibe el metabolismo y aumenta el nivel sérico de la fenitoina y
anticoagulantes orales, carbamazepina y ciclosporina.
Aumenta la toxicidad del litio, cloroquina y fluorouracilo. Puede reducir la eficacia de los
anticonceptivos orales. Los barbitúricos y corticoides aumentan el metabolismo hepático y
la cimetidina lo reduce. El metabolismo del Metronidazol es incrementado por los
inductores del sistema hepático de oxidasas.
Está indicado en:

a) infecciones por protozoos, amebiasis, giardiasis, tricomoniasis y balantidiasis;
b) infecciones bacterianas por anaerobios; responden mejor las infecciones abdominales
y pélvicas, los abscesos cerebrales, las osteomielitis, las artritis sépticas y las
endocarditis; en cambio es menos eficiente en las infecciones por anaerobioa de la vía
respiratoria inferior (absceso pulmonar y neumonía por aspiración), quizá porque haya
también aerobios.
Es de elección en la endocarditis por bacterias resistentes a Penicilina.
Se emplea también en la profilaxis quirúrgica en pacientes sometidos a cirugía electiva de
colon y ginecológica; además de la vaginosis bacteriana, colitis seudomembranosa por C.
difficile y erradicación de H. pylori en la úlcera péptica.
DOSIFICACIÓN
Amebiasis: la dosis en adultos es de 750 mg vía oral, tres veces al día durante 5 a 10
días; en niños 35 a 50 mg/kg/día en tres tomas.
Giardiasis: en adultos 250 a 500 mg por vía oral, tres veces al día durante 5 a 7 días, o 2
g/día en una sola dosis durante 3 días; en niños 5 mg/kg/día en tres tomas.
Tricomoniasis: la dosis debe ser individualizada para asegurar un buen cumplimiento y

minimizar la reinfección. Tanto en mujeres como en varones puede efectuarse tratamiento
de un día: 2 g en una sola dosis (si es tolerada) por vía oral o en 2 dosis de 1 g; pueden
preferirse tratamientos de 7 días con una dosis de 250 mg, tres veces al día.
Balantidiasis: dosis de 750 mg, tres veces al día durante 5 a 10 días en adultos, y 35 a
50 mg/kg/día en niños.
Infecciones bacterianas por anaerobios: se recomienda inicialmente la vía intravenosa

si su gravedad lo justifica; la infusión debe ser lenta. En adultos se administra una dosis
de saturación de 15 mg/kg inyectada en 1 hora, seguida de dosis de mantenimiento de
7,5 mg/kg inyectada en 1 hora, cada 6 a 8 horas (máximo 4 g/día). La duración completa
del tratamiento suele ser de 7 a 14 días, aunque en casos de infección ósea, articular o
endocarditis puede ser superior. Por vía oral, la dosis en las infecciones por anaerobios es
de 7,5 mg/kg cada 6 horas.
Vaginosis bacteriana: 500 mg por vía oral, dos veces al día durante 7 días.
Colitis seudomembranosa por C. difficile: 500 mg por vía oral, tres veces al día
durante 7 a 15 día, o 250 mg cuatro veces al día durante 10 días (para este tratamiento es
preferible la Vancomicina).
OTROS NITROIMIDAZOLES
Comprenden el Tinidazol, el Ornidazol y el Secnidazol que, al poseer semividas más
prolongadas, pueden ser más cómodas a utilizar a gran escala. Se está evaluando su
eficacia en la amebiasis. El Benznidazol es útil en la enfermedad de chagas.
El mecanismo de acción de estos fármacos puede resumirse de la siguiente forma:
Grupo nitro acepta electrones compuestos citotóxicos ligandos a ADN
y proteínas.
Son selectivos para anaerobos y tienen acción bactericida.
Su distribución es buena en todos los tejidos y fluidos del organismo.
Reacciones adversas
Trastornos gastrointestinales leves, son más frecuentes la cefalea, el mal sabor, el efecto
Disulfiram, la moniliasis oral y la neurotoxicidad, produciendo mareos y parestesias, en
estos últimos puede ser necesario discontinuar el tratamiento con estos fármacos.
Indicaciones
Su uso combinado con un amebicida luminal (diloxanida), tiene un 90% de efectividad.
Vías de administración: vía oral (absorción rápida) vs intravenoso vs tópico.
PAROMOMICINA
Es un antibiótico aminoglucósido, actúa en el lumen intestinal, se emplea en la infección

por E. histolytica, actuando directamente sobre las amebas; también tiene acción sobre
cestodes. Por otro lado, posee actividad antibacteriana en el colon.
Al igual que los demás aminoglucósidos, se absorbe muy pobremente en el tubo intestinal, si
bien en los casos de inflamación o ulceración puede hacerlo y producir la característica
toxicidad sistémica del grupo.
Sus efectos adversos son: náuseas, vómitos, calambres intestinales, diarrea y en ocasiones,
erupciones cutáneas, cefalea, vértigo, vómitos y nefropatía.
Este fármaco se emplea como alternativa del yodoquinol en la amebiasis asintomática o

como alternativa del Metronidazol en la amebiasis intestinal moderada, a la dosis de 25 a 30
mg/kg/día en tres dosis y durante 7 días en adultos; en niños 25 a 30 mg/kg/día en tres dosis
y durante 7 días. Este tratamiento puede repetirse después de un intervalo de 2 semanas.
EMETINA
La Emetina es un amebicida activo en los tejidos que se prepara a través de la

ipecacuana. Esta última se emplea como medicina tradicional para el tratamiento de la
diarrea sanguinolenta en algunas áreas rurales de América del Sur y Central.
Tanto la Emetina como la Deshidrometina se la reserva para personas con

amebiasis extra intestinal, usualmente abscesos amebianos hepáticos que no responde
al Metronidazol. A menudo se administran junto con Cloroquina, que en dosis alta es un
activo amebicida tisular. Para eliminar los quistes de amebas del tracto gastrointestinal se
necesita el Yodoquinol u otro agente activo en el lumen.
La Emetina se administra por inyección intramuscular profunda; la irritación

gastrointestinal severa impide su administración oral. Las concentraciones más elevadas
se encuentran en hígado; en sangre se presentan cantidades insignificantes.
Como efectos adversos más severos tenemos los cardiovasculares que incluyen dolor
precordial, arritmias, hipotensión, taquicardia, insuficiencia cardiaca y
alteraciones del electrocardiograma (ECG). Otros efectos adversos son diarrea, náuseas,
vómitos, dolor muscular y rigidez.
DEHIDROEMETINA
La Dehidrometina reemplazó al Clorhidrato de emetina. Deriva de la Ipecacuana, planta de la

cual se extrae el éster de cafalina. Actúa bloqueando la síntesis de proteínas en el ribosoma
del trofozoito, pero tiene un efecto citotóxico directo lesionando el núcleo y el citoplasma.
Se administra por vía intramuscular y subcutánea; y se acumula en el hígado, miocardio,

riñón y músculo estriado, a esto se debe sus principales efectos tóxicos, tales como el
bloqueo neuromuscular, fatiga, debilidad, hipotensión, arrítmias y taquicardia.
La Dehiroemetina está contraindicada en la cardiopatía y neuropatía. Los signos más

comunes de afectación cardiaca son la hipotensión, el dolor precordial, la taquicardia y las
arrítmias. Las alteraciones electrocardiográficas, en particular el aplanamiento y la inversión
de la onda T y la prolongación del intervalo QT, constituyen una indicación precoz de
Toxicidad.
Entre los efectos neuromusculares son frecuentes la debilidad y los dolores musculares,
especialmente en los miembros y el cuello; también puede aparecer disnea como
consecuencia de la debilidad generalizada. Estos síntomas dependen de la dosis y a
menudo preceden a las manifestaciones de cardiotoxicidad.
Debido principalmente a sus efectos adversos, ha sido desplazada por los nitroimidazoles.
Por último, cabe señalar que algunos estudios clínicos han demostrado que los efectos
terapéuticos son similares cuando se utiliza el Metronidazol con o sin Dehidroemetina.
Precauciones
Sólo se debe utilizar como último recurso en los pacientes con una afección cardiaca, renal o
neuromuscular preexistente.
Esta indicado en la disentería amebiana, como alternativa del Metronidazol o de otros

derivados 5-nitroimidazoles administrados por vía parenteral a enfermos graves que no
pueden tomar medicamentos por vía oral; tras una respuesta insuficiente a los 5-
nitroimidazoles.
Otra indicación es el absceso amebiano; la Dehidroemetina es eficaz cuando se utiliza en

forma aislada, pero generalmente es necesario administrar un segundo ciclo terapéutico seis
semanas después en los enfermos con grandes abscesos hepáticos.
Dosificación
Adultos: 1 mg/kg/día, hasta un máximo de 60 mg, durante 4 a 6 días. Esta dosis debe
reducirse a la mitad en los casos graves y en los ancianos.
Niños: 1 mg/kg/día durante 5 días como máximo
Las inyecciones debe administrarse siempre por vía intramuscular.
GIARDIASIS
La Giardiasis es producida por la Giardia lamblia, un flagelado más común del tracto
gastrointestinal, el que se transmite por contacto con agua o superficies contaminadas. Este
protozoo produce por si misma abundante patología intestinal, a la que se agrega a menudo
intolerancia a la lactosa.
Figuira 10.3. Ciclo de vida de la Giardia lamblia
Para su tratamiento, los fármacos de elección son la Quinacrina o atebrina y, si ésta no es

tolerada por sus efectos adversos como náuseas y vómitos, el Metronidazol, fármaco
yadescrito anteriormente. Otras alternativas son el Tinidazol, cuya semivida larga permite
utilizarse en dosis únicas de 1,5 a 2 g al dia. En los niños, la Furazolidona ha mostrado
también eficacia. Ante la presencia de casos más rebeldes es posible asociar Quinacrina y
Metronidazol.
QUINACRINA
Es un derivado acridínico que fue utilizado en el tratamiento del paludismo y algunas

helmintiasis, con uso restringido al tratamiento de la Giardiasis, sobre todo en adultos; los
niños la toleran mal.
Tiene la propiedad de intercalarse entre las hebras de ADN.
Absorción buena por vía oral, se distribuye por todos los tejidos y se elimina lentamente, por
lo que se acumula con facilidad. Se excreta con la orina, donde puede persistir hasta 2
meses después de haberse suspendido el tratamiento.
Entre sus reacciones adversas: náuseas y vómitos, coloración amarillenta de la piel (en
administración prolongada) y de la orina, cefalea y mareos. Las dosis altas pueden causar
psicosis, anemia aplásica, dermatitis exfoliativa, liquen plano atípico, necrosis hepática y
efectos similares a los de la Cloroquina.
Está contraindicada en la psoriasis porque puede exacerbarla, y en las embarazadas por el

riesgo de provocar teratogenia.
Dosificación: 100 mg, tres veces al día después de las comidas, durante 7 días.
FURAZOLIDONA
Corresponde al grupo de los nitrofuranos, con espectro de acción frente a: Giardia lamblia y
bacterias entéricas grampositivas y gramnegativas, entre estas los estafilococos,
enterococos, salmonella, shigella y E.coli.
Este fármaco se emplea en la Giardiasis, sobre todo en los niños que toleran peor el
Metronidazol o la Quinacrina, y en las infecciones por E. coli, como en la diarrea del viajero.
Es bien tolerada, sin embargo, en algunas ocasiones produce náuseas y vómitos, erupción
cutánea morbiliforme con prurito, anemia hemolítica en pacientes con déficit de G-6-PD y
agranulocitosis.
Entre sus interacciones, es un inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO), originando

reacciones propias de estos compuestos, puede también causar reacciones de tipo
disulfiram si se ingiere alcohol.
Dosificación
La dosis en adultos para el tratamiento de la Giardiasis y la enteritis bacteriana es de 100

mg, cuatro veces al día durante 7 días. En niños, 5 mg/kg/día en cuatro dosis.
TRICOMONIASIS
El protozoo parásito Trichomonas vaginales es una de las causas más frecuentes de

infecciones de transmisión sexual Las personas más expuestas son aquellas que tienen
múltiples parejas sexuales y un grado insuficiente de higiene personal.
Figura 10.4. Ciclo vital de la Trichomona
En las mujeres el parásito produce flujo, disuria y prurito vulvovaginal, signos que se
observan también a veces en las niñas recién nacidas de madres infectadas. Aunque los
hombres son portadores del parásito, rara vez presentan síntomas de la infección, no
obstante a veces se observa una uretritis.
La infección suele ser recurrente, lo que indica la existencia de focos de tricomonas que
pueden estar alojadas en la vagina y en sitios extravaginales como la uretra masculina y
femenina, glándulas y conductos periuretrales y recto. Causan también vaginitis, uretritis y
prostatovesiculitis.
El fármaco de elección es también el Metronidazol; localmente se puede usar el antiséptico

yodopovidona.
PALUDISMO
El paludismo o malaria es una enfermedad antigua que se remonta a los tiempos

prehistóricos. Hipócrates la describe como fiebres. Malaria significa “mal de aire” que, es
común entre las áreas pantanosas de la periferia de Roma, se denominó fiebre romana.
A nivel mundial se estima que existen 300 a 500 millones de casos de paludismo y que
fallecen de 1,5 a 2,7 millones al año por esta causa. Esta enfermedad está presente en
América latina, Africa, Asia, Oceanía, y algunas islas del Caribe.
El Paludismo transmitido por mosquitos anofelinos (y en raros casos por transmisión
congénita, transfusión de sangre infectada o empleo compartido de jeringas contaminadas
por drogadictos). El Plasmodium vívax es la que tiene una distribución más amplia y origina
muchos casos de enfermedad debilitantes. La especie P. falciparum, también muy
extendida, causa las infecciones más graves y es responsable de casi todas las defunciones
relacionadas con esta enfermedad. El P. ovale, circunscrita casi enteramente al continente
africano, está menos extendida, mientras que el P. malariae, que causa las infecciones
menos graves, pero más permanentes, tiene una amplia distribución.
Ciclo vital del Plasmodium
Mediante la picadura, la hembra del mosquito Anopheles, inyecta al huésped los

esporozoitos del Plasmodio. Estos dejan la circulación y penetran a los hepatocitos, donde
ocurre la fase primaria, tisular y asintomática que dura 5 a 15 días. En este tiempo se
desarrollan los esquizontes tisulares los que, al final de la fase se rompen y liberan a la
circulación miles de merozoitos que penetran a los eritrocitos y así se inicia la fase eritrocítica
de la infección.
Figura 10.5. Ciclo vital del Plamodium
Betty, retírate
Figura 10.6. Estadios del ciclo vital del Plamodio

En esta fase, mediante la reproducción asexual, la mayor parte de las formas jóvenes de los
parásitos se transforman en trofozoitos y luego en esquizontes maduros. Los eritrocitos con
esquizontes maduros se rompen y liberan a la circulación entre 6 y 20 merozoitos que
invaden otros eritrocitos y el ciclo se repite. La liberación de los merozoitos es la causa de los
episodios febriles. Tanto la periodicidad de la parasitemia, como de las manifestaciones
febriles que la acompañan, dependen del tiempo de desarrollo de los parásitos en los
eritrocitos. Para el P. falciparum y P. ovale el ciclo se repite cada 48 horas (“fiebres
tercianas”); para P. malariae cada 72 horas (“fiebres cuartanas”).
En el Paludismo por P. malariae, la periodicidad puede no ser tan regular por la liberación
asincrónica de merozoitos y por la segregación de eritrocitos en la periferia. Las especies P.
vívax y P. ovale dejan formas tisulares latentes (hipnozoitos) capaces de provocar recaídas
meses o años después del primer ataque. En cambio, las especies P. falciparum y P.
malariae no dejan formas en el hígado.
El P. falciparum produce el paludismo o malaria terciaria maligna (parasitemia abundante,

eritrocitos infectados secuestrados en la perferia, hipoglucemia, hemólisis y shock) y debe
tratarse lo más pronto posible. El vívax es causa de la malaria o paludismo terciario benigno
y de recurrencia, debido a la presencia de las formas latentes del parásito.
La enfermedad provocada por el P. ovale es rara y más leve que la producida por P. vivax. El
P. malariae produce las fiebres cuartanas que son propias de algunas áreas tropicales.
Cuadro 10.1. Ciclo de vida del Plasmodium
CICLO ESPOROGÓNICO (SEXUAL) CICLO ESQUIZOGÓNICO (ASEXUAL)

Los esporozoitos penetran la piel, pasan a
La hembra del mosquito Anopheles
la circulación e invaden los hepatocitos.
se infecta al ingerir sangre de una
persona con microgametocitos Algunos merozoitos se constituyen en
microgametocitos (macho) y
(macho) y macrogametocitos
macrogametocitos (hembra) infectantes
(hembra). para los mosquitos.
Etapa eritrocítica
Los merozoitos invaden los eritrocitos y

forman trofozoitos que a su vez se
Maduran y se transforman en dividen y forman esquizontes, éste
macrogametos que son fecundados rompe el eritrocito y libera merozoitos
por los microgametos formando un que invaden eritrocitos e inician otro
ooquiste. ciclo eritrocítico.
Etapa pre-eritrocitaria
En cada hepatocito se forma el

esquizonte tisular primario, madura,
rompe el hepatocito y libera miles de
merozoitos tisulares.
Dentro del ooquiste se constituyen
gran cantidad de esporozoitos que Los esporozoitos penetran la piel, pasan
se liberan y se localizan a la circulación e invaden los
preferentemente en las glándulas hepatocitos
salivales.
ANTIPALÚDICOS
Durante mucho tiempo, el único tratamiento contra el paludismo fue la Quinina, pero debido
a la falta de este fármaco durante la segunda guerra mundial y la aparición de cepas
resistentes al mismo, se estimuló el desarrollo de otros compuestos, de los cuales solamente
algunos pocos como la Cloroquina, Primaquina, Mefloquina y Quinina continúan en uso, a
los que sumaron otros que serán considerados en este capítulo.
Clasificación
Los antipalúdicos se clasifican en tres clase generales de acuerdo con la utilidad clínica que
muestran.
Cuadro 10.2. Clasificación general de los antipalúdicos
Clase Fármacos Formas afectadas
I Cloroquina, quinina, quinidina, Formas asexuales eritrocíticas

pirimetamian, artemisinina (P. vívax, del plasmodio
P. falciparum), Sulfadoxina,
tetraciclinas.
II Proguanil, atovacuona Formas tisulares primarias de P.

falciparum y las asexuadas
eritrocíticas
III Primaquina Gametocitos y formas tisulares

primarias y latentes del
plasmodio
1. Profilaxis clínica: esta profilaxis se lleva a cabo con los mismos fármacos
señalados para la cura clínica, siempre que se administren antes, durante y
después de un posible contacto.
2. Profilaxis causal: para esto se emplea esquizonticidas tisulares que actúan

sobre las formas primarias hepáticas; des esta forma se evita la posterior
invasión en los hematíes y la transmisión ulterior a los mosquitos. Se usa el
Proguanilo y la Pirimetamina.
3. Gametociticidas: estos fármacos destruyen las formas sexuadas

eritrocíticas. Poseen esta acción la Primaquina, sobre todo frente a P.
falciparum, y la Cloroquina y la Quinina frente a P. vívax y malariae.
En resumen, los efectos de los fármacos en el paludismo pueden ser los siguientes:
 Preventivo: previene el desarrollo de la enfermedad en los seres humanos:

vírgenes del parásito que viajan a las zonas endémicas.
 Supresivo: suprime los síntomas del ataque agudo, pero no erradica

inmediatamente al parásito del organismo. El mantenimiento de este
tratamiento lleva progresivamente a la cura de la enfermedad con eliminación
completa de los parásitos del organismo.
 Curativo: erradica el parásito del organismo, terminando con los accesos

palúdicos.
Otra forma de clasificación de los antipalúdicos es por el estadio parasitario que atacan, de la
siguiente manera.
1. Esquizonticidas hepáticos: atacan esquizontes tisulares; utilizados para

profilaxis causal, Proguanil (o Primaquina).
2. Atacan hipnozoitos de P. vivax y P. ovale: utilizados para evitar recaídas.
Cura radical (asociado a un esquizonticida hemático) o profilaxis terminal (se
inicia poco antes o después que un individuo salga de zona endémica),
Primaquina.
3. Esquizonticidas hemáticos: atacan estadios eritrocíticos; utilizados en la
curación clínica y de supresión.
4. Gametocidas: evitan la transmisión al mosquito. Priamaquina: P. falciparum;
Cloroquina: P. vívax, P. ovale y P. malariae.
5. Esporonticidas: atacan ooquistes y esporozoitos del mosquito: Cloroquina.
Sensibilidad y resistencia
Los parásitos del paludismo muestran todo un espectro de susceptibilidad a los fármacos
utilizados en esta patología. La resistencia puede ser específica de especie, de cepa, o
adquirida. La adquirida es la más importante porque significa el fracaso del tratamiento a
pesar de ser adecuado.
Dentro de los Plamodium, el falciparum es el que más problema crea en cuanto a resistencia
adquirida, hecho que reviste gravedad, pues el paludismo debido a esta especie es el
presenta mayor mortalidad. La resistencia a la Quinina y a la Cloroquina es relativamente
frecuente en los lugares donde el empleo de los antipalúdicos ha sido intenso. La
sensibilidad o susceptibilidad del P. falciparum a la Cloroquina puede restablecerse
parcialmente si se administran conjuntamente bloqueantes de los canales de calcio.
Los plasmodium también desarrollan resistencia a la Pirimetamina/Sulfodoxina, asociación
de alternativa a la Cloroquina para la profilaxis de la infección por P. falciparum.
En ciertos casos se ha observado mutaciones en los genes que parecen ser las
responsables de la aparición de resistencias. En el caso del P. falciparum, se ha asociado la
mutación del gen pfcrt (transportador) con la resistencia a la Cloroquina, del pfmdr 1
(transportador) con la Cloroquina, Mefloquina, Quinina y Dihidroartemisinina del dnps
(dihidrofólico sintetasa) con la Sulfadoxina, del dhfr (dihidrofólico reduictasa) con la
Pirimetamina y del cytb (citocromo b) con la Atovacuona.
CLOROQUINA
La Cloroquina es el fármaco prototipo o patrón de las 4-aminoquinolinas, además de

antipalúdica es amebicida y antirreumática.
Tiene actividad esquizonticida pronunciada y rápida contra las formas hemáticas de los
parásitos P. vívax, P. ovale y P. malariae, así como contra las cepas susceptibles
eritrocíticas asexuadas de P. falciparum. También es gametocida contra P. vívax, P. ovale y
P. malariae, así como contra las formas inmaduras de P. falciparum. No es activa contra las
formas intrahepáticas. Además de tener poderosa actividad antipalúdica posee cierta
actividad antiamebiana y antiinflamatoria utilizable en la artritis reumatoide
(dihidroxicloroquina).
La acción de este fármaco se centra sobre las formas eritrocíticas de todas las especies de
Plasmodium; por tal razón, en principio es el prototipo de los esquizonticidas sanguíneos y
constituye el fármaco de elección en el tratamiento de un ataque clínico, en el que controla
con rapidez la sintomatología. Por otro lado, es gametocida de P. vívax.
Mecanismo de acción esquizonticida
Este fármaco se incorpora a las vacuolas alimentarias de las formas asexuadas del
plasmodio, inhibe la polimerasa que transforma el hemo a hemozoina, un pigmento inocuo
para el parásito y genera un complejo fármaco-hemo que daña las membranas del
plasmodio.
En general, los esquizonticidas sanguíneos se caracterizan por ejercer una acción rápida
durante la etapa intraeritrocitaria del parásito; por ello se utilizan en la fase de infección activa
del paludismo, así como en la profilaxis supresora. Esta toxicidad selectiva se debe a la
capacidad que tienen los hematíes infectados de concentrar a los esquizonticidas por un
mecanismo de transporte activo.
La acción de estos fármacos también está asociada íntimamente a la capacidad del parásito
para digerir la hemoglobina, de esta manera que no actúan cuando el parásito no está
digiriendo la hemoglobina.
Mecanismo de resistencia
La resistencia a las formas asexuadas y eritrocíticas del P. falciparum parece resultar de la

menor concentración del fármaco en las vacuolas alimentarias del parásito por una
disminución del mecanismo de transporte, probablemente ligado a un gen. Además de lo
anterior, se postula los siguientes mecanismos de resistencia a la Cloroquina:
a) Bomba de protones defectuosa que resulta en elevación del pH en la vacuola

con menor acumulación de quinolina.
b) Aumento del eflujo de Cloroquina fuera de la vacuola.
c) Hem con accesibilidad reducida para unirse con Cloroquina.
d) Menor ingreso de Cloroquina a la vacuola por alteración de transportador de
Cloroquina.
Los resultados más recientes apoyan la hipótesis de que pueden haber más de un
mecanismo inducido.
Farmacocinética
La cloroquina se absorbe satisfactoriamente por vía oral, incluso puede aumentar cuando se
administra con los alimentos; tiene una biodisponibilidad del 80% y se absorbe rápidamente
de los depósitos intrmusculares y subcutáneos. Se une a las proteínas plasmáticas, pero
permanece secuestrado en el hígado, bazo, riñones y pulmones.
Se fija intensamente a los tejidos, en los que alcanza concentraciones muy superiores a las
plasmáticas, lo que contribuye a que su eliminación del organismo sea lenta; las mayores
concentraciones se observan en hígado, bazo, pulmón, riñones, donde se alcanzan niveles
200 a 700 veces superiores a los plasmáticos.
Luego de una administración diaria durante 2 semanas, la semivida es de 6 a 7 días durante

las siguientes 4 semanas y luego puede aumentar, encontrándose pequeños restos del
fármaco en la orina durante meses y años.
El 50% del fármaco es eliminada por biotransformación hepática y la otra mitad por excreción
renal. Tiene un metabolito activo: la monodesacetilcloroquina.
Vía parenteral, se absorbe rápidamente, pero su eliminación lenta puede provocar

concentraciones tóxicas, hasta letales. La vida media aumenta con el tiempo por la liberación
de los depósitos tisulares, de tal manera que la vida media terminal puede ser de 30 a 60
días. La excreción urinaria es parcial, la insuficiencia renal grave incrementa su
concentración en los tejidos, y la alcalinización de la orina favorece la excreción.
La semivida terminal varía de 30 a 60 días y es posible detectar huellas del medicamento en

la orina años después de usar un régimen terapéutico.
Reacciones adversas
Administrada por vía oral en el tratamiento agudo, la Cloroquina produce malestar

gastrointestinal, prurito, cefalea, diplopía, visión borrosa, diplopía y urticaria.
La administración crónica puede causar cefalea, trastornos visuales, confusión, miopatías,
miocardiopatías, retinopatías, neuropatías periféricas, hipoacusia, trastornos vestibulares y
convulsiones, erupción liquenoide, encanecimiento y en el ECG, ensanchamiento del QRS y
anormalidades de la onda T. Las reacciones adversas son reversibles si se suspende el
fármaco.
Por acumulación, la administración intravenosa rápida del fármaco puede producir efectos
tóxicos graves en el aparato cardiovascular (vasodilatación, hipotensión, arrítmias y paro
cardiaco) y en el SNC (confusión, convulsiones y coma). Produce hemólisis en pacientes con
deficiencia de la deshidrogenasa de glucosa 6-fosfato. Puede también provocar pérdida de
color en las uñas y las mucosas. La retinopatía sólo se observa con dosis muy altas y
administradas durante periodos prolongados.
No está demostrado que la Cloroquina administrada durante el embarazo produzca

malformaciones fetales en los humanos, pero sí puede producir trastornos funcionales a nivel
neurológico, visual, auditivo o del equilibrio.
Es considerada como un fármaco de alto riesgo fetal, especialmente cuando se requieren
dosis elevadas. Sin embargo, no está prescripta en las embarazadas y su uso se acepta en
las siguientes situaciones en las el beneficio terapéutico supera los riesgos para el feto como
en: la profilaxis del paludismo (las dosis bajas son de menor riesgo fetal), en el tratamiento
del paludismo, cuando no son efectivos fármacos alternativos de menor riesgo fetal y en el
tratamiento de la amebiasis hepática cuando el Metronidazol produjo efectos adversos o está
contraindicado.
La Cloroquina está contraindicada en la epilepsia, miastenia grave, psoriasis y porfiria

cutánea tardía. Deben realizarse evaluaciones oftalmológicas y neurológicas cada tres
meses cuando la administración sea prolongada.
Profilaxis y tratamiento del ataque agudo del paludismo causado por P. vívax, P. malariae y
P. ovale. La fiebre desaparece en un término de 24 a 48 horas, y los frotis gruesos de sangre
periférica son negativos para la presencia de parásitos.
En numerosa áreas palúdicas ha dejado de ser útil en el paludismo de P. falciparum, debido

al desarrollo de resistencia. Para la profilaxis clínica, la dosis se administra una vez por
semana en el mismo día, comenzando 1 a 2 semanas antes de que la persona entre en el
área de malaria, siguiendo su estancia y durante 6 meses después de abandonarla. Si la
estancia ha sido prolongada, conviene añadir Primaquina inmediatamente después de
abandonar la región endémica.
En los casos graves se puede administrar por vía intramuscular o intravenosa la sal de
clorhidrato, por vía intramuscular: 200 mg, infusión en 1 hora, y después 3 mg/kg cada 6
horas 8máximo 1 g en 24 horas)
La Cloroquina posee también un efecto antiamebiásico, y es la alternativa de elección para el

tratamiento de la amebiasis hepática en pacientes en los que el Metronidazol presentó
efectos adversos o está contraindicado. Las altas concentraciones del fármaco en el
parénquima hepático explican por qué la cloroquina es efectiva en esta localización de la
amebiasis y no en otra.
Otro efecto de este fármaco es el antirreumático, siendo efectiva para el tratamiento de la

artritis reumatoide y del lupus eritematoso sistémico (LES), pero en el LES no remiten todas
las manifestaciones. Se requieren tratamientos prolongados con dosis altas. Finalmente,
tiene efecto en la porfirias, en las que puede producir mejoría sistémica en algunas de ellas.
En el hepatocito, la Cloroquina forma complejos con porfirinas y estos complejos se eliminan
por orina con mayor rapidez que las porfirinas libres, por lo que se supone que el efecto
beneficiosos de las 4-aminoquinolinas será a un descenso de los niveles de porfirina.
Dosificación
Por vía oral, en el paludismo no complicado: 10 mg base/kg, seguida de 10 mg/kg a las 24

horas y 5 mg/kg a las 48 horas a las 12, 24 y 36 horas (dosis total 25 mg base/kg) durante 14
días para la cura radical.
Por vía parenteral en el paludismo grave: 10 mg base/kg en infusión durante 8 horas,

seguida de 15 mg base/kg en 24 horas o 3,5 mg base/kg intramuscular o subcutánea cada 6
horas (dosis total 25 mg base/kg).
Precauciones
No se recomienda su uso en personas epilépticas o con miastenia gravis, ni en pacientes

con psoriasis, en quienes puede desencadenar ataques agudos. Se debe utilizar con
cautela en pacientes con hepatopatías o con trastornos gastrointestinales, del SNC y
hemáticos graves. Su dosis debe ajustarse en casos de insuficiencia renal. Los agentes
acidificantes de orina aumentan la excreción del medicamento. No se debe administrar
junto con mefloquina, ya que incrementa el riesgo de crisis convulsivas. Aumenta el riesgo
de arritmias ventriculares por coadministración con amiodarona o halofantrina. Incrementa
los niveles plasmáticos de digoxina y ciclosporina, aumentando el riesgo de efectos
tóxicos.
La cloroquina es un fármaco generalmente seguro durante el embarazo, aunque se han
demostrado casos de ototoxicidad y retinopatía.
Durante el embarazo se necesita mayor dosis del fármaco, ya que su aclaramiento es
mayor. La hidroxicloroquina es segura durante el embarazo.
PRIMAQUINA
La Primaquina es una 8-aminoquinolina. La acción antipalúdica de éste fármaco es casi

exclusiva para la cura radical del paludismo producido por las formas extraeritrocíticas de P.
vívax y P. ovale, vale decir, produce una curación de las formas de paludismo en los que los
parásitos tienen fase durmiente (hipnozoitos) en el hígado. No afecta a los esporozoitos y
presenta una acción escasa o nula contra la fase eritrocítica del parásito. Es gameticida para
las cuatro especies de plasmodios.
Es también capaz de suprimir las formas primarias hepáticas de P. falciparum y los

gametocitos, pero, en la práctica, su valor actual se centra en la capacidad de impedir las
recaídas por P. vívax y P. ovale, o con fines preventivos después de abandonar regiones en
la que estos parásitos endémicos. Se utiliza de manera casi invariable combinada con otro
fármaco, habitualmente Cloroquina.
El mecanismo de acción antipalúdica de este fármaco se desconoce. Su actividad depende,

probablemente, de los metabolitos producidos en el propio organismo, en particular en el
hígado. Como resultado de los procesos de oxidación se forman parejas de oxidación-
reducción que interfieren con la ubiquinona y la ubiquinona reducida; estos elementos
forman parte de la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias y se encuentran
acoplados a una enzima para la síntesis de poliaminas de los plasmodios. Los metabolitos
pueden actuar en el propio hígado, donde alcanzan mayores concentraciones, así como en
la sangre cuando pasan a ella.
La emergencia de resistencia es mucho menos frecuente que con la Cloroquina o la Quinina.
Farmacocinética
Se administra por vía oral (única vía de administración) y se absorbe muy bien, tiene alta
biodisponibildad, con un t mx de 1 a 2 horas; se distribuye ampliamente en los tejidos, su
volumen de distribución es varias veces superior al del agua del organismo, se metaboliza
con rapidez y casi en su totalidad, identificándose tres metabolitos, de los cuales el derivado
carboxilado (inactivo) es el más abundante en el plasma, pues su eliminación es más lenta
que del fármaco original y se acumula con la administración de dosis múltiple. Sin embargo,
los otros metabolitos tienen más importancia clínica, pues tienen menor potencia antipalúdica
pero mayor potencia hemolítica. Queda muy poco fármaco en el organismo después de 10 a
12 horas. La semivida es de 3 a 6 horas.
Reacciones adversas
La Primaquina produce algunas reacciones adversas cuando se utiliza a las dosis

terapéuticas normales. Pueden surgir síntomas gastrointestinales relacionados con la dosis y
las dosis elevadas pueden producir metahemoglobinemia con cianosis. Sin embargo, este
antipalúdico produce hemólisis en los pacientes que tienen una enfermedad metabólica
genética ligada al cromosoma X, el déficit de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa en los
hematíes.
Los metabolitos de la Primaquina tienen una mayor actividad hemolítica que el compuesto
original. El déficit de la enzima aparece en hasta el 15% de lo varones de raza negra y
también es bastante frecuente en algunos otros grupos étnicos. Se debe estimar la actividad
de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa antes de aplicar la Primaquina.
Dosificación
Para la cura radical del P. vívax y P. ovale o para impedir recaídas en personas provenientes
de zonas o países endémicos en dichas especies, la dosis es de 15 mg/dia durante 2
semanas en adultos y 0,3 mg/kg/día en niños; en la cura radical es mejor administrarla una
vez terminado el tratamiento con Cloroquina u otro fármaco.
MEFLOQUINA
La Mefloquina es un derivado de la serie 4-quinolino-metanol, esquizonticida hemático de

gran eficacia contra las formas habituales del parásito y contra las cepas de P. falciparum
resistentes a los otros fármacos (multiresistencia), porque la sensibilidad a este fármaco es
independiente a las 4-aminoquinolinas y los inhibidores de la dihidrofólico reductasa.
Carece de efectos sobre las formas hepáticas del parásito, de modo que el tratamiento de
las infecciones por P. vívax se debe completar con un ciclo de Primaquina para erradicar los
hipnozoítos. Con frecuencia la Mefloquina se combina con Pirimetamina.
Este fármaco presenta gran afinidad por las membranas de los hematíes, a cuyos
fosfolípidos se fija fuertemente; por ello actúa sobre el parásito durante la etapa de trofozoíto
(intraeritrocítico).
La mefloquina se utiliza en la profilaxis y la quimioterapia de paludismo por P. falciparum y P.

vivax farmacorresistente.
La acción antiparasitaria de la Mefloquina se asocia a la inhibición de la hemopolimerasa; sin

embargo, puesto, puesto que este fármaco, al igual que la quinina, no se concentra tanto en
el parásito como la Cloroquina, también podrían estar implicados otros mecanismos. Se han
observado alteraciones estructurales en los lisosomas secundarios al parásito.
Aunque en muchos aspectos se comporta como la quinina, no es capaz de interponerse

dentro las hebras de ADN. La Mefloquina se centra en los eritrocitos infectados en mayor
proporción que en los no infectados, en parte debido a la existencia de los fosfolípidos del
parásito, pero sobre todo a su fijación al complejo de ferriprotoporfirina IX (hematina)
formada en el curso de la degradación de la hemoglobina generada por el plasmodio.
Este complejo resulta tóxico para el parásito. La Mefloquina inhibe débilmente, además, la
acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa.
Farmacocinética
Se administra por vía oral y se absorbe rápidamente en un 75 a 85% y su fracción

biodisponible es superior al 85%. Se une a las proteínas plasmáticas en un 95% y su
volumen de distribución es varias veces mayor que el agua corporal. Tiene un comienzo de
acción lento; con un t max de 2 a 12 horas y una semivida plasmática muy larga, de 15 a 33
días, que puede ser consecuencia de recirculación enterohepática o de almacenamiento
tisular por su gran liposolubilidad. Se distribuye ampliamente en el organismo,
concentrandosé principalmente en el hígado y los pulmones, pero apenas atraviesa la
barrera hematoencefálica. En el plasma se une a las proteínas plasmáticas en más del 98%.
Es metabolizada parcialmente en el hígado y excretada por la bilis y, en escasa cantidad por
la orina. Se elimina la mayor parte por las heces, con una vida media de 2 a 3 semanas.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas son poco frecuentes y no graves, suelen ser expresadas con
náuseas, vómitos desde las primeras dosis terapéuticas, además dolor abdominal y vértigo.
En raros casos se observa manifestaciones de neurotoxicidad. La administración continua
puede provocar efectos neuropsiquiátricos (confusión, convulsiones, psicosis aguda, vértigo),
reversibles con la supresión de la administración.
Puede también `producir con cierta frecuencia mareos, náuseas, vómitos, diarrea y cefalea.
En ocasiones causa urticaria, anorexia, astenia, arritmias, insomnio, artralgias y tinnitus.
Contraindicaciones
La Mefloquina está contraindicada en pacientes con trastornos convulsivos y

neuropsiquiátricos, y durante los tres primeros meses del embarazo. Debe usarse con
precaución en pacientes que requieren de gran destreza en sus actividades y en pacientes
que reciben fármacos que alteran la conducción cardiaca.
La principal indicación es el tratamiento oral de las infecciones por P. falciparum resistente a

otros antipalúdicos y la profilaxis oral en áreas que presentan riesgo elevado de contagio.
Dosificación
Para el tratamiento oral en el Paludismo, la dosis es de 10 mg base/kg, seguida de 10 mg/kg

a las 24 horas y 5 mg/kg a las 48 horas, o de 5 mg/kg a las 12, 24 y 36 horas (dosis total 25
mg/kg). Para el P. vívax y P. ovale, añadir Primaquina (0,25 mg base/kg/día) durante 14 días
para la cura radical.
En el tratamiento parenteral en el paludismo grave es de 10 mg base/kg en 24 horas o 3,5

mg base/kg vía intramuscular o subcutánesa cada 6 horas (dosis total 25 mg base/kg).
QUININA
La Quinina es el alcaloide principal de la planta Cinchona o árbol de la fiebre.

La cinchona contiene una mezcla de alcaloides, siendo los más importantes dos pares de
isómeros ópticos, la quinina y la quinidina, y la cinconidina y la cinconina. La quinina contiene
un grupo de quinolina unido a un anillo quinuclidina a través de un alcohol secundario. Su
esteroisómero, quinidina, es más potente como antipalúdico, pero más tóxico que la quinina.
Figura 10.7. Planta cinchona pubescens
Es efectiva contra los estadios asexuados sanguíneos de las 4 especies de Plasmodium

que infectan al ser humano. Además del efecto antipalúdico, la Quinina tiene efectos
antipirético, analgésico y antiinflamatorio, y un efecto facilitador de la contracción del
músculo esquelético.
El mecanismo de acción sería similar al de la Cloroquina y se ha observado que ambas

compiten por el mecanismo de ingreso al parásito. Actúa como esquizonticida sanguíneo
y gametocida sobre especies de P. vívax y de P. malariae. Al igual que la Cloroquina, se
cree que el mecanismo de acción reside en su unión a un componente del pigmento
palúdico hemozoína y a la intercalación con el ADN.
En el organismo humano provoca efectos cardiacos de tipo Quinidina y, además, presenta
propiedades oxcitócica, bloqueante neuromuscular ligera y antipirética débil.
Farmacocinética
Se absorbe rápidamente por vía oral, con una fracción biodisponible mayor del 80%,
incluso en pacientes con diarrea. La concentración máxima plasmática se alcanza a las 3
horas. Se distribuye en todos los tejidos; atraviesa las barreras hematoencefálica y
placentaria. El volumen de distribución es del orden de los 21 l/kg y disminuye durante los
ataques agudos de paludismo. Se elimina principalmente por metabolismo en el hígado,
con una vida media del orden de las 12 horas, y los metabolitos se excretan por la orina
en 24 horas. Su Clearance disminuye durante los ataques agudos de paludismo. La
mayor parte del fármaco circulante está unido a proteínas (en un 90%).
Durante los ataques agudos de paludismo, la disminución simultánea del volumen de
distribución y del clearance de la Quinina lleva a una mayor concentración del fármaco, lo
que contribuye tanto a una mayor efectividad antiparasitaria como a un mayor riesgo de
efectos adversos.
Reacciones adversas
La Quinina tiene numerosos e importantes efectos adversos. La Quinina es el isómero

levógiro, y la Quinidina el dextrógiro del mismo alcaloide. El cinconismo y la toxicidad
miocárdica son comunes a ambos fármacos. La inyección intravenosa de Quinina puede
ser seguida de hipotensión arterial. El isómero levógiro es marcadamente más potente
como bloqueante neuromuscular, por lo que está contraindicado en la miastenia gravis, y
puede potenciar los efectos de los curarizantes.
La Quinidina puede inducir hemólisis en los pacientes con déficit de Glucosa-6-fosfato-
deshidrogenasa eritrocitaria.
El cinconismo es un conjunto sintomático característico de la intoxicación por alcaloides
de la quina y que consiste en: zumbidos, cefalea, náuseas, vértigo y trastornos visuales;
con dosis mayores se agregan náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, sudoración,
enrojecimeinto de la piel, hipotensión arrítmias cardiacas y alteraciones del SNC (delirio y
coma).
Al igual que la Quinidina, la Quinina es un depresor miocárdico y puede tener un efecto
proarrítmico, con riesgo de muerte súbita. En adultos la dosis letal oral es de 2 y 8 g.
La Quinina al igual que la Quinidina, también es tóxica del VIII par craneal y puede
producir hipoacusia y trastornos laberínticos. A nivel ocular puede presentarse midriasis,
visión borrosa, fotofobia, diplopía, discromatopsias, trastornos del campo visual y
raramente ceguera. Además, puede presentarse reacciones de hipersensibilidad, como
rash y edema angioneurótico; hipoglucemia y discrasias sanguíneas. Este fármaco, es un
irritante de la mucosa gástrica y, en las dosis recomendadas, puede originar náuseas y
vómitos.
Intoxicación aguda
En casos de sobredosis de Quinina (intentos de suicidio, etc.) se producen cefaleas,

vómitos y trastornos del SNC como síndrome confusional, delirio. Puede producirse
también síncope y/o depresión respiratoria, aunque en un primer momento puede haber
hiperpnea.
Existen evidencias de embriotoxicidad de Quinina en todos los periodos del desarrollo. En
humanos se ha observado malformaciones de extremidades y cráneo, trastornos del
crecimiento y sordera. Además, induce contracciones uterinas y provocar aborto.
Cuadro 10.3. Resumen de reacciones adversas y tóxicas producidas por la Quinina
-Irritación local -Hipoprotrombinemia -Daño del VIII par craneal en el feto

-Depresión miocárdica -Agranulocitosis -Malformaciones en el cráneo y extre-
-Efecto proarrítmico -Daño renal midades
-Hipotensión por vía I.V. -Cinconismo -Inhibición de la liberación de acetil-
colina.
En el paludismo resistente a la Cloroquina se usa en la forma y las dosis que se señala a

continuación:
En el tratamiento del paludismo no complicado se emplea por vía oral en dosis de 10
mg/kg (sal) cada 8 horas durante 7 días, combinada con tetraciclina (4 mg/kg, 4 veces al
día) o Doxiciclina (3 mg/kg, 1 vez al día) durante 7 días, o Clindamicina (10 mg/kg, 2
veces al día durante 3 a 7 días).
Para el tratamiento parenteral en el paludismo grave, 20 mg/kg de dihidroclorhidrato en
infusión intravenosa durante 4 horas, seguida de 10 mg/kg en 2 a 8 horas, o 7 mg/kg en
30 minutos seguida de 10 mg/kg durante 4 horas.
PIRIMETAMINA
La Pirimetamina, derivada de la 2,4-diaminopirimidina, es un antifólico de acción lenta

contra gametocitos de cualquier especie y contra formas tisulares de P. falciparum y P.
vívax. También tiene acción sobre Toxoplasma gondii.
Actividad antipalúdica
La Pirimetamina sola se utiliza en la profilaxis y el tratamiento del paludismo por especies

sensibles de Plasmodium, pero como los parásitos desarrollan con facilidad resistencia de
la Dihidrofolato reductasa (DFR), el fármaco se emplea principalmente en asociación con
Sulfamidas para la supresión y profilaxis de P. falciparum resistente a la Cloroquina.
En el tratamiento de un ataque agudo de paludismo provocado por un organismo
resistente a Cloroquina, la pauta de elección es la combinación de Pirimetamina, una
Sulfamida (Sulfadoxina o Sulfadiazina) y Quinina.
Se caracteriza por inhibir con gran selectividad la DFR de microorganismos e impedir de

este modo la síntesis de ácido tetrahidrofólico. A este grupo pertenece la Trimetoprima,
que actúa por el mismo mecanismo. En consecuencia, la Pirimetamina es útil como
antipalúdico y la Trimetoprima como bacteriostático. Cabe señalar, que afortunadamente
ambos fármacos muestran escasa afinidad por la DFR de las células humanas.
La resistencia a la Pirimetamina se atribuye a mutación de la DFR del parásito. La
mutación específica es la sustitución de serina en la posición 108 por asparagina, aunque
se han descubierto otras mutaciones adicionales
Farmacocinética
La Pirimetamina se absorbe completamente, aunque lentamente, del intestino; se une a

las proteínas plasmáticas y se acumula en hígado, pulmones, riñón y bazo. Se
biotrasnforma en el hígado y tiene una vida media de 85 a 90 horas.
Se excreta en orina y leche materna. Su lenta excreción permite concentraciones
superiores del parásito hasta por dos semanas, aunque son bajas en el enfermo palúdico.
Se metaboliza parcialmente.
Reacciones adversas
Puede producir erupciones cutáneas y depresión de la hematopoyesis. Las dosis altas

producen anemia megaloblástica semejante a la que resulta por deficiencia de folatos.
A las dosis pequeñas recomendadas para el tratamiento o la profilaxis del paludismo, la
toxicidad es escasa; por su inhibición de la síntesis del ácido fólico, puede afectar la
división celular en los órganos de mayor proliferación, como es la médula ósea.
Precauciones
Contraindicada en pacientes que han desarrollado reacciones adversas a las Sulfamidas

previamente.
Con las Sulfamidas se potencia el efecto antifólico puesto que éstas y la Pirimetamina
actúan en dos etapas la vía metabólica de los folatos.
Se emplea para el tratamiento del paludismo por P. falciparum resistente a la Cloroquina,

generalmente junto con una Sulfonamida (Sulfadiazina y Quinina) para lograr un efecto
sinérgico al afectar dos etapas de la vía metabólica de la síntesis de folatos. Para la
prevención de paludismo en regiones con alto riesgo de Plasmodium resistente a
Cloroquina, se usa la combinación Pirimetamina con Sulfadoxina.
Se ha demostrado también la eficacia preventiva de esta combinación en la infancia en
aplicaciones intermitentes cada varios meses.
ANTILEISHMANIÁSICOS
La Leismaniasis es una enfermedad producida por el protozoo parásito Leishmania. Esta

infección es preferentemente tropical y subtropical, y es transmitida por picaduras de
insectos hembras Phlebotomus a partir de reservorios constituidos por roedores y
pequeños mamíferos.
El parásito existe en dos formas, una flagelada o promastigote libre (extracelular), que se
encuentra en el insecto vector (en el tubo digestivo y saliva del mosquito) que se alimenta
de animales de sangre caliente o amastigote (intracelular), y una no flagelada, que
aparece en el huésped mamífero u hombre que ha sido picado. En este último, el
parásito es captado por el sistema mononuclear fagocítico, en el que permanece vivo y
viable.
Esta es una enfermedad con diversas formas según la especie Leishmania responsable y
los órganos afectados: visceral o kala-azar (L. donovani), mucocutánea (L. brasiliensis) y
cutánea o botón de oriente (L. trópica, brasiliensis, mexicana). Algunas de estas formas
evolucionan gravemente si no son tratadas y pueden ser fatales.
CLASIFICACIÓN
Los fármacos utilizados en la Leishmaniasis son:
1. Compuestos del antimonio pentavalente: estibogluconato sódico y
antimoniato de meglumina.
2. Diamidinas: pentamidina e hidroxistilbamidina.
3. Miltefosina.
4. Otros: anfotericina B, alopurinol, ketoconazol, itraconazol, rifampicina junto
con isoniazida, cotrimoxazol, paromomicina, metronidazol, dapsona e
interferón gamma.
Cuadro 10.4. Antileishmaniásicos
Barahona A. Antiprotozoarios.2009
ANTIMONIALES PENTAVALENTES
Son los fármacos de primera elección para la Leishmaniasis. Los dos antimoniales
leishmanicidas son el Estibogluconato sódico y el antimoniato de N-metilglucamina o
antimoniato de meglumina.
Estibogluconato sódico
Es el fármaco de elección en la leishmaniasis visceral (kala-azar) y en las formas

cutáneas y mucocutáneas de la leishmaniasis brasileña, mediterránea, india y china.
Antimoniato de meglumina
Este fármaco es de elección en las infecciones cutáneas y mucocutáneas, pero resulta

menos eficaz en las viscerales.
Posiblemente, su acción en las formas intracelulares se deba a la conversión previa en
antimonial trivalente, ya que no son eficaces in vitro, mientras que pueden actuar
directamente en las variantes flageladas.
Los antimoniales reaccionan ávidamente con grupos SH, por lo que se piensa que su
acción letal se debe a la inhibición de enzimas. Parecen interferir el sistema redox
tripanotriona, induciendo un rápido escape de tripanotriona y glutatión de las células, lo
que reduce el potencial de reducción por parte de los tioles.
En síntesis, se cree que estos fármacos actúan por inhibición del metabolismo energético
del amastigote del parásito. El antimonio inhibe la actividad oxidativa y glucolítica del
parásito, originando un descenso de energía.
Farmacocinética
No se absorben en el tubo digestivo. Por vía intramuscular, los dos antimoniales alcanzan
concentraciones máximas plasmáticas en 12 horas. Se eliminan con rapidez por vía renal,
en mayor parte de forma activa.
Reacciones adversas
No obstante de ser menos tóxicos que los antimoniales trivalentes, continúan produciendo
reacciones graves. Destacan la toxicidad cardiovascular, con anomalías en el
electrocardiograma, bradicardia, vasodilatación y shock, además de los trastornos renales
y hepáticos.
También producen reacciones leves, como: anorexia, náuseas, vómitos, erupciones,
cefalea, disnea, dolor abdominal, dolores musculares y articulares. A veces aparecen
hipersensibilidad, fiebre, palpitaciones, debilidad, vértigos, insomnio, nerviosismo y
abscesos en el lugar de la inyección.
El estibogluconato sódico se emplea a la dosis de 10 mg/kg/día, por vía intramuscular o

intravenosa, durante 6 a 10 días (mínimo 200 mg/día y máximo 600 mg/día).
La OMS recomienda en las formas de leishmaniasis viscerales dosis de 20 mg/kg/día
(máximo 800 mg/día durante al menos 20 días); si aparecen náuseas y vómitos se debe
administrar este fármaco en días alternos o reducir su dosis, incluso interrumpir su
administración.
En la leishmaniasis cutánea, se infiltra la úlcera con 6 ml de estibogluconato sódico
durante 34 días, en días alternos; cuando las lesiones son muy numerosas, se administra
por vía parenteral.
El antimoniato de meglumina se utiliza por vía intramuscular, 60 mg/kg/día durante 10 a
12 días; se debe descansar 15 días entre dos series.
MILTEFOSINA
La Miltefosina es un análogo de la alquilfosfocilina; tiene una alta eficacia en el

tratamiento de la leishmaniasis, tanto visceral como cutánea. Actúa en la fase de
promastigote como en la de amastigote del parásito. La leishmania donovani es la especie
más sensible, y la menos sensible la leishmania major. Se absorbe bien por vía oral y
tiene una semivida de eliminación de 6 a 8 horas.
Este fármaco puede producir los siguientes efectos adversos: vómitos, diarrea y ligeros
aumentos de transaminasas y de creatinina séricas. Está contraindicada en el embarazo.
La dosis es de 100 mg/kg/día en niños.
ANFOTERICINA B
Es un antibiótico macrólido poliénico que se utiliza en el tratamiento de infecciones

fúngicas. Su mecanismo de acción está relacionado con un aumento de la permeabilidad
de la membrana al combinarse con el ergosterol de las membranas de las leishmanias.
Las reacciones adversas que puede producir dependen de la dosis administrada, las que
se manifiestan por fiebre intermitente, escalofrios, hipopotasemia, hipomagnesemia,
anemia, nefrotoxicida y flebitis.
La dosis en la leishmaniasis visceral y mucocutánea es de 0,5 mg/kg/día, la que
generalmente va precedida de una premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.
Este fármaco se debe administrar por vía intravenosa en infusión lenta durante 1 a 2
horas. La dosis inicial recomendada puede ser de ensayo y es inferior a 0,5 mg/kg. La
dosis total acumulativa es de 750 a 850 mg.
Ketoconazol e Itraconazol
Estos fármacos son derivados imidazólicos, N-sustituidos, cuyo mecanismo de acción es

interferir en la fase específica de la desmetilación de esteroides en especies de
Leishmania, alterando de esta forma la función de la membrana de este parásito. Ambos
fármacos son utilizados por vía oral en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea.
El Ketoconazol, en dosis de 600 mg/día, equivale en eficacia a una terapia con un
antimonial de 20 mg/kg. Las dosis superiores a 10 mg/kg/día de Ketoconazol puede
producir náuseas, vómitos; con menor frecuencia se han observado elevaciones
asintomáticas de enzimas hepáticas, por lo que se recomienda monitorizar la función
hepática durante el transcurso de la terapia con Ketoconazol. El Itraconazol, también tiene
una utilidad potencial en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea
TRIPANOSOMICIDAS
La Tripanosomiasis sudamericana o Enfermedad de Chagas está causada por el parásito

protozoario Tripanosoma cruzi transmitida por insectos hematófagos de los géneros
Triatoma o Rhodnius. También se transmite por transfusión sanguínea, trasplante de
órganos, infección congénita y ocasionalmente, por contacto accidental con sangre de
personas o animales infectados por este parásito.
Las formas metacíclicas del parásito, liberadas por el vector en el momento de la
picadura, penetran en la herida y producen un nódulo cutáneo prominente y rojizo
(chagoma). Si el proceso se desarrolla cerca del ojo, da lugar a una conjuntivitis
inflamatoria unilateral (signo de Romaña). La fase febril aguda de la enfermedad con
frecuencia pasa desapercibida. En sus primeros estadios cursa además de presentar
fiebre, con linfadenopatías, hepatomegalia y edema facial. Sin embargo, de manera
ocasional la infección sigue una evolución fulminante que acaba en una miocarditis
aguda, meningoencefalitis yo crisis convulsivas mortal.
En el 50% de los casos que sobreviven, y después de un intervalo latente que oscila entre
10 a más de 20 años, la degeneración de la miocardiopatía crónica da lugar a arrítmias
cardiacas, dilatación cardiaca y, con menor frecuencia dilatación esofágica y colónica. En
este estadio, solo es eficaz el tratamiento sintomático.
No existe un tratamiento totalmente satisfactorio de la enfermedad de Chagas. En el
momento actual, los únicos fármacos usados en infecciones agudas son el Benznidazol
(radinilo) y el Nifurtimox. Ambos eliminan la parasitemia y son eficaces durante las fases
iniciales de la infección. Se deben administrar de manera inmediata para evitar el riesgo
de transmisión congénita. Existen estudios en curso para determinar si el Benznidazol y el
Nifurtimox tienen alguna influencia en las manifestaciones tardías de la enfermedad. En
casos avanzados puede ser necesario el tratamiento sintomático.
Benznidazol
El Benznidazol es un derivado nitroimidazólico tripanocida (análogo del metronidazol), que

al igual que el Nifurtimox, bloquea la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, pero
metaboliza en menor grado a radicales libres.
Farmacocinética
Se absorbe rápidamente en el tubo digestivo. A las 2 a 4 horas se alcanzan las

concentraciones plasmáticas máximas, que van disminuyendo parcialmente. Se
metaboliza parcialmente en el organismo y todos los metabolitos se eliminan rápidamente
por vía renal y con las heces.
Reacciones adversas
Son frecuentes las reacciones adversas. Durante las primeras dos semanas de
tratamiento pueden aparecer erupciones cutáneas que por lo general son benignas; si son
graves y se acompaña de fiebre y púrpura habrá que suspender definitivamente el
tratamiento. Al comienzo de este tratamiento también pueden aparecer náuseas.
Las parestesias o los síntomas de polineuritis periférica son efectos relacionados con la
dosis que, cuando aparecen, obligan a suspender inmediatamente el tratamiento. Entre
otros efectos adversos más graves figuran la leucopenia y, en casos raros la
agranulocitosis.
Contraindicaciones
En la insuficiencia hepática, renal o hemática, sólo se debe administrar el Benznidazol

bajo estricta supervisión médica. Durante todo el tratamiento debe vigilarse el recuento
sanguíneo, atendiendo especialmente a los leucocitos, y se recomienda a los pacientes
se abstengan del alcohol.
Como no se ha demostrado que el empleo de este fármaco esté exento de peligros, el
tratamiento debe aplazarse hasta después del primer trimestre. A partir de entonces se
debe aplicar inmediatamente a fin de evitar el riesgo de transmisión congénita.
Tratamiento de la tripanosomiasis americana o Enfermedad de Chagas aguda. Se han

obtenido índices de curación del 80 al 90%.
Dosificación
Adultos: 5 a 7 mg/kg por vía oral en dos tomas separadas, administradas a diario durante
60 días. Dosis superiores pueden originar neuropatía periférica y dermatitis, aunque dosis
inferiores a 5 mm/kg puede producir depresión de la médula ósea.
Niños (hasta 12 años): 10 mg/kg por vía oral en dos tomas separadas, administradas a
diario durante 60 días.
NIFURTIMOX
Derivado nitrofurano sintético de acción tripanocida; de elección en la fase aguda de la

tripanosomiasis sudamericana o enfermedad de Chagas. Tiene acción tanto sobre las
formas extracelulares como intracelulares de Tripanosoma cruzi.
Resécto a su mecanismo de acción se cree que es la rotura del ADN del parásito o la
producción de superóxidos por inhibición de la tripanotiona-reductasa (sistema enzimático
antioxidante del parásito). De esta forma parece que provoca la producción de derivados
tóxicos del oxígeno: peróxido de oxígeno, radicales hidroxilo y superóxidos; la escasez de
enzimas neutralizadoras de estos radicales en estos tripanosomas los hacen
especialmente sensibles a la acción tóxica del fármaco.
Farmacocinética
Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, difunde con rapidez a los tejidos. Se

metaboliza amplia y rápidamente, y solo una pequeña cantidad se excreta por vía renal.
Las formas intracelulares del parásito son más susceptibles que las extracelulares.
Reacciones adversas
Causa reacciones adversas relacionadas con la dosis y son reversibles: anorexia,

náuseas, vómitos, dolor epigástrico, insomnio, cefalea, vértigos, excitabilidad,
desorientación, mialgias, artralgias, insomnio, malestar, psicosis y convulsiones.
Puede ocasionar una polineuritis periférica que obligue a suspender el tratamiento y
suprimir reacciones inmunológicas de mediación celular.
En los pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa puede producir anemia
hemolítica, y en los niños, un incremento significativo de aberraciones cromosómicas.
Al igual que con el Benznidazol, como no se ha demostrado que el Nifurtimox esté exento
de peligros durante el embarazo, el tratamiento debe aplazarse hasta después del primer
trimestre. A partir de este periodo de tiempo debe instituirse sin demora para evitar el
riesgo de trasmisión congénita.
Precauciones
Es posible reducir la irritación gastrointestinal si se administra simultáneamente una

preparación de hidróxido de aluminio. Importa que el paciente evite el alcohol, ya que éste
puede aumentar la incidencia y la gravedad de los efectos adversos.
El Nifurtimox sólo debe administrarse a los pacientes con antecedentes de convulsiones,
trastornos psiquiátricos o alcoholismo bajo supervisión médica estricta. Cualquiera que
sea la dosis diaria, habrá que reducirla si el paciente presenta pérdida de peso, trastornos
neurológicos u otras manifestaciones de intolerancia.
Tratamiento de la tripanosomiasis sudamericana o Enfermedad de Chagas. La respuesta

es variable. Se ha señalado índices de curación del 80 al 90%, pero en algunas zonas del
centro de Brasil ha habido una mayor proporción de fracasos.
Dosificación
En adultos se empieza con 5 a 7 mg/kg/día durante 15 días y se va aumentando con

intervalos bisemanales en 2 mg/kg/día hasta alcanzar los 15 a 17 mg/kg/día, que se
mantienen hasta un total de 120 días.
En niños de hasta 15 años, la dosis es de 25 mg/kg/día en 4 tomas durante 15 días,
seguido de 15 mg/kg/día durante 75 días; en fase crónica, el tratamiento ha de durar 120
días.
OTROS ANTIPROTOZOARIOS
La Neumocistosis por Pneucystis carinii es una infección protozoaria que afecta, en el

70 a 80% de los casos, a individuos inmunodeprimidos (son sensibles los pacientes con
SIDA, con linfoma de Hodgkin, con leucemia linfocítica y los pacientes trasplantados, que
reciben dosis altas de terapia inmunosupresora).
La Pneumonía por P. jiroveci es la causa inmediata de defunción que se observa con

más frecuencia entre los enfermos con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA). El parásito se transmite probablemente por contacto directo de unas personas a
otras. Los microorganismos descienden por el tracto respiratorio y se multiplican luego en
pequeños focos dispersos (muchos de los cuales se transforman en quistes) situados en
los tabiques alveolares de los pulmones. Si no se trata, la infección evoluciona hacia una
neumonía intersticial difusa, caracterizada por tos y disnea, que conduce a la muerte por
insuficiencia respiratoria. Unas veces se desarrolla insidiosamente durante varias
semanas y otras de manera fulminante en pocos días.
Los fármacos usados para el tratamiento y/o la profilaxis son: cotrimoxazol (trimetoprima-
sulfametoxazol), pentamidina, dapsona, trimetrexato, eflornitina (difluorometilornoitina),
clindamicina-primaquina y pirimetamina-sulfamida.
El cotrimoxazol y la pentamidina son de primera elección, y los otros constituyen una
terapia alternativa.
Otros ejemplos de infecciones por protozoarios menos comunes que afectan al hombre
son la balantidiasis y la coccidioides (criptosporidiasis). La balantidiasis responde bien a
las tetraciclinas.
La coccidioidosis o criptosporidiasis es una enfermedad diarreica causada por

protozoos del género Cryptosporidium. Produce generalmente un cuadro benigno en
niños con diarrea de 2 a 4 semanas de duración y un cuadro gripal en pacientes
inmunocompetentes. Sin embargo, en los inmunodeprimidos (sobre todo en pacientes con
SIDA) la diarrea puede ser crónica y grave, de carácter colérico, con debilidad, fiebre,
anorexia y dolores cólicos. Aunque no existe un tratamiento específico que muestre una
eficacia regular, los pacientes tratados con espiramicina, furazolidona o eflornitina
presentan una respuesta clínica favorable.
En las criptosporidiasis intestinales de los niños se recomienda la nitazoxanida que
también es útil en la giardiasis. En los inmunodeprimidos se utiliza también la espiramicina
en combinación con la azitromicina; el control de la diarrea incoercible puede responder
sintomáticamente a la octreótida.
ANTIHELMÍNTICOS
Las helmintiasis son las enfermedades causadas por gusanos redondos o metazoarios
(nematodos o nematelmintos), planos (trematodos o duelas) y segmentados (cestodos o
tenias). Estas infecciones parasitarias constituyen un problema para la salud pública por
sus efectos sobre el estado nutricional e inmunológico y por su alta frecuencia.
Tienen su mayor prevalencia en regiones tropicales; sin embargo, la migración humana
disemina los vermes, afectando a millones de personas de la población mundial. Son
macroparásitos biológicamente heterogéneos, con ciclos vitales, estructura corporal,
desarrollo, fisiología, localización en el huésped y susceptibilidad a los quimioterápicos
antiparasitarios muy diferente.
Las formas inmaduras penetran al organismo humano por la piel o por vía oral, que
evolucionan a la forma adulta bien diferenciada, localizándose en diferentes órganos y
tejidos. Existen algunas excepciones con los estrongiloides, equinococus y cisticercos que
no completan su ciclo vital, sino que se replican por sí mismos en el huésped humano.
.
Cuadro 10.5. Infecciones por helmintos Nematodos y tratamiento

Vía de entrada (forma
Infección y infestiva) y origen de Diagnóstico Tratamiento
parásito la infestación
Ascariasis Boca (huevos Huevos inmaduros en Pamoato de
Ascaris lumbricoides embrionarios), heces, vermes en pirantel
contaminación fecal del heces o en vómitos
suelo (huevos),
legumbres y hortalizas.
Anquilostomiasis Piel, contaminación fecal Huevos inmaduros en Pamoato de
o uncinariasis del suelo (larvas) heces pirantel
Anmcylostoma Mebendazol
duodenale, Necator
americanus
Estrogiloidiasis Piel, contaminación fecal Larvas en heces, larvas Tiabendazol
Strongyloides del suelo (larvas) en duodeno Ivermectina
stercoralis
Tricuriasis Boca (huevos Huevos inmaduros en Mebendazol
Trichuris trichiura embrionarios), heces
contaminación fecal del
suelo
Enterobiasis Boca (huevos Huevos en la región Mebendazol
Enterobios embrionarios), huevos perianal Pamoato de
vermicularis en fómites pirantel
(oxyurius contaminados, contagio Ivermectina
vermicularis) ano-dedo-boca.
Triquinosis Boca (larvas Ensayos inmunológicos Tiabendazol

Trichinella spiralis enquistadas), carne de
cerdo cruda infectada
con larvas enquistadas
Filariasis a) y b) Picadura de a) Microfilariasis

a) Wuchereria mosquitos y moscas en sangre y
bancrofti, W. malayi. (microfilariasis) c) boca linfa.
Loa loa (larvas) Dietilcarmam
b) Microfilariasis
b) Onchocerca acina
en nódulos
volvolus Niridazol
c) Dracunculus cutáneos o en
medinensis la piel.
“dracunculosis” c) Larvas en la
piel o vermes
adultos
Toxocariasis Boca (huevos

Larva migrans embrionarios). Pruebas sexológicas Tiabendazol
visceral Contaminación fecal del Dietilcarbama
Toxocara canis suelo (huevos) y cina
Toxocara cati alimentos
Los antihelmínticos son fármacos que actúan localmente para expulsar los parásitos del
tubo digestivo o a nivel sistémico para erradicar formas intermedias de desarrollo que
invaden órganos y tejidos. El descubrimiento y síntesis de nuevos fármacos de amplio
espectro, con aplicaciones en medicina humana y en veterinaria, permiten controlar y
tratar casi todas las helmintiasis humanas. Sin embargo, las infecciones sistémicas
tisulares como la cisticercosis, equinococosis, filariasis y triquinosis responden
parcialmente a tratamientos farmacológicos.
Cuadro 10.6. Infecciones por helmintos cestodos

Vía de entrada (forma
Infección y infestiva) y origen de la Diagnóstico Tratamiento
parásito infestación
Cestodos Boca (huevos Huevos en heces Niclosamida

Himenolepiasis Contaminación Praziquantel
Taenia enana ambiental
Hymenolepis
nana
Boca (larvas de
Teniasis cisticerco; carne bovina Proglótides de Taenia
Taenia saginata infestada ingerida cruda adultas en heces, Niclosamida
Taenia solium o poco cocida. Boca huevos en región Praziquantel
Diphyllobotrium (larvas de cisticerco). perianal. Proglótides
latum Carne porcina infestada de Taenia adultas en
ingerida cruda o poco heces, huevos en
cocida. Boca (larvas). región perianal.
Pescado de aguas frias Huevos inmaduros en
infestado. heces.
Equinococosis
Echinococus Boca (huevos) Ensayos serológicos, Extirpación
granulosus Contaminación por quiste hepático o quirúrgica
Echinococcus heces caninas pulmonar Mebendazol
multilocularis
Cuadro 10.7. Infecciones por helmintos trematodos

Vía de entrada
Infección y parásito (forma infestiva) y Diagnóstico Tratamiento
origen de la
infestación
Esquistomiasis
(Infestación hemática) Piel (cercarías Huevos Prazicuantel (
a) Schistosoma horquiformes activas) embrionarios en a, b y c)
haematobium Agua infestada con orina (a) o en Oxamniquina
b) S. japonicum larvas heces (b y c)
c) S. mansoni
Infestaciones Boca (larvas de

intestinales metacercarias Huevos en heces Prazicuantel
a) Fasciolopsis enquistadas)
buski vegetación (a) y
b) Heterophyes pescado en aguas
heterophyes frías (b) contaminado
c) Matogonimus
yokogawai
Infestaciones hepáticas Boca (larvas de

a) Fasciola metacercarias Huevos inmaduros Bitionol
hepática enquistadas (a) y en heces (a). Prazicuantel
b) Clonorchis larvas enquistadas Huevos en heces
sinensis (b). contaminación (b)
berros (a) y pescado
(b),
Infestación pulmonar Boca (larvas de Huevos inmaduros

Paragonimus westermani metacercarias en heces o en Praziquantel
Paragonimus spp enquistadas). esputo.
Cangrejos o Ensayos
langostas serológicos
contaminadas.
INFECCIONES POR NEMATODOS
Clasificación
Desde el punto de vista clínico-terapéutico resulta más práctico dividirlo, atendiendo a la

localización de su parasitismo, en dos grupos: 1) intestinales, que viven en el intestino, y
2) tisulares, que se encuentran en la sangre y tejidos.
A continuación se señalan y describen las propiedades de los fármacos utilizados en
estas infecciones.
Cuadro 10.8. Infecciones producidas por helmintos y fármacos a utilizar

PARASITO FARMACO DE ELECCION ALTERNATIVA
Ascaris Pamoato de pirantel Piperazina

lumbricoides Benzimidazol Ivermectina
Enterobios Benzimidazol Piperazina

vermicularis Pamoato de pirantel
Trichuris trichuria Benzimidazol Pamoato de oxantel

Ivermectina
Necator Pamoato de pirantel

americanus Benzimidazol
Ancylostoma
duodenale
Larva migrans Albendazol Tiabendazol

cutánea Ivermectina
Strongyloides Ivermectina Albendazol

stercolaris
Taenia saginata Albendazol Niclosamina

Praziquantel
Taenia solium Praziquantel

Cisticercos Albendazol
BENZIMIDAZOLES
Desde el descubrimiento del tiabendazol con acción muy potente contra nematodos vía
gastrointestinal se avivó el interés por la obtención de otros benzimidazoles de amplio
espectro contra parásitos. De esta forma de los derivados encontrados, los de mayor
utilidad terapéutica fueron los que mostraban modificaciones en las posiciones 2, 5 o
ambas del anillo benzimidazólico.
Los benzimidazoles son antihelmínticos de amplio espectro, poco hidrosolubles, con

absorción irregular en el tracto gastrointestinal.
Actúan alterando diversas reacciones bioquímicas de los nematodos o gusanos
cilíndricos, incluida la captación de glucosa; sin embargo su acción principal parece que
se ejerce mediante una interacción con la tubulina, proteína del citosqueleto, inhibiendo la
polimerización necesaria para la formación de microtúbulos, dando como resultado la
inmovilización y la muerte de los parásitos.
Su acción es selectiva y se basa en la especial afinidad por la tubulina del parásito frente
a la de las células de mamíferos; por ello tendrían poca toxicidad.
Entre los benzimidazoles más utilizados en las diversas infecciones helmínticas se

encuentran: el Mebendazol y el Albendazol; en menor grado, por su menor eficacia o su
mayor toxicidad, el Tiabendazol, el Flubendazol y el Triclabendazol.
MEBENDAZOL
Derivado benzimidazólico, útil y eficaz en el tratamiento de infecciones gastrointestinales

por nematodos y en infecciones mixtas. Es fármaco activo contra Áscaris lumbricoides,
Enterobius vermiculares (oxiuros), Trichuris trichiura (tricocéfalo), Ancylostoma duodenale
y Necator americanus.
Se emplea como tratamiento alternativo a dosis altas en infecciones por Trichinella
spiralis, Toxocara, O. volvulus y en el cestodo Echinococcus granulosus.
En su mecanismo de acción el mebendazol provoca eliminación selectiva de los

microtúbulos citoplasmáticos en las células intestinales y tegumentarias de los
nematodos, además de inhibir de forma irreversible la captación de glucosa por los estos
gusanos; junto con ello provoca además depleción de glucógeno y la disminución de ATP
resultantes en inmovilización al parásito que se elimina del tracto gastrointestinal.
Farmacocinética
Su absorción es poca y errática (5 a 10%), la misma que aumenta con los alimentos ricos
en grasas. Tiene una biodisponibilidad sistémica de 22% como consecuencia de una
absorción deficiente y un metabolismo rápido de “primer paso” por el hígado. Se une a las
proteínas plasmáticas en un 95%; se metaboliza parcialmente en el hígado y es excretado
en forma activa como metabolizada por vía urinaria y biliar, y en forma inalterada con las
heces.
Reacciones adversas
Entre estas se mencionan: trastornos gastrointestinales, cefalea, erupción cutánea y

fiebre. Pueden presentarse síntomas transitorios de dolor abdominal y diarrea en casos
de infestación masiva y durante la expulsión de los verme.
Con dosis altas, como las utilizadas en la triquinosis y el quiste hidatídico, puede provocar
neutropenia reversible, alopecia, reacciones alérgicas, aumento de las enzimas hepáticas
y agranulocitosis.
En cuanto a sus interacciones: facilita la secreción de insulina, por lo que puede potenciar
la hipoglucemia causada por insulina e hipoglucemiantes orales.
En animales se han observado efectos embriotóxicos y taratógenos.
El Mebendazol es eficaz frente a enterobiasis, tricuriasis, anquilostomiasis, ascariasis y

equinococosis. En la enterobiasis se requiere, en ocasiones una segunda dosis a las 2
semanas.
Como precaución no se recomienda su administración a las mujeres embarazadas ni a los
niños menores de 2 años.
Dosificación
En la uncinariasis, la ascariasis y la tricuriasis suele bastar una tanda de 100 mg, mañana
y tarde, durante 3 días seguidos, tanto para adultos como para niños; en la enterobiasis
(oxiuros) basta incluso una sola dosis. Si no se alcanza la curación con este tratamiento
inicial, se debe repetir una segunda tanda 2 semanas después.
En la triquinosis, 200 a 400 mg, 3 veces al día durante 3 días; después 400 a 500 mg, 3
veces al día durante 10 días.
En el tratamiento del quiste hidatídico se requieren concentraciones tisulares altas, con
dosis de 40 a 50 mg/kg/día repartidos en 4 tomas diarias durante 3 a 9 meses, con el fin
de reducir el tamaño el quiste; después de la cirugía y si ha habido diseminación de
quistes, se puede administrar la misma dosis durante 3 semanas.
ALBENDAZOL
Congénere del mebendazol con actividad nematocida y cestocida.
El albendazol se absorbe de manera variable y errática después de su ingestión; la

absorción se incrementa por la presencia de comidas grasas y posiblemente con sales
biliares. Aunque se absorbe poco en el tracto gastrointestinal y su actividad antihelmíntica
es ejercida principalmente en dicho tracto, llega a alcanzar concentraciones plasmáticas
15-50 veces superiores a las del mebendazol y, por consiguiente, en el líquido quístico de
una hidátide, por lo que puede ejercer mayor acción letal en la hidatidosis.
Se metaboliza con rapidez en el hígado y tal vez en los intestinos hasta la forma de
sulfóxido de albendazol, que posee potente actividad antihelmíntica.
Sus reacciones adversas son escasas, en su mayoría gastrointestinales, produciendo con
dosis múltiples y tratamientos prolongados trastornos hepáticos, leucopenia y alopecia.
Es teratógeno en animales, por lo que es mejor evitarlo durante el primer trimestre del
embarazo.
En dosis única de 400 mg es eficaz frente a A. lumbricoides y en tricuriasis, si bien se

puede repetir durante 3 días en infecciones graves.
En la estrongiloidiosis no complicada, se recomienda 300 mg dos veces al día durante 3
días.
En dosis múltiples y tratamientos más prolongados, es también eficaz en teniasis,
cisticercosis, hidatidosis quística y alveolar, larva migratoria cutánea y visceral,
clonorquiasis y triquinosis.
PAMOATO DE PIRANTEL
Fármaco de elección en infecciones por Ascaris y Enterobius, en las que consigue

curaciones del 90-100% con una sola dosis; también es muy útil en las uncinariasis, en
las que obtiene curaciones en el 50-90% de N. americanus y en más del 90% de A
duodenale.
Su acción es opuesta a la de la pirenzepina, ejerciendo una acción nicotínica que se

manifiesta en despolarización mantenida y parálisis espástica de los gusanos, que son
eliminados del intestino por peristaltismo.
En su farmacocinética apenas se absorbe en el tracto gastrointestinal; siendo solo el 15%
que se elimina por la orina de forma activa y metabolizada.
Entre sus reacciones adversas puede ocasionar molestias digestivas, anorexia, mareos,
náuseas y alguna erupción, así como aumento de transaminasas.
Dosis: En la ascariasis y la enterobiasis se administra una dosis única de 11 mg/kg
(máximo: 1 g) para niños y adultos. En las uncinariasis, la misma dosis durante 3 días.
En caso necesario, se puede repetir el tratamiento 1 mes después
PRAZIQUANTEL
Es un derivado pirazinoisoquinolínico que se obtuvo a partir de su descubrimiento en 1972

Se emplea en infecciones por cestodos y trematodos, aunque en términos generales no
son eficaces sobre los nematodos.
Posee un espectro muy amplio, tanto frente a T. solium, T. saginata, D. latum, H. nana y
D. caninum, así como en la cisticercosis producida tras la migración de T. solium.
Entre los tremátodos, actúa contra todos los Schistosomas, Clonorchis sinensis,
Opisthorchis vivenini, Fasciola hepatica, Paragonimus westermani, Fasciolopsis buski,
Heterophyes heterophyes y Metagonimus yokoganrai.
En cuanto a su mecanismo de acción el praziquantel, después de su captación rápida y

reversible, ejerce dos efectos importantes:
*Con concentraciones mínimas eficaces origina mayor actividad muscular, a la que siguen
contracción y parálisis espásticas.
Los vermes afectados se desprenden de las paredes de vasos sanguíneos y como
consecuencia hay un desplazamiento rápido desde las venas mesentéricas, hasta el
hígado.
*En concentraciones terapéuticas levemente mayores origina daño tegumentario, lo cual
deja al descubierto a diversos antígenos, provoca así modificaciones en los tegumentos
del gusano, en forma de vacuolización y vesiculación, que terminan por permitir la
fagocitosis del gusano.
El tegumento de los esquistosomas al parecer es el sitio primario de acción del

praziquantel. El fármaco hace que penetre calcio a través del tegumento, efecto
bloqueado en un medio sin dicho mineral.
También origina diversos cambios bioquímicos, como consecuencia de su acción
tegumentaria primaria.
En su mecanismo de acción destacar entonces su especificidad por actuar contra los

gusanos; aumentando la permeabilidad de membranas de las células helmínticas para el
paso de iones monovalentes y bivalentes, destacando el calcio entre estos últimos.
En su farmacocinética se absorbe por vía oral en el 80%, sufre intenso fenómeno de

primer paso por hidroxiladón hepática.
No se conoce la actividad antihelmíntica de sus metabolitos, cuya semivida es de 4-5 h,
siendo eliminados por la orina.
Pasa en el 10-20% la barrera hematoencefálica y también a la leche, donde la
concentración llega a ser el 25% de la plasmática.
Entre las reacciones adversas dependientes de la dosis producen: cierto malestar,

cefalea, mareo y molestias digestivas.
Con menor frecuencia: cansancio, diarrea, urticaria, prurito, sudor, erupción y ligero
aumento de transaminasas, reversible.
Dada su similitud estructural con los ansiolíticos, aparece somnolencia con cierta
frecuencia.
Los enfermos con neurocisticercosis presentan un síndrome caracterizado por cefalea,
hipertermia, hipertensión endocraneal, convulsiones y aracnoiditis, como reacción local
inflamatoria frente a los organismos muertos.
Dosificación: En las teniasis y las difilobotriasis, se emplean 10-20 mg/kg en una sola
toma; en la himenolepiasis, 15-25 mg/kg en una toma. En la cisticercosis, 50 mg/kg/día
divididos en tres dosis durante 14 días; si hay complicación neurológica, conviene asociar
corticoides (prednisona, 30-40 mg/día).
Puede ser necesario repetir otra tanda entre los 3 y los 6 meses.
En las esquistosomiasis se emplean 40 mg/kg en una sola dosis en el caso de S.
haematobium y S. mansoni, y 40-60 mg/kg divididos en tres dosis para S. japonicum y S.
mekongi.
En las fascioliasis y fasciolopsiasis, 75 mg/kg divididos en tres dosis durante un solo día.
PIPERAZINA
La piperazina es una amina secundaria muy eficaz contra infecciones por Ascaris
lumbricoides y Enterobius vermicularis. Su efecto predominante sobre Ascaris es la
parálisis flácida que permite la expulsión del verme por el peristaltismo intestinal.
Los vermes afectados “son recuperados” si se incuban en un medio sin fármaco.
La piperazina actúa como un agonista del receptor GABA.
Al aumentar la conductancia del ion cloruro en la membrana muscular de Ascaris, el
fármaco produce hiperpolarización y menor estabilidad, lo que culmina en la relajación
muscular y la parálisis flácida.
En otras palabras bloquea la respuesta a la acetilcolina, que produce una alteración de la
permeabilidad de la membrana del parásito y parálisis flácida; el gusano es eliminado por
los movimientos peristálticos.
La Pîperazina citrato es un antihelmíntico cuya eficacia principal es frente a Áscaris y

Enterobius. Es de segunda elección para estos parásitos, porque el Mebendazol y el
Pirantel son más eficaces e inocuos.
Se absorbe bien por vía oral; su semivida en el plasma es muy variable. Es metabolizada
parcialmente en el hígado y el resto se excreta sin transformar por vía renal.
Puede producir las siguientes reacciones adversas: náuseas, vómitos, diarrea; trastornos
neurológicos como ataxia, temblores, movimientos coreifornes, debilidad muscular,
mioclono, hiporreflexia, parestesia, convulsiones, sensación de indiferencia,
anormalidades en el electroencefalograma (EEG), defectos de la memoria, cefalea y
vértigo. También puede causar nistagmo, visión borrosa, estrabismo paralítico, cataratas,
lagrimeo, rinorrea, urticaria, fotodermatitis, eritema multiforme, púrpura. Entre otras,
artralgia, fiebre, broncoespasmo y anemia hemolítica.
Las principales contraindicaciones son: hipersensibilidad conocida, epilepsia y trastornos

de la función hepática o renal. Debe usarse con precaución en la desnutrición o en las
anemias graves. No debe administrarse durante el primer trimestre del embarazo.
En cuanto a interacciones la Piperazina y el Pirantel, son antagonistas en su mecanismo

de acción, por lo tanto, no debe administrarse juntos. Se ha establecido que la
administración simultánea de Clorpromazina aumenta el riesgo de convulsiones.
En dosificación: La dosis en la ascariasis es de 75 mg/kg (máximo 3,5 g) una vez al día

durante 2 días seguidos. En la enterobiasis 64 mg/kg (máximo 2,5 g) una vez al día
durante 7 días. Puede repetirse la tanda después de un intervalo de 1 semana.
IVERMECTINA
La ivermectina es un análogo semisintético de la avermectina B1a (abamectina), un

insecticida obtenido para usos agrícolas.
Se utiliza ampliamente para erradicar y combatir infecciones por nematodos parásitos
(vermes redondos) y artrópodos (insectos, garrapatas y ácaros) que infestan ganado y
animales domésticos.
En 1996 en Estados Unidos la FDA aprobó su uso en humanos para tratar la

oncocercosis, la filariosis y también para tratar la estrongiloidosis intestinal.
La ivermectina es el fármaco más indicado contra la estrongiloidosis intestinal y es eficaz

contra otras infecciones causadas por nematodos intestinales, dicho agente también se
han empleado con buenos resultados contra la escabiosis y los piojos de la cabeza de
seres humanos.
También es eficaz contra áscaris lumbricoides y, en menor grado en T. trichiura y e.
vermicularis.
La Ivermectina inmoviliza a los parásitos al producir parálisis tónica o espástica de sus
músculos, al actuar sobre canales de cloro regulados por glutatión, favoreciendo su
apertura, también ocurre el fenómeno en los canales de cloro sensibles a GABA,
particularmente del áscaris y algunos insectos.
Tiene pocos efectos en parásitos adultos, pero afecta a las larvas en desarrollo y bloquea
la salida de microfilarias del útero de los vermes adultos; disminuyendo el número de
microfilarias en la piel.
Farmacocinética
Se absorbe bien por vía oral, el 93% se une a las proteínas plasmáticas, se fija en el
hígado y en el tejido adiposo; en el cerebro se identifican concentraciones bajas a pesar
de cruzar la barrera hematoencefálica.
Por su alta liposolubilidad, y gracias a que la glicoproteína P evita su al penetración al
SNC, tiene pocos efectos adversos y relativa seguridad en humanos.
La Ivermectina por la acción del CYP3A4 genera diez metabolitos, la mayoría hidroxilados
y desmetilados, aparecen en la orina conjugada o sin cambios.
Pasa a la leche materna.
Reacciones adversas
La ivermectina es tolerada satisfactoriamente por humanos, los efectos tóxicos casi

siempre son consecuencia de las reacciones similares a las de Mazzotti a microfilarias en
trance de muerte; la intensidad y naturaleza de las reacciones dependen del número de
microfilarias, de la duración y del tipo de la filariosis.
Produce prurito, edema leve y dolor en ganglios linfáticos, que dura 3 a 5 días. En algunas
ocasiones se producen reacciones más intensas como fiebre alta, hipotensión,
taquicardia, postración, mareos, cefalea, mialgias, artralgias, diarrea y edema de cara y
zonas periféricas.
En general, la Ivermectina es meno tóxica que la Dietilcarbamazina; no existen pruebas
de teratogenicidad ni de carcinogénesis.
Esta contraindicada en casos de meningitis, en algún daño de la barrera

hematoencefálica y en la tripanosomiasis africana. Se debe tener cuidado con su
administración simultánea con depresores del SNC.
Su indicación principal es la oncocercosis ocular y dérmica; en dosis única por vía oral,
150 mg/kg durante 6 a 12 meses; es efectiva, segura y confiable para controlar
oncocercosis en adultos y niños mayores de 5 años.
En casos de filariasis linfática se indican dosis anuales únicas de 400 mcg/kg. También
resulta muy útil para el tratamiento de estrongiloidiasis, ascariasis, enterobiasis y
trichuriasis coexistente, a una dosis de 100 mcg/kg.
También se está utilizando en programas de quimioterapia masiva en zonas endémicas.
Cuadro 10.9. Resumen de las indicaciones terapéuticas

de los principales antihelmínticos
CAPITULO 11. FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIVIRALES
El térmico virus deriva del latín “veneno”, entidades orgánicas compuestas de material
genético, rodeado por una envuelta protectora.
Carecen de vida independiente pero se pueden replicar en el interior de células vivas,
perjudicando en muchos casos a su huésped en este proceso.
Los virus son parásitos intracelulares obligados, que necesitan las enzimas y las
macromoléculas de la célula del huésped para su replicación. Están formados
esencialmente por un ácido nucleico (ARN o ADN) encerrado en una cubierta proteíca o
cápside. La cubierta más el núcleo de ácido nucleico se denomina nucleocápside.
Fig 11.1. Estructura viral
Barahona A. Fármacos antivirales. 2009
Algunos virus tienen además una envoltura lipoproteíca, que puede contener
glucoproteínas antigénicas, así como fosfolípidos del huésped que adquieren cuando la
nucleocápside del virus se invagina a través de la membrana nuclear o membrana
plasmática de la célula huésped.
Algunos virus también contienen enzimas que inician su replicación en la célula huésped.
La partícula infecciosa entera se denomina virión.
Dado que los virus comparten muchos de los procesos metabólicos de la célula huésped,
es difícil encontrar actualmente fármacos que sean selectivos para el patógeno. Sin
embargo, algunas enzimas específicas del virus son posibles dianas para los fármacos.
Los virus ADN normalmente entran en el núcleo de la célula huésped y dirigen la
generación de nuevos virus.
Los virus ARN dirigen la generación de nuevos virus, normalmente sin afectar el núcleo
de la célula huésped (excepto el virus de la gripe que se incluye en el núcleo de la célula
huésped).
Los retrovirus (Ejemplo Virus del SIDA, virus de la leucemia de células T) contienen una
enzima, la transcriptasa inversa, que fabrica una copia de ADN a partir de ARN vírico.
Esta copia de ADN se integra en el genoma de la célula huésped y dirige la generación de
nuevas partículas de virus.
ANTIVIRALES
En general, los antivirales tienen similitud entre sus estructuras químicas; no obstante,
estos fármacos puede clasificarse en diversos grupos e identificarse diferencias en sus
propiedades farmacodinámicas (mecanismo de acción, sitio de acción, toxicidad selectiva,
eficacia y seguridad) y en sus características farmacocinéticas.
Clasificación
A. Antivirales No VIH
Los antivirales diferentes a los fármacos anti-VIH, en su mayoría inhiben los pasos
específicos de la replicación vírica y, por lo tanto, tienen un espectro restringido de
actividad antiviral; además, prácticamente ninguno carece de toxicidad.
Debido a su mecanismo de acción, no son efectivos frente a virus que no están
replicándose (virus latentes); por lo que son fármacos virustáticos.
Hasta el momento actual, solamente una veintena han sido aprobados para su uso
clínico.
Cuadro 11.1. Antivirales No VIH
Tomado de Valsecia M. Farmacología-Medicina UNNE

Cuadro 11.2. Clasificación de los antivirales No VIH
1. Análogos de los nucleósidos
Aciclovir
Trifluridina
Valaciclovir
Lamivudina
Famciclovir Adefovir
Ganciclovir Entecavir
Valganciclovir
Emtricitabina
Cidofovir Ribavirina
Vidarabina Brivudin
2. Aminas tricíclicas (Adamantanos)
Amantadina
Rimantadina
3. Análogos de los pirofosfatos
Foscarnet
4. Inhibidores de la neuraminidasa
Zanamivir
Oseltamivir
5. Anticuerpos monoclonalesy oligonucleótidos
antisentido
Palivizumab
6. Interferones
Alfa: 2a, 2 b
Beta
Gamma
7. Otros
8. Soribudina, Maribamir, Lobucavir, Tomeglovir,
Tremacamra, etc.
B. FÁRMACOS ANTI-VIH O ANTIRRETROVIRALES

Los primeros antirretrovirales pertenecieron al grupo de los análogos nucleósidos (ITIAN),
activos frente a la enzima transcriptasa inversa (IT) viral. Su empleo en monoterapia
minimizó su éxito ante la rápida aparición de resistencias. La aparición de dos nuevas
familias de fármacos, los inhibidores de la proteasa (IP) en 1995 y los inhibidores de TI no
análogos (ITINN) en 1996, así como la estrategia de combinar los antivirales existentes
son los factores que comienzan a cambiar el pronóstico del VIH/SIDA.
Cuadro 11.3. Antivirales anti-VIH

nucleótidos
Tomado de Valsecia M. Farmacología-Medicina UNNE
En los últimos años han aparecido nuevas familias de antirretrovirales con diferentes
mecanismos de acción y de resistencia. Al mismo tiempo, se han mejorado los existentes
con otros nuevos más potentes, mejor tolerados y más fáciles de administrar.
Cuadro 11.4. Clasificación de nuevos antirretrovirales
I. Inhibidores de la IV.
Antagonistas de los
transcriptasa inversa correceptores
Maraviroc
1. Análogos nucleósidos y Vicriviroc
nucleótidos (ITIAN)
Zidovudina
Didanosina
Estavudina
Lamivudina
Tenofovir
Emtricitavina
Adefovir
2. Análogos no nucleósidos V. Inhibidores de los
(ITINN) nucleóticoreductasa
Nevirapina Hidroxiurea
Efavirenz
Etravirina
II. Inhibidores de la proteasa VI. Inhibidores de la integrasa
(IP)
Saquinavir Altegravir
Ritonavir Elvitegravir
Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir
Fosamprenavir
Lopinavir
 Tripanavir
 Atazanavir
III. Inhibidores de la fusión y de VII. Agentes con acción de base
entrada inmunológica
Enfuvirtida o Pentafúsido Interleucina-2 (IL-2)
ANTIVIRALES NO ANTI-VIH
Los fármacos que afectan a los virus diferente al VIH actúan inhibiendo la ADN
polimerasa vírica o la unión o penetración a las células huésped.
MECANISMO DE ACCIÓN Y ESPECTRO DE ACCIÓN
Cuadro 11.5. Mecanismo de acción y patógenos

sobre los que actúan los antivirales No anti-VIH
Antiviral Mecanismo de acción Virus sensibles
Aminas tricíclicas
Amantadina Inhibe la internalización al Influenza tipo A
Rimantadina interferir la decapsidación (gripe)
Análogos nucleósidos
antiherpesvirus Inhiben la replicación al Familia Herpesviridae
Aciclovir, Valaciclovir, bloquear la ADN- (VHS-1, VHS-2, VVZ,
Penciclovir, Famciclovir, polimerasa viral CMV, VEB, VHH-6)
Ganciclovir, Cidofovir
Análogos nucleósidos de Inhibe la síntesis ácido VRS, influenza,
amplio espectro nucleico viral. Adenovirus, Rubeola,
Ribavirina Inhibe la transcriptasa Arenavirus, VHB y
inversa del VIH. VHC, VHS, VIH
Análogo de pirofosfatos Inhibe la ADN-polimerasa Herpesviridae, VIH,
Foscarnet inversa viral. VHB, influenza
Interferonaes Acción indirecta: inducen
Alfa: alfa-2ª, 2b, n3 la síntesis celular de VHB y VHC
Beta enzimas que inhiben la Papilomavirus
Gamma traducción del ARNm viral.
CM: citomegalovirus; VEB: virus de Epstein-Barr; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus
de la hepatitis C;
VHH-6: virus herpes humano tipo 6; VHS-1: virus herpes simple tipo 1; VHS-2: virus
herpes simple tipo 2;
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VRS: virus sincitial; VVZ: virus varicela-zóster.
ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS
Acción predominante frente al virus herpes simple (VHS)

ACICLOVIR
Es un análogo de nucleósido 2 desoxiguanosina, con actividad antiviral y una alta
especificidad por los virus herpes simple y varicela zóster.
El valaciclovir es el profármaco éster L-valil del aciclovir.
Espectro de acción
El Aciclovir ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de las infecciones por VHS 1, VHS
2 y VVZ. Por tanto el espectro clínicamente útil del aciclovir se limita a los virus
herpéticos. Siendo in vitro más activo contra HSV-1 y aproximadamente 50% menos
activo contra HSV-2; unas 10 veces menos potente contra el VZV o el virus de Epstein-
Barr (EBV) y menos activo contra citomegalovirus (CMV) o el virus herpético humano
(human herpesvirus, HHV-6).
El uso de Aciclovir a dosis elevadas es eficaz en la prevención de infección de CMV en
inmunodeprimidos.
Sin embargo su actividad frente al CMV es mucho menor que la del ganciclovir, el
foscamet y la vidarabina.
Su acción antiviral se manifiesta únicamente en los virus en fase de replicación.
El Aciclovir bloquea la síntesis de DNA vírico por el mecanismo de acción que depende de
su interacción con dos proteínas víricas: la timidincinasa de HSV(no presente en el CMV)
y la polimerasa de DNA.
Su fosforilación inicial es facilitada por la timidincinasa del virus del herpes simple (HSV),
con afinidad por dicha enzima 200 veces mayor que la que muestra por la enzima de la
célula de mamíferos.
De esta forma las enzimas celulares transforman el monofosfato en trifosfato de aciclovir
que aparece en concentraciones 40 a 100 veces mayores en las células infectadas por
HSV, que en las no infectadas, estableciendo competencia por el trifosfato de
desoxiguanosina (dGTP) endógeno.
El trifosfato de aciclovir inhibe de forma competitiva las polimerasas de DNA vírico y, en
grado mucho menor, las polimerasas de DNA celulares.
El trifosfato mencionado es incorporado en el DNA vírico, sitio en que actúa como un
“terminador de cadena”, por un mecanismo llamado inactivación suicida.
Finalmente la plantilla de DNA terminada que contiene el aciclovir se liga a la enzima
polimerasa de DNA y, en forma irreversible, la inactiva.
Figura 11.2. Mecanismo de acción del aciclovir

En resumen el aciclovir trifosfato es capaz de inhibir la replicación viral por tres vías: 1)
inhibiendo selectivamente la ADN polimerasa viral; 2) mediante la competencia del
aciclovir trifosfato con la guanosina trifosfato por incorporarse al ADN viral, y 3) actuando
como finalizador de cadena al incorporarse al ADN viral.
Resistencia
La resistencia se debe a alteraciones en las enzimas víricas causadas por mutaciones

puntuales o inserciones de bases en los genes correspondientes.
El mecanismo más frecuente de resistencia a cepas de HSV clínicas es la deficiente

actividad de timidincinasa; siendo infrecuentes los mutantes de la polimerasa de DNA.
La resistencia al aciclovir puede entonces aparecer por las siguientes vías: a) un

mecanismo de mutación que genere una cepa deficiente de timidina cinasa; b) la
aparición de una mutación que genere una timidina cinasa que no reconozca al aciclovir
como sustrato, y c) una tercera conocida es la aparición de una mutación que altere la
sensibilidad de ADN polimerasa vírica al aciclovir trifosfato.
En caso de resistencia al aciclovir, se ha recomendado el uso de foscarnet.
Farmacocinética
La biodisponibilidad del aciclovir oral varía de 10 a 30% y disminuye conforme se aumenta
la dosis. Administrado por vía intravenosa, aciclovir alcanza concentraciones hasta 10
veces superiores.
El valaciclovir se transforma en aciclovir de manera rápida y casi completa después de
administracion oral en adultos sanos. La conversión mencionada resulta del metabolismo
de “primer paso” intestinal y hepático, que incluye la hidrólisis enzimática.
El valaciclovir es sustrato para transportadores de péptidos intestinales y renales.
La biodisponibilidad relativa del aciclovir oral se incrementa de tres a cinco veces hasta
llegar a 70%, aproximadamente, después de la administración de valaciclovir.
Las concentraciones plasmáticas máximas de valaciclovir corresponden sólo a 4% de las
cifras correspondientes de aciclovir.
Menos de 1% de la dosis administrada de valaciclovir se recupera en la orina y gran parte
de la sustancia eliminada está en la forma de aciclovir.
El aciclovir se distribuye ampliamente en los líquidos corporales que incluyen el de
vesículas, humor acuoso y cefalorraquídeo (LCR).
La unión a las proteínas plasmáticas es del 15%. Se distribuye en la mayor parte de los
tejidos y atraviesa la barrera placentaria. Alcanza concentraciones en el LCR en un 50%
de las plasmáticas, tanto por vía oral como intravenosa, en el humor acuoso en un 30 a
50% y se concentra en la leche materna. En el líquido de las vesículas que se forman en
el herpes zóster alcanza concentraciones similares a las plasmáticas.
En comparación con sus cantidades en plasma, las concentraciones en saliva son

pequeñas y las que se encuentran en las secreciones vaginales varían sobremanera.
Se concentra en leche materna, líquido amniótico y placenta, y los valores plasmáticos en
neonatos son semejantes a los de la madre.
Es pequeña la absorción del fármaco por vía percutánea después de aplicación local.
Tras la aplicación tópica no se detectan concentraciones plasmáticas, pero en la
epidermis basal puede alcanzar concentraciones entre el 30 y el 50% de la que se
alcanzaría luego de la administración por vía oral.
El tiempo de vida media del aciclovir es de unas 2.5 h con límites de 1.5 a 6 h en adultos
con función renal normal.
Su metabolismo hepático es escaso, dando lugar a metabolitos inactivos.
Se excreta por vía renal en un 60 a 80% de forma inalterada, por filtración glomerular y
secreción tubular; sólo el 2% se excreta por heces.
La semivida de eliminación es de 1,5 a 2,5 horas en pacientes con función renal normal, y
de hasta 20 horas en la insuficiencia renal grave, por lo se deben ajustar las dosis.
Por hemodiálisis se elimina el 60% de este fármaco.
Reacciones adversas
Por vía tópica oftálmica el aciclovir puede producir querotopatía punctata superficial,
quemadura y escozor local, puede causar sensación de quemadura, prurito, eritema, y
dermatitis alérgica de contacto.
Vía oral produce náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea y erupciones.
Su administración intravenosa puede causar afectación renal y neurotoxicidad; con
elevación irreversible de la creatinina sérica a dosis elevadas.
La neurotoxicidad por concentraciones plasmáticas elevadas se traduce en temblor,
mioclonías, confusión, agitación, letargia, alucinaciones, convulsiones, disartria y signos
focales unilaterales. Trastornos neurológicos reversibles que se presentan con mayor
frecuencia en inmunodeprimidos.
Puede causar flebitis o inflamación local en la zona de administración intravenosa,
elevación de transaminasas y xerostomia.
La afectación renal con altas dosis intravenosas puede prevenirse con una adecuada
hidratación y la perfusión en más de 1 h.
Probenecida y el metotrexato retardan la eliminación del aciclovir.

Ciclosporina y otros fármacos nefrotóxicos se potencian con el aciclovir.
Zidovudina produce somnolencia y letargia.
Otros fármacos secretados por el túbulo renal como las penicilina, cefalosporinas, pueden
disminuir el aclaramiento renal del aciclovir.
A su vez el aciclovir puede reducir el aclaramiento renal de los fármacos excretados por
secreción tubular.
En inmunocompetentes, el aciclovir se emplea en las primeras infecciones por HSV y en

las formas repetitivas, que típicamente son más leves, y como tratamiento supresor para
futuras recaídas.
El aciclovir, habrá que utilizarlo a dosis mayores para tratar casos de varicela o zoster
que
para combatir infecciones por virus del herpes simple.
Por tanto el aciclovir está indicado en: infecciones por el virus del herpes simple 1 (VS-1)
y el virus herpes simple 2 (VHS-2), además del virus de la varicela zóster (VVZ) en
pacientes tanto inmunocompetentes como inmunodeprimidos, acortando la duración de
los síntomas al usarse de forma temprana, así como en las infecciones por virus de
Epsrein-Barr y el Citomegalovirus (CMV).
La forma tópica tiene escaso valor en el herpes labial y herpes genital, por lo que no se
recomienda como tratamiento en estos casos; la aplicación del preparado oftálmico puede
estar indicada en la queratoconjuntivitis herpética.
Vía intravenosa se usa en la encefalitis herpética, en las infecciones sistémicas de los
inmunodeprimidos y en la infección diseminada del recién nacido.
El aciclovir se emplea en el herpes zóster dentro las 48-72 horas; por vía oral en
inmunocompetentes y por vía intravenosa en inmunodeprimidos.
Está además indicado en la varicela en inmunodeprimidos por vía intravenosa o por vía
oral para los adultos, sobre todo en presencia de complicaciones.
Se ha demostrado eficaz en la profilaxis de las infecciones por CMV en trasplantados.
El Aciclovir en herpes simple es 200 mg cinco veces al día o 400 mg cada 8 h durante
cinco días u 800 mg cada 8 h durante dos días.
En caso de su profármaco el valaciclovir 500 mg cada 12 h durante tres a cinco días
abrevian uno o dos días las manifestaciones del herpes genital recurrente.
El herpes genital recurrente puede suprimirse con aciclovir oral 400 mg cada 12 h o 200
mg cada 8 h por un periodo prolongado o con valaciclovir 500 mg, o en recurrencias muy
frecuentes 1 000 mg/día.
Las dosis intravenosas oscila entre 5 y 10 mg/kg/8 h.
En caso de insuficiencia renal, se ajustará la dosis según el aclaramiento de creatinina.
VALACICLOVIR
Es profármaco que se convierte rápidamente en aciclovir (derivado L-valister del aciclovir),

con espectro antiviral útil limitado a los virus herpéticos.
In vitro es más activo contra VHS-1 y menos activo contra virus VHS-2; alrededor de 10
veces menos potente contra VVZ o al virus de Epstein-Barr (VEB) y menos activo contra
Citomegalovirus (CMV) o el virus herpes humano (VHH-6).
El mecanismo de acción es similar al del Aciclovir.
Farmacocinética
Se absorbe rápido por vía oral, con biodisponibilidad 3 a 5 veces superior a la del
aciclovir; se hidroliza por la valaciclovir hidroxilasa, transformándose en aciclovir y L-valina
por metabolismo de primer paso intestinal y hepático.
Después de su administración, menos del 1% se recupera en forma inalterada en la orina,
y el resto se excreta como aciclovir.
Reacciones adversas
Son las mismas que corresponden al aciclovir.

En algunos casos produce púrpura trombótica trombocitopénica o síndrome hemolítico-
urémico en pacientes que han recibido un transplante o con infección por VIH.
La probenecida y cimetidina pueden reducir la conversión de valaciclovir a aciclovir,
además de disminuir el aclaramiento renal.
Se usa del mismo modo que el aciclovir. Está indicado en el herpes zóster en pacientes
inmunocompetentes, en los que se inicia el tratamiento antes de las 72 horas de la
presencia de la erupción; se ha comprobado también mejoría en la neuralgia
postherpética. Además, puede utilizarse en el herpes genital primario y recidivante.
Otra indicación, al igual que el aciclovir puede ser en la profilaxis de infecciones por CMV
en pacientes que han recibido un transplante, o finalmente para evitar la reactivación de
CMV en pacientes inmunocomprometidos.
FAMCICLOVIR Y PENCICLOVIR
Son antivirales con un mecanismo de acción y resistencia similar al acyclovir.
Poseen similar espectro de acción y potencia que el aciclovir sobre VHS y VVZ.
El Famciclovir (ester diacetato del Penciclovir) constituye la formula oral del Penciclovir.
Es por tanto un profármaco que se absorbe bien y se convierte luego, por desacetilación,
en Penciclovir.
Penciclovir inhibe la síntesis del ADN de los herpesvirus, ingresando tanto a las células
infectadas como no infectadas; es fosforilada por la timidina cinasa vírica y
posteriormente, mediante enzimas celulares es transformado en su forma activa, el
penciclovir trifosfato, que inhibe la ADN polimerasa vírica.
Tiene mayor afinidad por las células infectadas que el aciclovir, con mayor semivida
intracelular (7 a 20 horas), aunque para inhibir la ADN polimerasa se necesita mayor
concentración de penciclovir trifosfato que de aciclovir.
El espectro del Penciclovir es similar al del Aciclovir sobre herpes virus: VHS-1, VHS-2 y
VVZ; tiene escasa acción sobre VEB y CMB.
Su acción sobre el VHB es menor que la de la Lamivudina o de Adefovir.
Las cepas resistentes al Aciclovir tienen resistencia cruzada con el Penciclovir.
Farmacocinética
Famciclovir se absorbe por vía oral, con biodisponibilidad del 65 a 77%. Sufre
desacetilación y oxidación rápida a Penciclovir a su paso por la mucosa intestinal y el
hígado. Se excreta vía renal en un 90% por filtración glomerular y secreción tubular de
forma inalterada en un 60%.
Los alimentos retardan absorción.
La hemodiálisis remueve eficientemente el penciclovir.
Reacciones adversas
El Famciclovir puede producir reacciones adversas como: cefalea, náuseas, diarrea,

urticaria, rash y alucinaciones sobre todo en adultos mayores.
Esta indicado en el herpes zóster no complicado en pacientes incompetentes, en el

tratamiento y supresión de episodios recurrentes de herpes genital en
inmunocomprometidos, y en el tratamiento de herpes simple genital y mucocutáneo en
pacientes con VIH.
El Penciclovir se utiliza en el tratamiento tópico para el Herpes Simple Labial.

El Famciclovir esta indicado en: manejo de Herpes Zoster Agudo, en tratamiento y
supresión de episodios recurrentes de Herpes Genital de inmunocomprometidos y
tratamiento de Herpes Simple genital y mucocutáneo.
GANCICLOVIR
Es un análogo de desoxiguanosina que como el trifosfato del aciclovir, inhibe la

replicación del CMV y del VHS (aunque no de forma eficaz).
La monofosforilación en el CMV se cataliza mediante una fosfodiesterasa vírica (en el

VHS, por una timidina cinasa viral).
Su actividad frente a CMV es de 10 a 100 veces superior a la del aciclovir, por lo que
estas infecciones son su principal indicación.
Espectro de acción
El Ganciclovir es un antiviral de amplio espectro frente a lo virus Herpesviridae, tipo

1 y tipo 2, EBV, varicela-Zoster y BHH-6, incluso citomegalovirus poco sensible al
aciclovir.
Tiene poca actividad contra virus DNA de la vaccinia y adenovirus, y es inactivo contra
virus RNA. La mayoría de estas cepas pueden ser inhibidas tanto por vía intravenosa
como por vía oral.
El Ganciclovir penetra por difusión pasiva en el interior de la célula blanco y debe ser
fosforilado hasta su forma activa, el ganciclovir trifosfato.
El trifosfato de ganciclovir es la droga activa capaz de inhibir la DNA polimerasa viral, in-
hibe competitivamente la incorporación de trifosfato de deoxiguanos ina al DNA y de este
modo inhibe en forma selectiva la ADN polimerasa viral como finalizador de cadena.
En virus de VHS y VVZ, la primera fosforilación se cataliza por la enzima vírica timidina
cinasa de la que no dispone el CMV. Para las siguientes fosforilaciones se emplean
enzimas de origen celular.
Resistencia
La resistencia se debe a la alteración de la fosforilación por una mutación en la
fosfotransferasa vírica.
Mutación producida en el gen UL 97 da lugar a una reducción en la fosforilación
intracelular del ganciclovir, o por mutación en el gen pol, que origina alteraciones
funcionales de la ADN polimerasa vírica.
Algunos herpes virus son resistentes al Ganciclovir y al Aciclovir porque tienen deficiencia
de la timidinakinasa.
La mutación de la DNA polimerasa también puede causar resistencia sobre todo en
inmunocomprometidos
Farmacocinética
La biodisponibilidad por vía oral es baja, del 6 al 9%, por lo que inicialmente se utiliza sólo
la vía intravenosa. Su administración intravítrea proporciona concentraciones locales con
mínima absorción sistémica. Se utiliza por infusión intravenosa.
Se distribuye ampliamente en el organismo, su unión a las proteínas es del 1 al 2%. En el
LCR alcanza entre el 31 al 67% de las concentraciones plasmáticas.
Las concentraciones en el LCR y en el vítreo aumentan con el tiempo hasta un 40%, lo
que se explica por una eliminación lenta. Su vida media es de 3-4 horas, se distribuye
bien en SNC y otros tejidos.
En pulmones, el hígado y los testículos, las concentraciones son similares a las
plasmáticas. Atraviesa la barrera placentaria y se elimina por la leche materna. Se excreta
en su totalidad por vía renal (filtración glomerular y secreción tubular).
Gran parte se elimina sin cambios por orina, por tanto en la insuficiencia renal, es
necesario ajustar la dosis. La hemodiálisis disminuye en un 50% las concentraciones
plasmáticas.
Reacciones adversas
Se menciona depresión de la médula ósea, neutropenia en sangre periférica en el 25 a

40% de los pacientes, trombocitopenia en aproximadamente el 20% de los pacientes y
anemia en el 4%; reacciones adversas más frecuentes en pacientes transplantados de
médula ósea o con infección por VIH. También puede inhibir la espermatogénesis.
Puede producir nefropatía obstructiva y atrofia y necrosis de la mucosa gastrointestinal.
En SNC: cefalea, cambios de comportamiento, convulsiones y coma (15% de los
pacientes).
Otros efectos son: rash, anemia, náuseas, vómitos, flebitis, alteraciones de la función
hepática, fiebre y erupciones cutáneas en un 2% de casos.
Por vía oral se producen trastornos gastrointestinales y en menor número la
mielotoxicidad.
Es mutagénico y teratogénico en animales de experimentación, por lo que debe
considerarse de alto riesgo fetal.
La zidovudina, el cotrimoxazol, y otros fármacos mielotóxicos favorecen la aparición de
toxicidad a nivel de la médula ósea.
La asociación del ganciclovir con el Imipenem-cilastatina puede producir convulsiones.
Se usa para la retinitis, colitis o esofagitis por CMV en inmunodeprimidos; también

está indicado en profilaxis o supresión de la infección por CMV en pacientes
sometidos a trasplante renal.
Se puede utilizar en combinación con el Foscarnet, lo que ha demostrado ser más
eficaz.
Se utiliza en la neumonitis por CMV, en combinación con Ig CMV intravenosa. La

retinitis por CMV con infección por VIH es una de las enfermedades en que es más
eficaz.
En terapéutica sea para infecciones graves por citomegalovirus, sobre todo en trasplantes
de órganos, como en la inmunosupresión requerida en trasplantes cardíacos muchas
veces lleva en corto plazo a infecciones por citomegalovirus, el ganciclovir es útil antes
que las manifestaciones de esta infección aparezcan.
En neumonías por citomegalovirus en trasplantados, el ganciclovir se utiliza junto con

inmunoglobulinas contra citomegalovirus con un efecto sinérgico.
En profilaxis el ganciclovir es útil contra citomegalovirus después de trasplantes

cardíacos, lo mismo en pacientes seropositivos para citomegalovirus en los cuales se
reduce la incidencia de complicaciones por esta infección.
No se recominda su administración conjunta con AZT en pacientes con SIDA.
VALGANCICLOVIR
Es un profármaco que se convierte en ganciclovir por la acción de enzimas

intestinales,con usos similares a los del ganciclovir.
Como profármaco del ganciclovir incrementa diez veces la baja biodisponibilidad (6-9%)
de su forma oral.
El Valganciclovir se hidroliza rápidamente a través de esterasas hepáticas y de las

esterasas intracelulares de la mucosa intestinal.
Los efectos adversos son los mismos que los del ganciclovir.
Una dosis de Valganciclovir oral de 900 mg proporciona una exposición comparable a una
dosis de ganciclovir por vía intravenosa de 5 mg/kg peso.
La dosificación es de 900 mg cada 12 horas durante 3 semanas, seguido de 900 mg al

día como mantenimiento. Los alimentos mejoran su absorción.
LAMIVUDINA
Antirretroviral análogo nucleósido de la citosina, empleado para el tratamiento de la

infección crónica por VHB, en la que se usa como monoterapia. Sin embargo utilizado en
monoterapia, puede seleccionar mutantes de VIH que son resistentes a este fármaco y a
otros inhibidores de la transcriptasa inversa.
Se considera que el tiempo de tratamiento debe prolongarse por más de un año; a partir
de los 6 meses pueden aparecer variantes de VHB resistentes a la Lamivudina. Así
mismo han sido descritas resistencias cruzadas con otros análogos como Embricitabina.
Es considerada tan eficaz como el Interferón en el tratamiento de la infección crónica por

VHB. Su administración por vía oral y sus escasos efectos adversos (cefalea y trastornos
gastrointestinales) son una ventaja respecto al Interferón, pero la duración prolongada del
tratamiento y la aparición de resistencia son el problema.
Constituye una opción preferente en la profilaxis frente a la reinfección postransplante

hepático.
Se administra por vía oral, se absorbe bien y se excreta en su mayor parte sin
modificaciones en la orina. La concentración en el LCR es el 20% de la concentración
plasmática.
TENOFOVIR
El Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) es un análogo nucleótido desarrollado como un

antirretriviral, activo frente al VHB, con mayor efectividad que el Adefovir; además de ser
activo frente a cepas resistentes a Lamivudina.
Puede ser empleado en pacientes coinfectados con VIH o en monoinfectados.
Es nefrotóxico, su uso como antirretroviral es de 300 mg por vía oral, en una sola toma
diaria y junto con las comidas. Se mencionaran otras de sus características más adelante.
RIBAVIRINA
Agente antiviral de amplio espectro, es un nucleótido sintético de la guanosina o de su

precursor la inosina; y del mismo modo que el aciclovir (ACV) es una profármaco que
requiere ser fosforilada para activarse.
Espectro de acción
Rivavirina es activa sobre el (Virus Sincitial Respiratorio) VSR, virus Influenza y
virus Parainfluenza sensibles.
La Ribavirína de amplio espectro es virostático. In vitro inhibe virus DNA: adenovirus,
herpes virus, poxvirus y también virus RNA: virus respiratorios como el A y B de la
influenza, virus respiratorio sincitial (VRS), parainfluenza y algunos togavirus (rubeola) y
bunyavirus (Hantavirus).
Tiene acción sobre los virus de la hepatitis B y C y VHS. Son también sensibles: los virus
del sarampión, hepatitis A y B, virus arena (fiebre de Lassa)y Bunya, HIV (SIDA), el Junín
(productor de fiebre hemorrágica Argentina), virus Machupo (de la fiebre hemorrágica
Boliviana). Para actuar contra linfocitos T infectados con HIV-1 se necesitan muy altas
concentraciones.
La Rivavirina luego de su fosforilación intracelular en trifosfato por enzimas

intracelulares inhibe la actividad de polimerasa del virus RNA, lo que lleva a una
inhibición competitiva con el trifosfato de guanosina dependiente del RNA
mensajero viral.
Ribavirina utiliza las enzimas celulares para fosforilarse en el interior de las células
(fosfokinasas celulares). Primero es fosforilado a ribavirina-5 monofosfato por la
adenosinakinasa, la ribavirina monofosfato inhibe la adenosina monofosfato
deshidrogenasa, inhibiendo de este modo la síntesis de nucléosidos de guanina. Cuando
el ribavirín-monofosfato se fosforila a ribavirín-trifosfato inhibe la RNA polimerasa viral y
también las enzimas virales GTP-dependientes necesarias para el acoplamiento del RNA
mensajero viral.
La ribavirína tendría múltiples sitios de acción; y todavía no se halló resistencia a este

antiviral.
La ribavirína es un agente virostático, sin acciones sobre el DNA o RNA de las células del
huésped. Puede penetrar a los glóbulos rojos donde se concentra 100 veces más que en
el plasma. Este lugar se comporta como reservorio del fármaco y luego pasa al plasma.
Farmacocinética
Se absorbe bien por vía gastrointestinal, con una biodisponibilida del 35 al 60%; y en
aerosol del 60%, por vía intravenosa alcanza 10 veces superiores.
En aerosol se consigue una concentración 100 veces mayor que por vía oral,
concentrándose bien en las secreciones bronquiales.
La Ribavirína se acumula en los eritrocitos y estos actúan como reservorio del fármaco,
desde donde puede pasar al plasma. Se elimina por metabolismo intracelular y se excreta
por vía renal inalterada en un 30 a 50%.
Alcanza una vida media plasmática de 10-12 horas, y en el eritrocito su vida media es de
40 días.
Reacciones adversas
Por vía oral en dosis altas o por vía intravenosa puede producir anemia normocítica
normocrómica transitoria, probablemente hemolítica.
Dosis altas pueden afectar la serie eritroide medular.
Este fármaco no se puede administrar en el embarazo al ser potencialmente embriotóxico

y carcinógeno.
Su uso prolongado por vía oral se asocia con trastornos gastrointestinales y neurológicos:
cefalea, insomnio y somnolencia.
La ribavirina aerosolizada es bien tolerada, aunque puede producir irritación conjuntival,

rash y dificultad respiratoria transitoria.
Entre sus interacciones farmacológicas, se antagoniza con la AZT.
La ribavirína como agente virostático de amplio espectro, está indicado en infecciones

virales respiratorias producidas por el virus sincitial respiratorio, virus A y B de la influenza
(eficaz cuando se usa en las primeras 24 horas) y parainfluenza, virus de sarampión,
hepatitis A y B, adenovirus, herpesvirus, poxvirus.
Se utiliza en el tratamiento del SIDA, pero no en forma conjunta con AZT, debido a que se
produce antagonismo. Se puede administrar en ciclos alternos, un ciclo de AZT y luego
otro ciclo de Ribavirína.
Actúa contra Virus Junín y Machupo (de la fiebre hemorrágica Argentina y Boliviana); en
los animales infectados disminuye la viremia, incrementa la sobrevida, aunque pueden
morir por encefalitis.
En la fiebre de Lassa producida por un virus Arena la ribavirína oral disminuye la mortali-
dad. Administrada por vía intravenosa se ha comprobado su utilidad en las infecciones por
Hantavirus y fiebre de Lassa.
En recién nacidos y en niños pequeños se utiliza en aerosol, en infecciones severas del

tracto respiratorio (neumonías, bronquiolitis) especialmente en pacientes con riesgo, como
inmunodeprimidos, enfermedad pulmonar o cardiaca, o situaciones graves.
La Ribavirína en aerosol, en adultos jóvenes, produce mejoría en infecciones virales por

influenza A y B.
La Ribavirina por vía oral junto con Interferón alfa en cualquiera de sus formas, se ha
comprobado su utilidad en el tratamiento de la infección crónic por virus de la hepatitis C
(VHC).
AMINAS TRICÍCLICAS
Farmacología de agentes para infecciones por Influenza
ADAMANTANOS
Inhiben la replicación viral al bloquear la acción de la proteína M2 requerida para la

liberación de la nucleocápside luego de la fusión viral con la membrana.
Son fármacos activos frente a virus de influenza A.
Su mecanismo de acción es la unión a M2 con bloqueo de los canales iónicos, impide así
el desnudamiento esencial para permitir la fusión de membranas (envoltura viral-
membrana del endosoma) y liberación de ribonucleoproteína al citoplasma.
La Resistencia a estos fármacos se genera por sustitución de aminoácidos en la porción
transmembrana de la proteína M2. Ocurre resistencia cruzada a todos los inhibidores de
la proteína M2.
Los adamantanos: Amantadina y Rimantadina cubren virus Influenza A sensibles.
Figura 11.3. Mecanismo de acción de los Adamantanos

AMANTADINA
Amina tricíclica con actividad exclusiva frente al virus de la gripe A, siendo una molécula
inerte, parecida al diamante. Es un antiviral de espectro reducido, actúa solo contra virus
tipo A de la influenza, productor de epidemias gripales. Para inhibir virus tipo B de la
influenza, rubéola y otros virus se necesitan altas concentraciones.
Al parecer inhibe la descapsidaciòn viral intracelular, es decir inhibe la cubierta viral,

después que el virus penetra a la célula, además de inhibir el comienzo de la
transcripción; de todas maneras el mecanismo de acción no se conoce con exactitud.
Este mecanismo de acción se produce en dos etapas de la replicación vírica: 1) fusión de

la membrana vírica y de la membrana del endosoma y, 2) ensamblado y liberación de
nuevos viriones hacia la superficie de la célula huésped.
La amantadina bloquea este canal iónico. Su actividad es esencial en las fases iniciales
de la replicación.
Farmacocinética
Amantadina se absorbe bien por vía oral, con biodisponibilidad del 86 al 90%. Alcanza
concentraciones elevadas en secreciones, como la saliva. Tiene una vida media de 16
horas. Se elimina por filtración glomerular y secreción tubular en forma inalterada (80-
90%). La vida media se prolonga en ancianos y en insuficientes renales.
Se puede administrar también en aerosol.
Reacciones adversas
Son relativamente infrecuentes, apareciendo en las primeras 48 horas en el 5 al 10% de
los pacientes sin ser graves.
Puede producir trastornos como dificultad en la concentración, insomnio, excitación,

temblores, vértigo, alucinaciones, anorexia, confusión, náuseas, diarrea, exantema
cutáneo y algunos efectos anticolinérgicos con retención urinaria.
En el anciano, los efectos neurológicos y anticolinérgicos son más frecuentes.
Favorece el deterioro de la función renal, por lo que se aconseja ajustar la dosis.
Otros efectos adversos son: livedo reticularis, hipotensión ortostática, edema periférico y
disminución de la agudeza visual. Es teratógena en animales de experimentación.
Aumentan el efecto a nivel de SNC los anticolinérgicos.
La administración simultánea de diuréticos puede inhibir la secreción tubular y elevar las

concentraciones plasmáticas de Amantadina.
Por su capacidad de liberar dopamina, es utilizado en la farmacoterapéutica de la

enfermedad de Parkinson sobre todo con fines diagnósticos. Es un agente agonista
dopaminérgico.
Ha caído un poco en desuso como agente antiviral, debido al advenimiento de fármacos

más eficaces como la ribavirina. Sin embargo, ha sido un agente muy utilizado con fines
profilácticos y terapéuticos contra el virus de la influenza tipo A (en este último caso sólo
si se administra muy precozmente), sobre todo en epidemias, debido a que alivia la fiebre
y otros síntomas y evita la diseminación.
Como tratamiento profiláctico se reserva para los pacientes en los que no se ha

administrado la vacuna, e incluso como potenciador de ésta. En epidemias por este tipo
de virus ha mostrado eficacia profiláctica en el 70 a 90% de los casos. Es efectiva
mientras se toma la medicación, por lo que debe prolongarse su empleo durante 5 a 7
semanas en estos casos o bien hasta 2 semanas tras la vacunación con cepas
adecuadas.
La amantadina potencia la vacuna anti-influenza.
Dosificación
La dosis recomendada de Amantadina es de 100 mg cada 12 horas, durante 5 días

(100/día en el caso de mayores de 65 años). Como tratamiento de la infección se logra
disminuir a la mitad la duración de la fiebre y síntomas sistémicos. La dosis debe
reducirse en los niños y en mayores de 65 años.
ANÁLOGOS DE LOS PIROFOSFATOS

FOSCARNET
Pirofosfato inorgánico idéntico a un producto liberado por los trifosfatos de nucleótidos por
la acción de la ADN-polimerasa.
Inhibe de modo selectivo la DNA polimerasa viral y la transcriptasa reversa, interacciona

en el sitio de enlace del pirofosfato de estas enzimas, en lugares diferentes de acción del
aciclovir sobre la DNA polimerasa viral o de la AZT sobre la transcriptasa reversa.
Se uniría a un punto de la ADN polimerasa cercano al de los pirofosfatos, impidiendo la

elongación del ADN. Bloquea la ADN polimerasa viral de forma no competitiva e inhibe la
pérdida de pirofosfato a partir de los desoxinucleósidos trifosfato. También es un inhibidor
no competitivo de la transcriptasa del VIH.
No requiere fosforilación intracelular por enzimas víricas o celulares para ser activo como
ocurre con el Ganciclovir, Aciclovir y Zidovudina.
Las resistencias parece deberse a mutaciones en los genes de la ADN polimerasa, las
que aparecen durante el curso de tratamiento, y no están siempre asociadas a falta de
respuesta clínica.
Espectro de acción
Es antiviral de amplio espectro, activo frente a virus ADN como del ARN. Tiene
actividad frente a virus herpéticos VHS-1, VIH-2, VVZ, CMV, VEB, VHH; también
actúa sobre VIH-1, VIH-2, otros y otros retrovirus, VHB e influenza virus. Al no
precisar fosforilación por enzimas virales, resulta activo frente a VHS/VVZ
resistente a Aciclovir y CMV resistentes a Ganciclovir.
Farmacocinética
Su absorción oral es escasa, se administra únicamente por vía intravenosa en infusión

continua, por su corta vida media. Se distribuye ampliamente por el organismo, en el el
LCR alcanza niveles del 50 al 80% de las plasmáticas, suficiente para inhibir el CMV.
Entre un 10 al 30% se deposita en la matriz del tejido óseo, en la que alcanza niveles
superiores a los del plasma, con una eliminación lenta. Este agente penetra bien al SNC y
a diferencia de la AZT también penetra a los macrófagos e inhibe la replicación del HIV en
estas células.
Foscarnet se elimina en gran parte rápido de los tejidos blandos y se excreta en su

mayoría por orina de forma inalterada (por filtración glomerular en un 44% y secreción
tubular en un 56%), otra parte queda retenida en la matriz ósea (pero no en médula ósea).
Presenta una vida media de eliminación de 3 a 6 horas, dependiendo de la función renal.
La diálisis elimina la mayor parte del fármaco.
Reacciones adversas
La principal es la nefrotoxicidad, con necrosis tubular aguda, que disminuye con la

hidratación previa y administración lenta en 1 hora. El riesgo de insuficiencia renal
aumenta con la severidad y duración de la infección con HIV.
Puede producir alteraciones de la homeostasis calcio-fósforo con hipo-hipercalcemia,

hipo-hiperfosfatemia e hipomagnesemia e hipopotasemia, aumento de transaminasas.
Otros efectos pueden ser: irritabilidad, convulsiones, cefalesa, fiebre, náuseas, vómitos,
diarrea, úlceras mucosas dolorosas y reversibles a partir del séptimo día del tratamiento,
erupción cutánea, diabetes insípida nefrogénica, tromboflebitis superficial y fatiga.
Es común o frecuente la anemia, pero no granulocitopenia.
Debido a los efectos adversos su uso se limita a infecciones por citomegalovirus y en

infecciones herpéticas resistentes al aciclovir en pacientes con SIDA
Su asociación con pentamidina produce hipocalcemia y con los fármacos nefrotóxicos

causa insuficiencia renal.
Se consideró como agente local antiherpético, pero es menos efectivo que el aciclovir y
menos que la idoxuridina en la queratitis herpética. Su principal indicación es el
tratamiento de infecciones por CMV en inmunodeprimidos, en especial en la corioretinitis
por CMV. Se ha utilizado en el tratamiento de coriorretinitis por citomegalovirus en
pacientes con SIDA con respuestas clínicas semejantes al ganciclovir.
Se ha empleado en la neumonía y la afectación gastrointestinal por CMV e infecciones

por VHS o VVZ resistentes a Aciclovir.
En Europa se emplea como anti-HIV en pacientes con SIDA; y en pacientes con retinitis
tratados con Foscarnet parece aumentar la supervivencia.
A diferencia del ganciclovir y AZT no produce granulocitopenia, pero es nefrotóxico. Se
diferencia del AZT porque es activo contra HIV-1 en los macrófagos.
Dosificación
Dosis de inducción 60 mg/kg/día/8 horas (2 a 3 semanas) y de mantenimiento de 90 a 120

mg/kg/día.
INHIBIDORES DE LA NEUROAMINIDASA
La acción enzimática de la neuroaminidasa o sialidasa es esencial para la replicación del

virus de la gripe A como B. La inhibición de la neuroaminidasa previene la infección y
disminuye su gravedad.
Sin la acción de la neuraminidasa, la infección viral quedaría limitada a una sola
replicación del virus, insuficiente para causar la enfermedad de la gripe.
El Zanamivir y el Oseltamivir han sido las primeras moléculas en demostrar eficacia
clínica y una acción selectiva inhibitoria de esta enzima.
Los inhibidores de la neuroaminidasa son análogos de ácido siálico que inhiben

específicamente a la neuroaminidasa del virus de la influenza A y B por interacción
competitiva y reversible en el sitio específico de actividad de la enzima, impidiendo la
liberación de los virus preformados.
Inhiben el Virus de Influenza A y B alterando la agregación y liberación de la partícula
viral.
Figura 11.4. Mecanismo de acción de los Inhibidores de la neuroaminidasa
OSELTAMIVIR
Análogo de estado de transición del ácido siálico, es un potente inhibidor selectivo de las
neuraminidasas de los virus de la influenza A y B.
El fosfato de oseltamivir es un profármaco éster de etilo que carece de actividad antivírica.
El carboxilato de oseltamivir tiene espectro y potencia antivíricos similares a las del
zanamivir.
Inhibe a virus de la influenza A resistente a amantadina y rimantadina, y algunas
variedades resistentes a zanamivir.
Mecanismos de acción y de resistencia

La interacción de oseltamivir con la neuraminidasa causa un cambio de conformación
dentro del sitio activo de la enzima, e inhibición de la actividad.
La inhibición de la actividad de la neuraminidasa origina agregación vírica en la superficie
celular y diseminación reducida del virus dentro de las vías respiratorias.
Las variedades de influenza seleccionadas in vitro para resistencia al oseltamivir

contienen mutaciones de hemaglutinina, de neuraminidasa, o de ambas. Las variantes
resistentes más frecuentes (mutaciones en las posiciones 292 en N2 y 274 en N1 de las
neuraminidasas) reducen el potencial infeccioso y la virulencia en los modelos de
animales.
Farmacocinética
El fosfato de oseltamivir por vía oral se absorbe pronto y se desdobla por esterasas en el
tubo digestivo o el hígado hacia el carboxilato que tiene actividad antivírica.
Las concentraciones sanguíneas bajas de fosfato de oseltamivir son detectables, pero
sólo son de 3 a 5% de las del metabolito.
Se estima que la biodisponibilidad del carboxilato es de 80%.
Los alimentos no disminuyen la biodisponibilidad, sino que aminoran el riesgo de
intolerancia gastrointestinal.
La concentración en el lavado broncoalveolar en animales y el líquido del oído medio y los
senos paranasales de los seres humanos es similar a la concentración plasmática.
Después de administración oral, la semivida plasmática del fosfato de oseltamivir es de 1
a 3 h y la del carboxilato varía de 6 a 10 h. Tanto el profármaco como el metabolito activo
se eliminan de manera primaria sin cambios por medio de los riñones.
El probenecid duplica la semivida plasmática del carboxilato, lo que indica secreción
tubular mediante la vía aniónica.
Reacciones adversas
El oseltamivir por vía oral guarda relación con náusea, molestias abdominales y, con
menor frecuencia, con vómito, a causa de irritación local. Las molestias gastrointestinales
suelen ser leves a moderadas, y se resuelven en uno a dos días a pesar de
administración continua, y son prevenibles mediante la administración con alimentos.
La frecuencia de ese tipo de molestias es de 10 a 15% cuando el oseltamivir se utiliza
para tratar influenza, y menor de 5% cuando se emplea para profilaxia.
El fosfato de oseltamivir y el carboxilato interactúan con el sistema de citocromo P450 in
vitro. Su unión a proteína es baja.
No se han reconocido interacciones farmacológicas importantes en clínica.
El oseltamivir no repercute en la fertilidad, ni es teratógeno en los estudios con animales,
pero no se sabe si es seguro durante el embarazo (categoría C).
Las dosis muy altas se han vinculado a mayor mortalidad, quizá por la mayor
concentración en el encéfalo, y no está aprobado en niños menores de un año de edad.
Aplicaciones terapéuticas
El oseltamivir es eficaz en el tratamiento y la prevención de la influenza A y B.

El tratamiento de adultos previamente sanos (75 mg cada 12 h durante cinco días) o niños
de uno a 12 años (ajustando la dosis según el peso) con influenza aguda reduce uno o
dos días la duración de la infección, apresura la recuperación funcional y reduce 40 o 50%
el riesgo de padecer complicaciones que obliguen a administrar antibióticos.
El tratamiento reduce a la mitad el riesgo de hospitalización en los adultos.
Cuando se utiliza como profilaxia durante la temporada de la influenza, el oseltamivir (75
mg/día en una sola dosis) es eficaz (entre 70 y 90%) para reducir la probabilidad de
padecer la infección en adultos activos no vacunados y en residentes de asilos
vacunados; a corto plazo (siete a 10 días) protege contra la influenza en los contactos
domésticos.
El Zanamivir al igual que el Oseltamivir es activo contra gripe A y B. Si se aplica en las

primeras 30 horas de la gripe, puede acortar los síntomas y posiblemente las
complicaciones.
NO SON SUSTITUTOS DE LA VACUNACIÓN, pero reducirían los síntomas y acortan en
1,5 a 2 días la gripe.
POSOLOGÍA
Se recomienda una dosis de 75 mg dos veces al día durante 5 días como tratamiento y
una sola vez al día como profilaxis. En niños de 1 a 12 años, la dosis recomendada es de
2 mg/kg (máximo 75 mg/dosis), cada 12 horas durante 5 días.
El Oseltamivir se ha convertido en el tratamiento de elección en la gripe aviar y en la gripe
por influenza A H1N1.
Neumonías severas (incluye embarazadas obesas). Dosis inicial de carga: 300 mg

STAT. Dosis de mantenimiento: 150 mg cada 12 horas por 10 días
Neumonías en paciente obeso Dosis inicial de carga: 300 mg STAT. Dosis de
mantenimiento: 150 mg bid por 10 días
Neumonías leves y moderadas. Dosis de mantenimiento: 75 mg cada 12 horas por 10
días
Neumonías en embarazadas no obesas. Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10
días
Pacientes sospechosos con factores de riesgo: 75 mg cada 12 horas por 5 días
Profilaxis
Se dará solo en casos muy calificados y previa valoración médica y epidemiológica: como
en contactos cercanos de casos confirmados que pertenecen a un grupo de alto riego y
trabajadores de salud que no utilizaron el equipo adecuado y estuvieron en contacto con
un caso confirmado o probable.
INTERFERONES
Son moléculas polipeptídicas derivadas del huésped con actividad antiviral y efectos
antiproliferativo o antitumoral e inmunomodulador. De esta manera las células producen
interferón como respuesta a virus, especialmente virus RNA doble hélice y otros
inductores como exotoxinas bacterianas y microorganismos intracelulares.
Existen tres clases de interferones, alfa, beta y gamma.
Los alfa y beta se producen por muchas células en respuesta a infecciones virales,
mientras que el interferón gamma es producido por linfocitos T y se libera por estímulos
antigénicos específicos.
Los interferones alfa2a y alfa2b recombinantes son producidos por Escherichia coli y
solo se diferencian en un aminoácido entre sí. Los interferones beta y gamma carecen, en
el momento actual, de indicaciones para el tratamiento de las infecciones producidas por
virus. En terapéutica se utiliza el interferon alfa recombinante humano.
Las acciones del interferón en infecciones virales son complejas, aparecen en el sitio de la
infección en el momento que se detectan picos del virus y antes de la aparición de anti-
cuerpos humorales. La aparición de interferón se relaciona con disminución de la
actividad viral, sugiriendo un importante mecanismo defensivo.
La administración de interferón puede prevenir pero no curar ciertas infecciones virales.
El interferón se relaciona con progresión de la enfermedad, se piensa que el interferón

endógeno puede ser responsable de los síntomas comunes a muchas infecciones virales
como: fiebre, cefalea, malestar y mialgia; lo que se explica en parte por su acción sobre la
síntesis de prostaglandina en hipotálamo.
El mecanismo de acción de los interferones no es completamente conocido, pero, sin

duda, carfecen de actividad antivírica directa. Al parecer, provocan en la célula infectada
la producción de proteínas naturales que inhiben la replicación de los virus.
Muchos virus DNA y RNA son sensibles, pero el mecanismo y el grado de actividad varía
con el tipo de virus y de célula. El interferón produce sus efectos antivirales al unirse a
receptores específicos de membrana e inhiben la penetración o fusión viral, la síntesis o
metilación del RNA mensajero, traslación de proteínas virales o ensamblado y liberación.
Para muchos virus el mayor efecto es inhibir la síntesis de proteínas virales.
Los interferones parecen inducir la síntesis de una proteinkinasa que fosforila e inactiva
una de las proteínas necesaria para comenzar la síntesis proteica viral. Los interferones
no destruyen al virus sino que evitan su reproducción al interferir en la síntesis de ácidos
nucleicos o proteínas virales. No son específicos de un virus determinado por lo que
pueden utilizarse como virostáticos, antes de la identificación del virus infectante.
Cuando se une el IFN-a-rh al receptor se activa la tirosinkinasa 2 que fosforila 3 proteína

que luego se unen a una cuarta proteína formando un complejo tetramolecular, llamado
factor transcripcional que migra al núcleo donde se une al ADN e induce la síntesis de
proteínas algunas con efecto antiviral.
Farmacocinética
Se administran por vía intramuscular, intravenosa, subcutánea, intranasal y tópica. NO se

absorben por vía oral. La vida media del interferón alfa por vía intramuscular o
subcutánea es de 4-8 horas, por vía intranasal 30 minutos y por vía intravenosa 2 horas.
No penetra bien a LCR. El IFN-a-rh debe administrarse por vía parenteral, preferente-
mente intramuscular o subcutáneai o en infusión corta. Es inactivado rápidamente en los
líquidos corporales y en los tejidos. Se excreta poca cantidad por orina y se desconoce su
metabolismo.
Reacciones adversas
La utilización de Interferón alfa se asocia con mucha frecuencia a efectos adversos, el

más frecuente es el “síndrome gripal”, que afecta hasta al 77% de los pacientes. Luego de
2-4 horas de la administración de interferón aparecen fiebre, cefalea, malestar general,
escalofríos y linfopenia que son reversibles al suspender el tratamiento. Esto sugiere que
los síntomas semejantes al resfrío que aparecen en infecciones virales comunes son
debidos a la liberación de interferón endógeno.
Otros efectos adveros producidos por el Interferón alfa son alteraciones gastrointestinales,
pérdida de peso, dolor local, fatiga, alopecía, neurológicos como depresión, insomnio,
parestesias, confusión, trastornos de la personalidad y convulsiones; alopecia,
alteraciones metabólicas, úlceras bucales y exacerbación de las enfermedades
autoinmunes (lupus, artritis reumatoide, etc.), depresión de médula ósea. Los efectos
hematológicos son reversibles, además se puede desarrollar tolerancia a los mismos. La
vía intranasal es bien tolerada, pero puede producir faringitis, disfonía, congestión nasal,
rinorrea, costras, erosiones en tratamientos prolongados.
Sobre SNC se vio que pueden producir somnolencia, confusión y convulsiones. Otros
efectos pueden ser, aumento de transaminasas, toxicidad renal o cardíaca. El interferón
es un inhibidor del citocromo P450 del sistema enzimático microsomal hepático, por lo
que puede interferir con el metabolismo de otras drogas.
La principal indicación clínica de interferón alfa es la infección crónica por VHC y

VHB, en dosis que varían entre 5 y 10 millones de unidades tres veces a la semana
durante 6 a 12 meses.
El interferón alfa está también aprobado para ser utilizado en leucemias a células
vellosas, sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA o en forma tópica o intranasal en
verrugas genitales (papiloma virus). También en forma intranasal para la profilaxis de
resfríos comunes (rinovirus) y para controlar la diseminación entre miembros de una
familia, aunque no es efectivo en resfríos establecidos.
En infecciones por HIV se testearon dosis altas de interferones. También está en estudio
el empleo de interferón en infecciones por citomegalovirus, herpes simples, varicela-
Zoster, hepatitis B. No fueron observados efectos antivirales del interferón contra HIV,
citomegalovirus o herpes simple en pacientes con SIDA. Parecería que los pacientes con
SIDA producen inhibidores o inactivadores de interferón y se necesitan niveles
terapéuticos muy altos para obtener algunos efectos farmacológicos.
Se vio que la administración parenteral evita la diseminación visceral de la varicela en

niños inmunocomprometidos. En pacientes con cáncer y herpes Zoster también previene
la diseminación visceral y disminuye la severidad de la neuralgia postherpética. La combi-
nación de interferón tópico con aciclovir, es más efectiva para el tratamiento de la querati-
tis herpética. El Interferón alfa pegilado (peginterferón) es una presentación con unas
características farmacocinéticas que permiten una dosisficación más cómoda (una vez a
la semana) y parece algo más eficaz en el tratamiento de la hepatitis crónica por VHC.
Dosificación
En infección por el virus de la hepatitis B: interferón alfa 5 a 10 millones de unidades vía

subcutánea o intramuscular, durante 16 a 24 semanas.
En infección por el virus de la hepatitis C: interferón alfa 3 millones de unidades, tres
veces a la semana, o interferón pegilado 1,5 mcg/kg vía subcutánea o intramuscular, una
vez a la semana.
ANTIRRETROVIRALES
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pertenece a la familia de los retrovirus.

Este término hace referencia al hecho de que estos virus han de retrotranscribir su
material genético de ARN monocaternario a ADN bicaternario como paso imprescindible
para completar su ciclo replicativo. Por esta razón, los fármacos que actúan contra este
tipo de virus reciben el nombre de antirretrovirales.
Los fármacos utilizados para tratar la infección por el VIH actúan mediante la inhibición de
enzimas virales o el bloqueo de receptores virales o celulares. Se clasifican en función del
punto del ciclo viral en el que actúan y según su mecanismo de acción. Comprenden tres
grupos principales: inhibidores de la entrada, inhibidores de la transcriptasa inversa (TI) e
inhibidores de la proteasa (IP).
Figura 11.5. Mecanismo de acción de Inhibidores de TI
Barahona. Fármacos antivirales. 2009
Figura 11.6. Mecanismo de acción

Barahona. Fármacos antivirales. 2009
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NUCLEÓSIDOS
Esta clase comprende la Zidovudina (AZT), Abacavir (ABC), Lamivudina (3TC),

Didanosina (ddI), Zalcitavina (ddC) y Estavudina (D4T).
Todos fosforilan por las enzimas de la célula huésped para dar 5´-trifosfato. La porción 5´-
trifosfato compite con los trifosfatos equivalentes de la célula huésped, que son sustratos
esenciales para la formación del ADN provírico por la trasncriptasa inversa vírica (ADN
polimerasa vírica dependiente de ARN); la incorporación de la porción 5´-trifosfato a la
cadena de ADN vírico en crecimiento provoca la terminación de la cadena.
La ADN polimerasa alfa de los mamíferos es relativamente resistente a este efecto. Sin
embargo, la ADN polimerasa gamma de las mitoconcrias de la célula huésped es
bastante sensible a estos fármacos y ésta puede ser la base de algunos efectos adversos.
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO NUCLEOSÍDICOS
Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos son compuestos de estructura

química variada que se unen a la transcriptasa inversa de los inhibidores de la
transcriptasa inversa cerca del lugar catalítico y la desnaturalizan. La mayoría de estos
fármacos son inductores, sustratos o inhibidores en grados variables de las enzimas del
citocromo P 450 hepático. Los fármacos existentes actualmente son Efavirenz (EFZ) y
Nevirapina (NVP).
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
En el VIH, el ARNm que se transcribe desde el provirus se traduce en dos poliproteínas

bioquímicamente inertes. Posteriormente, una proteasa específica del virus convierte las
poliproteínas en varias proteínas estructurales y funcionales por escisión en las
posiciones adecuadas. Puesto que esta proteína no aparece en el huésped, es una buena
diana para la intervención quimioterápica.
Los inhibidores de la proteasa específica del VIH se unen al lugar en que se reliza la
escisión y su utilización, junto con inhibidores de la transcriptasa inversa, ha transformado
el tratamiento del SIDA. Son ejemplos actuales Saquinavir (SQV), Nelfinavir (NFV),
Indinavir (IDV), Ritonavir (RTV) y Amprenavir (AMP).
Modo y mecanismo de acción de los antirretrovirales

El lugar de acción de los fármacos para el tratamiento del SIDA se muestra en la siguiente
figura.
Lugares de acción de los antirretrovirales para el tratamiento del SIDA
Fijación del VIH a la célula
Penetración de la célula por pinocitosis y pérdida de la cápside
Transcriptasa inversa (-) Zidovudina,

Didanosina,
Estavudina, Zalcitavina
Copia de ADN del ARN vírico
Integración del ADN vírico en el genoma del hospedador
Transcripción del ADN vírico
Traducción del ADN vírico
Emabalaje de la proteína de recubrimiento vírica y el ARN vírico
Protesa del VIH-1 (-) Saquinavir, Ritonavir

Indinavir, Nelfinavir
Brote y liberación de partículas víricas desde la célula del hospedador

Cuadro 11.6. Mecanismo de acción y patógenos sobre los que actúan
los antirretrovirales
Antiviral Mecanismo de acción Virus sensibles
Inhibidores de la transcripta Nucleósidos: compiten con

inversa nucleósidos nucleósidos naturales y VIH-1 y VIH-2
Zidovudina, Didanosina, bloquean la formación de la
Zalcitavina, Estavudina, cadena de ADN
Lamivudina, Abacavir
Inhibidores de la transcriptasa No nucleósidos: inactivan la

inversa No nucléosidos transcriptasa inversa. VIH-1
Delvirdina, Efavirenz, Neviparina
Inhibidores de la proteasa Formación de partículas

Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, virales desorganizadas sin VIH-1 y VIH-2
Ritonavir capacidad infectante.
VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana 1; VIH-2: virus de la inmunodeficiencia
humana 2.
Farmacocinética
Todos se administran por vía oral. El Saquinavir experimenta un metabolismo extenso de

primer paso. Las concentraciones en el Líquido cefalorraquídeo son despreciables co el
Saquinavir y máximas con el Indinavir (76% de la concentración plasmática). La manera
óptima de tomar Nelfinavir y Ritonavir es con alimentos y el Saquinavir a las 2 horas de
una comida.
Reacciones adversas e interacciones
Todos son capaces de producir trastornos gastrointestinales y se pueden asociar a

alteraciones metabólicas como resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlipemia. La
utilización a largo plazo puede originar una redistribución anormal de la grasa abdominal,
aumento del tamaño de las mamas y “joroba de búfalo”.
Se han descrito elevaciones de las concentraciones plasmáticas de enzimas hepáticas

con Ritonavir e Indinavir. El ritonavir y Amprenavir pueden producir parestesias alrededor
de la boca y en las manos y los pies, y los pacientes que reciben Indinavir pueden
desarrollar litiasis renal. Un pequeño porcentaje de pacientes que reciben Amprenavir
presenta erupciones graves, incluido un síndrome de Stevens-Johnson.
Todos ellos inhiben las enzimas del citocromo P 450 (Indinavir y Saquinavir en menor
grado que Ritonavir) y pueden interactuar con otros fármacos que utlizan este sistema .
Todos pueden incrementar la concentración plasmática de las benzodicepinas.
AZIDOTIMIDINA O ZIDOVUDINA (AZT o ZDV)
Es un análogo de timidina que inhibe la replicación del HIV (virus de la inmunodeficiencia

humana). Prolonga la vida en los pacientes infectados por VIH y reduce la demencia
asociada al VIH. Si se administra a la madre parturienta y posteriormente al recién nacido
puede reducir la transmisión de madre a hijo en más del 20%.
Este agente fue descubierto en 1964, por Howitzy col. como antineoplásico. En 1974
Ostertag y col. la utilizaron en nifecciones murinas por retrovirus. En 1985, Mitsuya y col.
describieron la capacidad in vitro de inhibir el virus de la inmunodeficiencia tipo 1 (HIV-1),
agente causal del SIDA. Hasta la fecha es el fármaco más importante disponible para
aliviar esta enfermedad.
El HIV posee una DNA polimerasa llamada transcriptasa reversa o inversa, la cual puede
ser inhibida por la AZT.
La AZT es un fármaco que debe ser fosforilada por la timidina kinasa celular a trifosfato de
AZT, el cual es la forma activa. Cuando se incorpora AZT a una cadena de DNA impide la
formación de uniones fosfato diéster, interrumpiéndose la síntesis de DNA. La
transcriptasa inversa viral es más susceptible de ser inhibida que la DNA polimerasa de
mamíferos.
La fosforilación de AZT es el paso limitante de su activación. Este paso puede ser inhibido
por la timidina o por la ribavirina, pudiendo inhibir así el efecto antiviral de AZT.
Espectro de acción
La zidovudina es activa contra el HIV-1 y otros retrovirus humanos. Tiene escasa

actividad contra HIV-1 en macrófagos, los que pueden actuar como reservorio del virus.
La AZT también puede inhibir E.Barr virus (EBV) en concentraciones altas.
Resistencia
Debido a la rápida mutación, el virus es una diana en constante movimiento, por lo que la
respuesta terapéutica se desvanece con la utilización a largo plazo, sobre todo en la
enfermedad en estadio terminal. Además, se pueden transferir cepas resistentes entre
pacientes. Otros factores que explican la pérdida de la eficacia del fármaco son una
menor activación de Zidovudina a la forma trifosfato y un aumento de la cantidad de virus
debido a la reducción de los mecanismos inmunitarios.
Farmacocinética
La AZT se administra por vía oral, su absorción es buena, 60-80% de biodisponibilidad

oral. La concentració0n plasmática se alcanza a los 30 minutos y su vida media
plasmática de 1 hora e intracelular del trifosfato es de 3 horas. La concentración en el
LCR es del 65% de la concentración plasmática. Tiene buena difusión al sistema
nerviosos central y a través de la barrera placentaria. Las concentraciones en semen son
de 5-20 veces la plasmática. Se une poco a proteínas plasmáticas. Su biodisponibilidad
es del 63%. Si se administra por vía intravenosa, el 19% de una dosis se recupera sin
cambios en orina.
Se conjuga con ácido glucurónico en un 75% y el 25% restante se elimina por vía renal. El
60% se recupera en orina como metabolitos glucuronoconjugados y solo el 20% de la
forma activa se excreta en la orina. En caso de insuficiencia renal es prerciso reducir la
dosis diaria a la mitad.
Reacciones adversas de AZT
Los principales efectos adversos de la AZT son granulocitopenia (neutropenia) y anemia

que se producen aproximadamente en un 45% de los pacientes (al provocar toxicidad
mitocondrial sobre la médula ósea), la enfermedad muy avanzada y la deficiencia de
vitamina B12 son factores de riesgo, además de la administración a largo plazo.
La anemia puede presentarse 2-4 semanas después de iniciado el tratamiento. La anemia

se asocia con hipoplasia eritroide o aplasia y cambios megaloblásticos en la médula ósea.
Disminución de la hemoglobina y macrocitosis. Las células progenitoras de la serie
eritroide y mieloides son inhibidas por bajas concentraciones de AZT.
El efecto antiviral de AZT se antagoniza con timidina, en cambio el efecto sobre células de
médula ósea se antagoniza parcialmente con uridina. Esta diferencia se debe a que el
paso limitante para la activación de AZT es la primera fosforilación, que puede ser inhibida
por timidina. Concentraciones más altas de AZT pueden inhibir la blastogénesis en
cultivos de células mononucleares de sangre periférica.
La leucopenia es de mayor incidencia en pacientes con número bajo de linfocitos TCD4+.

También puede ocurrir neutropenia.
Uno de cada nueve pacientes pueden presentar pancitopenia., por insuficiencia

irreversible de la médula ósea. Es rara la trombocitopenia.
Otros efectos adversos incluyen cefalea intensa, náuseas, disgeusia, esteatosis hepática,
acidosis láctica, insomnio, fiebre, cefalea, alteraciones de la función hepática, mialgias,
neurotoxicidad grave. Pueden aparecer convulsiones, encefalopatía, trastornos
intelectuales, confusión, ansiedad, depresión, erupciones cutáneas, cambios en la
pigmentación ungueal y un síndrome seudogripal. El diagnóstico diferencial entre los
trastornos psiquiátricos inducidos por AZT y la demencia por HIV-1 se realiza por mejoría
de los síntomas al suspender el fármaco.
Las mialgias son frecuentes en los pacientes que reciben AZT, se ha descripto un cuadro
semejante a polimiositis, con debilidad muscular proximal, mialgias y poca tolerancia al
ejercicio. Con menor frecuencia puede aparecer rabdomioólisis aguda con altos niveles de
creatinina kinasa sérica. La utilización profiláctica a corto plazo de este fármaco en casos
adecuados, después de la exposición al virus, se asocia únicamente a efectos adversos
leves y reversibles.
No demostró ser teratogénica en animales de experimentación, aunque faltan evidencias

que indiquen seguridad fetal para su utilización durante el embarazo.
- El paracetamol y la aspirina prolongan la vida media de la AZT por interferir con la
glucuronoconjugación, pudiendo llegar a niveles tóxicos sobre todo a nivel hematológico.
- El probenecid inhibe la glucuroniltransferasa y compite por la glucuronoconjugación y se

prolonga la vida media de la AZT. Se puede administrar probenecid con AZT para prolon-
gar la vida media de ésta y de este modo disminuir la frecuencia entre las dosis, en lugar
de administrarla cada 4 horas se puede dar cada 6-8 hs. Aunque se debe tener en cuenta
que se halló una alta incidencia de reacciones alérgicas al probenecid.
El tratamiento con azidotimidina es eficaz para disminuir la progresión del SIDA hacia un
estado sintomático, también disminuye la incidencia de infecciones oportunistas.
Actualmente se considera como terapéutica la administración de AZT al paciente con

serología positiva y con menos de 500 linfoci-tos TCD4+ por ml de sangre periférica.
Se administran dosis bajas de AZT: 100 mg cada 4 horas 5 veces al día ( se descansa a
la noche), anteriormente se utilizaban dosis de 250 mg cada 4 horas, pero se vio que es
mayor la incidencia de efectos colaterales. Algunos centros prefieren realizar una tera-
péutica de ataque de 200 mg cada 4 horas incluso de noche, luego de un mes disminuyen
a la mitad. Si al comienzo del tratamiento el paciente no permite la vía oral pueden
administrarse 1 a 2 mg/kg por infusión intravenosa en 60 minutos cada 4 horas, hasta que
se pueda utilizar la vía oral.
El tratamiento crónico con AZT produce resistencia viral que se traduce con un
incremento del antígeno plasmático p24, lo cual significa una reactivación del virus,
generalmente debido a una mutación de la transcriptasa inversa.
Cuando se utiliza AZT, se mide el antígeno plasmático p24, si disminuye, quiere decir que
hay una inhibición de la retrotranscriptasa.
Profilaxis del SIDA en pacientes infectados: No existen evidencias que AZT sea efec-
tiva en prevenir la infección en personas que accidentalmente entraron en contacto (por
ejemplo enfermeros o médicos que se pincharon con una aguja utilizada por un paciente
con SIDA). Tampoco hay evidencias concluyentes o son contradictorias, que AZT pre-
venga o postergue el desarrollo hacia el estado sintomático de pacientes HIV positivos.
Existen algunas evidencias experimentales de que AZT protege al feto si se trata a la

madre infectada.
Dosis: La dosis es de 100 mg/cada 4 horas, 5 veces al día (se descansa a la noche).
Eficacia de AZT
Se hicieron numerosos estudios de eficacia de AZT versus placebo, en pacientes

infectados con HIV con 100 o menos linfocitos TCD4+/ml y se demostró la eficacia de la
AZT en 24 semanas con aumento de linfocitos TCD4+. También se observó una
disminución de las infecciones oportunistas por Pneumocistys carinii, mycobacteria avium,
citomegalovirus, toxoplasmosis, no solo disminuyó el número de infecciones sino también
la agresividad de las mismas. También se observó que en corto plazo se mejora la calidad
de vida y se reducen las concentraciones sanguíneas de proteínas virales (antígeno p24).
Los pacientes aumentan de peso y se restablecen algunas respuestas inmunológicas. La
demencia y la neuropatía periférica responden con rapidez, y hasta un 50% de los
pacientes tienen mejoría neurológica durante meses. También mejoran la
trombocitopenia, la psoriasis y la neumonía linfocítica intersticial asociada al SIDA.
Después de un año de tratamiento con AZT se estima que la mortalidad es del 10% en
cambio en los no tratados la misma es de alrededor del 50%. La sobrevida mejora si se
comienza el tratamiento inmediatamente después del diagnóstico de neumonía por
Pneumocistys carinii.
No se observó disminución significativa del sarcoma de Kaposi en los pacientes tratados

con AZT.
Profilaxis del SIDA en pacientes infectados: No existen evidencias que AZT sea efec-
tiva en prevenir la infección en personas que accidentalmente entraron en contacto(por
ejemplo enfermeros o médicos que se pincharon con una aguja utilizada por un paciente
con SIDA). Tampoco hay evidencias concluyentes o son contradictorias, que AZT pre-
venga o postergue el desarrollo hacia el estado sintomático de pacientes HIV positivos.
Existen algunas evidencias experimentales de que AZT protege al feto si se trata a la

madre infectada.
NEVIRAPINA
Es un antirretroviral con acción específica frente al VIH-1, con un alto índice terapéutico.
Se administra por vía oral, su biodisponibilidad es mayor del 90% y su concentración en el

LCR es el 45% de la plasmática. Se metaboliza en el hígado y el metabolito se excreta
por la orina. La Nevirapina puede prevenir la transmisión del VIH de madre e hijo si se
administra a la madre parturienta y al recien nacido.
Reacciones adversas
Aparece una erupción en alrededor del 17% de los pacientes. Si no se supervisa de

manera cuidadosa, en algunos casos evoluciona a enfermedades cutáneas
potencialmente mortales: síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. Se
han comunicado hepatitis fulminantes de manera ocasional. Los efectos adversos más
frecuentes son cefalea, fiebre y letargo.
EFAVIRENZ
Es una benzoxazinona potente y exclusiva inhibidora de la TI del VIH-1.

Actúa directamente sobre la TI, a la que Inhibe por un mecanismo no competitivo de
forma similar a la descrita para la nevirapina.
Desarrolla resistencias con rapidez.

La mutación es frecuente .
Son frecuentes las resistencias cruzadas entre todos los miembros del grupo.
Su biodisponibilidad oral se afecta poco por la presencia de alimentos, si bien comidas

muy grasas pueden mejorarla.
Se dosifica una sola vez al día. Se une a proteínas plasmáticas en más del 99%,
especialmente a la albúmina. Alcanza concentraciones en el LCR de entre el 0,26 y el
1,19% de las obtenidas en plasma.
Se metaboliza en el hígado a través de las isoenzimas CYP3A4 y 2B6, dando lugar a
metabolitos hidroxilados con escasa actividad.
Aproximadamente un 14-34% se excreta en la orina en forma de metabolitos. Menos del
1% por la orina y el 16-60% por las heces, se elimina en forma de fármaco inalterado.
Reacciones adversas
Los efectos adversos más firecuentes son neurológicos y dermatológicos.
Los neurológicos incluyen vértigos (9% ), disminución en la capacidad de concentración,
cefalea, insomnio y pesadillas, que suelen remitir en el primer mes, y que aconsejan su
administración antes de acostarse. Raras veces aparecen alucinaciones y trastornos
psicóticos.
El exantema maculopapular suele responder a antihistamínicos y menos del 2 % de los
pacientes requieren la suspensión del tratamiento. Se han descrito náuseas, vómitos,
dispepsia, diarreas e hipercolesterolemia, más frecuente a largo plazo.
Las posibles interacciones se derivan de su carácter inductor e inhibidor simultáneo de la

CYP3A4, y afectan a aquellos fármacos que comparten esta vía metabólica.
Solo tienen un significado clínico las combinaciones con algunos IP (lopinavir y saquinavir,
y, en menor medida, indinavir), que pueden precisar aumento de sus dosis si se emplean
con efavirenz.
Los datos de teratogenia en animales de experimentación desaconsejan el empleo de
efavirenz durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre.
También se recomienda precaución si se usa este fármaco en pacientes con hepatitis B o
C, insuficiencia hepática o renal y en pacientes con patología psiquiátrica o epilepsia.
La dosis es de 600 mg/día en una toma, al acostarse, para minimizar los posibles efectos
neurológicos.
LAMIVUDINA
La lamivudina (3TC o 2',3'-d id esoxi-3'-tiacitidina) es un enantiómero ( - ) sintético

análogo de la didesoxicitidina, activa frente a VIH -1 y VIH-2, lo es frente al virus de la
hepatitis B (VHB).
La lamivudina penetra en las células por difusión pasiva, donde la cinasa la convierte en
monofosfato y luego en difosfato del nucleósido hasta generar 5-trifosfato de lamivudina,
que es el anabolito activo.
El trifosfato intracelular actúa como inhibidor competitivo de la transcriptasa inversa y se
incorpora en el DNA vírico para interrumpir la cadena.
Su afinidad por las polimerasas del DNA humano es reducida, lo que explica sus efectos
adversos mínimos en el hospedador.
Las resistencias se deben a que selecciona cepas resistentes con facilidad («barrera
genética» baja).
Respecto a su farmacocinética tiene buena biodisponibilidad oral que se altera poco en

presencia de alimentos. Difunde a todos los tejidos, pero atraviesa mal la BHE; es baja su
unión a proteínas plasmáticas; su plasmática es de 2,5 h, y la intracelular, de unas 12 h.
Tiene escaso metabolismo hepático (5-10% ); se elimina por la orina de forma inalterada.
Se tolera muy bien, aunque puede provocar neutropenia, cefalalgia y náusea cuando se
utilizan dosis más altas que las recomendadas.
También se han observado casos de pancreatitis en pacientes pediátricos.
Se han descrito neuropatías periféricasy pancreatitis.
Interacciones.
El cotrimoxazol puede aumentar sus niveles, pero en la práctica no precisa ajuste de
dosis. Se recomienda precaución con los fármacos que pudieran interferir su eliminación
renal.
En caso de insuficiencia renal, se recomienda ajustar la dosis diaria a la mitad.
TENOFOVIR
Como se menciono anteriormente el tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF) es un

profármaco del tenofovir, activo frente a VIH-l,VIH-2 y otros retrovirus.
El tenofovir se hidroliza pronto hasta generar tenofovir y luego las cinasas celulares lo
fosforilan para formar su metabolito activo, difosfato de tenofovir, la fracción activa es, de
hecho, un compuesto trifosfato, porque el fármaco original empieza siendo monofosfato.
El difosfato intracelular es un inhibidor competitivo de la transcriptasa vírica y se incorpora
en el DNA vírico para interrumpir la cadena.
La resistencia se debe a mutación.

La forma de profármaco mejora la biodisponibilidad oral y aumenta con la administración
simultánea de alimentos.
Su tiempo de vida media plasmática es de 12-18 h, mientras que la intracelular es de 12-
50 h. La eliminación renal es por filtración glomerular y secreción tubular
Tenofovir es bastante bien tolerado, se han señalado casos esporádicos de insuficiencia

renal aguda y síndrome de Fanconi, por lo que debe utilizarse con cautela en los
pacientes con neuropatías.
Aparecen trastornos gastrointestinales leves (diarrea, náuseas, vómitos y flatulencia),
elevaciones de CPK (10%), amilasa (6% ), transaminasas (3% ), triglicéridos (8%),
amilasa y neutropenia; ocasionalmente, alteraciones renales (tubulopatía proximal,
aumento de creatininay algún caso de necrosis tubular), por lo que se recomienda
controlar la función renal y evitar el uso con fármacos nefirotóxicos.
Generalmente se administra en dosis de 300 mg por vía oral, en una sola toma diaria y a
ser posible con alimentos.
RITONAVIR
Es un inhibidor de la proteasa activo contra el VIH-1 y VIH-2, aunque lo es un poco menos

contra este último.
Tiene una selectividad 10 veces mayor por las del VIH-1 que por las del VIH-2, y unas 500
veces mayor por las proteinasas de estos virus que por las proteinasas aspárticas
humanas, lo que le confiere una potenda antivírica elevada, con un índice terapéutico muy
alto.
La aparición de fármacos mejor tolerados y más potentes ha relegado su empleo, en los
últimos años, a la potenciación de otros antirretrovirales.
En su mecanismo de acción el ritonavir se fija en forma reversible al sitio activo de la
proteasa del VIH, impidiendo la elaboración de polipéptidos y la maduración ulterior del
virus. Así en presencia de ritonavir se producen partículas víricas que, sin embargo, no
son infectantes.
La mutación primaria de resistencia al ritonavir casi siempre se ubica en el codón 82 de la

proteasa o el codón 84.
Para que la resistencia sea pronunciada es necesario que se acumulen varias
mutaciones.
Su biodisponibilidad oral es alta y aumenta cuando se administra con alimentos. Se une a

proteínas plasmáticas en el 99%. Alcanza una concentración más elevada en hígado,
suprarrenales, páncreas, riñón y tiroides, con buena difusión al tejido linfoide. Atraviesa
mal la BHE y existen pocos datos sobre la difusión placentaria o la excreción en la leche
materna.
Se metaboliza en el hígado por CYP450, eliminándose el 90% por la bilis y el 10% por vía
renal.
Los principales efectos adversos del ritonavir son de tipo digestivo: náusea, vómito,
diarrea, anorexia, dolor abdominal y alteración del sentido del gusto.
Efectos secundarios directamente proporcionales a la dosis.
Los efectos digestivos disminuyen si el medicamento se toma con los alimentos.
Es frecuente observar parestesias periféricas y peribucales.
Se ha observado elevación de transaminasas y triglicéridos.
En pacientes hemofílicos se han descrito episodios hemorrágicos espontáneos.
El ritonavir induce su propio metabolismo

Por ser potente inhibidor de CYP3A4, provoca numerosas interacciones farmacológicas al
aumentar las concentraciones de otros sustratos de la isoenzima: otros IP, terfenadina,
ciclosporina, dapsona, bloqueantes de los canales de caldo, macrólidos, anticonceptivos,
lovastatina, midazolam, carbamazepina, etc.
Su acción inhibidora es menor sobre CYP2D6 (antidepresivos, antiarrítmicos clase I,

antitusígenos, astemizol, b-bloqueantes) y CYP2C9 (fenitoína, toibutamida, etc.).
Paradójicamente, es inductor de CYP1A2 y de la glucuronil transferasa, y reduce las
concentraciones plasmáticas de sustratos que emplean esas vías (teofilina,
etinilestradiol).
Por otra parte, se aconseja evitar la asociación de ritonavir con rifampicina y rifabutina,
potentes inductores de CYP3A4. En el caso de la rifabutina, la contraindicación es
absoluta, dada la posible aparición de alteraciones oculares graves.
También debe evitarse la asociación con ketoconazol y claritromicina. La interacción con
metadona puede dar lugar a un cuadro de abstinencia.
Si bien se empleó como componente de un tratamiento combinado en dosis de 600 mg/1

2 h en adultos, en la actualidad se usa a dosis bajas (100-200 mg/12-24 h) para mejorar la
biodisponibilidad de otros inhibidores de proteasa («potenciación» de otros IP).
El lopinavir lo incorpora directamente en el mismo comprimido.
LOPINAVIR
El lopinavir es un inhibidor peptidomimético de la proteasa del VIH, estructuralmente
similar al ritonavir pero entre tres y 10 veces más potente contra el VIH-1 in vitro.
Es activo contra VIH-1 y VIH-2; obtenido mediante modificación de la molécula del
ritonavir para vencer la aparición de sus resistencias.
Su magnífico perfil de resistencias rescata buena parte de fracasos terapéuticos previos

con otros fármacos.
Fue el primer IP presentado en forma de coformulación, incluyendo el ritonavir a dosis

bajas en la misma cápsula para incrementar las concentraciones plasmáticas de lopinavir
mediante la inhibición del metabolismo, llegando a ser muy superiores a las obtenidas por
lopinavir (LPV) solo.
Su biodisponibilidad oral del 70% disminuye hasta el 30-40% en ayunas, por lo que se
aconseja administrarlo con alimentos.
Su unión a las proteínas plasmáticas es del 98%, especialmente a la glucoproteína ácida
a pero también a la albúmina.
Se metaboliza mediante CYP3A4 y en menor grado por CYP2D6.
Se conocen, por lo menos, 13 metabolitos oxidativos sin actividad antirretroviral. Su t 1/2
de 5-6 h permite su administración cada 12 h.
Un 20% del fármaco se elimina de forma inalterada por las heces y menos del 3% por la
orina.
De buena tolerancia, sus efectos indeseables disminuyen con el tiempo.

Los efectos adversos más frecuentes de la combinación de lopinavir-ritonavir son de tipo
digestivo, como evacuaciones semilíquidas, diarrea, náusea y vómito.
Estas reacciones son menos frecuentes y graves que las que produce el ritonavir en dosis
de 600 mg cada 12 h.
La anormalidad más frecuente en los exámenes de laboratorio es la elevación del
colesterol total y los triglicéridos.
A largo plazo se puede detectar aumento del colesterol (25%) e hipertrigliceridemia (25%).
Las interacciones se derivan de su capacidad inhibidora sobre CYP3A4.

También inhibe la CYP2D6, con menos potencia.
Con otros antirretroviraies, merece la pena destacar su asociación con efavirenz, se
deben aumentar las dosis de lopinavir sin modificar la de efavirenz, y si se emplea con
otros IP (amprenavir, indinavir y saquinavir), deberán disminuirse las dosis de estos,
puesto que la administración simultánea de ritonavir, al que el lopinavir se encuentra
asociado, aumentará las concentraciones plasmáticas de los primeros.
Con la metadona puede ser necesario un aumento de la dosis para mantener los niveles.
Actualmente los nuevos comprimidos contienen 200 mg de lopinavir y 50 mg de ritonavir,

que permiten tomar la misma dosis (400/100) con menos pastillas (2 cada 12 h) que los
preparados más antiguos, con una mejor tolerancia gastrointestinal.
CAPÍTULO 2. FÁRMACOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS O SIMPATICOMIMÉTICOS
DEFINICiÓN 3. Agonistas alfa 2-adrenérgicos selectivos, siendo sus

Los fármacos agonistas adrenérgicos, catecolaminérgicos o aminas principales ejemplos: clonidina, alfa metildopa (prodroga),
simpaticomiméticas, son aquellos que imitan la acción de las guanfacina y guanabenz.
catecolaminas endógenas, adrenalina, noradrenalina y dopamina, 4. Agonistas beta no selectivos, por ejemplo, el isoproterenol.
estimulando el sistema nervioso simpático. Actúan sobre los
receptores que son estimulados por las anteriores catecolaminas. 5. Agonistas beta 1 adrenérgicos selectivos, representados
Algunos actúan directamente sobre el receptor adrenérgico, otros principalmente por la dobutamina.
en forma indirecta y mixta. 6. Agonistas beta 2-adrenérgicos selectivos, que comprenden
CLASIFICACiÓN un numeroso grupo de fármacos, entre los cuales se
destacan salbutamol, pirbuterol, fenoterol y ritodrina.
Los fármacos agonistas adrenérgicos representados por las
ACTIVACiÓN DE lOS RECEPTORES ADRENÉRGlCOS
catecolaminas y otros fármacos simpaticomiméticos pueden
ser clasificados desde varios puntos de vista, entre los cuales se Las aminas simpaticomiméticas actúan activando los diferentes
destacan en la Fig. 2.4 Y Cuadro 2.2. receptores adrenérgicos del sistema nervioso simpático, cuya
A. De acuerdo al mecanismo de acción se los subdivide en: clasificación se muestra en el Cuadro 2.1. La sustancia transmisora
liberada en las terminaciones nerviosas simpáticas es la
1. Agonistas de acción directa. Son aquellos que, por su noradrenalina. Algunas fibras preganglionares simpáticas ingresan
afinidad y actividad intrínseca, provocan un estímulo de directamente en la médula suprarrenal que puede liberar adrenalina
los receptores adrenérgicos ubicados postsinápticamente a la circulación. La noradrenalina y la adrenalina producen sus
en los tejidos "efectores autonómicos". Su acción acciones sobre órganos efectores al actuar sobre receptores alfa,
farmacológica no disminuye por depleción (por ejemplo, beta 1 o beta 2. Una pequeña proporción de nervios autonómicos
con reserpina) de los reservorios presinápticos de no liberan acetilcolina ni noradrenalina. Por ejemplo, los nervios
noradrenalina. Ejemplos: noradrenalina, adrenalina, cavernosos liberan óxido nítrico (NO) en el pene. Esto relaja el
dopamina, isoproterenol. músculo liso de los cuerpos cavernosos (a través del guanosin 3,5
monofosfato cíclico [cGMP]), lo que permite la expansión de los
2. Agonistas de acción indirecta. Son aquellos que se
espacios lacunares y la erección del pene.
incorporan a las terminales adrenérgicas periféricas por
captación neuronal, ingresan a las vesículas sinápticas Tanto la noradrenalina como la adrenalina natural, liberada por
y desplazan a la noradrenalina almacenada, la cual el sistema nervioso simpático como los fármacos adrenérgicos
difunde al espacio neuroefector y activa a los receptores sintéticos producen sus acciones sobre los órganos efectores al
postsinápticós correspondientes. Su acción farmacológica activar los receptores adrenérgicos.
es antagonizada por bloqueantes de la captación neuronal Cuadro 2.1. Clasificación de los Receptores Adrenérgicos
(por ejemplo, cocaína) así como por deplecionantes del
1.RECEPTORES ALFA ADRENÉRGICOS
contenido endógeno de noradrenalina (por ejemplo,
Alfa 1
reserpina). Esta liberación indirecta de noradrenalina
a) SNC: función excitadora
es independiente de las concentraciones de calcio b) Sistema nervioso periférico
extracelulares. El principal ejemplo de un agonista indirecto - Músculo liso vascular: contracción
es la tiramina. - Músculo liso no vascular: median distintas funciones
- Hígado: glucogenólisis, gluconeogénesis y liberación de K+
3. Agonistas de acción mixta. Son aquellos que actúan
- Corazón: inotropismo positivo y aumento de la excitabilidad
por la suma de una acción directa y otra indirecta. Los Músculo gastrointestinal: relajación
principales ejemplos son: anfetamina, metanfetamina, - Músculo liso genitourinario: contracción
efedrina. Alfa 2
B. De acuerdo al grado de selectividad agonística sobre los - SNC y periférico: localización presináptica y postsináptica.
Involucrados en funciones inhibitorias:
diferentes subtipos de receptores adrenérgicos se los subdivide
a) Receptores presinápticos: inhiben la liberación de noradrenalina.
en: b) Receptores postsinápticos: agregación plaquetaria y
1. Agonistas alfa y beta adrenérgicos, representados vasoconstricción.
principalmente por noradrenalina y adrenalina. -Céluías beta del páncreas: disminución de la secreción de insulina
-Nervios: disminución de liberación de noradrenalina
2. Agonistas alfa 1 adrenérgicos selectivos, representados, -Músculo liso vascular contracción
primordialmente, por fenilefrina y metoxamina.
220
a)
2.RECEPTORES BETA ADRENÉRGlCOS Cuadro 2.2. Receptores Adrenérgicos
Beta 1 ••| Receptores adrenérgicos
Receptores postsinápticos
a) Incremento de la frecuencia, fuerza y velocidad de conducción
del nodo aurículo-ventricular del corazón α1 y β1 Excitación
b)Relajación del aparato gastrointestinal (excepto esfínteres)
e) Agregación plaquetaria. α2 y β2 Inhibición
c) Riñón: aumento de la secreción de renina
e)Secreción de amilasa por las glándulas salívales. β3 CeL de Tejido adiposo
Beta 2
Activación e incremento
- En su mayoría son postsinápticos β4 de la fuerza y veloc. de
a) Vasodilatación
b) Broncodilatación conducción del corazón
e) Relajación del tubo gastrointestinal Cuadro 2.3. Receptores Dopaminérgicos
d) Glucogenólisis y gluconeogénesis en el hígado
e) Temblor en el músculo esquelético y captación de K+ 3. RECEPTORES DOPAMINÉRGlCOS
n Inhibición de la liberación de histamina por los mastocitos Dopa 1
Beta 3 Vasos sanguíneos: relajación del músculo liso en arteriolas
- Se expresan principalmente en el tejido adiposo renales.
- Se cree que su activación tiene relación con cambios en el Túbulos renales: diuresis y natriuresis
metabolismo Dopa2
energético inducidos por la noradrenalina vía lípólisis y Sistema nervioso autónomo y central: modulación de la
termogénesis. neurotransmisión en los sistemas nervioso autónomo y central.
-En el tubo digestivo produce relajación de la musculatura lisa Terminaciones nerviosas presinápticas: inhibición de la
Beta4 liberación de Noradrenalina.
Se localizan en el corazón y su activación origina incremento en Células yuxtaglomerulares: inhibición de la secreción de renina.
la fuerza y la velocidad de conducción,
Cuadro 2.4. Efectos de la Activación del Receptor de Dopamina
renaíes
221
b)
Figura 2.1. Activación del S. N. Simpático
ACTIVACION DEL S. N. SIMPATICO

β1 β2 ~
Atención Vasodilatación
Estimulación Glucogenólisis
Taquipnea Est. Huso N-M
Anorexia Captación de K
Sec hormonal
β1 α1
Secreción
de Renina
Vasoconstricción
α1 β3
Vasoconstricción
Lipólisis
β1 α1 α2 β1
V sodilatación Inotropismo
V soconstricción Cronotropismo β1 α2
Venoconstricción Dromotropismo Glucogenólisis
A regación plaqu taria Batmotropismo < Seco Insulina
Figura 2.2. Clasificación de los Agonistas Simpaticomiméticos
Agonistas Simpaticomiméticos
Acción directa Acción indirecta
Agonistas alfa Agonistas beta Liberación Inhibición de la

Recaptación
No Alfa 1 Alfa 2 No Beta 1 Beta 2 Beta 3 Cocaina

Anfetamina
selectivo ATC
Tiramina
IMAO
222
Cuadro 2.5. Clasificación de los Agonistas Simpaticomiméticos los receptores adrenérgicos (Cuadro 2.6 y 2.7).
SIMPATICOMIMETICOS
c)
1. DE ACCIÓN DIRECTA
A. No selectivos: Epinefrina: β1= β2= α1= α2
Norepinefrina α1= α2 =β1
B.SeIectivos α1 Fenllefrlna 1 α2
Teb'ahidrozolina
OximetazoIina
.•.•..• _ ..
Fenilpropilnolamina
Xilometazollna
Pseudoefedrina
C. Selectivos α2 Oonidina
Alfametildopil
D. Selectivos β1 y β2 Isoproterellol β1=β2

αl
E. Selectivos β1 Dobutamina
F. Selectivos β2 Broncodilatadores
SIMPATICOMIMÉTICOS
2. DE ACCIÓN INDIRECTA Cuadro 2.7. Acción de las Catecolaminas sobre los Receptores
Adrenérgicos
A. Liberaci6n de Norepinefrina Anfetaminas
Metilfenidato Fármaco Alfa 1 AHa2 Beta 1 Beta2 Dopaminérgico
Metilendioxim etanfetamina
Noradrenalina +++ +++ ++ O O
B. Inhibici6n de la recaptaci6n
de Norepinefrina tipo I Cocaína Adrenalina
Antidepresivos Tricíclicos
Dosis baja O O ++ +++ O
C. Inhibición de la M .A.O. Inhibidores de la + +++ +++
Monoaminooxidasa
Dosis moderada O O
Dosis alta +++ +++ +++ +++ O
3. ACCIÓN DIRECTA E INDIRECTA
Dobutamina + O +++ + O
A. No selectivos Dopamina Dl>βl>α1
Efedrina α1>β1=β2 Dopamina
Liberaci6n de Norepinefrina
a. Selectivos α1 Metaraminol Dosis baja O O O O +++
Etilefrina Dosis moderada O O +++ O O
fentermina
Liberaci6n de Norepinefrina Dosis alta +++ O O O O
AGONISTAS ALFA y BETA ADRENÉRGICDS Isoproterenol O O +++ +++ O
Los agonistas adrenérgicos no selectivos, que estimulan tanto Principales efectos de los adrenérgicos alta y beta
receptores alfa como beta, más importantes son noradrenalina, Estos efectos se resumen en los siguientes órganos y sistemas
adrenalina, dopamina y dobutamina. Se describirán a continuación orgánicos que se muestran a continuación.
las acciones de las catecolaminas además del isoproterenol sobre
_____ .. _____________ Figura 2.3. Principales Efectos Mediados por los Adrenorreceptores Alfa y Beta
223
Noradrenalina (Norepinefrina) de la noradrenalina sobre el nódulo sinusal es taquicardizante,
Dado que la noradrenalina es el neurotransmisor de los nervios por estímulo B1. Pero, por otro lado, la intensa vasoconstricción
adrenérgicos, teóricamente debe estimular todos los tipos de periférica promueve un significativo incremento reflejo de la
receptores adrenérgicos. actividad vagal y la descarga de acetilcolina sobre el nódulo
sinusal supera la acción directa de la noradrenalina.
La noradrenalina, como se ha indicado previamente, es el
Aumento del flujo coronario de manera indirecta.
neurotransmisor liberado por las terminales adrenérgicas
periféricas. Se caracteriza por presentar una mayor afinidad por los Efectos metabólicos semejantes a la adrenalina, pero a dosis
receptores alfa 1, alfa 2 y β1, Y el estímulo de éstos le otorga el altas.
perfil de sus acciones farmacológicas. En la práctica, cuando se
administra el fármaco a dosis terapéuticas al ser humano se afectan La débil actividad beta 2 de la norepinefrina explica también
más los receptores alfa adrenérgicos. porque no es útil en el tratamiento del asma bronquial.
Acciones farmacológicas El análisis de las acciones de la noradrenalina sobre los diferentes
lechos vasculares muestra una reducción en el flujo sanguíneo
Luego de la administración intravenosa en forma de infusión de
pulmonar, en piel, mucosas, hígado, riñón, tubo digestivo y, en
dosis efectivas, la noradrenalina, a nivel cardiovascular, provoca:
menor medida, en músculo esquelético. A nivel coronario se
 Aumento de todas las presiones arteriales sistémicas. observa, habitualmente, aumento del flujo, salvo en los pacientes
con angina de Prinzmetal, en quienes puede detectarse una
 Aumento de la resistencia vascular periférica (RVP) a través
reducción del mismo.
de una intensa vasoconstricción en la mayoría de los lechos
Cuadro 2.8. Efectos Hemodinámicos
vasculares, incluido el renal (efecto alfa) , además de la
EFECTOS HEMODlNAMICOS
venoconstricción.
Dosis de 0.1 a 0.4 mcg/kgl minuto:
 Aumento de la presión diastólica, debido al efecto Incrementa la presión arterial sistólica, diastólica y
vasoconstrictor periférico, por estímulo de los receptores alfa media
1 y alfa 2 del músculo liso vascular. Incrementa la resistencia vascular periférica (RVP)
Incrementa el volumen sistólico
 Aumento de la presión sistólica, por estímulo β1
Disminuye la frecuencia cardiaca (reflejo vagal)
cardíaco.
El gasto cardiaco (GC) n o se modifica o disminuye.
 Disminución de la frecuencia cardíaca por incremento
La noradrenalina, por vía intravenosa, provoca acciones en otros
reflejo de la actividad vagal a partir de la estimulación de
los tejidos, pero son de menor relevancia que las detectadas sobre el
barorreceptores. Es importante indicar que la acción aparato cardiovascular como las siguientes. Fig. 2.4
directa Figura 2.4. Noradrenalina - Otros Efectos
Disminuye flujo pulmonar, cutáneo, renal y esplacnico
Farmacocinética captación neuronal (principalmente) y extraneuronal que sufre. Se

absorbe mal en inyección subcutánea.
La noradrenalina, prácticamente, carece de biodisponibilidad oral,
Cuadro 2.9.
debido a la gran eliminación presistémica que sufre degradación
por las enzimas monoaminooxidasa (MAO) y COMT (catecol-O- Vía adm. Inicio Duración Metabolismo Excreción
metiltransferasa) en la pared intestinal y en el hígado. Su vida media
Intravenosa Rápido 1-2 mino N. simpático Renal
plasmática es de pocos minutos, en función de los procesos de
224
EFECTOS ADVERSOS Se contraindica su uso combinado con los inhibidores de la
Monoamino- oxidasa (MAO).
SNC: cefalea, ansiedad, excitación, angustia, debilidad,
mareos, temblor, inquietud, insomnio. El uso concomitante con bloqueantes beta adrenérgicos puede
Cardiovascular: bradicardia, hipertensión grave, incremento favorecer el efecto de la noradrenalina.
notable de la RVP, disminución del GC, arrítmias (TV, fibrilación Precaución con el empleo de antidepresivos tricíclicos (ATC) y
ventricular, ritmo bigeminado, disociación AV), dolor precordial. anestésicos inhalados.
Renal: disminución de la excreción urinaria. INDICACIONES
Metabólicos: acidosis, hiperglucemia, aumento de la Shock asociado con una baja de la resistencia vascular
glucogenólisis. periférica o refractario a otras catecolaminas.
Locales: dolor intenso, necrosis hística y esfacelo cutáneo a DOSIFICACiÓN
lo largo de la vena inyectada debido a la gran vasoconstricción
(extravasación). Dosis inicial usual: 8 a 12 mcg/kg/minuto.
Otros: fiebre, disnea, fotofobia, palidez, sudoración, vómitos. Dosis de mantenimiento: 2 a 4 mcg/kg/minuto
CONTRAINDICACIONES Adrenalina (Epinefrina)
Durante anestesia con agentes que sensibilizan el miocardio. La adrenalina es una catecolamina que se caracteriza por presentar
una elevada afinidad por los receptores alfa 1, alfa 2, β1 y β2, con
Hipotensióri arterial por hipovolemia. mayor potencia sobre los 13. Sus acciones farmacológicas, en los
Embarazo. diferentes tejidos, dependen de la densidad de los subtipos de
receptores presentes, así como de la dosis administrada.
La relación riesgo/beneficio debe evaluarse en:
Acciones farmacológicas
Hipoxia e hipercapnia (arrítmias).
Luego de la inyección intravenosa en bolo, la adrenalina provoca, a
Arterioesclerosis nivel cardiovascular:
Diabetes mellitus • Aumento de la presión sistólica, proporcional a la dosis y
Enfermedad de Buerger dependiente del estímulo de receptores 131 cardíacos.
Trombosis vascular mesentérica o periférica • Aumento de la frecuencia cardiaca, por estímulo 131 y 132 en el
nódulo sinusal.
Hipertiroidismo
• Disminución o aumento leve de la presión diastólica, en
Cardiopatía grave
función de la dosis. Dosis pequeñas provocan vasodilatación
Sensibilidad a sulfitos arteriolar por estímulo de receptores 132; dosis mayores
estimulan tanto a los receptores 132 (vasodilatación), como los
PRECAUCIONES alfa1y alfa2 adrenérgicos (vasoconstricción arteriolar de piel,
Las soluciones de noradrenalina se deterioran después de 24 mucosas y riñón). El incremento de la presión sistólica y los
horas. diferentes grados de vasoconstricción periférica, provocados
por la adrenalina, inducen la activación refleja de la descarga
Utilizar venas grandes para su infusión (para reducir riesgo de vagal en el nódulo sinusal, que modera, pero no impide, la
extravasación). acción taquicardizante directa, salvo con las dosis altas y en el
Los que no toleran otros simpaticomiméticos puede que momento pico del aumento de la presión arterial, donde puede
tampoco toleren la noradrenalina. observarse bradicardia (a dosis altas predomina los efectos alfa
y en dosis bajas los beta)).
Debe controlarse la presión arterial cada 2 minutos hasta que
se haya estabilizado, luego cada 5 minutos. Cuando la adrenalina se administra por vía subcutánea o intravenosa
en infusión, en las dosis recomendadas, se observa, en general,
Debe vigilarse la FC, excreción urinaria, el color y la temperatura disminución de la presión diastólica (predomina el estímulo 132
de las extremidades. vasodilatador, debido a que las concentraciones séricas son bajas),
El paciente nunca debe quedarse solo durante la venoclisis. taquicardia e hipertensión sistólica.
No se recomienda como diluyente la solución salina solamente La acción dual (vasodilatadora y vasoconstrictora) de la adrenalina
(utilizar solución de dextrosa al 5% o solución glucosalina). sobre las arteriolas, fue evidenciada en el famoso experimento en el
gato denominado "Fenómeno de Dale".
INTERACCIONES
Cuando se analizan los efectos directos de la adrenalina sobre el
La noradrenalina es incompatible con las sales de hierro, álcalis corazón se observa:
y agentes oxidantes.
225
Efecto inotrópico positivo (B1). mastocito (beta 2).
Efecto cronotrópico positivo (B1 y B2). Acción calorigénica por desdoblamiento de TG.
Aumento de la velocidad de la conducción y de ascenso de la Temblor muscular, aprensión, cefalea, desasociego.
tensión isométrica (B1). Hipokalemia
Aumento de la velocidad de relajación (B1).
Hiperlactacidemia.
Aumento de la excitabilidad (B1).
Aumento de la actividad del Factor V de la coagulación.
Aumento del consumo de oxígeno B1).
Leucocitosis, eosinopenia.
Disminución de la eficiencia cardiaca (trabajo vs. consumo de
Contracción del músculo radial del iris produciendo midriasis
02)
(alfa)
Estímulo de la despolarización de la fase 4 del potencial de Farmacocinética
acción.
La adrenalina, en forma similar a lo observado con noradrenalina,
Aumento del flujo coronario: aumento de duración relativa
carece de biodisponibilidad luego de su administración oral. Esto
de la diástole y dilatación metabólica por consumo de 02 y
se debe a la gran eliminación presistémica intestinal y hepática,
adenosina.
por acción dos vías enzimáticas: la MAO y la COMT con la
Cuadro 2.10 S-adenosilmetionina como cofactor. Los metabolitos finales
EFECTOS HEMODlNÁMICOS que se encuentran en la orina son la metanefrina y el ácido
Oasis bajas (0.1-0.4 mcg/kg/minuto): vanillilmandélico. [La orina contiene también normetanefrina,
Incrementa ía Presión arterial sistólica un producto del metabolismo de la norepinefrina]. Luego de la
Disminuye la Presión arterial diastólica (vasodilatación) administración parenteral, rápidamente desaparece del plasma
Incrementa el Gasto cardiaco por captación neuronal y extraneuronal, así como por la efectiva
Oasis altas: degradación hepática.
Incrementa la Presión arterial sistólica
Incrementa la Presión arterial diastólica (vasoconstricción) En orina se detectan, principalmente, los diversos metabolitos y,
Incrementa el Volumen sistólico en menor proporción, la molécula entera. Las cantidades relativas
Incrementa el Gasto cardiaco de adrenalina en orina están en relación a la vía de administración
y las dosis empleadas. Es importante mencionar, por otro lado,
Entre los otros efectos sistémicos de la adrenalina se destacan:
que la adrenalina endógena (principalmente, de origen medular
Relajación de la musculatura lisa gastrointestinal (tanto por suprarrenal) se excreta por orina:
estímulo directo B 1 Y B2), como indirectamente (por estímulo
En personas normales, casi exclusivamente en forma de
alfa 2 sobre neuronas parasimpáticas, a las que inhibe) con metabolitos.
disminución del tono y la actividad peristáltica.
En los que padecen de feocromocitoma, un alto porcentaje lo
Generalmente, aumento del tono de los esfínteres pilórico e hace como molécula entera.
ileocecal (a1).
Cuadro 2.11.
A nivel uterino, el estímulo a provoca contracción. En los últimos
Vía
meses del embarazo, el aumento de la densidad de receptores Inicio Pico Duración Metabolismo Excreción
B2 favorece la acción útero inhibidora de la adrenalina. adm.
I.V. Inmediato 20 mino 20-30 mino Hepático Renal
Contracción del trígono y esfínter vesicales (α1) y relajación del S.C. 5-10 mino 20 mino 20-30 mino Hepático Renal
detrusor (B2). I.M. 5-10 mino 20 mino 1-3 horas Hepático Renal
Relajación del músculo liso bronquial (B2). EFECTOS ADVERSOS
Aumento de las concentraciones de glucosa y lactato en sangre SNC: nerviosismo, temblor, euforia, ansiedad, vértigo, cefalea,
(glucogenólisis hepática y periférica, B2). desorientación, agitación, debilidad, mareos, hemorragia
cerebral. Hemorragia cerebral por aumento importante de la
Inhibición de la liberación de insulina de las células beta del
presión arterial.
páncreas (alfa 2).
Cardiovascular: palpitaciones, hipertensión arterial,
Aumento de la lipólisis en tejido adiposo mediante su
taquicardia, fibrilación ventricular, ACV, dolor anginoso.
actividad agonista sobre los receptores beta, por activación
Arrítmias, especialmente si el paciente está recibiendo digital.
de la triglicérido lipasa (¿en humanos, B3?) o activación de la
adenilato ciclasa para aumentar la concentración de AMPc con Metabólicos: hiperglucemia, hiperlactacidemia,
incremento de ácidos grasos libres en plasma. hipofosfatemia, hípokaternia., cetogénesis, glucólisis.
Disminución de la descarga de mediadores inflamatorios del Otros: disnea, palidez, edema pulmonar, náuseas, vómitos,
226
d)
disminución de la Pa02, leucocitosis, disminución de la La adrenalina disminuye la respuesta a la insulina e
motilidad Gastrointestinal. hipoglucemiantes orales.
CONTRAINDICACIONES En presencia de cocaína la epínefrína provoca acciones

cardiovasculares exacerbadas debido a la capacidad de la
Angina de pecho cocaína para impedir la recaptación de catecolaminas en la
Durante la anestesia con hidrocarburos halogenados (Halotano) neurona adrenérgica; de este modo, la epínefrína, al igual que
la norepínefrína permanece en el lugar durante un tiempo más
Durante el uso con bloqueantes adrenérgicos beta no selectivos prolongado.
Glaucoma de ángulo estrecho INDICACIONES
La relación riesgo/beneficio debe evaluarse en: Shock cardiogénico y distributivo (anafiláctico, séptico).
Lesión cerebral orgánica Paro cardiaco (para recuperar el ritmo cardiaco, sea cual sea su
Arrítmias cardiacas causa)
Dilatación cardiaca Las soluciones de anestésicos locales contienen generalmente

epinefrina al 1:100.000 para aumentar la duración de la
Arterioesclerosis cerebral anestesia local por vasoconstricción en el lugar de la inyección,
Insuficiencia cardiaca congestiva lo que permite que el anestésico permanezca en dicho lugar
antes de ser absorbido a través de la circulación y metabolizado.
Enfermedad arterial coronaria
DOSIFICACiÓN
Enfermedad cardiaca orgánica
Dosis usual: 0.5 a 1 mcg/kg/minuto.
Diabetes mellitus
En el Shock anafiláctico: 0.5 a 1 mg IV; puede repetirse cada 5
Hipertiroidismo minutos o continuarse con infusión 0.2 a 0.5 mcg/kg/minuto.
Enfermedad de Parkinson También puede administrarse por vía subcutánea, o bien por sonda
Feocromocitoma endotraqueal, en inhalación o tópicamente en el ojo.
Dopamina
PRECAUCIONES
La dopamina de simple precursor metabólico inmediato de la
No debe mezclarse con soluciones alcalinas.
noradrenalina, pasó a ser la catecolamina más abundante en el
Las soluciones de adrenalina se deterioran después de 24 cerebro, particularmente en el núcleo caudado, donde desempeña
horas. un importante papel como neurotransmisor. El análisis de las
acciones farmacológicas periféricas es complejo, porque se
Evítese la administración intramuscular de inyección oleosa en
comporta como activador de baja afinidad de los receptores alfa y
glúteos (gangrena gaseosa).
beta 1 adrenérgicos, con escaso o nulo efecto sobre los receptores
Los pacientes que no toleran alguno de los simpaticomiméticos beta 2, a la vez que como activador de receptores dopaminérgicos.
o los sulfitos pueden ser intolerantes a la adrenalina. Además, la estimulación de receptores dopaminérgicos (02)
presinápticos puede originar una inhibición indirecta de la actividad
Durante el parto (relajante uterino).
sináptica, interfiriendo la liberación de norepínefrína. Por todo ello
Reponer la volemia antes de su uso en el Shock anafiláctico. la acción resultante de la dopamina es variable y muy dependiente
de la dosis.
INTERACCIONES
Los bloqueantes beta adrenérgicos no selectivos al bloquear

los receptores alfa 1 pueden producir hipertensión arterial y
hemorragia cerebral.
La Indometacina puede potenciar los efectos de la adrenalina.
Los antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la MAO pueden
potenciar los efectos adversos de la adrenalina.
Los anestésicos generales halogenados pueden producir
arrítmias ventriculares porqué sensibilizan al corazón frente a
los efectos de la epinefrina.
La levotiroxina y antihistamínicos pueden producir hipertensión
arterial grave.
El bretilio y los digitálicos pueden causar arrítmias cardiacas.
227
e)
Cuadro 2.12. Sistema Oopaminérgico Acciones farmacológicas
-
Receptores dopaminérgicos En dosis bajas, la dopamina activa receptores dopaminérgicos 1
D1, D2, D3, D4 Y D5 (D1) que producen vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo
Se encuentran en el SNC y fibras pre y postsinápticas renal, de la filtración glomerular y de la eliminación de sodio. Dosis
D1,D2: más altas activan los receptores beta 1 miocárdicos y ejercen un
En el resto del organismo: numerosos receptores sin inervación efecto inotrópico positivo. Por ello, aumentan, el volumen sistólico,
asociada.
la presión arterial sistólica sin afectar la diastólica, además de
D1:
Asociados a la fibra muscular lisa, vasos renales y otros incrementar la diuresis con un mínimo efecto sobre la frecuencia
Células yuxtaglomerulares. cardiaca. En dosis muy altas activa los receptores alfa 1 y produce
Túbulos renales vasoconstricción de las arteriolas y venas, incrementando la presión
D2: arterial y la resistencia vascular periférica.
Se encuentran en receptores presinápticos en neuronas
adrenérgicas En resumen, la dopamina produce los siguientes efectos
Aparato cardiovascular farmacológicos: Fig.2.6.
Inhiben la liberación de noradrenalina
Figura 2.6. Efectos de la Activación de los Receptores de la Dopamina
Vasodilatación: interacción con receptores dopaminérgicos D1 Cuadro 2.13. Efectos Hemodinámicos

y D2 en lecho mesentérico, renal, cerebral y coronario a dosis EFECTOS HEMODINÁMICOS
de 0.5 mcg/kg/minuto.
Dosis bajas (0.5-2 mcg/kg/minuto):
Aumento de la excreción de sodio, la filtración glomerular, el Vasodilatación renal
flujo sanguíneo renal y la diuresis. Aumento de la filtración glomerular y excreción de Na+
Dosis bajas a moderada (3-10 mcg/kg/minuto):
Entre 2 y 10 mcg/kg/minuto: efecto inotrópico (+) por estímulo
Aumenta la contractilidad miocárdica
Beta 1 y liberación de noradrenalina.
Aumenta el Volumen de eyección
Vasoconstricción por estímulo alfa 1 a dosis de mayor de Aumenta el Gasto cardiaco
1 Omcg/kg/minuto; existe el riesgo de arrítmias, isquemia renal, Disminuye las resistencias periféricas
aumenta la poscarga y aumento del consumo de oxígeno por el Aumenta la PA sistólíca y la PA del pulso
Aumenta el flujo coronarío y el consumo de 02
miocardio.
Dosis elevadas (mayor a 10 mcg/kg/minuto):
Otros efectos: supresión de la prolactina, supresión de la secreción Aumenta las resistencias periféricas
de las hormonas tiroideas, disminución de los niveles de la hormona Vasoconstricción renal
del crecimiento, aumento de la síntesis de los glucocorticoides. No Aumenta el Gasto cardiaco
Aumenta la PA sístólica y díastólíca
produce hiperlactatemia.
228
Farmacocinética La asociación con Fenitoína puede originar bradicardia e
hipotensión arterial.
En la terminación nerviosa, la dopamina sufre la metabolización
por la MAO, convirtiéndose en ácido 3,4-dihidroxifenilacético INDICACIONES
(DOPAC). La dopamina liberada es transformada por la COMT en
3-metoxitiramina (MT), la cual es posteriormente metabolizada por Estados de shock (shock cardiogénico en dosis intermedia,
la MAO en 3-metoxi-4-hidroxifenilacético o ácido homovanílico shock distributiva en dosis altas)
(AHV). El DOPAC puede convertirse también en AHV al ser atacado Insuficiencia cardiaca congestiva crónica severa
por la COMT.
DOSIFICACION
La dopamina, una molécula muy polar y un buen sustrato para la MAO
2 a 5 mcg/kg/minuto por venoclisis, hasta 20 mcg/kg/minuto.
y la COMT, sólo puede administrarse en venoclisis; su extravasación
puede producir necrosis isquémica del tejido circundante. Titular la dosificación de acuerdo a la respuesta deseada,
Cuadro 2.14. hemodinámica y renal o ambas.
AGONISTAS ALFA 1 SELECTIVOS
Vida
Inicio Pico Duración Metabolismo Excreción La fenilefrina es una amina simpaticomimética que no posee una
media estructura catecol y su grado de selectividad alfa 1 es alto. Luego de
su administración oral, la biodisponibilidad es muy baja,porque sufre
5min. 10 mino 2min. >10 mino Hepático Renal una gran eliminación presistémica por acción de las MAO intestinal
y hepática (por no tener estructura de catecol no es sustrato de la
EFECTOS ADVERSOS COMT). Se la emplea como midriático en forma de colirio, como
SNC: cefalea. descongestivo nasal en forma de gotas nasales y como hipertensor
por vía intramuscular. Las principales acciones cardiovasculares
Cardiovascular: Extrasístoles, taquicardia, dolor anginoso, son: aumento de la resistencia periférica y paralelo incremento de
palpitaciones, hipotensión arterial, bradicardia, ensanchamiento la presión diastólica con bradicardia refleja por incremento en la
del QRS, trastornos de la conducción, vasoconstricción. descarga vagal.
Gastrointestinal: náuseas, vómitos. La metoxamina presenta un perfil de acciones farmacológicas
Locales: necrosis y esfacelo con la extravasación. similar al de la fenilefrina pero, en la actualidad, no se emplea en
terapéutica.
Otros: piloerección, disnea.
Otros derivados con propiedades alfa1 y de amplio uso como
CONTRAINDICACIONES descongestionantes nasales, por sus efectos vasoconstrictores,
son la xilometazolina y oximetazolina. Estas drogas, también,
Taquiarrítmias no corregidas poseen actividad agonística sobre los receptores alfa2 y sus efectos
Feocromocitoma sistémicos pueden acompañarse de hipotensión arterial, por acción
sobre el sistema nervioso central.
Fibrilación ventricular
AGONISTAS BETA NO SELECTIVOS (ISOPROTERENOL)
PRECAUCIONES
El fármaco principal de este grupo es el isoproterenol.
Corregir la hipovolemia antes de su administración.
No debe-mezclarse con soluciones alcalinas.
El isoproterenol es una catecolamina de síntesis que se caracteriza
Es necesario utilizar venas gruesas. por presentar una alta afinidad por los receptores beta y una baja
afinidad por los alfa. Luego de su administración por infusión
Medir con frecuencia la PA, FC, el GC, la excreción urinaria, el
intravenosa, esta droga produce, a nivel cardiovascular:
color y la temperatura de extremidades.
Disminución de la presión diastólica por reducción de la
Las soluciones de dopamina se deterioran después de 24
resistencia periférica al producir vasodilatación arteriolar (B2),
horas.
principalmente en los lechos muscular, renal y mesentérico.
Otras: Infarto agudo de miocardio, arrítmias cardiacas,
En general, aumento de la presión sistólica, por estímulo de los
ateroesclerosis, hipertiroidismo, diabetes mellitus, enfermedad
receptores B1 cardíacos.
vascular oclusiva, acidosis, hiperkalemia, hipoxia, hipercapnia,
hipertensión pulmonar. Caída de la presión arterial media.
INTERACCIONES Aumento de la frecuencia cardíaca por estímulo de los
receptores B 1 Y B2 del nódulo sinusal.
La administración conjunta con ciclopropano y anestésicos
halogenados produce sensibilización del miocardio y predispone Aumento del gasto cardiaco
a arrítmias graves.
Los antidepresivos tricíclicos pueden potenciar los efectos 229
cardiovasculares de la dopamina.
f)
Cuadro 2.15.
PA puede elevarse y luego caer, arrítmias cardiacas.
EFECTOS HEMODlNAMICOS
Gastrintestinal: náusea, vómitos.
Incrementa la PA sistólica o no se modifica
Disminuye la PA diastólica (por disminución de la RVP) Metabólicos: hiperglucemia.
Incrementa el Gasto cardiaco
Otros: diaforesis, rubor facial, edema.
Sobre otros tejidos, el isoproterenol provoca: CONTRAINDICACIONES
Broncodilatación (82) y disminución de la liberación de Taquicardia (intoxicación digitálica o arrítmias preexistentes).
histamina.
Angina de pecho.
Relajación del músculo liso intestinal (81 y 82).
Infarto reciente de miocardio.
Menor hiperglucemia que con adrenalina porque el estímulo
beta aumenta la liberación de insulina. PRECAUCIONES
Liberación de insulina (82). Pacientes que no toleran alguno de los simpaticomiméticos o
sulfitos pueden ser intolerantes allsoproterenol.
Lipólisis (¿en humanos, 83?).
Debe corregirse la volemia antes de su administración.
Farmacocinética
Debe vigilarse la PA, PVC, el ECG, la gasometría arterial y la
Luego de la administración oral, la biodisponibilidad de esta diuresis.
catecolamina es baja y errática, por el gran y variable efecto
presistémico que sufre. Su vida media plasmática es superior a las INTERACCIONES
de noradrenalina o adrenalina (aunque también de minutos), porque El uso con adrenalina puede inducir arrítmias graves.
presenta muy baja afinidad por el mecanismo de captación neuronal
y, además, no es sustrato de la MAO. Se elimina por acción de las La administración conjunta con anestésicos generales como
COMT tisular y hepática. el halotano puede producir arrítmias graves por sensibilización
cardiaca.
Cuadro 2.16.
INDICACIONES
Vía de adm. Inicio Duración Metabolismo Excreción
Intravenosa Inmediato Más de 1 hora Tejidos Renal Estados de shock
EFECTOS ADVERSOS Bloqueo aurículo-ventricular
SNC: cefalea, temblor, debilidad, mareos, nerviosismo, DOSIFICACiÓN

insomnio. Dosis inicial: 0.01 mcg/kg/minuto; ajustar luego la dosis de
Cardiovascular: taquicardia, palpitaciones, dolor precordial, la acuerdo a respuesta.
Figura 2.7. Efectos de la Administración IV de Catecolaminas Humanas
NORADRENALlNA ADRENALlNA ISOPROTERENOL
FC
100
50
PA 180
RV
230
AGONISTAS BETA SELECTIVOS FARMACOCINÉTICA
Dobutamina La dobutamina se administra por infusión intravenosa. Se metaboliza
El fármaco más importante de este grupo es la dobutamina. rápidamente en el hígado por la enzima catecol-meitiltransferasa
Es una catecolamina sintética de acción directa derivada del (COMT). Su vida media plasmática es de 2 minutos. Se elimina en la
isoproterenol. Se trata de una mezcla racémica de un levoisómero y orina en forma de metabolitos.
un dextroisómero que producen una estimulación de los receptores Cuadro 2.18.
beta 1 y beta 2. Los dos isómeros de la dobutamina son agonistas
puros, pero el dextroisómero es 10 veces más potente. Vida
Inicio Pico Duración Metabolismo Excreción
Con respecto a los receptores adrenérgicos alfa: el dextroisómero es
media
antagonista (se une al receptor pero no se activa) y el levoisómero
activa levemente los receptores alfa 1 y alfa 2. En síntesis, la 1-2 mino 10 mino 2 mino 5-10 mino Hepático Renal
dobutamina es un fármaco que estimula los receptores alfa y beta
EFECTOS ADVERSOS
adrenérgicos, pero predominan los efectos beta 1 sobre los alfa.
El enantiómero (-) es un agonista alfa y el enantiómero (+) es un SNC: cefalea, ansiedad, temblor.
agonista beta {más potente sobre los receptores beta 1 que sobre
Cardiovascular: taquicardia, hipertensión arterial, extrasistolia
los beta 2.
ventricular, angina de pecho, dolor torácico no específico.
Gastrointestinal: náuseas, vómitos.
El isómero (-) de la dobutamina es un agonista alfa1; el isómero
Otros: disnea, inhibición de la función plaquetaria, reducción
(+) es un antagonista alfa 1 y 10 veces más potente como agonista
de la Pa02. Puede aparecer tolerancia con el uso prolongado.
. beta. Ambos isómeros son agonistas beta. No activa los receptores
dopaminérgicos. Por su efecto beta 1 adrenérgico que es el más CONTRAINDICACIONES
importante, incrementa la estimulación cardiaca, la contractilidad Estenosis subaórtica hipertrófica idiopática.
cardiaca y disminuye las resistencias vasculares pulmonares. En
síntesis, posee un efecto beta adrenérgico mixto beta 1 y beta 2, y Considerar la relación riesgo/beneficio en:
leve agonismo alfa, produciendo un incremento leve de la frecuencia Fibrilación auricular
cardiaca, no afecta el flujo plasmático renal en gran medida y
aumenta la demanda de oxígeno en el miocardio. Antecedentes de hipertensión arterial
A dosis habituales (2,5 mcg/kg/min) produce: Hipovolemia no corregida
Aumento de la contractilidad miocárdica. Obstrucción mecánica severa (estenosis aórtica severa)
Incremento del gasto cardiaco con escasa acción sobre la Infarto agudo de miocardio
frecuencia cardiaca, y no incrementa significativante las Actividad ectópica ventricular
demandas de oxígeno del miocardio.
Hipersensibilidad a la dobutamina
Aumenta la excreción urinaria de Na-.
PRECAUCIONES
A dosis altas (15-20 mcg/kg/min) produce:
No debe mezclarse con soluciones alcalinas.
Vasodilatación coronaria y de los músculos esqueléticos (beta
Corregir la hipovolemia antes de su administración.
2).
Vasoconstricción esplácnica y renal (alfa). Pacientes con sensibilidad a otros simpaticomiméticos.
Incrementa el gasto cardiaco y la excreción renal de Na- Utilizar con precaución en caso de fibrilación auricular porque
aumenta la conducción aurículoventricular.
Cuadro 2.17. Efectos Hemodinámicos
Debe vigilarse en forma continua: ECG, la PA, la Presión capilar
EFECTOS HEMODlNAMICOS pulmonar, el Gasto cardiaco y la excreción urinaria.
Las soluciones de dobutamia para uso I.V. permanecen estables
Dosis habituales (2.5-7.5 mcg/kg/minuto):
durante 24 horas.
Aumenta la contractilidad miocárdica
Incrementa el Gasto cardiaco INTERACCIONES
Aumenta la excreción urinaria de Na+
Dosis altas (15-20 mcg/kg/minuto): No existen evidencias de interacciones farmacológicas en
Vasodilatación coronaria y de músculos esqueléticos (beta 2) estudios clínicos actuales.
Vasoconstricción esplácnica y renal (alfa) INDICACIONES
Incrementa el Gasto cardiaco y la excreción renal de Na-
Insuficiencia cardiaca refractaria al tratamiento convencional.

Shock cardiogénico y séptico
231
Cuadro 2.20. Acciones, Efectos y Dosis de los Fármacos Inotrópicos y
Edema pulmonar cardiogénico.
Vasoactivos
Descompensación cardiaca post quirúrgica. DROGA RECEPTOR R GC RVS DOSIS
DOSIFICACIÓN Epinefrina α1, β1 (β2) ⇈ ⬆ 0.02 - 0.5
Dosis usual: 2,5 a 10 mcg/kg/minuto. Norepinefrina α1,131 0-⬆ ⬆⬆⬆ 0.05 - 0.5
Dopamina β1, β2 DA, ⬆ ⬆ 2 -12
Cuadro 2.19. Usos Terapéuticos de los Agonistas Adrenérgicos
(α)
Adrenalina Noradrenalina
Dobutamina β1, β2 ⇈ ⬆ 2- 12
Shock anafiláctíco Hípotensíón arteríal
Prolongacíón de los efectos de Dopexamina β1, β2, DA ⇈ O- ⬆ 0.9 - 5
los anestésícos locales Vasopresina Angiotensina O-↓ ⬆⬆⬆ 5-20
Broncoespasmo III
Paro cardíaco Isoproterenol B1, B2 ⬆-O ↓↓ 0.01
Dopamina Isoproterenol
* The pharmacologic approach to the critically il (ug/kg/min)
Oliguria por insuficiencia prerenal Bradicardia o bloqueo
cardiaco patient, 3rd ed. Williams & Wilkins, 1994, 1104 - 21
Shock cardiogénico y séptico Taquiarrítmia helicoidal GC: gasto cardiaco; RVS: resistencia vascular sistémic
Dobutamina Ibopamina
Tratamiento a corto plazo de ICC ICC
Descompensación cardiaca
post quirúrgica
232
CAPíTULO 3. ANTAGONISTAS O BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGlCOS
Ac. Dr. Oscar Vera Carrasca
Los antagonistas o bloqueantes de los receptores adrenérgicos,

BLOQUEANTES ALFA ADRENÉRGICOS
son fármacos que interfieren la actividad simpática mediante dos
mecanismos fundamentales: a) el bloqueo de los receptores alfa NO SELECTIVOS:
y beta adrenérgicos, y b) la manipulación de la extraordinaria Irreversibles (no competitivos): Beta haloalquilaminas
dinamicidad de la terminación noradrenérgica, disminuyendo su
síntesis o secreción. Competitivos: Alcaloides del cornezuelo del centeno
El mejor conocimiento de la localización y las funciones de los Derivados de la imidazolina

distintos subtipos de receptores ha posibilitado el desarrollo de Otros
antagonistas que tienen mayor afinidad por un subtipo de receptor,
de forma que es posible abolir selectivamente algunas respuestas SELECTIVOS:
simpáticas sin alterar otros efectos. Alfa 1
El fenómeno de Dale es el ejemplo más relevante de las evidencias Alfa 2
obtenidas, a principios de siglo, acerca de la existencia de drogas que
antagonizan selectivamente algunas de las acciones farmacológicas BLOQUEANTES BETA ADRENÉRGICOS
de la adrenalina. A partir de 1948, cuando Ahlquist clasifica a los NO SELECTIVOS
receptores adrenérgicos, se interpreta el fenómeno de Dale como
dependiente del bloqueo alfa (por los alcaloides del cornezuelo de SELECTIVOS:
centeno) con la consecuente inversión de la acción adrenalínica. En Beta 1
esos años, se incorporan al arsenal de los bloqueantes alfa las B
Beta 2
haloalquilaminas y, seguidamente, el resto de los bloqueantes alfa
no selectivos conocidos en la actualidad. Beta 3
Recién en 1958, Powel y Slater desarrollaron la primera sustancia BLOQUEANTES ALFA y BETA ADRENÉRGlCOS
con propiedades bloqueantes de los receptores beta adrenérgicos:
Los bloqueantes selectivos alfa 2, beta 2 y beta 3 se usan solamente
el dicloroisoproterenol. A partir de esa fecha, la síntesis orgánica
para caracterizar receptores y no tienen aplicación terapéutica, por
ha permitido la obtención de numerosos fármacos con actividad
lo que no serán considerados en esta sección.
antagónica sobre los receptores beta, algunos de los cuales han
ingresado en el campo clínico. BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES ALFA ADRENÉRGlCOS
ClASIFICACiÓN Beta Haloalquilaminas
Los bloqueantes adrenérgicos más importantes pueden clasificarse Propiedades químicas y mecanismo de acción
de la siguiente manera: Fig. 3.1.
Las dos B-haloalquilaminas más importantes son la fenoxibenzamina
Figura 3.1. Agonistas Adrenérgicos
y la dibenamina.
Tienen un grupo B-cloroetilamina, grupo que caracteriza a
Selectivos alfil 2 las mostazas nitrogenadas y a las nitrosoureas (fármacos
ex
antineoplásicos). La amina terciaria se cicliza para formar
etilenimonio, grupo químico sumamente reactivo, que forma un
ion carbono, por medio del cual forma una unión covalente con el
receptor.
La similitud de estructura entre la fenoxibenzamina (o la dibenamina)
Selectivos bcta 1 (3ra gerreracron y los agonistas a adrenérgicos, explica la alquilación preferente de
No selectivos este receptor. Sin embargo, a concentraciones un poco más altas,
las B-haloalquilaminas reaccionan, también, con receptores para
otras aminas y con receptores colinérgicos. Además, inhiben tanto
la recaptación neuronal como la extraneuronal de noradrenalina.
233
La alquilación explica el típico período de latencia que precede flujo de dichas áreas en otras condiciones (hipovolemia, stress).
(aun cuando se administren por vía intravenosa) al desarrollo de Cuando se incorporaron (hace unos 30 años) los conceptos modernos
los efectos farmacológicos de estas drogas. La naturaleza de los sobre fisiopatología del shock, las B-haloalquilaminas fueron uno
grupos químicos constituyentes de los receptores a adrenérgicos, o de los tratamientos utilizados para evitar la anoxia tisular; pero no
cercanos a ellos, con los que reaccionan las B-haloalquilaminas, no se persistió en su uso, porque su período de latencia y el efecto
han sido, todavía, determinados. irreversible las convierte en drogas poco aptas para el tratamiento
Acciones farmacológicas de emergencias.
Las B-haloalquilaminas bloquean las respuestas presoras de las
La acción farmacológica principal de las B-haloalquilaminas es
aminas adrenérgicas. Si se inyecta adrenalina, se desencadena
el bloqueo de los receptores a adrenérgicos. Aparentemente, el
el fenómeno de Dale, es decir, se invierte el efecto hipertensor de
proceso de bloqueo a se llevaría a cabo en dos etapas:
la amina, desenmascarando la activación de los receptores B2,
1) Una primera, caracterizada por la unión reversible de estas drogas con la consecuente hipotensión. Si se inyecta noradrenalina (NA) ,
con los receptores alfa. Experimentalmente, se ha determinado que fenilefrina, etc., que carecen de efecto B2 con las dosis toleradas in
la duración de la misma no supera los 30 minutos, aproximadamente. vivo (o si se libera noradrenalina endógena por estímulo nervioso),
solamente se observa la falta de respuesta hipertensiva, pero no
2) Una segunda, en la cual la unión de las drogas con los receptores
hay hipotensión.
a es estable, irreversible, no competitiva, como resultado de la
alquilación de los receptores. Sobre el corazón aislado o desnervado, la fenoxibenzamina y la
dibenamina, no producen efectos directos significativos sobre la
Además del bloqueo a adrenérgico de tipo no competitivo, tanto de
frecuencia cardíaca, debido a la carencia de receptores alfa de
los receptores a1 como de los a2, las B-haloalquilaminas presentan
relevancia fisiológica a nivel de los marcapasos. No obstante, la
otras acciones farmacológicas:
administración de estos bloqueantes a desencadena taquicardia
Inhiben la captación neuronal. refleja en el corazón in situ e inervado, secundaria a la vasodilatación
de arterias y venas en territorios de tono noradrenérgico elevado.
Inhiben la captación extraneuronal.
Ciertas arritmias cardíacas promovidas por catecolaminas pueden
Bloquean en forma no competitiva los receptores: ser bloqueadas por las B-haloalquilaminas, presumiblemente por la
participación de receptores a en el batmotropismo del miocardio.
Serotoninérgicos.
Efectos metabólicos
Histaminérgicos (la fenoxibenzamina es más potente que la
dibenamina). Los efectos metabólicos (glucogenólisis y lipólisis) de las aminas
adrenérgicas dependen de a estimulación de receptores B; por
Muscarínicos.
lo tanto, el bloqueo a no produce modificaciones directas a este
FENOXIBENZAMINA nivel. Indirectamente, a través del bloqueo a en las células beta
del páncreas, estos antagonistas pueden favorecer la liberación
Aparato Cardiovascular
de insulina y, por lo tanto, la captación de glucosa por los tejidos
Como es de esperar, el bloqueo de los receptores a se pondrá de periféricos.
manifiesto en aquellas situaciones donde la descarga simpática, Pupilas
sobre ellos, sea importante; ya sea previamente a la administración
de las drogas (efectos inmediatos) o con posterioridad (efectos El bloqueo de los receptores a1 en el músculo radial (pupilodilatador)
mediatos). del iris, determina un predominio del efecto parasimpático sobre el
músculo circular (pupiloconstrictor) con la aparición de miosis.
A nivel cardiovascular, se puede observar una importante descarga
simpática al pasar a la posición erecta y en casos de hipovolemia; en Secreción salival
estas situaciones, estos antagonistas a desencadenan un fenómeno
hipotensivo. Si el paciente está en decúbito dorsal, no se observa La secreción de agua y electrolitos (especialmente, K+) es estimulada
disminución de la presión arterial (con dosis terapéuticas); si se lo por agonistas muscarínicos y a1-adrenérgicos. En la especie
hace colocar de pie, sobreviene la hipotensión o rtostática. humana, el tono muscarínico parece ser el predominante, pues el
bloqueo M provoca xerostomía y, en cambio, el bloqueo a1 no tiene
Los efectos sobre la presión arterial representan la sumatoria de mayor repercusión clínica. Sin embargo, las B-haloalquilaminas
las modificaciones de resistencia periférica a nivel de los distintos sí pueden producir xerostomía, probablemente debido a sus
tejidos. En este sentido, se observan diferencias manifiestas, propiedades bloqueantes muscarínicas.
paralelas a las diferencias del tono simpático:
Farmacocinética
* El flujo cerebral y el coronario no son afectados por el bloqueo alfa.
La absorción por el tubo digestivo es incompleta e irregular. No
* A nivel cutáneo, solamente aumenta en condiciones de incremento
obstante, es suficiente como para desencadenar efectos cuando se
de descarga noradrenérgica (ambiente frío). administran estos fármacos por vía oral. La vía parental debe ser,
* La circulación esplácnica y la renal no es modificada en el paciente exclusivamente, la intravenosa: las restantes favorecen la aparición
normovolémico y en reposo, pudiendo observarse incremento del de fenómenos tóxicos locales, promovidos por la capacidad
234
alquilante de estos compuestos.
Acciones y efectos farmacológícos
La distribución es generalizada, pues atraviesan la barrera
Bloqueo competitivo de los receptores alfa
hematoencefálica. Con dosis altas, pueden acumularse en tejido
adiposo. La unión con los receptores a o estructuras íntimamente Son, en realidad, agonistas parciales no selectivos de los receptores
relacionadas es muy estable, lo que determina la permanencia de alfa. En algunos órganos producen solamente un bloqueo
ciertos porcentajes de droga durante varios días en el organismo. competitivo; en otros, los alcaloides del cornezuelo de centeno
pueden producir tanto el efecto bloqueante como un efecto agonista
Un alto porcentaje es excretado por orina en las primeras veinticuatro
que desencadena respuestas de mediana intensidad.
horas, pero una parte de la droga administrada permanece en
los tejidos durante días, debido a las uniones covalentes con los Efectos cardiovasculares
receptores alfa y otras estructuras.
La vasoconstricción arterial por acción directa (también llamada
Efectos adversos musculotrópica) sobre el músculo liso vascular, puede acompañarse
Oependientes del bloqueo alfa adrenérgico (con dosis altas) de lesión endotelial, complicándose con fenómenos
trombóticos y necrosis tisular (en casos de intoxicaciones graves, se
Hipotensión ortostática y taquicardia, favorecidos por la ha observado pérdida de dedos o pies, gangrena de extremidades,
hipovolemia, el ejercicio, la ingesta de alcohol y la comida etc.). La hidrogenación reduce manifiestamente la capacidad
abundante. vasoconstrictora. La vasoconstricción que se observa con los
Miosis. alcaloides naturales, puede dar lugar a hipertensión diastólica y,
como efecto secundario, bradicardia por efecto vagal.
Inhibición de la eyaculación (eyaculación retrógrada hacia la
vejiga, por impedir la constricción del esfínter vesical durante Además de los efectos arriba mencionados, los alcaloides del
la expulsión del esperma). cornezuelo del centeno pueden, por efecto sobre SNC, disminuir
el tono vasomotor e inhibir las respuestas cardiovasculares a los
Otros efectos adversos estímulos de los baro y quimiorreceptores.
Sedación, sensación de debilidad y cansancio, irritación local, Otros efectos
náuseas y vómitos. La xerostomía se explica mejor por el bloqueo
muscarínico que por el bloqueo alfa-adrenérgico Tanto en animales de experimentación como en humanos, la
dihidroergotoxina aumenta la actividad metabólica neuronal
(ver más arriba). con un aumento local en la producción de C02, el cual produce
Indicaciones terapéuticas vasodilatación. El aumento del metabolismo de las neuronas puede
depender de la capacidad de ambos derivados de inhibir a la
En los feocromocitomas, se emplea la fenoxibenzamina para prevenir fosfodiesterasa, aumentando los niveles de AMP cíclico cerebral.
los efectos presores de la descarga paroxística de catecolaminas, ya El aumento de la actividad metabólica puede resultar beneficioso
sea como tratamiento prolongado o antes y durante la resección o tóxico, de acuerdo a las circunstancias en que se produzca. Por
glandular. Una vez establecido el bloqueo alfa, se puede administrar el efecto vasodilatador, ambos productos se prescriben para tratar
(durante el asto quirúrgico) un bloqueante B. diversos trastornos neurológicos o auditivos, especialmente en
ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DE CENTENO personas ancianas, pero hasta ahora, no se ha podido demostrar su
eficacia en estudios debidamente diseñados.
Los alcaloides naturales del cornezuelo de centeno son sustancias
Varios alcaloides tienen efecto estimulante de receptores
obtenidas de un hongo (Claviceps purpúrea) que se desarrolla en los
dopaminérgicos, lo que tiene
granos de cereales (centeno y otros). Existen derivados semisintéticos
originados por modificaciones estructurales producidas in vitro. como consecuencia:
Propiedades químicas Un efecto emetizante, por estimulación de los receptores 02 de
El compuesto básico de estos alcaloides es el ácido lisérgico. A él la zona quimiorreceptora gatillo (ubicada en el piso del cuarto
pueden unirse cadenas aminadas o aminoácidos, dando lugar a dos ventrículo, a nivel bulbar).
grupos fundamentales: los alcaloides amínicos y los aminoacídicos. Un efecto antiparkinsoniano (bromocriptina, lisurida y otros).
Solamente los últimos son bloqueantes alfa adrenérgicos; los Inhibición de la secreción de prolactina, por estimulación de los
derivados amínicos sólo retienen el efecto oxitócico. Los alcaloides receptores 02 a nivel de las células lactótropas de la hipófisis.
aminoacídicos naturales son la ergotina, la ergotoxina (que Se utiliza para este efecto la bromocriptina y puede llegar a
es una mezcla de tres alcaloides: ergocristina, ergocriptina y
observarse reducción del tamaño de prolactinomas.
ergocornina) y la ergotamina; sus formas levógiras son las únicas
farmacológicamente activas. Alcaloides no incluidos entre los bloqueantes a, tienen efectos
oxitócicos (estimulante de la contracción uterina, alcaloides
La hidrogenación a nivel de los carbonos 9 y 10 origina los
amínicos) y efectos alucinatorios (psicotomiméticos, LSO y
dihidroderivados (dihidroergotamina, dihidroergocristina,
mezcalina).
dihidroergocriptina y dihidroergocornina).
235
Farmacocinética El incremento reflejo de la descarga simpática, por la
vasadilatación periférica y la disminución del tono vagal por
La absorción por el tubo digestivo de estos agentes es pobre e
igual mecanismo.
irregular, debiéndose administrar, aproximadamente, una dosis
diez veces superior a la parenteral para obtener el mismo efecto. Farmacocinética
Son fármacos de distribución generalizada (atraviesan la barrera
hematoencefálica). La eliminación se efectúa, principalmente, por La fentolamina se absorbe pobremente por el tubo digestivo; mientras
excreción renal. que la tolazolina se absorbe lenta pero totalmente. Ambas drogas
son bien absorbidas del intersticio cuando se administran por vía
Efectos adversos intramuscular. La distribución es generalizada (atraviesan la barrera
Los más importantes son las náuseas y vómitos, cuadros hematoencefálica). La tolazolina se elimina por excreción renal, casi
sin biotransformación previa, mediante el mecanismo de transporte
confusionales, cefaleas, síndrome de Raynaud, trombosis y
gangrena en las extremidades, diarreas, convulsiones y dolores de bases orgánicas del túbulo proximal. El destino metabólico de la
musculares. fentolamina se desconoce; sólo un 10 % de lo administrado por vía
parenteral se recupera en orina en forma activa.
Efectos adversos
Fuera de la enfermedad de Parkinson y las hiperprolactinemias, la
única indicación racional es el tratamiento de la migraña, para el que Dependen, fundamentalmente, de los efectos a nivel circulatorio
se emplea la ergotamina asociada a cafeína. Las asociaciones fijas y gastrointestinal: taquicardia intensa, arritmias cardíacas, dolor
de estas 2 drogas con otros fármacos, carecen de base racional. anginoso, precipitación de infarto de miocardio, hipertensión
(tolazolina), náuseas y vómitos, dolor abdominal, exacerbación de
Merece insistirse: el empleo de dihidroergotoxina o nicergolina úlcera péptica, diarrea, etc.
para el tratamiento de la insuficiencia circulatoria cerebral no ha
demostrado tener eficacia alguna.
Derivados de la imidazolina La fentolamina puede emplearse en el síndrome del queso para
descender la presión arterial, si ésta alcanza cifras alarmantes.
Los derivados sintéticos de la imidazolina con propiedades Antes y durante la cirugía de feocromocitomas (o para tratar las
bloqueantes alfa son la fentolamina y la tolazolina. crisis hipertensivas de éste), si no se dispone de fenoxibenzamina.
Acciones y efectos farmacológicos La fentolamina se emplea (por vía intracavernosa) para producir
erección.
Las principales acciones farmacológicas de estas drogas son:
Prazosín
Bloqueo competitivo de los receptores adrenérgicos a1 y a2.
El prazosín es un fármaco bloqueante alfa 1 selectivo (presenta
Bloqueo competitivo de los receptores serotoninérgicos. una afinidad, aproximadamente, 1.000 veces mayor por estos
Taquicardia. receptores que por los alfa 2) y muy potente.
Estímulo parasimpático símil. El bloqueo a1 a nivel vascular provoca una caída de la resistencia
periférica y del volumen del retorno venoso. El prazosín se diferencia
Estímulo de la secreción gástrica. de otros vasodilatadores porque no produce taquicardia refleja,
posiblemente por no favorecer la descarga simpática en el nódulo
Vasodilatación periférica.
sinusal, al carecer de efecto bloqueante a2. Luego de la primera
Estas dos últimas acciones, junto a la taquicardia, se denominan dosis, la caída de la presión arterial puede ser muy severa, que (en
efecto histamino símil, ya que son similares a las producidas por pacientes predispuestos) puede provocar insuficiencia circulatoria
este autacoide y, además, presumiblemente se produzcan a través cerebral (por ejemplo, ataque isquémico transitorio) o una crisis de
de la activación de receptores histaminérgicos. angor péctoris. Luego, se va produciendo tolerancia, debido a la up
regulation de los receptores. Por este motivo, los tratamientos con
La fentolamina es más potente bloqueante a que la tolazolina. No
prazosín deben iniciarse con dosis muy bajas e ir aumentándolas
obstante, en dosis terapéuticas el efecto bloqueante ha producido
paulatinamente.
no es completo; para producir un efecto bloqueante a máximo se
necesitan dosis imposibles de tolerar. En síntesis:
Dosis terapéuticas de ambos agentes causan taquicardia. El Produce vasodilatación arterial y venosa
incremento de frecuencia que se acompaña de incremento de la
Reduce la pre y poscarga cardiaca
fuerza de contracción cardíaca se explica por:
Produce una fuerte hipotensión ortostática
El efecto histamino símil.
El efecto de la "primera dosis" causa hipotensión excesiva.
El aumento de la liberación de noradrenalina por bloqueo de los
receptores alfa 2 presinápticos. Posee una semivida corta: administrar cada 8 horas.
236
INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS BLOQUEANTES ALFA Cuadro 3.2. Clasificación de los Bloqueantes Beta Adrenérgicos
ADRENÉRGICOS 1.NO CARDlOSELECTlVOS SIN ACTIVIDAD SIMPATlCOMIMÉTCA
INTRíNSECA (ASI)
Cuadro 3.1. Indicaciones Terapéuticas de los Bloqueantes Alfa
Adrenérgicos *Propranolol *Sotalol *Timolol
Hiperreflexia autonómica, *Nadolol *Carvedilol
Fenoxibenzamina Alfa 1 y alfa 2 tratamiento de hipertensión 2.NO CARDlOSELECTlVOS CON ACTIVIDAD SIMAPTlCOMIMÉTICA
inducida por feocrmocitoma. INTRíNSECA
Diagnóstico de *Alprenolol *Oxprenolol *Pindolol *Carteolol

3.CARDlOSELECTIVOS SIN ACTIVIDAD SIMPATlCOMIMÉTICA
Fentolamina Alfa 1 y alfa 2
INTRíNSECA
feocromocitoma
*Atenolol *Metoprolol *Betaxolo
l
Hipertensión, hipertrofia *Esmolol *Bisoprolol
Prazosin Alfa 1 4.CARDIOSELECTIVOS CON ACTIVIDAD SIMPATICOMIMÉTICA
prostática benigna. INTRíNSECA
*Acebutolol *Celiprolol (agonista de receptores
Hipertenslón.hlperíroña beta 2)
Terazosina Alfa 1 5.BETABLOQUEANTES CON EFECTO ALFA BLOQUEANTE
prostática benigna. VASODlLATADOR
*Labetalol *Carvedilol *Bucindol
Farmacocinética
También se los puede clasificar de la siguiente manera (entre
Luego de su administración oral un 70 %, aproximadamente, de la paréntesis, un ejemplo de cada grupo):
dosis se hace biodisponible. En el plasma, se liga en un 95 % a las
No selectivos
proteínas, principalmente a la a1 glicoproteína ácida. Se metaboliza
casi completamente en el hígado y, prácticamente, no se detecta Con actividad sobre membrana y agonismo parcial
en orina como molécula entera. La vida media plasmática es de, (alprenolol).
aproximadamente, 3 horas.
Con actividad sobre membrana, sin agonismo parcial
Doxazosina y Terazosina (propranolol).
Sus efectos metabólicos son los siguientes: reducen el Sin actividad sobre membrana y con agonismo parcial
colesterol; reducen los triglicéridos. (niferalol).
Tienen una semivida larga: administrar cada 24 horas. Sin actividad sobre membrana y sin agonismo parcial
Poseen un periodo de latencia larga: rara vez producen (timolol).
hipotensión ortostática; no producen el efecto de la "primera Selectivos B1, (atenolol, metoprolol, esmolol).
dosis".
Cuadro 3.3. Especificidad y Potencia de los Fármacos Antagonistas
Son útiles en la hipertrofia prostática benigna (HPB). sobre los Receptores Adrenérgicos
ANTAGONISTAS O BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA Beta 1 Y Beta 2 Beta 1 B2 Alfa 1 y Beta
ADRENÉRGICOS Alprenolol a Acebutolol Butxoamina Carvedilol
Alfa
Existen numerosos fármacos con propiedad bloqueante competitiva Nadolol Atenolol Labetalol
metilpropranolol
sobre los receptores adrenérgicos beta que se aplican en la clínica
y, permanentemente, la síntesis química aporta nuevos agentes, Oxprenolol b Betaxolol a
algunos de los cuales se incorporan al arsenal terapéutico. Son Penbutolol Bisoprolol
un grupo muy importante en la práctica clínica para el tratamiento Pindolol b Celiprolol e
de enfermedades prevalentes como son la hipertensión arterial Propranolol d Esmolol
sistémica, la cardiopatía isquémica, y recientemente, también para
la insuficiencia cardiaca. Sotalol Metoprolol
Timolol a
CLASIFICACiÓN
a Presenta actividad como agonista inverso
Estos fármacos se clasifican fundamentalmente en relación a su b Presenta actividad agonista parcial
selectividad hacia los receptores beta (cardioselectivos con efectos e Presenta actividad agonista beta 2
beta 1 y no cardioselectivos con efectos beta 1 y beta 2). Cuadro
3.2. También pueden clasificarse en antagonistas beta adrenérgicos Se describirán a continuación algunos aspectos generales y, luego,
de Primera generación (antagonistas beta NO selectivos), de las propiedades más importantes del propranolol y los 3 bloqueantes
Segunda generación (antagonistas beta 1 selectivos) y de Tercera
generación selectivos o No selectivos con efectos cardiovasculares 237
adicionales, principalmente vasodilatadores). Los antagonistas beta
No selectivos actúan sobre los receptores beta 1 y beta 2, mientras
que los antagonistas beta cardioselectivos bloquean principalmente
principalmente los receptores beta 1.
81 selectivos indicados como ejemplo. Este tema se completará en Los principales efectos de los bloqueantes beta se producen sobre
el capítulo de la farmacología cardiovascular. el sistema cardiovascular, y I magnitud de tales efectos depende
principalmente del grado de actividad del sistema simpático. Por
Selectividad beta 1 (mal llamada cardioselectividad)
ejemplo, tienen poco efecto sobre el corazón de una persona sana
El prototipo de los bloqueantes beta adrenérgicos es el propranolol, en reposo, pero son muy activos en situaciones de máxima actividad
fármaco que antagoniza tanto los receptores beta 1 como beta 2. del sistema simpático, como durante el ejercicio o el estrés.
Debido a que con su empleo se observa broncoespasmo en pacientes
Los bloqueantes adrenérgicos beta se caracterizan por poseer las
asmáticos (por bloqueo beta 2 en el músculo liso bronquial) se
siguientes acciones farmacológicas:
inició la búsqueda farmacoquímica de bloqueantes beta selectivos
sobre los receptores beta 1. Se incorporaron, así, fármacos como Cuadro 3.4. Acciones Cardiacas
el practolol (ha sido abandonado por sus reacciones adversas), el Disminución del automatismo
atenolol y el metoprolol, con propiedades bloqueantes selectivas Disminución de la contractilidad
sobre los receptores 81. Como en el corazón los receptores beta Disminución de la conductibilidad
son principalmente del tipo 81 (en aurículas humanas, el 50 % de la Disminución de la excitabilidad
población de receptores beta es beta 1 y el otro 50 % es beta 2), a Disminución del volumen minuto
estos fármacos se las denominó bloqueantes beta cardioselectivos. Disminución del flujo sanguíneo
Pero estos fármacos bloquean todos los receptores beta 1, no Disminución del consumo de
solamente los cardíacos y, además, las diferencias entre las oxígeno
Disminución del trabajo cardiaco
potencias bloqueantes beta 1 y beta 2 del atenolol y del metoprolol
son bajas: con dosis ubicadas en la mitad superior del rango
Cuadro 3.5. Acciones Antihipertensivas
terapéutico ya producen un cierto grado de bloqueo beta 2, por lo
que están contraindicados en los asmáticos. Disminución del gasto
Disminución de la resistencia vascular periférica
Acción estabilizante de membrana (efecto quinidino símil) Disminución del eflujo simpático a nivel del Sistema
nervioso
La acción estabilizante de membrana se observa con dosis elevadas central
de algunos bloqueantes beta, evidenciándose como anestesia Inhibición de la secreción de
local y disminución de la velocidad de despolarización de la célula renina
cardíaca. Su importancia en los aspectos terapéuticos no está Bloqueo beta 2 presináptico
totalmente aclarada, considerándose que puede contribuir en los Reacomodación de
efectos antiarrítmicos y antiagregantes plaquetarios de las dosis baroreceptores
altas de propranolol. Sin embargo, los bloqueantes beta que carecen
de acción estabilizante de membrana, son efectivos antiarrítmicos.
El sotalol es un bloqueante beta adrenérgico sin acción estabilizante
de membrana, pero que enlentece la fase 3 del potencial de acción
del miocardio y prolonga el período refractario efectivo, de manera
similar a la de los antiarrítmicos del grupo 111.
Efecto agonista parcial (actividad simpaticomimética
intrínseca) Figura 3.2.
los Mecanismos de Acción Antihipertensiva
La actividad agonista parcial se ha demostrado a nivel de la
experimentación animal, al observarse un aumento de la frecuencia
Antagon istas JU -adrenérgicos
cardíaca (tanto in vitro como in vivo). En el humano, estos Mecanismo Cardiovascular
bloqueantes beta provocan menor disminución de la frecuencia
cardíaca que los antagonistas competitivos.
ACCIONES y EFECTOS FARMACOLÓGlCOS DE LOS
BLOQUEANTES
ADRENÉRGICOS BETA
Son fármacos que se unen a los receptores beta adrenérgicos con ¡vol. sistolíco
una alta afinidad y especificidad, pero sin activar la adenilciclasa. La
inhibición a dichos receptores es competitiva, por lo que pueden ser
desplazados de su lugar de unión a los receptores cuando aumenta
la concentración de los agonistas. Algunos antagonistas de los
receptores beta adrenérgicos como el Propranolol y el Timolol se
comportan como agonistas inversos, produciendo una inhibición de
Reducción del volumen minuto
la adenilciclasa.
Reducción del trabajo cardiaco
238 Disminución de la secreción de renina
Bloqueo de los receptores beta 2 presinápticos
Efecto sobre el SNC: inhibición del flujo simpático central.
Reacomodamiento de los baroreceptores
Reducción del tono vasomotor
Atenuación de la respuesta hipertensora adrenérgica al ejercicio
y al estrés.
Figura 3.3. Otro de los Mecanismos de la Acción Antihipertensiva a Cuadro 3.7. Acciones Respiratorias
Nivel Renal de los Antagonistas Adrenérgicos Beta
Aumento de la resistencia en vías aéreas
Antagonistas l3-adrenérgicos Broncoconstricción
Mecanismo Renal Agravación del asma bronquial
Agravación de la Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOe)
Efectos metabólicos
l Angiotensina 11
Los antagonistas de los receptores beta adrenérgicos alteran
el metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos. Ante
l Se cree ion
una situación de hipoglucemia, las catecolaminas promueven la
Vasodilatacion
de glucogenólisis y movilizan la glucosa, por lo que los bloqueantes
lRSV aldosterona beta, especialmente los no selectivos, pueden retrasar la
GC recuperación de las situaciones de hipoglucemia que con frecuencia
presentan los pacientes diabéticos tratados con insulina. Además,
todos los bloqueantes beta atenúan los síntomas y signos como la
taquicardia, temblor y nerviosismo, típicos de una situación de la
Mecanismos de acción anti anginosa de los antagonistas beta hipoglucemia, por lo que privan al paciente de una señal de alerta
adrenérgicos que es importante.
Se resume de la siguiente manera que se expone en la Figura 3.4. Por otro lado, el receptor beta activa la lipasa sensible a las hormonas
en las células adiposas, con lo que se liberan ácidos grasos libres
Figura 3.4. Acción Anti Anginosa de los Antagonistas Beta
a la circulación. En algunos pacientes, los bloqueantes beta no
Adrenérgicos
selectivos pueden aumentar ligeramente las concentraciones
í It I
t
Estinulación
sinpática
frecuencj¡¡
Cardiaca
plasmáticas de triglicéridos y LDH-colesterol, y disminuir el HDL-
colesterol. Por el contrario, algunos bloqueantes beta nuevos, como
¡ C:~ •....peta I I Pres1ón el Celiprolol, Carvediliol y Nebivolol, pueden mejorar el perfillipídico

Bloqueantes •••• en los pacientes con dislipemia.
artfrial
I~
t.
1 ICo~mode }
OJCJgellO t OXJgeIJO ¿
Hipoglucemia
Cuadro 3.8. Acciones Metabólicas
Atenuación de la hipoglucemia
Moderada elevación de triglicéridos
HEJORÍADE LA~ Moderada disminución del colesterol HDL
Otros efectos
Los bloqueantes beta adrenérgicos reducen la presión intraocular
en pacientes con glaucoma por un mecanismo no bien conocido,
entre los que se ha involucrado una reducción de la producción de
Cuadro 3.6. Acción Antianginosa humor acuoso y un aumento de su drenaje. Los bloqueantes beta
pueden reducir el flujo plasmático renal y la velocidad de filtración
El mecanismo de la acción antianginosa de los
bloqueantes glomerular, aunque estos efectos no tienen relevancia clínica.
adrenérgicos beta se explica por lo siguiente: Pueden también incrementar el tono uterino. Además, eliminan el
Disminución de la frecuencia cardiaca temblor por las catecolaminas a través del bloqueo de los receptores
Incremento del flujo sanguíneo subendocárdico por reducción de la beta 2 en el musculo esquelético. Por último, bloquean la inhibición
frecuencia cardiaca, mayor duración de la diástole y del tiempo de por catecolaminas de la desgranulación de las células cebadas.
perfusión coronaria.
Disminución de la presión ventricular izquierda. Cuadro 3.9. Otras Acciones
Disminución de la contractilidad miocárdica.
Disminución de la presión intraocular
Reducción de la presión arterial, sobre todo de la presión sistólica
Inhibición del aumento de la frecuencia cardiaca y del inotropismo Efecto ansiolítico
miocárdico en respuesta al ejercicio y estrés. Acción estabilizante de membranas
Efectos respiratorios Acción simpaticomimética intrínseca
Aumentan el tono uterino
Los antagonistas beta adrenérgicos no selectivos bloquean los Eliminan los temblores producidos por catecolaminas
receptores beta 2 del musculo liso bronquial, lo que puede originar
broncoconstricion en pacientes con asma o EPOC. No suelen Farmacocinética
alterar la función pulmonar en personas normales. El riesgo de La mayoría de los betabloqueantes son lipofílicos y el resto
broncoconstricción es más baja con los antagonista beta 1 , selectivos hidrosolubles. Los fármacos lipofílicos como el Metoprolol,
o con los que tienen actividad simpaticomimética intrínseca. Propranolol y Timolol se absorben por completo y rapidez en el
239
tracto gastrointestinal. Se metabolizan extensivamente en la pared El asma bronquial es una contraindicación absoluta de bloqueo
intestinal y el hígado. Su biodisponibilidad es baja (10-30%). beta
Presentan una vida media de eliminación corta (1-5 horas). Pueden
Disminución de la secreción de insulina en respuesta al
penetrar con facilidad en el SNC.
aumento de la glucemia (B2).
Los fármacos betabloqueantes hidrofílicos como el Atenolol,
Disminución de la liberación de glucosa por el hígado en
esmolol y Nadolol, se absorben de forma incompleta desde el
respuesta a la hipoglucemia (B2).
tracto gastrointestinal. Se excretan por vía renal sin modificación
o como metabolitos activos. Presentan una vida media más Disminución de la taquicardia en respuesta a la hipoglucemia,
larga. Raramente atraviesan la barrera hematoencefálica. La lo que priva a los diabéticos insulina dependientes de un
biodisponibilidad de los betabloqueantes en general es limitada síntoma que los alerta sobre la hipoglucemia.
en grado variable.
La duración de acción del propranolol es de 12 a 24 horas y ese es
Propranolol el intervalo entre dosis recomendado. Esta duración de acción es
de 4 ó más vidas medias y se explica por la lenta disociación del
El propranolol es el fármaco patrón de los bloqueantes beta
complejo droga-receptor (éste es uno de los hechos en favor de la
adrenérgicos. El isómero levógiro es 100 veces más potente como
teoría de Paton).
bloqueante beta que el dextrógiro, pero ambos estereoisómeros
son igualmente potentes para la acción estabilizante de membrana. Farmacocinética
Acciones y efectos farmacológicos La absorción, luego de la administración oral, es prácticamente
completa, pero su biodisponibilidad es del 20 al 50 %, debido a
Las acciones farmacológicas del propranolol dependen de su
la gran eliminación de primer paso en el hígado. Los alimentos
capacidad bloqueante competitiva de los receptores beta 1 y beta
aumentan la biodisponibilidad, por un mecanismo no aclarado.
2. Los efectos más importantes son (entre paréntesis, el receptor
probablemente involucrado): La unión a proteínas plasmáticas es mayor del 90 %. Es lipofílico y
Disminución del volumen minuto cardíaco (B1). atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Su volumen de
distribución es mayor que el del agua del organismo. Se elimina por
Disminución de la liberación de noradrenalina por el estímulo biotransformación microsomal hepática con una vida mediade 2 a 3
nervioso (B1). horas
Inhibición de la secreción de renina (B1). al comienzo del tratamiento, la que se prolonga en, aproximadamente,
1 hora más en los tratamientos continuos, por disminución del flujo
Disminución del tono simpático, por bloqueo beta a nivel del hepático. El principal metabolito es el 4-hidroxipropranolol, que tiene
SNC, favoreciendo la acción alfa2 central, que es inhibitoria del actividad agonista parcial y una vida media de 20 minutos, por lo que,
tono simpático. probablemente, carezca de importancia farmacodinámica.
Cambio en la sensibilidad de los barorreceptores. En casos de intoxicación, se pone de manifiesto la dosis dependencia
Estimulación de la producción de prostaciclinas por el endotelio de la eliminación del propranolol.
vascular en los hipertensos respondedores a los bloqueantes Atenolol
beta.
El atenolol es un bloqueante B1 selectivo que no posee actividad
Efecto antihipertensivo, explicable por las 6 acciones agonista parcial ni acción estabilizante de membrana. Se absorbe
anteriores. El efecto antihipertensivo se efectúa, rápida pero incompletamente en el tubo digestivo, siendo su
principalmente, a expensas de una disminución del volumen biodisponibilidad oral del 50 al 60 % (un 15 % de la dosis sufre un
minuto cardíaco; la resistencia periférica varía poco, con primer paso hepático). Tiene una baja unión a proteínas plasmáticas
tendencia a aumentar. y se elimina por excreción renal y, un porcentaje menor, por
Efecto antianginoso, porque disminuye el consumo de oxígeno biotransformación hepática, con una vida media de 6 a 9 horas.
del miocardio (B1). Las dosis deben disminuirse a la mitad si el filtrado glomerular es
Efecto antiarrítm ico card íaco (B 1). menor de 50 mUmin y a la cuarta parte, si es menor de 10 mUmin,
aunque en ese último caso es preferible reemplazarlo por metoprolol.
Antagonismo de síntomas cardiovasculares del hipertiroidismo
(las hormonas tiroideas inducen una Up-regulation de
Metoprolol
receptores B 1 ). El metoprolol es un bloqueante B1 selectivo que no posee actividad
Inhibición del temblor esencial, pero no del temblor agonista parcial y es muy poco potente como estabilizante de
parkinsoniano. membrana. Su farmacocinética es similar a la del propranolol.
Reducción de la presión intraocular (por inhibición de la

Esmolol
producción de humor acuoso). El esmolol es un bloqueante B1 selectivo que no posee actividad
Bloqueo de las respuestas broncodilatadoras: agonista parcial ni acción estabilizante de membrana. Su duración
de acción es muy corta y requiere la administración por infusión
intravenosa. Se elimina por hidrólisis por las esterasas del plasma,
240
con una vida media del orden de los 8 minutos. a 7 veces más potente como bloqueante B que como bloqueante a.
Presenta una biodisponibilidad oral menor del 30 %. Su vida media
BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES ALFA Y BETA
de eliminación es de 2 a 6 horas y no se modifica en la insuficiencia
ADRENÉRGICOS renal.
Labetalol
El perfil farmacocinético de los betabloqueantes más utilizados en la
Es un bloqueante B no selectivo y un bloqueante selectivo a1. Es 3 práctica clínica se muestra en el Cuadro 3.10.
Cuadro 3.10. Farmacocinética de los Bloqueantes Adrenérgicos Beta más utilizados
Fármaco Atenolol Bisoprolol Carvedilol Esmolol Propranolol Sotalol
Metabolismo presistémico O 20% 50-70% O 50-95% O
Biodisponibilidad oral 50% 90% 25-40% O 30% 100%
Tmax. 2-4 h 2-3 h 1-2 h 5 mino 1-3 h 2-3 h
Metabolitos activos No No Si No Si No
Vida media 6-8 h 9-12 h 7-10 h 10-15 mino 3-6 h 7-12 h
EFECTOS ADVERSOS DE LOS BLOQUEANTES BETA hiperuricemia (raros).

ADRENÉRGICOS
Cuadro 3.14. Otros Efectos Adversos
Los efectos adversos de los bloqueantes beta adrenérgicos Agranulocitosis
son extensiones de sus acciones farmacológicas ya descritas Trombocitopenia
anteriormente. Son habitualmente predecibles; además dosis Náuseas, constipación o diarrea
dependientes. Tales efectos son los que describen a continuación: Impotencia sexual
Alergias
Cuadro 3.11. Efectos Adversos Cardiovasculares Fibrosis pulmonar
Insuficiencia cardiaca congestiva Neumonitis, pleuritis
Bradicardia CONTRAINDICACIONES
Arrítmias (Bloqueo aurículoventricular)
Hipotensión arterial Cardiacas
Angina de pecho vasoespástica
Absolutas: bradicardia severa, insuficiencia cardiaca
Fatiga y reducción de la capacidad para ejercicios físicos
descompensada, bloque aurículoventricular de segundo o
Cuadro 3.12. Efectos Adversos en el Sistema Nervioso Central tercer grado, enfermedad del seno y shock cardiogénico.
Depresión psíquica Relativas: insuficiencia cardiaca compensada, cadiomegalia
Trastornos del severa sin insuficiencia cardiaca, tratamiento con dosis altas
sueño de otros agentes depresores de la conducción y contractilidad
Alucinaciones cardiacas (Verapamilo).
Fatiga intelectual
Cambios- Pulmonares
afectivos
Absolutas: Asma bronquial o broncoespasmo severo, o historia
de enfermedad pulmonar obstructivo crónico.
Cuadro 3.13. Efectos Adversos Endocrinos y Metabólicos
Hipoglucemia
Relativas: Asma o broncoespasmo leve
Aumento de los triglicéridos Sistema nervioso central
Disminución del colesterol HDL
Alteraciones de la función tiroidea Absolutas: depresión severa
Los efectos adversos endocrinos y metabólicos producidos por los Relativas: tratamiento concomitante con fármacos
bloqueantes beta adrenérgicos, se explican y amplían de la siguiente psicotrópicos
manera: Sistema circulatorio periférico
5. Reacciones hipoglucémicas: por bloqueo beta 2 de los Absolutas:gangrena, necrosis cutánea isquémica, claudicación
hepatocitos que inhibe la glucogenólisis e hiperglucemia. intermitente severa o progresiva
6. Enmascaramiento de los signos y síntomas de alarma de la Relativas: Fenómeno de Raynaud
hipoglucemia: taquicardia, palpitaciones, sudoración fría,
temblores por efectos de la adrenalina ante la hipoglucemia. Endocrinas
7. Crisis hipertensiva en pacientes diabéticos: por anulación del Relativas: diabetes mellitus, feocromocitoma
mecanismo regulador del metabolismo.
8. Incremento de los triglicéridos, colesterol HDL, hiperkalemia,
241
INTOXICACiÓN O SOBREDOSIS INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Cuadro 3.15. Sintomatología y Tratamiento
Cardiovasculares
Signos y síntomas Tratamiento
Bradicardia severa Isoproterenol Hipertensión arterial sistémica
Bloqueo A-V de 2° o 3er. Marcapaso transitorio Angina de pecho
grado
Arrítmias supraventriculares
Insuficiencia cardiaca Dopamina, dobutamina
congestiva Arrítmias ventriculares
Edema agudo de pulmón Furosemida, nitratos Fase aguda del infarto agudo de miocardio
Hipoglucemia Glucagón
Reducción de la mortalidad y de reinfarto del miocardio
Convulsiones Diazepam (anticonvulsivante)
Cardiomiopatía hipertrófica
Coma Medidas generales y
Muerte súbita específicas inherentes a Aneurisma disecante de aorta
Terapia intensiva.
Prolapso de la válvula mitral
PRECAUCIONES
Síndrome Q- T prolongado
Hiperrreactividad bronquial Estenosis mitral
Claudicación intermitente Tetralogía de Fallot
Diabetes mellitas Intoxicación digitálica
Ancianos (la respuesta es mayor) Hipertrofia ventricular izquierda
Miastenia grave No cardiológicas
Feocromocitoma Profilaxis de la migraña
Depresión mental Temblor esencial
Hepatopatía (sobre todo los que se eliminan exclusivamente por Ansiedad situacional
metabolismo hepático).
Tirotoxicosis
Insuficiencia renal
Tratados con inhibidores de la Monoaminooxidasa (MAO). Hiperparatiroidismo
INTERACCIONES FARMACOLÓGlCAS Glaucoma
Cuadro 3J6.lnteracciones Farmacológicas Tratamiento de la hipertensión portal y várices esofágicas
Farmacocinéticas Farmacodinámicas Tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólico.
Sales de aluminio, Antagonistas del calcio:
colesteramina o colestipol: pueden desencadenar
disminuyen la absorción de insuficiencia cardiaca o
los bloqueantes beta (BB). bloqueo aurículaventricular.
Rifampicina, fenitoína, Amiodarona, quinidina:
fenobarbital, tabaco: producen pueden producir bradicardia
inducción enzimática grave e hipotensión arterial.
hepática y disminuyen las Antihipertensivos: se potencia
concentraciones plasmáticas el efecto antihipertensivo.
de los BB. Diuréticos tiazídicos:
Cimetidina, hiralazina, pueden aumentar su efecto
fluoxetina: inhiben el hiperglucemiante.
metablismo y aumentan AINES: reducen el efecto
la biodisponibilidad del antihipertensivo de los BB.
metoprolol y propranolol. Aminas simpaticomiméticas:
Benzodiazepinas: son disminuyen el efecto
inhibidas en su metabolismo antihipertensivo de los BB.
por el metoprolol y
propranolol.
242
1.
Texto de la Cátedra de Farmacología
CAPÍTULO 4. AGONISTAS COLlNÉRGlCOS

Los agonistas colinérgicos o parasimpaticomiméticos son fármacos endógena (fármacos inhibidores de la AchE o anticolinesterásicos),
que tienen la capacidad de reproducir los efectos de la acetilcolina. aumentando su concentración en las sinapsis y uniones
Constituyen un conjunto heterogéneo de compuestos que neuroefectoras colinérgicas; actúan allí donde la acetilcolina es
difieren tanto en el mecanismo de acción como en la selectividad fisiológicamente liberada.
farmacológica.
En consecuencia, los fármacos que producen acciones
CLASIFICACIÓN
farmacológicas caracterizadas fundamentalmente por su similitud
Desde el punto de vista del mecanismo de acción se clasifican en a las observadas por la activación del sistema parasimpático se
fármacos de acción directa e indirecta. Los primeros son capaces clasifican, de acuerdo al mecanismo de acción en:
de unirse y activar a los receptores muscarínicos y/o nicotínicos  Estimulantes colinérgicos de acción directa.
colinérgicos allí donde éstos se encuentren, mientras que los
segundos actúan indirectamente, mediante la inhibición de la  Estimulantes colinérgicos de acción indirecta (inhibidores de
acetilcolinesterasa (AchE), la enzima que degrada la acetilcolina las colinesterasas).
Cuadro 4.1. Fármacos Agonistas Colinergicos
AGONISTAS AGONISTAS
NICOTINICOS NICOTINICOS
DIRECTOS DIRECTOS
243
Primera Edición • 2019
Cuadro 4.2. Clasificación de Agonistas Colinérgicos simpático, así como en el SNC, los ganglios autónomos y la médula
1. De acción directa 11. De acción indirecta suprarrenal, Además, algunas células carecen de inervación
a) Ésteres de la colina a) Derivados carbámicos colinérgica, también poseen receptores muscarínicos.
'Ésteres de la colina y ácido acético -Fisostigmina o eserina
-Acetilcolina -Prostigmina o Neostigmina Existen cinco subtipos de receptores muscarínicos, (Fig. 4.4 Y 4.5 Y
-Meta colina -Piridostigmina cuadros 4.4 y 4.5) tres de los cuales se han caracterizado bastante
'Ésteres de la colina y ácido carbámico -Rivastigmina
bien: M1, M2 Y M3. Los receptores M1 se encuentran en el cerebro
-Carbacol b) Alcoholes simples con nitrógeno
y en las células parietales del estómago; los receptores M2 en el
-Betanecol cuaternario
b)Alacaloides naturales y derivados -Edrofonio
corazón, los receptores M3 en el músculo liso y en las glándulas, y
sintéticos e) Compuestos organofosforados los receptores 4 y 5 en el sistema nervioso central.
·Con nitrógeno cuaternario: Muscarina -Ecotiopato
·Con nitrógeno terciario: Pilocarpina, -Isofiuorofato
Los que se comportan como agonistas muscarínicos mimetizan
Arecolina, Aceclidina. -Paration los efectos de la estimulación de las fibras posganglionares del
e) Fármacos de síntesis -Praoxón sistema nervioso parasimpático, motivo por el que, en sentido
-oxetremorina, Xanomelina d)Otros: Galantamina, Tacrina, Donepezilo estricto, constituyen los fármacos agonistas colinérgicos o
parasimpaticomiméticos.
Figura 4.1. Neurona Fibra Nerviosa Parasimpática Presináptica
Cuadro 4.3. Fármacos Estimulantes Colinérgicos

Directos
 Agonistas de los receptores muscarínicos
 Escasa selectividad y, en consecuencia, mal tolerados: en
desuso Figura 4.2. Liberación de Acetilcolina Desde las Terminaciones
para acción sistémica Presinápticas, Acción de la Acetilcolinestera y Recaptación de la
3.
2.  Pilocarpina: uso tópico en el tratamiento del glaucoma Colina
Indirectos recaptaclón
 Inhibidores de la acetilcolinesterasa (AchE) de la colina
Receptores colinérgicos
Los efectos de los agonistas colinégicos están mediados por
receptores colinérgicos nicotínicos y muscarínicos situados en las
sinapsis y en las uniones neuroefectoras en las que la acetilcolina
actúa como neurotransmisor.
Los receptores nicotínicos se encuentran en el sistema nervioso Cuadro 4.4. Clasificación de los Receptores Colinérgicos
central (SNC), en los ganglios autonómicos, en la médula suprarrenal
y en la placa motora del músculo esquelético. Los receptores en los RECEPTORES COLINÉRGICOS
ganglios y en las uniones neuromusculares son diferentes, aunque
ambos tipos son estimulados por la nicotina y por tanto reciben el M: muscarínicos N: Nicotínicos
nombre de nicotínicos.
Los receptores muscarínicos se localizan en las células efectoras Ligados a canales iónicos
del sistema nervioso parasimpático y en las glándulas sudoríparas, Ligados a proteínas G
que reciben inervación colinérgica procedente del sistema nervioso
244
4.

Cuadro 4.5. Receptores Colinérgicos
Tipo Localización Activado Bloqueado
Muscarínico Unión neuroefectora Acetilcolina Atropina
Ésteres de la colina
*Carbacol
*Betanecol
*Metacolina
- Anticolinesterasas reversibles e
irreversibles
Alcaloides colino- miméticos

*PI1ocarpina
*Muscarina
Nicotínico Ganglio autónomo Acetilcolina, lobelína, OMPP. Trimetaphan, hemi-colinio,
pentolinio.
Unión neuromuscular Acetilcolina D-tubocurarina, gallamina.
Baro y quimiorrceptores Acetilcolina Hexametonio, pentolinio
Figura 4.3. Subtipos y Localización de los Receptores Nicotínicos
Subtipos y localización de los
receptores nicotínicos
Nn: Neuronales
SNC
ganglios simpáticos y parasimpáticos
Figura 4.4. Subtipos y Localización de los Receptores Muscarínicos
Subtipos y localización de los

receptores muscarínicos
6.
5.
M3
SNC
SNC SNC
Glándulas SNC Glándulas
exocrinas Corazón exocrinas
Músculo liso Músculo liso
Cuadro 4.6. Subtipos y Localización de los Receptores Muscarínicos

Subtipo Localización Efectos fisioI6gic:os
-Ganglio autónomo -Potencial postsináptico de excitación tardío

M1
-SNC -Complejos y variados: excitación, analgesia
-Corazón: nodo SA -Ralentización de la despolarización espontánea; hiperpolarización

-Corazón: nodo AV -Disminución de la velocidad de conducción
M2
-Corazón: aurícula -Disminución del periodo refractario
-Corazón: ventrículo -Disminución leve de la contractibilidad
-Músculo liso -Contracción
M3 -Glándulas -Estimulación: aumento de la secreción
-Pupila -Contracción
M4 -SNC -Complejos y variados
245
M5 -SNC -Complejos y variados
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Estimulación de la musculatura lisa Depresión de los músculos esqueléticos
Nicotínica Estimulación de los ganglios autonómicos

Muscarínica Estimulación de las glándulas exocrinas
Estimulación de los baro y quimiorreceptores
Reducción de la actividad cardiaca
Figura 4.5. Acciones Muscarínicas y Nicotínicas de los Agonista Colinérgicos
Los ésteres de la colina (agonistas nicotínicos y muscarínicos)

ESTIMULANTES COLLNÉRGLCOS DE ACCIÓN DIRECTA
presentan en sus moléculas un grupo amonio cuaternario que les otorga
CLASIFICACIÓN un estado de ionización permanente con pobre solubilidad en lípidos
Los estimulantes colinérgicos de acción directa sobre los receptores y prácticamente nula penetración en sistema nervioso central. La
nicotínicos y/o muscarínicos se pueden subdividir, sobre la base de sensibilidad de los ésteres a ser hidrolizados por las colinesterasas es
su estructura química. variable. La acetilcolina es la más sensible y sus efectos, luego de la
administración intravenosa, se prolongan pocos segundos. La metacolina
Ésteres de la colina
es aproximadamente 3 veces más resistente a la acción enzimática; el
Ésteres de la colina y ácido acético: Acetilcolina, Metacolina (o carbacol y betanecol son completamente resistentes a la hidrólisis.
acetíl-beta-colina).
Por otro lado, la potencia agonista sobre los receptores nicotínicos
Ésteres de la colina y ácido carbámico: Carbacol (o disminuye en los ésteres con un grupo B-metilo (metacolina y
carbamilcolina), Betanecol (o carbamil-beta-metilcolina). betanecol). Actualmente, el empleo de los éste res de la colina en
terapéutica es prácticamente nulo.
Los alcaloides pilocarpina y nicotina son derivados terciarios,
mientras que la muscarina es una amina cuaternaria. De los derivados
sintéticos, la oxotremorina presenta 2 nitrógenos terciarios y el DMPP
presenta 1 nitrógeno cuaternario. La muscarina, alcaloide de diversos
hongos, entre ellos la Amanita muscaria, a pesar de absorberse
pobremente en el tubo digestivo, es tóxica luego de su ingesta.
La muscarina, pilocarpina (alcaloide que se obtiene de las hojas
del Pilocarpus jaborandi y la oxotremorina presentan actividad
agonística exclusiva sobre los receptores muscarínicos. La nicotina
Alcaloides naturales y análogos sintéticos y el DMPP son agonistas selectivos de los receptores nicotínicos.
Muscarina, Pilocarpina, Nicotina, Oxotremorina De los alcaloides y ésteres de la colina, sólo la pilocarpina y la
Dimetilfenilpiperidinio (DMPP). metacolina se emplean en terapéutica o como medio de diagnóstico:
246
7.
 La pilocarpina: para el tratamiento del glaucoma agudo de  Glándulas digestivas: secreción gástrica, pancreática, intestinal
ángulo estrecho, bajo la forma de gotas y para el glaucoma y biliar
de ángulo abierto en gotas o en una formulación de liberación Ojos: esfínter del iris
programada que se coloca en el saco de la conjuntiva. Como
test del sudor, aplicada por iontoforesis, para el diagnóstico de  Miosis (aplicación tópica en colirios)
la enfermedad fibroquística. ESTIMULANTES COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA
 La metacolina, para pruebas funcionales respiratorias (test de
la metacolina). Los estimulantes colinérgicos de acción indirecta son los inhibidores
de las colinesterasas, que constituyen un grupo heterogéneo
de fármacos con la propiedad de antagonizar la hidrólisis de la
En general, producen las siguientes acciones: acetilcolina, provocando incrementos en la intensidad y duración de
sus efectos (Cuadro.4.8 y Figura 4.6)
 Disminuyen la frecuencia cardiaca
Los fármacos estimulantes colinérgicos de acción indirecta se
 Disminuyen la presión arterial
caracterizan por lo siguiente (Cuadro 4.8).
sistémica Cuadro 4.8. Características de los Agonistas Colinérgicos de Acción
 Estimulan los movimientos y las secreciones gastrointestinales Indirecta
Fármacos de acción indirecta
Protegen la retina contra la luz excesiva
Inhibidores de acetilcolinesterasa
 Evacuan la vejiga y el recto Aumenta concentración de acetilcolina en:
ganglio. receptores post sinápticos o
 Favorecen el trabajo de los cilios bronquiales muscarinicos y en placa motora
Amplifican el efecto de acetilcolina endógena
Aparato cardiovascular
 Vasodilatación: en todas las áreas, incluso en la circulación Inhibe la degradación de
pulmonar y coronaria (poseen receptores sin inervación la aceilcolina por la
colinérgica, producen liberación endotelial de óxido nítrico). enzima AchT
 Corazón: disminución del automatismo, y por consiguiente,
Figura 4.6. Proceso Fisiológico Neuromuscular Durante la
bradicardia sinusal; disminución de la conductibilidad en los
Estimulación
nódulos sinoauricular y aurículo-ventricular; disminución de la IMPULSO
contractilidad miocárdica. NERVIOSO
Aparato gastrointestinal
Músculo liso: incremento del tono, de la actividad peristáltica y
mayor amplitud de las contracciones.
Glándulas de secreción externa: aumento generalizado de las
secreciones.
Árbol urinario
 Estímulo de la peristalsis uretral COLINA
 Incremento de la contracción del músculo de trusor de la vejiga ESPACIO
SINÁPTICO
 Incremento de la presión vesical ÁCIDO
ACETICO
 Disminución de la capacidad vesical
 Relajación del trígono y esfínter externo
Bronquuios
Broncoconstricción
Glándulas exócrinas
Estimulación de las secreciones de:
 Glándulas lacrimales
 Glándulas traqueo bronquiales
POSTSINAPSIS
 Glándulas salivales
AC ACETILCOLINA
 Glándulas sudoríparas •• ACh : ACETILCOLINESTERASA
247
9.
10.
8.
Tomado de Henao HS, Corey OG. Plaguicidas inhibidores de las INHIBIDORES DE LAS COLlNESTERASAS
colinesterasas. Serie vigilancia 11, México; ECO OPS; 1991: 22.
a) Inhibidores irreversibles
Para entender adecuadamente el mecanismo de acción de algunos
fármacos anticolinesterásicos, es importante tener presente  Diisopropilfluorofosfato  Paratión
detalladamente la secuencia bioquímica de la hidrólisis de la
 Ecotiopato  Paraoxon
acetilcolina (Figura 4.7).
 Malatión  Gases de guerra: Tabún
Figura 4.7. Mecanismo de Acción de los Anticolineterásicos ,
Anticolinesterásicos.: mecanismo de acción Sarin, Somán
Acumulación de ACh b) Inhibidores reversibles
a nivel sináptico \
\
\  Fisostigmina  Ambenonium
 Neostigmina  Tacrina
 Piridostigmina  Donepezilo
 Edrofonio  Rivastimiona
Cuadro 4.9. Clasificación de los Anticolinesterásicos

REVERSIBLES IRREVERSIBLES
Tipos de colinesterasas  Neostigmina  Ecotiopao
 Fisostigmina  Malatión
La acetilcolinesterasa es la enzima encargada de la inactivación  Piridostigmia  Paratión
biológica de la acetilcolina, a quien hidroliza, originando colina y  Edrofonio  Paraaxon
ácido acético. La colina posee una potencia vasodilatadora 100.000  Ambenonium  Gases de guerra: Tabún, Sarin,
veces menor que la acetilcolina. Esta enzima es altamente específica  Tacrina Somán
para la acetilcolina.  Donepezilo
 Rivastimina
La acetilcolina también puede ser biotransformada por la
Otra manera de clasificación de los anticolinesterásicos es el que se
enzima denominada butirilcolinesterasa o pseudocolinesterasa
describe en el siguiente cuadro.
o acilcolinesterasa que, a diferencia de la acetilcolinesterasa, no
se ubica selectivamente a nivel de las sinapsis colinérgicas, sino Cuadro 4.10. Clasificación de las Anticolisterasas Reversibles
que se encuentra ampliamente difundida en el organismo (plasma, Inhibidores de Colinesterasas
hígado, glía, etc.).
Inhibidores reversibles de
Inhibidores reversibles
Esta enzima es poco específica, hidroliza numerosos ésteres de segunda generación
colina (entre ellos, el curarizante succinilcolina), la acetilcolina no es  Edrofonio  Donepezilo
sustrato preferencial y, además, hidroliza ésteres no formados por  Fisostigmina  Rivastigmia
colina, como algunos anestésicos locales (por ejemplo, procaína).  Neostigmina  Galantamia
 Piridostigmia  Metrifonato*
INHIBIDORES DE LAS COLlNESTERASAS (ANTICOLlNESTERASAS)  Demecario
Son agonistas colinérgicos o colinomiméticos de acción indirecta.  Ambenonio
Los anticolinesterásicos de uso habitual son compuestos  Tacrina
cuaternarios que no atraviesan la barrera hematoencefálica y tienen
Figura 4.9. Características Farmacocinéticas de las Principales
efectos centrales despreciables.
Anticolinesterasas Irreversibles y Reversibles
CLASIFICACIÓN
Antico linesterásicos
Por su mecanismo de acción, estos agentes pueden clasificarse de

la siguiente manera (Fig. 4.8 Y Cuadro 4.9):
Figura 4.8. Clasificación de las Anticolinesterasas SI pasan la BHE
SNC no selectivos SNC

selectivos
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Por lo general son similares a las producidas por los agonistas de
acción directa, pero además, potencian la transmisión a nivel de
la unión neuromuscular. Los inhibidores la colinesterasa producen
menos vasodilatación que los agonistas de acción directa debido a
248
11.

que solo pueden actuar sobre los pocos vasos que poseen medio de una serie de fármacos denominados órganofosforados.
inervación colinérgica. Además, la estimulación de los ganglios La mayoría se emplean como insecticidas y sólo el ecotiofato y el
simpáticos puede oponerse a los efectos vasodilatadores del malatión tienen aplicación médica (Cuadro 4.12). Estos agentes
fármaco. Solo dosis tóxicas de un anticolinesterásico producen una fosforilan el sitio activo de la enzima. El enlace covalente fósforo-
marcada bradicardia e hipotensión. enzima es muy estable y la enzima se inactiva durante cientos de
horas.
Mecanismo de acción de los inhibidores de la
Acetilcolinesterasa Se caracterizan por unirse exclusivamente al grupo esterásico de
la acetilcolinesterasa para formar el producto intermedio enzima
El mecanismo de acción de los inhibidores de la Acetilcolinesterasa
fosforilada. La incorporación de agua para regenerar la enzima no
se explica en la figura que se muestra a continuación. ocurre en condiciones biológicas, debiéndose esperar la biosíntesis
Figura 4.10. Mecanismo de Acción de los Inhibidores de la de la proteína enzimática para observarse la recuperación de la
Acetilcolinesterasa capacidad hidrolítica.
Estos fármacos son muy liposolubles (excepto el ecotiofato); se
absorben fácilmente por piel, intestino, conjuntiva y pulmón y se
distribuyen en forma generalizada alcanzando el SNC. De allí, el
riesgo de intoxicación para el hombre cuando se los emplea como
insecticidas. El ecotiofato se caracteriza por presentar una acción
muy prolongada (alrededor de 100 horas) cuando se lo emplea
tópicamente en el ojo para el tratamiento del glaucoma de ángulo
estrecho. El malatión se emplea como pediculicida.
Los órganofosforados son metabolizados por la acción de un
grupo de enzimas denominadas fosforilfosfatasas. También ciertas
esterasas intervienen en la degradación de los mismos.
Acciones sobre el sistema nervioso central:
Son extremadamente tóxicos y se utilizan como insecticidas
 Solamente los que atraviesan la barrera hematoencefálica (paratión, malatión) y como componentes de armas químicas.
(BHE) incrementan la actividad colinérgica central.
Cuadro 4.12. Acciones de las anticolinesterásicos irreversibles
 Producen estimulación generalizada muscarínica y nicotínica.  Compuestos organofosforados: fosforilizan la acetilcolinesterasa
 Aumentan el estado de vigilia.  Utilizados como insecticidas y como gases de guerra
 Extremadamente tóxicos
 Útiles en la Enfermedad de Alzheimer solamente la Tacrina y el  Su unión a la acetilcolinesterasa puede revertirse mediante la
donepezilo) administración precoz de OXIMAS
 El tratamiento sintomático de la intoxicación se basa en la
Otras acciones: administración sistémica de anticolinérgicos
 Son similares a las descritas para los colinérgicos o
Inhibidores reversibles de las colinesterasas
parasimpaticomiméticos de acción directa.
Cuadro 4.11. Acciones de la Acetilcolina Mediados por la Mecanismos de acción
Activación de Receptores Muscarínicos Al principio la acetilcolina se une al sitio activo de la esterasa y

es hidrolizada, con desdoblamiento en la colina libre y enzima
Corazón acetilada. En un segundo paso, el enlace covalente acetilo-enzima
 Reducción de la frecuencia se rompe con el agregado de agua. El edrofonio es el principal
cardiaca
ejemplo de un anticolinesterásico reversible. Se une mediante
 Reducción de la contractilidad
 Enlentecimient(} de la conducción fuerzas electrostáticas al sitio activo de la enzima no forma enlaces
covalentes con esta y, por lo tanto, su acción es muy breve (2 a 10
minutos).
Músculo liso
 Aumento del tono Los ésteres carbamínicos (neostigmina, piridostigmina)
 Relajación de los esfínteres experimentan los mismos procesos de dos pasos que la acetilcolina,
aunque el desdoblamiento de la enzima carbamilada es mucho más
lento (30 minutos a 6 horas).
Glándulas exocrinas
 Aumento de la secreción Los anteriores fármacos anticolinesterásicos reversibles
como el edrofonio y la piridostigmina, no atraviesan la barrera
hematoencefálica, presentando las siguientes características
Inhibidores irreversibles de la colinesterasa farmacológicas que se muestran en el Cuadro 4.13.
La Colinesterasa puede ser inhibida en forma irreversible por 249
Cuadro 4.13. Principales Características Farmacológicas del Diferencias entre fisostigmina y neostigmina
Edrofonio y Piridostigmina
La fisostigmina también se denomina eserina. Es un alcaloide que se
Anticolinesterásicos que NO atraviesan la barrera
obtiene de la semilla (haba de Calabar) del Physostigma venenosum.
hematoencefálica Se caracteriza por ser un derivado de nitrógeno terciario, que le
Edrofonio permite atravesar las barreras biológicas más fácilmente que a la
 Unión muy lábil a la acetilcolinesterasa: uso exclusivamente
neostigmina, derivado semisintético de amonio cuaternario.
diagnóstico
Piridostigmina En dosis terapéuticas la efectividad de la neostigmina para
 Miastenia grave incrementar las respuestas colinérgicas es mayor en la unión
 Estados de atonía gastrointestinal y vesical neuromuscular esquelética que en los tejidos efectores autonómicos.
No provoca efectos a nivel del SNC por su dificultad para atravesar
Cuadro 4.14. Principales Características Farmacológicas de los
Anticolinesterásicos que Atraviesan la Barrera Hematoencefálica la barrera hematoencefálica. Además, el grupo amonio cuaternario
le otorga propiedades estimulantes directas sobre los receptores
Fisostigmina
 Carece de selectividad hacia el sistema nervioso nicotínicos, evidentes a nivel de la placa mioneural.
central Farmacocinética
 Tratamiento de intoxicaciones por
Absorción: La fisostigmina se absorbe rápidamente ya sea de
anticolinérgicos
Donepezilo, Rivastígmina y Galantamina la luz intestinal como de la superficie mucosa conjuntival. La
 Mayor afinidad por el SNC por los tejidos periféricos neostigmina se absorbe con gran dificultad por la presencia del
 Utilizados en el tratamiento de la enfermedad de grupo amonio cuaternario. De allí que la dosis por vía oral (30
Alzheimer mg) sea superior a las parenterales (0,5 a 2 mg).
ANTICOLINESTERÁSICOS QUE NO SON SUSTRATOS DE LA Distribución: Es generalizada para los derivados terciarios,
ENZIMA mientras que los derivados del amonio cuaternario no ingresan
prácticamente al SNC.
Estos inhibidores actúan por dos mecanismos diferentes:
Metabolismo y excreción: La fisostigmina y la neostigminase
 El tetraetilamonio se combina reversiblemente sólo con el biotransforman por medio de las colinesterasas y se eliminan
grupo aniónico de la enzima.
por orina.
 El edrofonio se une reversiblemente tanto al grupo aniónico Cuadro 4.15. Farmacocinética de los Anticolinesterásicos
como al nitrógeno (por puentes de hidrógeno) del grupo Reversibles
esterásico.
Carbamatos terciarios (Fisostigmina o eserina)
ANTICOLINESTERÁSICOS QUE SUFREN HIDROLISIS ENZIMÁTICA
Se absorben bien con independencia de la vía de administración
La fisostigminay la neostigmina(Prostigmin NR) son los fármacos más
(elevada liposolubilidad)
importantes de este grupo. Esencialmente, el proceso de interacción Atraviesan la barrera hematoencefálica
de estas drogas y la acetilcolinesterasa es idéntico al descripto para Carbamatos cuaternarios (Neostigmina, piridostigmina) y
la acetilcolina. En efecto, las tres etapas mencionadas (formación simples con nitrógeno cuatemario (Edrofonio)alcoholes
del complejo enzima sustrato, liberación de uno de los productos de Son poco liposolubles
hidrólisis y regeneración de la enzima por incorporación de agua, Atraviesan con suma dificultad las barreras celulares
con pérdida del otro producto de la hidrólisis) se llevan a cabo. La Absorción baja por vía cutánea o conjuntival
diferencia entre la hidrólisis del neurotransmisor colinérgico y estos Biodisponibilidad baja e irregular por vía oral (Piridostigmina 10-30
agentes estriba en la velocidad del paso final: %)
No atraviesan la barrera hematoencefálica
 La vida media de la colinesterasa acetilada es de Los derivados carbámicos se eliminan mediante metabolismo por
aproximadamente 40 microsegundos. esterasas plasmáticas y excreción renal.
 La vida media de la colinesterasa unida a la parte ácida de la Cuadro 4.16. Farmacocinética de los anticolinesterásicos
fisostigmina o neostigmina está en un orden superior a los 30 irreversibles
minutos. Compuestos organofosforados (excepto Ecotiopato)
Consecuentemente, la enzima no está en condiciones de actuar Son muy liposolubles
hasta que no se regenera y, de esta manera, la fisostigmina y la Se absorben muy bien por todas las vías, incluida la piel
Se distribuyen ampliamente, incluido el SNC
neostigmina inhiben la acción de las colinesterasas.
Se inactivan por la acción de las carboxilesterasas y paraoxonasas
hepática y plasmáticas
:\
250
13.
12.

Figura 4.11. Farmacocinética de las Anticolinesterasas Reversibles e Irreversibles
Aparato cardiovascular
Acciones y efectos farmacológicos principales
 Vasodilatación: En todas las áreas, incluso circulación
Ojo
pulmonar y coronaria. Receptores sin inervación colinérgica ---
Las respuestas a nivel ocular por aplicación tópica de los +
anticolinesterásicos reversibles (fisostigmina principalmente) son: Liberación endotelial de NO.
 Miosis  Corazón:
 Espasmo de la - Disminución automatismo: bradicardia sinusal.
acomodación. Disminución conductibilidad: nódulos SA y AV
 Hiperemia conjuntival. Disminución contractilidad.
La miosis tiene una duración mayor que el espasmo de los músculos - Hipotensión arterial
ciliares. La reabsorción del humor acuoso se ve favorecida y
Árbol urinario
la presión endoocular disminuye, con mayor intensidad en los
pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. 1. Estímulo de la peristalsis ureteral.
Aparato digestivo 2. Incremento de la contracción del músculo detrusor de la vejiga.
La neostigmina es el agente más estudiado sobre el aparato 3. Incremento de la presión vesical.

digestivo. Esta droga aumenta la intensidad de las contracciones en 4. Disminución de la capacidad vesical.
esófago, estómago e intestino. También promueve mayor secreción
de jugo gástrico. 5.Relajación del trígono y esfínter externo.
El incremento del peristaltismo a nivel intestinal, con progresión de Bronquios
su contenido, hacen a la neostigmina la droga de elección en el íleo - Broncoconstricción
paralítico no obstructivo (siempre y cuando se esté seguro de la
no existencia de obstrucción). En síntesis, estas son las acciones: Glándulas exocrinas. Estimulación
1. Músculo liso: incremento del tono, de la actividad de las secreciones de:
peristáltica, mayor amplitud de las contracciones. 1. Glándulas lacrimales.
2. Glándulas de secreción externa: aumento generalizado de
2. Glándulas traqueo bronquiales.
las secreciones.
Placa mioneural 3. Glándulas salivales.
La neostigmina posee una acción directa estimulante nicotínica a 4. Glándulas sudoríparas.

este nivel, que se suma a la inhibición de la colinesterasa. Ambos
efectos permiten provocar un incremento de la fuerza de contracción y 5. Glándulas digestivas: secreción gástrica,
constituyen la base de la acción anticurare de este fármaco. pancreática, intestinal, biliar.
251
Figura 4.12. Resumen de los Efectos de las Anticolinesterasas en Contraindicaciones
los Diferentes Órganos y Sistemas Orgánicos (a)
Figura 4.15. Principales Contraindicaciones de los Agonistas
Colinérgicos
Figura 4.13. Resumen de los Efectos de las Anticolinesterasas en Intoxicación aguda

los Diferentes Órganos y Sistemas Orgánicos (b)
Se produce por la hiperactivación de los receptores colinérgicos:
A nivel periférico:
- De los receptores muscarínicos, ya descritos
anteriormente.
- De los receptores nicotínicos en la placa motora:
inicialmente se presenta fasciculaciones musculares y
después debilidad muscular y parálisis.
A nivel central:
- Por hiperactivación de los receptores muscarínicos y
nicotínicos: confusión mental, ataxia, convulsiones, coma y
Efectos adversos parálisis bulbar (depresión respiratoria).
- Los efectos adversos de los inhibidores de la aceticolinesterasa - Además de lo anterior, puede estar presente el denominado
son "síndrome colinérgico" o crisis colinérgica.
los siguientes: (Fig. 4.15)
- Las intoxicaciones agudas se producen habitualmente como
- Consisten en la exacerbación de los efectos colinérgicos: consecuencia de la exposición a fármacos
fasciculaciones musculares, sialorrea, dificultad respiratoria, anticolinersterásicos (organofosforados) usados como
bradicardia, vómitos, molestias abdominales y diarrea. insecticidas en agricultura o jardinería, o como
antiparasitarios en medicina veterinaria.
- En el tratamiento de la miastenia grave: crisis colinérgica con
fasciculaciones musculares, parálisis muscular y muerte. Cuadro 4.17. Mecanismos de Acción de Organofosforados
- Otras: palidez, sudoración, miosis, salivación, broncoconstricción

y debilidad muscular
- Intoxicación crónica con organofosforados: polineuropatía
tardía con debilidad muscular y parálisis flácida (por esterasa
tóxica).
Figura 4.14. Reacciones Adversas de los Agonistas Colinérgicos
LA INHIBICIÓN DE LAS COLlNESTERASAS, CON LA
CONSIGUIENTE ACUMULACIÓN DE ACETILCOLINA
ES EL MECANISMO FUNDAMENTAL PERO NO EL
ÚNICO.
Tomado de Diego González Machín Toxicología CEPIS/OPS
Intoxicación por organofosforados

La intoxicación por organofosforados produce los siguientes
trastornos en los diferentes sistemas orgánicos:
Oculares: miosis, espasmo de la acomodación, congestión y
252
14.
15.

secreción lacrimal. Cuadro 4.19. Mecanismo de Acción de Organofosforado
Respiratorios: rinorrea, congestión, aumento de secreciones

traqueobronquiasles y broncoconstricción.
Cardiovasculares: bradicardia, hipotensión arterial, Parece deberse a un deterioro pre y
inotropismo negativo. postsináptico de la transmisión neuro-
muscular, motivado por prolongada
Gastrointestinales: náuseas, vómitos, cólicos y dolores inhibición de la acetilcolinesterasa en la
espasmódicos, defecación involuntaria y aumento de placa motora
secreciones.
Sistema nervioso central: confusión, ataxia, hiporreflexia
generalizada, convulsiones, coma profundo.
Urinarios: contracción del músculo detrusor, micción
involuntaria y espasmo ureteral.
LOS POSIBLES MECANISMOS SON:
Secreciones exocrinas: sudoración generalizada, sialorrea,
 La inhibición de una enzima axonal conocida
broncorrea. como NTE. definida como esterasa
neuropática
Nicotínicos: fasciculaciones, debilidad muscular, movimientos
 El incremento del Ca 2+ intracelular por
involuntarios, parálisis de los músculos respiratorios. alteración de la enzima calcio-
calmomodulina-
Cuadro 4.18. Intoxicación por Fármacos Anticolinesterásicos quinasa 11
Fuente: Repetto M. & col. Toxicología Avanzada, Madrid: Ed. Díaz de
Santos; 1995:580-581
--
Figura 4.16. Reacciones Adversas de los Inhibidores de la
LA ACCIÓN LA EJERCEN SOBRE: Anticolineterasa (a)
- Colinesterasa verdadera (presente

en S.N.C., placa neuromuscular,
ganglios autónomos y glóbulos
rojos)
- Butirilcolinesterasa o pseudo-
colinesterasa (presente en S.N.C.,
páncreas, higado, plasma)
Tomado de Diego González Machín Toxicología CEPIS/OPS
Fuente: Repetto M & col. Toxicología avanzada, Madrid Ed. Díaz de Santos,
1995: 580-81
Figura 4.17. Reacciones Adversas de los Inhibidores de la Anticolineterasa (b)
Fuente: Repetto M & col. Toxicología avanzada, Madrid Ed. Díaz de Santos, 1995: 580-81
2-53
Tratamiento de la intoxicación Fisostigmina, Ecotiopato). La Pilocarpina en el glaucoma de ángulo
cerrado produce miosis y contracción del músculo ciliar por
El tratamiento específico consiste en la administración de estimulación de los receptores M 3, facilitando el drenaje.
antagonistas de los receptores muscarínicos (atropina) y de
fármacos reactivadores de la colinesterasa.
Miosis en cirugía ocular.
Los bloqueantes o antagonistas de los receptores
2. Miastene gravis:
muscarínicos y especialmente la atropina producen bloqueo
central y periférico. Son la base del tratamiento antimuscarínico. La miastenia gravis se produce por ocupación del receptor nicotínico
de la placa neuromuscular por autoanticuerpos. Se utilizan para el
Los fármacos reactivadores de la colinesterasa se utilizan solo
tratamiento piridostigmina, neostigmina, fisostigmina. Estos
en la intoxicación por organofosforados. Se caracterizan por lo
fármacos a través de la acetilcolina desplazan los autoanticuerpos
siguiente:
Producen fosforilación irreversible de la acetilcolinesterasa. El Test de edrofonio. Se utiliza para el diagnóstico diferencial previo
al tratamiento de La miastenia gravis.
La Pralidoxima no atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE).
3. Recuperación del bloqueo neuromuscular por fármacos
Es un nucleófilo fuerte, puede romper la unión fósforo-enzima
inicialmente formada por los compuestos organofosforados y curariformes no despolarizantes:
"regenerar" la enzima. Más tarde esto resulta imposible debido En esta indicación se prefieren la Neostigmina y el Edrofonio, que
a que un proceso de "envejecimiento" refuerza esa unión. se administran por vía intravenosa o intramuscular para conseguir
La Diacetilmonoxima atraviesa la BHE. un efecto más rápido.
Anulan la hiperactividad muscarínica y nicotínica. 4. Enfermedad de Alzheimer:

La Tacrina y el Donepezilo. Estos fármacos tienen una eficacia que
Revierten el bloqueo neuromuscular.
es impredecible; producen una restauración cognitiva parcial; no
Deben administrarse antes de las 12 horas de la intoxicación. frenan la evolución de esta enfermedad; tardan varias semanas en
Interacciones medicamentosas su acción.
Cuadro 4.20. Fármacos Colinérgicos Usos Terapéuticos
La fisostigmina o eserina interactúa con los siguientes fármacos:
 APARATO URINARIO
atropina y otros parasimpaticolíticos, antihistamínicos,
Atonía vesical no obstructiva
fenotiazina y antidepresivos tricíclicos.
Vejiga hipotonica neurogénica o miogénica (injuria médula espinal)
Indicaciones o aplicaciones terapéuticas  APARATO DIGESTIVO
Ileo paralítico
Las principales son: el íleo paralítico, SIEMPRE Y CUANDO SE ESTE
Atonía y distensión intestinal postquirúrgica
SEGURO DE LA NO EXISTENCIA DE OBSTRUCCION (neostigmina),
Atonía gástrica
glaucoma (fisostigmina, ecotiofato), miastenia gravis (neostigmina,
Gastroparesia
piridostigmina), intoxicación atropínica (fisostigmina), pediculosis
Megacolon congénito (casos seleccionados)
(malatión). Otras apliaciones terapéuticas son las que siguen a
 INTOXICAOÓN ATROPINICA
continuación.
Fisostigmina, Neostigmina
1. Aparato urinario:  USO OFTALMOLÓGICO
Glaucoma (Carbacol, Pilocarpina, Fisostigmina)
Atonia vesical no obstructiva. Miosis en cirugía ocular
Vejiga hipotónica neurogénica o miogénica (injuria médula espinal).  MIASTENIA GRAVIS
(Piridostigmina, Neostigmina, fisostigmina)
2. Aparato digestivo: Test de edrofonio
 RECUPERACiÓN DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR POR FÁRMACOS
IIeo paralítico.
CURARIFORMES (Descurarización)
Atonia y distensión intestinal postquirúrgica. Atonia gástrica.  ENFERMEDAD DE AlZAHEIMER
Tacrina, Donepezilo
Gastroparesia.
Megacolon congénito (casos seleccionados).
REACTIVADORES DE LAS COLlNESTERASAS
Reflujo esofágico.
Existen una serie de agentes que tienen la propiedad de unirse (por
3. Intoxicación atropínica: medio de un grupo químico oxima) al fósforo de los órganofosforados
ubicados en el sitio esterásico de la colinesterasa. El complejo
Fisostigmina, Neostigmina. oxima-fosfato es liberado con cierta facilidad y, de esta manera, se
regenera la enzima. Entre los agentes reactivadores se encuentran:
1. Uso oftalmológico:
la pralidoxima (PAM;), la Obidoxima y la diacetilmonoxima (DAM).
Glaucoma de ángulo cerrado y abierto (Carbacol, Pilocarpina, Pueden emplearse en el tratamiento de la intoxicación por
254
16.

órganofosforados o como preventivos, en individuos que van a estar Pralidoxima no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que
en contacto con los anticolinesterásicos irreversibles (fumigaciones su acción regenerante se limita a los receptores nicotínicos de
en agricultura). la placa motora y no a la acción tóxica en el SNC. La Obidoxima
Son eficaces sólo en las primeras 12 horas tras la intoxicación. No es más potente y produce mayor grado de reactivación de la
antagonizan la intoxicación por inhibidores carbamilesterásicos. La acetilcolinesterasa (AchE). La Diacetilmonoxima penetra la BHE y
reactiva la enzima en el SNC.
255
CAPíTULO 5. ANTAGONISTAS COLlNÉRGlCOS O BlOQUEANTES MUSCARíNICOS

Son sustancias que inhiben de forma preferente y competitiva los A nivel de las células efectoras autonómicas (músculo liso,
receptores colinérgicos muscarínicos, tanto en las células que músculo cardíaco, glándulas exocrinas y algunas endocrinas).
habitualmente reciben inervación colinérgica como en las que no Estos receptores muscarínicos son los de mayor relevancia
la reciben, pero poseen dicho tipo de receptores. Los receptores funcional, por lo tanto, su bloqueo medicamentoso promueve
muscarínicos para la acetilcolina, tanto los ubicados en el SNC como modificaciones fisiológicas que se deben conocer en detalle.
los que se localizan fuera de él, son pasibles de ser bloqueados
específicamente por fármacos denominadas anticolinérgicas A nivel de los ganglios simpáticos se describen receptores
antimuscarínicas. También reciben el nombre de atropínicos por ser muscarínicos que participan en el funcionamiento de la neurona
el alcaloide atropina el fármaco prototipo o patrón de este grupo de ganglionar. Se ubican receptores de este tipo en la propia célula
fármacos. ganglionar y en la neurona intercalar dopaminérgica. El bloqueo
de estos receptores por las drogas antimuscarínicas, constituye
Los receptores muscarínicos que se encuentran fuera del SNC se un hecho farmacológico de relevancia menor que el observado
hallan: (Fig. 5.1) a nivel de los tejidos efectores autonómicos.
En general, la administración terapéutica de los fármacos bloqueo competitivo de los receptores muscarínicos.
bloqueantes de los receptores muscarínicos se efectúa con la Los efectos farmacológicos de los fármacos bloqueantes de los
intención de modificar el funcionamiento de alguna estructura
receptores se producen cuando se pone en evidencia la capacidad
orgánica definida (por ejemplo, actividad contráctil intestinal o del
antagónica de los mismos frente a un agonista. En la práctica este
músculo pupiloconstrictor). Pero la distribución del fármaco lo lleva
fenómeno antagónico puede observarse:
a bloquear, además, receptores en otras regiones. Un fármaco
antimuscarínico que tenga propiedades lipofílicas actuará no sólo En forma inmediata a la administración del fármaco.
en la periferia sino también en el SNC. Por lo tanto, la aparición En forma mediata a dicha administración.
de efectos colaterales indesables es frecuente con el empleo de
algunos de estos fármacos. De esta manera, el ideal en terapéutica, Efectos inmediatos
que es el manejo de fármacos de acción selectiva sobre un único
En esta situación los efectos desencadenados indican que
tejido efector, estuvo y está aún lejos de serlo. No obstante, se
previamente a la administración del fármaco existía una actividad
ha avanzado significativamente; mencionemos, por ejemplo, la
agonista manifiesta, a la cual se antagoniza (por ejemplo: se favorece
obtención de derivados del amonio cuaternario que prácticamente
la relajación del músculo liso gastrointestinal con los atropínicos,
no atraviesan la barrera hematoencefálica, no actuando sobre el
cuando, en el momento de llegar estos fármacos al citado músculo,
SNC. Todos los fármacos atropínicos actúan por un mecanismo de
existía contracción por estímulo muscarínico).
256
c)
Las actividades agonistas de los neurotransmisores dependen de tónica de ambos sistemas vegetativos. La respuesta de los órganos
su liberación al espacio sináptico. Cuando su liberación, en un correspondientes será la resultante del equilibrio dinámico de
determinado órgano, se realiza con una frecuencia que desencadena ambos estímulos, muchas veces (pero no siempre) opuestos.
respuestas permanentes (liberación tónica), se observan allí,
El empleo de antagonistas no sólo produce efectos propios del
precisamente, los efectos inmediatos de los fármacos bloqueantes
bloqueo de los receptores correspondientes sino que, además,
correspondientes.
provoca un desequilibrio en favor del sistema no afectado y, por lo
Efectos mediatos tanto, un predominio de este último, que se suma a la manifestación
de los efectos del bloqueo.
Por otro lado, los efectos mediatos de los fármacos bloqueantes
significan que en determinados momentos y en algún tejido u órgano Clasificación de los antagonistas muscarínicos y antagonistas
se produce la descarga, o un incremento de ella, del neurotransmisor, nicotínicos. (Fig. 5.2)
el que encuentra en mayor o menor grado ocupados a los receptores
En general, los anticolinérgicos se clasifican en antimuscarinicos y
correspondientes y la respuesta esperada no se produce o es de
antinicotinicos como las que se muestran a continuación.
menor intensidad.
Figura 5.2. Anticolenérgicos
Por ejemplo, el efecto de la inhibición de la micción favorecida por
los bloqueantes muscarínicos: la micción se produce a través del Anticolinérgicos
reflejo que promueve sincrónicamente la contracción del detrusor
vesical y la relajación del esfinter vesical; la atropina y derivados
bloquean los receptores muscarínicos del detrusor y, entonces,
la acetilcolina liberada en el momento del reflejo encuentra los
I
receptores más o menos ocupados por el antagonista y la respuesta
contráctil no se produce o es de menor intensidad.
Desequilibrio del sistema vegetativo por bloqueo de uno de
ellos
A nivel de los tejidos efectores podemos encontrar, en muchos de
ellos, una doble inervación autonómica (simpática y parasimpática).
Los mismos que tienen un origen natural, sintético y semisintético.
A su vez, es frecuente verificar en tales efectores una actividad
(Fig.5.3)
Figura 5.3. Fármacos Anticolinérgicos
•.
CLASIFICACION
 Concepto:
,
Se definen como fármaoos Antagonistas Muscarinicos Antagonistas Nicolinicos I

anticolinérgicos una, serie
de sustancias, nagurales o de
síntesis que inhiben los
efectos de la aeetilcolina
sobre el sistema nervioso
central y periférico.
Sintéticos O
Semisintéticos
Hematropina, Succinilcolina,
metescopolamina,
pirenzepina, ipatropio,
alfa-bungarotoxina y
tiotropio, tropocamica, galamina.
diciclomina
La clasificación química de los antagonistas rnuscarinicos se -Naturales: atropina y escopolamina.

realizan en función de tres propiedades: a) su origen: naturales,
-Sintéticos o semisintéticos: homatropina, metescopolamina,
semisintéticos o sintéticos; b) su estructura química: amina terciaria
butilescopolamina, otilonio, pimaverio, ipratropio, tiotropio,
o amonio cuaternario, y c) su selectividad por los diversos tipos de
tropicmida, benzotropina, diciclomina, tolterodina, pirenzepina,
receptores muscarínicos.
telenzapina, tripitamina y darifenacina.
a)Orígen. En función de su origen se clasifican en: b) Estructura química. La estructura química es relevante puesto
257
que determina tanto su farmacocinética como la posible localización incremento de la concentración del agonista (acetilcolina o agentes
de su acción en determinados órganos: parasimpaticomiméticos) podemos producir el desbloqueo. La
representación de las respuestas en función del logaritmo de las
Estructura terciaria: atropina, escopolamina, benzotropina,
dosis del agonista (curvas dosis-respuesta) permite visualizar el
homatropina, tropicamida, dicilomina, trimebutina, tolterodina,
progresivo desvío paralelo a la derecha provocado por la atropina
pirenzepina, telenzepina, tripitamina y darifenacina.
o derivados a medida que se aumenta la dosis del bloqueante
Estructura cuaternaria: metescopolamina, butilescopolamina, competitivo.
ipratropio, tiotropio y trospium.
Aparente bloqueo no competitivo en casos clinicos
d)Selectividad por los diversos tipos de receptores
En el ser humano, cuando se administra un fármaco bloqueante
muscarínicos. Se clasifican en:
competitivo de receptores que son activados por un determinado
No selectivos: atropina, escopolamina, benzotropina, neurotransmisor, se puede observar que el bloqueo se comporta
diciclomina, tropicamida, tolterodina, homatropina, biológicamente como no superable. Esto se debe a que la cantidad
metescopolamina, butilescopolamina, ipratropio y tiotropio. liberada de un neurotransmisor tiene un límite más allá del cual no
Selectivos: son aquellos que muestran un cierto grado puede incrementarse y, por lo tanto, no alcanza para competir con
de selectividad por subtipos de receptores muscarínicos: dosis de bloqueantes superiores a determinados valores.
pirenzepina y telenzepina por receptores M1; tripitamina por A nivel colinérgico muscarínico esta eventualidad tiene importancia
M2 y, darifenacina y solifenacina por M3. médica. Si se emplea atropina o un derivado en altas dosis (o
Cuadro 5.1. Clasificación de los Fármacos Anticolinérgicos tóxicas) se puede provocar un bloqueo completo de las respuestas
 NATURALES muscarínicas. Para contrarrestar esta situación se debe tratar de
-Atropina (d-I Hiosciamina) incrementar la concentración de acetilcolina en biofase; para ello
-Escopolamina (I-Hioscina) lo más eficaz es la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa por
medio de anticolinesterásicos. El incremento de acetilcolina así
• SEMISINTÉTICOS V SINTÉTICOS (Antimuscarínicos de uso general)
provocado puede o no ser suficiente para producir un desbloqueo
·Escopolamina, metilbromuro ·Butilescopolamina total.
-Homatropina, metilbromuro ·Propinoxato
·Octatropina "Clidinio Acciones y efectos farmacológicos
·Trimebutina ·Metilescopolamina
·Propantelina ·Diciclomina Las acciones y efectos farmacológicos de los fármacos
anticolinérgicos antimuscarínicos son cualitativamente iguales. De
ALCALOIDES NATURALES (atropina y escopolamina) allí que se describirán los correspondientes al fármaco patrón, la
atropina, indicándose para los restantes las diferencias cuantitativas
Los alcaloides con propiedades bloqueantes de los receptores
con ella.
muscarínicos se encuentran en distintos vegetales, especialmente
en la familia de las Solanáceas: Ojo
Atropa belladonna: sus hojas aportan la I-hiosciamina. En el Los sitios en que existen receptores muscarínicos son el esfínter
momento de la extracción se produce un viraje del 50 % de las circular del iris y el músculo ciliar (fig. 5.6). Los efectos de la atropina
moléculas de la forma levógira a la dextrógira constituyéndose a este nivel tienen gran importancia terapéutica:
la dl-hiosciaminá o atropina.
En el músculo circular del iris o músculo pupiloconstrictor.
Datura stramonium: sus hojas también presentan I-hiosciamina. Aquí existen fibras provenientes del ganglio ciliar, que
Hyosciamus niger. sus hojas aportan I-hiosciamina y I-hioscina liberan acetilcolina, la cual provoca pupiloconstricción o
miosis. Los atropínicos producen bloqueo de receptores que
(escopolamina). A esta planta también se la denomina beleño.
estén estimulados previamente a su llegada y, por lo tanto,
Scopolia carniolica: de sus rizomas se obtiene I-hiosciamina y disminuyen la pupiloconstricción, aumentando la apertura
escopolamina. pupilar (midriasis). Si se tiene en cuenta que el músculo
pupilodilatador recibe inervación simpática con liberación de
Propiedades químicas
noradrenalina, el bloqueo muscarínico promueve, además, un
Los alcaloides mencionados son ésteres orgánicos, por combinación desequilibrio a favor de la pupilodilatación o midriasis.
de un ácido aromático, el ácido trópico, con bases orgánicas
Músculo ciliar: También recibe fibras originadas en el ganglio
complejas: tropina o escopina. La escopina difiere de la tropina ciliar. La función colinérgica es la acomodación del cristalino
solamente por la presencia de un puente de oxígeno entre los para la visión cercana. La acomodación se debe a que la
carbones 6 y 7. Precisamente, este puente de oxígeno es la única contracción de los músculos ciliares disminuye la separación
diferencia química entre atropina y escopolamina. entre ellos y el cristalino, y por lo tanto la zónula de Zinn (fibras
Mecanismo de acción conectivas que unen a los músculos ciliares y el cristalino)
pierde su tirantez permitiendo que el cristalino adquiera una
La atropina y la escopolamina producen un bloqueo de tipo forma más esférica, favoreciendo el ángulo de refracción para
competitivo de los receptores muscarínicos. Esto indica que con el
258
e)
la visión cercana. Si se bloquean los receptores muscarínicos, provocan indefectiblemente sequedad de boca, taquicardia,
se inhibe la posibilidad de acomodación, por parálisis de los disturbios visuales, etc. Disminuye más la secreción de
músculos ciliares (ciclopejía). volumen que la de ácido. La duración de la inhibición es menor
que la observada en la secreción salival. La atropina reduce,
En resumen, en el ojo los atropínicos producen midriasis y ciclopejía.
sin llegar a abolir, los estímulos secretorios de la histamina,
Con dosis de 0,5 mg de atropina por vía general no se obtienen
cafeína o alcohol; el bloqueo es completo cuando la secreción
respuestas oculares manifiestas; la administración de escopolamina
es estimulada por ésteres de la colina o pilocarpina.
en tales dosis, por el contrario, produce efectos marcados.
Otras secreciones digestivas: Las secreciones digestivas
La aplicación local de atropina o de escopolamina se manifiesta
pancreáticas, biliaro entérica son muy poco afectadas por los
con respuestas (midriasis y ciclopejía) prolongadas (7 a 12 días).
atropínicos.
La visión se hace borrosa, aparece fotofobia y disminuye la
respuesta pupilar refleja a la luz y a la convergencia (acomodación). Motilidad gastrointestinal: Ha sido comprobado tanto
Estas modificaciones de los músculos intrínsecos del ojo pueden en individuos sanos como en pacientes con enfermedad
provocar una dificultad en el drenaje del humor acuoso del ojo con gastrointestinal, que los atropínicos en dosis terapéuticas
hipertensión ocular, en particular en pacientes con glaucoma de desencadenan una inhibición de la motilidad en estómago,
ángulo estrecho. Inhiben parcialmente la secreción lacrimal. duodeno, yeyuno, íleon y colon. Esta acción se manifiesta tanto
sobre la intensidad y frecuencia de las contracciones como
Los fármacos midriáticos simpaticomiméticos se diferencian de los
sobre el tono y la actividad peristáltica.
atropínicos en que no producen ciclopejía.
Cuadro 5.3. Atropina y Escopolamina
En pacientes que sufren de glaucoma de ángulo estrecho, la acción
midriática desencadena un incremento de la presión intraocular. ATROPINA y ESCOPOLAMINA
Esto no ocurre en personas normales y es muy raro observarlo en Acciones Gastrointestinales
pacientes con glaucoma de ángulo abierto.
Cuadro 5.2. Atropina y Escopolamina  Disminución de la secreción salival (M3):
-Muy sensible
ATROPINA y ESCOPOLAMINA -Sequedad de boca
Acciones oculares  Reducción de la secreción gástrica MI (ganglios PS), M2,M3
• Midriasis paralitica (células parietales, mastocitos):
·Bloqueo M3 de músculo esfínter  Cicloplejia -De corta duración
del iris. -Requiere dosis altas
-Bloqueo de la contracción del
·Predominan la musculatura -Efectos adversos en otros órganos
músculo ciliar (M3)
radial del iris (Alfa 1). -Utilidad clínica limitada (Pirenzepina)
-Predomina la relajación
-No existe respuesta refleja a la simpática beta 2. Aparato cardiovascular
luz. -No respuesta a la acomodación
-Fotofobia
La inervación parasimpática a nivel cardiovascular tiene relevancia
-Visión cercana borrosa
-Aumento de la presión intraocular -Dificultad drenaje del humor
funcional en corazón (aurículas y nodo aurículoventricular
(dificultad drenaje humor acuoso, acuoso. exclusivamente), donde en el nódulo sinusal promueve, por
solo en glaucoma de < estrecho) -Diferencia con simpaticomiméticos. liberación tónica de acetilcolina, disminución de la frecuencia
cardíaca. La atropina desencadena modificaciones de la frecuencia
cardíaca: en dosis de 0,5 mg puede observarse, paradójicamente,
Aparato digestivo una bradicardia leve por estímulo en SNC de neuronas vagales; con
El aparato digestivo recibe inervación autonómica doble: colinérgica el incremento de la dosis sobreviene el bloqueo de los receptores
y adrenérgica. A nivel gastrointestinal existen evidencias de la muscarínicos del nódulo sinusal, manifestándose una taquicardia
presencia de otros componentes neurovegetativos, como las fibras moderada (90 - 130 latidos por minuto), más evidente en pacientes
purinérgicas. E1 bloqueo de los receptores muscarínicos produce jóvenes. Los niños y ancianos tienen menor tono vagal y la respuesta
modificaciones más o menos intensas según las regiones y aspectos atropínica es pequeña.
funcionales considerados: La escopolamina se diferencia de la atropina en que estimula con
Secreción salival: Parece estar mediada por receptores M 1 mayor intensidad a los centros vagales. Por lo tanto, la bradicardia
y es muy sensible a la inhibición promovida por los fármacos inicial o en dosis bajas (0,1 a 0,2 mg) es mayor y luego, con dosis
antimuscarínicos. La sequedad de boca se hace muy marcada superiores, la taquicardia es pasajera (no superior a 30 minutos),
dificultándose la deglución y la conversación. mientras que en el caso de la atropina la duración de la taquicardia
es prolongada.
Secreciones gástricas: En términos generales, los
fármacos atropínicos, en dosis terapéuticas, no disminuyen Sobre los vasos arteriales existe fundamentalmente inervación
marcadamente la secreción gástrica. Con dosis superiores al simpática. Las arterias con inervación parasimpática son muy pocas
miligramo, la atropina inhibe (pero no en forma total) la secreción (en pene, en cabeza y cuello; en músculos esqueléticos no está
del estómago en sus fases psíquica y gástrica. Tales dosis, comprobada en el hombre pero sí en el perro y el gato) y la función
259
colinérgica no está en juego en la regulación de la resistencia efectividad antiespasmódica sobre el tracto biliar tienen los nitritos
periférica que es neuromodulada, exclusivamente, por la descarga y las metilxantinas (teofilina principalmente).
de noradrenalina. Consecuentemente, la administración de atropina
Tracto respíratorio
o derivados no modifican la presión arterial diastólica.
Secreciones de vía aérea: La atropina produce una inhibición
La falta de inervación parasimpática en el músculo liso y en
de las secreciones a nivel nasal, faríngeo, laringotraqueal y
el endotelio arterial no significa inexistencia de receptores
bronquial. Estos efectos son la base de la indicación de atropina
muscarínicos; por el contrario, en dichos tejidos la densidad y
o escopolamina en la medicación preanestésica.
sensibilidad de tales receptores es muy marcada. A nivel endotelial
se ponen de manifiesto cuando se administra acetilcolina o ésteres Músculo liso bronquial: Sobre la musculatura lisa la disminución
de la colina, los que inducen vasodilatación e hipotensión arterial de su contracción (broncodilatación) debida principalmente al
por liberación de óxido nítrico. La atropina y derivados bloquean bloqueo de los receptores M3 es de grado leve o mediano,
competitivamente estos efectos. siempre inferior al obtenido con los agonistas adrenérgicos B2
La atropina desencadena una vasodilatación cutánea en cuello y en la terapia del asma bronquial.
cara de mecanismo desconocido. Podría depender de una liberación Glándulas sudoríparas
de histamina.
Las glándulas sudoríparas reciben inervación anatómicamente
Cuadro 5.4. Fármacos Anticolinérgicos simpática; sin embargo, la mayoría de las fibras son colinérgicas
y liberan acetilcolina, la cual incrementa la secreción acuosa a
FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS través de la estimulación de receptores muscarínicos. Las glándulas
ATROPINA y ESCOPOLAMINA sudoríparas reciben, también, fibras que descargan noradrenalina,
Acciones farmacológicas la cual estimula la secreción de las glándulas sudoríparas en palmas
y axilas.
Acciones vasculares
Acciones cardiacas  Inervación parasimpática escasa La atropina bloquea la secreción sudorípara de origen muscarínico.
 Antagonizan la vasodilatación de
ésteres de la colina exógenos. Este efecto se observa con las menores dosis terapéuticas. En
Por bloqueo de receptores M2  A dosis elevadas: presencia de dosis tóxicas la inhibición de la sudoración es alta
Incrementan la frecuencia pudiendo observarse un aumento de la temperatura corporal (este
-Rubor "atropinico"
cardiaca. efecto de hipertermia se desarrolla más fácilmente en los niños, en
Incrementan la velocidad de -Inhibición de la sudoración
conducción A-V. local (M3)
quienes se denomina "fiebre atropínica").
-Calor local Sistema nervioso central
-Dilatación de vasos locales
A las dosis habituales la atropina no afecta de manera significativa
Tracto urinario a la función del SNC. A dosis mayores desencadena efectos
La atropina inhibe las respuestas provocadas por la liberación excitatorios y depresores sobre el SNC. Con dosis medianas y
tónica de acetilcolina en los uréteres, dilatándolos. A nivel vesical, altas predominan los primeros y con muy altas se manifiestan los
antagoniza la descarga de acetilcolina sobre el detrusor en el segundos. A nivel bulbar los efectos estimulantes sobre los centros
momento del reflejo de micción. vágales desencadenan la bradicardia ya mencionada.
Cuadro 5.5. Atropina y Escopolamina (a) En dosis altas la estimulación central es notoria manifestándose
por inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones y delirios
ATROPINA y ESCOPOLAMINA (delirio atropínico). El incremento aún mayor de la dosis lleva a la
depresión, sobreviene el coma, parálisis bulbar y muerte.
• Acciones urinarias (M3)  Acciones sobre glándulas La escopolamina causa, generalmente, en dosis terapéuticas,
sudorfparas somnolencia, euforia, amnesia, fatiga y sueño. Las mismas dosis,
-Relajación del músculo Detrusor -Bloqueo M3 ("simpático") V en algunos pacientes pueden producir excitación, alucinaciones y
(Predomina relajación beta 2) secreción. delirios. La escopolamina, en obstetricia, se aplica junto a la morfina
-Contracción del trígono V esfínter -Anhidrosis: bloquean la cuando se desea obtener el denominado "sueño crepuscular". El
sudoración, piel caliente y seca.
vesical (Predomina contracción
alfa 1). -No afectan palmas de las manos
efecto amnésico de la escopolamina es el que permite su uso junto
-Empeoran los cuadros prostáticos y otras localizaciones (inervación a la morfina; la atropina no produce amnesia.
simpática NA. receptores alfa 1)
Tanto la atropina como la escopolamina bloquean la transmisión
Vías biliares colinérgica en los núcleos vestibulares, lo que explica su poderosa
La atropina desarrolla una muy pobre acción inhibitoria de la acción anticinetósica y antiemética. Dosis tóxicas de ambos
contracción de la vesícula biliar y de los conductos biliares. Mayor fármacos originan excitación, agitación, alucinaciones y coma.
260
Cuadro 5.6. Atropina y Escopolamina (b) DERIVADOS SEMISINTÉTICOS DE LOS ALCALOIDES NATURALES
ATROPINA y ESCOPOLAMINA Dentro de los derivados semisintéticos de la atropina tenemos

drogas con nitrógeno terciario como la homatropina y otras con
• Acciones en el SNC
amonio cuaternario como la butilescopolamina y el bromuro de
• Acciones bronquiales (M3) -A dosis bajas la Atropina no metilhomatropina.
atraviesa la BHE. si la
Escopolamina.
Homatropina
-Relajación de la fibra lisa bronquial
(predomina relajación -Síndrome anticolinérgico central.
beta 2). -Bloquean la transmisión Es un antagonista 10 veces menos potente que la atropina. Se
-Útil en el Asma y la EPOC colinérgica: emplea exclusivamente en oftalmología, en forma tópica, como
-se usa preferentemente el ·Vestibular, centro del vómito, midriático y ciclopléjico, en solución al 2 y 5%.
bromuro de Ipratropio) núcleo del haz solitario
(anticinetósicos).
La duración de los efectos es de 1 a 3 días (con la atropina, es de
·En núcleos basales
(antíparkinsonianos). 7 a 12 días).
Efecto antiparkinsoniano Bromuro de butilescopolamina
Si bien pertenece al SNC, este efecto merece considerarse Se emplea fundamentalmente para inhibir las contracciones
por separado, debido a su importancia terapéutica. Ambos espasmódicas del músculo gastrointestinal o de la vía urinaria. La
alcaloides de la belladonna poseen propiedades inhibitorias dosis media es de 10 mg tres veces por día en el hombre adulto.
sobre el temblor parkinsoniano. A nivel del cuerpo estriado, los Bromuro de metilhomatropina
bloqueantesmuscarínicos disminuyen la actividad de las neuronas
colinérgicas intrínsecas cuya función resulta aumentada por la falta Se emplea fundamentalmente en desórdenes espasmódicos
de la inhibición dopaminérgica tanto en el Parkinson idiopático gastrointestinales. Es menos potente que la atropina como
como farmacológico (bloqueantes dopaminérgicos). antimuscarínico (dosis de 2,5 a 5 mg) pero es cuatro veces más
potente como bloqueante ganglionar.
Efectos de la atropina en función de la dosis
BLOQUEANTES MUSCARíNICOS SINTÉTICOS
Aunque en la actualidad la atropina prácticamente no se aplique en
clínica general, es importante conocer los efectos que se observan Derivados sintéticos con nitrógeno terciario
con el incremento de su dosis como modelo para los restantes Son fármacos que se absorben bien a nivel gastrointestinal y a
antimuscarínicos de amplio uso. Los síntomas observados con nivel conjuntival. El ciclopentolato y la tropicamida se emplean en
las dosis más altas, constituyen lo que se denomina intoxicación oftalmología en soluciones al 0,5 y 1 %. La duración de la midriasis
atropínica. es de 24 horas para el ciclopentolato y de, aproximadamente, 6 horas
DOSIS EFECTOS para la tropicamida. La eucatropina se emplea en soluciones del 2
al 5 %; solamente produce midriasis, que se recupera rápidamente.
0,5 mg Inhibición de la sudoración mediana sequedad de boca,
Derivados sintéticos con amonio cuaternario
bradicardia.
1 mg Manifiesta sequedad de boca, taquicardia (precedida a veces Metantelina
por bradicardia) y midriasis pequeña Esta sustancia posee mayor actividad bloqueante ganglionar
2 mg Total sequedad de boca, taquicardia intensa, palpitaciones, que la atropina. Altas dosis pueden causar impotencia e
midriasis marcada y ciclopejía hipotensión postural. Dosis tóxicas pueden provocar parálisis de la
respiración por bloqueo neuromuscular. Se emplea en desórdenes
5 mg Los efectos anteriores se intensifican. gastrointestinales.
Se agregan: Su dosis oral es de 50 mg cada 6 horas.
Dificultades en la deglución Propantelina
Inquietud y fatiga Tiene propiedades similares a la metantelina pero es 2 a 5 veces
Piel seca y caliente más potente como antimuscarínico y aproximadamente 2 veces
más potente como bloqueante ganglionar. La dosis media por vía
Dificultad en la micción oral es de 15 mg cada 6 horas.
Disminución de la motilidad gastrointestinal Bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio
Visión borrosa Se administran por vía inhalatoria para reducir los efectos adversos
10 mg Intensificación de los síntomas anteriores Visión muy borrosa, sistémicos asociados a los agonistas muscarínicos cuando se
ataxia, alucinaciones, delirio y coma. usan por otras vías y producen efectos en el aparato respiratorio
(broncoconstricción). La broncodilatación máxima suele observarse a
partir de los 30 minutos y el efecto puede permanecer hasta 5 horas.
Vida media de 4 a 6 horas. Metabolismo hepático y excreción renal.
261
f)

FARMACOCINÉTICA DE LOS BLOQUEANTES MUSCARINICOS Cuadro 5.7. Farmacocinética de los Anticolinéraicos
Absorción  Se absorben con rapidez en el tubo digestivo.

 El lpratropio y el Tiotropio no se absorben por vía inhalatoria.
Los alcaloides de la belladonna son absorbidos rápidamente por
el tubo digestivo y en forma completa, luego de su administración  los derivados del amonio cuaternario no atraviesan la barrera
oral. Los derivados de amonio cuaternario son dificultosamente hematoencefálica.
absorbidos, no superándose el 25% de la dosis administrada.  Vida media de 4 a 6 horas.
Con respecto a la absorción luego de su aplicación tópica en la
conjuntiva ocular, la misma es rápida y completa para los derivados Reacciones adversas. Fig. 5.4. Y cuadro 5.8.
de nitrógeno terciario y es pobre para los derivados de amonio Las reacciones adversas producen dilatación de las pupilas, visión
cuaternario. borrosa, sequedad bucal, constipación y dificultad de la micción.
Distribución Las reacciones adversas se agrupan en dos síndromes. el
anticolinérgico periférico y el anticolinérgico central.
Los derivados de nitrógeno terciario se distribuyen ampliamente en
los tejidos y atraviesan la barrera hematoencefálica. Los derivados En el bloqueo periférico, el primer grado se produce la
cuaternarios prácticamente no ingresan al SNC. sequedad de la boca y la depresión de la secreción traqueo
bronquial y sudorípara; en el segundo grado, midriasis, visión
Metabolismo y excreción borrosa, perturbación de la acomodación y anormalidades en la
conducción cardiacas; en el tercer grado, se produce retención
La atropina se metaboliza en un alto porcentaje (50-70%),
urinaria e íleo adinámico.
desconociéndose la identidad de los metabolitos. Tanto la droga no
modificada como sus productos de biotransformación se eliminan En el bloqueo central, el primer grado comprende cambios
fundamentalmente por orina. La vida media beta de la atropina es de humor, ataxia y alteraciones de la marcha; el segundo
de alrededor de 2 horas. grado, distracciones frecuentes, acortamiento en el tiempo
Ciertas especies animales (entre ellas algunas variedades de conejo) de atención y alteraciones de la memoria, el tercer grado,
se caracterizan por presentar una enzima denominada atropina desorientación, fabulación y alucinaciones.
esterasa, que hidroliza con gran eficacia al alcaloide siendo esta la Con frecuencia, estas alteraciones en el anciano son interpretadas
causa de la resistencia aún a dosis muy elevadas del mismo. como derivadas de su propio envejecimiento y tratadas con
antipsicóticos que, por su acción anticolinérgica, agravan el cuadro.
Figura 5.4. Reacciones Adveras de la Atropina Escopolamina
En los niños, una dosis de 10 mg. De atropina, o incluso menor, llega conjuntival y la posterior derivación por el conducto naso lagrimal y
a ser mortal. En la intoxicación infantil se produce tras la instilación absorción en la mucosa nasal.
262
g)
Cuadro 5.8. Reacciones Adversas de la Atropina y Escopolamina
• Niños y ancianos los más sensibles
Sequedad de piel y mucosas.
Dificultad para articular palabras.
Síndrome anticolinérgico
~ De primer grado: Hipertermia (42-42° C).
-Sequedad de boca, anhidrosis
-Cambios de humor, ataxia Parálisis intestinal y vesical.
~ De segundo grado:
-Midriasis, visión borrosa Midriasis severa: fotofobia. Congestión conjuntival. Cicioplejia
-Alteraciones cardíacas (parálisis de la acomodación). Visión cercana borrosa.
-Alteraciones de la atención y de la memoria
~ De tercer grado: Cefalea, inquietud, fatiga, incoordinación motora.
-Retención urinaria
-íleo paralítico Rubor atropínico: cara mejillas, troco.
-Desorientación, fabulación, alucinaciones
-Tratamiento: Fisostigmina Excitación del SNC. Confusión, alucinaciones. Delirio
"atropínico" .
El tratamiento de la intoxicación aguda producida por la atropina
requiere lavado gástrico y la utilización de anticolineterasicos que En casos más graves: depresión bulbar, colapso cardiocirculatorio,
penetren o atraviesen la barrera hematoencefálica, siendo de coma y muerte por parálisis del centro respiratorio.
elección la Fisostigmina por vía intravenosa lenta, de 1 a 4 mg. Contraindicaciones de los anticolinérgicos. Cuadro
(0,5 mg. en niños), que debe repetirse en 1 a 2 horas, debido a su
semivida es corta. En caso de agitación intensa, se utiliza Diazepam. Están contraindicados en pacientes con glaucoma, pacientes
ancianos con antecedentes de hipertrofia prostática benigna (HPB) y
Signos y síntomas de la intoxicación atropínica:
pacientes con úlcera gástrica.
Taquicardia y palpitaciones .
xerostomía
Taquicardia
Piel caliente e hiperemica
Agitación
Delirio
hipertemia
h)
Los niños y lactantes son muy sensibles a las altas dosis, en
especial por la hiperemia que causa.
Cuadro 5.9. Interacciones, Reacciones Adversas y Contraindicaciones Anticolinérgicos

Interacciones
Aminoglucosidos, anestésicos inhalados, Pueden antagonizar sus efectos y enmascarar
amtiarritmicos y corticoides. crisis colinergicas
Otros colinergicos Aumentan el riesgo de RAMs

Aumentan la eliminación de
Carbamazepina, fenobarbital, anticolinérgicos de metabolismo hepatico
fenitoina(donepezilo)
Reacciones adversas Contraindicaciones

Boca seca ojos secos Colitis ulcerosa y alteración de la motilidad
No sudan disminuye la tolerancia al calor. GI(ileo paralitico, obstrucción, megacolon.
Pupilas dilatadas
No hay Acomodación... Glaucoma
Aumento de la frecuencia cardiaca
Disminución del volumen urinario Uropatia obstructiva
Disminuye la motilidad GI.Estreñimiento
Disminuye las secreciones gastricas.
CONTRAIDICACIONES
Contraindicaciones relativas
Pacientes con glaucoma de

Angulo cerrado
Ancianos (uso con cautela) en

especial si hay hiperplasia
prostática
Pacientes con ulceras gástricas
263
BLOQUEANTES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES M 1 iridociclitis y queratitis; exploración de la retina y el fondo de
Pirenzepina ojo; producción de cicloplejia en el tratamiento de iridociclitis;
postoperatorio de cataratas (tropicamida, homatropina,
La pirenzepina es una droga de síntesis, muy hidrofílica, que atraviesa eucatropina y ciclopentolato).
con dificultad las barreras biológicas. Se absorbe en el tubo digestivo
un 20-30%, alcanza su pico plasmático aproximadamente a las 2 Enfermedad cardiovascular: para prevenir reflejos vagales;
horas, tiene una vida media plasmática de 11 horas, no se liga a bradicardia de origen vagal, bloqueo aurículo-ventricular de
las proteínas plasmáticas, no atraviesa la barrera hematoencefálica, origen vagal; bradicardia por bloqueo simpático beta excesivo y
se distribuye en el espacio extracelular y se elimina por riñón sin bradicardia por colinérgicos o anticolinesterásicos.
biotransformarse. Enfermedad de ganglios basa les y parkinsonismo: se
La pirenzepina se caracteriza por sus efectos terapéuticos en la puede
enfermedad ulcerosa gastroduodenal. En el hombre, esta droga utilizar trihexifenidilo y biperideno.
evidencia una inhibición de la secreción ácida del estómago, Cinetosis: mareos y vómitos debidos al movimiento y a
principalmente, por disminuir el volumen secretorio. A nivel de otras alteraciones vestibulares (escopolamina en forma
la experimentación animal, la pirenzepina inhibe la secreción transdérmica).
ácida gástrica inducida por diferentes secretagogos tales como
la histamina, gastrina y acetilcolina. Las dosis efectivas de la Úlcera gastroduodenal: usar pirenzepina, telenzepina. Colon
pirenzepina administrada por vía oral son 25 a 50 mg, 2 veces por irritable (butilescopolamina). Esta limitado su uso en la
día. estenosis pilórica, Enfermedad de reflujo gastroesofágico
(ERGE) e hipertrofia prostática benigna (HPB).
Es importante destacar que la selectividad de la pirenzepina por los
recptores M1 no supera un orden de magnitud. Enfermedad respiratoria: para reducir secreciones, prevenir
reflejos vágales, y broncodilatación (en asma agudo bromuro
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
de Ipratropio).
Las principales indicaciones terapéuticas de los fármacos 1. Antimuscarínicos de uso general: Escopolamina
anticolinérgicos o parasimpaticolíticos son las siguientes:
metilbromuro, Homatropina metilbromuro, Octatropina,
Bloqueo de la hiperactividad parasimpática: reflejos Trimebutina, Propantelina, butilescopolamina, Propinoxato,
cardiovasculares vágales, hipersecreción traqueo-bronquial, clidinio, Metilescopolamina, diciclomina.
salival y lagrimal, broncoconstricción, tratamiento de la
2.Uso oftalmológico: ciclopentolato, Tropicamida,
miastenia gravis (atropina con anticolinesterasas). La atropina
eucatropina.
en la medicación preoperatoria; tratamiento de reflejos
que median bradicardia; y en combinación con drogas 3. Antisecretor gástrico: Pirenzepina.
anticolinérgicas durante la reversión de los bloqueantes 4. Broncodilatador (antiasmático): Ipratropio, tiotropio.
neuromusculares no despolarizantes, para prevenir los efectos
colinérgicos muscarínicos. 5. Espasmolíticos urinarios: Flavoxato, Pirfinio, Oxibutinina.
Situaciones de hiperactividad gastrointestinal: espasmos 6. Antimuscarínicos centrales antiparkinsonianos:

(cólicos), colon irritable, diarrea incoercible (atropina asociada Trihexifenidilo, Biperideno, Orfenadrina.
con difenoxilato). Tropicamida
Vejiga hiperactiva: incontinencia, incremento en la frecuencia
La tropicamida es un fármaco anticolinérgico sintético con amina
y urgencia en las micciones (Oxibutinina, diciclomina)
terciaria, que bloquea las respuestas del músculo esfinteriano del
Anestesia: medicación preanestésica para impedir la iris y del músculo de acomodación del cuerpo ciliar a la estimulación
producción de secreciones salivales y traqueo-bronquiales, por acetilcolina. La solución al 0,5 % produce dilatación de la pupila
prevenir reflejos vágales (atropina). (midriasis); la solución al 1 % produce parálisis de la acomodación
(cicloplejia), así como midriasis. La visión se torna borrosa, aparece
Aplicaciones oftálmicas: en aplicación tópica para producir
fotofobia, disminución del reflejo pupilar a la luz y la convergencia
midriasis, cicloplejia o ambos efectos; tratamiento de la iritis, de los ojos. Estos efectos se producen después de su acción local
o sistémica.
264
j)
i)
Figura 5.6.
IRIS
-=---- ..- PUPILA
.al NA
Farmacocinética Reacciones adversas

Comienzo de la acción: rápida. Tiempo hasta el efecto máximo: de A las dosis terapéuticas los efectos adversos son de carácter
20 a 40 minutos. Duración de la acción: corta. Cicloplejia (residual): local. Sólo en casos excepcionales se producen efectos sistémicos
de 2 a 6 horas. Midriasis (residual): aproximadamente 7 horas anticolinérgicos.
Efectos colaterales Locales: irritación ocular transitoria tras la aplicación, visión
borrosa, ojo rojo, ligera hipertensión ocular, deslumbramiento,
La tropicamida provoca un aumento leve y transitorio de la presión
fotofobia, edema palpebral.
intraocular en la mayoría de las personas a las que se administra.
También puede ocasionar ojo rojo, conjuntivitis y alteraciones en Sistema nervioso central: rara vez, somnolencia, sedación,
la capacidad visual durante un corto espacio de tiempo tras su alteraciones de la conducta, psicosis, cefalea, alucinaciones
administración, por lo que no se debe conducir vehículos antes de (generalmente en niños).
recuperar la visión normal. Cardiovascular: rara vez, taquicardia.
Gastrointestinales: rara vez, sequedad de boca.
Piel: rara vez, erupciones exantemáticas.
~------------------------------~~---.
Figura 5.7. Síndrome de Ojo rojo
265
k)

Efectos secundarios: igual que para la atropina, pero el efecto dura estrecho, pacientes geriátricos y ojos inflamados. No exceder las
varias horas para este último; la tropicamida es comúnmente usado dosis recomendadas. Debe evaluarse la relación riesgo-beneficio en
para exámenes de consultorio médico. Los tiempos para el de la los siguientes casos: lesión cerebral en niños, síndrome de Down,
midriasis máxima y recuperación es de 20-40 minutos y 6 horas. parálisis espástica en niños. Para evitar la absorción sistémica
Los tiempos para el desarrollo de la cicloplejia son de 30 minutos excesiva, el paciente debe presionar con los dedos sobre el saco
y 6 horas. lagrimal durante la aplicación y durante 1 ó 2 minutos después,
Toxicidad La medicación causa visión borrosa y aumenta la sensibilidad de
los ojos a la luz. No conducir vehículos, hasta que se pueda ver
Síntomas: Cualquier reacción grave debida a la tropicamida es claramente. Usar gafas de sol para proteger los ojos de la luz solar
rápida en su comienzo y de corta duración. y de otras luces brillantes; consulte a su médico si estos efectos
continuaran durante más de 24 horas después de interrumpir la
Tratamiento: Se recomienda administrar inmediatamente una
medicación.
inyección LV. de un betabloqueante alfa-adrenérgico, por ejemplo 5
a 10 mg de mesilato de fentolamina seguida de un bloqueante beta, Interacciones
como puede ser el propranolol a dosis de 2,5 mg.
Efectos aditivos con: antidepresivos determinados, antipsicóticos
Contraindicaciones y antihistamínicos. Puede utilizarse en asociación con agonistas
Hipersensibilidad al fármaco. adrenérgicos que causan estimulación directa del musculo del iris
como la fenilefrina.
Glaucoma en ángulo estrecho.
Indicaciones
Precauciones
Para producir midriasis y cicloplejía en exploraciones diagnósticas.
Embarazo: utilizar solamente cuando sea considerado esencial. Cuando se necesita un midriático de acción corta en algunos estados
Debe tomarse precaución en casos de glaucoma de ángulo pre-operatorios y post-operatorios.
----~-~----~-------------
Figura 5.8. Midriasis y cicloplejia
Es utilizada en oftalmología como mediador mediático. Esto quiere ó 20 minutos antes del examen. Los pacientes con iris pigmentado,
decir que es un fármaco parasimpáticolítica que provoca midriasis pueden requerir dosis mayores.
(dilatación pupilar) y cicloplejia (parálisis del músculo ciliar),
Niños
previo a una exploración de fondo de ojo y en ocasiones tras una
intervención quirúrgica ocular. Las gotas ciclopléjicas se emplean Para refracción: Instilar 1 gota de solución al 0,5 % ó 1 % en el o
también en el tratamiento de la uveítis anterior para disminuir el los ojos, repitiendo una vez a los 5 minutos. En caso de sobredosis
riesgo de formación de sinequias e inflamación en la cámara o ingesta accidental, se aplicará lavado gástrico y tratamiento
anterior del ojo. sintomático y de sostén.
Dosificación Biperideno
Adultos Mecanismo de acción
Para refracción: Instilar 1 gota de la solución al1 % en el o los ojos, El Biperideno es un fármaco anticolinérgico con un marcado efecto
repitiendo una vez a los 5 minutos. Si el paciente no es visto dentro sobre el sistema nervioso central. En comparación con la atropina,
de 20 a 30 minutos instilar 1 gota adicional para prolongar el efecto posee efectos anticolinérgicos débiles. Estudios sobre la unión a
midriático. los receptores muscarínicos humanos muestran una alta afinidad
Para el examen del fondo de ojo: 1 o 2 gotas de solución al 0,5 % 15 al Biperideno por la subclase M1, la clase principal de receptores
muscarínicos en el cerebro.
266
l)

independiente de la concentración hasta un nivel muy por encima
del nivel terapéutico, es de aproximadamente 95% en los caucásicos
y de aproximadamente 90% en los japoneses.
Se desconoce que factor causa esta diferencia. La unión del
Biperideno a las proteínas plasmáticas es de 94% en mujeres y de
93% en hombres.
Se metaboliza casi completamente. El Biperideno no modificado
no se detecta en la orina. El metabolito principal del Biperideno
se forma por la hidroxilación en el anillo de bicicloheptano (60%)
aunque también se produce cierta hidroxilación en el anillo de
piperidina (40%).
Aproximadamente iguales cantidades de los diferentes metabolitos
(conjugados y productos de la hidroxilación) son excretados a través
de la orina y las heces. No se encuentra disponible información
farmacocinética para pacientes con disfunción hepática y renal.
El temblor causado por agentes colinérgicos de acción central
~Tremorina, Pilocarpina) o la catalepsia y la rigidez muscular Reacciones adversas
producida por la administración de neurolépticos o la Reserpina en Los eventos adversos clínicamente significativos observados
animales, son favorablemente influenciados por la administración durante la vigilancia post-marketing o en estudios clínicos están
de Biperideno. Se ha demostrado un efecto activador psicomotor del listados a continuación por sistema corporal:
Biperideno en varios modelos animales.
Trastornos del sistema inmune: hipersensibilidad, incluyendo
Cuadro 5.10. Eficacia del Biperideno en la Cinetosis sobre los
erupción.
trastornos extrapiramidales
Trastornos psiquiátricos: reducción de la etapa REM del sueño,
Temblor Rigidez Distonía I Acinesia I caracterizado por aumento de la latencia de este período y un
+ + + I + I menor porcentaje de esta etapa. Se ha informado de tolerancia
Propiedades farmacocinéticas a este efecto. Los siguientes eventos adversos son propios de
Después de la administración oral, el Clorhidrato de Biperideno los fármacos anticolinérgicas. Puede no haberse establecido
(4 mg corresponden a 3,59 mg de Biperideno) es rápidamente una relación causa y efecto.
absorbido con un tiempo de demora de media hora y una vida media Figura 5.10. Reacciones adversas
de 0,3 horas.
Las concentraciones plasmáticas pico de alrededor de 4 ng/ml
se alcanzan después de aproximadamente 1,5 horas. El volumen Visión borrosa
aparente de distribución es de 24 ± 4,1 litros/kg. El índice de
clearance plasmático oral es de alrededor de 146 litros/hora;
Sequedad ocular
la biodisponibilidad es de alrededor del 33% y la vida media de
eliminación es de 21 horas. Después de una dosis única de 4 mg de
Biperideno, la vida media de eliminación plasmática terminal fue de
11 a 21 horas en voluntarios sanos jóvenes y de 24 a 37 horas en Sequedad de boca
pacientes añosos. Las vidas medias en estado constante (Biperideno
2 mg dos veces al día durante seis días) fueron de 16 a 36 horas
para los voluntarios jóvenes y de 26 a 41 para los pacientes añosos.
Aproximadamente iguales cantidades de los diferentes metabolitos
(conjugados y productos de la hidroxilación) son excretados a través
de la orina y las heces. No se encuentra disponible información Taquicardia
farmacocinética para pacientes con disfunción hepática y renal.
Los pacientes geriátricos demostraron una biodisponibilidad
significativamente más alta (área bajo la curva) que los voluntarios
jóvenes. El clearance plasmático fue de 11,6 ± 0,8 ml/minuto/kg de
peso corporal. Estreñimiento
El Biperideno se une extensamente a las proteínas plasmáticas. Retención urinaria
Además de la albúmina, la alfa-1-glucoproteína ácida es otra
compañera potencial de unión. El grado de unión, que es
267
m)

Figura 5.10. Reacciones adversas Trastornos oculares: midriasis.
Trastornos cardíacos: taquicardia, bradicardia.
Trastornos gastrointestinales: boca seca, constipación.
Antlparkinsonianos
(biperideno, prociclidina, trihexifenidilo) Trastornos renales y urinarios: retención urinaria.
Contraindicaciones
El Biperideno está contraindicado en:
Espasmoliticos digestivos Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los
(butilescopolamina, bromuro de otilonio) excipientes.
Glaucoma de ángulo estrecho.
Obstrucción o estenosis del tracto gastrointestinal.
Antiespasmódicos urinarios
Megacolon.
{oxibutinina, trospio,tolterodina, solifenazina,
Interacciones
fesoterodina}
Frecuentes: con alcohol y depresores del sistema nervioso central,
pueden potenciar el efecto depresor sobre el SNC. Aniticolinergicos,
A
inhibidores de la MAO, furazolidona, procarbazina, Selegenina:
Antlcolinérgicos inhalados puede intensificar los efectos anticolinérgicos.
(ipratropio, tiotropio, aclidinio, glicopirronio,
Con antidiarreicos absorbibles: pueden disminuir la absorción del
umedidinio)
biperideno
Clorpropmazina: disminuye la concentración plasmática de este
antipsicótico.
Trastornos psiquiátricos: ansiedad, euforia, agitación,
confusión, delirio, alucinaciones. Indicaciones
Trastornos del sistema nervioso: deterioro de la memoria, Enfermedad de Parkinson; parkinsonismo post-encefálico,
somnolencia, ataxia, convulsiones. arterioesclerótico, o idiopático; reacciones extra piramidales.
Figura 5.11. Enfermedad de Parkinson
Dosificación y modo de administración (1/2 comprimido de Biperideno de 2 mg) dos veces al día. La dosis
El tratamiento con biperideno se debe trucar gradualmente, puede aumentarse a 2 mg (1 comprimido de 2 mg) por día. La dosis
aumentando la dosis en función del efecto terapéutico y de los de mantenimiento es de 3 a 16 mg/día (1/2 a 2 comprimidos de
efectos secundarios. biperideno de 2 mg, 3 a 4 veces por día).
La duración de la terapia dependerá del tipo y evolución de la La dosis diaria máxima es de 16 mg (8 comprimidos de biperdeno
enfermedad; el tratamiento deberá suspenderse de manera de 2 mg). La dosis total diaria deberá dividirse en forma pareja
paulatina. durante el día.
Síndrome parkinsoniano Síntomas extrapiramidales inducidos por medicamentos

Según la severidad de los síntomas, la dosis para adultos es de 1 a
En adultos, el tratamiento se inicia con una dosis oral de 1 mg
4 mg (1/2 a 2 comprimidos de biperideno de 2 mg) 1 a 4 veces por
268
n)

día como medicación concomitante de los neurolépticos. Uso en geriatría
Modo de administración La dosificación se debe vigilar especialmente en los pacientes de
Los comprimidos deben ser ingeridos con algún líquido, edad avanzada, sobre todo, con síntomas orgánicos cerebrales y
preferentemente durante o después de una comida para minimizar en pacientes con predisposición elevada a ataques vasculares
efectos adversos intestinales no deseables. cerebrales. Los pacientes añosos son más susceptibles a la
medicación anticolinérgica.
Figura 5.12. Tratamiento antiparkinsoniano
p)
o)
Caminar lento y
con pasos pequeños
Uso pediátrico
con trastornos del movimiento inducido por medicamentos es de 1
La dosis recomendada de biperideno para niños entre 3 y 15 años a 2 mg (1/2 a 1 comprimido), 1 a 3 veces por día.
269


CAPíTULO 6. ANTIHISTAMíNICOS H1
Cuadro 6.2. Antihistamínicos Hl de Segunda Generación

INTRODUCCION
Los antihistamínicos Hl son un conjunto de fármacos que se FARMACO CARACTERISTICAS
caracterizan por comportarse como antagonistas competitivos de Loratadina Son los antihistamínicos H1 más
los receptores Hl. Son más efectivos para prevenir las acciones Cetirizina selectivos
de la histamina que para revertir los cambios que ya han ocurrido Ebastina No atraviesan la BHE
como resultado de la acción de la histamina. Sin embargo, con
frecuencia su acción no es del todo selectiva, porque inhiben Epinastina Tiene un perfil diferente de
también receptores colinérgicos periféricos y centrales, receptores Terfenadina (retirado del mercado) efectos
serotoninérgicos y otros, y ejercen otras acciones farmacológicas Astemizol (retirado del mercado) adversos.
con utilización terapéutica o con consecuencias adversas. Apenas producen sedación y
menos reacciones adversas e
CLASIFICACiÓN
interacciones medicamentosas.
Debido a que el bloqueo de los receptores Hl en el sistema nervioso Son fármacos más potentes
central se acompaña de un efecto sedante, los antihistamínicos se
los clasifica habitualmente en los siguientes grupos:
1. Antihistamínicos clásicos o de la primera generación. Cuadro 6.3. Principales antihistamínicos de primera y segunda
generación
Cuadro 6.1.
Antihistamínicos Hl
2. Antihistamínicos "no sedantes". Cuadro 6.2.
Cuadro 6.1. Antihistamínicos Hl Clásicos Primera Generación Segunda Generación
CLASE EJEMPLOS CARACTERíSTICAS Clorfeniramina Astemizol

Etilendiamina Pirilamina Débiles efectos centrales, pero
s Tripelenamina puede ocurrir somnolencia y Dimenhidrinato Cetirizina
frecuentes efectos adversos a
Nivel gastrointestinal
Hidroxizina Terfenadina
-
Etanolamnias
Difenhidramina, A menudo muy sedantes,
Dimenhidrinato, relativamente baja incidencia
Carbinoxamina de efectos adversos Actualmente se considera que se podría hablar ya de una tercera
gastrointestinales. generación de fármacos antihistamínicos Hl que son metabolitos
Alquilaminas Bromfeniramina, Moderadamente sedantes. A activos de los de segunda generación como la desloratadina,
Clorfeniramina, veces estimulantes del sistema fexofenadina, levocitericina, rupatadina, epinastina, emedastina y
Triprolidina nervioso central olapatadina. Son fármacos más potentes y presentan menos efectos
Fenotiazina Prometazina, A menudo muy sedantes, adversos e interacciones medicamentosas.
Trimeprazina marcada actividad ACCIONES FARMACOLÓGICAS
anticolinérgica. Útiles como
antieméticos y antipruriginoso Los antihistamínicos Hl producen:
Piperazinas Hidroxicinas Efecto sedante moderado a A nivel periférico: anulan los efectos nocivos de la histamina
Meclizina intenso. Efectos antieméticos y por bloqueo Hl lo siguiente:
antivertiginoso.
Piperidinas Azatadina Disminuye la liberación de  Los síntomas cutáneos.
histamina y bloquea receptores  Los cardiovasculares.
H1.
 Los gastrointestinales, etc,
Ciproheptadina Incremento del apetito y
Los efectos anticolinérgicos: por bloqueo M solo los de la
ganancia de peso corporal.
primera generación y la Azelastina de la segunda generación.
270 A nivel del SNC: solo los de la primera generación.
Por bloqueo Hl:


Cuadro 6.4. Clasificación de los Antihistamínicos H1 por Generaciones
1ºGeneración
2a G eneración
3Generación
<1970 1980-1990 1190-2000 +2000
Cetirizina EJasttn I Desloratanida

Hidroxizina 1985 1992 1
Fexofenadina
Levociterizina
Rupatadina
DifenhidralDina
Ciclizina Loratadina . 1005 Epinastina'
Ciproheptadina 1989 Mizolastina Emedastina
ClelDastine 1998 Olapatadina
Clorfeniratnina
Acción depresora (sedación) Acción anticolinérgica central

Acción antiemética y antivertiginosa Los antihistamínicos H1 de la segunda generación no atraviesan la
Estimulante del apetito barrera hematoencefálica, y por lo tanto, no tienen efectos centrales,
aunque no siempre. Tampoco producen efectos anticolinérgicos,
Acción antitusígena salvo la Azelastina.
Por bloqueo muscarínico:
Cuadro 6.5. Acciones Farmacológicas
ANTAGONIZAN Permeabilidad capilar
Prurito
Broncoconstricción
Contracción intestinal
Parcialmente la hipotensión
Urticaria y prurito
Bloquean canales de calcio
Sedante e hipnótico --------- Tolerancia

SNC
Excitación en niños ---------- convulsiones
.------
Activación de focos epilépticos
271
FARMACOCINÉTICA
Acciones no relacionadas con el bloqueo H1

En general, estos fármacos desde el punto de vista farmacocinético
Sistema nervioso central: se caracterizan por lo siguiente:
Acción depresora central: insomnio Doxilamina, difenhidramina Se absorben bien en el tubo digestivo.
Acción anticinetósica: mareos en viajes prolongados
Son liposolubles y tienen una vida media corta (1 ra.generación)
Dimenhidrinato, Meclozina
Acción antiemética: Doxilmina (bloqueo colinérgico) La concentración pico plasmática se alcanza en alrededor de 1
a 2 horas.
Efectos antiparkinsonianos: antihistamínicos con actividad
anticolinérgica. Tratamiento parkinsonismo iatrogénico La distribución es generalizada: los de la primera generación
secundario al bloqueo de receptores dopaminérgicos alcanzan incluso el sistema nervioso central, la sangre de la
(antipsicóticos). circulación fetal y pueden ser excretados por la leche materna.
Otras acciones farmacológicas de los Antihistamínico H1 La mayoría de estos fármacos sufren una muy amplia
Músculo Liso: metabolización en el hígado (casi del 100%), la que origina
productos inactivos, principalmente por un mecanismo de
Inhiben casi todas las respuestas del ML a la histamina. hidroxilación.
Eritema y Prurito: El metabolismo es más efectivo en niños que en adultos.
Supresión Los de la segunda generación generan metabolitos activos
Glándulas exocrinas: (enzimas P-450).
No inhiben la secreción gástrica. Inducen microsomales hepáticas, aumentando su propia

biotransformación y el de otros fármacos.
Suprimen las secreciones de glándulas salivales,
Excreción renal.
lacrimales y otras secreciones exocrinas inducidas por la
histamina. Efecto muscarínico. Desde el punto de vista farmacodinámico, los antihistamínicos H1
Reacciones de hipersensibilidad inmediata: solo algunos presentan las siguientes particularidades:
efectos. En general, el comienzo de acción luego de su administración
Sistema Nervioso Central: por vía oral se detecta a los 30 minutos, alcanzando un efecto
máximo antes de las 2 horas.
Estimula: inquietud, nerviosismo e incapacidad para
conciliar el sueño, Convulsiones. La duración de acción es generalmente de 3 a 6 horas, y en las
formas farmacéuticas de liberación prolongada o sostenida la
Deprime: disminución del estado de alerta, tiempo más duración puede llegar hasta las 12 horas.
lento de respuesta, somnolencia. (etanolaminas)
Los antihistamínicos de la segunda generación tienen una vida
Capacidad de reducir la cinetosis: dimenhidrinato a media larga, son hidrosolubles y con una duración de efectos
a
difennidrarnlna prometazina (bloqueo muscarínico) también larga, por lo que se administran una sola vez al día.
Anticolinérgicos: Cuadro 6.7. Diferencias entre los Antihistaminicos de Primera y
Bloqueo de receptor muscarínico Segunda Generación
Primera generación Segunda generación
Sequedad de mucosas y retención urinaria
Poco selectivos Bastante selectivos
Cuadro 6.6. Otras Acciones de los Antihistamínicos Hl de Primera · Atraviesan fácilmente la
· Atraviesan la barrera
Generación · barrera hematoencefálica · hematoencefálica
Vid media breve G; 6 horas) Vida media larga (12-24 horas)
Acciones farmacológicas · ·
Antihistamínicos H1 de Segunda Generación:
Bloquean en forma competitiva y reversible los receptores H1
de la Histamina (periféricos)
Anticolinérgica muscarínica
No atraviesan la barrera hemato-encefálica
Bloqueante alfa 1 adrenérgica
Unión a proteínas plasmáticas elevada
Bloqueante 5-HT2 Vida media prolongada
Retardo en el inicio de acción farmacológica
Antagonista del calcio
Absorción oral buena
272


La mayoría se metabolizan en el hígado y todos tienen excreción Los metabolitos suelen ser activos
renal
Cuadro 6.8. Farmacocinética de los Antihistamínicos Hl

Supresion de pruebas Aclaramiento (mi.
Fármaco Dosis/día (mg) t12 UPP (%)
cutáneas min-1/kg-1)
Acrivasti na 16-24 +2h 8h 50 4.41

Astemizol 10-20 12-20 días 6-8 semanas 97 11
Azelastina (oral) 4-8 22-42 h 1 semana 77-78 8.45
Bromfeniramina 9-18 24.9 h 3-9 h
Clorfeniramina 6-12 24.2 h 24 h
Clemastina 2-3 7-12 h 10-24 h
Cetirizina 10 7-10 h 24-76 h 93-98 0.8
Hidroxicina 75 20 h 2-36 h
Ebastina 10 15 h 28 h 97.7 1.3-2.0
Levocabastina
Spray nasal 0.6 35-40 h 10-12 h 55 0.43
Colirio 0.2 35-40 h 4h
Loratadina 10 8-24 h 12-14 h 97-99 ?
Mizolastina 10 14.5 h 24 h 1.15
Noberastina 10 15 h 32-72 h
Terfenadina 120 17 h 24-72 h 97 8.8
Fexofenadina 120-180 14.4 h 24-72 h
REACCIONES ADVERSAS la presencia de cardiopatía, los trastornos electrolíticos de K+, Mg

(hipokalemia, hipomagnesemia), insuficiencia hepática, insuficiencia
Las principales reacciones adversas han sido señaladas en el cuadro
renal, interacciones farmacológicas con antifúngicos, macrólidos,
6.1. Sin embargo, cabe indicar que existe gran variación individual antieméticos, antipsicóticos, antidepresivos, antiarrítmicos.
en las manifestaciones de estos efectos.
En resumen:
La sedación se presenta con el uso de cualquier antihistamínico H1
clásico o de la primera generación, siendo el efecto adverso más Sobre todo los de la 1 ra generación:
común. Este efecto adverso puede disminuir en intensidad con Sedación y somnolencia: dificultan la actividad diaria, peligro
el empleo continuo de estos fármacos. No obstante, en muchas en la conducción de automóvil o en la manipulación de una
oportunidades es necesario suspender su administración por los maquinaria. Estos efectos pueden potenciarse con el alcohol.
inconvenieñtes que puede provocar la somnolencia durante las
actividades normales durante el día (Ej. peligro conducción de A veces pueden producir excitación paradójica, donde se
automóvil). observa insomnio, nerviosismo y parestesias. Esto es más
frecuente en niños.
La acción anticolinérgica de estos fármacos es variable, produciendo
sequedad de mucosas, midriasis, visión borrosa, disminución de la Efectos anticolinérgicos: sequedad de boca, retención
motilidad gastrointestinal y del tracto urinario (retención urinaria urinaria, etc.
en pacientes con hipertrofia prostática), además de taquicardia y Hipotensión arterial: con la prometazina (por bloque alfa)
palpitaciones.
Dermatitis alérgica o fotosensibilidad dérmica: en aplicación
A nivel del sistema nervioso central, también pueden producir los local o tópica.
siguientes efectos adversos: vértigo, incoordinación motora, síntomas
paradójicos de estimulación como nerviosismo, insomnio y temblor, En la intoxicación aguda: simulan una intoxicación atropínica.
especialmente en ancianos y niños. En pacientes con epilepsia o Los de la segunda Generación:
lesiones focales en el SNC pueden desencadenar convulsiones.
Taquicardia ventricular polirnórñca, producida solamente por
Los antihistamínicos de segunda generación Astemizol y Terfenadina
el Astemizol y la Terfenadina (ambos actúan principalmente
producen las siguientes reacciones adversas cardiovasculares:
por metabolitos activos. Este efecto adverso se presenta en
prolongan el intervalo OT, desencadenando arrítmias graves como las caso de sobredosis o bloqueo del metabolismo hepático. Son
taquicardias ventriculares polimorfas (torsade de pointes). Los factores inhibidores de su metabolismo la eritromicina, la claritromicina
de riesgo para la presentación de estos trastornos son la edad avanzada, ; y el ketoconazol.
273


Cuadro 6.9. Reacciones adversas de los antihistamínicos H1
Reacci ones adversas los los Antihistamínicos H1
intolerancia GI reacciones alérgicas
sedación/ excitabilidadd* sequedad de boca*
aumento del apetito y peso" arritmias ventriculares (T dP)**
*: preferentemente 1º.. generación

**: astem izcl, terfenadina
Sistema nervioso central
Sedación (Primera generación solamente)
Mareos, tinnitus, incoordinación
Fatiga, visión borrosa
Oiplopía
Euforia
Nerviosismo
Insomnio
Aumento del apetito
Sistema gastrointestinal
Anorexia
Náuseas
Vómitos
Molestias epigástricas
Estreñimiento
Diarrea
Efectos muscarínicos
(Primera generación)
Xerostomía
Sequedad de vías respiratorias
Tos, retención urinaria, disuria
No con Terfenedina, Loratadina y Astemizol
Cuadro 6.10. ReaCCIOnes de antihistamínicos de segunda generación
TGI: náuseas, vómitos, estreñimiento, epigastralgia

en algunos casos, aumento del apetito Ej. Astemizol y
Azelastina
SNC: sedación Ej. Cetirizina, Azelastina
Cardiovascular: prolongación del intervalo QT por bloqueo
de los canales de K+, "Torsades de pointes". Terfenadina y
Astemizol
Otros: cefalea, rash, hipersensibilidad y anafilaxia
Torsades de pointes o taquicadia ventricular

poliforma
274
CONTRAINDICACIONES y no se biotransforma y se elimina como tal por orina. El comienzo
de acción, luego de la administración oral se observa a partir de
Debido a la actividad anticolinérgica de los antihistamínicos H1
1 a 2 horas y se prolonga por alrededor de 24 horas. La cetirizina
(que es variable), están contraindicados en presencia de retención
presenta una muy baja incidencia de sedación, levemente superior
urinaria como en la hipertrofia prostática, así como en taquiarrítmias.
a la detectada con placebo.
Otras contraindicaciones son: la manipulación de maquinaria
pesada o la conducción de un automóvil, la insuficiencai hepática Fexofenadina
y/o renal, enfermedad cardiaca con arrítmias y su uso conjunto
Antihistamínico de similar potencia a los anteriores. Tiene buena
con ketoconazol. Utilizarlos con precaución en casos de embarazo
biodisponibilidad oral, sus efectos comienzan a aparecer luego de
sospecha de éste (atraviesa la barrera hematoencefálica).
1 hora de la ingesta y alcanzan su máximo efecto a las 3 horas
Cuadro 6.11. Contraindicaciones de los antihistamínicos H1 persistiendo por 12 horas. Es bien tolerada, con baja frecuencia de
efectos adversos que comparte con el resto del grupo. No se han
Manejo de maquinaria pesada u otros observado efectos a nivel cardiovascular.
vehículos
Combinación con Ketoconazol Desloratadina
Enfermedad renal o hepática
Enfermedad cardiaca (Antihistamínicos de segunda Es el metabolito activo de la loratadina, posee mayor vida media
generación) que la droga madre (27 horas) y comparten los mismos efectos
adversos. Se une a las proteínas plasmáticas en un 83 a 87 %. Se
ANTIHISTAMÍNICOS H1 NO SEDANTES. metaboliza a nivel hepático y los productos de su metabolización
son inactivos. Es clínicamente comparable al resto de los fármacos
El efecto adverso de sedación de los anti-H1 promovió la búsqueda
del grupo.
y desarrollo de fármacos con propiedades bloqueantes de los
receptores H1 pero carentes de efectos centrales. Nace así este Ebastina
nuevo grupo de drogas cuya aplicación clínica ha demostrado
Es un fármaco con un perfil farmacológico similar a la loratadina;
que la incidencia de sedación es baja (pobre penetración a través
sufre un importante efecto de primer paso. Se une a las proteínas
de barrera hematoencefálica), y con baja incidencia de efectos
adversos relevantes (principalmente sequedad de boca y astenia). plasmáticas en más del 95 %; su vida media es de 13 a 15 horas y
tiene una duración de acción de 12 a 24 horas. Da lugar al metabolito
En los últimos años los sistemas de farmacovigilancia detectaron activo Cerebastina.
la presencia de arritmias graves secundarias a la prolongación del
intervalo Q- T asociadas al uso de algunos fármacos de este grupo INTERACCIONES
siendo los mismos retirados del mercado (astemizol y terfenadina). Entre las interacciones medicamentosas de relevancia clínica
Entre los principales fármacos de este grupo se encuentran: detectadas con el empleo de los antihistamínicos H1 se encuentran
las siguientes:
 Loratadina
Potenciación de los efectos depresores sobre el SNC cuando
 Cetirizina se asocian con alcohol, hipnóticos, sedantes, opiáceos y
 Fexofenadina ansiolíticos.
 Desloratadina Disminución de la efectividad de los anticoagulantes orales y

fenitoína por el efecto inductor enzimático a nivel mikcrosomal
 Epinastina hepático.
Ebastia Los de segunda generación son inhibidos en su metabolismo
Loratadia por la eritromicina, claritromicina y otros macrólidos, además
del ketoconazol.
Es un fármaco con potente actividad bloqueante H1 y de acción
prolongada. Luego de la administración oral se absorbe bien. Cuadro 6.12.lnteracciones de los Antihistamínicos H1
Sufre una metabolización hepática rápida y extensa que origina
metabolitos que retienen actividad anti-H1 (desloratadina). Los FARMACODlNÁMICAS FARMACOCINÉTICAS
efectos bloqueantes se observan luego de 1 a 2 horas de su Depresores del SNC: Difenilhidantoina,
administración oral y se prolongan entre 12 y 48 horas. Es una aumento de la sedación fenobarbital, rifampicina:
droga muy bien tolerada y sin efectos adversos relevantes. En el Adrenalina: efecto sinérgico aumentan el metabolismo
embarazo se considera de clase B. en la anafilaxis Ketoconazol, erítromicina,
Cetirizina Glucocorticoides: sinergia cimetidina: disminuyen el
antiinflamatoria metabolismo
Este fármaco es el metabolito activo de la hidroxizina. Presenta Quinidina, propafenona: Ketoconazol, rifampicina,
propiedades bloqueantes H1 de tipo competitivo y atraviesa taquicardia ventricular jugo de uvas: aumentan los
pobremente la barrera hematoencefálica. Se absorbe bien luego polimorfa niveles en el SNC
de su administración oral (no se modifica por la presencia de
alimentos), y alcanza su pico de concentración plasmática en 1 hora
275
Cuadro 6.13. Otras interacciones Medicamentosas 2) Procesos no alérgicos con liberación de histamina por
Inhibidores de la familia 3 A4 Factores de riesgo de arritmias fármacos (morfina, otros opioides, bloqueantes neuromusculares);
del citocromo P-450 (CYP3A4) ventriculares en pacientes que eritema solar o por rayos X; picaduras de insectos; contacto con
reciben antihistamínicos ciertas plantas o medusas.
Inhibidores enzimáticos Coadministración de otros 3) Rinitis catarral o gripal para el control de secreciones (por
Cimetidina y ranitidina fármacos bloqueo de receptores M3 de las glándulas secrectoras de
Claritromicina, eritromicina y Agentes que prolongan el moco nasales). Solo tienen este efecto los antihistamínicos H1
Troleandomicina QT como quinidina o eritromicina
intervalo antimuscarínicos.
Ketoconazol e Itraconazol Inhibidores sustratos de CYP3A4
Fluvoxamina y norfluoxetina Hepatopatía previa 4) Estimulantes del apetito: la ciproheptadina tiene este efecto
(metabolito defluoxetina) Alteraciones electrolíticas por
Flavonoides naturales en el zumo Hipopotasemia bloqueo de los receptores H1 y 5-hidroxitripatamina 2 (5-HT2) en
y mosto de uva Hipomagnesemia el
Sustratos enzimáticos Síndrome del QT largo SNC. No utilizado actualmente.
Astemizol, terfenedina, ebastina, congénito
loratadina, mizolastina. Situaciones de bradicardia 5) Vértigos, náuseas y vómitos producidos por cinetosis
Eritromicina (mareo
Antiretrovirales: CYP 3A4 (ritonavir, aciclovir). por movimiento); postoperatorio; radioterapia; por fármacos
(antineoplásicos, etc); embarazo (dimenhidrinato y prometazina).
Se recomienda precaución con fármacos depresores del SNC
(neurolépticos,Benzodiazepinas,antidepresivos,opiáceos,IMA 6) Otras aplicaciones: como hipnóticos y como antitusígenos.
O En genera, los antihistamínicos H1 comparten las mismas
etc). acciones
Desloratadina ni Fexofenadina tienen interacciones con farmacológicas y las mismas aplicaciones terapéuticas.
CYP3A4. En síntesis, las principales indicaciones terapéuticas de los
INDICACIONES TERAPÉUTICAS antihistamínicos H1 son las que se muestran en el cuadro 6.13.
Los antihistamínicos H1 se utilizan en: Cuadro 6.14. Indicaciones Terapéuticas de los Antihistamínicos
1) Procesos de carácter alérgicos, donde no afectan la Hl

reacción Indicaciones terapéuticas
antígeno-anticuerpo. El grado de eficacia es variable según sea Afecciones alérgicas: rinitis, conjuntivitis, prurito, etc.
la participación de la histamina. Son realmente eficaces en la Dermatosis alérgicas: urticaria aguda y crónica, angioedema.
rinitis y en la conjuntivitis alérgicas por polinosis (fiebre del heno Reacciones alérgicas: dermatitis atópica y de contacto, fiebre
y otras); en la urticaria aguda, dermatitis atópica y por contacto, de
y en las reacciones alérgicas a fármacos, medios de contraste y heno, picaduras de insectos, reacciones a plantas
transfusiones sanguíneas. Otros usos terapéuticos son como urticariantes,
coadyuvantes del tratamiento de la urticaria crónica, anafilaxia y polinosis, enfermedad del suero, etc.
edema de glotis. Reacciones alérgicas graves: estos fármacos se emplean
como
Los antihistamínicos H1 son ineficaces en las alergias alimentarias y coadyuvantes de la adrenalina y los glucocorticoides en el
el asma bronquial, excepto en este último la cetirizina, el ketotifeno, edema
la azatidina y los inhibidores de la liberación de histamina por de glotis y shock anafiláctico.
mastocitos. Mal de movimiento (cinetosis): se emplean preferentemente el
dimenhidrinato y los derivados piperazínicos (ciclizina y otros)
Enfermedad de Meniere: también el dimenhidrinato y los
derivados
piperazínicos son los más efectivos en esta afección
vestibular.
Insomnio: la difenhidramina puede ser utilizada por su
marcado
efecto sobre el SNC.
276
CAPITULO 7. ANESTESICOS LOCALES
Dr. Fidel Segales Pabón
INTRODUCCION MECANISMO DE ACCION

El primer compuesto químico con propiedades de producir De manera general el mecanismo de acción es el bloqueo de
“anestesia local” fue la cocaína que se encuentra en las hojas los canales de Na dependientes de voltaje en las fibras
de coca conocida como Erytroxylon coca. Luego de varias nerviosas.
investigaciones fue Carl Koller que la utilizó en 1884 para
En la membrana axonal constituida por bicapa lipídica y
cirugías oftalmológicas por vía tópica. Lofgren y Lunqvist
proteínas existe estructuras denominadas poros que son
descubrieron la lidocaína en 1948, la bupivacaina en 1949 por
proteínas en cuyo interior se encuentra el canal o conducto
Miller. Actualmente los anestésicos locales son ampliamente
de Na, esta estructura contiene subunidades alfa y beta, la
utilizados en casi todo el mundo en diferentes indicaciones
subunidad alfa a su vez se compone de cuatro dominios
médicas, procedimientos de diagnóstico y tratamiento
homólogos (I, II, III, IV) y cada dominio contiene seis
quirúrgico.
segmentos o regiones helicoidales (S1, S2, S3, S4, S5, S6)
CONCEPTUALIZACIONES transmembrana, cada dominio contiene un bucle o región P
que conecta las terminaciones extracelulares de sus
Anestesia local. – Ausencia de sensibilidad en un sitio, región
segmentos S5 y S6.
o estructura del organismo.
Los anestésicos locales se unen a esta membrana con mayor
Anestésico local. – Sustancia química que tiene la capacidad
afinidad por su parte hidrófila y una vez que ingresan al
de producir ausencia de sensibilidad en un sitio, región o
interior del axón nervioso la parte activa del anestésico por su
estructura del organismo con fines médicos, y debe ser
porción hidrófoba se une por la parte interna al canal de Na
específico, temporal, reversible y no productor de toxicidad
en el segmento S6 de los dominios I, II y IV. Y de esta manera
local.
se disminuye o impide que se despolarice esta membrana y
PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS no se propague el potencial de acción a través de la fibra
nerviosa. El momento de la mayor unión y acción es cuando
Los anestésicos locales están constituidos por:
este conducto o canal está abierto o activo ya que
Una parte hidrofílica que es una amina terciaria o secundaria normalmente una vez transcurrido el potencial de acción este
que se relaciona con la movilidad a través de la membrana de canal se inactiva.
las fibras nerviosas.
La capacidad de unión a la membrana neuronal está
Una parte hidrófoba que es un anillo aromático y está en influenciada por el Pk del anestésico y el Ph del medio, si este
relación a la potencia, duración de acción y reacciones Ph disminuye como ocurre en regiones con importante
adversas. inflamación esto producirá que en el anestésico predomine la
parte hidrófoba disminuyendo la capacidad de unión y
Un pivote alifático que une ambas partes que puede ser tipo
penetración en la membrana neuronal o como otros autores
éster o amida y está en relación a la estabilidad del fármaco
explican, existiría una mayor ionización del anestésico y de
determinando su mayor o menor rapidez de metabolización
esta manera se dificulta su acción anestésica.
que también se la utiliza para clasificarlas.
Existe la posibilidad de modificar el Ph de la solución
Los anestésicos locales con fines de conservación son anestésica que, como se mencionó, es ácida, carbonatándola
soluciones ligeramente ácidas, independientemente de los para convertirla en alcalina esto aumentaría la rapidez de
preservantes que pueda contener. La parte activa del acción y según algunos autores la calidad, sin embargo, esto
anestésico local es base débil con un Pk entre 7 a 9. no aumenta el tiempo de duración de acción, y si se realiza
CLASIFICACION esta modificación se lo debe realizar momentos antes de su
utilización y el anestésico sobrante no debe ser guardado.
Esteres Amidas Amido - ester
- Cocaina - Lidocaina Articaina
- Procaina - Mepivacaina
- Cloroprocaina - Bupivacaina
- Tetracaina - Levo bupivacaina
- Benzocaina - Prilocaina
- Ropivacaina
Figura 7.1. Acción Bloqueante de los Anestésicos locales
Anestésico local
Na Despolarización
+++++ Na I
Na
+ + + + + + + + +~ + + + + + + +
_-_-_-_-_----:t----:+----:+_N--:~ _ _75ond ucción nerviosa Bloqueo de la conducción nerviosa
-----t + + N+a
+++++ t--------------- + + + + + + +t + + + + + + + + +
Na Na Na
Anestésico local
Figura 7.2. Mecanismo de Acción de Anestésicos locales
ALH(+) Canal de sodio
Extracelular I {}
t
AL + H(+)
~
1
-
OO
~
Ilntracelular
AL + H(+)~ALH(+) Receptor de anestésico local
AL (anestésico local) El anestésico local en su fracción no ionizada, atraviesa la membrana celular nerviosa para luego de un proceso interno alcanzar el
receptor en el canal de sodio, también puede actuar directamente al atravesar la membrana por la vía hidrófoba para lo cual se requiere que el canal de
sodio este abierto.
SECUENCIA DE BLOQUEO ANESTÉSICO DE ACUERDO A LA ubicadas, el bloqueo será más rápido que si están muy separadas.
SENSIBILIDAD DE LAS FIBRAS NERVIOSAS Este orden de bloqueo no siempre se cumple en todos los tipos de
anestesia local y regional, por ejemplo en las técnicas de bloqueo
Se conoce que el orden de bloqueo por el anestésico local está del plexo braquial axilar, si bien se observa el bloqueo autonómico
en relación al diámetro y velocidad de conducción de las fibras manifestado por la vasodilación del miembro superior intervenido,
nerviosas, las primeras en bloquearse son las fibras autonómicas, que se observa seguidamente es la disminución del tono muscular
luego la fibras C amielínicas correspondiente a la sensibilidad del y la actividad motora para finalmente instalarse el bloque sensitivo
dolor, las fibras A delta miel in izadas pero de pequeño diámetro del dolor que es lo que se está buscando. Este hecho se explica
que corresponden a la sensibilidad también del dolor, temperatura, por la diferente disposición de las fibras nerviosas sensitivas en
y tacto, seguidamente las fibras A gama, A beta y A alfa que la estructura anatómica de los diferentes plexos nerviosos del
organismo. Las fibras sensitivas también se clasifican de la I a ~
corresponderían al tono muscular, tacto y propiocepción y motora
IV. A continuación se resume en un cuadro la sensibilidad de las
respectivamente. En la actualidad existen datos de investigaciones fibras nerviosas.
que señalan a los nódulos de Ranvier como como parte de la
sensibilidad de las fibras nerviosas, si estas están estrechamente
278
Cuadro 7.1. Relación Anatómica, Funcional y la Sensibilidad al Bloqueo por Anestésicos Locales
Velocidad de Sensibilidad
TIpo de fibra Subtipo de Presencia de Diámetro Conducción Localización Función al bloqueo por
fibra mielina (mcm) anestésico
(ms)
local
Eferencias
Alfa SI 6-22 30-120 Motora
musculares +
Aferencias
Tacto,
Beta SI 6-22 30-120 cutáneas y ++
articulares propiocepción
A Eferencias
Gama SI 3-6 15-35 de los husos Tono muscular ++
musculares
Nervios
Dolor, frio y
Delta SI 1-4 5-25 sensitivos +++
aferentes tacto
Fibras Diversas
B SI <3 3-15 autonómicas funciones ++++
preganglionar autonómicas
Fibras Diversas
Simpática NO 0,3-1,3 0,7-1,3 simpáticas funciones ++++
posganglionar autonómicas
C Diversas
Nervios funciones
Raíz dorsal NO 0,4-1,2 0,1-2 sensitivos autonómicas. ++++
aferentes Dolor, calor y
Publicado por Bonica JJ. Principies and Practice of Obstetric Anesthesia and Analgesia. Filadelfia, FA Davis, 1067. tacto
Como se mencionó el Ph del medio donde se deposita el fármaco, Clasificación en base a su duración de acción:
El Pk del anestésico y las características fisicoquímicas de los
mismos, influyen en el inicio, calidad, potencia y duración de acción De duración De duración De duración prolongada:
corta: intermedia: Tetracina
anestésica. En general los anestésicos con mayor liposolubilidad
Procaina Lidocaína Bupivacaina
inician su acción más lentamente, y tienen mayor duración de Levo
Cloroprocaina Mepivacaina
acción. Que se resume en el siguiente cuadro. bupivacaina
Prilocaina
Cuadro 7.2. Clasificación de Acuerdo a la Potencia y Pk de Ropivacaina
Anestésicos Locales FARMACOCINÉTlCA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES
Fármaco Potencia relativa Pk
Los anestésicos locales se utilizan para provocar anestesia local
De baja potencia en un sitio o área determinada mediante diferentes técnicas como
la aplicación tópica en la piel o mucosas, infiltración de tejidos.
Procaina 8,9
bloqueos selectivos de fibras nerviosas. de plexos nerviosos. epidural.
De potencia intermedia espinal etc. Estas son vías de administración que por absorción del
anestésico o administración accidental en un vaso sanguíneo puede
Mepivacaina 1,5 7,7 provocar efectos sistémicos. También se utiliza por vía endovenosa a
Prilocaina 1,8 8 dosis pequeñas para tratar el dolor neuropático o como antiarritmico
(Iidocaína). Lo ideal sería que los anestésicos locales no se absorbieran
Cloroprocaina 3 9,1 de su sitio de administración. en la práctica de acuerdo a la técnica
Lidocaina 2 7,8
utilizada. la dosis. volumen y concentración del fármaco • sus
características físico-químicas, el sitio de administración. (por ejemplo
De alta potencia ciertas áreas son más vascularizadas como la mucosa de la tráquea,
el tejido próximo a los nervios intercostales),la absorción es posible.
Tetracaina 8 8,4
aspecto que hoy en día se está minimizando debido a la introducción
Bupivacaina 8 8,1 en los bloqueos nerviosos la ultrasonografía que permite la localización
precisa de las estructuras nerviosas con lo que la dosis y volumen de
Levo bupivacaina 8 8,1 los anestésicos locales es menor. Los anestésicos locales con mayor
Etidocaina 8 7,9 liposolubilidad son más potentes. A continuación resumimos algunos
aspectos de la farmacocinética de los anestésicos locales.
279
,
Cuadro 7.3. Farmacocinética de Anestésicos Locales
Unión a Proteínas Metabolismo Vida media de Depuración (Umin)

Fármaco Liposolubilidad
% eliminación (h)
Plasma y hepático 0,1
Procaina 6
por hidrolisis
Hepático por
3,6 oxidación, 1,6 0,95
Lidocaina 65
N-desalquilación,
hidrolisis
Hepático por
oxidación 3,5 0,47
Bupivacaina 95 30 N-desalquilación
hidrolisis
L -bupivacaina 97 28 Hepático
Hepático 1,9 0,78
Mepivacaina 75 22
Hepático por 1,5 2,84
Prilocaina 55 3,6 hidrolisis
N-desalquilación 4,2 0,44
Ropivacaina 94 3 Hepático
ADICiÓN DE EPINEFRINA A LOS ANESTÉSICOS LOCALES
utilizar dosis altas de anestésico local administrando previamente
El objetivo de adicionar epinefrina a los anestésicos locales es benzodiazepinas como el midazolam. En caso de que la complicación
producir vasoconstricción en el sitio de administración, y de esa se presente se recomienda el midazolam a dosis de 0,03 a 0,06 mg/
manera permitir que el anestésico local permanezca un mayor kg u otra benzodiazepina parenteral, barbitúricos parenterales como
tiempo con lo que se prolongaría la duración de acción, al disminuir el tiopental sódico, o el propofol a dosis de 0,25 a 0,5 mg/kg. por vía
la absorción del anestésico local también se disminuye la posibilidad IV. Es prioritario evitar la hipoxia y una posible acidosis mediante el
de toxicidad sistémica, la vasoconstricción misma puede disminuir soporte con oxígeno y si es necesario el control ventilatorio mecánico
el sangrado por lo que es utilizado frecuentemente en cirugías de mediante la intubación orotraqueal y su conexión a un ventilador.
nariz y en la cirugía plástica. Las concentraciones de epinefrina
A nivel cardiovascular la toxicidad se manifiesta por dosis altas
más utilizadas son 1/80.000 y 1/200.000 en anestésico local. Por
y generalmente posterior a la toxicidad del S.N.C. aunque esto
la vasoconstricción que producen esta observado para algunos
no es absoluto, el efecto es por bloqueo inicialmente a nivel de
autores y contraindicado para otros el emplear los anestésicos con
miocardio donde produce disminución de la excitabilidad eléctrica,
epinefrina en áreas con escasa circulación colateral por el peligro
de la conducción, y la fuerza de contracción, a lo que se agrega
de isquemia y necrosis como ser en los dedos de manos y pies, el
la dilatación arteriolar y el efecto hemodinámico subsecuente. La
lóbulo de la oreja entre "Otros.
toxicidad cardiaca puede derivar en arritmias, en casos extremos
REACCIONES ADVERSAS en fibrilación ventricular y paro cardiaco. A mayor potencia del
anestésico local mayor toxicidad, se menciona que la bupivacaina
Las reacciones adversas de los anestésicos locales pueden ser es aproximadamente 70 veces más tóxica cardiovascular que la
sistémicas por la absorción del fármaco o por administración lidocaína, hoy se tiene a un enantiomero de la bupivacaina que es la
inadvertida en un vaso sanguíneo, o puede ser la toxicidad directa levobupivacina que es menos cardiotóxico y neurotóxico, además de
en las fibras nerviosas. la introducción de otros anestésicos locales como la ropivacaina que
En el S.N.C. si la absorción fue rápida o se administró en un vaso también es menos cardiotóxico y neurotóxico. El modo de acción en
sanguíneo los efectos se pueden iniciar en el área peribucal y la el corazón es aprovechado con algunos anestésicos locales como
lengua con adormecimiento y característico sabor metálico referido la lidocaína y procainamida como antiarrítmicos particularmente
por el paciente, posteriormente inquietud, temblor, seguidamente si ventriculares, por vía EV y a dosis bajas.
la concentración central aumenta se produce, nistagmo, espasmos En caso de toxicidad sistémica del anestésico local actualmente
musculares y convulsiones tónica clónicas, para finalmente llegar se recomienda la infusión de lípidos (intralipid) que aparentemente
a una depresión generalizada del S.N.C. llegando a producir paro extraen fármacos lipófilos del plasma acuoso reduciendo la
respiratorio, hipoxia y muerte. Las investigaciones orientan a que concentración en los tejidos en este caso el miocardio, el S.N.C.
estos fenómenos centrales se deben a una depresión selectiva de y otros. Sin embargo no se tiene todavía datos completos sobre su
las neuronas inhibidoras, y está relacionado a la potencia de los real mecanismo de acción.
anestésicos, más potente más tóxico. Podría prevenirse de alguna
manera los efectos centrales de excitación sobre todo si se va a A nivel de la fibra muscular lisa como la gastrointestinal, bronquial
y vascular por acción directa pueden provocar cierto grado
280
-
de relajación, precedido en algunos casos de contracción. En hígado, por desalquilación produce los metabolitos monoetilglicina
determinadas técnicas anestésicas como la espinal o epidural por la y xilidida que conservan su acción anestésica local, sus metabolltos
extensión del bloqueo simpático llegan a producir aumento del tono se excretan por vía renal en un 75 %.
muscular gastrointestinal. A nivel del útero en una mujer gestante al A las reacciones adversas ya señaladas se puede agregar que
parecer no interfiere las contracciones del trabajo de parto. la lidocaína al absorberse puede provocar mareos, disgeusia,
En las sinapsis ganglionares autonómicas pueden bloquear somonolencia, zumbido de oídos y fasciculaciones, alcanzando
los receptores nicotínicos para la acetil colina, y en la unión con mayores concentraciones, convulsiones, coma y depresión
neuromuscular pueden alterar su transmisión. respiratoria.
Las reacciones alérgicas son raras para los anestésicos locales, es BUPIVACAINA
más frecuente para los éste res como la procaina y menos frecuente Pertenece al grupo amidico, de acción prolongada, es uno de los más
para las amidas, como la lidocaína, pero puede existir para am~~s empleados en anestesia regional, epidural y espinal particularmente
grupos simultáneamente. Se puede presentar como dermatitis para cirugías traumatológicas, urolóqicas o gineco-, obstétricas,
alérgica o crisis asmática. analgesia del trabajo de parto por catéter epidural, bloqueos nerviosos
La prilocaina puede provocar metahemoglobinemia por su de diverso tipo para coadyuvar en la analgesia posoperatoria o de
otro metabolito o-toluidina. tipo como la oncológica, se la expende al 0,5 %. Más cardiotóxica
que la lidocaína, al parecer tarda en disociarse del tejido cardiaco
En relación a la neurotoxicidad directa se tiene datos de que la durante la diástole, provocando arritmias ventriculares y depresión
procaina por vía subaracnoidea podría ser neurotóxica al igual que miocárdica. Se ha observado que por acción central a nivel del
la cloroprocaina por vía epidural. Se ha relacionado al síndrome de bulbo raquídeo puede provocar arritmias ventriculares. La hipoxia,
la cola de caballo con los anestésicos locales como la lidocaína, hipercapnia y acidosis puede incrementar la cardiotoxicidad.
que al parecer se presenta por concentraciones elevadas de este
anestésico en esas áreas, por lo que se recomienda no sobrepasar LEVOBUPIVACAINA
las dosis máximas recomendadas. Los llamados síntomas
Es el enantiomero (S) de la bupivacaina, menos potente que este por
neurológicos transitorios que se acompañan con dolor o disestesia,
lo que se la expende al 0,75 % Y al parecer una duración de acción
se la vincula particularmente a la lidocaína por vía intratecal, y
ligeramente mayor a la bupivacaina, su principal característica es
casi no se presenta con otros anestésicos locales, motivo por el de ser menos cardiotóxico que la bupivacaina y de producirse esta,
cual la lidocaína por vía subaracnoidea ha sido relegada por otros la reanimación con lípidos es más efectiva que con la ropivacaina.
anestésicos.
MEPIVACAINA
COCAINA
Es una aminoamida, de acción intermedia igual a la lidocaína, sin
Presente en las hojas de la coca, pertenece al grupo de este res,
embargo su duración es algo mayor, es tóxico para el recién nacido
es un éster de ácido benzoico y de metilecgonina. Es un fármaco
por lo que no está recomendado en anestesia obstétrica, produce
controlado. Tiene acción anestésica local más vasoconstricción,
vasoconstricción más que vasodilatación.
debido a que inhibe la recaptación de noradrenalina a nivel central
y periférico, con los efectos que ello conlleva, se explica que debido PRILOCAINA
a la inhibición central de la recaptación de dopamina ejercería
Es una aminoamida, con la característica de que su depuración es
sus efectos euforizantes. Debido a su toxicidad, sobre todo a su
más intensa, y su volumen de distribución es más elevado que las
potencial adictivo su utilización es escasa limitada a la anestesia
otras amidas por lo que el riesgo de toxicidad sistémica es menor,
tópica en nariz, faringe para disminuir el sangrado.
produce poca vasodilatación, puede provocar metahemoglobinemia
LlDOCAINA a consecuencia de la acumulación de su metabolito o-toluidina
sobre todo por dosis altas, su tratamiento es con azul de metileno 1
Es un aminoetilamida, de inicio y duración intermedia es el prototipo
a 2 mg/kg vía endovenosa, su aplicación actual es en odontología,
de los anestésicos amida, útil en casos de alergia a la procaina,
y en países europeos en anestesia subaracnoidea por su duración
puede absorberse con rapidez si se administra por vía parenteral e
ligeramente mayor a la lidocaína.
incluso por vía gastrointestinal o respiratoria. Se lo utiliza por varias
vías, como ser la infiltrativa, bloqueos de nervios o plexos nerviosos, ROPIVACAINA
epidural, por vía tópica, para las mucosas, ocular, y actualmente por
Es una aminoetilamida, enantiomero (S) de 1-propil-2,6-
vía transdermica y en liposomas. Los parches de lidocaína para su
pipecoloxilidida, menos potente que la bupivacina, menos
aplicación en la piel para su acción transdérmica se emplea sobre
cardiotóxico, se la utiliza para anestesia regional, epidural con una
todo en el dolor neuropático pos herpético. Existen las preparaciones
duración de acción similar a la bupivacaina.
de lidocaína al 2,5 % más prilocaina al 2,5 % conocido como EMLA
para su aplicación en la piel y de esa manera anestesiar para ARTICAINA
venopunciones, o cirugías dermatológicas o plásticas menores y
circunscritas. También existen preparaciones de lidocaína más Es una aminoamida, tiene mayor liposolubilidad, una vida media
tetracaina para aplicación en la piel y procedimientos quirúrgicos plasmática corta de 20 minutos, al parecer menos tóxico sistémico,
superficiales. Como ya se mencionó, la lidocaína se metaboliza en el se lo presenta al 4 %, la utilización principal es en odontología, al
parecer
281
con mayor eficacia y menor toxicidad que la lidocaína, inicio de acción Figura 7.3. Anestesia Locallnfiltrativa
de 1 a 6 min y dura 1 hora, puede provocar parestesias persistentes.
BENZOCAINA
Es un éster del ácido paraminobenzoico sin el grupo aminoterminal

de los otros anestésicos locales, lo que le confiere poca solubilidad
en agua y una absorción lenta, por lo que se lo utiliza en anestesia
tópica inclusive directamente en heridas. Puede provocar
metahemoglobinemia.
CLOROPROCAINA
Derivado clorado de la procaina, caracterizado por su inició rápido,

duración de acción breve, y escasa toxicidad, vida media plasmática
de 25 segundos, por su baja potencia se la ha utilizado en dosis
y volúmenes elevados en anestesia epidural y subaracnoidea
observándose en algún caso bloqueo sensitivo y motor prolongado,
Figura 7.4. Anestesia epidural
dorsalgia muscular, hoyes poco utilizado.
PROCAINA
Uno de los primeros anestésicos locales sintéticos, aminoéster, de

poca toxicidad, por su baja potencia, inicio de acción retardado y
duración breve hoy en día ha sido relegado por los otros anestésicos
locales, uno de sus metabolitos el ácido paraminobenzoico inhibe la
acción de las sulfonamidas.
TETRACAINA
Un aminoester de larga duración de acción, a diferencia de otros
amino ésteres como la procaina su metabolismo por hidrólisis es
bastante lenta lo que le predispone a una mayor toxicidad sistémica,
actualmente como monofármaco ha sido desplazado por otros
anestésicos locales, se lo puede utilizar en anestesia subaracnoidea
por requerirse menos dosis por esta vía.
Figura 7.5. Anestesia Espinal o Subaracnoideay Catéter Epidural

flbre ne rv os e
cateterino
epidura e
282
Figura 7.6. Bloqueo Supraclavicular del Plexo Braquial Guiado por Ecografía
Figura 7.7. Anestesia local Tópica en Mucosa Oro Faríngea
ANESTÉSICOS LOCALES DE USO EXCLUSIVO POR VíA TÓPICA Y Cuadro 7.4. Concentración y Dosis de Anestésicos locales para la
EN MUCOSAS Infiltración de Tejidos o Estructuras
Debido ya sea a su mayor potencialidad de toxicidad sistémica o a Concentración Dosis máxima Duración
sus características fisicoquímicas algunos anestésicos locales están Fármaco
restringidos solo para aplicación tópica o en mucosas, como son la (%) (mg) (min)
dibucaina, clorhidrato de diclonina, clorhidrato de pramoxima.
Procaina 1-2 500 20-30
A continuación se presenta en cuadros las indicaciones más
Cloroprocaina 1-2 800 15-30
frecuentes y dosificación de los anestésicos locales.
lidocaina 0,5-1 300 30-60
Mepivacaina 0,5-1 300 30-60
Prilocaina 0,5-1 350 30-90
Bupivacaina 0,25-0,5 175 120-240
Ropivacaina 0,2-0,5 200 120-240
Fuente, texto de Mil/er Anestesia.
283
El cuadro 7.4 es referencial en cuanto a dosis, ya que la técnica de bupivacaina de 2 mg/kg. Otros autores señalan como dosis máxima
infiltración puede ser para pequeñas heridas o de mayor tamaño, 8 mg/kg para la lidocaína y 3 mg/kg para la bupivacaina, esto con
en caso de requerir volúmenes altos por la extensión de la herida la finalidad de evitar concentraciones plasmáticas elevadas que
se debe diluir el anestésico con solución salina fisiológica y de esa pueden ser toxicas, y se debe tener el cuidado de no administrar
forma el anestésico al 2 % se convierte al 1 % el de 0,5 % en en un vaso sanguíneo al realizar la infiltración para lo que se
0,25 %. En todo caso es importante no exceder la dosis máxima recomienda realizar permanentemente el flebotaje.
recomendada que para la lidocaína es de 7 mg/kg y para la
Cuadro 7.5. Concentración y Dosis de Anestésicos Locales para Bloqueos de Nervios y Plexos Nerviosos
Concentración Duración con

Fármaco Dosis (mg) Volumen (mi) Duración (min)
(%t epinefrina 1.200.000
Procaina 2 100-400 5-20 15-30 30-60

Cloroprocaina 2 100-400 5-20 15-30 30-60
Lidocaina 1-2 10-200 2-20 60-120 120-180
Mepivacaina 1 50-200 2-20 60-120 120-180
Prilocaina 1 50-200 2-20 60-120 120-180
Bupivacaina 0,25-0,5 5-100 2-20 180-360 240-420
Ropivacaina 0,2-0,5 10-100 2-20 180-360 240-420
Fuente, texto de Mil/er Anestesia

Las dosis para los bloqueos de nervios y plexos nerviosos del cuadro entre 5 Y 15 mi disminuyéndose de esta manera el riesgo de
7.5 también es referencial ya que de acuerdo al nervio a bloquear toxicidad sistémica.
se puede utilizar dosis y volúmenes pequeños o grandes, aspecto
En los bloqueos de nervios y de plexos nerviosos es importante
que como ya se mencionó se ha mejorado ostensiblemente con
no administrar directamente en las fibras nerviosas sino bañarlas,
el empleo de la ultrasonografía. Por ejemplo en bloqueos de plexo
para evitar la lesión o toxicidad nerviosa directa de los anestésicos
braquial donde se utilizaba un volumen de 30 mI. en promedio, con
locales, aspecto que se logra con la ultrasonografía y el neura
la visión directa por ultrasonografía se puede requerir solamente
estimulador.
Cuadro 7.6. Referencia de Concentración y Dosis de Anestésicos Locales para Anestesia Epidural
Fármaco + adrenalina
Concentración (%) Volumen (mi) Dosis Total (mg) Tiempo de Inicio (min) Duración (min)
al 1:200.00
Lidocaina 1-2 15-30 150-500 5-15
Mepivacaina 1-2 15-30 150-500 5-15 60-180
Prilocaina 1-3 15-30 150-600 5-15
Bupivacaina 0.25-0,5 15-30 40-225 15-20 180-350
Levobupivacaina 0,25-0,75 15-30 40-250 15-20 180-350
Ropivacaina 0,2-0,75 15-30 40-250 15-20 180-350
-
Fuente, texto de Mil/er Anestesia.
Cuadro 7.7. Referencia de Concentración y Dosis de Anestésicos Locales en Anestesia Raquídea
Fármaco Concentración (%) Volumen (mi) Dosis total (mg) Baricidad Duración (min)
Procaina 10 1-2 100-200 Hiperbárica 30-60
Lidocaina 1,5-5 1-2 30-100 Hiperbárica 30-90
Mepivacaina 4 1-2 40-80 Hiperbárica 30-90
0,25-1 1-4 5-20 Hiperbárica 90-200
Tetracaina 0,25 2-6 5-20 Hipobárica 90-200
1 1-2 5-20 Isobárica 90-200
0,5 3-4 15-20 Isobárica 90-200
Bupivacaina 0,5 2-4 10-20 Hiperbárica 90-200
0,75 2-3 15-20 Hiperbárica 90-200
0,5 3-4 15-20 Isobárica 90-200
levobupivacaina
0,75 2-3 15-20 Hiperbárica 90-200
0,5 3-4 15-20 Isobárica 90-200

Ropivacaina
0,75 2-3 15-20 Hiperbárica 90-200
Fuente, texto de Miller Anestesia.

El volumen y dosis de los cuadros 7.6 y 7.7 son también de anestesia proporcionando una mayor duración de la analgesia
referenciales ya que actualmente en ambas técnicas se emplea posoperatoria, llegándose a utilizar para procedimientos quirúrgicos
como coadyuvante el fentanil 100 ug en anestesia epidural y 20 menores en genitales volúmenes y dosis más bajos a los del cuadro.
ug en anestesia espinal como dosis usual, lo que mejora la calidad
Cuadro 7.8. Concentración y Área de Aplicación de Anestésicos Locales Tópicos
Fármaco Concentración (%) Forma farmacéutica Área de aplicación

Benzocaina 1-5 Crema Piel y mucosas
20 Pomada Piel y mucosas
20 Aerosol Piel y mucosas
Dibucaina 0,25-1 Crema Piel
0,25-1 Pomada Piel
0,25-1 Aerosol Piel
0,25 Solución Oído
2,5 Supositorio Recto
Piel, orofaringe, uretra, recto Árbol

Ciclonina 0,5-1 Solución
traqueobronquial
Orofaringe, nariz, Árbol

Lidocaina 2-4 Solución
traqueobronquial
2 Gel Uretra
2,5-5 Pomada Piel, mucosas, recto
2 Viscosa Orofaringe
10 Supositorio Recto
10 Aerosol Mucosa gingival
Tetracaina 0,5-1 Pomada Piel, recto, mucosas
0,5-1 Crema Piel,recto, mucosas
0,25-1 Solución Nariz, árbol traqueobronquial
EMLA Lidocaina 2,5 Prilocaina 2,5 Crema Piel intacta
Lidocaina + Epinefrina
LAT Solución Piel abierta
1.200.000: Tetracaina 0,5
Fuente texto de MILLER Anestesia

Cuadro 7.9. Indicaciones, Concentración y Dosis de Lidocaína
Indicación Solución Dosis
Concentración (%)
Local tópica 2-4 0,6-3 mglkg
Infiltración, bloqueo nervioso periférico 0,5-2 0,5-5 mg/kg
Anestesia transtraqueal 4 80-120 mg (volumen 2-3 mi)
Bloqueo de nervio laríngeo superior 40-60 mg (volumen 2-3 mi)
2
Anestesia regional intravenosa M. superior 200-250 mg (volumen 40-50 mi)
0,5
Miembro inferior 250-300 mg (volumen 100-120 mi)
0,25
Bloqueo de plexo braquial 300-500 mg (volumen 30-50 mi)
1-1,5
Anestesia caudal 150-300 mg (volumen 15-20 mi)
1-1,5
Anestesia epidural 200-400 mg ( en bolo)
1-2
7 -9 mg/kg para niños
Anestesia espinal (solución hiperbárica) 50-100 mg (bolo)
1,5-5 1 mg/kg seguido de 0,5 mg/kg Cada
Antiarritmico
1-2 2 a 5 min hasta un máximo 3 mglkgl
hora
Cuadro 7.10. Indicaciones, Concentración y Dosis de la Bupivacaina

Indicación Solución Concentración (%) Dosis
Infiltración, bloqueo nervioso periférico 0,25-05 < 150 mg.
Intraarticular 0,25 < 100 mg (volumen 20-40 mI)
0,25-0,5 100 mg (bolo) (volumen 20 mi)

Intrapleural
0,125-0,25 0,125 ml/kg/h infusión
0,25-0,5 37,5-150 mg bolo (volumen 15-30 mi)

!
Anestesia caudal
0,4-0,7 ml/kg para niños
0,25-0,75 50-150 mg (bolo)

Anestesia epidural
0,25-0,5 1,5-2,5 mg/kg niños
Infusión 0,0625-0,125 6-12 ml/h (con o sin opiáceos)

0,2-0,35 ml/kg/h en niños.
0,5-0,75 7-15 mg (bolo)

Anestesia espinal
0,5 mg/kg en niños
0,25-0,5 75-250 mg. (volumen 30-50 mi)

Bloqueo de plexo braquial
0,5-0,75 ml/kg en niños.
Como se mencionó anteriormente las dosis y volúmenes de la

lidocaína y bupivacaina para los bloqueos de nervios periféricos y
plexos nerviosos ha disminuido con el empleo de la ultrasonografía.
El propanolol y cimetidina que inhiben el

citocromo p450 pueden disminuir el metabolismo
hepático de los a nestésicos locales aminoamidas.
El itraconazol puede disminuir el aclaramiento de
la bupivacaina. El diazepam puede incrementar
las concentraciones plasmáticas de bupivacaina.
El midazolam puede disminuir moderadamente la
concentración de la lidocaína. La ciprofloxacina
puede disminuir el aclaramiento de la
ropivacaina. La acetazolamida al inhibir la
hidrólisis de la procaina puede incrementar su
vida media plasmática.
Capítulo 1. ANESTÉSICOS GENERALES
1.
Introducción En pacientes pediátricos sobre todo lactantes se prefiere realizar la

inducción con anestésicos inhalatorios.
La anestesia general es la pérdida de la conciencia acompañado
de ausencia de toda sensibilidad, principalmente la del dolor. Mantenimiento. - Se la realiza buscando un equilibrio entre los
Desde el descubrimiento de los primeros anestésicos generales parámetros fisiológicos del paciente dentro de rangos normales con
se ha propuesto definiciones y explicaciones sobre el modo de el estímulo quirúrgico, para lo que se emplea analgésicos potentes
acción de los mismos, por ejemplo como depresión no selectiva, como los ya señalados, anestésicos endovenosos o inhalatorios y
irregularmente descendente del S.N.C. Se ha descrito con el éter la si el paciente está conectado a una máquina también se emplea
secuencia clínica del proceso de la anestesia general dividiéndola relajantes musculares.
en etapas y periodos, que actualmente es un antecedente, ya que la Reversión o recuperación. - Una vez concluida la cirugía, se retira la
anestesia general en la actualidad es en base a objetivos a lograr en administración de anestésicos inhalatorios, la infusión de anestésicos
el paciente, otros autores consideran que son parte de la anestesia endovenosos o analgésicos potentes como el remifentanilo, en caso
general y estos son: necesario se puede antagonizar a los analgésicos potentes con
Analgesia antagonistas como la naloxona, a los relajantes musculares con sus
reversores e inclusive a las benzodiacepinas.
Inconciencia
Figura 1.1. Paciente Bajo Anestesia General Balanceada con
Ausencia de reflejos (protección neurovegetativa) Intubación Orotraqueal, Ventilación Controlada con Máquina de
Anestesia con valores Respiratorios Pre-fijados en la Máquina
Relajación muscular
Amnesia
Estos objetivos se obtienen con el empleo de dos o más fármacos
que no necesariamente son los anestésicos generales, aspecto que
favorece en una anestesia cada vez más segura ya que permite
emplear varios fármacos a dosis menores disminuyendo el riesgo
de reacciones adversas. Si se tuviera que emplear solamente un
anestésico general, para obtener todos los objetivos se tendría que
utilizar concentraciones o dosis altas que supondrían un mayor
riesgo para el paciente. El empleo de más de un fármaco permite
una acción más específica en la analgesia, hipnosis, relajación
muscular, además de que existe cierto grado de interacción sobre
todo farmacodinámica entre ellos.
Varios autores coinciden en dividir actualmente la anestesia general
en tres fases: Figura 1.2. Monitor conectado al anterior paciente que muestra
1. Inducción la cardioscopia, FC, ST, onda de pulso, oxímefría, PAS, PAD, PAM,
índice biespectral (para la hipnosis), capnografia, ETC02, FR, FI02,
2. Mantenimiento gases anestésicos inspirados y expirados, CAM (sevofluorano) y
3. Reversión o recuperación temperatura ambiental
Inducción. - Es llevar al paciente al estado de anestesia general,

para lo cual se utiliza fármacos con la capacidad de producir
hipnosis e inconciencia, en caso de haberse planificado la ventilación
controlada se emplea además relajantes musculares. Es común
utilizar en la inducción un analgésico potente como el fentanil,
alfentanil, sulfentanil o remifentanil, seguido de un anestésico
endovenoso como el tiopental sódico, propofol o etomidato, con
este propósito también se puede emplear una benzodiacepina como
el midazolam. Un relajante muscular como el atracurio o rocuronio
con la finalidad de utilizar dispositivos que permitan conectar al
paciente a una máquina de anestesia que será la encargada de
ventilar mecánicamente con todos los parámetros fisiológicos pre-
fijados por el Anestesiólogo.
293
De modo general la administración de anestésicos inhalatorios se Dependiendo del anestésico inhalatorio, ellos sufren diferentes
la realiza por vía respiratoria empleando dispositivos especiales que grados de metabolismo, generalmente hepático pero en porcentajes
en base a diferencia de presiones del anestésico inhalatorio más reducidos.
oxígeno, siguiendo leyes físicas como la de Dalton, ingresan a los
Los anestésicos endovenosos, al administrarse directamente en ~
alveolos, atraviesan la membrana alveolo capilar produciéndose la
torrente sanguíneo, de acuerdo a sus características fisicoquímicas
absorción del anestésico, para luego equilibrarse la concentración
a través de la circulación serán transportados al S.N.C.
administrada con la presente en la sangre en un determinado
tiempo que depende de la solubilidad en sangre de los anestésicos Es posible identificar los tipos de anestesia de acuerdo a los
inhalatorios o gases anestésicos (los de mayor solubilidad tardan fármacos utilizados y forma de administración como ser:
más tiempo en lograr el equilibrio y por lo tanto su acción
Anestesia balanceada. - Cuando se utiliza fármacos endovenosos
farmacológica) para posteriormente pasar al S.N.C. donde también
buscaran su equilibrio en el tejido cerebral en un lapso de tiempo más anestésicos inhalatorios.
que está en relación al grado de liposolubilidad. Anestesia endovenosa (TIVA). - Si se emplea fármacos y anestésicos
Una vez suspendido el anestésico inhalatorio, el transito es inverso, exclusivamente endovenosos.
es decir del cerebro a la sangre, vía respiratoria y de ella al exterior Anestesia analgésica. - Cuando el fármaco principal es un analgésico
en un tiempo que depende de su liposolubilidad y solubilidad en la potente en dosis altas como ser por ejemplo el fentanil.
sangre (los de mayor solubilidad en sangre tardan más tiempo en
Neuroleptoanestesia: Hoy poco utilizado que incluye el empleo de
recuperarse de la anestesia)
2. un hípnoanalqésico potente como el fentanil más una butirofenona
como el droperidol.
Figura 1.3. Circulación de Anestésicos Inhalatorios en el ser Humano
Sistema de
Vía respiratoria CEREBRO
administración de
pulmones
anestésicos y otras estructuras
Circulación
inhalatorios más y órganos
sistémica
oxigeno
Figura 1.4. Sitios de Unión de los Anestésicos Generales al Receptor GABA(A)

Canal iónico
el
GABA
Extracelular
Intracelular Barbituricos
Etomidato
Esteroides
Ingresa cloro e Propofol

hiperpolariza la membrana Halotano
294
Clasificación da el carácter de reversibilidad. Cuyo resultado es la potenciación
ANESTÉSICOS INHALATORIOS: o modulación positiva de los receptores GABA(A) y las de la glicina
inhibidora, con lo que se explica la acción depresora. También
Líquidos inhiben los receptores excitadores de glutamato tipo NMDA,
receptores nicotínicos neuronales de acetil colina. Otros canales
volátiles
iónicos que son activados por los anestésicos inhalatorios son los
Éter de potasio con dominio de dos poros (K2p) y los canales de Calcio y
Halotano sodio voltaje dependientes.
Es importante mencionar que entre los anestésicos inhalatorios
Sevofluorano
el óxido nitroso no actúa en el receptor GABA(A) pero si lo hace
Isofluorano bloqueando el receptor de glutamato tipo NMDA.
Enfluorano POTENCIA DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS
Desfluorano La potencia anestésica de los anestésicos inhalatorios se la evalúa
Gases a través del CAM cuya definición es: Concentración alveolar mínima
de un anestésico inhalatorio a la que el 50 % de los pacientes
anestésicos no presentan ningún tipo de respuesta frente a un estímulo
Óxido nitroso quirúrgico, es decir que es la concentración que se requiere
de un anestésico para realizar los diferentes procedimientos
Xenón quirúrgicos. Sin embargo la acción anestésica no solo depende
ANESTÉSICOS ENDOVENOSOS la las características farmacológicas del anestésico utilizado sino
también de la condiciones fisiológicas del paciente como ser la
Tiopental sódico edad, temperatura, estado de su sistema respiratorio, presión
Tiamilal arterial, frecuencia cardiaca, niveles de glóbulos rojos, proteínas
plasmáticas etc. Y la utilización simultanea de otros anestésicos y
Metoexital fármacos cuadyuvantes como ser analgésicos potentes, hipnóticos
Propofol entre otros, que generalmente por la interacción principalmente
farmacodinámica hacen que se requiera una menor concentración
Etomidato alveolar del anestésico inhalatorio para mantener el estado
ANESTÉSICO ENDOVENOSO E INTRAMUSCULAR anestésico en el paciente.
El valor del CAM se lo expresa en volúmenes %, cuanto más bajo
Ketamina
es el valor del CAM quiere decir que el anestésico es más potente
MECANISMO DE ACCiÓN DE ANESTÉSICOS INHALATORIOS y si este valor es más alto el anestésico será menos potente, si el
El mecanismo de acción todavía no está plenamente confirmado, valor del CAM es mayor a 100 vol. % es que ese anestésico requiere
sin embargo existen mecanismos descritos que tienen respaldo condiciones atmosféricas hiperbáricas para llegar a la anestesia
científico, los anestésicos inhalatorios se unen a receptores quirúrgica.
principalmente proteicos mediante uniones químicas no covalentes
como ser enlaces de hidrógeno, uniones de vander Waals que están
en los canales iónicos regulados por neurotransmisores. Lo que le
Cuadro 1.1. Solubilidad en diferentes medios y valores de CAM de Anestésicos Inhalatorios
Anestésico CAMVol.% Solubilidad sangre! Solubilidad cerebro! Solubilidad grasa! Solubilidad músculo!
gas gas sangre sangre
Halotano 0,75 2,4 2,9 60 3,5
Isofluorano 1,2 1,4 2,6 45 4
Enflurano 1,6 1,8 1,4 36
Sevofluorano 2 0,65 1,7 48 3,1
Desfluorano 6 0,42 1,3 27 2
Óxido nitroso 105 0,47 1,1 2,3 1,2
Xenon 71 0,12
295
FARMACODlNAMIA DE ANESTÉSICOS INHALATORIOS
La acción farmacológica de estos anestésicos se resume en el cuadro siguiente:
Cuadro 1.2. Farmacodinamia de los principales Anestésicos Inhalatorios
Fármaco S.N.C. Respiratorio Cardiovascular Hepático Renal Otros
Halotano Depresor central. Aumenta la Depresión cardiaca Reduce Puede reducir el flujo Relaja el músculo
Dilata los vasos frecuencia y disminuye y disminución del el flujo sanguíneo renal uterino. Relaja
cerebrales, aumenta la amplitud gasto cardiaco dosis sanguíneo. en cierto grado el
el flujo sanguíneo respiratoria, disminuye dependiente. Puede músculo estriado.
cerebral. Puede el volumen minuto Baja de la presión provocar Puede producir
aumentar la presión respiratorio, aumenta arterial. necrosis e hipertermia
i ntracraneal el umbral al C02, es Puede disminuir la insuficiencia maligna.
broncodilatador frecuencia cardiaca. hepática
Sensibiliza al mortal.
miocardio a la acción
de las catecolaminas
endógenas o exógenas.
Dilata los vasos
sanguíneos de la piel.
Isofluorano Depresorcentral,dilata Deprime la ventilación. Disminuye la PA dosis Puede Puede reducir el flujo Relaja la
los vasos cerebrales, Es irritante de las vías dependiente. Vasodilata disminuir sanguíneo renal y musculatura
aumenta el flujo respiratorias. las coronarias. Puede el flujo la tasa de filtración uterina. Relaja
sanguíneo cerebral, Es broncodilatador. disminuir el consumo sanguíneo glomerular. en cierto grado
puede disminuir el miocárdico de oxígeno. hepático. el músculo
consumo de oxígeno Vasodilata la piel y estriado. Potencia
cerebral. músculos. Puede a los relajantes
provocar taquicardia. periféricos.
Enfluorano Depresor central. Dilata Aumenta la frecuencia Disminuye la PA dosis Puede Puede disminuir el Relaja la
los vasos cerebrales. y disminuye la amplitud dependiente. Deprime la disminuir flujo sanguíneo renal musculatura
Disminuye el consumo respiratoria. Disminuye fuerza de contracción. el flujo y la tasa de filtración uterina. Relaja
metabólico cerebral de el volumen minuto sanguíneo renal, disminuyendo la en cierto grado
oxígeno. No se utiliza en respiratorio. Aumenta hepático. producción de orina. el músculo
epilépticos. el umbral al C02. Es estriado. Potencia
broncodilatador. a los relajantes
periféricos.
Sevofluorano Depresor central. Dilata Puede aumentar la Reduce la PA dosis Administrado con Relaja en cierto
los vasos cerebrales, frecuencia respiratoria dependiente. Reduce el flujos bajos de oxígeno grado el músculo
menos que el halotano y reducir el volumen gasto cardiaco. y con sistemas estriado. Potencia
Disminuye el consumo minuto respiratorio Vasodilatación sistémica. de absorbedor de a los relajantes
metabólico cerebral de dosis dependiente. C02 se produce el periféricos.
oxígeno. Es broncodilatador. compuesto A u olefina
que es nefrotóxico
en animales de
laboratorio. No así en
humanos.
Desfluorano Depresor central. Dilata Puede aumentar la Reduce la PA dosis Relaja en cierto
los vasos cerebrales, frecuencia respiratoria dependiente. Reduce grado el músculo
menos que el halotano. y reducir el volumen el gasto cardiaco. estriado. Potencia
Disminuye el consumo minuto respiratorio Vasodilatación sistémica. a los relajantes
metabólico cerebral de dosis dependiente. Puede provocar periféricos. En
oxígeno. Es broncodilatador. taquicardia transitoria. sistemas de
Es irritante de las vías administración con
respiratorias. absorbedor de C02,
se recomienda que
este absorbente
sea fresco y bien
hidratado ya que
# el desfluorano
predispone a la
producción de
monóxido de
, carbono.
296
Fármaco S.N.C. Respiratorio cardiovascular Hepático Renal Otros
Óxido nitroso Depresor central. Puede aumentar la Si se administra con No es coadyuvante
Puede aumentar el flujo frecuencia respiratoria otros anestésicos en la relajación
sanguíneo cerebral, y la y reducir el volumen inhalatorios puede muscular.
presión intracraneal. minuto respiratorio provocar taquicardia,
dosis dependiente. aumento de la PA y gasto
Puede elevar el umbral cardiaco. Lo contrario
al C02. junto a los opioides.
Puede incrementar el
tono venoso a nivel
periférico y pulmonar.
No debe utilizarse
en pacientes con
hipertensión pulmonar.
Xenón Puede disminuir el Efectos mínimos Efectos mínimos
metabolismo cerebral.
Puede disminuir el flujo
sanguíneo cerebral.
Analgésico central
FARMACOCINÉTICA DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS como diferentes grados de toxicidad dosis dependiente, es decir a
mayor dosis, mayor acción farmacológica y mayor toxicidad como
La administración de los anestésicos inhalatorios es por vía
ser por ejemplo, hipotensión arterial, bradicardia, arritmia cardiaca,
respiratoria y su absorción es a nivel pulmonar siguiendo la secuencia
depresión respiratoria entre otros. Existe algunas particularidades
antes mencionada. Los anestésicos inhalatorios sufren diversos
de algunos anestésicos como la hepatotoxicidad con el halotano a
grados de metabolismo, principalmente hepático que en general
través de su metabolito, ácido trifluoroacético que en grado extremo
es menor a otros fármacos, una vez concluida la administración de
puede provocar necrosis centrolobulillar en el hígado y una posterior
estos anestésicos se excretan principalmente por vía respiratoria, y
insuficiencia hepática grave que tendría un carácter inmune y se
en el caso de la fracción metabolizada, los metabolitos se excretan
presenta con más frecuencia con administraciones repetidas de este
principalmente por vía renal.
anestésico. Si bien el compuesto A que produce el sevofluorano ha
Cuadro 1.3. Metabolismo de Anestésicos Inhalatorios demostrado ser nefrotóxico en animales de laboratorio, todavía no
% Lugar y Metabolito con se ha reportado que esto ocurra en humanos, la literatura americana
recomienda utilizar flujos mayores a 2 litros en caso de emplear el
Anestésico mecanismo de riesgo de
metabolizado absorbedor de C02. El uso prolongado y reiterado del óxido nitroso
Metabolismo toxicidad
puede provocar anemia megaloblastica ya que oxida de manera
Hígado por Ácido irreversible a la vitamina B12, además de leucopenia. El isofluorano
Halotano 20 oxidación tricloroacético, puede llevar a la isquemia miocárdica. No se tiene datos claros sobre
toxicidad teratogenecidad y carcinogenecidad de los anestésicos inhalatorios,
CYP 2E1
hepática sin embargo es mejor evitar su empleo en embarazadas.
- Hígado por
La hipertermia maligna es un evento temido que se presentaba
Isofluorano 0,2 oxidación
con el empleo de los anestésicos clásicos como el halotano junto a
CYP 2E1
relajantes musculares como la succinil colina. Actualmente se sabe
Hígado por que cualquier anestésico halogenado lo puede provocar, sin embargo
Enfluorano 2,4 oxidación debido al empleo cada vez menos del halotano y la succinil colina,
CYP 2E1 y la utilización actual de anestésicos como el sevofluorano junto
Con absorbedor a otros relajantes musculares, además de la disminución de las
de C02 que es concentraciones de estos anestésicos ha redundado en una menor
Hígado por la cal sodada incidencia de este evento. La hipertermia maligna principalmente
Sevofluorano 3 oxidación y bajos flujos afecta al músculo a través de la alteración del calcio llegando
CYP 2E1 puede formar el a provocar una rabdomiolisis, mioglobinuria, elevación de la
compuesto A u temperatura, cianosis, contractura muscular, taquicardia, hipotensión
olefina. arterial, el cuadro es de gran afectación del estado general del
Hígado por paciente, actual ente se sabe que tiene un carácter genético y puede
Desfluorano 0,02 oxidación ser hereditario la predisposición a presentar esta complicación, el
CYP tratamiento es la suspensión inmediata de la anestesia y Cirugía, el
Óxido nitroso 0,004 fármaco más indicado para su manejo es el dantroleno a 1 o 2 mg!kg,
hasta un máximo de 10 mg/kg. Vía endovenosa.
Xenón
CONTRAINDICACIONES
REACCIONES ADVERSAS
El halotano no se debe utilizar en pacientes que sufrieron alteración
Se puede considerar a las acciones de los anestésicos inhalatorios,
297
funcional hepática por una exposición previa, no se recomienda si Ácido malónico y urea. Son preparados como sales de sodio con
el paciente presenta una hipertensión intracraneana, tampoco en carbonato sódico anhidroso por lo que para su utilización se los
pacientes hipovolémicos o con patología cardiaca grave como la debe diluir exclusivamente con solución salina fisiológica o agua
estenosis aórtica, en pacientes con feocromocitoma y susceptibilidad destilada hasta obtener una solución al 2,5 % para el tiopental
a la hipertermia maligna. sódico, 2 % para tiamilal y 1 % para el metohexital y tienen como
mecanismo el de potenciar el efecto inhibidor el neurotransmisor
El isofluorano no está recomendado en pacientes con hipovolemia
GABA (A) uniéndose a un sitio específico del receptor GABA (A) que
severa.
es un canal de cloro, facilitando el transporte de cloro cuyo efecto
es la hiperpolarización de la membrana celular neuronal. Otro
Con el sevofluorano y desfluorano se debe tener cuidado en
mecanismo señalado para los barbitúricos es la inhibición de los
pacientes con hipovolemia intensa, hipertensión intracraneana,
neurotransmisores excitatorios de glutamato tipo NMDA.
susceptibilidad a la hipertermia maligna.
El propofol es una emulsión, alquilfenol, compuesto por 1 % de
El óxido nitroso no debe emplearse en pacientes con hipertensión
propofol, 10% de aceite de soja, 2,25 % de glicerol, 1,2 % de lecitina
pulmonar, no está recomendado en pacientes con neumotórax,
y un 0,005 % de edetato disódico como conservante. El mecanismo
sometidos e neumoencefalografia, con quistes pulmonares de aire
es la potenciación del neurotrasmisor inhibidor GABA(A) se une a un
burbujas intraoculares de aire, sometidos a injerto de la membrana
sitio específico del receptor GABA (A)
timpánica o que hayan presentado una embolia gaseosa.
Por su composición el propofol por vía endovenosa es dolorosa
por lo que se la utiliza con anestésicos locales, actualmente se
Los anestésicos inhalatorios al administrarse con otros depresores presentó una nueva formulación, el fospropofol un pro-fármaco del
centrales, anestésicos parenterales, coadyuvantes anestésicos de propofol activándose mediante hidrólisis por fosfatasas alcalinas del
acción central, incrementan su acción depresora en el cerebro lo endotelio formando propofol.
que permite utilizar menores concentraciones de estos anestésicos
con lo que se reduce la posibilidad de reacciones adversas. El etomidato que también actúa potenciando la actividad inhibidora
del GABA se une a un sitio específico del receptor GABA (A)
El efecto depresor del miocardio que produce el halotano puede actualmente ha sido desplazada por el propofol debido a sus
incrementarse al emplear simultáneamente los beta bloqueantes potenciales reacciones adversas como la inhibición corticoadrenal.
adrenérgicos como el propanolol y los bloqueantes de los canales
de calcio como el verapamilo. El empleo de halotano con aminofilina La ketamina, derivado de la fenilciclidina altamente liposoluble,
puede provocar arritmias ventriculares. actúa mediante la inhibición de receptores excitatorios de glutamato
tipo N-metil de aspartato (NMDA) Produce analgésia, amnesia y
El isofluorano, sevofluorano y el desfluorano potencian a los anestesia disociativa debido a que parece disociar al paciente de
relajantes musculares no despolarizantes como el rocuronio. la realidad, con la producción de sueños coloridos, alucinaciones,
MECANISMO DE ACCION DE ANESTÉSICOS ENDOVENOSOS distorsión de la sensibilidad visual, táctil, auditiva y confusión.
ACCION FARMACOLOGlCA DE LOS ANESTÉSICOS PARENTERALES

Los barbitúricos como el tiopental que en la actualidad ha sido
desplazada por el propofol son derivados del ácido barbitúrico,
A continuación resumimos los aspectos más importantes de la
que es un núcleo pirirnidinico formado por la condensación del
farmacodinamia de los anestésicos parenterales.
Cuadro 1.4. Farmacodinamia de Anestésicos Parenterales
Acción sobre el Acción Acción Otras

Fármaco
S.N.C. respiratorio cardiovascular acciones
Depresor central. Produce sedación Depresor respiratorio, disminuye

Hipnosis, anestesia. la ventilación por minuto, Vasodilatación,
Reduce el flujo sanguíneo cerebral, el el volumen de ventilación venodilatación, baja la Puede desencadenar
consumo metabólico de oxígeno, la pulmonar. Eleva el umbral a la PA dosis dependiente una crisis de porfiria en
Tiopental presión intracraneal. hipercapnia e hipoxia. que lleva a la taquicardia pacientes con porfiria
Es protector cerebral. Puede producir paro respiratorio. compensadora. variagada o intermitente
Es anticonvulsivante. En asmáticos se puede agravar Leve depresión de la aguda.
Puede disminuir la presión el cuadro por liberación de contractilidad ca¡diaca.
intraocular. histamina.
298
Acción sobre el Acción Acción Otras
Fármaco
S.N.C. respiratorio cardiovascular acciones
Depresor central. Produce

sedación, hipnosis, anestesia Vasodilatación arterial
dosis dependiente. Reduce el flujo y venosa. Intensa Acción antiemética
sanguíneo cerebral, el consumo Depresor respiratorio, puede hipotensión arterial. central.
Propofol metabólico de oxígeno y la presión producir paro respiratorio. Taquicardia leve por Síndrome de infusión de
intracraneal. reflejo de barorreceptores.
propofol.
Es protector cerebral. Puede provocar
Es anticonvulsivante. Puede bradicardia.
disminuir la presión intraocular.
Aumentan la FC, PA,
Anestesia disociativa, amnesia e
gasto cardiaco. Su
intensa analgesia. Cierto estado
acción inotrópica negativa
cataléptico.
y vasodilatadora es
Aumenta el flujo sanguíneo cerebral, No es depresor respiratorio
contrarrestada por su
Ketamina la presión intracraneal, la presión importante. Produce salivación y acción simpaticomimético
intraocular. Midriasis, lagrimeo. broncodilatación. indirecta. Puede
Alucinaciones, sueños vividos y incrementar el consumo
delirio. metabólico de oxígeno
Neuroprotector. cardiaco.
Depresor central Produce:
Hipnosis, anestesia. Efectos mínimos sobre la Deprivación
Reduce el flujO sanguíneo cerebral, corticosuprarrenal.
Depresor respiratorio menor al FC, gasto cardiaco y PA.
Etomidato el consumo metabólico de oxígeno, Produce náuseas y
la presión intracraneal e intraocular. tiopental. Mayor estabilidad que el vómitos.
Puede desencadenar convulsiones y tiopental y propofol.
movimientos de mioclono.
FARMACOCINÉTICA DE LOS ANESTÉSICOS PARENTERALES
distribución inicial es en el compartimiento central que abarca los
Los anestésicos parenterales se administran preferentemente
órganos con mayor flujo sanguíneo donde se encuentra el S.N.C.
por vía endovenosa con una dosis inicial en bolo de inducción y
para posteriormente una vez realizada la acción anestésica pasar
posteriormente algunos de estos anestésicos se los administra en
a los otros compartimientos como ser el periférico superficial
el mantenimiento de la anestesia como es el caso del propofol, la
y el periférico profundo de acuerdo a las características de cada
ketamina en sistemas de infusión, que actualmente es mediante
anestésico, aspecto expresado en el volumen de distribución y
bombas de infusión que toma en cuenta la edad, sexo, peso y talla
pueden almacenarse en estructuras como el músculo y el tejido
del paciente y se programa la concentración plasmática que se
adiposo, que serían la causa de las molestias pos anestésicas como
quiere obtener o la concentración versus efecto.
la resaca descrita para los barbitúricos. Es de esperar que estos
La dosis inicial en bolo del anestésico parenteral tiene un tiempo fármacos atraviesen la barrera placentaria por lo que cuando se
de duración anestésica relativamente corto variando de acuerdo administran estos fármacos en dosis importantes en el momento
al fármaco utilizado, entre 5 a 15 minutos, la administración 1M del parto, pueden provocar cierta depresión en el recién nacido.
de la ketamina puede tener una duración de 20 minutos. Este
El metabolismo es principalmente hepático y los metabolitos
tiempo reducido de duración, se la explica por la redistribución
se excretan por vía biliar y renal. A continuación resumimos la
que ocurre con estos fármacos, su metabolismo y excreción. La
farmacocinética de los anestésicos parenterales.
Unión a Volumen de Vida media Metabolismo Depuración
Fármaco
Proteínas (%) distribución Ukg Hepático mUkglmin
disto (min) Elim. (h)
oxidación
Tiopental 85 2,5 2-4 12 N-desalquilación 3,4
desulfuración
Sulfoconjugación
Propofol 97 2,3 2-4 4-23 20-30
Glucoronoconjugación
Ketamina 12 3,1 11-16 2-4 N-desmetilación 19,1 299

Etomidato 77 2,5 2-4 2,9-5,3 Hidrolisis 17,9
REACCIONES ADVERSAS Y CONTRAINDICACIONES La ketamina puede provocar importante elevación de la presión
arterial, intracraneal, intraocular, lo más incómodo son los trastornos
Las reacciones adversas son la extensión de los efectos
pos anestesia, con delirios, alucinaciones, disociación del medio.
farmacológicos señalados reiterando que los anestésicos
parenterales pueden llegar a provocar paro respiratorio, hipotensión La alergia se constituye en una contraindicación para cualquier
arterial severa dosis dependiente, una de las ventajas es que estos anestésico parenteral, pero no existe alergia cruzada entre el
fármacos no producen hipertermia maligna. tiopental, propofol, ketamina o etomidato.
El tiopental y el propofol si provocan hipotensión severa, pueden Si no se va a controlar mecánicamente la ventilación, los anestésicos
disminuir el flujo sanguíneo renal y la velocidad de filtración parenterales con excepción de la ketamina se deben emplear con
glomerular, el flujo sanguíneo hepático pero no son nefrotóxicos precaución como sedantes. No son recomendables en pacientes con
ni hepatotoxicos directos. El tiopental como ya se menciono alteraciones respiratorias como el asma, EPOC u otras obstructivas.
puede desencadenar un ataque de porfiria en pacientes con esta
enfermedad que puede ser letal. El tiopental, el propofol debe utilizarse con precaución o evitarse
en pacientes hipotensos, en shock, con grave inestabilidad
El propofol puede provocar el síndrome de infusión por propofol, hemodinámica.
(PRIS) que puede presentarse por la administración prolongada y se
caracteriza por acidosis metabólica, rabdomiolisis, hiperlipidemia y El tiopental está contraindicado en pacientes con porfíria vareagada.
hepatomegalia, que puede llevar a la muerte. Se debe emplear con precaución en asmáticos.
Todos los fármacos pueden provocar reacciones alérgicas esto se La ketamina debe emplearse con precaución en hipertensos,
agrava con el tiopental que libera histamina. hipertensión intracraneal e intraocular.
La reacción adversa más peligrosa con el etomidato es la deprivación Los anestésicos parenterales no deben utilizarse, si no se cuenta con
corticosuprarrenal sobre todo por uso prolongado en infusión. oxígeno medicinal y medios para asistir mecánicamente la ventilación.
En el cuadro siguiente resumimos las indicaciones y forma de
utilización de los anestésicos parenterales.
Cuadro 1.6. Indicaciones y dosis de los Anestésicos Parenterales
Fármaco Indicación Vía Dosis Duración Dosis única
Tiopental Sedación IV 0,5-1,5 mg/kg
Inducción IV 3- 6 mg/kg 5-10 mino
Propofol Sedación IV 25-100 ¡Jg/kg/min
Inducción IV 1-2,5 mg/kg 5-10 min
Mantenimiento IV 50-200 ¡Jg/kg/min
Ketamina Analgesia preventiva IV 0,15-0,25 mg/kg
Sedación y analgesia IV 0,2-0,8 mg/kg
1M 2-4 mg/kg
Inducción de anestesia general IV 0,5-2 mg/kg 10-15 min
1M 4-6 mg/kg 15-20 min
Mantenimiento IV 30-90 ¡Jg/kg/min
Etomidato Inducción IV 0,2-0,6 mg/kg
Mantenimiento IV 10 ¡Jg/kg/min
INTERACCIONES FARMACOLOGlCAS despolarizantes, La ketarnina con la teofilina puede provocar

La interacción farmacológica más evidente es la farmacodinámica convulsiones. El diazepam prolonga la vida media de eliminación
al emplear los anestésicos parenterales con otros depresores de la ketamina. La ketamina con el halotano puede producir mayor
centrales como los opiáceos, benzodiazepinas, antihistamínicos depresión miocárdica. La vida media de la ketamina es prolongado
sedantes, anestésicos inhalatorios produciendo mayor depresión por ellitio. El propanolol y otros antagonistas beta pueden empeorar
central, respiratoria, cardiovascular con mayor hipotensión arterial. la acción depresora directa de la ketamina sobre el miocardio.
ANESTÉSICOS COADYUVANTES DE LA ANESTESIA GENERAL
Los medios de contraste, las sulfonamidas compiten con el tiopental
por los sitios de unión a las proteínas plasmáticas, elevando la Como se mencionó, la anestesia general hoy en día implica el
fracción libre activa del tiopental, empleo de varios fármacos simultáneamente o en forma secuencial,
El propofol puede elevar las concentraciones de fentanil yalfentanil. con la finalidad de lograr los objetivos de la anestesia señalados, se
los utiliza como medicación previa ya sea para producir sedación,
La ketamina potencia la acción de los relajantes musculares no ansiolisis, protección neurovegetativa, en la inducción a la anestesia,
300
en el mantenimiento, sobre todo para la analgesia, hipnosis, y la
Alfentanil
analgesia post operatoria. Los fármacos más empleados son:
Morfina
Benzodiazepinas:
Meperidina
Midazolam
Butirofenonas
Diazepam
Droperidol
Lorazepam
Agonista alfa 2 central
Opioides:
Dexmedetomidina.
Fentanil
Remifentanil Las características farmacológicas de estos fármacos se abordaran
en los capítulos correspondientes, a continuación resumimos los
Sufentanil aspectos farmacodinámicos más relevantes.
Cuadro 1.7. Farmacodinamia de los Coadyuvantes en la Anestesia General
Acción Acción Otras
Fármaco Acción en S.N.C.
respiratorio cardiovascular acciones
Disminuyen la ventilación
Disminuyen la Fe Analgésico central
Depresor, sedante igual al tiopental y propofol
Fentanil Disminuyen el flujo sanguíneo cerebral, el dosis dependiente. más que el tiopental y potente.
propofol, y la PA mucho Produce tolerancia,
Sufentanil consumo metabólico de oxígeno mucho menos Puede provocar paro
menos que el tiopental y adicción.
que el tiopental y propofol respiratorio,
propofol Miosis, constipación.
Tórax leñoso hipertónico.
Depresor, sedante Disminuyen la ventilación Disminuyen la Fe
Remifentanil Disminuyen el flujo sanguíneo cerebral, el igual al tiopental y propofol más que el tiopental Analgésico central
Alfentanil consumo metabólico de oxígeno mucho menos dosis dependiente. y propofol, y la PA potente.
Puede provocar paro menos que el tiopental y
que el tiopental y propofol
respiratorio. propofol
Disminuyen la ventilación Analgésico central
Depresor, sedante igual al tiopental y propofol Disminuye la Fe menor Menos potente que
Disminuyen el flujo sanguíneo cerebral, el dosis dependiente. al fentanil, El efecto el fentanil
Morfina Pueden provocar sobre la PA esta en Produce tolerancia,
consumo metabólico de oxígeno mucho menos
broncoconstricción en relación a la liberación adicción.
que el tiopental y propofol asmáticos por liberación de de histamina. Miosis, constipación.
histamina. Libera histamina.
- Disminuyen la ventilación
Analgésico central
Depresor, sedante Producen ligero Menos potente que
Disminuyen el flujo sanguíneo cerebral, el igual al tiopental y propofol aumento de la Fe El la morfina
Meperidina consumo metabólico de oxígeno mucho menos dosis dependiente. Pueden efecto sobre la PA Produce tolerancia,
que el tiopental y propofol. Su metabolito nor- provocar broncoconstricción esta en relación a la adicción.
meperidina es neurotóxico. en asmáticos por liberación liberación de histamina. constipación.
de histamina. Libera histamina
Depresor, sedante Disminuyen la ventílacíqn
Produce ligero aumento
Hipnótico. mucho menos que el Relajante muscular
de la Fe.
Midazolam Disminuyen el flujo sanguíneo cerebral, el tiopental y propofol dosis de acción central.
Puede disminuir la PA
consumo metabólico de oxígeno menos que el dependiente. Tolerancia, adicción.
dosis dependiente.
tiopental y propofol
Depresor, sedante No modifica o puede
Hipnótico. Disminuyen la ventilación producir ligero aumento Relajante muscular
Diazepam Disminuyen el flujo sanguíneo cerebral, el mucho menos que el de la Fe. de acción central.
Lorazepam consumo metabólico de oxígeno menos que el tiopental y propofol dosis Puede disminuir Tolerancia, adicción.
dependiente ligeramente la PA dosis
tiopental y propofol
dependiente
Tranquilizante, ansiolítico. Puede aumentar Antiemético central
Droperidol Puede disminuir muy ligeramente el flujo No tiene acción relevante ligeramente la Fe y potente.
sanguíneo cerebral y la presión intracraneal. disminuir levemente la
PA dosis dependiente.
301
Acción Acción Otras
Fármaco Acción en S.N.C.
respiratorio cardiovascular acciones
Sedante Hipnótico Leve disminución del Puede provocar

Dexmedetomidina Analgésico central. Leve disminución del flujo volumen corriente y Moderada disminución tolerancia y
alteración de la frecuencia de la Fe y PA
sanguíneo cerebral. dependencia.
respi ratoria.
A continuación resumimos las indicaciones y forma de empleo de estos fármacos.
Cuadro 1.8. Indicaciones y dosis de los Coadyuvantes de la Anestesia General
Fármaco Indicación Vía Dosis
Fentanil Anestesia IV 2-150 ~g/kg
Analgesia post operatoria IV 0,5-1 ,5 ~g/kg
Remifentanil Anestesia dosis inicial IV 1 ~g/kg
Mantenimiento IV 0,5-20 ~g/kg/min
Sedoanalgesia post operatoria IV 0,05-0,3 ~g/kg/min
Sufentanil Anestesia IV 0,25-30 mg/kg
Alfentanil Anestesia dosis inicial IV 8-100 ~g/kg
Mantenimiento IV 0,5-3 ~g/kg/min
Morfina Medicación previa a la anestesia 1M 0,05-0,2 mg/kg
anestesia IV 0,1-1 mg/kg
Analgesia post operatoria 1M 0,05-0,2 mg/kg
IV 0,03-0,15 mg/kg
Meperidina Medicación previa a la anestesia 1M 0,5-1 mg/kg
anestesia IV 2,5-5 mg/kg
Analgesia post operatoria 1M 0,5-1 mg/kg
IV 0,2-0,5 mg/kg
Midazolam Medicación previa a la anestesia 1M 0,07-0,15 mg/kg
Sedación IV 0,01-0,1 mg/kg
Inducción IV 0,1-0,4 mg/kg
- Diazepam Medicación previa a la anestesia va 0,2-0,5 mg/kg
Inducción IV 0,3-0,6 mg/kg
Lorazepam Medicación previa a la anestesia va 0,053 mg/kg
1M 0,03-0,05 mg/kg
Droperidol Medicación previa a la anestesia 1M 0,04-0,07 mg/kg
Antiemético IV 0,05 mg/kg
Dexmedetomidina Sedación durante la anestesia en IV 0,5-1 ~g/kg
infusión
IV 0,2-0,7 ~g/kg/h
COMPLICACIONES DE LA ANESTESIA GENERAL hipercapnia puede agravar las modificaciones del flujo cerebral que
provocan los anestésicos inhalatorios, al igual que la posibilidad de
Las complicaciones de la anestesia general no solamente se deben
eventos de arritmia cardiaca.
a la acción separada o combinada de los anestésicos generales y
coadyuvantes utilizados, ya que también interviene otros factores La hiperoxia, hipocapnia igualmente puede incrementar las acciones
como la instrumentalización anestésica, el manejo ventilatorio, la en los vasos cerebrales de los anestésicos parenterales.
intervención quirúrgica y las condiciones del paciente. La hipoxia,
302
La pérdida sanguínea, por la cirugía puede predisponer a una mayor a ser letales. Como ser nauseas, vómitos, dolor, hiperalgesia,
hipotensión junto a los anestésicos generales. depresión respiratoria, paro respiratorio, taquicardia, bradicardia,
arritmias cardiacas, paro cardiaco, barotrauma pulmonar,
La frecuencia de complicaciones post anestesia general, hoy en
enfisema, neumotórax, atelectasias, reacciones alérgicas, oliguria,
día son escasas, pero en variedad son muchas que pueden llegar
estreñimiento etc.
303
CAPíTULO 2. FÁRMACOS OPIOIDES
INTRODUCCiÓN su potencialidad de producir principalmente depresión respiratoria

y adicción.
El dolor es una sensación subjetiva con una repercusión orgánica
y neurovegetativa evidente en quienes la sufren, existen Figura 2.1. Planta Adormidera (papaver somniferum) del que se
clasificaciones sobre tipos de dolor como el leve, moderado, obtiene el Opio -la Morfina-
intenso, o de tipo somático, visceral, o neuropático, agudo o crónico
etc. La IASP la define como: Una experiencia sensorial y emocional
que señala el daño real o potencial de los tejidos. Actualmente se
la considera como el quinto signo vital y desde su percepción el
hombre ha buscado la manera de tratarla. Un compuesto natural
conocido como opio resulto ser altamente efectivo para calmar el
dolor en sus diferentes manifestaciones, posteriormente el año
1803 se logró aislar la morfina del opio como el responsable de esta
acción analgésica por Serturner, nombre que deriva de Morfeo, dios
del sueño, para posteriormente obtener otros compuestos naturales,
derivados semisintéticos y sintéticos con características similares
en cuanto a sus acciones a la morfina. Este grupo de fármacos eran
y son considerados como los analgésicos más efectivos y potentes
contra cualquier tipo de dolor, actualmente se sabe de ciertas
limitaciones, que indicaciones deben tener estos fármacos debido a
CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS OPIOIDES
Compuestos semisintéticos y
Antagonistas completos
Compuestos naturales: sintéticos:
Fenantrenicos. - Heroína Naloxona
Morfina Hidromorfona Naltrexona
Codeína Oximorfona
Tebaína Metadona
Bencilisoquinolínicos: Meperidina
Narcotina Fentanilo
Narceína Sufentanilo
Papaverina Alfentanilo
Remifentanil
Levorfanol
Hidrocodona
Oxicodona
Pentazocina
Nalbufina
Butorfanol
Propoxifeno
Difenoxilato
Loperamida
Tramadol
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS OPIOIDES

agrupados en familias de encefalinas, endorfinas, y dinorfinas a los
El modo de acción de los fármacos opioides es a través de su que se suman actualmente las endomorfinas 1 y 2 , nociceptinas
unión a receptores denominados endorfínicos, luego de varias entre las principales. Se suponía en un inicio que solamente se
investigaciones se logró descubrir que el organismo humano tiene un localizaban y liberaban en áreas del circuito relacionado al dolor,
hoy se sabe que estos opioides endógenos se encuentran en varios
sistema de regulación, modulación o defensa frente a las diferentes
sitios del S.N.C. pero particularmente en las del dolor como las
situaciones que desencadenan como respuesta el dolor, este sistema
está compuesto por sustancias endógenas denominadas opioides láminas I y 11 de la médula espinal, núcleo espinal del trigémino,
o peptidos endógenos, ubicadas principalmente en el encéfalo, sustancia gris periacueductal, o las relacionadas al área afectiva
304
como la amígdala, hipocampo, locus coeruleus, la corteza cerebral Opioides
frontal, o las áreas relacionadas con la modulación del control motor, Mu Delta Kappa
endógenos
núcleo caudado, globo pálido, en la regulación del sistema nervioso
autónomo, la médula oblongada, o funciones neuroendocrinas ,
eminencia media. Los opioides endógenos se producen a partir de Fármacos
precursores y se liberan para modular, disminuir o controlar el dolor, opioides
y las manifestaciones relacionadas con él, uniéndose a receptores Morfina +++ +
opioides. Al tener los fármacos opioides características similares a Fentanil +++ +
los péptidos endógenos y unirse a los mismos receptores, es de Sufentanil +++ + +
suponer su efectividad manifiesta en la modulación y control del
Hidromorfona +++
dolor.
Levorfanol +++
Los receptores opioides se los clasifica en mu, (u) delta, y kappa +++
Metadona
(k), Otra forma de identificarlos es como MOR, DOR y KOR
respectivamente. También se señala a un cuarto receptor identificado Buprenorfina Agonista parcial Antagonista
como ORL 1. Estos receptores se encuentran ampliamente Butorfanol Agonista parcial +++
distribuidos en el encéfalo y médula espinal, además de tejidos Nalbufina Antagonista ++
periféricos como el vascular, cardiaco, vías respiratorias, pulmones, Antagonistas
intestinos, células inmunitarias e inflamatorias circulantes. Antagonista Antagonista Antagonista
En el siguiente cuadro se resume las acciones relacionada con el Naloxona completamente selectivo muy selectivo
dolor y otras importantes por la ocupación de receptores por los selectivo parcial o débil parcial
farmacos opioides. Antagonista Antagonista Antagonista
Naltrexona selectivo selectivo muy selectivo
Cuadro 2.1. Efectos o Funciones por la Ocupación de completo parcial o débil completo
Receptores Opioides
Otra forma de clasificación es en base a la afinidad por sus
Subtipo de receptores como ser:
Efectos o funciones
receptor
Analgesia espinal y supraespinal, sedación, depresión Agonistas puros Agonistas Agonistas de Antagonistas
de la respiración, disminución de la velocidad de tránsito de receptores parciales de receptores (k) puros
(rnu) receptores yagonistas
intestinal, regulación de la secreción de hormonas (mu) parciales de (mu )
Mu Morfina Buprenorfina Pentazocina Naloxona
(aumenta la secreción de prolactina y hormona de
Oxicodona Nalbufina Naltrexona
crecimiento) y neurotransmisores (inhibe la liberación de Metadona Butorfanol
acetilcolina. Heroína Nalorfina
Analgesia supraespinal, espinal, regulación de la Meperidina
Delta secreción de hormonas y neurotransmisores (inhibición Fentanil
Remifentanil
de liberación de dopamina)
Analgesia supraespinal, espinal, sedación, efectos Sufentanil
Kappa psicotomiméticos, disminución del tránsito
gastrointestinal.
El mecanismo de acción de los opioides a la fecha tiene varias
En el siguiente cuadro se muestra la intensidad en la afinidad de explicaciones algunas de ellas hipotéticas, los receptores opioides
los opioides endógenos y los principales fármacos opioides por los pertenecen a la familia de receptores acoplados a la proteína G, su
subtipos de receptores. activación inhibe la adenilatociclasa, con la consiguiente reducción
Cuadro 2.2. Afinidad de los Opioides Endógenos y Fármacos del AMPc, también inhiben los canales de Ca2 dependientes de
Opioides por los Receptores voltaje y activan los canales de potasio de rectificación interna,
acciones que derivan en una reducción de la excitabilidad neurona/.
Opioides Otra acción observada es la activación de la cinasa relacionada con
Mu Delta Kappa
endógenos la señal extracelular que incrementara la liberación de araquidonato.
Met y Leu Se ha observado que la activación crónica de los receptores
+++ +++
encefalinas opioides por uso continuado de fármacos, puede inducir
Endorfina B +++ +++ mecanismos de adaptación celular, relacionadas con la tolerancia,
++ +++
dependencia y la clínica de la abstinencia. La desensibilización a
Dinorfina A
corto plazo del receptor opioide se debe a la fosforilación por la
Dinorfina B + + +++
proteincinasa C y otras cinasas. También se ha observado que la
B- Neoendorfina + + +++ tolerancia a largo plazo para los fármacos opioides es por un
Endomorfina +++ aumento de la actividad de la adenilciclasa como una forma de
Nociceptina Antagonista Antagonista Antanogista contrarrestar la disminución en los niveles de AMPc con el
consiguiente aumento de este.
305
Otras explicaciones se refieren a que existe un desacoplamiento
del receptor con las vías de señalización. También se señala que
el uso crónico de opioides lleva a la sobreexpresión de sistemas La acción analgésica supraespinal se produce por unión con
antiopioides endógenos constituidos principalmente por la receptores Mu o MOR particularmente en regiones encefálicas como
colecistocinina, receptores NMDA de glutamato, los neuropeptidos la sustancia gris periacueductal mesencefálica, en donde bloquean
OFQ/N entre otros. la respuesta nociceptiva, por ejemplo bloqueando la liberación del
Para comprender la acción analgésica de los fármacos opioides es trasmisor inhibidor GABA y de esa manera permiten a la sustancia
necesario recordar algunos aspectos relacionados al proceso o vías gris periacueductal con actividad tónica puedan seguir regulando
del dolor, en caso de una estimulación aguda como un pinchazo las proyecciones al bulbo raquídeo que a su vez activan la liber~ción
con aguja o incisión en la piel, se activa las fibras A-Delta y C que de noradrenalina y 5 hidroxitriptamia en el hasta dorsal de la medula
son aferentes sensoriales pequeños con umbrales altos, generando espinal, que atenúa la excitabilidad del hasta dorsal produciendo
un estímulo hacia la médula espinal, donde se activan neuronas el efecto deseado. Otro mecanismo observado es que por la forma
con proyección al tálamo opuesto para luego proseguir a la corteza de organización de la sustancia gris periacueductal se puede
somatosensorial. Existe una proyección paralela que se dirige incrementar la excitabilidad del rafe dorsal y el locus coeruleus
al sistema límbico a través del tálamo y corteza del cíngulo. Esta ya que de esos lugares parten las proyecciones noradrenérgicas y
estimulación ascendente evoca la respuesta dolorosa y afectiva. serotoninergicas con destino al procencefalo límbico relacionados
En el caso del dolor producido por lesión de tejidos como en las con las respuestas emocionales del dolor.
quemaduras de la piel, lesiones articulares, dolor dental. heridas por La acción analgésica a nivel de la médula espinal, expresada por la
incisión etc. Se desencadena un proceso inflamatorio, que provoca atenuación de la respuesta a estímulos somáticos y viscerales que
generalmente un dolor continuo que puede llevar a la hiperalgesia o producen dolor, es mediante la depresión selectiva de la descarga
sea que el paciente siente dolor manifiesto ante un estímulo menor en el hasta dorsal medular de sus neuronas de fibras aferentes
del área afectada, como el movimiento de una rodilla inflamada. pequeñas con umbral alto.
En los procesos inflamatorios intervienen mediadores como las
prostaglandinas, citosinas, bradicinininas etc. Y son estos mediadores Se observó que la acción pre-sinaptica medular reduce la liberación
los que se encargan de activar las fibras A Delta y C además de que de transmisores peptídicos aferentes como la sustancia P. También
puede bajar el umbral de activación de estas fibras lo que se conoce la acción presinaptica medular de los opioides comprende la
como sensibilización periférica al dolor. Los procesos inflamatorios no abertura de los canales de Ca voltaje-dependientes y de esa
pueden generar la activación de cascadas facilitadoras espinales manera evitar la liberación del transmisor. Por activación directa de
incrementando la cantidad de impulsos al encéfalo que contribuye a las neuronas del hasta dorsal pos-sinapticos los opioides bloquean
la hiperalgesia. El dolor también se puede producir por lesión de las su excitación que se produce por el glutamato, La acción selectiva
estructuras nerviosas, ya sea por traumatismos directos, procesos y potente de los opioides a nivel medular para regular estímulos
degenerativos, infecciosos, enfermedades de nervios periféricos, nociceptivos medulares se debe a la propiedad que tienen de recucr
que en su conjunto se denominan como dolor neuropático. Estas la liberación de neurotransmisores estimulantes de las fibras C y la
lesiones nerviosas pueden ocasionar alteraciones bioquímicas y disminución de la excitabilidad a nivel del hasta dorsal.
anatómicas produciendo como consecuencia un dolor súbito urente A nivel periférico en estructuras o áreas con procesos inflamatorios
conocido como disestesias espontaneas, o el dolor desencadenado que han sensibilizado las terminaciones nerviosas produciendo
ante el más mínimo contacto del área afectada conocido como hiperalgesia, los opioides disminuyen la hiperalgesia.
alodinia, se conducen a través de la activación de fibras AB que
son aferentes sensoriales de umbral bajo hacia las áreas superiores Como ya se mencionó anteriormente los fármacos opioides no
ya mencionadas con la característica de que pueden desencadenar solamente producen analgesia, también actúan sobre el estado
actividad y estímulo ectópico que son provocados por lesiones de ánimo, disminuyendo o inhibiendo la respuesta de malestar,
en los axones de los ganglios de la raíz dorsal, la reorganización inquietud, sufrimiento y hasta depresión que ocasiona el dolor no
del hasta dorsal medular, o por neuromas que se forman a controlado, esta acción se la explica a través de la activación de
consecuencia de la lesión nerviosa. Si bien el efecto analgésico se receptores Mu (MOR) del sistema mesocorticolímbico, los opioides al
puede lograr en todo tipo de dolor adecuando las dosis, actualmente parecer inhiben la actividad neuronal Gabaergica central facilitando
se sabe que el dolor neuropático es de difícil manejo por no decir la liberación de dopamina.
no adecuado con los opioides. En ciertas situaciones que producen
dolor generalmente se asocian lesiones de estructuras nerviosas y
de tejidos con inflamación, como las debidas a ciertas cirugías o el dolor
oncológico altamente invasivo por lo que ameritan que el
enfoque debe ser integral y multimodal.
306
Figura 2.2. Mecanismo de Acción de Opioides a nivel del hasta Dorsal de la Médula Espinal
INICIO DE LA ESllMULACIÓN DEL DOLOR
\ Los apiades al unirse a su

receptor MOR reduce la
entrada de Ca con lo que
inhibe la liberación de
neuropéptidos como la
sustancia p. Glutamato
Presinaplico
Postsinaplico Los opioides al unirse a su receptor MOR

facilita la salida de K con lo que
hiperpolariza la membrana e inhibe la
respuesta a los neuropéptidos
Figura 2.3. Modulación Descendente del Dolor y sitios de Acción de Opioides

Corteza
& Sistema
TaIamo Límbico
Ondulación descendente
Sustancia periacuedectal
Mecencefalo
Núcleo del rafe medio
Bulbo
Haz espino-talamíco1
Médula espinal Fibras aferentes

primarias o
aferentes de
nocicepcióo
307
FARMACODlNAMIA DE OPIOIDES sobre todo con los opioides más potentes. Es importante señalar que
el uso crónico ya sea por dolor o adicción se acompaña de miosis ya
A nivel central producen sedación, somnolencia, afectación
cognitiva, dosis dependiente, acción que se incrementa fácilmente que la tolerancia que desarrollan estos pacientes afecta poco o nada
cuando se emplea simultáneamente con otros depresores centrales, a este A nivel central, sobre todo en pacientes pediátricos los
como anestésicos generales, benzodiazepinas, otros hipnóticos, opioides, en
antihistamínicos sedantes, alcohol etc. particular la morfina en dosis elevadas puede provocar convulsiones,
efecto que se atribuye a la acción en neurotransmisores inhibidores y
A nivel respiratorio todos los fármacos opioides son depresores,
dosis dependiente y ligado a la potencia, a mayor dosis y/o mayor excitadores, ya la posible acción de ciertos metabolitos considerados
potencia mayor posibilidad de depresión respiratoria, estos fármacos neurotóxicos como la nor-meperidina de la meperidina y la
disminuyen la frecuencia respiratoria, que lleva a la disminución del morfina-3-glucorónido de la morfina.
volumen minuto respiratorio y a dosis elevadas paro respiratorio. Los opioides por acción central a nivel del bulbo raquídeo, tienen
Los opioides elevan el umbral de estimulación al C02, deprimen efecto antitusígeno, esta es una acción interesante para la morfina
la estimulación hipóxica de la ventilación, activando receptores que sin embargo por sus reacciones adversas como la depresión
Mu y Delta (MOR, DOR) en áreas como neuronas quimiosensibles respiratoria y la adicción no se la emplea con ese fin, reservándola
del tronco del encéfalo y quimioreceptores aórticos y carotideos para opioides de menor potencia como la codeína.
respectivamente. Si el paciente no está bajo la acción de otro
depresor central, una de las características es que por esta acción Los opioides, en particular la morfina pueden provocar náuseas
de los opioides pareciera que está despierto y consciente pero y vómitos por acción central, a nivel del área postrema del bulbo
presenta signos de hipoxia, como cianosis perioral o ungueal, lo que raquídeo en la zona emética.
corresponde es indicarle que respire y el paciente responde. Otra A nivel cardiovascular si bien pueden provocar vasodilatación e
complicación por opioides sobre todo los de mayor potencia es la inhibición de los reflejos a través de barorreceptores, no afectan de
producción de rigidez de la pared torácica, conocido también como manera importante la presión arterial. La morfina puede provocar
tórax leñoso, que puede comprometer seriamente la ventilación, vasodilatación arterial y ven osa incrementada por la liberación de
en estos casos es prudente antagonizar el opioide. De acuerdo a histamina que produce. A dosis usuales no son depresores
diferentes estudios cuando se utiliza dosis equianalgesicas de los cardiacos,
diferentes opioides el riesgo de depresión respiratoria es posible. La sin embargo los opioides más potentes como el fentanil, sufentanil,
vía de administración se relaciona con el tiempo que puede tardar remifentanil que se utilizan en la inducción y mantenimiento de
en presentarse la depresión respiratoria, con la morfina que es uno anestesia general pueden provocar bradicardia, es conocido el
de los opioides más utilizados por vía EV la depresión respiratoria efecto de la morfina en pacientes con angina de pecho o que
puede presentarse entre los 5 a 10 minutos y por vía 1M o SC entre sufrieron infarto de miocardio, en quienes disminuye la precarga
los 30 a 90 minutos ,por lo que es necesario vigilar estrechamente a que a su vez baja la fuerza de contracción y frecuencia cardiaca, con
los pacientes que reciben estos fármacos, por vía parenteral, sobre lo que se disminuye el trabajo y consumo de oxigeno del miocardio,
todo si son utilizados en el dolor agudo y por primera vez, ya que a esto se agrega los efectos analgésicos y los relacionados a la
los pacientes con dolor crónico sobre todo oncológico desarrollan reacción afectiva en estos pacientes. A nivel de los vasos cerebrales
tolerancia. En caso de presentarse depresión respiratoria se debe su acción no es directa, la depresión respiratoria que provocan,
asistir inmediatamente con soporte de oxígeno y en su caso revertir incrementa el C02 lo cual produce vasodilatación cerebral, aumento
la acción del opioide con antagonistas como la naloxona. Por estas del flujo sanguíneo y de la presión intracraneal.
acciones el empleo de los opioides se lo debe realizar con cuidado
o no hacerlo en pacientes con patología respiratoria como el asma, Los opioides pueden provocar mioclonos aun en dosis bajas.
EPOC, u otras que comprometan la ventilación del paciente. A nivel gastrointestinal, en el esófago alteran la relajación del
A nivel endócrino los opioides, en particular la morfina, pueden esfínter esofágico inferior que debe producirse con la deglución,
disminuir la secreción de cortisol, gonadotropinas, testosterona, o la distensión del esófago, en el estómago pueden aumentar la
ACTH, hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante, contracción tónica muscular en el antro gástrico y de la porción
(FSH) y por el uso continuado provocar hipogonadismo, alteraciones proximal del duodeno y al contrario disminuir el tono muscular
menstruales en mujeres, disminución de la libido en varones, todo durante el reposo alterando la contracción y relajación rítmica, lo
esto por acción en el eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal, que lleva a un retardo en el vaciamiento gástrico y la posibilidad
por una acción directa sobre las células hipofisarias y por acción de reflujo esofágico, a esto se agrega la disminución de la
indirecta a través de receptores opioides del hipotálamo. También secreción de ácido clorhídrico a pesar de que los opioides activan
incrementa la liberación de prolactina al inhibir la secreción de las células parietales. En el intestino delgado y colon los opioides
dopamina por acción en receptores Mu. Puede incrementarse la disminuyen la actividad propulsiva para el tránsito del contenido
liberación de la hormona de crecimiento, (GH) mediante la inhibición intestinal, disminuyendo las contracciones efectivas y aumentando
de la producción de somatostatina que regula a la hormona de las no propulsivas, a esto se suma la disminución de la secreción
crecimiento. Los opioides con acción preferente en receptores intestinal, estas acciones llevan a un enlentecimiento del tránsito
Kappa pueden disminuir la secreción de oxitocina y la hormona intestinal con una mayor reabsorción de líquidos y la producción
antidiurética en cambio los de acción preferente en receptores Mu de estreñimiento. A nivel del esfínter anal se incrementa su tono,
pueden reducir la secreción de oxitocina y casi no tienen efecto disminuyendo su relajación refleja que se debe producir frente al
en la secreción de la hormona antidiurética, sin embargo pueden bolo fecal, lo que incrementa el estreñimiento. Todas estas acciones
disminuir la diuresis por otros mecanismos que se señalara más gastrointestinales se producen por la activación de receptores
adelante. opioides sobre todo Mu (MOR) y Delta (DOR) tanto a nivel periférico,
como las estructuras nerviosas del tracto gastrointestinal como a
nivel central. Es importante señalar que al igual que la miosis para el
estreñimiento casi no existe tolerancia, es decir que el uso continuo y
prolongado producirá estreñimiento.
308
A nivel de las vías biliares los opioides pueden incrementar el tono Los opioides se distribuyen rápidamente por el compartimiento
del esfínter de Oddi lo cual lleva a un aumento de la presión en la central que corresponde a los órganos más irrigados, como
vía biliar e inclusive en la vesícula biliar, con molestias de tipo cólico el corazón, riñón, hígado, cerebro, atraviesan la barrera
biliar, por lo que no está indicado en dolores de este tipo y si se lo hematoencefálica y placentaria, en el plasma sanguíneo se unen
hace se debe acompañar con un antiespasmódico, más aún si el a proteínas plasmáticas en diverso porcentaje, para la morfina es
paciente tiene una obstrucción de vías biliares por cálculos. alrededor del 33 %, La duración de acción corta que tienen ciertos
opioides como el fentanil se debe a que se redistribuyen a otras
Los opioides pueden disminuir la evacuación de la orina, por
estructuras como el músculo o tejido adiposo.
disminución del reflejo de la micción y aumento del tono del esfínter
externo vesical produciendo retención de la orina en la vejiga, esta El principal mecanismo de biotransformación de la morfina es
acción es más evidente cuando se administra sobre todo morfina la glucoronoconjugación, formando los metabolitos morfina 3
por vía espinal o epidural llegando a necesitar en algunos casos la glucorónido y morfina 6 glucorónido, ambos activos, al parecer
instalación de sonda vesical por la gran molestia que ocasiona. la morfina 6 glucorónido es más potente que la morfina, a la
morfina 3 glucorónido se le atribuye acciones excitadoras, los
Esta acción se debe a la activación de receptores Mu y Delta a nivel
otros mecanismos de biotransformación son la N-desmetilación,
central y espinal, para el que se produce tolerancia.
que forma normorfina y la N-desalquilación. La vida media de la
Los opioides, en particular la morfina puede disminuir o restablecer morfina es de 2 horas y algo más larga para su metabolito morfina
la actividad uterina en cuanto a sus contracciones si estas se 6 glucorónido.
incrementaron por el uso de la oxitocina, sin embargo no es
La codeína también sufre metabolismo hepático, uno de los
recomendable emplearla en mujeres en trabajo de parto por su
mecanismos mediante la CYP 2D6 es la O-desmetilación mediante
potencial toxico materno-fetal
el cual forma morfina en aproximadamente un 10 % que sufre los
A nivel de la piel los opioides, sobre todo la morfina puede provocar procesos metabólicos antes descritos. A esta conversión a morfina
prurito, en el caso de la morfina la explicación más aceptada es por la se le atribuye su acción farmacológica. Sin embargo la codeína
liberación de histamina que además puede provocar enrojecimiento como tal también se une a receptores centrales al que se atribuye la
del cuello y parte superior del tórax, esta acción al parecer no se acción sobre todo antitusigena que tiene este fármaco en particular,
debe a la activación de receptores opioides, es mejor tratarla con la vida media de la codeína es de 2-4 horas.
antihistamínicos o corticoides.
La diacetilmorfina (heroína) sufre hidrolisis sucesivas formando
En relación al sistema inmunitario los opioides pueden deprimirla, 6-monoacetilmorfina y morfina, ambos activos, a los que debe su
es más evidente por el uso crónico, sin embargo se ha observado acción central, este compuesto es más liposoluble que la morfina,
que también puede presentarse con el uso agudo, es conocido por lo que su acción es más rápida.
el efecto del dolor no controlado en la depresión inmunitaria, los
La excreción de los opioides principalmente se la realiza por vía
opioides al producir analgesia, mejoran la respuesta inmunitaria en
renal, en diferentes porcentajes, la morfina lo hace como metabolitos
estos casos.
activos como la morfina 3 glucorónido, por filtración glomerular, por
Los opioides pueden disminuir el umbral termorregulador, la lo que la insuficiencia renal o disminución de la función renal por
meperidina es el más efectivo para inhibir los escalofríos del falta de madurez o envejecimiento puede llevar a la prolongación del
paciente. También se ha observado que el tramadol puede tener el efecto sobre todo de sus metabolitos, la morfina y sus metabolitos
mismo efecto particularmente frente a los escalofríos por anestesia activos también sufren la circulación enterohepática con la
epidural. consiguiente prolongación de sus efectos.
FARMACOCINÉTICA La codeína se elimina principalmente por vía renal como metabolitos
Los fármacos opioides se administran por diferentes vías, dos son los más inactivos.
frecuentes, la vía oral y endovenosa, pero dependiendo del
opioide puede ser por vía subcutánea, epidural, espinal, intranasal,
rectal, cutánea. Por la vía oral se absorben todos los opioides, es
mayor para los más liposolubles, por el fenómeno de primer paso se
disminuye la biodisponibilidad, sobre todo para la morfina, aspecto
que es tomado en cuenta en la implementación de los diferentes
esquemas analgésicos. La codeína y sus análogos, como la
oxicodona, metadona tienen buena biodisponibilidad por vía oral. La
meperidina por vía intramuscular su absorción es irregular, por vía
oral aproximadamente el 50 % sufre metabolismo de primer paso.
Por vía subcutánea e intramuscular los opioides más liposolubles
como el fentanil y análogos tienen una absorción y velocidad de
acción más rápida. Por vía endovenosa el remifentanil tiene un inicio
de acción más rápido que el fentanil y análogos por la misma vía.
309
Cuadro 2.3. Farmacocinética de los principales Opioides
VM eliminación Excreción
Fármaco Vía Biodisponibilidad (%) Metabolismo
(h) renal %
glucoronoconjugación
Morfina va 15-64 N-desmetilación 2,5-3 5-10
N-desalquilación
Codeína va 50 metilación a morfina 3-4 10
Por CYP206 a
Oxicodona va 87 4-5 parcial
hidromorfona
Metadona va 90 N-desmetilación 17-47 30
Conjugación
Buprenorfina SL 60 4-45 70 (heces)
N-desalquilación
1M 40-90 30 (min)
Hidromorfona va (retard) 10-65 35
Meperidina 1M Hidrólisis 4-6 10
N-desmetilación
Pentazocina va 40 2-3 10
N-desalquilación hidrolisis
Fentanil IV 2-7 5-24
hidroxilaciones conjugación
TO 90
TM 50
Remifentanil IV Hidrolisis 3,5 (min)
a-desmetilación CYP 206 y

Tramadol va 68 5 20
CYP3A4 conjugación
1M 100
IV 100
Rectal 78
como ya se mencionó anteriormente la tolerancia es mínima o no

REACCIONES ADVERSAS existe para la miosis, las convulsiones y el estreñimiento. En caso de
Las acciones farmacológicas de los diferentes opioides en las disminución del efecto analgésico del primero utilizado. Los
diferentes estructuras y sistemas son de alguna manera la opioides agonistas-antagonistas también producen tolerancia pero
expresión de las reacciones adversas de estos fármacos, de los menos que los agonistas puros, se ha observado para la depresión
cuales la depresión respiratoria es la reacción toxica aguda más respiratoria, sedación, alucinaciones, e hipotermia.
peligrosa, también pueden producir náuseas, vómitos, delirio, La dependencia física que se traduce en síndrome de abstinencia
alucinaciones, sedación, mioclono, convulsiones, prurito, urticaria, si no se sigue consumiendo el opioide, puede presentarse con
estreñimiento, retención urinaria como reacciones agudas, y bostezos, rinorrea, escalofríos, piloerección, hiperventilación,
como reacciones crónicas tal vez la más peligrosa es la adicción, midriasis, dolores musculares, vómitos, diarrea, ansiedad entre
tolerancia y dependencia con síndrome de abstinencia, también otros. El inicio del síndrome de abstinencia varía de acuerdo al
pueden producir, hipogonadismo, inmunodepresión, incremento de opioide, para la morfina puede presentarse entre las 6 a 10 horas,
la hormona de crecimiento, hiperalgesia. y si no se consume puede disminuir gradualmente hasta los 5 días
La característica de la tolerancia, dependencia y el síndrome de aproximadamente, sin embargo el tratamiento de las personas
abstinencia varía de acuerdo con el tipo de opioide sobre todo a que consumen opioides es muy dificultoso. La característica de la
su potencia, los de mayor potencia suelen producir una clínica en metadona es que el síndrome de abstinencia que presenta alcanza
la abstinencia con mayor intensidad. La tolerancia es cuando se su máxima expresión luego de varios días y con menor intensidad,
requiere ir aumentando progresivamente la dosis para obtener el explicada por la disminución lenta del organismo de los pacientes,
mismo efecto, generalmente se produce por dosis reiteradas de los motivo por el cual la metadona, la buprenorfina se utilizan en el
opioides, si bien puede presentarse con los opioides potentes como tratamiento de la desintoxicación por opioides.
el remifentanil que se utiliza en cirugías en periodos cortos de horas, Los fármacos antagonistas puros de opio id es como la naloxona
lo más usual es que se presente entre las dos a tres semanas. Se ha utilizado en consumidores crónicos y adictos puede desencadenar
observado tolerancia para los efectos analgésicos, sedantes, euforia, rápidamente el síndrome de abstinencia. Los opio id es agonistas-
depresión respiratoria, las náuseas, vómitos, efecto antidiurético, y antagonistas también pueden llevar al síndrome de abstinencia 310
1 exto ae la cateera ae J-armacologla
aunque menos intensos que los agonistas puros, se ha observado casos se debe administrar un antagonista puro preferentemente por
por ejemplo con la pentazocina, nalorfina, con ansiedad, pérdida del vía endovenosa como la naloxona, no descuidando la ventilación del
apetito, escalofríos, aumento de la frecuencia cardiaca, temperatura paciente.
y cólicos abdominales. CONTRAINDICACIONES
Finalmente los eventos anteriores conducen a la adicción,
considerado actualmente una enfermedad, en donde el usuario No administrar agonistas completos más agonistas parciales por el
riesgo de disminución de la analgesia y la posible producción de un
ya no persigue un eventual alivio del dolor lo que persigue son
síndrome de abstinencia en medicados crónicos.
sensaciones placenteras de euforia, sedación, cierto estado
particular de bienestar y otros efectos de estimulación que vienen No utilizar en pacientes con aumento de la presión intracraneal, a
a constituirse en refuerzos positivos porque también tratan de evitar menos que estos estén con ventilación mecánica ya que la posible
los refuerzos negativos que sería el síndrome de abstinencia, el depresión respiratoria puede aumentar la presión intracraneal por
adicto presenta un deseo compulsivo de seguir consumiendo el vasodilatación por hipoxia.
opioide, puede rotar de opioides agonistas puros menos potentes
No se recomienda el empleo crónico de los opioides durante
a los más potentes como el fentanil por ejemplo, si no es tratado el
el embarazo por el riesgo de provocar dependencia física en el
paciente empieza a tener severas alteraciones conductuales, que le
producto en formación, y un síndrome de abstinencia al nacimiento.
llevan a tener problemas con su entorno laboral, familiar y un grave
deterioro personal. Se debe tener precaución en pacientes con enfermedades
pulmonares, ya que los opioides deprimen la respiración.
Actualmente existe preocupación sobre este problema, pues ya no
solamente se habla de adicción al alcohol que es la primera causa en En la insuficiencia hepática y renal se debe tener cuidado con
Latinoamérica y Bolivia, a la marihuana, la cocaína, los inhalantes, los fármacos que se metabolizan ampliamente en el hígado y se
que serían los siguientes, también ya se considera la adicción a excretan como metabolitos activos como la morfina, codeína,
opioides, que ya es visible en casi todo el mundo, y de acuerdo meperidina, por ejemplo.
a las estadísticas presentadas por la Federación Sudamericana de
Se debe utilizar con precaución en todo caso disminuir la dosis en
Anestesiología, la adicción a opioides ha pasado a ser un riesgo
pacientes con insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo ya que en
laboral para el personal de salud, que ya ha provocado varias
estos pacientes la duración de acción suele ser prolongada.
muertes por esta causa en este sector laboral.
En los pacientes con hipotensión, con disminución de la volemia se
Instituciones como la OMS dan directrices en la prevención de
debe utilizar con precaución, sobre todo por vía parenteral.
este problema, una de ellas es la escalera analgésica en donde el
primer escalón para el uso de fármacos en el dolor no incluye a En pacientes con asma es recomendable no utilizar morfina ya que
los opioides. Siendo el uso continuado por varios días de opioides este libera histamina que puede desencadenar una crisis asmática.
sobre todo agonistas puros de mediana a gran potencia, la causa
La codeína está contraindicada en menores de 12 años de acuerdo
de adicción, estos fármacos no deberían utilizarse en dolores
a la Agencia Europea de Medicamentos.
crónicos no oncológicos, que sean susceptibles de ser manejados
por otros tármacos como los AINES o por determinadas técnicas La alergia es otra contraindicación para los opioides.
invasivas de analgesia, en el caso de dolor agudo, sobre todo el
postoperatorio si se utilizan opioides se lo debe hacer en base
a protocolos establecidos sobre el tipo de opioide, su dosis y vía La acción depresora central se puede incrementar con la utilización
de administración, por el tiempo necesario y adecuado que no simultánea de otros depresores como ser benzodiazepinas,
exponga al paciente a este problema. La automedicación con anestésicos generales, barbitúricos, antihistamínicos sedantes, el
este tipo de fármacos definitivamente no se la debe realizar, si el, alcohol etc. llegando inclusive en algunos casos al paro respiratorio.
personal de salud requiere esta medicación, esta debe ser prescrita Los anticonceptivos orales pueden incrementar el aclaramiento
y supervisada por otro profesional. de la morfina. La rifampicina y los anticonvulsivantes como la
Al ser considerada la adicción a opioides una enfermedad, el carbamazepina, fenitoina al ser inductores enzimáticos pueden
enfoque de su tratamiento debe ser integral, tomando en cuenta a acelerar el metabolismo de opio id es que utilizan la vía del CYP3A4
su entorno familiar. Brevemente señalaremos que es recomendable como la buprenorfina, tramadol. La morfina puede aumentar la
la internación del paciente en un centro que trate adicciones, biodisponibilidad de la gabapentina, a su vez la gabapentina puede
se inicia con la desintoxicación, utilizando opioides de menor incrementar la acción analgésica de la morfina y otros opioides.
potencia, larga duración y que su síndrome de abstinencia no sea El tramadol con los antidepresivos tricíclicos puede provocar
de gran intensidad como la metadona, buprenorfina, la clonidina convulsiones y síndrome serotoninérgico. El ondansetron puede
que es un agonista alfa 2, en algunos casos se complementa con reducir la acción analgésica del tramadol. Los opioides agonistas
benzodiazepinas, para luego con apoyo psicoterapéutico llegar a la completos con agonistas parciales pueden disminuir la acción
suspensión de estos fármacos. analgésica del agonista completo, y con agonistas antagonistas
puede desencadenar un síndrome de abstinencia. La rifampicina
Como ya se menciono puede producirse una intoxicación aguda puede acelerar el metabolismo de la codeína, morfina, metadona.
por sobredosis accidental o por error o intento de suicidio, en estos Los opioides más inhibidores de la monoaminoxidasa (lMAO)
311
pueden provocar hipertensión y coma hiperpirético. La metadona potencia que la morfina. Tiene un menor metabolismo de primer
puede incrementar el riesgo del síndrome del QT prolongado al paso, su biodisponibilidad por vía oral es del 87 % Se metaboliza
emplearlo con otros fármacos que lo producen. Los inhibidores del por la vía del citocromo P-450. Sus acciones son similares a la
CYP3A4 como la eritromicina, amiodarona, ritonavir, claritromicina, morfina. Actualmente se la utiliza por vía oral en presentaciones
ketoconazol, itraconazol, fluconazol, diltiacem, verapamilo y regulares y de liberación prolongada que dura en su efecto 12 horas.
otros pueden aumentar las concentraciones del propoxifeno y
CODEINA
buprenorfina.
MORFINA Es un derivado de la morfina al igual que la dihidrocodeina, es menos
potente que la morfina, debido a su pobre afinidad por los receptores
Fármaco de referencia, se obtiene del opio que a su vez proviene mu (MOR) por lo que su acción analgésica es bastante menos Que
de la cápsula de las semillas de amapola (papaver somniferum). otros opioides, su relevancia está en su acción antitusígena, para el
Contiene un 10 % aproximadamente de opio. Sus acciones que se postula una acción directa. Teóricamente a las dosis que se
principales son analgesia, sedación, euforia y depresión respiratoria. utilizan como antitusivos no provocan adicción, solo pueden causar
Disminuye o inhibe el componente sensorial y afectivo, emocional náuseas, vómitos, mareos y estreñimiento. Actualmente existen
del dolor. La euforia es más probable por la vía EV y se presenta presentaciones junto con AINES. Como ya se mencionó la Agencia
con diferentes sensaciones de placer, tranquilidad, desaparición de Medicamentos de Europa prohíbe su utilización en menores de
de preocupaciones, de estrés o por el contrario a veces ocasiona 12 años.
disforia. La sedación se acompaña con somnolencia, confusión
mental, que puede llegar al sueño que es más evidente si se MEPERIDINA
emplea con otros depresores centrales. La depresión respiratoria es Es una fenilpiperidina, de acción preferente en receptores Mu,
por acción sobre todo en receptores mu (MOR) y delta en núcleos puede provocar depresión respiratoria, que al elevar el nivel de
bulboprotuberanciales que lleva a la acidosis respiratoria y al paro C02 producirá vasodilatación cerebral que llevará a un aumento
respiratorio que es más posible por vía parenteral y espina/. La del flujo sanguíneo cerebral y elevación de la presión intracraneal.
acción analgésica es particularmente por unión con receptores mu Su metabolito nor-meperidina puede provocar excitación central,
(MOR) localizados en las estructuras y fibras nerviosas de la vía temblores, fasciculaciones musculares y convulsiones. A nivel
aferente y eferente ya mencionado. cardiovascular los efectos son parecidos a la morfina, puede liberar
Como ya se mencionó por vía oral sufre un importante metabolismo histamina, causar taquicardia. El estreñimiento y retención urinaria
de primer paso, existen dos formulaciones para esta vía la que produce es menor a la morfina, Al parecer en una mujer en
normal que alcance su máxima concentración en 1 a 2 horas con trabajo de parto no afecta la contracción uterina, tampoco en el
una duración de 4 a 6 horas y la de liberación prolongada cuya puerperio.
concentración máxima es a las 3 a 3,5 horas y dura de 8 a 12 horas. Se absorbe por todas las vías de administración, esta es irregular
También se administra por vía rectal que sin embargo tiene una por vía 1M, por vía oral sufre el metabolismo de primer paso, alcanza
biodisponibilidad del 30%. Por vía 1M y SC el efecto es más rápido su concentración plasmática máxima a las 2 horas, se distribuye
pero la duración no es más de 6 horas. Por vía endovenosa el efecto ampliamente, atraviesa la barrera hematoencefálica y placentaria,
dura menos aún. En cuanto a las vías especiales como la epidural se une a proteínas plasmáticas a la alfa 1 glucoproteina ácida, en
y subaracnoidea por ser hidrosoluble, permanece más tiempo en un 70 % aproximadamente, se metaboliza en un gran porcentaje
estas áreas, sobre todo la subaracnoidea, algunas investigaciones en el hígado por hidrólisis, conjugación y N-desmetilación
señalan que puede ser de hasta 24 horas, la concentración en el formando la Nor-meperidina, su vida media es de 3 horas, y de
LCR es hasta 200 veces más que en el plasma, por lo que su acción la nor-meperidina entre 15 a 20 h. en pacientes con insuficiencia
es más manifiesta a este nivel, sin embargo llega a otras estructuras hepática se puede incrementar notablemente la biodisponibilidad
del SNC ocasionando depresión respiratoria tardía sobre todo por de la meperidina. La excreción es por vía hepática y renal como
vía epidural, metabolitos y en pequeña cantidad sin modificación.
Por las vías habituales luego de absorberse se une a la albúmina Las reacciones adversas son similares a la morfina pero en dosis
plasmática en un 30 %, tiene amplia distribución, por ser hidrosoluble equianalgésicas. También puede llevar a la tolerancia y adicción, el
pasa en un 17, 5 % la BHE y se metaboliza en un 90 %. uso continuo de la meperidina puede ser la puerta de entrada para
Por acción central a nivel del hipotálamo puede provocar hipotermia, el empleo de opioides más potentes como el fentanil por lo que se
náuseas y vómitos. Otra posible acción es la broncoconstrícción por recomienda no emplearla por más de 48 horas y no más de 600
la histamina que libera y cierta estimulación vaga/. Las acciones en mg/día.
otros niveles del organismo son las ya señaladas para los opioides La meperidina con los IMAO puede provocar el síndrome
en general ya que la morfina es la que se toma como referente. serotoninérgico con excitación, delirio, hipertermia, cefalea, híper
A las reacciones adversas ya mencionadas se puede agregar o hipotensión, rigidez, convulsiones, coma y muerte. Por lo Que
sequedad de boca, diaforesis e hipotensión postura/. está contraindicado su uso conjunto, inclusive hasta 14 días de
suspender el MAO.
OXICODONA
La principal indicación de la meperidina es el dolor de moderada a
Compuesto semisintetico, derivado de la tebaína, es de mayor gran intensidad, por vía oral su efectividad es una tercera parte a la
312
vía parenteral, el inicio de acción es más rápido por vía parenteral, diferencia de que el remifentanil es de inicio de acción rápida en 1
la dosis equianalgésicas en relación a 10 mg de morfina es entre 75 a 1,5 mino por vía EV, y corta duración de acción, ya que una vez
a 100 mg, lo que nos muestra que la morfina es más potente a la suspendida la administración en 3 a 5 mino el paciente se recupera
meperidina, y no es recomendable incrementar a dosis demasiado de su acción, el detalle es que una vez recuperado el paciente la
elevadas la meperidina por los riesgos de toxicidad. analgesia desaparece, por lo que se debe emplear otros analgésicos
antes de suspender la administración del remifentanil sobre todo en
Otra indicación interesante son los escalofríos pos-anestésicos o los
procedimientos quirúrgicos. Por estas características el remifentanil
provocados por otros fármacos como la anfoterecina B.
si bien se lo puede emplear en dosis fraccionada o en goteo la forma
FENTANILO, SUFENTANILO y ALFENTANILO actual de administrar es mediante bombas de infusión Tel que
contienen programas informáticos que permiten en base a la edad
Se considera a estos tres opioides por tener características similares,
,talla, peso, sexo, determinar la dosis buscando una concentración
son fenilpiperidinas, sintéticos, son principalmente agonistas Mu
plasmática o respuesta en el paciente, esto es posible por las
(MOR) , son de gran potencia analgésica en relación a la morfina,
características farmacocinéticas del remifentanil, su distribución
100 veces el fentanilo y 1000 veces el sufentanilo, pero de corta
inicial es básicamente por el compartimiento central, se une a
duración de acción, son depresores centrales, por vía endovenosa
proteínas plasmáticas en un 70 % más a la alfa 1-glucoproteina
que es la más empleada con estos fármacos fácilmente puede llevar
ácida, al parecer no sufre acumulación en otros tejidos debido
a la depresión y paro respiratorio, con dosis elevadas, estos opioides
a su metabolismo que es por hidrólisis plasmática, por lo que la
son los que pueden provocar el tórax leñoso o rigidez muscular
insuficiencia hepática y renal no afecta su metabolismo o excreción,
que agrava la depresión respiratoria, por lo que generalmente
puede formar como metabolito el ácido remifentanílico que solo
estos opioides se los emplea en la práctica anestésica y en salas
conserva entre el 0,05 a 0,025 % de la potencia del fármaco original,
de terapia intensiva con el paciente adecuadamente controlado, el
con este opioide se habla de la vida media según el contexto, por
uso prolongado en infusión puede llevar a la depresión respiratoria
lo tanto variable, que se debe a la forma de administración y su
tardía, si la ventilación es controlada adecuadamente estos opioides
metabolismo.
no causan modificaciones en la presión intracraneal, de hecho se los
utiliza en cirugía de traumatismos craneoencefálicos y neurocirugía La indicación principal es en la anestesia, sobre todo general ya
con ventilación controlada. que por su potencia, su forma de administración permite regular
la profundidad de la anestesia, modificando la dosis y obteniendo
Estos opioides no liberan histamina en la misma proporción que la
respuestas casi inmediatas, como ya se mencionó se debe tener
morfina, pero pueden provocar prurito, no son depresores cardiacos
la precaución de complementar con otros analgésicos para el
directos, pueden provocar bradicardia y cierto grado de hipotensión
postoperatorio. No se lo debe emplear como coadyuvante de la
arterial, sobre todo por vía endovenosa y en dosis importantes.
anestesia epidural o espinal porque contiene glicina, que altera la
Son altamente liposolubles, atraviesan fácilmente la barrera trasmisión en el hasta dorsal de la medula espinal. Por su rápido
hematoencefálica y placentaria su corta duración de acción, como inicio y corta duración de acción y sobre todo por no acumularse y no
ya se menciono es por la redistribución hacia el tejido muscular y producir efectos tardíos de depresión respiratoria, este opioide se lo
adiposo. Para el fentanil los pulmones pueden captar de manera emplea en procedimientos anestésicos para Cirugías ambulatorias, o
transitoria el 75 % de la dosis y ejercer un importante metabolismo procedimientos de diagnóstico, siempre con asistencia ventilatoria.
de primer paso. El fentanil se une un 80 % a proteínas plasmáticas METADONA
y un 40 % puede ser captado por los hematíes. La vida media de
eliminación del fentanil es de 3 h. Y de sufentanilo 4 h. se metaboliza Es un opioide con acciones similares a la morfina, es de acción
en el hígado y se excreta por vía renal. preferentemente Mu, puede producir miosis, sedación, acción
antitusígena, depresión respiratoria, estreñimiento, aumento del
La indicación principal de estos opioides es en esquemas de
tono en las vías biliares, alteración en la secreción de las hormonas
anestesia general, básicamente como analgésicos por vía EV, y
hipofisarias, adicción, con la característica de que su duración
para producir sedoanalgésia en pacientes de terapia intensiva con
de acción es prolongada, y en caso de adicción el síndrome de
ventilación controlada, en infusión continua, También se lo utiliza
abstinencia es menos intenso pero prolongado. Tiene una buena
como coadyuvante en anestesia epidural y espinal con la finalidad
absorción por vía oral, puede administrarse por vía subcutánea e
de brindar una mejor calidad de la anestesia y una mayor analgesia
intramuscular, se une en un 90 % a proteínas plasmáticas, tiene
pos-operatoria, el fentanil actualmente se lo utiliza en el dolor
la particularidad de unirse además a proteínas de varios tejidos
intenso de causa oncológica por vía transdermica (parche) que llega
incluyendo el encéfalo, con la consiguiente acumulación, lo que
a tener una biodisponibilidad del 90 % Y una duración de acción
permite constituirse en reservorio, que explicaría en parte la larga
de 48 a 72 horas y por vía trasmucosa bucal con tabletas tipo
duración de acción, se metaboliza en el hígado por N-desmetilación,
caramelo con una biodisponibilidad del 50 %.
formando pirrolidinas y pirrolina, que se excreta por vía renal y biliar,
REMIFENTANILO como metabolitos y una pequeña proporción libre, la vida media de
la metadona es de 15 a 40 h. El uso prolongado de la metadona
De estructura éster, base débil, considerado como el primer opioide
además puede provocar linfocitosis, diaforesis, hiperprolactinemia,
de acción ultracorta, de similar potencia que el fentanil, con el
aumento de la albúmina, y globulinas plasmáticas.
que comparte sus acciones farmacológicas centrales, puede
provocar náuseas, vómitos, prurito, depresión respiratoria, con la La indicación principal es como analgésico, sobre todo en el dolor
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crónico y para evitar el síndrome de abstinencia a otros opioides. de abstinencia de la morfina, sin embargo no tiene esta indicación.
Se debe tener cuidado cuando se lo emplea a largo plazo ya que la El difenoxilato forma su metabolito activo la difenoxina, que tiene
depresión respiratoria generalmente se presenta en forma tardía. la misma indicación del fármaco original. La loperamida tiene una
PROPOXIFENO mala absorción por vía oral y la fracción que ingresa al plasma tiene
dificultad en llegar al tejido encefálico ya que existe un sistema de
Su acción es principalmente sobre receptores Mu, su potencia expulsión en el cerebro a través de la glucoproteina P que impide
analgésica es aproximadamente entre un 50 a 66 % de la codeína, la concentración de la loperamida en el cerebro, es posible que se
existen preparados que contienen propoxifeno mas paracetamol o altere este sistema de expulsión si se emplea otros fármacos que
con ácido acetilsalicílico, para incrementar su eficacia analgésica, inhiban la glucoproteina P como la quinidina, verapamilo. La vida
sin embargo la combinación con paracetamol es cuestionada media de eliminación de la loperamida es de 7 a 14 h.
ya que daría lo mismo utilizar solos ambos fármacos, en dosis
Tanto la loperamida como el difenoxilato son prácticamente
equianalgésicas con la codeína pueden provocar los mismos
insolubles en soluciones acuosas lo que dificulta o impide su mal
trastornos tóxicos como náusea, estreñimiento, somnolencia, dolor
uso por vía parenteral.
abdominal.
La dosis recomendada para el difenoxilato es de 20 mg. por día y
El propoxifeno se puede administrar por vía oral, parenteral,
para la loperamida de 4 a 8 mg/día, ambos fraccionados.
por vía endovenosa y subcutánea es irritante, se metaboliza por
N-desmetilación formando norpropixifeno, su vida media es de 6 PENTAZOCINA
-12 h. Y de su metabolito 30 h.
Es un opioide, agonista débil -antagonista, es analgésico, puede
Sus reacciones adversas comprenden depresión central, provocar sedación, depresión respiratoria, a nivel cardiovascular
respiratoria, de menor intensidad que la codeína, además de puede provocar a dosis altas hipertensión arterial y taquicardia,
delirio, alucinaciones, confusión que con dosis más altas llega a las al igual que efectos psicomiméticos y disfóricos, si se emplea en
convulsiones, al igual que psicosis tóxica, también puede producir pacientes con adicción a la morfina u otros opioides agonistas
cardiotoxicidad y edema pulmonar, al igual que otros opioides su completos puede desencadenar el síndrome de abstinencia.
empleo con otros depresores centrales como hipnóticos, sedantes
La indicación principal es el dolor moderado e intenso, en la
puede aumentar la depresión central y respiratoria. Con dosis altas
presentación de inyectable, se lo utiliza como coadyuvante de la
y continuas si se suprime puede producir síndrome de abstinencia
anestesia. Existe la presentación de pentazocina más paracetamol
pero de muy baja intensidad, por lo que se la ha probado en dosis
o naloxona, para mejorar su acción analgésica en el primer caso y
altas para la desintoxicación de adictos a la morfina, al, parecer
disminuir la posibilidad de uso indebido en adictos con la naloxona.
la tolerancia a la morfina no es totalmente cruzada con este
fármaco. De acuerdo a la FDA de Estados Unidos la sobredosis de NABUFINA
propoxifeno puede ser rápidamente mortal, por lo que se advierte en Es un opioide con acción agonista en receptores kappa (KOR)
las etiquetas de este fármaco, este peligro. Está contraindicado en
y antagonista en receptores Mu (MOR) por lo que sus efectos
Estados Unidos prescribir a pacientes con antecedentes de intentos
son parecidos a la pentazocina pero con menor disforia. En
suicidas.
dosis equianalgésicas a la morfina, la nalbufina puede deprimir la
La indicación principal del propoxifeno es para el tratamiento del respiración. Al parecer la nalbufina tiene un techo analgésico que
dolor leve o moderado; sin embargo la Europe an Medicines Agency se alcanza con una dosis de 30 mg. por encima del cual no se logra
realizo el 2009 un estudio de seguridad y eficacia llegando a la mayor analgesia, o depresión respiratoria. A dosis de 10 mg puede
conclusión de que los beneficios no superan a los riesgos, por lo producir sedación, cefalea, diaforesis y a dosis mucho más altas
que recomendó su retiro gradual. puede producir efectos psicomiméticos como disforia, distorsión
de la imagen corporal, pensamientos acelerados. Por vía oral su
LEVORFANOL
potencia es un 25 % de la vía parenteral, se metaboliza en el hígado,
Es un morfinano, de acción sobre receptores opioides Mu, Kappa y su vida media plasmática es de 2 a 3 h. Su empleo prolongado
Delta (MOR, KOR y DaR) sus acciones farmacológicas son parecidas puede llevar a la dependencia física, con síndrome de abstinencia,
a la morfina, con menos náusea y vómito, se puede administrar por si se administra a pacientes con dependencia a morfina, puede
vía oral, 1M y EV la tasa de metabolismo es más lenta a la morfina, provocar síndrome de abstinencia.
su vida media es de 12 a 16 h. Su indicación principal es como analgésico. Su dosis usual es de 10
DlFENOXILATO, LOPERAMIDA mg. que se puede aumentar hasta 20 mg. vía parenteral cada 6 h.
Son derivados piperidínicos, de administración exclusiva por vía BUPRENORFINA
oral, la acción principal es a nivel gastrointestinal disminuyendo Es un opioide altamente lipófilo, agonista parcial en receptores Mu
la frecuencia de las evacuaciones, por lo que su indicación única (MOR) su acción analgésica es 25 a 50 veces más potente que la
debe ser el tratamiento sintomático de las diarreas y solo cuando morfina, la dosis equianalgésica por vía IM de la buprenorfina es
otras medidas no han dado resultado o se necesite disminuir de 0,4 mg para 10 mg de morfina, de inicio lento pero de duración
rápidamente la deshidratación peligrosa. Sobre todo el difenoxilato de acción mayor a la morfina. Puede provocar sedación, mareos,
en dosis altas puede provocar cierta euforia, y control del síndrome diaforesis, cefalea, náusea, vómito, la depresión respiratoria que
314
produce es de inicio lento y duración mayor, al parecer esto se debe ANTAGONISTAS COMPLETOS
a que la vida media de disociación de la buprenorfina de los
receptores opioides es de 166 mino La buprenorfina al ser agonista A lo largo del tiempo se han producido antagonistas agonistas
parcial si se administra a pacientes que están recibiendo como la nalorfina y levorfanol que antagonizan los receptores Mu
crónicamente agonistas completos o son dependientes, puede (MOR) y son agonistas kappa (KOR) u otros antagonistas
desencadenar el síndrome de abstinencia, y a diferencia de la selectivos de MOR, KOR y DOR que ya no se los utiliza por su
pentazocina puede antagonizar la depresión respiratoria producida ambivalencia o que no se los llego a introducir plenamente en el
por otros opio id es como el fentanil. Tiene buena absorción por vía uso clínico.
sublingual, oral y parenteral, alcanza su concentración máxima
Los fármacos más empleados actualmente son los antagonistas
plasmática a las 2 h VO Y SL, se distribuye ampliamente, se
completos o puros como la naloxona y naltrexona, cuyo modo
metaboliza en porcentaje limitado por N- desalquilación y
de acción es el antagonismo competitivo, no tienen actividad
conjugación, cuyos metabolitos se excretan por vía renal, el mayor
intrínseca. Estos fármacos administrados a pacientes que no
porcentaje de la buprenorfina no metabolizado se excreta por
heces, su vida media plasmática es de 3 h. Puede provocar recibieron opioides prácticamente no tienen acciones relevantes,
dependencia física y síndrome de abstinencia pero de menor si se administra a pacientes que recibieron opioides, sobre todo
intensidad y mayor duración que la morfina, motivo por el cual se lo agonistas puros, revierte la depresión respiratoria, la sedación, la
emplea en el tratamiento de la adicción a otros opioides. analgesia, pudiendo llevar a un estado de hiperalgesia, también
revierte las otras acciones de los opio id es como las endócrinas,
Las indicaciones principales son como analgésico y el tratamiento aumentando la secreción de ciertas hormonas, sin embargo en la
de la adicción a opioides para lo que la buprenorfina esta combinada mujer puede estimular la secreción de prolactina.
con naloxona. La dosis recomendada para la analgesia es de 0.3
mg/6 h por vía 1M o IV En el caso del estreñimiento que se presenta por el uso prolongado
de opioides se ha observado que puede ser antagonizado por la
TRAMADOL metilnaltrexona. La reversión para agonistas- antagonistas como
Fármaco sintético, análogo de la codeína, su acción farmacológica la buprenorfina, pentazocina se lo consigue con dosis altas de
es por tres mecanismos, es agonista débil de receptores Mu (MOR), naloxona. Es importante tener en cuenta la duración de acción de
e inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina. Tiene buena los antagonistas, que es menor a los opioides de acción
absorción por vía oral y parenteral, su biodisponibilidad oral es de prolongada, por lo tanto la acción antagonista puede concluir y
68 % Y 100 % por vía I M, se metaboliza a nivel hepático con la luego retornar la acción del opioide, por lo que en caso necesario
participación de las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4, formando su se debe administrar otra dosis del antagonista. En algunos casos
metabolito activo que es 2 a 4 veces más potente que el tramadol, la una vez antagonizado la acción del opioide puede presentarse un
vida media de eliminación del tramadol es de 6 h. Y de su metabolito fenómeno de rebote con liberación de catecolaminas que
7,5 h. se excreta por vía renal. provocara hipertensión, taquicardia, arritmias, y a veces edema
pulmonar. En personas dependientes de opioides puede
Las reacciones adversas más frecuentes son la náusea y vómito, desencadenar el síndrome de abstinencia.
también puede provocar, sedación, mareo, cefalea, sequedad de
boca, al igual que los opioides puede provocar depresión La naloxona debe administrarse por vía parenteral,
respiratoria y estreñimiento, convulsiones y por el uso prolongado preferentemente endovenosa ya que en muchos casos la
dependencia física, adicción y síndrome de abstinencia. Al igual que reversión debe ser inmediata por el peligro de las complicaciones
para otros opioides en caso de depresión respiratoria peligrosa se de la depresión respiratoria, por vía oral sufre un extenso
debe utilizar naloxona, con la diferencia que en el tramadol no metabolismo de primer paso. La naloxona
antagoniza completamente la analgesia debido a sus otros se metaboliza por glucoronoconjugación, su vida media es de 1
mecanismos. No es recomendable emplearlo en pacientes con hora y su duración de acción puede ser menor a 1 hora.
antecedentes de adicción a otros opioides ya que puede reiniciar La naltrexona puede administrarse por vía oral y por esta vía su
esta adicción, no se debe utilizar con inhibidores la duración de acción es de 24 h. es más potente que la naloxona,
monoaminoxidasa e inhibidores selectivos de la recaptación de se metaboliza en el hígado, forma su metabolito 6-naltrexol que es
serotonina. un agonista débil. Su vida media es de 3 h. La farmacocinética de
Su indicación principal es el dolor agudo de leve a moderada la metilnaltrexona es similar a la naltrexona con la diferencia de
intensidad, para evitar la náusea y vómito si es por vía EV se debe que se metaboliza en menor proporción y se elimina en un mayor
diluir el fármaco o administrar en infusión lenta. La analgesia dura porcentaje como fármaco activo por vía renal, su vida media de
6 h. aproximadamente, la dosis máxima recomendada por día es eliminación es de 8 h.
de 400 mg. Las indicaciones de los antagonistas como la naloxona son el
TAPENTADOL tratamiento de la sobredosis de opioides, la depresión respiratoria
Es un fármaco que tiene similitud al tramadol en cuanto a su del recién nacido por causa de opioides, para síndromes de
estructura química, actividad farmacológica y reacciones adversas, dependencia a fármacos no opioides como el alcoholismo.
se metaboliza principalmente por conjugación con ácido glucoronico, INDICACIONES DE OPIOIDES
inhibe la recaptación de monoaminas, por lo que no debe utilizarse
simultáneamente con inhibidores de la MAO e inhibidores selectivos de la Las principales indicaciones en orden de importancia son:
recaptación de serotonina. 315
Dolor, para lo cual se recomienda seguir la escalera analgésica
sugerida por la OMS, tomando en cuenta las características del tipo
Analgesia continua por catéter epidural para dolor agudo sobre todo
de dolor, el paciente y de cada opioide, se debe iniciar con opioides
el pos-operatorio o crónico, principalmente el oncológico, los más
de baja potencia, eligiendo la vía de acuerdo a la intensidad del dolor
empleados son el fentanil y morfina de acuerdo al criterio del médico y
y urgencia de su tratamiento, podrá ser por vía oral o parenteral,
la necesidad del paciente, más un anestésico local que generalmente
para luego si es necesario utilizar los de mayor potencia.
es la bupivacaina al 0,25 % (se diluye con solución fisiológica) se
Figura 2.3. Escalera analgésica de la OMS administra 5 mi / 6 a 8 h. Otra forma de administración es mediante
bombas de infusión elastómerica que infunden continuamente por
Escalón 3
el catéter epidural la solución que contiene morfina, 5 a 10 mg
Dolor severo
más un anestésico local que puede ser bupivacaina 100 a 200 mg
Escalón 2 , y solución fisiológica para completar un volumen de 400 mI. La
Escalón 1 Dolor moderado Opio id es fuertes velocidad de infusión promedio es de 4 ml/h y puede durar 4 días
Dolor leve +/- Opioides débiles aproximadamente, existes bombas con mayor velocidad o se puede
Opioides débiles +/- Coadyuvantes variar el contenido de morfina y anestésico local. La morfina por
No opioides +/- No opioides vía epidural puede provocar depresión respiratoria retardada, por
+/- +/- lo que estos pacientes deben ser controlados adecuadamente, en
Coadyuvantes Coadyuvantes caso de presentarse la depresión respiratoria se debe suspender la
administración y en caso necesario antagonizar con naloxona.
Diarrea, para esta indicación no se recomienda opioides de mayor Otra forma de administración de la morfina es la intratecal con
potencia como la morfina, se debe utilizar los fármacos más catéter y dispositivo de bombeo instalado a nivel subcutáneo de la
apropiados como el difenoxilato o loperamida, sin embargo como ya pared abdominal, donde se deposita la solución con morfina y el
se señaló, su empleo debe ser cuando esté sea realmente necesario paciente u otra persona puede bombear el opioide, utilizado para el
y esté en riesgo la vitalidad del paciente. tratamiento del dolor intenso de tipo oncológico.
Tos, al igual que la diarrea se debe emplear los opioides con mayor Cuadro 2.4. Dosis equivalente y duración de acción de
selectividad y a dosis bajas como la codeína o sus análogos como Opioides
el dextrometorfano.
Dosis Duración de Razón de potencia
Disnea, que signifique un mayor riesgo para el paciente con
Fármaco equivalente
patología cardiopulmonar, el más indicado es la morfina. (mg) analgesia (h) oral: parenteral
Como parte de la anestesia general balanceada, principalmente Morfina 10 4-6 Baja
para cubrir la parte analgésica de la anestesia, y coadyuvar en
Hidromorfona 1,5 4-5 Baja
la protección neurovegetativa que se debe lograr en la anestesia
general, los opioides más empleados por su potencia son el fentanil, Oximorfona 1,5 3-4 Baja
remifentanil, sufentanil yalfentanil. Metadona 10 4-6 Alta
Existen diferentes esquemas en cuanto a la dosificación, por ejemplo Meperidina 60-100 2-4 Intermedia
en el caso del fentanil se utiliza en la inducción dosis de 100 a 500 Fentanilo 0,1 1-1,5 Baja
ug por vía IV o en el caso del remifentanil que se utiliza mediante
Sufentanilo 0,02 1-1,5 Solo parenteral
bombas de infusión, se puede iniciar en la inducción con dosis de
carga de 3 -4 ng o más de concentración plasmática de acuerdo a Alfentanilo Titulada 0,25-0,75 Solo parenteral
la respuesta del paciente, durante la anestesia se administra dosis Remifentanilo Titulada 0,05 Solo parenteral
de mantenimiento que es variable, para el fentanil puede ser de
Levorfanol 2-3 4-5 Alta
100 a 200 ug, en el caso del remifentanil la infusión con bomba
TCI es continua, la concentración plasmática manejada puede variar Codeína 30-60 3-4 Alta
de 1 a 4 ng o más de acuerdo a la magnitud de la cirugía, el Hidrocodona 5-10 4-6 Intermedia
paciente y otros anestésicos empleados simultáneamente. También
Oxicodona 4,5 3-4 Intermedia
estos opioides pueden emplearse a dosis altas en la anestesia
endovenosa para cirugía cardiaca, las dosis sugeridas se muestran Pentazocina 30-50 3-4 Intermedia
en el cuadro 2.6. Nalbufina 10 3-6 Solo parenteral
Como coadyuvante de la anestesia epidural, espinal, para mejorar Buprenorfina 0,3 4-8 Baja
la calidad del bloqueo anestésico y analgesia postoperatoria, los Butorfanol 2 3-4 Solo parenteral
opioides más empleados son el fentanil y morfina.
La dosis del fentanil por vía epidural es de 100 ug, más un anestésico
local que generalmente es la bupivacaina al 0,5-0,75 % en dosis
única y por vía espinal es de 20 ug más un anestésico local en dosis
única.
316
Cuadro 2.5. Dosis de los Opioides para Analgesia Las dosis que se señalan en el cuadro anterior son referenciales, se
Morfina: Tramadol: debe iniciar con las dosis mínimas y en lo posible titular para cada
Oral: 5- 200 mg/2-4 h. Oral: 50-100 mg/6 h. paciente en razón a que la percepción del dolor no es igual en todos
Rectal: 10-30 mg/2-4 h. Oral liberación lenta: 50-100 los pacientes, puede existir hiperalgesia, o hipoalgesia, la respuesta
Intramuscular: 5-15 mg/2-4 h. mg/12 h. a los opioides puede ser exagerada o hipersuceptible, en cuyo
Subcutanea: 5-15 mg/2-4 h. Subcutánea e intravenosa: 50-100 caso se tendrá que tener cuidado con la depresión respiratoria, o
Intravenosa: 2-100 mg/2-4 h. mg/6-12 h. presentar tolerancia.
Niños con menos de 50 kg. va 0,3 Rectal: 100 mg/8-12 h.
mg/kg/3-4 h. Cuadro 2.6. Dosis de Opioides en Anestesia Analgésica en Cirugía
Parenteral 0,1 mg/kg/3-4 h. Cardiaca
Codeina: Pentazocina: Velocidad de
Dosis de carga Bolos
Oral: 30-200 mg/4 h. Oral: 50-100 mg/3-4 h. Fármaco mantenimiento
Rectal: 50 mg. (1I9/kg) de la infusión adicionales
Intramuscular y subcutánea: 30- Fentanilo 4-20 2-1 O ~g/kg/h. 25-1 00 ~g
60 mg/3-4 h.
Intravenosa: 30 mg/3-4 h. Remifentanilo 1-2 O, 1-1 ~g/kg/min 0,1-1 ~glkg
Oxicodona: Nalbufina: Alfentanilo 25-100 0,5-2 ~g/kg/min 5-10 ~glkg
Oral: 5 mg/6 h. Parenteral: 10-20 mg/3-6 h. Sufentanilo 0,25-2 0,5-1 ,5 ~g/kg/h 2,5-10 ~g
Oral liberación prolongada: 10 Niños vía parenteral 0,1 mg/kg/3-
mg/12 h. 4 h.
Meperidina: Hidormorfona:
Oral: 50-100 mg/3-4 h. Oral: 1-2 mg/3-4 h.
Intramuscular: 50-100 mg/3-4 h. Oral de liberación lenta: 8 mg/24
Inlravenosa: 25-50 mg/3-4 h. h.
Niños vía parenteral: 0,75 mg/ Parenteral: 1 mg/3-4 h.
kg/3-4 h.
Buprenorfina: Fentanilo:
Oral: 0,4-0,8 mg/8 h. Transdérmico: 50-100 mcg/h;
Parenteral: 0,3-0,6 mg/8 h. cambiar c/3 días
Transdérmica: 35-70 mg/h ;
cambiar c/3 días
Metadona: Tapentadol:
Oral: 2,5-10 mg/6-12 h. Oral: 50-250 mg /12 h.
Intramuscular: 2,5-10 mg/6-12 h.
Niños con menos de 50 Kg. va 0,2 Propoxifeno:
mg/12 h. Solo oral: 65 mg/ 4-6 h. (no se
Parenteral 0,1_ mg/kg/6-8 h. recomienda en niños)
317
CAPíTULO 3. ANSIOLíTICOS, SEDANTES E HIPNÓTICOS
INTRODUCCIÓN ambiental, estrés, se trata con medidas conservadoras, en caso de

ser solo necesario usar hipnóticos en dosis bajas y solo por dos a
En estos tiempos de un ambiente dinámico, ajetreado, de múltiples
tres noches.
estímulos que pueden ser positivos o negativos, los problemas
propios de las personas pueden dar como resultado una variedad De corto tiempo, dura de tres días a tres semanas, la causa
de alteraciones conductuales entre ellas la ansiedad, que puede posible es estrés, enfermedades, penas, o problemas laborales, se
acompañarse de aprensión, temor, angustia y miedo. Se considera recomienda en el tratamiento iniciar con medidas conservadoras
que una forma de defensa del ser humano frente a diversas como la higiene del sueño, que comprende no consumir estimulantes
situaciones de su entorno es la ansiedad, con el que en condiciones como la cafeína, no consumir alcohol, realizar actividades físicas, y
normales el individuo puede afrontar situaciones nuevas, le ayuda tratar de tener horarios para el comienzo y conclusión del sueño
a adaptarse al medio, pero cuando esta ansiedad se convierte en y complementar con hipnóticos por siete a diez días de manera
el centro de su atención, que altera su comportamiento y se intermitente, suspender la siguiente dosis si el sueño fue adecuado.
acompaña de otros trastornos, además de signos y síntomas
De largo plazo, cuando el insomnio dura más de tres semanas, al
neurovegetativos como temblor, sudoración, micción frecuente,
parecer no existe causa estresante, para su tratamiento sobre todo
irritación, o el estímulo desencadenante no guarda relación con la
farmacológico se debe evaluar de manera integral y de acuerdo a
intensidad de esta respuesta, entonces este trastorno puede ser
los resultados enfocar la conducta terapéutica.
considerado patológico. Es importante señalar que la mayoría de las
enfermedades psicóticas o psiquiátricas se acompañan de Lo recomendable es tratar la causa del insomnio, para la utilización
ansiedad. de los fármacos hipnóticos se debe evaluar integral mente a los
pacientes ya que una reacción adversa de estos fármacos es la
Para considerar los trastornos del sueño sintéticamente diremos
adicción.
que el sueño fisiológico normalmente debe durar entre 7 a 8 h. por
día, en el que existe una disminución del estado de conciencia, de la Entre las primeras sustancias utilizadas para tratar situaciones de
capacidad de respuesta al medio ambiente, de la actividad motora, inquietud, ansiedad, intranquilidad, e insomnio se cuenta a derivados
puede disminuir la frecuencia y amplitud respiratoria, la persona del opio como el láudano, posteriormente los barbitúricos, que fue el
debe ser fácilmente despertable. En base a estudios de grupo de fármacos más empleados antes de la introducción de las
electroencefalografía, electrooculograma y electromiograma se ha benzodiazepinas, actualmente siguen siendo las benzodiazepinas
identificado que en el sueño normal existen dos fases o momentos, el grupo más utilizado, con la incorporación de nuevos grupos de
el sueño no REM, que no presenta movimientos oculares rápidos y fármacos hipnóticos.
se subdivide en cuatro etapas de menor a mayor profundidad del
La acción de estos fármacos en el SNC en general es de depresión
sueño, y el sueño REM que presenta movimientos oculares rápidos,
y de acuerdo al grado del mismo que es dosis dependiente, se los
en el que puede existir los ensueños. El inicio del sueño comienza
identifica como acción tranquilizante o ansiolítica, acción sedante,
con las etapas de sueño no REM en forma progresiva para luego
acción hipnótica y en el caso de algunos fármacos como los
intercalarse con el sueño REM en total por 4 a 5 veces.
barbitúricos acción anestésica general y eventualmente en grados
Los trastornos del sueño pueden tener diversa etiología como ser, extremos coma y muerte por depresión respiratoria y del centro
siquiátricos, neuróticos como una excesiva ansiedad, traumáticos, bulbar. La definición de estos estados es difícil, algunos autores
por enfermedad, por dolor, los horarios de trabajo, condicionado o señalan que la ansiolisis es lograr en el paciente tranquilidad,
aprendido etc. Se caracterizan ya sea por la dificultad de conciliar el disminución de la aprensión, del estado tensional, de la angustia sin
sueño, duración corta del sueño, despertares frecuentes sin causa afectar otras funciones del paciente, y la sedación además incluiría
aparente, o una finalización temprana del sueño en la madrugada, disminución de la capacidad de concentración, de atención, y en
trastorno que se conoce como insomnio, que repercutirá en la ocasiones ataxia, particularmente estos dos estados muchas veces
persona causando irritabilidad, fatiga, somnolencia, falta de son difíciles de separar en la acción de los fármacos ya que no
concentración. solamente depende de la dosis, sino del estado emocional y respuesta
personal de cada paciente, en todo caso las benzodiazepinas son
El consenso de 1984 de la National lnstitute of Mental indica que el
las que se acercan más a este objetivo terapéutico. La hipnosis
insomnio puede ser:
es llevar al paciente a un estado de somnolencia y sueño lo más
Transitorio, cuando dura menos de tres días, y la posible causa es fisiológico posible. Debido al riesgo de una depresión central
318
importante que puede producir los barbitúricos y a las molestias neuronales del S.N.C. donde producirán la modulación alostérica
posteriores conocida como la resaca es que las benzodiazepinas que facilita la unión del neurotransmisor inhibidor, ácido gama
han desplazado a los barbitúricos, existiendo actualmente nuevos aminobutirico (GABA ) a su receptor del subtipo GABA(A) que a su vez
grupos de fármacos hipnóticos. A continuación se clasifica a las tiene la función de ser un conducto de cloruro y de esa manera se
benzodiazepinas. facilita el paso del cloro, se cree que las benzodiazepinas aumentan
Benzodiazepinas: la frecuencia de abertura de este conducto de cloro, a diferencia
de los barbitúricos que tiene le capacidad de prolongar la abertura
Midazolam de estos conductos y a dosis altas puede activar directamente los
Triazolam conductos de cloro.
Alprazolam Los receptores GABNA) glucoproteinas heterooligoméricas, son

estructuras pentaméricas, que contienen cinco subunidades de
Brotizolam los tipos alfa, beta y gama que a su vez contienen cuatro dominios
Bromazepam transmembrana. Fueron descritas una variedad de subunidades
diferentes, identificadas como alfa 1 hasta alfa 6, beta 1 hasta beta
Flunitrazepam 4 y gama 1 hasta gama 3, la importancia de este detalle radica
Ketazolam en que cada isoforma del receptor GABA(A) localizada en diferentes
estructuras del S.N.C. se compone de manera diferenciada por estas
Lorazepam subunidades, por ejemplo varias estructuras contienen el receptor
Lormetazepam GABA(A) con la combinación de dos subunidades alfa 1, dos beta 2
y una gama 2 , en cuyo caso el sitio de unión de las benzodiazepinas
Nitrazepam
se encuentra entre las sububidades alfa 1 y gama 2, y los dos sitios
Oxazepam de unión de GABA se encuentra entre las subunidades alfa 1 y beta .
2. En otras regiones del cerebro pueden existir otras combinaciones
Prazepam
de subunidades. Actualmente se considera que las diferencias de
Clobazam acción de las benzodiazepinas y de otros fármacos sedantes e
hipnóticos se explican por estas diferencias en la conformación de
Clorazepato
los receptores GABA(A).
Demoxepam
De acuerdo a investigaciones en animales de laboratorio se
Clordiazepóxido concluyó que las subunidades alfa 1 de los receptores GABA(A)
median la acción sedante, amnesia anterógrada y atáxica de las
Diazepam
benzodiazepinas, la subunidad alfa 2 y alfa 3 se relacionan con-
Estazolam la acción ansiolítica y relajante muscular, la subunidad alfa 5 se
Flurazepam relaciona con la alteración de la memoria. En base a este detalle,
se cree que los nuevos fármacos hipnóticos como el zolpidem, el
Medazepam zaleplon y la eszopiclona se unen selectivamente con los receptores
Nordiazep.am GABA(A) que solo contienen subunidades alfa 1 por lo que su acción
hipnótica es selectiva.
Cuazepam
Se identificaron diversos tipos de interacción de las benzodiazepinas
Temazepam y análogos con los receptores GABA(A), un primer grupo que
Antagonista de benzodiazepinas. son los agonistas completos que corresponde a la mayoría de
las benzodiazepinas, y pueden tener su efecto máximo con una
. Flumazenilo ocupación reducida o fraccionada de los receptores, los agonistas
CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS parciales cuyo efecto máximo es menor a los agonistas completos,
para conseguir efectos importantes requieren un mayor número
Las benzodiazepinas están compuestas por un anillo bencénico de receptores ocupados, los agonistas inversos que producirán
fusionado con otro anillo heptámero diazepínico, en su mayoría efectos contrarios a los agonistas, como ser mayor ansiedad,
tienen un grupo carboxamida en posición 7 de su anillo heterocíclico, convulsiones, en este grupo se cuentan a las carbolinas B, y
son 1,4 benzodiazepinas, se necesita un radical en la posición 7 que los antagonistas que van a competir por el receptor con los
puede ser un grupo nitro o halógeno para que tenga acción sedante agonistas completos, parciales y agonistas inversos, es el caso
e hipnótica. El triazolam y alprazolam contienen un anillo triazólico del flumazenilo.
en la posición 1,2.
FARMACODINAMIA DE LAS BENZODIAZEPINAS
MODO Y MECANISMO DE ACCIÓN
Las acciones generales y más relevantes de las benzodiazepinas
Las benzodiazepinas tienen la capacidad de unirse a sitios son la ansiolítica, sedante, hipnótica, amnesia anterógrada, relajante
específicos en el complejo molecular GABA(A) en las membranas muscular central, y anticonvulsivante.
319
Figura 3.1. Sitio de unión en el Receptor GABA(A) de las Benzodiazepinas
ACCIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL del sueño, aumentar la etapa dos del sueño NREM, disminuir
la duración del sueño REM, disminuir la etapa cuatro del sueño
Las acciones de la benzodiazepinas en el SNC son básicamente
NREM de ondas lentas, disminuyen el número de despertamientos
depresoras, dosis dependiente, caracterizados por la ansiolisis,
y prolongan la duración total del sueño. Con algunos fármacos
o tranquilización, disminuyen la aprensión, la angustia, producen
más antiguos como el triazolam si se suprime bruscamente su
sedación, somnolencia, sueño, estas acciones se deben a que
administración puede presentarse el fenómeno de rebote del sueño.
potencian la inhibición que causa el GABA en el hipotálamo,
En el electroencefalograma las benzodiazepinas aumentan la
hipocampo, sustancia negra, corteza cerebral, cerebelosa y la médula
actividad rápida de bajo voltaje y disminuye la actividad alfa.
espinal. La acción tranquilizante, antiansiosa es difícil que se logre
sin llegar a cierto grado de sedación, con afectación de las funciones Las benzodiazepinas si se emplean solas no llegan a producir
psicomotoras y cognitivas, como la capacidad de concentración, de un estado de anestesia general como los barbitúricos, aún a
atención, que afectan las actividades que requieran cierta destreza dosis altas, sin embargo si se utilizan con otros depresores como
manual como la conducción de movilidades, maquinaria etc. opioides, anestésicos generales, puede producirse una mayor
También se ha observado en modelos animales la desinhibición de depresión central, con amnesia lo puede ser beneficioso en ciertos
conductas reprimidas por castigo u otra situación, motivo por el que esquemas de anestesia general en pacientes que muestren un
consideran los investigadores que esta desinhibición podría ser la exagerado estado de ansiedad antes de la Cirugía, en ocasiones
causa de la euforia, pérdida del autocontrol, alteración del juicio que se la emplea día antes de la cirugía para producir una acción
pueden provocar las benzodiazepinas y otros sedantes, hipnóticos antiansiosa, somnolencia y sueño en determinados pacientes, y en
empleados para la ansiedad. algunos casos se puede emplear sobre todo el midazolam por vía
Otra acción central es el olvido o la dificultad en recordar hechos intranasal en lactantes o vía oral en infantes, 10 a 15 minutos antes
recientes ocurridos luego de la administración de benzodiazepinas, de su ingreso al quirófano.
lo que se conoce como amnesia anterógrada. Las benzodiazepinas tienen acción anticonvulsivante, el modo de
La hipnosis que produce es dosis dependiente, vale decir con acción es impidiendo la generación y propagación de la actividad
mayores dosis se llega a la somnolencia y sueño, de manera general eléctrica epileptiforme en el S.N.C. Los que tienen una mayor
las benzodiazepinas lo que hacen es disminuir el tiempo de latencia selectividad en esta acción son el clonazepam, nitrazepam,
lorazepam y diazepam.
320
RESPIRACIÓN y favoreciendo la inhibición presináptica en la médula espinal. En
todo caso su acción no es a nivel de la unión neuromuscular, el
Las benzodiazepinas a dosis usuales no deprimen la respiración,
efecto más relevante es en la tensión muscular por ansiedad.
salvo las modificaciones que se producen durante el sueño normal,
administradas a pacientes con patología respiratoria como la FARMACOCINÉTICA DE BENZOOlAZEPINAS
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, pueden ocasionar
Existen diferencias en la velocidad de absorción por vía oral de las
diferentes grados de alteración respiratoria aún a dosis usuales,
benzodiazepinas de acuerdo a su mayor o menor liposolubilidad,
si el paciente presenta una severa insuficiencia hepática como la
el triazolam se absorbe rápidamente por esta vía, los metabólitos
cirrosis hepática, esta alteración respiratoria puede ser prolongada.
formados por el metabolismo de primer paso como el nordiazepam
Las benzodiazepinas utilizadas como hipnóticos pueden agravar
(desmetildiazepam) que es metabolito activo del clorazepato
la clínica de personas que presentan trastornos respiratorios del
se absorbe más rápidamente que el diazepam. Todas las
sueño, en el caso de la apnea hípnica obstructiva (OSA) pueden
benzodiazepinas se absorben casi completamente, inclusive
disminuir el tono muscular de las vías respiratorias en su zona alta y
los metabolitos que forman. Se distribuyen inicialmente por las
de esa manera, empeorar el cuadro, se cree que las benzodiazepinas
estructuras con mayor flujo sanguíneo, se unen a las proteínas
pueden transformar en OSA el estado de una persona que ronca por
plasmáticas en porcentajes diversos, desde el 70 % para el
lo que se debe tener cuidado en estos casos, si se administra con
alprazolam hasta el 99 % para el diazepam, la velocidad de paso por
otros depresores centrales puede ocasionar depresión respiratoria,
la barrera hematoencefálica está en relación a la liposolubilidad, la
inclusive paro respiratorio.
concentración en el líquido cefaloraquídeo es casi igual a la fracción
CARDlOVASCULAR libre plasmática, lo que denota su preferencia por esta estructura,
atraviesan la barrera placentaria, y pasan a la leche materna. Su
A dosis antiansiosa e hipnótica en personas sanas, las distribución es bicompartimental, se redistribuyen hacia el tejido
benzodiazepinas casi no ocasionan cambios significativos, a menos muscular y adiposo, presentan circulación enterohepática, sus
que el paciente curse con insuficiencia cardiaca, hipovolemia u otras volúmenes de distribución son elevados.
patologías cardiovasculares, si se emplean por vía endovenosa,
sobre todo en anestesia general pueden provocar cierto grado de El metabolismo de las benzodiazepinas es bastante complejo ya
hipotensión y taquicardia, en el caso del midazolam se atribuye a la que varios de ellos forman metabolitos activos con vida media
disminución de la resistencia periférica y en el caso del diazepam más larga que el compuesto original, algunos de los cuales son
se atribuye a la afectación del trabajo ventricular izquierdo y la considerados benzodiazepinas, se metabolizan extensamente a
consiguiente disminución del gasto cardiaco. El diazepam puede nivel del hígado, las isoenzimas de mayor participación son la
producir vasodilatación coronaria posiblemente por incrementar la CYP3A4 y la CYP2C19 y los mecanismos son la N-desalquilación,
concentración intersticial de adenosina. la hidroxilación y finalmente la conjugación con ácido glucorónico,
RELAJACiÓN MUSCULAR y pueden existir interacciones con inhibidores o inductores de estas
isoenzimas. Los fármacos que únicamente se biotransforman por
Las benzodiazepinas pueden producir relajación muscular de origen glucoronoconjugación son el oxazepam, lorazepam y el temazepam.
central, que puede tener cierta utilidad en estados espásticos, El metabolismo de las benzodiazepinas se encuentra disminuido en
hipertónicos, discinéticos y distónicos. Actúan inhibiendo los pacientes ancianos y con grave alteración de la función hepática,
reflejos poiisinapticos y la trasmisión internuncial, los ganglios como ocurre en los cirróticos.
basales, el cerebelo, la formación reticular activadora descendente,
Figura 3.2. Esquema de Biotransformación de Benzodiazepinas (fuente, Goddman-Gilman)
Clordiazepoxido Diazepam Clorazepato Flurazepam Cuazepam Estazolam Triazolam Alprazolam Midazolam
N-hidroxietl Hidroxi- Hidroxi- Hirdroxi-

Desmetil 2-oxo-cuazepam
flurazepam traizolam alprazolam midazolam
Clordiazepoxido
alfa alfa alfa
Dexomepam Nordazepam N-desalquil-

Flurazepam
Temazepan Oxazepam Lorazepam Derivado 2-oxo-hidroxi Derivado

m 3-hidroxi cuazepam 3-hidroxi
GLUCORONOCONJUGACION 321
La excreción de los metabolitos de las benzodiazepinas que son Una forma de clasificación de algunas benzodiazepinas es por su
más hidrosolubles es por vía renal. vida media de eliminación.
Cuadro 3.1. Clasificación por duración de Acción y Farmacocinética de las Benzodiazepinas
Fármacos Vida media Unión a Volumen de Liposolubilidad
T máx (h)
Benzodiazepinas (h) Proteínas (%) Distribución (Ukg) Relativa
Acción corta
Midazolam 0,3 1,3-3,1 96 50,2 1,54
Triazolam 1 2,2 77 0,64
Acción intermedia
Alprazolam 6-20 70 0,54
Bromazepam 1-2 10-20 70 0,24
Flunitrazepam 1 15-30 78 0,31
Ketazolam 6-25 96
Lorazepam 1-6 9-22 85 0,7-1 0,48
Lormetazepam 1-2 8-10 0,22
Nitrazepam 1 18-31 86 1,5-2,7 0,29
Oxazepam 2-4 4-13 90 0,6 0,45
Temazepam 3,5-18,4 96
Acción larga
Clobazam 1-4 9-30 87-90 0,4
Clorazepato 0,9 24-60 82
Clordiazepóxido 2-4 6-28 94-97 0,2-0,6
Diazepam 1.2 20-100 96-98 0,9-2 1
Flurazepam 1-2 3-4
Medazepam 1-2 1-28 98-99
Nordiazepam 2 40-100 97,6 0,9-1,2 0,79
Clonazepam 3-12 20-40 85
Fuente obtenido del texto Farmacología de Flores y complementado.
REACCIONES ADVERSAS pasar la barrera placentaria puede provocar en el recién nacido

hipotonía, hipotérmia, depresión respiratoria leve, o si la mujer es
Los efectos de sedación e hipnosis pueden considerarse reacciones
adicta un síndrome de abstinencia.
no deseadas si solo se quería producir acción antiansiosa, estos
efectos son dosis dependiente, pueden producir, somnolencia, Las benzodiazepinas están catalogadas como fármacos del grupo D
alteraciones del juicio, dificultad para concentrarse, en la atención, o X por la FDA en cuanto a teratogenecidad.
ataxia, disminución de la capacidad de efectuar labores o funciones
TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y ADlCCIÓN
que requieren concentración y destreza como la conducción de
automóviles, la manipulación de maquinarias, puede producir Uno de los problemas relevantes del uso continuado y por largo
amnesia anterógrada, conductas de sonambulismo sin recuerdo tiempo de las benzodiazepinas es la tolerancia, la cual no se
de sus acciones, pueden producir desinhibición conductual, efectos produce para todos sus efectos, al parecer existe tolerancia para
paradógicos, euforia, inquietud, , alucinaciones, comportamiento la somnolencia, al parecer no existe tolerancia para el rendimiento
hipomaniaco, paranoia, depresión, ideas suicidas, en algunos psicomotor, no está muy claro la tolerancia a la acción ansiolítica.
casos sobre todo con las benzodiazepinas de acción prolongada También puede llevar a la dependencia y adicción, síndrome de
puede presentarse la resaca que al parecer se debe a los efectos abstinencia, de menor magnitud a otros fármacos adictivos, el
residuales por los metabolitos de vida media más larga, en personas síndrome de abstinencia se acompaña de empeoramiento de la
de edad avanzada puede provocar estados de confusión, pueden ansiedad o insomnio, disforia, hiperhidrosis, irritabilidad, anorexia,
agravar las alteraciones respiratorias en pacientes con enfermedad temblores, sueños desagradables, mareo, lipotimia. Para evitar este
como el EPOC Al parecer el alprazolam es el que produce mayor problema se recomienda no utilizarlos por periodos prolongados,
toxicidad en sobredosis, el triazolam puede producir efectos graves disminuir la dosis gradualmente antes de interrumpirlo.
como delirio, conducta agresiva y violenta. En caso de sobredosis CONTRAINDICACIONES
accidental o intencional se debe evaluar las constantes vitales sobre
todo la respiración, que puede estar deprimida si además se utilizó Hipersensibilidad, miastenia gravis, pacientes en coma, slncope,
otro depresor como el etanol, si es reciente se puede evacuar el en intoxicación aguda etílica. Embarazo sobre todo en el primer
fármaco mediante lavado gástrico, se manejara adecuadamente trimestre, trabajo de parto y lactancia
la hemodinámia del paciente, se puede utilizar el Flumazenilo que
Tener precaución en pacientes con enfermedades respiratorias como
es antagonista de las benzodiazepinas. Es poco frecuente las
el EPOC, pacientes que roncan, ancianos, historia o antecedentes de
reacciones alérgicas que se acompañan con exantemas cutáneos.
adicciones, insuficiencia hepática, insuficiencia renal. Glaucoma de
Si se administra poco antes o en el inicio del trabajo de parto al
ángulo estrecho y porfiria sobre todo para el clonazepam.
322
No se recomienda conducir automóviles, pilotar aviones, ni manipular ritonavir, saquinavir, nelfinavir, verapamilo, diltiazem etc. y el jugo
maquinaria o instrumental o realizar actividades que requieran de toronja pueden retrasar o impedir el metabolismo por esta vía de
destreza y atención si están consumiendo benzodiazepinas. las benzodiazepinas.
INTERACCIONES FARMACOLÓGlCAS INDICACIONES
La interacción farmacológica más relevante y frecuente es la que Las indicaciones principales de las benzodiazepinas son: Ansiedad
se produce cuando se utiliza conjuntamente con otros fármacos aguda, angustia, pánico, agorafobia, trastorno generalizado
depresores del S.N.C. como el alcohol, opioides, anestésicos de ansiedad, insomnio, para producir sedación y amnesia en
generales, fenotiacinas, anticonvulsivantes, con quienes se produce procedimientos de diagnóstico o quirúrgicos, relajación del
efectos aditivos, que pueden llevar al paro respiratorio. Con los músculo estriado, coadyuvante en el tratamiento de la adicción al
antihistamínicos sedantes y antidepresivos tricíclicos la adición alcohol, coadyuvante de la anestesia, estado convulsivo, epilepsia.
es de menor intensidad. El valproato con benzodiazepinas puede Existe cierta selectividad en cuanto a las indicaciones de las
provocar episodios psicóticos. El etanol puede aumentar la velocidad benzodiazepinas, el alprazolam sería más apropiado para tratar
de absorción de las benzodiazepinas. Los inductores enzimáticos la angustia agorafobia, el diazepam sería el más apropiado como
principalmente del CYP3A4 como los barbitúricos, carbamazepina, coadyuvante en el tratamiento de la adicción al etanol, ellorazepam
rifampicina, glucocorticoides, pueden acelerar la conversión a para suprimir los síntomas del delirium tremens, el diazepam para
metabólitos activos y el metabolismo de las benzodiazepinas. la espasticidad muscular estriada de causa central, el diazepam,
Los inhibidores enzimáticos del CYP3A4 como la claritromicina, midazolam para el estatus epiléptico, el clonazepam, nitrazepam,
eritromicina, fluconazol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol, lorazepam, diazepam en las convulsiones.
Cuadro 3.2. Dosis e indicaciones de las Benzodiazepinas

Fármaco Vía de Administración Indicaciones Dosis sedante (mg) Dosis hipnótica (mg)
A1prazolam va Trastornos de ansiedad, 0,25-0,5 c/8-12 h
Agorafobia
Clordiazepóxido va, 1M, IV Trastornos de ansiedad, 10- 20 c/8-12 h
Manejo de abstinencia al alcohol,
Convulsiones, fárrnaco auxiliar
Clonazepam va en el manejo de manía aguda, 0,5 c/8-12 h
cinetopatias
Trastornos de ansiedad,
Clorazepato va convulsiones 5-7,5 c/12 h
Trastornos de ansiedad, estatus
Diazepam va, 1M, IV epiléptico, coadyuvante de 5 c/12 h. 5- 10 al acostarse
- anestesia, relajación del músculo 5-10 mg IV para el estatus
estriado para distonias, discinesias, epiléptico.
insomnio
Estazolam va Insomnio
Flurazepam va Insomnio 0,5-2 al acostarse
Lorazepam va, 1M, IV Trastornos de ansiedad, 1-2 c/12-24 h 15-30 al acostarse

coadyuvante anestésico, insomnio
Midazolam va, 1M, IV Sedación, coadyuvante de anestesia 2-5 IV, 1M c/6-8 h 2 -4 al acostarse
general, insomnio
Oxazepam va Trastornos de ansiedad 15-30 c/6-8 h 7,5-15 va al acostarse
Quazepam va Insomnio 7,5-15 al acostarse
Temazepam va Insomnio 7,5-30 al acostarse
Triazolam va insomnio 0,125-0.5 al acostarse
323
'""'-----
Las dosis señaladas en el cuadro 3.2 son referenciales ya Que un enantiomero (S) de la zopiclona, son conocidos como compuestos
se debe tomar en cuenta el estado del paciente, enfermedades Z, básicamente son hipnóticos, su mecanismo de acción es por
concurrentes, otros fármacos Que estuviera recibiendo el paciente, unión al receptor GABA (A) Que contiene la subunidad alfa 1, en el
se debe adecuar la dosis en ancianos y pacientes pediátricos. En sitio benzodiazepinico, al parecer esa es la razón de su selectividad
las diferentes especialidades existen diferentes esquemas de en la acción hipnótica. Estos fármacos por esta característica
manejo como ser en psiquiatría, anestesiología, neurología y terapia no producirían adicción y dependencia, sin embargo ya existen
intensiva en base a sus necesidades. investigaciones y publicaciones Que el uso continuado, a dosis altas
Cuadro 3.3. Relación de Potencia Ansiolítica de Benzodiazepinas y por largo tiempo puede producir tolerancia y dependencia física.
Fármaco Potencia ansiolítica El zaleplon administrado por vía oral se absorbe de manera
Alprazolam +++++ rápida, sufre un importante metabolismo de primer paso, su
Lorazepam ++++ biodisponibilidad es de 30%, su volumen de distribución es de 1,4
Bromazepam +++ Ukg, se une a proteínas plasmáticas en un 60 %, Su metabolismo
Diazepam +++ es por oxidación por la aldehidooxidasa y la isoenzima CYP3A4,
Flunitrazepam ++ los metabolitos formados se conjugan con el ácido glucorónido y
Clonazepam ++ se excreta por vía renal. En dosis altas sus reacciones adversas
Clorazepatp ++ son parecidas a las benzodiazepinas. Su indicación principal es
Ketazolam ++
el insomnio, si se interrumpe súbitamente su administración no
Halacepam ++
ocasiona el fenómeno de rebote.
FLUMAZENILO
El zolpidem es considerado hipnótico, además tiene acciones
Es un derivado de la 1,4 benzodiazepina, (imidazobenzodiazepina) sedantes, al igual Que las benzodiazepinas disminuye la latencia
tiene la capacidad de unirse a los receptores de las benzodiazepinas del sueño, aumenta la duración de la etapa 2 del sueño NREM
de manera específica, por lo Que desplaza a las benzodiazepinas, al y aumenta el tiempo total de mismo, también puede provocar
zolpidem, zaleplon y eszopiclona de sus receptores GABA(A) por un tolerancia y dependencia física, con dosis altas la clínica es parecida
antagonismo competitivo, es capaz de revertir los efectos sedantes, a las benzodiazepinas, puede empeorar el cuadro en pacientes
y probablemente la depresión respiratoria de las benzodiazepinas. con alteraciones respiratorias o su empleo simultaneo con otros
Se administra por vía EV, tiene una alta tasa de metabolismo depresores centrales.
hepático, su vida media es de 0,7-1,3 h. Sus efectos duran de 30 a
60 minutos. Este fármaco puede producir como reacción adversa, Tiene una buena absorción por vía oral, su biodisponibilidad es de
náusea, confusión y mareo, si se administra a personas adictas a las 70 %, Que puede disminuir si se toma con alimentos, se metaboliza
benzodiazepinas puede desencadenar el síndrome de abstinencia, casi por completo en el hígado por oxidación, por lo Que en personas
si se administra a personas intoxicadas con antidepresivos con grave insuficiencia hepática como en la cirrosis, su permanencia
tricíclicos puede provocar convulsiones. La indicación principal en forma activa puede durar más, su vida media plasmática es de
es la sobredosis por benzodiazepinas ya sea por administración 2 h, se excreta por vía renal. Su indicación principal es el insomnio,
accidental o intencional, o para revertir la sedación persistente, al parecer la suspensión brusca del zolpidem no causa rebote del
sobre todo en anestesia, también puede servir para confirmar o insomnio.
descartar la ingestión. de algún fármaco depresor central en los La eszopiclona es considerada principalmente un hipnótico, acorta
intentos suicidas. La dosis inicial es de 1 mg por vía IV administrado el periodo de latencia del sueño, mejora la eficiencia del sueño y
lentamente, se puede incrementar hasta 5 mg, como la duración de disminuye el número de despertamientos. Sus reacciones adversas
acción de las benzodiazepinas es prolongado se debe controlar a a dosis altas son parecidas a los anteriores fármacos, con la
los pacientes y si es necesario volver a administrar el flumazenilo. particularidad de producir boca amarga. Por vía oral se absorbe
FÁRMACOS HIPNÓTICOS rápidamente, su biodisponibilidad es del 80 %, tiene una amplia
distribución, se une a proteínas plasmáticas en un 50 a 60 %, su
ZOLPIDEM, ZALEPLON, ZOPICLONA y ESZOPICLONA
vida media plasmática es de 6 h, se metaboliza por las isoenzimas
Estos fármacos son los nuevos agonistas del receptor de CYP3A4 y CYP2E1. Su indicación principal es el insomnio tanto
benzodiazepinas, el zolpidem es limidazolpiridina, el zaleplon es el transitorio como el crónico, tampoco produciría el rebote de
pirazolonpirimidina, la zopicclona es ciclopirrolona, y la eszopiclona insomnio si se interrumpe súbitamente su administración.
Cuadro 3.4. Farmacocinética de nuevos Agonistas de Receptores Benzodiazepínicos

Fármaco Biodisponibilidad (%) Vida media plasmática (h) Metabolismo
Zaleplon 30 <1 Hepático
Zolpidem 70 2 Hepático
Zopiclona 3,5-6 Hepático
Eszopiclona 80 6 Hepánco
324
Cuadro 3.5. Dosis de nuevos Agonistas de Receptores de en dosis altas tóxicas o como anestésicos por vía endovenosa
Benzodiazepinas pueden provocar hipotensión arterial e inclusive depresión cardiaca.
Fármaco Dosis vía oral al acostarse(mg) La absorción por vía oral es rápida y casi completa, también se
Zaleplon 5-20 administran por vía IV sobre todo para las crisis epilépticas, y la
Zolpidem 2,5-10 inducción anestésica, por vía 1M son irritantes, producen dolor y
Zopiclona 7,5 puede provocar necrosis local, se distribuyen ampliamente, se
Eszopiclona 1-3 unen a proteínas plasmáticas sobre todo la albúmina en diversos
BARBITURICOS porcentajes de acuerdo a su liposolubilidad, el 65% para el tiopental
y el 20 % para el fenobarbital, los más liposolubles se redistribuyen
Este grupo de fármacos fueron los que se utilizaron por bastante
al tejido muscular y adiposo. Se metabolizan ampliamente y casi por
tiempo como sedantes, hipnóticos, anestésicos generales y
completo a nivel hepático, el principal mecanismo es la oxidación,
anticonvulsivantes, debido a sus reacciones adversas, y su bajo
otros mecanismos son la N-glucosilación, N-hidroxilación,
índice terapéutico y la somnolencia residual del día siguiente, con las
desulfuración, N-desalquilación y la glucoronoconjugación. Se
molestias consiguientes han sido relegados por las benzodiazepinas
y los nuevos hipnóticos. Son derivados del ácido barbitúrico en el que excretan por vía renal, el fenobarbital lo hace en un 25 % como
se realizan diversas modificaciones estructurales, la introducción de fármaco activo sin modificación. En caso de intoxicación de
azufre en estas estructuras da lugar a los tiobarbitúricos que son barbitúricos sobre todo de acción prolongada se puede facilitar
más liposolubles, de inicio de acción rápida y ultracorta duración su excreción alcalinizando la orina o administrando sustancias
de acción cuyo representante principal es el tiopental sódico que osmóticas.
todavía se lo utiliza en la inducción de la anestesia general, en el La reacción adversa más peligrosa es la depresión respiratoria, o
coma barbitúrico, sobre todo para traumatismos craneoencefálicos el desencadenar un ataque de portiria intermitente y entre otras
como medida protectiva del cerebro, ya que disminuye el consumo reacciones esta la depresión residual, del día siguiente que se
metabólico de oxígeno y en crisis epiléptica que no cede con otros acompaña con deterioro del juicio, disminución de la capacidad de
fármacos. Por su duración de acción los barbitúricos se clasifican de conducir vehículos, vértigo, náusea, vómito, diarrea, o excitación.
duración ultracorta como el tiopental sódico, de duración de acción En algunos casos puede provocar euforia o excitación paradójica
corta menos de 3 horas como el pentobarbital y secobarbital, de sobre todo en ancianos. Pueden provocar reacciones alérgicas.
duración de acción intermedia, 3 a 6 horas, como el amobarbital, de
duración de acción prolongada más de 6 horas como el fenobarbital. Las interacciones más posibles son con otros depresores centrales
produciendo una mayor depresión sobre todo de la conciencia
Los barbitúricos son depresores del sistema nerviosos central, y respiratoria, una característica de los barbitúricos son sus
producen sedación, hipnosis, anestesia general, en grados acciones inductora o inhibidora de isoenzimas hepáticas como las
extremos puede producir depresión y paro respiratorio, tienen CYP1A2,2C9, 2C19 y 3A4 que pueden disminuir la acción de otros
acción anticonvulsivante, el fenobarbital y mefobarbital tienen fármacos o sustancias endógenas como sales biliares, Vitamina K
mayor especificidad como anticonvulsivantes. y D, colesterol, hormonas esteroideas, anticonceptivos orales y de
Su mecanismo de acción es a través de su unión a receptores medicamentos que utilizan esta vía de metabolismo.
GABA (A) facilitando la unión del GABA a su receptor con lo que se Las indicaciones principales son sedación, hipnosis, inducción de
facilita la apertura del canal de cloro y su acción inhibidora. A dosis anestesia general y anticonvulsivante, para cuyas indicaciones
altas los barbitúricos tienen la capacidad de abrir directamente el existen barbitúricos determinados.
canal de cloro y al parecer también inhibiría los receptores AMPA
excitadores, lo que explica su mayor acción depresora del S.N.C. La dosis sedante del fenobarbital es de 15 a 30 mg c/8 -12 h. la
dosis dependiente. dosis hipnótica del Secobarbital es de 100-200 mg al acostarse.
Como hipnótico los barbitúricos disminuyen el periodo de latencia, ANTIDEPRESIVOS

el número de despertamientos, y el sueño REM, las ondas lentas Los antidepresivos actualmente son utilizados en el manejo de la
del EECG, y aumentan la duración total del sueño. El uso continuo ansiedad, una de sus ventajas es que no producen tolerancia, por
y prolongado produce tolerancia sobre todo para la sedación e lo que se puede utilizar por largo tiempo, un detalle a considerar
hipnosis, esta tolerancia es cruzada con otros depresores centrales, es que su dosis para la ansiedad es mayor y en algunos caso muy
también puede llevar a la adicción. Los barbitúricos pueden elevado en relación a la dosis antidepresiva, el otro aspecto a tomar
tener acción depresora ganglionar en el sistema autonómico, lo en cuenta es que la suspensión brusca puede provocar lo que se
que contribuye a la hipotensión arterial que puede producir estos denomina síndrome de retirada y puede presentarse con ansiedad,
fármacos, también pueden facilitar la relajación de los relajantes irritación, vértigos, mareos, insomnio, náuseas, vómitos, agitación
musculares no despolarizantes. A nivel respiratorio, en su efecto etc.
hipnótico las modificaciones respiratorias son las mismas de un
sueño normal, pero cuando existe una mayor depresión, se deprime Las indicaciones de los antidepresivos se relacionan con el tipo de
el impulso neurógeno de la respiración, la respuesta a la hipoxia y ansiedad como ser:
quimiorreceptores, llegando en casos graves al paro respiratorio. A En la ansiedad social o fobia social el antidepresivo de elección es
nivel cardiovascular en la hipnosis los cambios no son importantes, el escilatopram que es un inhibidor selectivo de la recaptación de
325
se une a dos tipos de receptores, el MT1 con gran afinidad y el MT2
serotonina (ISRS) con menor afinidad.
En el pánico, agorafobia, los antidepresivos de elección son los La melatonina que es una neurohormona, considerada cronobiótica,
ISRS, como la fluoxetina a una dosis de 2,5-20 mg/día, la paroxetina se presenta en comprimidos de 2 mg. se administra por vía oral,
a dosis de 40-50 mg/día, la venlafaxina a dosis de 75 mg/día. La a la hora sus niveles plasmáticos son entre 10 a 100 veces más
imipramina a dosis de 150 mg/día que es un antidepresivo tricíclico altas que la concentración endógena normal en las noches, luego
es una alternativa para estos trastornos. de 4 a 8 horas los niveles plasmáticos son los normales de la
melatonina endógena, se metabolizan mediante hidroxilación,
Para la ansiedad generalizada los antidepresivos de elección son
glucoronoconjugación y sulfoconjugación en forma rápida a nivel
escilatopram, sertralina, duloxetina, fluoxetina, y los de liberación
hepático.
prolongada paroxetina y venlafaxina, que pertenecen al grupo de
antidepresivos ISRS. Entre las reacciones adversas que puede producir esta la reducción
de la hormona luteinizante (LH), aumento de la prolactina, e
En el estrés postraumático se puede utilizar la paroxetina o
hipotermia.
amitriptilina siempre que la terapia psicológica no se haya podido
emplear ya que esta es la primera opción. Es importante señalar que las benzodiazepinas, los A.l.N.E.S. y beta
bloqueantes inhiben su liberación endógena en cambio el zolpiden y
En los trastornos obsesivo-compulsivos los antidepresivos más
la zopiclona no lo hacen.
indicados son la sertralina, fluvoxamina, fluoxetina paroxetina y
citalopram. Una de las indicaciones para esta neurohorhona es la regularización
BUSPIRONA de los trastornos del ritmo del sueño por cambio de usos horario,
o modificación en los horarios del sueño. La otra indicación es el
Es un fármaco con acción antiansiosa y antidepresiva cuyo posible insomnio primario ya que esta neurohormona disminuye la latencia
mecanismo es a través de su acción agonista parcial en el receptor del sueño, mejora la eficacia del mismo y puede aumentar la
5-HT(1A) también se une al receptor dopaminérgico 02 central. duración total del sueño. La dosis que se emplea es de 0,5 a 5 mg
por vía oral antes de acostarse.
La característica de la buspirona es que no produce sedación más
al contrario puede provocar insomnio, disforia lo que influye en la RAMELTEON, TASIMELTEON
no producción de dependencia física ni síndrome de abstinencia,
El ramelteon es un fármaco sintético análogo de la melatonina, no
tampoco incrementa la acción depresora central de otros fármacos
está en la lista de sustancias controladas. Su mecanismo de acción
con esta característica si se emplean juntas, no altera la capacidad
es mediante la unión a los receptores MT1 y MT2 de la melatonina,
cognitiva, psicomotora ni provoca amnesia.
en los núcleos supraquiasmáticos del S.N.C. el MT1 se relaciona
El problema de este fármaco es que su efecto antiansioso recién se con la inducción del comienzo del sueño y el MT2 con el cambio
lo detecta a las dos semanas de su administración. en el sistema circadiano. El tasimelteon es un fármaco similar al
ramelteon, que tiene la indicación en trastornos de sueño que sean
En administración oral se absorbe rápidamente, presenta
de 24 horas.
metabolismo de primer paso, su unión a proteínas plasmáticas
es de 95 %, su metabolismo es hepático mediante oxidación, Administrado por vía oral tiene una absorción rápida, sufre un
hidroxilación, N-desalquilación, y glucoronoconjugación, forma importante metabolismo de primer paso, su biodisponibilidad
los metabolitos 6-hidroxibuspirona y la N- desmetilbuspirona que es menor a 2 %, se une a proteínas plasmáticas en un 80 %, se
son activos. La vida media plasmática es de 3-4 h. Sus reacciones metaboliza en el hígado mediante las isoenzimas CYP 1 A2, 2C9 y
adversas son poco frecuentes y puede ser cefalea, vértigo, mareo, 3A4, uno de los cuatro metabolitos que forma es activo uniéndose
inquietud, parestesias, nerviosismo, náuseas. La disforia puede a los mismos receptores del ramelteon, su vida media es de 2 h.
presentarse con dosis altas al igual que los pensamientos suicidas.
La incidencia sobre el sueño es la disminución bastante significativa
Su indicación principal es la ansiedad generalizada, sobre todo del periodo de latencia, también aumenta la duración total del sueño.
en pacientes con antecedentes de consumo de alcohol, su
De acuerdo a estudios este fármaco no causa somnolencia o alguna
dosis antiansiosa es de 20 a 30 mg/día y máximo 60 mg/ día, y
otra alteración la mañana siguiente a su empleo, su uso prolongado
antidepresiva 15-90 mg/día.
no causaría tolerancia ni adicción.
En interacción con los inhibidores de la monoaminooxidasa puede
Los inhibidores del CYP1A2 y CYP2C9 como el ciprofloxacino,
provocar hipertensión arterial, también puede incrementar la
fluvoxamina, tacrina , fluconazol etc. pueden incrementar la
concentración plasmática del haloperidol.
concentración del ramelteon, se observó que la fluvoxamina
OTROS FÁRMACOS HIPNÓTICOS incremento en 50 veces la concentración plasmática de este
MELATONINA fármaco. Los inductores enzimáticos de los CYP1A2, CYP2C9 como
la rifampicina puede disminuir la concentración plasmática del
La melatonina endógena es una hormona producida por la glándula ramelteon.
pineal, tanto su síntesis como su liberación está relacionada con el Sus indicaciones principales son el insomnio transitorio y el
ritmo circadiano, relacionado con el sueño, ya que con la luz no se
liberan y con la oscuridad se liberan. La melatonina una vez liberada
326
insomnio crónico, sobre todo dificultad para conciliar el sueño, la gástricos que deben extraerse mecánicamente, se metaboliza en
dosis recomendada es de 8 mg por vía oral 30 minutos antes de el hígado.
acostarse.
HIDRATO DE CLORAL
MEPROBAMATO
El hidrato de cloral es un pro fármaco cuyo metabolito activo es
Es un éster del bis-carbamato, es ansiolítico, sedante e hipnótico, el tricloroetanol que se forma por reducción, mediante el alcohol
con la diferencia de que sus acciones ansiolíticas son menos deshidrigenasa a nivel hepático. Sus acciones principales son la
selectivas que las benzodiazepinas. La sedación que produce se sedación, hipnosis y anticonvulasivante, su mecanismo de acción,
acompaña con somnolencia, ataxia, disminución de la capacidad de es por unión en receptores GABA(A), sus acciones en las fases del
aprender, alteración de la coordinación motora, prolongan el tiempo sueño son similares a los barbitúricos, y al igual que ellos puede
de reacción y a dosis altas puede producir, depresión respiratoria, provocar hipnosis profunda, alteraciones el día posterior a su uso
hipotensión choque, insuficiencia cardiaca. El uso continuo puede y con mayores dosis se puede llegar a una anestesia mínima,
llevar a la adicción, más fácilmente que las benzodiazepinas, con depresión respiratoria, hipotensión, a veces produce pesadillas, y
dependencia física, síndrome de abstinencia que puede presentarse por uso continuado tolerancia, dependencia física y síndrome de
con temblores, insomnio, ansiedad, alucinaciones, y en algunos abstinencia que en algunos casos puede ser letal. También puede
casos convulsiones. Al igual que las benzodiazepinas si se emplea provocar con mayor frecuencia reacciones alérgicas. Si se emplea
con otros fármacos depresores centrales su acción depresora se con otros depresores centrales se producirá una mayor depresión
incrementa. Se administra por vía oral, con el problema de que del S.N.C.
las tabletas que no logran disolverse, pueden provocar, bezoares
La dosis recomendada por vía oral es de 1-2 g
327
CAPíTULO 4. ANTICONVULSIVANTES - ANTIEPILÉPTICOS
INTRODUCCiÓN lugar de inicio de una crisis epiléptica es la corteza cerebral. Desde

los inicios del estudio de esta enfermedad se han realizado varias
La enfermedad epiléptica es una entidad que se presenta con una
clasificaciones como la referida al gran mal que se relacionaba
incidencia importante en todo el mundo, la causa es diversa puede
con las convulsiones tónico- clónicas generalizadas, pequeño mal
ser traumática, por tumores cerebrales, infecciones cerebrales,
que se refería sobre todo a la epilepsia de los niños. A lo largo de
genética por malformaciones, o idiopáticas. No todas las epilepsias
los años se han postulado diversas clasificaciones. La Comisión
cursan con convulsiones motoras, tampoco todas las convulsiones
Internacional de la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE) en
representan una enfermedad epiléptica como ser la convulsión
1981 mediante la Comisión dirigida por Dresfuss y Penry en base
por fiebre en niños, o los debidos a variaciones de la glicemia
a Video-EEG plantearon la clasificación en: Crisis de inicio parcial y
en adultos. De acuerdo a la ILAE se puede considerar epilepsia
generalizado; Crisis parcial simple y compleja; Tipos específicos de
cuando se presenta por lo menos 2 crisis no provocadas con una
crisis generalizada. Que todavía con algunas modificaciones se la
separación mayor a 24 horas. La estructura identificada como
emplea. En 2017 la ILAE propone la siguiente clasificación:
Cuadro 4.1. Clasificación Operacional de los Tipos de Crisis Epiléptica ILAE
2017
INICIO FOCAl INICIO GENERAliZADO INICIO DESCONOCIDO
Motora
Conciencia Conciencia
Tónica clónica Motor
preservada alterada Clónica Tónica clónica
Inicio motor Tónica Otro motor
Automatismos Miocónica No motor
Atónica Mioclónica-tonica-clónica Detención del
Clónica Mioclónica-atónica comportamiento
Espasmo epiléptico Atónica
Hiperquinético Espasmo epiléptico
Mioclónico
Tónica No motora
(Ausencia)
Inicio no motor Típica
Autonómica Atípica
Detención del comportamiento Mioclónica
Cognitiva Mioclónica palpebral
Emocional
Sensorial
No clasificada
Focal o bilateral
Tónica-clónica
CONSIDERACIONES CLiNICAS DE LAS EPILEPSIAS Convulsión parcial simple

Es necesario tener o llegar a un diagnóstico correcto del tipo En este ataque la crisis tiene una diseminación escasa, se mantiene
de enfermedad epiléptica del paciente, ya que un tratamiento en el sitio de generación, la persona mantiene la conciencia, y hasta
equivocado deriva en un mal control de la enfermedad y exposición puede describir su episodio. Clínicamente puede presentarse con el
al paciente a una serie de reacciones adversas. De manera sintética área de influencia del sitio cerebral afectado como por ejemplo los
señalamos algunos aspectos de esta enfermedad y el uso de los movimientos expresados en sacudidas clónicas de una extremidad
fármacos anticonvulsivantes. por un determinado tiempo, de 60 a 90 segundos, posterior al cual
Convulsión parcial se presenta un estado de debilidad, que puede durar de 15 a 30
minutos.
Denominada también focal, tienen su inicio, en un sitio específico
Convulsión parcial compleja
del cerebro, puede ser detectado mediante la clínica o el
electroencefalograma, y se la divide en: Este ataque también empieza en un sitio específico, en el caso de
los más complejos se inician generalmente en un lóbulo temporal,
328
que puede extenderse a un área más extensa, y convertirse en repentino y conclusión igual súbita, puede tener una duración menor
bilateral, afectando generalmente el sistema límbico. Clínicamente se a 10 segundos y en casos poco frecuentes más de 45 segundos,
manifiesta con alteración de la conciencia que puede acompañarse estos episodios pueden presentarse cientos de veces al día. La
con fijación de la mirada o tambaleo y caída. Esta crisis también puede crisis de ausencia cursa con alteración de la conciencia, puede
manifestarse con automatismos, traducidos en una actividad motora acompañarse de sacudidas clónicas de poca intensidad, a nivel de
integrada como por ejemplo, rascado, chasqueo de labios, torpeza, extremidades o párpados, cambios del tono postural, automatismos
deglución o conductas ambulatorias de los cuales el paciente no se y manifestaciones autonómicas. Una manera de diagnosticar es
recuerda. La recuperación de la conciencia es gradual después de 30 mediante el electroencefalograma que muestra el patrón espiga-
a 120 segundos, que deja al paciente con la sensación de cansancio. onda de 2,5 a 3,5 Hz.
Epilepsia parcial con generalización secundaria Una variante de presentación son las ausencias atípicas que se
acompañan de cambios posturales repentinos y retraso mental, al
En este ataque el inicio es en un sitio específiCO para luego
parecer esta variante es resistente al tratamiento.
extenderse y provocar una convulsión tónico-clónica generalizada.
Convulsiones mioclónicas
Convulsión generalizada
Puede ser la representación única de un episodio o crisis convulsiva,
Se cataloga como crisis generalizada cuando no existe evidencia de
sin embargo generalmente se presenta con las convulsiones
un inicio en un sitio específiCO. Con fines didácticos se las puede
de ausencia, espasmos infantiles, parciales y tónico-clónicos
clasificar en:
generalizados.
Convulsiones tónico-clónicas generalizadas
Espasmos infantiles
Se denomina primaria cuando no existen datos de un foco o sitio
Generalmente se manifiesta antes del primer año de edad, se la
específico de inicio de la crisis, y secundaria cuando es la extensión
ha relacionado con hiperbilirrubinemia neonatal o kernicterus,
de una convulsión parcial. Se presenta clínicamente con una rigidez
infecciones, hipoglucemia, esclerosis tuberosa. Se manifiesta con
muscular de todas las extremidades que corresponde a la fase tónica,
sacudidas mioclónicas de corta duración, pero repetitivas, que se
que puede durar de 15 a 30 segundos para luego presentarse la fase
traducen con extensión o flexión de las extremidades y del cuerpo,
clónica que son las sacudidas musculares en todo el cuerpo, que puede
generalmente tienen retraso mental y es considerado como un
durar de 60 a 120 segundos, con el enlentecimiento progresivo de las
síndrome epiléptico.
sacudidas, hasta su conclusión, la transición de la fase tónica a la clónica
puede expresarse con temblores debido a la relajación muscular, en Convulsiones atónicas
esta crisis el paciente sufre caída, puede morderse la lengua, golpearse
Se presenta principalmente en niños, y pocas veces en adultos, su
la cabeza u otras partes del cuerpo, el paciente puede estar en estado
clínica característica es la pérdida repentina del tono postural, que
de estupor, no tener control del esfínter vesical, en este episodio se
provoca la caída del paciente, ya sea que este de pie o sentado.
debe precautelar lesiones corporales y mordida de la lengua.
Una variante de estas convulsiones son las convulsiones tónica-
Convulsión de ausencia atónicas, en las que se observa una fase previa de aumento del
Se presenta en la infancia o adolescencia, la crisis es de inicio tono muscular.
Cuadro 4.2. Clasificación de Epilepsias y su Indicación Farmacológica

Tipo de convulsión Características Fármaco clásico Nuevo fármaco
Convulsiones parciales
Parcial simple Conserva la vigilia Carbamazepina Gabapentina
Existe respuesta de la región activada, Fenitoina Lacosamida
puede ser un dedo de la mano, si es corteza Valproato Lamotrigina
motora habrá movimiento y si es corteza Levetirazetam
somatosensorial habrá parestesia del dedo Rufinamida
Tiagabina
Parcial compleja Con pérdida del conocimiento de 30 segundos Topiramato
a 2 minutos, puede tener actividad motora Zonizamida
como mover las manos sin razón alguna.
Parcial:
Con convulsión tónica Es cuando la parcial simple o compleja se Carbamazepina Gabapentina
clónica generalizada convierte en convulsión tónicoclónica, con Fenobarbital Lacosamida
secundaria lipotimia. Fenilhidantoina Lamotrigina
Primidona Levetirazetam
Valproato Rufinamida
Tiagabina
Topiramato
Zonizamida
329
Convulsiones genera-
-
lizadas:
Crisis de ausencia Trastorno súbito del conocimiento, que se Etosuximida Lamotrigina
acompaña con mirada fija, interrumpiendo Valproato
sus actividades, generalmente dura menos de Clonazepam
30 s.
Convulsión mioclónica Se presenta con contracción muscular Valproato Levetiracetam
de corta duración que puede ser de una Clonazepam
extremidad o ser generalizada.
Convulsión tónicoclónica De inicio se presenta las contracciones Carbamazepina Lamotrigina
sostenidas tónicas de diversos músculos, Fenobarbital Levetiracetam
alternadas con relajación clónicas. Fenilhidantoina Topiramato
Primidona
Valproato
Fuente, Goodman&Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica; 12° Ed. Pag.584
Los mecanismos de la convulsión todavía no están completamente propiedades intrínsecas de una neurona, los conductos de iones
aclarados, a lo largo de varios años se han estudiado y propuesto regulados por voltaje, como el de ea, Na y K . En la actualidad la
algunos mecanismos y participantes, como la menor activación o mayoría de los fármacos empleados en la enfermedad epiléptica
inhibición del neurotransmisor inhibidor GABA y/o la activación actúan incrementando la actividad del GABA, inhibiendo o
o estimulación de los neurotransmisores de glutamato, como el disminuyendo la actividad excitadora del glutamato y modificando
NMDA, el AMPA, otros factores como el volumen extracelular, las la conductancia de los iones mencionados.
Cuadro 4.3. Clasificación de Anticonvulsivantes en Base a su Mecanismo de Acción
Mecanismo de acción Fármaco y abreviación Efectos de la acción
Moduladores de canales de Na
Acentúan la inactivación rápida Fenilhidantoina (PHl) Bloquea la propagación de potenciales de
Carbamazepina (CBZ) acción.
Lamotrigina (L TG) Estabiliza las membranas neuronales.
Felbamato (FBM) Disminuye la liberación de
Oxcarbazepina (OxCBZ) neurotransmisores, descargas focales y
Eslicarbazepina (EsCBZ) propagación de las convulsiones.
Topiramato (TPM)
Ácido valproico (VPA)
Rufinamida
Acentúan la inactivación lenta Lacosamida (LCM) Aumenta la adaptación a la frecuencia de
las espigas.
Disminuye los estallidos AP, descargas
focales y propagación de las convulsiones
Antagonista de canales de Ca Etosuximida (ESM) Disminuye la liberación de
Ácido valproico (VPA) neurotransmisores tipos N y P
Lamotrigina (L TG) Disminuye la despolarización lenta tipo T
y descargas de espigas-onda.
Ligandos alfa 2 delta Gabapentina (GBP) Modulan la liberación de
Pregabalina (PGB) neurotransmisores.
Moduladores alostéricos de los Benzodiazepinas (BZD) Aumenta la hiperpolarización de la
receptores GABA(A) Fenobarbital (PB) membrana y el umbral convulsivo.
Felbamato (FBM) Disminuye las descargas focales.
Topiramato (TPM) Las BZD atenúan las descargas de
Carbamazepina (CBZ) espiga-onda.
Oxcarbazepina (OxCBZ) La PB. CBZ, OxCBZ agrava la descarga de
espiga-onda
Inhibidores de la captación de GABN Tiagabina (TGB) Aumentan la concentración extrasináptica
inhibidores de la GABA transaminasa Vigabatrina (VGB) de GABA y la hiperpolarización de la
membrana.
Disminuye las descargas focales.
Agrava las descargas de espiga-onda.
330
Antagonistas de receptores NMDA Felbamato (FBM) Disminuye la neurotransmisión excitadora
lenta.
Disminuye los efectos neurotóxicos
excitadores de los aminoácidos.
Retrasa la epileptogénesis.
Antagonistas de los receptores AMPN Fenobarbital (PB) Disminuye la neurotransmisión excitadora
cainato Topiramato (TPM) rápida.
Perampanel Disminuye las descargas focales.
Intensifican la actividad de los conductos Lamotrigina (L TG) Amortigua los grandes ingresos de
HCN energía hiperpolarizante y despolarizante.
Suprime el inicio del potencial de acción
por medio de la energía dendrítica.
Ligando de la proteína SV2A Levetiracetam (LEV) Es posible que disminuya la liberación de
Bribaracetam trasmisores.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica Acetazolamida (ACZ) Aumenta las corrientes mediadas por HCN
cerebral Topiramato (TPM) Disminuye las corrientes mediadas por
Zonizamida (ZNS) NMDA
Aumenta la inhibición mediada por GABA
Fuente, texto de Farmacología de Goodman, Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica, 12da. Ed. pag.587.
Algunos de estos fármacos actúan por varios mecanismos de 10 ug/ml, si esta concentración se eleva, la vida media puede tener
acción, como ser el ácido valproico, topiramato y zonizamida. grandes fluctuaciones. Debido a este proceso de metabolismo la
FENITOINA fenitoina es susceptible de sufrir interacciones ya sea que induzcan o
inhiban su metabolismo, la fenitoina puede inducir otras isoenzimas
Es una difenilhidantoina, anticonvulsivante, que tiene acción como la CYP3A4 y de esa manera afectar a otros fármacos. Produce
efectiva contra todas las convulsiones parciales y tónicoclónicas, metabolitos inactivos.
y no tiene acción frente a las ausencias. Utilizado a dosis
Para la administración parenterallM o IV en casos de emergencia o
anticonvulsivante no tiene acción sedante, no produce depresión del
dificultad en la vía oral se produjo la fosfenitoina que es profármaco,
sistema nervioso central, a dosis altas puede ocasionar excitación.
hidrosoluble, que se activa por la acción de las fosfatasas hepáticas,
Este fármaco en las evaluaciones que se realizaron frente a la
y eritrocíticas, en el plasma se une a proteínas aproximadamente
convulsión por electrochoque es capaz de abolir la fase tónica de
entre un 95 a 99 %, su vida media es de 8 a 15 minutos.
esta crisis provocada. No así la convulsión clónica inducida por el
pentilentetrazol. REACCIONES ADVERSAS
MECANISMO DE ACCiÓN Por vía IV rápida puede ocasionar arritmias, hipotensión arterial y
depresión del S.N.C. por vía oral en dosis elevadas puede provocar
A dosis terapéutica inhibe de manera específica los canales de
nistagmo, diplopía, ataxia, atrofia cerebelosa, alteración vestibular,
sodio voltaje dependiente, y la inhibición de la generación de
el uso por largo tiempo también provoca efectos cerebelosos y
potenciales de acción de alta frecuencia rápidamente repetitivos.
vestibulares, cambios en el comportamiento, modificaciones de
De acuerdo a diferentes estudios sobre todo al aumentar la dosis
los rasgos faciales, neuropatía periférica leve que se manifiesta
también puede alterar los canales de K y Ca, los potenciales de
con disminución de los reflejos tendinosos profundos de las
membrana, la concentración de aminoácidos, con la disminución
extremidades pélvicas, mayor frecuencia de convulsiones,
de la secreción sináptica del neurotransmisor excitador glutamato
osteomalacia, hipocalcemia ya que disminuye la absorción de
y el aumento del neurotransmisor GABA, y alterar la concentración
calcio a nivel intestinal, con aumento de la actividad de la fosfatasa
de otros neurotransmisores como la acetil colina y la noradrenalina.
alcalina, alteración del metabolismo de la vitamina D, anemia
FARMACOCINÉTlCA megaloblástica, con hipofosfatemia, aumento de las transaminasas
hepáticas, alteraciones gastrointestinales, hiperplasia gingival que
La fenitoina para su administración por vía oral tiene dos formas al parecer es el trastorno más frecuente en niños y adolescentes,
farmacéuticas, de liberación rápida y de liberación prolongada, una su manejo es con una buena higiene bucal. A nivel endócrino
vez absorbida se une aproximadamente en un 90 % a las proteínas puede disminuir la liberación de la ADH, hiperglucemia, glucosuria
plasmáticas, sobre todo a la albúmina, la fracción libre, se relaciona e hirsutismo. Puede ocasionar reacciones de hipersensibilidad con
con la acción directa del fármaco, por lo que las variaciones de eritema cutáneo y en casos graves síndrome de Stevens-Johnson
esta concentración como la producida por la competición con otros necrolisis epidérmica tóxica. Las reacciones menos frecuentes
fármacos y la intercurrencia con enfermedades como la uremia son neutropenia, leucopenia, necrosis hepática, lupus eritematoso
hipoalbuminemia, influyen en los niveles de fenitoina activa. S~ sistémico, linfadenopatia, agranulocitosis, aplasia eritrocítica,
metaboliza a nivel hepático aproximadamente en un 95 % mediante trombocitopenia leve, esta se puede manifestar también en recién
las isoenzimas CYP2C9, CYP2C10 y CYP2C19, su vida media está nacidos de madres que recibieron fenitoina, su manejo es con
entre 6 a 24 h con un valor de concentración plasmática menor a
331
enzimática en un plazo aproximado de 2 semanas, con lo que su
vitamina K
vida media puede disminuir a 15 h. Su metabolito se biotransforma
INTERACCIONES FARMACOLÓGlCAS en metabolitos inactivos que se excretan por vía renal.
Las interacciones de la fenitoina son numerosas, las más REACCIONES ADVERSAS
significativas se relacionan con la inducción e inhibición enzimática
Las manifestaciones de una reacción aguda sobre todo por dosis
en las isoformas enzimáticas CYP2C9 y CYP2C10, por ejemplo el
elevadas pueden presentarse con hiperirritabilidad, estupor,
ácido valproico, amiodarona, cimetidina, fluconazol, isoniazida,
coma y depresión respiratoria. Por el uso por largo tiempo puede
omeprazol, inhiben el metabolismo de la fenitoina, la carbamazepina,
provocar diplopía, visión borrosa, ataxia, vértigo, somnolencia,
rifampicina, aumentan el metabolismo de la fenitoina, y la fenitoina
mayor frecuencia de convulsiones. Además de náuseas, vómitos,
reduce la concentración de la carbamazepina, anticonceptivos
agranulocitosis, anemia aplásica, eosinofilia, reacciones de
orales, ciclosporina, corticoides, anticuagulantes orales. Por su
hipersensibilidad, exantema eritematoso, aumento transitorio de las
alto porcentaje de unión a proteínas plasmáticas puede competir
transaminasas hepáticas, leucopenia transitoria, trombocitopenia
con al ácido valproico, fenilbutazona, sulfonamidas aumentando su
transitoria, hiponatremia y retención de agua hiperosmolar,
fracción libre activa, sin embargo en enfermedades que cursan con
prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma. Se ha
disminución de la concentración de albúmina no se incrementa la
observado que se puede desarrollar tolerancia con la carbamazepina
fracción libre activa.
en cuanto a sus acciones neurotóxicas.
INDICACIONES
Está indicada en las epilepsias parciales y tonicoclónicas, no en las La fenitoina, el valproato, el fenobarbital mediante la inducción
ausencias, se debe tener cuidado en cambiar la vía de administración
enzimática del CYP3A4 aumenta el metabolismo de la
ya que existen variaciones en la biodisponibilidad, al punto que
carbamazepina, en cambio la eritromicina, cimetidina, propoxifeno,
también se recomienda realizar el tratamiento con fenitoina de un
fluoxetina e isoniazida pueden inhibir el metabolismo de la
solo fabricante.
carbamazepina, y este fármaco puede aumentar el metabolismo de
Al tener una relación directa la fracción libre plasmática con la acción la fenitoina, etosuximida, clonazepam, ácido valproico, además de
anticonvulsivantes se pudo determinar que con una concentración disminuir la concentración de lamotrigina, tiagabina, y topiramato.
libre de 0,75 a 1,25 ug/ml las convulsiones se controlan, en La carbamazepina puede disminuir la concentración plasmática y la
general con una concentración total plasmática mayor a 10 ug/ml acción del haloperidol. El ácido valproico puede inhibir la eliminación
se detienen las convulsiones y si esta concentración es 20 ug/ o de la carbamazepina y elevar su concentración sanguínea en estado
mayor aparecen las reacciones adversas. de equilibrio.
CARBAMAZEPINA INDICACIONES
Es un derivado iminoestilbeno, su inicial uso fue para la neuralgia La indicación antiepiléptica es en las convulsiones parciales simples
del trigémino, posteriormente se lo empleo para las convulsiones y complejas, en las convulsiones tonicolonicas generalizadas. Puede
parciales y tonicoclónicas. agravar las ausencias típicas, atípicas y las mioclonias. Se observó
que la concentración plasmática efectiva anticonvulsivante esta
MECANISMO DE ACCiÓN
entre 6 a 12 ug/ml.
Es similar a la fenitoina, a dosis terapéuticas actúa a nivel de Otras indicaciones son la neuralgia del trigémino y glosofaríngeo, el
los canales de Na voltaje dependiente e inhibe las descargas dolor de tipo neuropático, el dolor relámpago tabético y el trastorno
repetitivas de alta frecuencia y al parecer disminuye la velocidad
afectivo bipolar.
de recuperación de los canales de Na. Su metabolito activo 10,11
epoxicarbamazepina también actua de la misma manera. Por su OXCARBAZEPINA
mecanismo de acción no afectaría la función cognitiva. A dosis
Es un pro fármaco, análogo ceto de la carbamazepina, 10,11-dihidro-
elevadas algunos autores señalan que puede inhibir la liberación de
1 O-oxocarbamazepina cuyo metabolito activo es el1 O-monohidroxi.
neurotransmisores excitadores tipo glutamato.
Su potencia anticonvulsivante es menor a la carbamazepina.
FARMACOCINÉTICA
Tiene un mecanismo de acción igual que la carbamazepina, su
Administrado por vía oral su absorción es lenta y errática, la principal ventaja es que no presenta en grado importante interacciones
concentración plasmática máxima se obtiene a las 4 a 8 h Y en farmacológicas, sin embargo puede inducir la metabolización de
algunos casos hasta 24 h, tiene una amplia distribución, se une anticonceptivos orales. La reacción de hipersensibilidad no siempre
a proteínas plasmáticas en un 75 % al igual que la fenitoina la es cruzada con la carbamazepina, puede provocar hiponatremia.
fracción libre tiene relación directa con la concentración en LCR.
Se administra por vía oral, su vida media plasmática es de 1 a 2 h,
Se metaboliza principalmente mediante el CYP3A4, hidroxilación,
se transforma rápidamente en su metabolito activo, que tiene una
conjugación con ácido glucoronico, su metabolito principal es la
vida media de 8 a 12 h, el cual posteriormente se metaboliza por
10,11 epoxicarbamazepina que es activo, y en ocasiones representa
glucoronoconjugación y se excreta por vía renal.
el 50 % de la concentración en plasma y encéfalo. Su vida media
aproximadamente es de 30 h, puede presentar autoinducción Sus indicaciones principales son convulsiones parciales en niños
332
de 4 a 16 años, en monoterapia, en adultos en monoterapia o como BARBITÚRICOS FENOBARBITAL
tratamiento complementario, en niños de 2 años como terapia Es un derivado del ácido barbitúrico, es el ácido 5-fenil-5-
complementaria. etilbarbitúrico, su pK(a) es de 7,4, es un ácido débil, en la clasificación
ESLlCARBAZINA de los barbitúricos pertenece al grupo de acción prolongada. Su
efecto anticonvulsivante se observa con dosis menores a su acción
Es un pro fármaco al igual que la oxcarbazepina, su metabolito activo hipnótica, sin embargo puede tener efecto sedante.
es el S-enantiomero de la hidroxicarbazepina que es metabolito
activo de la oxcarbazepina. Su mecanismo de acción es similar a la MECANISMO DE ACCiÓN
oxcarbazepina y carbamazepina, vale decir bloqueo de los canales Su mecanismo implica la potenciación de la inhibición sináptica
de Na voltaje dependiente e inhibe las descargas repetitivas de alta producida por el GABA a través de su acción en el receptor GABA(A)
frecuencia y la propagación de las descargas. prolongando la apertura de conductos de cloro, en dosis más altas
Su absorción por vía oral es rápida y completa, se convierte a por acción en la conductancia del Na, puede limitar la activación
S-hidroxicarbazepina, se metaboliza por conjugación con el ácido repetitiva sostenida de alta frecuencia, al igual que las corrientes de
glucorónico, su vida media es de 9 a 11 h. Y se excreta por vía renal Ca tipo N y L. Al parecer también disminuye la acción de excitación
en forma no metabolizada en un 60%. por glutamato.
Las reacciones adversas que puede provocar son somnolencia, FARMACOCINÉTICA

mareos, ataxia, alteraciones visuales, náuseas, dosis dependiente, Su absorción por vía oral es lenta y completa, se distribuye
además el alargamiento del intérvalo PR e hiponatremia. ampliamente, tiene la característica de unirse a tejidos y a las
NQ debe emplearse en pacientes alérgicos a la carbamazepina y proteínas plasmáticas en un 40 a 60 %, se metaboliza en el
la oxcarbazepina, se debe tener cuidado en pacientes con función hígado mediante la CYP2C9 y en un porcentaje menor por las
renal disminuida. CYP2E1 y 2C19. Su vida media está entre 4 a 60 h. Otra de las
características del fenobarbital es su capacidad de inducir los
La fenitoina puede reducir la concentración plasmática de la
sistemas enzimáticos tipo CYP2C y CYP3A, además de la enzima
eslicarbazina por inducción enzimática. Y esta puede aumentar la
uridinadifosfato-glucoroniltransferasa. Su excreción es por vía renal
concentración de la fenitoina. La eslicarbazina puede disminuir la
en un 25 % aproximadamente sin metabolizarse, se puede acelerar
concentración de anticonceptivos orales por inducción enzimática.
su eliminación renal alcalinizando la orina.
El espectro de la eslicarbazina es similar a la carbamazepina y
REACCIONES ADVERSAS
oxcarbazepina, sin embargo su indicación es en las convulsiones
parciales como coadyuvante, y su ventaja es que se administra una Son una extensión de su acción depresora central, la reacción
sola dosis al día, que está entre 400 a 1 200 mg adversa más frecuente es la somnolencia, a dosis más elevadas
Figura 4.1. Mecanismo de Acción de Anticonvulsivantes se observa nistagmo, ataxia, sedación y si el empleo es prolongado
puede provocar sobre todo en niños, torpeza, dificultad en la
cana: de YO'Jtaje concentración y atención, o lo contrario con excitación, en ancianos
depéodiente puede provocar agitación, confusión, ideas delirantes y demencia.
Para las acciones centrales se desarrolla tolerancia.
El uso crónico puede provocar hipocalcemia, osteomalacia, que
se trata con vitamina D, anemia megaloblástica, también se ha
observado hipoprotrombinemia con hemorragia en recién nacidos
Carbamazepi n a de madres que se trataron con fenobarbital durante el embarazo.
Fenitoina Otra reacción adversa es la dependencia. Entre otras reacciones
Lamotri g i n a adversas estan reacciones de hipersensibilidad, dermatitis
Laeosamida exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell,
Topíramato trastornos del tejido conjuntivo, hombro doloroso y contractura de
Valpmato Dupuytren.
Zo n ízarn i el;=¡ INTERACCIONES FARMACOLÓGlCAS
Su inactivación
La administración con otros depresores centrales puede ocasionar
pres i n aptí ea y
una mayor depresión incluso respiratoria. Las interacciones por
po sts i n aptí ea inducción enzimática son las más notorias, por inducción enzimática
disminuyen la de los CYP2C y el CYP3A tiene varias interacciones, por ejemplo
liberad ó n de puede disminuir la concentración de corticoides, ciclosporina,
glutamato y anticonceptivos orales, anticoagulantes orales. El ácido fólico puede
des cargas de alta disminuir la concentración de fenobarbital y el ácido valproico puede
frecuencia aumentar su concentración hasta un 40 % aproximadamente.
333
INDICACIONES TERAPEUTICAS ETOSUXIMIDA
Esta indicado en las convulsiones tonicoclonicas generalizadas Es una succinimida con sustitución de grupos alquilo, es activo
y parciales, no tiene indicación en las ausencias, los ataques frente a las crisis de ausencia. En estudios de convulsiones
atónicos y espasmos infantiles. Se ha observado que es efectiva en inducidas, su acción es más evidente de protección contra la fase
convulsiones febriles. clónica provocada por el pentilentetrazol y no tiene acción en la fase
tónica por electrochoque, tampoco las convulsiones por estímulo
La concentración plasmática para controlar las convulsiones fluctúa
repetido.
entre 10 a 35 ug/ml, y para otros autores 40, ug/ml, con 1 mg/kg por
día en adultos se obtiene 10 ug/ml, y en niños con la misma dosis 5 MECANISMO DE ACCiÓN
a 7 ug/ml. Al parecer la concentración plasmática menor a 30 ug/ml
La selectividad de la etosuximida en las ausencias se basa en
no produce sedación, nistagmo y ataxia, la concentración mayor a
que en esta entidad existen ritmos corticales de espigas y ondas
60 ug/ml provoca reacciones adversas más graves.
de 3 Hz que son generados en el tálamo, en donde se observa
Como se mencionó en un anterior tema el fenobarbital está corrientes de umbral bajo de Ca tipo T de gran amplitud que
contraindicado en pacientes con porfiria aguda intermitente, con participarían en la producción de potenciales de acción en las
hipersensibilidad, con hepatopatías y se debe tener cuidado en crisis. La etosuximida disminuye las corrientes de Ca tipo T y
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o en de esa manera tiene acción en la ausencia. Al parecer también
personas que deben conducir, favorecería esta acción anticonvulsiva su acción sobre conductos
Otros derivados del ácido barbitúrico con acción anticonvulsivante rectificadores de K
son el mefobarbital, metarbital que son similares al fenobarbital y FARMACOCINÉTICA
la primidona.
Por vía oral su absorción es completa, su concentración
PRIMIDONA plasmática máxima se obtiene de 3 a 7 horas aproximadamente,
se une a proteínas plasmáticas moderadamente, según otros
La primidona es el 2-desoxifenobarbital, por lo tanto la primidona al
autores no se une, la concentración que se logra en el líquido
metabolizarse forma fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA) Por
cefaloraquideo, cerebro, leche materna y saliva es igual a
lo que parte de su acción es por el fenobarbital que forma y también
la plasmática, se metaboliza en el hígado, por oxidación,
por la feniletilmalonamida, que al parecer tiene un mecanismo de
e hidroxilación, formando metabolitos inactivos y posterior
acción similar a la fenitoina.
glucoronoconjugación, su vida media plasmática es de 30 h en
FARMACOCINÉTICA niños y 40 a 50 h en adultos, aproximadamente un 25 % de la
etosuximida se excreta por vía renal sin metabolizarse, y el resto
Al igual que el fenobarbital por vía oral su absorción es completa, se
como metabolitos.
distribuye en el agua corporal total con un volumen de 0,6 Ukg, su
fracción libre plasmática es el70 % aproximadamente. Se metaboliza REACCIONES ADVERSAS
por oxidación formando fenobarbital y feniletilmalonamida. Los
Puede provocar, dispepsia, náusea, vómito, anorexia, somnolencia,
inductores enzimáticos aceleran la formación de fenobarbital. Su
letargo, mareos, cefalea, hipo y euforia dosis dependiente, para
vida media plasmática es de 6 a 8 h. posteriormente se conjugan y se
los que se puede desarrollar tolerancia. También puede provocar
excretan por vía renal, la del fenobarbital es lenta. La concentración
fotofobia, ansiedad, agitación, inquietud, agresividad, dificultad en
plasmática del fenobarbital que se obtiene corresponde a sus
la concentración, síntomas de tipo parkinsoniano. Otras reacciones
niveles terapéuticos, y por el uso prolongado puede ser mayor al de
son hipersensibilidad, con urticaria, síndrome de Stevens-Johonson,
la misma primidona.
lupus eritematoso sistémico, leucopenia, eosinofilia, pancitopenia,
REACCIONES ADVERSAS trombocitopenia, anemia aplásica.
Al igual que el fenobarbital la reacción adversa más frecuente es la INTERACCIONES
somnolencia, pero más rápida, las otras reacciones adversas son
El ácido valproico puede incrementar la concentración de
debidas a su metabolito fenobarbital.
etosuximida, y el fenobarbital, fenitoina y carbamazepina pueden
INDICACIONES disminuir su concentración plasmática.
Sus indicaciones son las convulsiones parciales y tónico clónicas INDICACIONES
generalizadas, se ha observado que independientemente de sus
metabolitos fenobarbital y feniletilmalonamida que son activos la Su principal indicación son las ausencias, no está indicado en las
primidona como tal posee acción anticonvulsivante. convulsiones tónico-clónicas. La concentración plasmática útil para
la crisis de ausencia fluctúa entre 40 a 100 ug/ml.
La concentración plasmática recomendada es de 8 a 12 ug/ml y la
dosis recomendada es de 10 a 20 mg/kg/día, se debe iniciar con La dosis en niños de 3 a 6 años es de 250 mg, para niños mayores
dosis bajas e ir incrementando gradualmente, ya que el equilibrio se y adultos aumentar 250 mg.en una sola dosis diaria, sin embargo se
alcanza entre las 30 a 40 h Y la de su metabolito fenobarbital en 20 puede fraccionar la dosis para evitar las reacciones adversas.
días y el feniletilmalonamida de 3 a 4 días.
334
Figura 4.2. Mecanismo de acción de Anticonvulsivantes los canales de Calcio tipo T, bloquea la excitación mediada por el
receptor NMDA, ( N- metil de aspartato ) aumenta la concentración
Canal de Ca tipo T vOltaje
del neurotransmisor GABA en el cerebro a través de favorecer su
dependiente.
síntesis, y liberación, al facilitar la acción de la descarboxilasa del
{1- ácido glutámico y al disminuir la degradación del GABA inhibiendo
la transaminasa de GABA y el ácido succínico deshidrogenasa ..
Etosuximida También se observó que en animales de laboratorio disminuye el
Ácido
contenido de aspartato en el cerebro, y modifica la transcripción de
valproico
genes mediante la inhibición de la desacetilasa de histonas.
FARMACOCINÉTICA
Por vía oral su absorción es rápida y completa, su biodisponibilidad

es más del 80 %, en el plasma su concentración máxima se logra
de 1 a 2 horas, su absorción puede ser retrasada por alimentos,
Disminuyen la se une a proteínas plasmáticas en un 90 % aproximadamente, que
corriente de ea en puede disminuir si su concentración sanguínea es mayor a 150 ug/
el tálamo con lo mi, con lo que la fracción libre activa puede aumentar. Su volumen
que inhibe la de distribución es de 0,2 Ukg que es básicamente extracelular
de carga del ritmo por estar ion izado y tener una alta unión a proteínas plasmáticas.
espiga-onda de la Se metaboliza a nivel hepático mediante conjugación con ácido
ausencia. glucorónico y B- oxidación hepática y oxidación a través de las CYP
2C9, 2C19, CYP 2A6 forma metabolitos, ácido 2-propil-2-pentanoico
y el ácido 2-propil-4-pentanoico que son activos. Su vida media
TRIMETADlONA
plasmática es de 9 a 18 h. Su presentación es como sal sódica que
Es una oxazolidinadiona, es activo sobre las crisis de ausencia, tanto es higroscópica y sal magnésica menos higroscópica. También se
la trimetadiona como su metabolito dimetadiona. Su mecanismo cuenta con tabletas con capa entérica, de liberación lenta con los
de acción al igual que la etosuximida es mediante la inhibición de que la concentración plasmática máxima se logra entre las 3 a 4 h.
las corrientes de calcio tipo T a nivel talámico. Se ha observado REACCIONES ADVERSAS
en animales de laboratorio que puede inhibir la estimulación por
pentilentetrazol. Las más frecuentes son náuseas, vómitos, dolor abdominal, pirosis,
diarrea, estreñimiento y anorexia que son dosis dependiente y que
Su absorción por vía oral es rápida, no se une a proteínas plasmáticas,
pueden ser transitorios, Otras reacciones adversas son ataxia,
su concentración plasmática máxima es en una hora, se metaboliza
temblor, sedación, erupciones, alopecia, estimulación del apetito,
completamente por desmetilación, formando su metabolito activo
en mujeres hiperandrogenismo, alteraciones mestruales, quistes
dimetadiona que tiene una vida media muy prolongada.
de ovario. Puede provocar aumento de las enzimas hepáticas hasta
Provoca frecuentemente sedación, y otras reacciones adversas un 40 %. Entre las reacciones adversas raras esta la hepatitis
de gravedad, por lo que este fármaco ha sido relegado, está fulminante, con esteatosis microvesicular, que al parecer es más
contraindicado en mujeres embarazadas. La dosis sugerida es de posible en menores de 2 años con polimedicación, para esta
30 mg/kg/día para adultos. eventualidad se sugiere administrar L -carnitina por vía EV u oral.
Hiperamoniemia, trombocitopenia y pancreatitis aguda. Puede
ÁCIDO VALPROICO
provocar teratogenia, particularmente, malformaciones en el tubo
Es un ácido graso carboxílico, denominado también valproato sódico neural con espina bífida, para lo que se recomienda administrar
o ácido n-dipropilacético. a la embarazada ácido fólico. Anomalías bucofaciales, digitales,
cardiovasculares y alteraciones del lenguaje y cognitivas.
ACCiÓN FARMACOLÓGICA
Por estas reacciones no se recomienda administrar a embarazadas
Puede inhibir las convulsiones tónicas por electrochoque, las  con posibilidad de embarazo, en pacientes con hepatopatía previa
convulsiones clónicas motoras por pentilentetrazol, por lo  actual y con porfiria.
tanto es activo frente a convulsiones tonicoclónicas parciales y
generalizadas, en crisis de ausencia, mioclonias, también tiene ITERACCIONES FARMACOLÓGlCAS
acción sobre las crisis atónicas, espasmos epilépticos y en el estado El valproato por inhibición enzimática del CYP2C9 puede
de mal epiléptico. incrementar la concentración de los fármacos que utilizan esta
MECANISMO DE ACCiÓN vía para su metabolismo, como la fenitoina, carbamazepina y
fenobarbital. Por inhibición enzimática de la UGT (glucoronidación)
Se le asigna varios mecanismos de acción, que sin embargo no aumenta la concentración del lorazepam y lamotrigina. Por su alta
son totalmente concluyentes de sus efectos anticonvulsivos, se unión a proteínas plasmáticas puede competir a este nivel con
menciona que bloquea la descarga repetitiva de alta frecuencia en otros fármacos como la fenitoina. Al parecer el valproato junto al
neuronas, que se relacionaría con su acción en las corrientes de
sodio, inhibiendo los canales de Na voltaje dependiente, bloquea
335
Figura 4.3. Mecanismo de acción de Anticonvulsivantes La pregabalina también está indicada en el dolor neuropático,
canal de ca tipo N voltaje neuralgia pos herpética, neuropatía diabética, la fibromialgia.
dependiente Otra indicación es la ansiedad generalizada.
¡<:lft-{l>-f-L:I:=_SUbUnidad alfa2delta LAMOTRIGlNA
Es un derivado de la feniltriazina, tiene acción antifolato, y es

activa en las convulsiones parciales, convulsiones tonicoclónicas
generalizadas, ausencias típicas, atípicas, crisis atónicas del
Síndrome de Lennox-Gastaut. Puede agravar la crisis mioclónica de
Gabapentina la infancia. Otra acción es en trastorno bipolar en su fase depresiva.
Pregabalina MECANISMO DE ACCiÓN
Su mecanismo es mediante la inhibición de los conductos de Na

voltaje dependiente, suprimiendo la descarga rápida y sostenida de
las neuronas, retrasando su recuperación luego de la inhibición de
estos conductos. Otra posible acción es mediante la inhibición de la
liberación sináptica de glutamato y la inhibición de los canales de
Disminuye la
calcio dependientes de voltaje tipo N y P/O
comente de ea
principalmente FARMACOCINETICA
eresmapnco, lo que
disminuye la salida Por vía oral su absorción es completa, su volumen de
de g:/utamato distribución es de 1 a 1,4 Ukg, se une a proteínas plasmáticas
en un 55 % aproximadamente, se metaboliza principalmente por
glucoronoconjugación, su metabolito es un 2-N-glucoronido, su vida
.FARMACOCINÉTICA media plasmática es de 24 a 30 h Y se excreta por vía renal.
La gabapentina se absorbe por vía oral, con cinética dosis REACCIONES ADVERSAS
dependiente de tipo decreciente, es decir que al utilizar sistemas
Puede provocar de manera frecuente ataxia, mareo, visión doble
de absorción mediante transportadores como el de L-aminoácidos,
o borrosa, náusea, vómito, astenia, insomnio. El exantema que
este puede saturarse y disminuir la absorción, en cambio la
pregabalina se absorbe por vía oral sin la cinética mencionada para corresponde a una reacción de hipersensibilidad es más probable
en pacientes pediátricos, se lo puede minimizar administrando
la gabapentina, ambos no se unen a proteínas plasmáticas no sufren
lentamente el fármaco. En asociación con el valproato puede
metabolismo, la vida media de la gabapentina es de 5 a 8 h Y de la
presentar temblor, Otras reacciones adversas poco frecuentes
pregabalina de 4,5 a 7 h son excretados por vía renal sin cambios.
Prácticamente no tienen interacción farmacológica. son el síndrome de Stevens-Johnson, cuagulación intravascular
diseminada. En embarazadas el riesgo de teratogenecidad es
REACCIONES ADVERSAS similar a la carbamazepina.
La gabapentina puede provocar fatiga, mareo, somnolencia que INTERACCIONES FARMACOLÓGlCAS
no son intensos y disminuyen al cabo de dos semanas. Otras
La carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, fluoxetina,
reacciones 'sobre todo a dosis altas son ataxia, temblor, cefalea,
anticonceptivos orales pueden disminuir su concentración y vida
diplopía, nistagmo, irritabilidad, dispepsia, náusea, vomito, aumento
media plasmática. El valproato por inhibición de la glucoronidación
de peso. En la clasificación de riesgo para la embarazada, ambos
fármacos corresponden a la categoría e incrementa la concentración de lamotrigina, y esta a su vez
disminuye la concentración de valproato. La lamotrigina puede
INDICACIONES reducir la concentración de anticonceptivos orales y aumentar la
concentración de clozapina.
La efectividad en monoterapia de la gabapentina en crisis parciales
ytónico-clónicas generalizadas al parecer es limitada, su indicación INDICACIONES
principal es como adyuvante en crisis parciales y tónica-clónicas
En adultos, está indicado en monoterapia y como adyuvante en
generalizadas, con una dosificación máxima de 2400 mg/día
fraccionada. convulsiones parciales y convulsiones tonicoclónicas generalizadas
secundarias.
No se recomienda en las ausencias ni mioclonias, puede
En niños y adultos en el síndrome de Lennox-Gastaut.
desencadenar sus crisis.
Otra indicación son las crisis de ausencia.
Otras indicaciones que son tal vez más importantes son el dolor
neuropático, la neuralgia pos herpética en la que se utiliza 1800 Las dosis para pacientes que están siendo medicados con
mg/día e inclusive dosis más altas. También puede ser útil en la carbamazepina,
fibromialgia, temblor esencial, síndrome de la pierna inquieta y el fenitoina, fenobarbital o primidona es de 50 mg/día durante 2 semanas
trastorno bipolar. y luego aumentar esta dosis a 50 mg/12 h por 2 semanas, luego a
La pregabalina está indicada como adyuvante en las crisis parciales
con o sin generalización, a dosis de 150 a 600 mg/día fraccionada. 337
100 mg/día cada semana hasta la dosis de mantenimiento que es de
convulsiones parciales de adultos como tratamiento complementario.
300 a 500 mg/día fraccionado en 2 dosis. Si están medicados con
valproato la dosis inicial es de 25 mg/cada tercer día por 2 semanas, y MECANISMO DE ACCiÓN
luego aumentar 25 a 50 mg/día por una a 2 semanas hasta la dosis de
mantenimiento de 100 a 150 mg/día fraccionado en 2 dosis. Es a través del GABA mediante la inhibición de su transportador
GAT-1 con lo que disminuye la absorción o captación en las
Otra indicación es el trastorno bipolar. neuronas y glía, aumentando la concentración de GABA a nivel
LEVETIRACET AM extracelular en el hipocampo y cerebro anterior. En las neuronas
del hipocampo, extiende el tiempo de duración de las corrientes
Es una pirrolidina, su acción principal es frente a las crisis parciales, inhibidoras sinápticas. En modelos de laboratorio la tiagabina inhibe
y tonicoclonicas generalizadas secundarias. También tiene acción las convulsiones por electrochoque máximo y las tonicoclónicas
en las mioclonías y el estado de mal epiléptico. En animales de generalizadas secundarias, inducidas.
laboratorio no tiene acción frente a las convulsiones inducidas por
FARMACOCINÉTICA
pentilentetrazol ni por electrochoque máximo, sin embargo tiene
acción frente a modelos de estimulación eléctrica repetida. Por vía oral se absorbe rápidamente, su biodisponibilidad es del 90
MECANISMO DE ACCiÓN a 100 %, los alimentos pueden disminuir su absorción, se une a
proteínas plasmáticas, se metaboliza a nivel hepático mediante la
No se tiene definido el mecanismo exacto de acción, se cree que a CYP 3A, su vida media plasmática es de 5 a 8 h se excreta por las
través de su unión con el SV2A que es una proteína de la vesícula heces en un 60 a 65 % y por la orina en un 25 %
sináptica, se modifica la función de esta vesícula y se generar su
REACCIONES ADVERSAS
acción anticonvulsiva, que comprende la alteración en la liberación
sináptica de glutamato y de GABA. Otras acciones observadas son Puede agravar las crisis de ausencia y mioclonias, También puede
la inhibición de la liberación de calcio de las reservas intracelulares provocar temblor, mareos, somnolencia, nerviosismo, depresión,
y la inhibición de los canales de calcio tipo N dificultad de concentración, psicosis, labilidad emocional y dolor
FARMACOCINÉTICA abdominal. Otra reacción adversa importante es el que puede
desencadenar convulsiones en personas sin epilepsia.
Por vía oral su absorción es rápida y casi completa, no es afectado
por los alimentos, su concentración plasmática máxima se obtiene
en 1,3 h. prácticamente no se une a proteínas plasmáticas, se La carbamazepina, fenitoina y fenobarbital por inducción enzimática,
metaboliza por hidrólisis en un 24 % su vida media plasmática es puede disminuir la concentración plasmática de la tiagabina. El
de 6 a 8 h Y se excreta en más del 90 % por vía renal, del cual el65 naproxeno, los salicilatos y el ácido valproico pueden desplazar a la
% sin metabolizarse. No presenta interacciones relevantes con otros tiagabina de su unión a proteínas plasmáticas.
anticonvulsivantes.
INDICACIONES
REACCIONES ADVERSAS
Su indicación principal es como tratamiento complementario o
Las más frecuentes son mareo, somnolencia, astenia. Otras adyuvante de las convulsiones parciales resistentes con o sin
reacciones menos frecüentes son psicosis, depresión y alteraciones generalización secundaria, la dosis sugerida es de 16 a 56 mg/día
del comportamiento. fraccionado.
INDICACIONES TOPIRAMATO
De acuerdo a diferentes estudios su indicación es como adyuvante Es un compuesto monosacárido derivado de la D-fructosa, tiene
para convulsiones parciales resistentes, en adultos y niños, acción sobre convulsiones parciales y tonicoclónicas generalizadas
convulsiones tonicoclónicas generalizadas incontrolables con primarias, en el síndrome de Lennox-Gastaut, mioclonias en
epilepsia generalizada idiopática. Como tratamiento complementario monoterapia en niños de 10 años de edad y complementaria en
de convulsiones mioclónicas de la epilepsia mioclónica juvenil niños de dos o más años de edad.
generalizadas resistentes.
Otra acción es en la prevención de migrañas.
Estaría indicado en monoterapia en mayores de 16 años con crisis
parcial. MECANISMO DE ACCiÓN
La dosis de inicio en adultos es de 500 a 1000 mg/día, aumentando A nivel del cerebelo tiene acción en el canal inactivado de Na y
1000 mg cada 2 a 4 semanas hasta un máximo de 3000 mg/día disminuye las corrientes de Na voltaje dependiente. Otras acciones
fraccionado en dos tomas incluyen la limitación en el receptor de glutamato de la activación de
los subtipos AMPA-cainato, intensifica las corrientes postsinápticas
También existe presentación para la vía endovenosa, para el estado de los receptores de GABA(A) potenciando el efecto inhibidor del
de crisis epiléptica. GABA y activa la corriente hiperpolarizante de K, alteración de
TIAGABINA los canales de Calcio voltaje dependiente de tipo L, estos efectos
al parecer se deben por su acción en la cinasas que alteraran
Es un derivado del ácido nipecótico, su acción principal es en las la fosforilación de los canales iónicos. Además es un inhibidor
débil de la anhidrasa carbónica. En modelos inducidos inhibe las
338
convulsiones por electrochoque máximo y pentilentetrazol y las carbamazepina.
convulsiones parciales y tonicoclónicas generalizadas secundarias
De acuerdo a estudios sus indicaciones son en convulsiones
inducidas.
parciales y generalizadas secundarias resistentes al tratamiento.
FARMACOCINÉTICA
Otra indicación podría ser el síndrome de Lennox-Gastaut
SU absorción por vía oral es rápida, su biodisponibilidad es del 80
Las dosis recomendadas para adultos están entre 2000 a 4000 mg/
% se une a proteínas plasmáticas en un 10 a 20 % se metaboliza
día, la concentración plasmática efectiva esta entre 30 a 100 ug/ml
mediante hidrolisis, hidroxilación y glucoronoconjugación, no forma
metabolitos activos, la vida media plasmática es de 20 a 30 h ZONIZAMIDA
aproximadamente, que puede reducirse a 12 -15 h con inductores
enzimáticos o extenderse a 60 h en pacientes con insuficiencia renal, Es un derivado de la sulfonamida, con acción en las convulsiones
se excreta por vía renal en un gran porcentaje sin metabolizarse. parciales.
REACCIONES ADVERSAS Su mecanismo de acción es la inhibición de las corrientes de calcio

tipo T sobre todo en las neuronas tálamo-corticales, además de los
Los más frecuentes son fatiga, somnolencia, nerviosismo, canales de calcio tipo N y P que tendría como efecto la disminución de
confusión, dificultad en la concentración parestesias, náusea, la liberación de ácido glutamico. Prolongan el estado de inactivación
pérdida ponderal, sobre todo en las primeras cuatro semanas. Otras de las canales de Na voltaje dependientes, con lo que inhiben las
reacciones adversas son alteraciones cognitivas, trastornos del descargas sostenidas y repetidas de las neuronas medulares.
habla, ataxia, alteraciones de la conducta, psicosis, la formación FARMACOCINÉTICA
de cálculos renales relacionada a la inhibición de la anhidrasa
caabónica que también provocaría las parestesias y la hipohidrosis. Por vía oral su absorción es casi completa, se une a proteínas
En modelos animales es teratógeno, en humanos se ha comunicado plasmáticas en un 40 % su vida media es de 63 h aproximadamente,
de hipospadias, sin embargo no está totalmente confirmado su se metaboliza mediante el CYP3A4 y glucoronoconjugación,
relación causa efecto. En casos de miopía aguda y glaucoma se formando el metabolito sulfamoilacetilfenol, el 85 % se excreta por
recomienda suspender rápidamente el fármaco. vía renal en su mayor parte sin metabolizar.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS REACCIONES ADVERSAS
Es inhibidor del CYP2C9 e inductor del CYP3A4 y la B-oxidación. Los más frecuentes son ataxia, somnolencia, fatiga, anorexia,
Disminuye la concentración de anticonceptivos orales. alteración gastrointestinal y nerviosismo. Otras reacciones adversas
INDICACIONES son alteración cognositiva, irritabilidad, confusión, agitación,
trastornos de la memoria, depresión, psicosis, pérdida de peso,
De acuerdo a estudios está indicado en niños y adultos con epilepsia exantemas cutáneos, litiasis renal, probablemente por la inhibición
parcial y primaria recién diagnosticada. de la anhidrasa carbónica, hipohidrosis, acidosis metabólica, más
en jóvenes, sobre todo en pacientes con ciertas enfermedades
En monoterapia está indicado en epilepsia parcial difícil de tratar y en
concurrentes como ser diarrea, dieta cetógena, nefropatía,
convulsiones tonicoclónicas generalizadas resistente al tratamiento.
enfermedades respiratorias graves, por lo que se debe evaluar
Otra indicación son las convulsiones del síndrome de Lennox- el bicarbonato previo al uso de este fármaco y luego de manera
Gastaut y el síndrome de Dravet asociado a otro antiepiléptico. periódica.
Puede ser efectivo en crisis de ausencia y espasmos infantiles. INTERACCIONES FARMACOLÓGlCAS
También esta aceptado para la profilaxis de la migraña Por inducción enzimática la carbamazepina, el fenobarbital y la
La dosis sugerida es de 200 a 600 mg/día, se recomienda empezar fenitoina pueden disminuir la concentración de zonizamida. La
con 50 mg/día lamotrigina puede aumentar la concentración plasmática de la
zonizamida.
FELBAMATO
INDICACIONES
Es un dicarbamato, con acción en las convulsiones parciales, se la
ha asociado a la producción de anemia aplásica y la insuficiencia De acuerdo a estudios la zonizamida está indicada como tratamiento
hepática, por lo que en algunos países se la cataloga como de complementario en las convulsiones parciales resistentes.
tercera opción en casos resistentes. Si bien tiene acción en las convulsiones tonicoclónicas generalizadas,
Este fármaco en modelos tiene la capacidad de inhibir las los espasmos infantiles y ciertas mioclonias, no se tiene claro o
convulsiones por electrochoque máximo y por pentilentetrazol, definido estas indicaciones sobre todo en monoterapia.
su mecanismo de acción es mediante la potencialización de las La dosis sugerida para adultos es de 100 a 600 mg/día, y para niños
respuestas evocadas por el GABA y la irihibición de las respuestas 4 a 12 mg/día
excitadoras evocadas por el NMDA.
LACOSAMIDA
Este tármaco : incrementa las concentraciones plasmáticas
de la fenitoina, valproato y disminuye la concentración de la Es un aminoácido funcional izado, utilizado como tratamiento
339
complementario de convulsiones de inicio parcial a partir de la edad y la inhibición de las descargas repetidas y sostenidas de las
de 17 años. convulsiones parciales.
MECANISMO DE ACCiÓN Por vía oral su biodisponibilidad es de 85 %, alcanzándose la
concentración máxima en 5 a 6 horas, su unión a proteínas
Incrementa la inactivación lenta de los canales de Na voltaje
plasmáticas esta entre 23 a 34 %, se metaboliza mediante hidrólisis,
dependiente y regula las descargas sostenidas y repetidas. Además
y oxidación, su vida media de eliminación es de 8 a 12 horas,
se creía que une a la fosfoproteína relacionada con la diferenciación
neuronal que es la proteína 2 mediadora de la respuesta de Las reacciones adversas más frecuente son pirosis, diarrea,
colapsina, aspecto que está hoy en duda somnolencia, anorexia, náuseas y vómitos. También puede provocar
FARMACOCINÉTICA diplopía, atáxia, mareo, cefalea, hipersensibilidad, acortamiento del
OT en el electrocardiograma.
Por vía oral se absorbe rápida y completamente, su biodisponibilidad
Entre sus interacciones se indica que el ácido valproico puede
es casi el 100 %, su concentración plasmática máxima se obtiene
elevar su concentración. La rufinamida puede disminuir en grado
de 1 a 4 h, casi no se une a proteínas plasmáticas, su vida media
pequeño la concentración de anticonceptivos orales, carbamazepina
de eliminación es de 13 h. Se metaboliza a través de las CYP2C9,
CYP2C19 y la CYP3A4 La rifampicina por inducción enzimática y lamotrigina. De igual manera el fenobarbital, la carbamazepina,
puede disminuir la concentración de lacosamida. pueden reducir levemente la concentración de rufinamida.
REACCIONES ADVERSAS Su indicación es como tratamiento adyuvante del síndrome de

Lennox-Gastaut. La dosis recomendada en niños es de 10 mg/kg/
Puede provocar cefalea, mareo, náusea y diplopía. Otras reacciones día, fraccionada en dos tomas, e ir aumentando hasta 45 mglkg/
adversas sobre todo con dosis elevadas son visión borrosa, temblor, día o 3200 mg/día. Para adultos se recomienda iniciar con 400 a
ataxia, nistagmus. También se ha observado cierto grado de 800 mg/día fraccionada en dos tomas e ir aumentando hasta llegar
euforia, abuso y dependencia. Otra reacción adversa observada es a 3200 mg/día.
la prolongación del PR en el electrocardiograma. Podría agravar el
Otra indicación en estudio son las convulsiones parciales.
síndrome de Lennox-Gastaut.
INDlCACíONES VIGABATRINA
Está indicado como tratamiento complementario de convulsiones Tiene acción en las convulsiones parciales, complejas resistentes al
parciales resistentes con o sin generalización secundaria, en tratamiento en adultos y en los espasmos infantiles.
pacientes de 16 o más años. Su mecanismo de acción es mediante la inhibición irreversible de
La dosis sugerida es de 50 mg/día fraccionado en 2 dosis y la GABA transaminasa con lo que el GABA ya no es degradado y
aumentar 100 mg por semana. La dosis efectiva observada en aumenta su concentración en el encéfalo. Otro posible mecanismo
estudios realizados es de 200 a 400 mg/día. es la inhibición del transportador vesicular del GABA. También
se considera que podría acentuar la acción de inhibición central
Este fármaco al ser un aminoácido funcionalizado, la solución oral provocada por el GABA
aporta fenilalanina. _
Para sus indicaciones se debe tomar muy en cuenta la posibilidad
También existe la formulación para la vía parenteral, si se emplea la de ceguera bilateral permanente que puede provocar este fármaco.
vía endovenosa se realiza la infusión del fármaco en un tiempo de
15 a 60 minutos. Las reacciones adversas frecuentes son mareo, somnolencia y
aumento de peso. También puede provocar, confusión, agitación,
Se debe modificar la dosis en pacientes con falla renal y hepática. psicosis. Otra reacción adversa observada en animales y ahora en
Está observado su empleo en pacientes con bloqueo AV lactantes es el edema intramielinico reversible.
RUFINAMIDA
De acuerdo a estudios clínicos, está indicado en espasmos infantiles
Es un derivado triazólico, con acción en el síndrome de Lennox - siempre que haya fracasado otros tratamientos previos.
Gastaut, sobre todo en las convulsiones tónico-atónicas de este Otro uso clínico es el síndrome de West.
síndrome y recomendado como tratamiento complementario para
niños a partir de los cuatro años de edad y adultos. La FDA autorizo su empleo como tratamiento adyuvante de
convulsiones parciales complejas resistentes al tratamiento en
En las convulsiones inducidas se ha observado que tiene acción adultos.
inhibidora en las producidas por electrochoque máximo y
pentilentetrazol. La dosis recomendada en lactantes es de 50 a 150 mg/día. Para
adultos se recomienda iniciar con 500 mg/día, fraccionada en dos
Su probable mecanismo de acción es mediante la acentuación tomas e ir incrementando de acuerdo a la respuesta hasta 2000 a
de la inhibición lenta de los canales de sodio voltaje dependiente 3000 mg/día.
340
Figura 4.4. Mecanismo de acción de Anticonvulsivantes enzimática pueden disminuir la concentración de perampanel y este
fármaco puede disminuir la concentración de los anticonceptivos
orales.
De acuerdo a estudios clínicos la indicación principal del,
perampanel es como adyuvante en las convulsiones parciales con o
sin generalización secundaria a partir de los 12 años.
La dosis recomendada es de 4 a 12 mg/día en una sola toma.
ESTIRIPENTOL
Este fármaco se lo utiliza con el valproato o clobazam para tratar

las convulsiones tónico-clónicas generalizadas en pacientes
con epilepsia mioclónica grave de la infancia, que no pueden ser
controlados utilizando el clobazam o valproato en monoterapia.
No está claro su mecanismo de acción, se ha observado que puede
aumentar el tiempo de apertura del canal de cloro en los receptores
GABA(A), y de esa manera favorecer la trasmisión gabaérgica en
las neuronas, también se ha observado que puede aumentar la
concentración de GABA cerebral, al parecer por inhibición de la
recaptación del GABA.
Un aspecto que se debe tomar en cuenta es su interacción
importante que tiene con el clobazam, su metabolito y el ácido
valproico aumentando de manera clara sus concentraciones
plasmáticas, razón por la que se recomienda evaluar la dosis de
estos fármacos si se va adicionar el estiripentol. Otras interacciones
derivan de su capacidad de inhibir de manera clara los CYP3A4,
CYP2C19 y CYP1A2.
La indicación principal es como adyuvante en las convulsiones
tónico-clónicas en pacientes con epilepsia mioclónica grave de la
infancia, (síndrome de Dravet) junto al clobazam o valproato. La
dosis inicial recomendada es de 10 mg/kg/día e ir aumentando de
acuerdo a la respuesta y tolerancia del paciente.
PERAMPANEL
ACETOZOLAMIDA
Antagonista no competitivo del AMPA tiene acción sobre convulsiones
parciales. - Es un diurético de baja potencia, cuyo mecanismo de acción es la
inhibición de la anhidarasa carbónica, con acción sobre las crisis
Su mecanismo de acción es mediante la unión selectiva a un de ausencia. El problema de este fármaco es la tolerancia que se
sitio alostérico de los canales de AMPA de Na/K controlados por presenta por el uso continuo.
glutamato a nivel postsináptico, este antagonismo del AMPA se la
FARMACOLOGíA CLlNICA DE LOS ANTlCONVULSIVANTES
relaciona con la prevención de las descargas repetitivas neuronales,
y el antagonismo de los receptores de NMDA con la disminución en Existen pautas generales recomendadas para el manejo de los
la duración de las descargas repetitivas neuronales. anticonvulsivantes como ser:
En relación a su farmacocinética, por vía oral se absorbe rápidamente, Llegar a un diagnóstico oportuno y realizar el manejo de un solo
los alimentos pueden retrasar su absorción, su biodisponibilidad es fármaco de manera adecuada. En general se recomienda iniciar
buena, se une a proteínas plasmáticas en un 95 % se metaboliza por el tratamiento con un solo fármaco, para lo cual se debe valorar
oxidación mediante la CYP3A4 y CYP3A5 y glucoronoconjugación. los beneficios y riesgo, titulando la dosis. Si a pesar de aumentar
Su vida media está entre 70 a 110 h, que puede disminuir con los la dosis al máximo permitido o tolerado no se logra controlar las
inductores enzimáticos y aumentar en la insuficiencia hepática, el convulsiones, se debe considerar una segunda e inclusive tercera
estado de equilibrio se logra a las dos a tres semanas. opción, y en caso de un resultado negativo recién se considera
Las reacciones adversas más frecuentes son somnolencia, mareo, la asociación de anticonvulsivantes, en lo posible con mecanismos
cefalea. Pueden provocar exantemas, ataxia, Otra reacción adversa distintos de acción, la combinación recomendada de un inhibidor
son alteraciones severas de la conducta con, ira, agresividad, de los canales de sodio más un fármaco que incremente o facilita la
irritabilidad, hostilidad. inhibición sináptica del GABA, cuando se asocia anticonvulsivantes
se debe tomar en cuenta las interacciones farmacodinámicas
La carbamazepina, la fenitoina, y oxcarbazepina por inducción (mayor toxicidad) y farmacocinéticas sobre todo inducción o
341
clonazepam puede provocar la crisis de ausencia en portadores de adversas menos frecuente son la hipotonía, incoordinación
esta enfermedad, sin embargo esta reacción es rara. muscular, disartria, ataxia, mareos. Particularmente en niños se
puede presentar efectos paradójicos con irritabilidad, hiperactividad,
INDICACIONES
agresividad, dificultad en la concentración, por este motivo más la
Es considerado de amplio espectro, está indicado en las crisis de tolerancia que produce por el uso prolongado ha influido para que
ausencia, las convulsiones mioclonicas, convulsiones parciales y estos anticonvulsivantes no sean los más preferidos sobre todo en
tonicoclónicas. Síndrome de Lennox-Gastaut niños. Además, si se interrumpe bruscamente la benzodiazepina
puede provocar efecto de rebote con convulsiones.
Es recomendable incrementar la dosis de manera gradual para
evitar las reacciones adversas, se indica que la dosis inicial diaria INDICACIONES
sea de 15 mg/kg aumentando semanalmente de 5 a 10 mg/kg/día El clonazepam está indicado en las crisis de ausencia en niños y
hasta una dosis máxima de 60 mg/kg/día. Las concentraciones las convulsiones mioclónicas, la dosis inicial recomendada para
plasmáticas efectivas están entre 50 a 100 ug/ml. Cuando la dosis niños es de 0,01 a 0,03 mg/kg/día y en adultos 1,5 mg/kg/día se
día supere los 250 mg se debe fraccionar la misma. incrementa cada tres semanas 0,25 a 0,5 mg/día en niños y 0,5 a
En el estado de mal epiléptico se puede administrar por vía 1 mg/día en adultos, la dosis máxima sugerida no debería pasar de
endovenosa. 0,2 mg/kg/día en niños y 20 mg/día en adultos, para minimizar las
reacciones adversas se sugiere fraccionar la dosis diaria.
Otras indicaciones son el trastorno de manía, bipolar y profilaxis de
migraña. El diazepam y lorazepam principalmente están indicados en el
estado de mal epiléptico, por vía EV, algunos autores sugieren
BENZODlAZEPINAS
utilizar ellorazepam por su mayor duración de acción.
En teoría. casi todas las benzodiazepinas tienen acción El cloracepato dipotásico está indicado en las convulsiones parciales
anticonvulsivante, sin embargo los fármacos que se utilizan o están complejas, en adultos y niños mayores de 12 años, la dosis de inicio
aceptados en diferentes países son el clonazepam, el clorazepato y no debería superar los 22,5 mg/día fraccionado en tres tomas, y en
para el estado de mal epiléptico del diazepam y lorazepam. Otras niños de 9 a 12 años no superar la dosis de 15 mg/día fraccionado
benzodiazepinas mencionadas son el nitrazepam y el clobazam. en dos tomas, por debajo de esta edad no está recomendado.
MECANISMO DE ACCiÓN
La indicación de nitrazepam son los espasmos infantiles y las
Principalmente es intensificando la acción de inhibición sináptica convulsiones mioclónicas.
por el GABA mediante su unión a un sitio específico en el receptor El clobazam tendría varias indicaciones, en EEUU se ha aprobado
GABA(A) y de esta manera aumenta la frecuencia de apertura del para el Síndrome de Lennox-Gastaut, en su acción anticovulsivante
canal de cloro, a dosis elevadas el diazepam puede reducir la también estaría involucrado su metabolito activo norclobazam, la
activación sostenida de alta frecuencia. Se observó en modelos dosis sugerida es de 0,5 a 1 mg/kg/día
animales que tienen más efectividad en las convulsiones por
estimulación con pentilentetrazol y no así con electrochoque. GABAPENTINA y PREGABALlNA
FARMACOCINÉTICA La gabapentina y pregabalina son análogos del GABA, la gabapentina
está conformada por una molécula de GABA unida por un enlace
Las benzodiazepinas tienen buena absorción por vía oral, alcanzan covalente a un anillo cicloexano lipófilo y la pregabalina está
concentraciones máximas en 1 a 4 h los más liposolubles como el conformada por una molécula de GABA unida por enlace covalente
diazepam sufren redistribución a otros tejidos, se une a las proteínas a un anillo isobutano lipófilo. Por lo tanto son altamente lipófilos.
plasmáticas aproximadamente en un 99 % , el clonazepam en un
85 % aproximadamente, el diazepam forma metabolitos activos MECANISMO DE ACCiÓN
como el N-desmetildiazepam que también puede ser formado por
Diversos autores señalan que a pesar de que sus estructuras
el cloracepato, posteriormente forma oxazepam, la vida media de
son similares al GABA su acción no es por unión a receptores
diazepam es de 24 a 48 h, del N-desmetildiazepam es de 60 h El
del GABA, al parecer su mecanismo se debe a que se unen a
clonazepam luego de reducirse y formar metabolitos inactivos se
la subunidad alfa-2-delta-1 de los canales de calcio tipo N y
elimina por vía renal, su vida media es de 23 h aproximadamente.
P/O voltaje dependiente, cuyo resultado es la disminución de la
Ellorazepam se metaboliza por glucoronoconjugación su vida media
entrada de calcio principalmente a nivel pre sináptico. Disminuyen
plasmáticas es de 14 h aproximadamente.
la liberación de noradrenalina, ácido glutámico y sustancia P. Se
REACCIONES ADVESAS ha observado que pueden aumentar la concentración de GABA en
el cerebro por aumento de su síntesis, liberación y disminuir su
Por el uso prolongado del clonazepam es frecuente la somnolencia, metabolismo.
letargo, efectos para los que se produce tolerancia. Otras reacciones
336
inhibición enzimática. Es también recomendable valorar los factores febril haya durado más de 15 minutos. El uso del diazepam por vía
detonantes o precipitantes de la convulsión como ser los desórdenes rectal ha demostrado ser efectivo para prevenir la convulsión en
metabólicos, febriles etc. para ver si se los puede corregir o evitar. niños con fiebre que tienen antecedentes de convulsiones febriles
El tratamiento al inicio debe ser adecuadamente controlado para recurrentes. El empleo del fenobarbital de manera profiláctica en
valorar las posibles reacciones adversas, titular el fármaco, niños con antecedentes de convulsión por fiebre es otra de las
determinar la efectividad en el control de las convulsiones. Al asociar conductas seguidas por algunos profesionales aunque no es de
dos o más fármacos el control es muy necesario para valorar los aceptación general.
aspectos antes mencionados y sobre todo las reacciones adversas.
En el estado de mal epiléptico se recomienda utilizar los fármacos
Es recomendable realizar evaluaciones durante el tratamiento,
más efectivos por vía endovenosa, con el objetivo de cortar
que puede incluir exploración neurológica, electroencefalografía,
la actividad convulsiva y evitar de esa manera posibles daños
estudios de imagen. La determinación de las concentraciones
cerebrales o que el estado convulsivo entre a un estado más difícil
plasmáticas se recomienda sobre todo al inicio del tratamiento,
de controlar, son recomendados el diazepam, lorazepam,
para titular la dosis y cuando se asocia anticonvulsivantes con la
fenobarbital y fenitoina. En determinados casos se llega a utilizar
finalidad de regular las dosis y disminuir la posibilidad de reacciones
anestésicos generales endovenosos como el tiopental sódico y
adversas.
controlar la ventilación mecánicamente.
De manera general la duración de un primer tratamiento debe ser
El uso de los anticonvulsivantes en la mujer epiléptica embarazada
mínimamente 2 años, si durante este tiempo el paciente no ha
es problemático, existe el riesgo de teratogenecidad, se indica
presentado convulsiones se procede a disminuir la dosis y retirarlo
que este riesgo es el doble al de una embarazada que no
de manera gradual. De manera general existen situaciones que
toma anticonvulsivantes, las malformaciones más frecuentes
orientan a que puede existir una vuelta de las convulsiones, una
observadas son, alteraciones del tubo neural, defectos cardiacos,
vez retirado el tratamiento, como ser alteraciones detectadas en la
paladar hendido, labio leporino. Los fármacos más relacionados
exploración· neurológica, alteraciones en el electroencefalograma,
como potenciales teratógenos son la carbamazepina, fenitoina,
lesiones estructurales conocidas, el antecedente de convulsiones
ácido valproico, fenobarbital y lamotrigina. Los nuevos
frecuentes o resistentes al tratamiento. Por el contrario las
anticonvulsivantes no están exentos de este problema ya que se
condiciones que orientan a que las convulsiones probablemente
detectó teratogenecidad en modelos animales, a pesar de que no
no volverán son, que se hayan controlado con monoterapia, que
se determinó en humanos por lo que se debe tomar las debidas
sean epilepsias idiopática, que se hayan iniciado en la infancia, que
precauciones. Se recomienda en lo posible utilizar un solo fármaco
presenten un electroencefalograma normal.
en la mujer epiléptica embarazada a dosis adecuada, si se puede no
Las convulsiones febriles son más frecuentes en niños, la asociar otros anticonvulsivantes. Otro problema observado con los
recurrencia de convulsión por fiebre es más frecuente en los que ya anticonvulsivantes en las embarazadas es la deficiencia de vitamina
tuvieron previamente otra convulsión febril, se indica que de esos K en el recién nacido, que puede provocar trastornos de coagulación
casos aproximadamente un 2 a 3 % desarrollara enfermedad y una posible hemorragia intracerebral, para lo que se recomienda
epiléptica y es más posible si el paciente tiene antecedentes utilizar 10 mg/día de vitamina K durante el tercer trimestre del
familiares, trastornos neurológicos, desarrollo retrasado, o que la embarazo.
convulsión
342
CAPITULO 5. ANALGÉSICOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
INTRODUCCIÓN leucotrienos (LT) como el montelukast y safirlukast que tienen

actividad demostrada y actualmente se los indica en el tratamiento
Los procesos inflamatorios son un medio de defensa del
del asma.
organismo frente a una serie de estímulos externos e internos
como ser: Traumatismos, compuestos químicos irritantes, tóxicos, Clasificación:
microorganismos etc. El objetivo del organismo es contrarrestar, Salicilatos:
limitar, defenderse de la noxa o injuria externa, activando por ejemplo
células inmunitarias, que sin embargo son las que contribuyen al Salicilato de sodio
proceso inflamatorio, y si este no se limita o resuelve puede derivar Ácido acetil salicílico (ASA, aspirina)
en una enfermedad inflamatoria crónica como la artritis reumatoidea
con un fuerte componente inmunitario. Benorilato
El proceso inflamatorio se presenta con rubor, calor, dolor y tumor Salicilato de metilo
que se debe a la vasodilatación generada por mediadores, la Salicilamida
extravasación de líquido por aumento de la permeabilidad capilar,
infiltración de células fagocíticas, leucocitos y la sensibilización de Diflunisal
terminaciones nerviosas periféricas. En un proceso inflamatorio,
Pirazolonas y derivados:
es a partir de la alteración de las membranas celulares donde se
encuentran los fosfolípidos de membrana, que por acción de las Antipirina
fosfolipasas se inicia el ciclo del ácido araquidónico, y mediante la
Propifenazona
acción de lipooxigenasas se forman leucotrienos que participan en
la activación de fagocitos que contribuyen al proceso inflamatorio, Aminopirina
alteración de la permeabilidad vascular, y diversos efectos como Dipirona o metamizol
ser por ejemplo, el incremento de secreción bronquial que puede
llevar al broncoespasmo, congestión y taponamiento mucoso. Fenilbutazona
Por otro lado la acción de ciclooxigenasa (COX) en la vía del
Oxifenbutazona
ácido araquidónico deriva en la formación de prostaglandinas,
tromboxanos y prostaciclinas. Diversas investigaciones señalan Pirazinobutazona
que existen dos ciclooxigenasas, COX 1 y COX 2 , la COX 1 es Feprazona
constitutiva y la COX 2 es inducible, los elementos formados a partir
de la acción de la COX 1 participan en la regulación funcional normal Suxibuzona
de varias estructuras u órganos, por ejemplo las prostaglandinas Bumadizona
PGI2 y la PGE2 participan en la citoprotección del estómago ,
favoreciendo la formación de mucus, la neovascularización en caso Indoles, indazoles y derivados:
de lesión, la regulación del Ph, o el tromboxano en la funcionalidad
Indometacina
plaquetaria como su agregación, o a nivel renal las prostaglandinas
Sulindaco
participan en la regulación hemodinámica. En cambio, la vía de la
COX2 al ser inducible formaría elementos que coadyuvan al proceso Bencidamina
inflamatorio. Actualmente se sabe que la COX 2 también participa
Ácidos arilantranilicos y derivados:
en varios procesos funcionales del organismo, como también se
sabe que al inicio del proceso inflamatorio existe un aumento de la Ácido mefenámico
actividad de COX 1 y posteriormente de COX 2.
Ácido flufenámico
En un proceso inflamatorio participan varios mediadores como ser,
Ácido meclofenámico
histamina, bradicinina, 5 hidroxitriptamina, leucotrienos, factor
activador de plaquetas (PAF), que han generado la utilización de Ácido niflúmico
antihistamínicos, antiserotoninicos, inhibidores de la síntesis del
Floctafenina
PAF o antagonistas del receptor del PAF con fines antiinflamatorios
con resultados limitados. Son los antagonistas de receptores de Ácidos arilaceticos, pirrolacétícos:
Alclofenaco
343
Fenclofenaco que se inhibe la formación de prostaglandinas (PG) dependiendo del
tipo de AINE habrá mayor selectividad de inhibición de la COX 1, de
Diclofenaco la COX2 o de ambas por igual. Como se mencionó anteriormente,
Tolmetina sódica la activación vía COX2 se relaciona con el proceso inflamatorio,
aumento de la temperatura y dolor, en cambio la activación vía COX1
Zomepiraco se relaciona con las funciones orgánicas, como la citoprotección
Fentiazaco epitelial gástrica y hemostasia entre otras. Sin embargo actualmente
se considera que la activación vía COX1 también tiene que ver con
Ketorolaco el proceso inflamatorio aunque no con la magnitud de la activación
Ácidos arilpropiónicos: por la vía COX2.
Ibuprofeno La vía de la lipooxigenasa (LOX) no es afectada por los AINES, por lo

que continua la formación por esta vía de leucotrienos, esta podría
Fenoprofeno ser parte de la explicación por que los AINES son menos potentes
Ketoprofeno antiinflamatorios que los glucocorticoides que si inhiben la vía de la
lipooxigenasa y la vía de la COX2.
Indoprofeno
El ácido acetil salicílico tiene la particularidad de inhibir de manera
Naproxeno irreversible a la COX 1 y COX2 debido a que se une con enlace
Fenbufeno covalente con su sitio de acción, y acetila la serina 529 de la COX1
y la serina 516 de la COX2. La acetilación de la COX 2 lleva a la
Derivados del para-aminofenol: formación de 15-epi-lipoxina A4 que tiene una importante acción
Fenacetina antiinflamatoria. La acetilación de la COX1 en lo que se refiere a
las plaquetas, inhibe la formación del tromboxano A2 y a dosis
Paracetamol o acetaminofeno muy bajas de ácido acetilsalicílico, de manera irreversible, por
Oxicamos: lo que se requiere alrededor de 7 a 10 días una vez suspendida
la administración de ácido acetil salicílico para que se normalice
Piroxicam completamente la función plaquetaria.
Tenoxicam Los otros AINES inhiben la COX1 y COX2 de manera reversible.
Meloxicam En el entendido de que el proceso inflamatorio se relaciona más
con la activación vía COX2 y las reacciones adversas, sobre todo
Alcanonas: gastrointestinal, plaquetaria y renal, con la activación vía COX1,
Nabumetona se fueron introduciendo a lo largo del tiempo varios AINEs hasta
la llegada de los coxib, como el rofecoxib, celecoxib, etoricoxib,
Otros: valdecoxib, parecoxib y lumiracoxib, que de acuerdo a diferentes
Nimelsulide investigaciones tienen mayor selectividad por las COX2, sin
embargo debido a eventos indeseables, sobre todo cardiacos
Clonixinato de lisina actualmente están restringidos en su uso e indicaciones, el fármaco
Los coxib: aceptado y autorizado por la FDA en EEUU es el celecoxib. A
raíz de estos estudios también se evaluo los AINES tradicionales,
Celecoxib llegando a la conclusión de que algunos de ellos también tienen
Rofecoxib mayor selectividad por la COX2, como ser el diclofenaco, nimesulida
y meloxican, este último es el que más se acerca a los Coxib.
Parecoxib
Otros posibles mecanismos de acción de los AINEs, sobre todo
Etoricoxib a dosis elevadas se refieren a una reducción de moléculas de
Valdecoxib adhesión, disminución de la formación de radicales superóxido
y libres, reducción de la NO sintasa, activación de la apoptosis,
Lumiracoxib disminución de las citocinas proinflamatorias como la IL -1, el
MECANISMO GENERAL DE ACCIÓN TNF-alfa, modificación de las funciones de la membrana celular,
alteración de la función linfocítica e interferencia con los eventos
Los A.l.N.E.s. (antiinflamatorios no esteroideos) o NSAID intracelulares regulados por el calcio.
(nonesteroidal anti-inflamatory drugs) tienen como mecanismo
común y general de acción la inhibición de la ciclooxigenasa con lo
344
1.
Figura 5.1. Selectividad de algunos AINES sobre las COX1 y libres de los neutrófilos, o la disminución de moléculas de adhesión
COX2 representada como el logaritmo de su proporción ICSO como la ICAM1, VCAM1 o la selectina F.
(concentración del AINE que inhibe el SO % de las ciclooxigenasas)
publicada por Antman et al ACCIÓN ANALGÉSICA
COX - 2/COX - 1 (log IC80) Los AINES son efectivos frente al dolor de baja a moderada
intensidad, en la escalera analgésica de la OMS se los ubica en el
COX2 primer escalón de preferencia y como coadyuvante en los siguientes
AAS
escalones, son más indicados en el dolor somático, por ejemplo el
Naproxeno dental, muscular, articular y la cefalea, no tienen gran efectividad
Ibuprofeno en el dolor visceral y menos en el dolor neuropático, tienen acción
Piroxicam definida en el dolor menstrual por la presencia de prostaglandinas
Diclofenaco
en este evento. También son útiles en el dolor postoperatorio sobre
todo los de administración parenteral. En el dolor oncológico se los
utiliza en los primeros estadios y en los siguientes junto a otros
analgésicos más potentes. Los AINEs son buenos coadyuvantes
de los opioides en dolores moderados y severos, por su diferente
mecanismo de acción además de que no deprimen la respiración,
permitiendo en algunos casos disminuir la dosis de ambos. La
base de su acción analgésica es su actividad antiinflamatoria, y la
disminución de la sensibilización nociceptiva central y periférica.
ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA Los AINEs por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas,
sobre todo de la PGE1 y PGE2 no permiten la sensibilización de
En el entendido de que las prostaglandinas PGE1, PGE2 Y PGI2 las terminaciones nerviosas libres nociceptoras. A nivel central la
provocar entre otras acciones, vasodilatación, sinergia con el factor inhibición de la síntesis de la PGE2 restaura la sensibilidad a este
C5 del complemento, contribuyendo a la formación de edema, nivel alterada por esta PG. Como ya se mencionó anteriormente el
actuar como mediador en la producción de mialgia por IL-1, actuar ácido acetilsalicílico promueve la formación de lipoxinas que tienen
con la bradicinina y producir dolor, inhibir la actividad de linfocitos T acciones relacionadas a la analgesia.
supresores, resulta comprensible que la inhibición de su formación
disminuya o inhiba estas acciones. La inhibición de la síntesis ACCIÓN ANTIPIRÉTICA
de prostaglandinas y tromboxanos, por AINEs puede derivar en
La elevación de la temperatura corporal por encima de los valores
diferentes efectos que se pueden resumir señalando que: disminuyen
normales es considerada como un mecanismo de defensa
la quimiotaxis y vasodilatación inicial del proceso inflamatorio,
del organismo, frente a procesos inflamatorios, infecciones,
disminuye la formación de compuestos pro-inflamatorios que
traumatismos entre otros. El centro del equilibrio de la temperatura
derivan del ácido araquidónico, pueden generar la formación de
corporal se encuentra en el S.N.C. a nivel del área pre óptica,
lipoxinas antiinflamatorias como es el caso del ácido acetilsalicílico.
hipotálamo anterior, la estimulación de este centro que al parecer se
Por inhibición de la COX2 se tiene acción demostrable en la artritis
conduce a través del haz noradrenérgico ventral, genera el aumento
reumatoide y-la artrosis.
de noradrenalina intrapreóptica que a su vez procesa el aumento
Como ya se señaló anteriormente, existen otros posibles de la temperatura en el que participa la activación de la COX2 y
mecanismos que no son por la inhibición de la síntesis de PG, como la formación de PGE2. Los AINES al inhibir la COX2 y disminuir la
ser la modificación de las funciones de agregación, adhesividad, formación de PGE2 cumplen su acción antipirética.
fagocitosis, quimiotaxis, degranulación, formación de radicales
Figura 5.2. Mecanismo de Acción Antipirética de los A.I.N.E.S.
Producción Pérdida
Estimulo Febril
Aumento de las citosinas (IL-1 B, IL-6, Interferones alfa y beta, TNF alfa)
A.I.N.E.S.
Incremento de prostaglandinas (PGE2)
Aumenta el AMPc
Se estimula el hipotálamo
Eleva el punto termorregulador
Temperatura
345
ACCIÓN ANTIAGREGANTE PLAQUETARIA disminuye de alguna manera la posibilidad de toxicidad gástrica, sin
embargo esto no es absoluto. Esta acción antiagregante plaquetaria
El AINE casi específico como antiagregante plaquetario es el
se la utiliza para prevenir el infarto miocárdico. Se señala que puede
ácido acetilsalicílico, debido a su particular mecanismo de acción
disminuir la incidencia de infarto miocárdico entre un 20 a 25%. Otro
de acetilación irreversible de la COX 1 de las plaquetas activas,
AINE con cierta acción de este tipo es el naproxeno, sin embargo, su
inhibiendo la formación de tromboxano A2 (TXA2) con lo que se
efectividad de cardioprotección es inferior al ASA. Los inhibidores
altera la funcionalidad plaquetaria, esta acción ya se la observa
selectivos de la COX2 no tienen acción antiagregante plaquetaria.
a dosis bajas menores a 100 mg/día. Las dosis bajas de ASA
Figura 5.3. Funciones Fisiológicas Normales por la Vía de la COX 1
346
Figura 5.5. Vía del Proceso Inflamatorio que no es afectado por los A.I.N.E.S. pero si por los Corticoides
Estímulo
1
Afectación de las membranas celulares
Fosfolípidos dJmembrana
Corticosteroides
Ácido araq
)1< Fosfolipasa
ónico __________________________ .
Inhibidores de lipooxigenasa )l-E-- Lipooxigenasa ~oxigenasa I y II
Antagonistas del receptor ~ t Leucotrienos
L TB4 L TC4/D4/E4
proeel
Inflamatorio
Aumento 1 permeabilidad vaseular
Aumento de secreción bronquial
Cong
estió
n
bron
quial
Bron
coco
nstric
ción
Bron
oesp
asmo
FARMACOCINÉTICA DE LOS AINES articulaciones y líquido sinovial, hasta un 50 % de la concentración

plasmática para el piroxicam, ibuprofeno y naproxeno, igual a la
Todos los AINEs tienen buena absorción por vía oral, con alta
concentración plasmática la indometacina, y mayor la tolmetina.
biodisponibilidad, algunos experimentan el fenómeno de primer paso
La concentración en los tejidos, articulaciones y líquido sinovial
como el diclofenaco, la nabumetona y paracetamol. Los alimentos
luego de la aplicación tópica de los AINEs al parecer es bastante
pueden retrasar la absorción de algunos AINEs como el sulindaco
menor que la obtenida por vía oral o parenteral. Otras estructuras
o fenoprofeno. Los antiácidos pueden disminuir la velocidad de
donde alcanzan concentraciones importantes son el bazo, hígado,
absorción, los inhibidores de la bomba de protones al parecer no
médula ósea, el tracto gastrointestinal superior, los túbulos renales
afectan la absorción de los AINEs.
colectores, en este aspecto el metamizol y paracetamol también son
Los AINEs una vez en el plasma sanguíneo se unen a proteínas las excepciones ya que estos fármacos presentan una distribución
plasmáticas en porcentajes de 95 a 99% principalmente la albúmina, equilibrada, homogenea que sería una de las posibles explicaciones
con algunas excepciones como el paracetamol cuya unión es menor de su limitada o escasa acción antiinflamatoria.
al 20%, generan competición con otros fármacos por esta unión, ya
Los AINEs se metabolizan por mecanismos de fase I y fase 11, o
sea que ellos desplacen a otros fármacos o sean desplazados de
ser directamente de fase 11, las isoenzimas que participan en
su unión a proteínas plasmáticas. Tienen una amplia distribución,
el metabolismo de los AINEs son el CYP3A, CYP2C, se excretan
atraviesan la barrera hematoencefálica, en cantidades adecuadas
principalmente por vía renal, también por vía biliar, sufren circulación
para su acción central, el celecoxib al ser más lipófilo atraviesa
entero hepática
con mayor facilidad, alcanzan concentraciones importantes en las
347
Cuadro 5.1. Farmacocinética de los AINES
Unión a Excreción
Fármaco Biodisponibilidad (%) Metabolismo Vida media (h)
proteínas (%) renal sin cambios (%)
ASA >80 80-90 Acetilación 0,25-0,3 1,4

Diflunisal 90 99 Glucoronoconjugación 8-12 6
Paracetamol 75-90 >20 Glucoronoconjugación 2 3
Sulfoconjugación
Indometacina 90-100 90 O-desmetilación 2,5 15
Sulindaco 90 Oxidación. Reducción 7-18 7
Etodolaco 99 7 <1
Tolmetina 99 Oxidación 5 7
Ketorolaco 80-100 99 Glucoronoconjugación 4-6 5-10
Diclofenaco 54 99 Glucoronoconjugación 1-2 <1
Sulfoconjugación
Aceclofenaco 100 99 4-5
Ibuprofeno >80 99 Hidroxilación. Carboxilación 2-4 <1
Naproxeno 99 99 6-desmetilación 14 <1
Fenoprofeno 99 Glucoronoconjugación 2
Ketoprofeno 100 98 Glucoronoconjugación 2 <1
Flurbiprofeno 92 99 Hidroxilación 6 2
Oxaprozina 99 Oxidación 40-60 1-4
Piroxicam 100 99 Hidroxilaxión 45-50 <5
Meloxicam 89 99 Hidroxilación 15-20 <1
Tenoxicam 100 99,5 60-75 <1
Lomoxicam 90-100 99 4 <1
Ácido >90 99 Conjugados de 3-hidroxi y 3 3-4 <6
Mefenámico carboxil
Nabumetona - 99 O-desmetilación 24 1
Celecoxib 22-44 97 Ácido carboxílico 6-12 <1
glucoronoconjugación
Parecoxib 83 98 8-11 <5
Etoricoxib 95-100 92 22 <2
REACCIONES ADVERSAS Y CONTRAINDICACIONES COMUNES o activas. La incidencia de reacciones adversas gastrointestinales

se incrementa con la edad, los pacientes de 70 años tendrán 6
A nivel gastrointestinal. - Los trastornos más frecuentes son,
veces más la posibilidad de presentar estos trastornos.
dispepsia, ardor gástrico, gastritis, dolor abdominal, nausea,
diarrea o estreñimiento y en casos de mayor gravedad puede Los mecanismos de producción de las lesiones gastrointestinales
provocar, desde pequeñas erosiones en la mucosa gastrointestinal se explican por dos vías, la principal es a través de la inhibición
hasta ulceraciones con sangrado activo, que puede complicarse de la COX1 que a su vez no produce la síntesis de PGI2 y PGE2 ,
con perforación gástrica o intestinal, con las consecuencias prostaglandinas que tienen la función de promover la secreción de
que ello implica como la peritonitis y anemia. Estos trastornos moco citoprotector gastrointestinal, la disminución de la secreción
gastrointestinales son más frecuentes y de mayor gravedad si ácida en el estómago y favorecer la irrigación de la mucosa
además el paciente ingiere alcohol, fármacos con toxicidad a ese gastrointestinal, acciones que se inhiben con los AINEs, dejando
nivel como los glucocorticoides, anticoagulantes orales, la toma con menos defensas al tracto gastrointestinal. Los COX2 al parecer
simultanea de más de un AINE, la presencia de Helicobacter pylori y participan en la cicatrización de lesiones gástricas observadas
el antecedente de gastritis y enfermedades úlceropepticas recientes en animales de laboratorio. Estos trastornos gastrointestinales se
348
pueden producir por cualquier vía de administración ya sea oral, A lo largo del tiempo se han estudiado y probado diferentes formas
transdérmica o parenteral. La otra vía es por acción directa de los de inhibir o contrarrestar la reacción adversa gastrointestinal de
AINEs, que una vez en el estómago por su carácter ácido penetran la los AINES, actualmente la administración de análogos de la PGE2
membrana plasmática, se ionizan al interior de las células y quedan como el misoprostol y/o la utilización de inhibidores de la bomba
atrapadas, provocando la retrodifusión de ácido hacia la mucosa de protones como el omeprazol parecen ser las medidas con mayor
gástrica, la inducción de apoptosis, la lesión de la membrana beneficio para prevenir las lesiones gastrointestinales.
mitocondrial y la consecuente lesión de la mucosa. Se atribuye a
Figura 5.6. Alteraciones Gastroduodenales que pueden provocar los
la indometacina la producción de factores pro-inflamatorios como AINEs
moléculas de adhesión, factor de necrosis tumoral alfa, incremento
de la actividad mieloperoxidasica de antiangiogénicos como la
endostatina. Los inhibidores selectivos de la COX2 como el celecoxib
de acuerdo a diferentes estudios causan menos alteraciones de la
mucosa gastrointestinal.
Algunas publicaciones señalan que la toxicidad gastrointestinal es
dosis dependiente y que esta se incrementa si se utiliza el ASA junto
a otro AINE, teóricamente los menos gastrolesivos son el ibuprofeno
y diclofenaco y los más gastrolesivos serían el ketorolaco,
ketoprofeno y el piroxicam y los de toxicidad intermedia serian la
indometacina, el naproxeno y el ASA, el paracetamol casi no tiene
acciones tóxicas a este nivel, sin embargo esta aparente inocuidad
se pierde al utilizar dosis altas o continuadas.
2.
Figura 5.7. Toxicidad Gastrointestinal por A.I.N.E.S.
Acci6ndire~r----~
PGI2, PGE2 producción
Irritación ocal
~GA5TRICA
TOXICIDAD GÁSTRICA DIR
A.I.N.E.S. (ácido débil)
Atraviesan la membrana Plasma!a de células gastrointestinales
Se "ionizan" al pH intrael!.r (pierden su liposolubilidad)
Quedan atrapados palalmente en las células
1
Desaclopamiento de fosforilación oxidativa, reducción de ATP, pérdidad funcional del
citoesqueleto, aumenta la permeabilida de la mucosa, perdidad de Na y K, retrodifusión
de H e inhibición de la síntesis de PG
LESiÓN G\STRICA
349
Cardiovascular. - Las reacciones adversas a este nivel han sido no significa que no se deba tomar las precauciones respectivas.
observadas con mayor frecuencia cuando se emplearon los La falla o insuficiencia renal aguda es otra reacción probable de los
inhibidores selectivos de la COX2, con infarto de miocardio, trombosis AINEs y se debe a la inhibición de la producción de PG
y apoplejía. De acuerdo a diferentes estudios se atribuye este hecho principalmente la PGI2 y PGE2 que tienen la función de
a que por la vía de la COX 2 se produce la PGI2 y su función a vasodilatación y elevación del flujo sanguíneo renal y de la filtración
nivel vascular sería la de disminuir los estímulos protrombóticos y glomerular, sobre todo en pacientes que cursan con hipotensión e
aterógenos, y a nivel renal participa en la homeostasis de la presión hipovolemia o aumento de la actividad de renina como en la ICC,
arterial, y la PGE2 de la vía COX2 también participa de la homeostasis cirrosis hepática etc.
de la presión arterial, estas funciones quedan disminuidas o abolidas Teóricamente todos los AINEs pueden llevar a este trastorno, sin
con la inhibición de la COX2, manteniéndose la producción de PG
embargo de acuerdo a publicaciones, los potencialmente más
por la vía COX1 como ser el TXA2 que tiene actividad de agregación
nefrotóxicos son la indometacina, la fenilbutazona, los de riesgo
plaquetaria, favorecimiento de vasoconstricción, aspecto que se
intermedio serian el ASA, ibuprofeno diclofenaco, meloxicam,
hace evidente con el uso prolongado de estos fármacos selectivos
piroxicam y probablemente los coxib y el de menor toxicidad es el
generando el desequilibrio entre la COX 1 y la COX 2, causando los
paracetamol.
eventos cardiacos mencionados. Por esta razón fueron retirados del
mercado en EEUU el rofecoxib y valdecoxib, sin embargo existen Las reacciones de hipersensibilidad se pueden presentar con
además otros factores que coadyuvan o predisponen a estos eventos exantemas, urticaria, prurito, rinitis, asma, edema laríngeo,
de toxicidad cardiaca como ser ciertas alteraciones genéticas o broncoconstricción, hipotensión, choque, y en casos graves pero
mutaciones del receptor de la PGI2, alteraciones endoteliales, de no frecuentes, eritema multiforme, foto dermatitis, púrpura o la
la presión arterial. A partir del estudio de selectividad por la COX2 necrolisis epidérmica tóxica, estas reacciones son más frecuentes
y COX1 también se identificaron a los AINEs clásicos y nuevos en pacientes que ya cursan con pólipos nasal es, asma o urticaria
como el diclofenaco, meloxicam y nimesulida entre otros como crónica. La reacción puede ser cruzada entre fármacos de un
potencialmente productores de alteraciones cardiacas por ser más mismo grupo o inclusive con AINEs de otros grupos. La modalidad
selectivos por la COX2. En países como EEUU, la Unión Europea más frecuente no es inmunológica, se atribuye a la inhibición de
y Australia, consideran que todos los AINEs son potencialmente prostaglandinas, sin embargo existe un porcentaje menor de
productores de infarto de miocardio y apoplejía, por lo que hipersensibilidad de tipo inmunológico relacionada con linfocitos T
recomiendan utilizarlos en las dosis más bajas posibles por el tiempo sensibilizados e IGE.
necesario y en relación a los AINEs selectivos de la COX2 solo se
debe utilizar en pacientes con una alta posibilidad de alteración Durante el embarazo los AINEs pueden provocar el cierre del
gastrointestinal. conducto arterioso, con los trastornos de la circulación fetal, sobre
todo después de las 32 semanas de gestación, oligohidramnios,
Los AINEs favorecen la retención de líquidos que puede influir estos trastornos incluyen a los inhibidores selectivos de la COX2,
en la presión arterial, el mecanismo es a través de la inhibición también pueden provocar sangrado post parto por alteraciones en la
de la producción de PG cuya función renal es inhibir la hormona agregación plaquetaria, sobre todo el ASA. Los AINEs, sobre todo la
antidiurética, la reabsorción de cloruros, con lo que se produce indometacina debido a la inhibición de la síntesis de PGE2, PGF2alfa
retención de sal yagua, además de la reabsorción de potasio. y COX2 involucrados en el parto, tendría la capacidad de prolongar
Estos eventos son más evidentes en pacientes con aumento de la el parto que podría servir para tratar el trabajo de parto prematuro,
actividad renina angiotensina y simpática como ocurre en la cirrosis sin embargo esta el riesgo del cierre del conducto arterioso.
hepática, hipovolemia, ICC, enfermedad renal crónica etc.
A nivel hepático los AINEs pueden provocar hepatitis aguda o crónica
Renal. - Los AINEs principalmente a dosis elevadas y uso prolongado los posibles mecanismos son por hipersensibilidad o trastornos
pueden provocar la nefropatía analgésica, que se manifiesta con metabólicos y en algunos casos como el paracetamol es dosis
alteración de la función de concentrar la orina que tienen los dependiente.
túbulos renales, acompañado de piuria estéril, su mecanismo es
desconocido, sin embargo existe la hipótesis de que la inhibición A nivel hematológico la reacción adversa que más ha trascendido
de la COX2 a nivel renal disminuye la cantidad de osmolitos tipo es la agranulocitosis sobre todo con la aminopirina, fenilbutazona
betaina, sorbitol e inositol lo cual modifica la osmolaridad de la que ocasionaron la restricción en su empleo por vía sistémica, en
médula renal interna desencadenando la apoptosis con destrucción cambio la dipirona o metamizol si bien se restringió su empleo en
de las células intersticiales, presentando nefritis intersticial crónica, países europeos, actualmente debido a evidencias que muestran
necrosis papilar, esclerosis capilar y atrofia de la corteza renal. que el riesgo de agranulocitosis no es significativo, se lo utiliza
Este trastorno es más probable al asociar los AINEs, en pacientes sobre todo en el dolor agudo. La inhibición de la agregación
de la tercera edad, con hipertensión arterial, insuficiencia renal y plaquetaria principalmente por el ASA es otro trastorno evidente.
cardiaca, puede mejorar si se interrumpe el AINE en caso contrario Otras reacciones adversas menos frecuentes son la anemia
puede llevar a una insuficiencia renal terminal y la producción aplásica, la anemia hemolítica y la trombocitopenia.
de carcinoma uroepitelial. Teóricamente todos los AINEs pueden Los AINEs también pueden provocar cefalea, tinitus, mareo,
provocar este trastorno, la fenacetina al parecer era la que más se excepcionalmente meningitis aséptica y asma.
relacionaba con este problema, ya que su retirada disminuyo de
manera significativa la incidencia de esta reacción adversa, lo cual Las contraindicaciones comunes se refieren a trastornos del
tracto gastrointestinal como antecedentes de gastritis, úlcera
350
gastroduodenal activa o reciente. Tener precaución en insuficiencia de conjugación con glicina, formando ácido salicílico, conjugación
hepática y renal. Hipersensibilidad, antecedentes de atopia. con ácido glucorónico formando éster o fenólico y éster o acilo.
También se oxida formando ácido gentisico.
La vida media plasmática varia con la dosis, como antiplaquetario
Los AINEs pueden disminuir la acción antihipertensiva de los es de 20 minutos para el ácido acetilsalicílico, y 2 a 3 horas para
inhibidores de la lECA que basan en cierta medida su acción en la el salicilato y esta se incrementa a 12 horas como antiinflamatorio,
síntesis de prostaglandinas, otro efecto es la bradicardia que puede esto se explica por qué la metabolización es saturable que además
ser intensa, debido a la hiperpotasemia que provocan estos fármacos. ocasiona que un mayor porcentaje se elimine sin metabolizar.
Con los anticoagulantes orales como la warfarina pueden provocar
hemorragia sobre todo el ASA. Con los corticoides, inhibidores de la La excreción principalmente es renal en forma de ácido salicilurico
recaptación de serotonina y el empleo de dos o más AINES utilizados en un 75 %, ácido salicílico libre en un 10 %, glucorónido fenólico
simultáneamente, existe la probabilidad de lesión gastrointestinal salicílico en un 10 %, ascilico 5 % Y ácido gentísico en menos del
grave. Otra interacción de los AINEs es la competición a nivel de la 1 %. Estos porcentajes varían con las dosis y el Ph urinario, la
unión a proteínas plasmáticas, particularmente los salicilatos con alcalinización de la orina permite la excreción de más del 30 % del
anticoagulantes orales como la warfarina, hipoglucemiantes orales fármaco administrado como salicilato libre y la acidificación de la
del grupo de las sulfonilurea, elevando la concentración libre de orina puede disminuir a un 2 %. La excreción urinaria de salicilatos
estos fármacos. Con los diuréticos existe el riesgo de fallo renal puede favorecerse incrementando el flujo urinario, al contrario la
hemodinámico. La indometacina mas el triamtereno predispone disminución del mismo puede enlentecer su excreción al igual que
a nefrotoxicidad. Los antiácidos disminuyen la absorción de la en los ancianos o con patología renal.
indometacina. Con diuréticos ahorradores de potasio se incrementa REACCIONES ADVERSAS
la hiperpotasemia. El piroxicam puede aumentar la concentración
de litio al disminuir su excreción renal y el sulindaco puede disminuir A nivel respiratorio pueden provocar alcalosis respiratoria primaria
la concentración de litio. con acidosis renal compensadora, debido a que estimulan
indirectamente la respiración al desacoplar la fosforilación oxidativa,
ACIDO ACETlL SALIClLICO (AAS o ASA)
que también produce calor sobre todo en niños, y al estimular
Derivado del ácido salicílico, es un éster de ácido acético. Tiene directamente el centro bulbar de la respiración. La compensación
un Pk de 3,5 su mecanismo de acción más importante es la se la realiza mediante la excreción renal de bicarbonato.
inhibición de la síntesis de prostaglandinas, mediante la acetilación
En la etapa de PC02 plasmático disminuido la reabsorción renal de
irreversible de cicloxigenasa ya mencionado. A dosis elevadas se ha
bicarbonato disminuye con el consiguiente aumento de la excreción
observado que podría inhibir las reacciones antígeno-anticuerpo, la
de sodio, potasio yagua, si a esto se suma la pérdida de agua
generación de anticuerpos, la agregación de antígeno-anticuerpo,
por la hiperventilación y la hipertermia, se puede presentar una
la liberación de histamina por anticuerpo, estabiliza el aumento
deshidratación con hipernatremia por concentración, que es más
de la permeabilidad capilar provocado por reacción inmunitaria
manifiesto en niños. También puede provocar hipopotasemia. Si
como la artritis reumatoide. También se le atribuye modificaciones
el consumo de salicilatos continua, sobre todo a dosis altas se
favorables en el metabolismo del tejido conjuntivo que coadyuvan a
puede presentar acidosis respiratoria y metabólica, debido a que
su acción antiinflamatoria.
ya se presenta la depresión respiratoria, existe un aumento del
El acetil salicilato de lisina es un derivado del ASA, es soluble y se PC02 plasmático, disminución del bicarbonato plasmático, además
administra por vía parenteral, y en el organismo libera ASA. de que se desplaza de 2 a 3 meq/L de bicarbonato plasmático
por los salicilatos, la acumulación de ácidos fosfórico y sulfúrico
El salicilato de metilo, salicilato de di etilamina, el diflunisal y la
a nivel renal por la depresión vasomotora causada por salicilatos,
salicilamida son derivados del ácido salicílico, que no se los analizara
acumulación de ácidos orgánicos como el acetoacético, láctico y
por ser compuestos que no se utilizan usualmente en terapéutica.
pirúvico causado por alteración del metabolismo de carbohidratos.
FARMACOCINÉTICA
A dosis altas los salicilatos son depresores centrales tanto
El ASA se absorbe rápidamente por difusión pasiva a nivel del respiratorio como del centro vasomotor que puede causar la muerte.
intestino delgado y el estómago, los alimentos pueden retrasar A nivel neurológico a dosis altas puede provocar signos de
la absorción, por vía rectal la absorción es parcial y errática. Su estimulación hasta llegar a las convulsiones, mareos, confusión,
concentración máxima se alcanza a la hora. Sufre metabolismo de tinitus, hipoacusia para tonos altos, psicosis, estupor, coma,
primer paso mediante hidrolisis, formando salicilato y ácido acético. náuseas y vómitos de origen central.
Se une en un porcentaje importante a las proteínas plasmáticas,
sobre todo a la albúmina, y puede competir con otros fármacos El síndrome de Reye es un grave trastorno tóxico que se acompaña
en esta unión. Se distribuyen por casi todos los tejidos y líquidos con encefalopatía, alteración funcional hepática, infiltración adiposa
del organismo, llegan al líquido sinovial, atraviesan la barrera de viceras, particularmente del hígado y se presenta más en niños
placentaria, a la leche materna. Su volumen de distribución es dosis y jóvenes menores de 20 años, que cursan con alguna enfermedad
dependiente, a dosis usuales es de 170 ml/kg pudiendo alcanzar los viral y se haya utilizado ácido acetilsalicílico. Esta relación de
500 ml/kg con dosis elevadas. Se metaboliza en varios tejidos, pero causalidad no ha sido comprobada fehacientemente sin embargo
principalmente en el hígado y las mitocondrias, mediante procesos desde que se contraindico utilizar el ASA y otros salicilatos en
351
niños con enfermedades virales, este síndrome prácticamente ha se recomienda seguir el ASCO de la reanimación, y en caso de ser
desaparecido. reciente la ingesta de salicilatos proceder con el lavado gástrico, la
administración de carbón activado, la alcalinización de la orina, la
A nivel cardiovascular en dosis antiinflamatoria puede provocar
corrección de los desórdenes metabólicos y de líquidos.
retención de sodio yagua con aumento de la volemia, por acción
directa en vasos periféricos puede provocar cierta vasodilatación, En relación a los salicilatos que no son acetilados, estos no tienen
aspectos que llevan a un aumento del trabajo y gasto cardiaco. En acción en la función plaquetaria, son menos antiinflamatorios y
dosis altas puede desencadenar edema pulmonar no cardiogénico. analgésicos que el ácido acetil salicílico y por lo tanto menos tóxicos.
A nivel gastrointestinal el ácido acetil salicílico puede provocar El diflunisal tiene principalmente acción analgésica, en las artrosis
dispepsias, sensación de ardor, gastritis erosivas, ulceraciones con y esguinces, es 3 a 4 veces más potente que el ASA, se caracteriza
hemorragia que en ocasiones son silenciosas, puede agravar las por tener una vida media prolongada, puede alterar la función
lesiones pre-existentes gastroduodenales. plaquetaria pero en forma reversible y con menor intensidad que
el ASA, también puede provocar cefalea, vértigo, nerviosismo,
A nivel hepático el ácido acetil salicílico a dosis altas y utilización
insomnio, trastornos renales, gastrointestinales con menor
prolongada puede provocar alteraciones en las enzimas hepáticas
frecuencia que el ASA. Al igual que para el ácido acetilsalicílico esta
que se acompaña en raras ocasiones con ictericia, depleción del
observado su empleo en pacientes asmáticos, con rinitis o urticaria
glucógeno, que revierten al suspender la medicación.
debido a que existe sensibilidad cruzada con el ASA, tampoco se
Se ha señalado que a dosis considerablemente altas puede provocar recomienda su uso en el último trimestre de gestación, la lactancia
hiperglucemia con glucosuria. y menores de 12 años.
A dosis bajas de 1 a 2 g/día disminuyen la excreción de ácido úrico, CONTRAINDICACIONES
aumentado su concentración plasmática, a dosis intermedias no
Además de las contraindicaciones comunes el ácido acetil salicílico
tendría mayor efecto, a dosis mayores a 5 g/día puede provocar
no debe emplearse en personas con enfermedades hepáticas
excreción de ácido úrico.
crónicas, y/o graves, en hipoprotrombinemia, hemofilia, deficiencia
A nivel de la sangre la acción más relevante es la inhibición de la de vitamina K, durante el embarazo. Tampoco para tratar la fiebre
función plaquetaria que se produce a dosis bajas menor a 100 mg/ en enfermedades virales.
día. A dosis altas pueden disminuir los niveles de hierro y acortar INTERACCIONES
la vida del eritrocito, al igual que puede afectar la formación de
protrombina. Por reacción de idiosincrasia puede causar hemólisis A las interacciones ya mencionadas se puede agregar que a nivel
en pacientes con carencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. de las proteínas plasmáticas puede competir con la fenitoina,
sulfinpirazona, penicilina, indometacina, fenoprofeno, naproxeno,
Con dosis elevadas y tratamientos prologados puede provocar ketoprofeno e inclusive con compuesto endógenos como la
alteraciones en las células ciliares de la cóclea y aumento de la bilirrubina, ácido úrico, triyodotironina, tiroxina. El hidróxido de
presión en el laberinto que derivan en la producción de acúfenos y aluminio que es un antiácido al alcalinizar la orina favorece la
modificaciones en los ruidos que se perciben. excreción de salicilatos. El ácido acetilsalicílico puede obstaculizar
En la tiroides la administración prolongada puede disminuir la el paso de la penicilina desde el LCR a la sangre que es mediante
captación de yodo y su depuración, al igual que puede aumentar la transporte activo.
tasa de desaparición circulatoria de tiroxina y triyodotironina. INDICACIONES
Utilizados durante el embarazo puede provocar recién nacidos de Están indicados en procesos inflamatorios como la artritis
peso bajo. Administrados durante el tercer trimestre, el cierre del reumatoide, espondilo artropatías, lupus eritematoso, a una dosis
conducto arterioso, además de hemorragias pre y post parto, tanto de 3 a 4 g/día fraccionado.
maternas como fetal es y del recién nacido, tiempo de gestación
prolongado. Como analgésico se puede utilizar en dolores sobre todo somáticos
de baja a moderada intensidad, como los dentarios, radiculares,
Las reacciones alérgicas son raras, se puede presentar con urticaria, cefaleas, post operatorios etc. En el dolor por cáncer y metástasis se
angioedema, erupciones en la piel. puede utilizar como terapia inicial y posteriormente con los opioides
El salicilismo se refiere a la toxicidad por uso crónico y puede y adyuvantes, a una dosis de 324 a 1000 mg/día fraccionado.
acompañarse de mareos, cefaleas, somnolencia, hipoacusia, El dolor menstrual puede ser otra indicación, pero se prefiere por su
acúfenos, confusión mental, alteraciones en la visión, mayor acción al ibuprofeno.
hiperventilación, sudoración, sed, náusea, vómito y diarrea.
En la fiebre que no sea por enfermedad viral a una dosis de 10 a
En caso de toxicidad grave esta se acompaña de afectación del 15 mg/kg/6 horas en pacientes pediátricos y en adultos 500 a 1000
sistema nervioso central, con convulsiones, estupor, coma, colapso mg/4-6 horas.
cardiovascular, alta producción de calor e intensa hiperpnea, paro
respiratorio que puede ser mortal en niños. Se estima que la dosis Para la acción anti plaquetaria la dosis recomendada es de 40 a 80
mortal en niños esta alrededor de 4 g Y en adultos entre 10 a 30 g. mgldía
No existe un antídoto específico para la intoxicación por salicilatos,
352
Otra indicación es la enfermedad de Kawasaki, asociado a reportes de que a nivel renal puede provocar necrosis tubular, y
inmunosupresores y gammaglobulina, la dosis recomendada es de coma hipoglucémico.
80 a 120 mg/kg/6 horas por 14 días. Posteriormente 3 a 5 mg/kg/ El tratamiento inicial comprende la administración de carbón activado
día de 2 a 12 meses. por vía oral sobre todo dentro de las 4 horas de la intoxicación ya
En general se recomienda que la dosis total en jóvenes y adultos no sea accidental o intencionada, otra medida es la administración
sea superior a 4 g/día de N-acetil cisteína, compuesto que neutraliza al NAPQI actuando
directamente y normalizando los valores de glutatión. La dosis por
El diflunisal se utiliza más como analgésico a una dosis de 1 vía EV es de 150 mg/kg en 12 ml de dextrosa al 5 % en infusión
g al iniciar, continuando con 500 mg/12 horas. Para la artritis durante 60 minutos, luego 50 mg/kg en 500 ml de dextrosa al 5 %
reumatoide y la artrosis se recomienda una dosis de 250 a 1000 durante 4 horas, finalmente 100 mg/kg en 1000 ml de dextrosa al 5
mgldía fraccionada en dos administraciones. Para el diflunisal se % durante 16 horas. La dosis inicial por vía oral es de 140 mg/kg y
recomienda que la dosis total diaria no deba superar los 1,5 g. se continua con 60 mg/kg /4 horas, hasta 17 dosis.
El ácido salicílico como tal por su acción queratolítica se utiliza Figura 5.8. Toxicidad Hepática del Paracetamol
localmente para tratar verrugas, callos, lesiones micóticas y
PARACETAMOL
eccematosas.
PARACETAMOL (ACETAMINOFENO) O>;"--',"OO""="i"f"dÓ"-"IIoro"i"'''''"
Es un derivado del para-aminofenol, químicamente es el N-acetil- N-acetl-pbenzoquinoneimida (NAPQ)
p-aminofenol. Tiene acción analgésica y antipirética, es efectivo en
dolores de baja a moderada intensidad, su acción antiinflamatoria
Sobredosis I1~
es muy débil, o ninguna para algunos autores. Glutation (GSH) ~Pática
Su mecanismo de acción es mediante la inhibición de la COX1 y

COX2 por igual, al parecer esta acción es más manifiesta en el 1
Compuestos no tóxicos
encéfalo, que en los tejidos periféricos, aspecto que explicaría 1
su pobre acción antiinflamatoria, y su mayor efecto analgésico y Excreción
antipirético. Otro posible mecanismo de acción es a través de su
metabolito p-aminofenol que por acción central relacionado a la La sobredosis de paracetamol puede saturar la cantidad del glutatión
serotonina o receptores canabinoides tendría acción hipotermizante, de tal forma que se acumula el NAPQI que es hepatotóxico.
antinociceptiva y analgésica.
Otras reacciones adversas son mareos, desorientación, excitación
El paracetamol tiene buena absorción oral, su biodisponibilidad y las menos frecuentes son la trombocitopenia, neutropenia,
es de 75 a 90%, alcanza su máxima concentración plasmática pancitopenia, metahemoglobinemia y anemia hemolítica. Puede
entre los 30-60 minutos, también se absorbe por vía rectal, su desencadenar reacción de hipersensibilidad con exantema y
unión a proteínas plasmáticas es mucho menor a los AINES, se urticaria.
distribuye ampliamente, llega al S.N.C. atraviesa la placenta, su
mecanismo principal de metabolismo es la glucoronoconjugación y No se recomienda administrar paracetamol en pacientes alcohólicos
en menor porcentaje la sulfoconjugación, conjugación con cisteína, o con enfermedad hepática, en el alcoholismo crónico existe
desacetilación e hidroxilación. Por el mecanismo de N-hidroxilación disminución del glutatión y lesiones hepáticas, la FDA señala que en
el paracetamol forma la N-acetilpbenzoquinoneimida (NAPQI) estos pacientes la dosis máxima debería ser de 2 g/día.
metabolito tóxico para el hígado, normalmente este metabolito La principal interacción farmacológica es con los anticoagulantes
se conjuga con los grupos sulfidrilo del glutatión para convertirse orales con quienes puede incrementar su acción a nivel de la
en un compuesto no tóxico que junto a los otros metabolitos son coagulación.
excretados por vía renal. En dosis elevadas el glutatión puede
agotarse y quedar una mayor cantidad de NAPQI con el consiguiente INDICACIONES
riesgo de toxicidad hepática. Su vida media es de 2 a 3 horas. Su principal indicación es el dolor de leve a moderada intensidad
REACCIONES ADVERSAS que no sea de origen inflamatorio como cefaleas, mialgias, dolor
dentario, artrosis, sobre todo en pacientes que no toleran o están
En general el paracetamol es bien tolerado, sobre todo a nivel contraindicados los otros AINES ya sea por antecedentes de lesiones
gastrointestinal, la reacción adversa más grave es en el hígado gástricas o asma y la otra indicación importante es la fiebre.
por sobredosis ya sea de forma aguda con cantidades mayores
a 7 g administrados en una sola toma o con dosis más altas que La dosis analgésica recomendada es de 325 a 650 mg/ 4-6 horas.
las recomendadas administradas por varios días, se presenta con No debe pasarse de 4 g/día. En niños se recomienda 10 mg/kg o
náuseas, anorexia, dolor abdominal, dolor subcostal derecho, para O a 3 meses 40 mg; para 1 a 2 años 120 mg; para 2 a 3 años
hepatomegalia, ictericia, aumento de transaminasas hepáticas, 160 mg; para 4 a 5 años 240 mg; para 6 a 8 años 320 mg; para
alteraciones de la coagulación, en cefalopatía hepática, al estudio de 9 a 10 años 400 mg; para mayores de 10 años 480 mg. La dosis
anatomía patológica se muestra necrosis centrolobulillar, que puede por vía rectal recomendada para adultos es de 650 mg/4-6 horas,
ser mortal. Se señala que dosis de 15 9 puede ser letal. Existen para niños de 3 a 6 años 120 mg/4-6 horas, para niños de 7 a
12 años 325 mg/4-6 horas. También se tiene la preparación para
353
administración parenteral, la dosis recomendada es de 1 a 2 g /6 y luego 50 mg/8 horas para disminuir progresivamente con la
horas vía endovenosa sobre todo para el dolor postoperatorio. remisión del cuadro.
INDOMETACINA En otros procesos inflamatorios se recomienda la dosis de 75 a 150
mg/ 6-8 horas. Como antipirético solo está recomendado en casos
Derivado de ácido acético, es un indolacético, tiene acción
de difícil control como el de la enfermedad de Hodgkin a una dosis
analgésica, antipirética y antiinflamatoria, es uno de los AINEs
por vía oral de 25 a 50 mg/6-8 horas la vía rectal es una opción
de mayor potencia, es 20 veces más que el ASA, su mecanismo
sobre todo en pacientes con intolerancia oral.
principal es por inhibición no selectiva de las COX. Otras acciones
señaladas son la depresión de la síntesis de mucopolisacaridos, Otra indicación es por vía parenteral en recién nacidos para el cierre
inhibición de la movilidad de leucocitos polimorfonucleares, del conducto arterioso a la dosis de 0,1 a 0,25 mg/kg/12 horas /3
disminución de la proliferación de linfocitos T y B Y posible inhibición dosis pudiendo repetir el esquema, se logra un resultado positivo
de las fosfolipasas A y C. aproximadamente en más del 70 %
Tiene acción antiagregante plaquetaria. SULlNDACO
La absorción por vía oral es buena, con alta biodisponibilidad, su Es un pro fármaco relacionado a la indometacina, su metabolito activo
concentración máxima se alcanza de 1 a 2 horas, pasa poco al es un compuesto de sulfuro que es menos potente a la indometacina
LCR, su concentración en el líquido sinovial de las articulaciones como inhibidor de la COX. Tiene acción antiinflamatoria y analgésica
es igual el del plasma, por vía rectal la absorción es rápida, se comparable al ASA
metaboliza en el hígado por N-desacilación, O-desmetilación
Su absorción oral es buena, se une en alto porcentaje a las proteínas
y glucoronoconjugación, sus metabolitos sufren circulación
plasmáticas, tanto el sulindaco como su metabolito sulfuro, la
enterohepática, su vida media es de 2 a 5 horas.
concentración máxima en el plasma se alcanza a las 2 h con el
REACCIONI:S ADVERSAS sulindaco y 8 h con su metabolito sulfuro. Se metaboliza por
oxidación formando una sulfona y posteriormente sufre reducción
La más frecuente es la cefalea frontal entre el 25 al 50 % de pacientes
formando el metabolito activo sulfuro, este metabolito también se
que son medicados por largos periodos, puede acompañarse de
forma a nivel intestinal por la acción de la flora a este nivel a partir
confusión, depresión, mareos, vértigo y hasta desmayos. En segundo
de sulindaco excretado por la bilis, en general tanto el sulindaco
orden pero de mayor gravedad están las lesiones gastrointestinales,
como sus metabolitos experimentan la circulación enterohepática,
diarreas, ulceraciones gastrointestinales, también se ha señalado
la vida media del sulindaco es de 7 h Y de su metabolito activo
casos poco frecuentes de pancreatitis aguda, hepatitis que pueden
sulfuro es de 18 h La excreción del sulindaco y sus metabolitos es
ser mortales y necrosis papilar renal. A nivel hematológico puede
por vía renal y biliar.
provocar trombocitopenia, neutropenia y anemia aplásica. También
puede provocar reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones adversas del sulindaco y su metabolito activo a nivel
gastrointestinal, renal, cardiovascular, del S.N.C. son las mismas de
No se recomienda su empleo durante el embarazo por el riesgo de
los otros AINEs menos frecuentes que con la indometacina. Puede
teratogenecidad, efectos tóxicos en el feto y cierre del conducto
provocar la necrolisis epidérmica, el síndrome de Stevens-Johonson,
arterioso, tampoco está recomendado en pacientes con epilepsia,
síndrome nefrótico, agranulocitosis y trombocitopenia. También
parkinson y trastomos siquiátricos ya que pueden agravar su
puede provocar con poca frecuencia elevación de transaminasas
cuadro. En ancianos se debe administrar con cuidado. En pacientes
hepáticas y lesión colestásica,
pediátricos se señala como contraindicaciones la trombocitopenia,
insuficiencia renal, enterocolitis e hiperbilirrubinemia. Está indicado en el dolor de leve a moderada intensidad, en procesos
inflamatorios como la artritis reumatoide, artrosis, espondilitis
El probenecid puede aumentar las concentraciones de indometacina,
anquilosante, bursitis, tendinitis, hombro doloroso.
los salicilatos pueden disminuir su absorción, con los anticoagulantes
el riesgo de sangrado es mayor. Otra indicación es para prevenir el cáncer de colon en pacientes que
cursan con poliposis adenomatosa familiar y prevención del cáncer
INDICACIONES
de próstata y mama.
Como antiinflamatorio y analgésico se utiliza cuando otros AINEs La dosis recomendada es de 150 a 200 mg/12 h.
menos tóxicos son insuficientes, como la artritis reumatoide, artritis
gotosa, artrosis, espondilitis anquilosante, hombro doloroso, artritis ETODOLACO
reumatoide juvenil, vasculitis urticariaforme, síndrome nefrótico, Es un AINE derivado del ácido acético, al parecer algo más selectivo
síndrome de Sweet, diabetes insípida, inflamación gingival e por la COX 2, tiene cierta acción uricosúrica, es menos tóxico que
inclusive en la inflamación conjuntival por vía tópica. otros AINEs, sobre todo a nivel gastrointestinal.
La dosis recomendada como antirreumático por vía oral es de 25 a Su indicación es el dolor de leve a moderada intensidad, dolor
50 mg/ 6-12 horas, que se puede incrementar si el paciente lo tolera postoperatorio. También se indica en procesos inflamatorios como
hasta los 200 mg/día. En niños la dosis recomendada es de 1 a 3 la artritis reumatoide y artrosis.
mg/kg/ 6-8 horas.
La dosis recomendada por vía oral es de 200 a 400 mg/día
En la artritis gotosa se recomienda 100 mg como dosis de ataque
354
TOLMETINA con misoprostol que es un análogo prostaglandinico para evitar los
trastornos gastrointestinales.
Es un AINE derivado del ácido acético, inhibidor no selectivo de la
COx. Otro derivado del ácido acético es el alclofenaco cuya característica
Sus indicaciones principales son la artritis reumatoide, espondilitis es concentrarse en el líquido sinovial, al parecer es menos tóxico
anquilosante, artritis juvenil, artrosis. Una de sus características es gastrointestinal y hepático que el diclofenaco, sus otras reacciones
su llegada y acumulación hasta 8 horas en el líquido sinovial con una adversas son las mismas que los AINEs. La dosis recomendada
sola dosis oral. Las reacciones adversas comprenden alteraciones como analgésico y antiinflamatorio es de 100 mg/12 horas por vía
gastrointestinales, como la úlcera gastrointestinal como la más oral.
frecuente, y las otras reacciones adversas comunes a los AINEs
Otros fármacos relacionados son el bronfenaco, nepafenaco y
pero menos graves y menos frecuentes que el ASA e indometacina.
lumiracoxib, debido a los trastornos hepáticos que pueden provocar,
DlCLOFENACO se emplean más por vía tópica en uso oftálmico, el lumiracoxib fue
retirado en varios países por su hepatotoxicidad.
Es un fenilacético derivado del ácido acético, tiene acción
analgésica, antipirética y antiinflamatoria, su potencia es mayor a la KETOROLACO
indometacina. Tiene acción uricosurica.
Es un pirrolacético, derivado del ácido acético, su acción principal
Su mecanismo de acción es mediante la inhibición de la COX es la analgésica, es también antiinflamatorio y antipirético, sin
particularmente de la COX2 para el que es más selectivo. Otros embargo no tiene estas indicaciones. Se señala que inhibiría la
posibles mecanismos son la disminución de los aminoácidos libres, agregación plaquetaria. Su mecanismo es el general de los AINEs
ácido araquidónico dentro los leucocitos, alterando su liberación y particularmente a nivel periférico.
captación.
Su acción es rápida, por vía oral su concentración máxima se alcanza
Su absorción por vía oral es rápida, se une a proteínas plasmáticas a los 30 a 40 minutos y 40 a 50 minutos por vía intramuscular, pasa
en un alto porcentaje, presenta un metabolismo de primer poco la barrera hematoencetalica, se metaboliza por hicroxilación
paso hasta un 50 %, llega al líquido sinovial donde se acumula y qlucoronoconjuqaclón, su vida media de eliminación es de 4 a
aspecto que favorece a su acción más prolongada a este nivel. 6 horas, su duración de acción es corta y se excreta por vía renal,
Se metaboliza a nivel hepático mediante la CYP2C e hidroxilación, hasta el1 O % no metabolizado.
formando el4-hidroxidiclofenaco, luego sufre glucoronoconjugación
Las reacciones adversas que puede provocar son cefalea,
y sulfoconjugación. Su vida media es de 1 a 2 horas. Se excreta
somnolencia, mareos, estomatitis, dispepsia, dolor abdominal,
principalmente por vía renal y en menor proporción por la bilis.
diarrea, constipación, flatulencia, sensación de plenitud, vómitos,
REACCIONES ADVERSAS eructos, náusea. Es posible que pueda producir reacciones adversas
graves a nivel renal, gastrointestinal, alérgicas, hemorragia. Con
Los trastornos gastrointestinales comunes de los AINES son los menor frecuencia, edemas, sudación, nerviosismo, boca seca,
más frecuentes y peligrosos, algunos autores señalan que estas depresión, euforia.
alteraciones tendrían la misma frecuencia que el celecoxib. Otra
posible reacción adversa es el aumento de las transaminasas La probenecida y el metotrexato pueden aumentar la concentración
hepáticas, por lo que se recomienda realizar estas pruebas y toxicidad del ketorolaco.
a las 8 semanas de tratamiento. También pueden ocasionar, Su indicación principal es el dolor agudo, a una dosis por vía oral o
trastornos funcionales del riñón, retención de líquidos, edema, sublingual de 20 a 30 mg/6-8 horas, dosis máxima recomendada 80
hipersensibilidad, y raramente, anemia aplásica. a 90 mg/día; vía intramuscular se recomienda la dosis de inicio de
No está recomendado durante el embarazo, el periodo de lactación, 15 a 30 mg y luego 15 mg/ 6 horas; No se recomienda por ningún
y en niños además de las contraindicaciones comunes a los otros motivo administrar más de 5 días. La administración del ketorolaco
AINES. no es recomendable o hacerlo con precaución en niños y ancianos.
INDICACIONES También se tiene la solución para administración oftálmica como
antiinflamatorio, 1 gota en cada ojo/6-8 horas.
Está recomendado como antiinflamatorio y analgésico en la
osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante. Otras IBUPROFENO
indicaciones son la migraña aguda, dismenorrea primaria, dolor Es un derivado del ácido fenilpropionico, tiene acción analgésica,
de leve a moderada intensidad. La dosis recomendada como antipirética, antiinflamatoria e inhibición de la agregación
antiinflamatorio por vía oral es de 100 a 200 mg/día fraccionado plaquetaria, su mecanismo es por inhibición no selectiva de la COX.
en 2 a 4 dosis. La dosis analgésica sugerida es de 50 mg/8 horas.
Existen preparados en forma de comprimidos de acción inmediata, Por vía oral se absorbe rápidamente, y se une a proteínas
comprimidos y cápsulas de liberación prolongada, polvo, todos para plasmáticas en un 99 %, atraviesa la placenta, llega al líquido
administración por vía oral. También existen ampollas con 75 mg sinovial, su concentración en la leche materna es reducida, se
para su administración intramuscular o en forma diluida por vía metaboliza en un alto porcentaje, por hidroxilación, desrnetilación
endovenosa, se recomienda 2 dosis en un día. Otras presentaciones y qlucoronoconiuqación, forma metabolitos carboxilato e hidroxilato
son soluciones oftálmicas al 0,1 %, parche y gel con diclofenaco al su vida media es de 2 horas, se excreta por vía renal.
3% para uso tópico. También se tiene compuestos de diclofenaco
355
Sus reacciones adversas son principalmente a nivel gastrointestinal, Se presenta en preparados para liberación prolongada por vía oral,
comunes a los otros AINES, como ser dispepsia, erosiones gástricas, soluciones oftálmicas y compuestos para aplicación tópica.
y ulceraciones pero en porcentaje menor al ASA e indometacina.
La dosis recomendada en procesos reumáticos es de 250 a 500
Otras reacciones adversas son mareos, sedación, cefalea, visión
mg/12h; antirreumático en niños se recomienda 10 mg/kg/12 h;
borrosa, ambliopía, exantemas, trombocitopenia, retención de
para el dolor, inflamación y dismenorrea se recomienda 500 mg
líquidos, edema, meningitis aséptica sobre todo en pacientes con
de inicio para continuar con 250 mg/6-8 h; en el ataque agudo de
lupus, y de manera rara anemia aplásica y agranulocitosis. También
gota se recomienda una dosis de inicio de 750 mg y continuar con
puede provocar hipersensibilidad. Se señala que a dosis bajas es
250 mg/8 h.
menos tóxico que otros AINEs.
KETOPROFENO
Una de sus interacciones farmacológicas es con el ASA interfiriendo
su acción antiagregante plaquetario además de que puede Derivado de ácido propionico inhibidor no selectivo de la COX,
disminuirse el efecto antiinflamatorio total. además antagoniza las acciones de la bradicinina y estabiliza la
Sus formas medicamentosas incluyen cápsulas oblongas, membrana de los lisosomas, también inhibiría la lipooxigenasa.
cápsulas de gelatina, comprimidos de 50 a 800 mg. Soluciones y Su absorción por vía oral es buena, con una biodisponibilidad
suspensiones para la vía oral, crema y gel líquido con 400 mg y casi del 100 %, llega al líquido sinovial, se metaboliza por
solución inyectable. Los preparados con 200 mg de ibuprofeno son glucoronoconjugacion, su vida media de eliminación es de 2
de venta libre. horas y se excreta por vía renal. Existen presentaciones para
La dosis recomendada en la artritis reumatoide por vía oral es de administración por vía rectal, IM, y tópica. Las reacciones adversas
a nivel gastrointestinal son menos graves que los otros AINEs, se
1200 a 3200 mg/ día fraccionado en 4 dosis. Para niños de 20 a 40
puede disminuir administrando el ketoprofeno con antiácidos y con
mg/kg/día fraccionada en 4 dosis. Se señala que 2.400 mg/ día es
alimentos, a nivel central puede provocar cefalea.
equivalente a 4 9 de ASA. En el dolor de leve a moderada intensidad,
se recomienda 200 a 400 mg/4-6 horas. Una de sus indicaciones Un derivado del ketoprofeno es el piketoprofeno que tiene
es la dismenorrea primaria a la dosis señalada. En niños de más presentación en spray, gel o crema para aplicación exclusivamente
de 6 meses se recomienda para la fiebre una dosis de 5 a10 mg/ tópica. Puede provocar eritema, fotosensibilidad, dermatitis y
kg/4-6 horas. En la fiebre y dolor se puede utilizar la vía endovenosa reacciones de hipersensibilidad. Sus indicaciones son procesos
a una dosis de 100 a 800 mg administrados en un lapso de 30 inflamatorios locales como tendinitis, esguinces, contusiones y
minutos, y se puede repetir cada 4 a 6 horas. Otra indicación es bursitis.
en la persistencia del conducto arterioso, utilizándose el ibuprofeno
lisina por vía endovenosa. La probenecid puede incrementar los niveles de ketoprofeno y
aumentar su vida media plasmática.
NAPROXENO
La dosis recomendada para la artritis reumatoide es de 150 a 300
Derivado del ácido naftilpropionico, con acción analgésica, mg/día fraccionado en 3 a 4 dosis; la dosis recomendada para el
antiinflamatoria y antipirética, tiene acción antiagregante plaquetaria, dolor de leve a moderada intensidad y la dismenorrea es de 25
afecta de manera significativa la función leucocitaria, al parecer su a 50 mg/6-8 h. Se menciona que 100 a 300 mg/día es la dosis
acción analgésica es mayor, inhibe la COX sin selectividad. equivalente a la de otros AINES.
Su absorción oral es buena, los alimentos retrasan su absorción, FENOPROFENO
la absorción rectal es lenta, la concentración plasmática máxima
se logra a las 2 a 4 horas, se une a proteínas plasmáticas en un Derivado del ácido propionico, inhibidor no selectivo de la COX. Por
99 %, sin embargo la fracción libre es mayor en mujeres, atraviesa vía oral su absorción es del 85 % aproximadamente. Las reacciones
la placenta, pasa poco a la leche materna, se metaboliza por adversas a nivel gastrointestinal son de igual magnitud al naproxeno
6-desmetilacibn, glucoronoconjugacibn, se excreta por vía renal. o ibuprofeno.
FLURBIPROFENO
Las reacciones adversas que puede provocar son alteraciones
gastrointestinales comunes a los AINEs, menos graves que Derivado de ácido propionico, inhibidor no selectivo de la COX, al
la indometacina. También puede provocar mareos, cefalea, parecer también puede alterar la producción de óxido nítrico y la
somnolencia, depresión, fatiga, sudoración y ototoxicidad. Poco síntesis del factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) Se alcanza la
frecuentes son las alteraciones en la piel, prurito, neumonitis concentración máxima para el preparado de liberación inmediata a
alérgica, angioedema, alteración funcional renal, ictericia, 1,5 h Y para el preparado de liberación retardada a las 5 a 8 h. Se
pseudoporfiria, agranulocitosis y trombocitopenia. metaboliza de manera importante por hidroxilacibn y conjugación.
En interacciones, el hidróxido de aluminio, el óxido de magnesio Se excreta por vía renal. Sus reacciones adversas se asemejan al
retardan la absorción del naproxeno. ibuprofeno y otros AINEs. En particular, pero poco frecuente puede
provocar ataxia, mioclonias y temblor.
Las indicaciones son la artritis reumatoide, artritis juvenil, espondilitis
anquilosante, artrosis, bursitis, tendinitis, el ataque agudo de gota, Sus indicaciones comprenden el dolor postoperatorio en cirugías de
dolor de leve a moderada intensidad y la dismenorrea primaria. cuello, nariz, oído por vía endovenosa, también se utiliza por vía
tópica oftálmica para inhibir la miosis transoperatoria.
356
La dosis recomendada para la dismenorrea es de 50 mg/6 h; para la 11 años un supositorio pediátrico de 500 mg/6-8 h.
inflamación se recomienda 50 mg/4-6 h; para la artritis reumatoide
se recomienda 200 a 300 mg/día fraccionado en 2 a 4 dosis y OXICAMOS, PIROXICAM
posteriormente disminuir de acuerdo al control de los síntomas.
Es un ácido enólíco con acción analgésica, antiinflamatoria y
OXAPROZINA antipirética. Otra acción es la inhibición de la agregación plaquetaria.
Su mecanismo de acción es la inhibición no selectiva de la COX.
Derivado del ácido propiónico, inhibidor no selectivo de la COX. Tiene
Otros posibles mecanismos son la inhibición de colagenasa y la
cierta actividad uricosurica leve. Su farmacocinética se caracteriza
proteogluconasa en el cartílago además de que disminuiría la
por su vida media de 40 a 60 h que permite administrar una sola
activación de neutrófilos y liberación de enzimas üsosomícas.
dosis diaria. Sus reacciones adversas e indicaciones son similares a
los comunes de los otros derivados del ácido propiónico. Se absorbe muy bien por vía oral, se une en un 99% a proteínas
METAMIZOL O DlPIRONA y PROPIFENAZONA plasmáticas, su concentración plasmática máxima se obtiene a las
2 a 4 h, llega a tener la misma concentración en el líquido sinovial
Son derivados pirazolicos, tienen acción principalmente analgésica que en el plasma. Se metaboliza principalmente por hidroxilación
y antipirética. La acción analgésica es dosis dependiente, el máximo y qlucoronococnjiuqación, su vida media es de 50 h se excreta
efecto se logra con 2 9 por vía endovenosa, teóricamente sería por vía renal y las heces, sufre circulación entero hepática. Puede
equivalente a 6-8 mg de morfina, aspecto que es controversial. El incrementar la concentración de litio al disminuir su excreción renal.
metamizol tiene cierta acción relajante de la musculatura lisa, su
Las reacciones adversas que puede provocar son las mismas que
potencia analgésica es similar al ASA y mayor al paracetamol.
otros AINEs y de acuerdo a diferentes estudios serían más graves
El metamizol administrado por vía oral sufre hidrólisis por sobre todo a nivel gastrointestinal, llegando a producir sangrado
el jugo gástrico y forma los metabolitos 4-aminofenazona y gastrointestinal y perforación de las úlceras a este nivel, también
4-metilaminofenazona que son activos. La vida media de eliminación puede provocar el Síndrome de Stevens-Johnson, síndrome Liell o
de estos metabolitos es de 5 a 2 h respectivamente. necrolisis epidérmica. Motivo por el cual se recomienda que su
REACCIONES ADVERSAS empleo sea en procesos agudos y por poco tiempo.
Entre sus indicaciones esta la artritis reumatoide, espondilitis
Las principales son a nivel hematológico, pueden provocar
anquilosante, artrosis, episodios de gota aguda y eventualmente
agranulocitosis y anemia aplásíca, en EEUU la FDA retiro a la dipirona
como analgésico. La dosis recomendada por vía oral es de 20 mg/
por provocar agranulocitosis irreversible sin embargo en la Unión
Europea hace más de 10 años se reintrodujo la dipirona o metamizol día. Por vía rectal supositorios de 20 mg/día. En la gota 40 mg/día.
ya que estudios muestran que la incidencia de agranulocitosis si TENOXICAM
bien es mayor a otros AINEs esta es de 1 por millón de tratamientos
y la anemia aplásica todavía es más raro. También pueden provocar También es ácido enólíco, sus acciones principales son
trombocitopenia, leucopenia y alteraciones cutáneas. A nivel antiinflamatoria y analgésica equiparable a la indometacina,
gastrointestinal las alteraciones que puede producir son mucho diclofenaco o piroxicam.
menos graves y poco frecuentes, en todo caso se señala que no Su farmacocinética es parecida al piroxicam, su vida media es más
llega a producir alteraciones con sangrado a este nivel. Su utilización prolongada, entre 60 a 75 h.
debe ser por pocos días, si su empleo es prolongado puede provocar
alteraciones renales. En casos de intoxicación aguda esta se puede Las reacciones adversas son similares al piroxicam y al parecer son
manifestar con insuficiencia hepática, coma, convulsiones e menos frecuentes.
inclusive llegar al paro respiratorio. La vía de administración para Esta indicado en la artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante,
el dolor agudo sobre todo el postoperatorio es EV preferentemente artrosis y eventualmente en procesos dolorosos. La dosis
diluido o en infusión con solución fisiológica, si se administra recomendada es de 20 mg/día.
rápidamente por esta vía puede provocar náuseas, rubor en la cara,
sensación de calor, palpitaciones, e hipotensión. MELOXICAM
Al parecer la propifenazona es menos tóxica que el metamizol. Es un ácido enólico, tiene acción analgésica, antiinflamatoria
y antipirética, se la compara en dosis equipotentes con la
INDICACIONES indometacina, naproxeno y el ASA. El meloxicam es más selectivo
El metamizol está indicado para el dolor de leve a moderada por la COX 2.
intensidad de tipo agudo sobre todo los postoperatórios y en la fiebre Su absorción por vía oral es buena y lenta, se metaboliza por
que no responda a otros antipiréticos o se requiera la vía parenteral. oxidación, su vida media de eliminación es de 2 h, se excreta por
La dosis recomendada por vía EV e IM es de 2 g/8-12 h administración vía renal y por las heces.
lenta sobre todo la vía EV y por vía oral se recomienda cápsula de Las reacciones adversas sobre todo a nivel gastrointestinal son
575 a 1150 mg/6-8 h; para la vía rectal la dosis recomendada para mucho menores en gravedad y frecuencia que el piroxicam, las
adultos es de 1 supositorio de 1 g/6-8 h; para niños de 1 a 3 años otras reacciones adversas comunes a los AINEs al parecer también
medio supositorio pediátrico de 500 mg/6-8 h y para niños de 3 a son menos frecuentes.
Esta indicado en procesos inflamatorios, como la artritis reumatoide,
357
la artrosis miocardio y apoplejía sobre todo en pacientes con antecedentes de
La dosis recomendada por vía oral es de 7,5 a 15 mg/día enfermedades cardiovasculares. Como se mencionó anteriormente,
al inhibir selectivamente la COX 2 se estaría rompiendo el equilibrio
Otro fármaco del grupo de oxicamos es el lornoxicam que a diferencia entre COX1 y COX2 en relación a la agregación y antiagregación
del piroxicam su vida media es más corta, de 3 a 5 h. Se emplea plaquetaria. También se señala que puede provocar hipertensión,
más como analgésico y antiinflamatorio a una dosis recomendada trombosis y ateroqenesis, aspectos relacionados a la inhibición de
de 8 a 16 mg / día, fraccionado en 2 a 3 dosis. Esta observado su la COX 2. Otras reacciones señaladas son dispepsia, dolor
uso en menores de 18 años. abdominal, diarrea y flatulencia. El celecoxib al igual que los otros
coxib provocan menos efectos adversos gastrointestinales que
Otros oxicamos son el sinoxicam, sudoxicam y los protárrnacos
los otros AINEs, sin embargo pueden causar alteraciones renales
ampiroxicam, pivoxicam y droxicam, que tendrían una menor
comunes a los otros AINEs. Por contener en su composición
toxicidad sobre todo gastrointestinal.
sulfonamida puede tener reacción cruzada de hipersensibilidad con
NABUMETONA las sulfonamidas.
Es una cetona, pro fármaco que tiene acción a través de su El celecoxib está contraindicado en pacientes con enfermedades
metabolito activo ácido-6vmetoxi-2-nañilacetico. Su mecanismo cardiovasculares y cerebrovasculares. Se debe tener cuidado en
es por inhibición no selectiva de la COX. La principal acción es pacientes con insuficiencia hepática y al igual que otros AINEs no se
antiinflamatoria. recomienda en pacientes con asma e hipersensibilidad al ASA o que
estén siendo tratados con un anticoagulante oral como la warfarina.
Se absorbe rápidamente por vía oral, se metaboliza a nivel hepático
formando su metabolito activo, que posteriormente se biotransforma El celecoxib puede inhibir la CYP2D6 que afectaría el metabolismo
por 0-desrnetüacíón y conjugación. Su vida media es de 24 h que de otros fármacos que utilizan esta vía de biotranstormaclón. Al
el
puede ser doble en pacientes con insuficiencia renal. igual que los inhibidores o inductores de la CYP2C9 pueden afectar
el metabolismo del celecoxib.
Puede provocar diarrea, dolor de tipo cólico a nivel abdominal.
Con menor frecuencia que otros AINEs pueden ocasionar úlceras Las indicaciones recomendadas son la artritis reumatoide, artrosis,
gastrointestinales. También se señalan mareos, cefalea, exantemas, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, dismenorrea
prurito, acufenos, pirosis, fotosensibilidad y pseudoporfiria. primaria, sobre todo en pacientes que no toleran los otros AINEs no
selectivos.
Está indicado en la artrosis y la artritis reumatoide.
La dosis recomendada por vía oral para la artritis reumatoide es de
La dosis recomendada por vía oral es de 1 9 a 2 g/día
100 a 200 mg/12 h, para la artrosis se recomienda 100 mg/12 h o
NIMESULlDA 200 mg/24 h.
Es una sulfonanilida, que tiene acción analgésica, antiinflamatoria y Otra indicación es en la profilaxis de la poliposis del colon.
antipirética. Su mecanismo es por inhibición selectiva de la COX 2. Se recomienda utilizar el celecoxib y los otros coxib en las dosis
Otros posibles mecanismos son la disminución de las citosinas, los
más bajas posibles y por tiempo corto sobre todo en pacientes de
neutrófilos activados y las enzimas degradativas.
la tercera edad.
Entre sus reacciones adversas se resalta la hepatotoxicidad por lo
ETORICOXIB
que se recomienda no administrar por más de 15 días.
Es una biperidina monoaril sustituida, inhibidor selectivo de la COX
La dosis recomendada por vía oral es de 100 mg/12 h.
2, al parecer más que el celecoxib. Su acción antiinflamatoria y
COXIB analgésica es comparable a la indometacina y diclofenaco.
CELECOXIB Se absorbe por vía oral parcialmente, su concentración máxima se
obtiene a las 1 a 1,5 h. Tiene un importante metabolismo, por la vía
Es un compuesto 1,2 diaril heterocíclico, que además posee una oxidativa mediante la CYP3A4, su vida media plasmática es de 20 a
parte de sulfonamida. Su mecanismo de acción es por inhibición 36 h. Se excreta por vía renal y las heces.
selectiva de la COX 2 y de acuerdo a otros autores sería entre 10 a
20 veces más selectivo por la COX 2 por lo que es el menos selectivo Al igual que el celecoxib la reacción adversa más peligrosa es
de los coxib. el infarto de miocardio y la apoplejía. También puede provocar
náuseas, diarrea, cefalea, edemas en miembros inferiores. Las
Se absorbe por vía oral, su concentración más alta se obtiene entre
reacciones adversas a nivel gastrointestinal son menos graves que
las 2 a 4 h. Se une considerablemente a las proteínas plasmáticas. Se
los AINEs no selectivos.
metaboliza mediante la CYP2C9, CPY3A4 y qlucoronoconjuqación,
su vida media de eliminación es de 11 h. Se excreta más por las No se recomienda en pacientes con hipertensión arterial no
heces que por vía renal. El metabolito principal excretado es el ácido controlada y en menores de 16 años.
carboxllico. Sus indicaciones son la artritis reumatoide, osteoartritis, en el
Las reacciones adversas que puede provocar son más a nivel ataque de artritis por gota. Como analgésico en el dolor agudo
cardiovascular, se señala con todos los coxib el infarto de postoperatorio, el músculoesqueletico y la dismenorrea primaria.
358
Las dosis recomendada para artritis reumatoide es de 90 mg/día; antiinflamatoria y antipirética. Su mecanismo de acción es
para la artrosis 60 mg/día; en el ataque de gota 120 mg/día. El principalmente mediante la inhibición de la síntesis de la PGE y
tiempo máximo recomendado es de 8 días. la PGF2, que están relacionadas con la sensibilización del dolor,
aspecto que explica su acción analgésica.
PARECOXIB
Las reacciones adversas que puede provocar son mareos, cefaleas,
Es un inhibidor selectivo de la COX2, pro fármaco del valdecoxib, al
somnolencia y nauseas. La toxicidad gastrointestinal es menos
ser hidrosoluble se administra por vía parenteral, su acción principal
evidente que los otros AINEs. También puede provocar reacciones
es la analgésica.
de hipersensibilidad.
Por vía IM su absorción es buena, su concentración máxima se
De todas maneras no se recomienda utilizarlo en pacientes con
obtiene a 1 ,5 h se biotransforma por desoxirnetilacíón en valdecoxib,
úlcera gastrointestinal activa, insuficiencia renal y hepática graves,
este compuesto se metaboliza ampliamente a nivel hepático
en el tercer trimestre del embarazo e hipertensión arterial.
mediante la CYP3A4 y CYP2C9, su vida media es de 7 a 8 h Y se
excreta por vía renal. Su indicación principal es como analgésico para el dolor agudo de
leve a moderada intensidad, sobre todo el de origen inflamatorio que
Las reacciones adversas a nivel cardiovascular son las más
no sea reumático.
peligrosas al igual que otros inhibidores selectivos de la COX2, no
se recomienda en pacientes que se sometieron a revascularización La dosis recomendada por vía oral es de 125 a 250 mg/6-8 h
coronaria con injerto. También se señala que puede provocar observando la dosis máxima diaria de 750 mg. Por vía 1M o EV la
reacciones de hipersensibilidad, exantema, eritema multiforme, dosis recomendada es de 200 mg/6-8 h.
síndrome de Stevens Johnson, necrolisis tóxica epidérmica. TERAPIA FARMACOLÓGICA EN LA ARTRITIS REUMATOIDEA
La indicación principal es en el dolor agudo de moderada a gran
Como se podrá apreciar casi todos los AINEs se los utiliza en la
intensidad, incluyendo el postoperatorio, esta acción se la compara
artritis reumatoide, sin embargo su acción no es curativa, es más
con el ketorolaco.
sintomática, a lo largo del tiempo se han incorporado otros fármacos
La dosis recomendada por vía 1M o EV es de 20 a 40 mg/6 -12 h; que por su mecanismo de acción se los considera modificadores
La dosis máxima por día es de 80 mg. En pacientes ancianos se de la enfermedad, teniendo en cuenta que la artritis reumatoide es
recomienda disminuir en un 50 % la dosis diaria. considerada una enfermedad inmunitaria de tipo progresivo.
En relación a los otros inhibidores selectivos de la COX2 como Los fármacos modificadores de la enfermedad reumática al parecer
el rofecoxib y valdecoxib por su potencialidad de toxicidad tienen la capacidad de disminuir la progresión de la enfermedad
cardiovascular fueron retirados del mercado. y por lo tanto de sus complicaciones, y en algún caso detenerla.
Se las clasifica en modificadores de la enfermedad no biológicos y
CLONIXINATO DE LlSINA
biológicos que resumimos en el siguiente cuadro.
Es un derivado del ácido antranilico, con acción analgésica,
Cuadro 5.2. Fármacos Modificadores de la Enfermedad no Biológicos
Fármaco Mecanismo de acción Toxicidad Indicaciones y Dosis
- Inhibe la timidilato sintetasa y
transformilasa de ribonucleotidos Úlceras de mucosas y nauseas. Artritis reumatoide, artritis juvenil
aminoimidazolcarboxamida que favorece Alopecia, anemia, leucopenia, crónica.
la producción de adenosina con acción estomatitis, úlceras Otros: Espondilitis anquilosante,
antinflamatoria de neutrófilos, linfocitos, gastrointestinales. polimiositis, artritis psoriasica,
Metrotexat células dendríticas y macrófagos. Elevación de enzimas hepáticas, granulomatosis de Wegener, LES,
o Inhibe directamente la proliferación disnea. vasculitis, arteritis de células
de células inmunitarias y favorece su Su toxicidad se trata con gigantes y dermatomiositis.
apoptosis. leucovorina o ácido fólico. La dosis en AR es de 15 a 25 mg/
Inhibe citosinas de la sinovitis Contraindicado en embarazo. sem hasta 30 a 35 mg/sem.
reumatoide.
Artritis reumatoide.
Su metabolito 6-tioguanina inhibe la Alteración gastrointestinal,
Otros: Artritis reactiva, LES,
función de células T y B, la síntesis supresión de la médula ósea,
polimiositis, vasculitis, enfermedad
Azatioprim de ácido inoslnico, la secreción de mayor riesgo de infección.
a interleucina 2 y la formación de Exantema, fiebre, hepatotoxicidad. de Behcet y periarteritis nodosa.
Trasplante renal.
inmunoglobulinas. Incremento de linfomas.
La dosis en AR es de 2 mg/kg/día.
Su metabolito mostaza de fosforamida Nauseas, vómitos. Artritis reumatoide.
inhibe la replicación celular y la función Depresión moderada a grave de la Otros: Vasculitis, LES,
Ciclofosfamida
de células B y T médula ósea. granulomatosis de Wegener.
Alopecia y cistitis hemorrágica. La dosis en AR es de 2 mg/kg/día
359
Fármaco Mecanismo de acción Toxicidad Indicaciones y Dosis
Bloquea la formación de receptores de Artritis reumatoide.
IL -1, IL2 a través de la regulación de la Trombocitopenia, leucopenia, Otros: Polimiositis,
transcripción génica. anemia. dermatomiositis, LES, artritis
Ciclosporina Altera la reacción de los macrófagos con Cardiotoxicidad a dosis altas. crónica juvenil, granulomatosis de
las células T Esterilidad en mujeres. Wegener.
Altera la función de célula B que Cáncer vesical poco frecuente. La dosis es de 3 a 5 mg/kg/día en
depende de la célula T dos dosis.
Suprime la respuesta de linfocitos T a Por dosis altas y prolongadas Artritis reumatoide
mitógenos. miopatía, retinopatía, neuropatía Paludismo
Estabiliza las enzimas lisosómicas. periférica y ototoxicidad.
Otros: LES, síndrome de Sjogren.
Cloroquina e Hidroxicloroquina Inhibe la síntesis de RNA y DNA Náuseas, vómitos, dispepsia,
Produce el atrapamiento de radicales anorexia, cefalea, visión borrosa, La dosis en la AR de cloroquina es
libres. exantema. 200 mg/kg/día cloroquina a 6,4
Bloquea la quírniotaxia de leucocitos. Hemólisis mg/kg/día
Diarrea, aumento de enzimas
Mediante su metabolito A77 -1726 inhibe hepáticas.
Leflunomida la formación de autoanticuerpos por las Alopecia, aumento de la PA, Artritis reumatoide
aumento de peso.
células B y la proliferación de linfocitos T
Trombocitopenia, leucopenia.
No utilizar en embarazadas.
Es un profármaco que se convierte
en ácido micofenólico que bloquea Dolor abdominal, dispepsia,
la deshidrogenasa del monofosfato náusea. Artritis reumatoide.
de inosina; inhibe la P-selectina, la Trombocitopenia, leucopenia y Otros: Vasculitis, granulomatosis
Micofenolato mofetilo
molécula 1 de adhesión intercelular y la anemia. de Wegener y LES
E selectina con lo que impide la lesión Alteraciones hepáticas Dosis en AR 2g/día
de las células endoteliales. Rara vez cáncer
Impide la proliferación de linfocitos T
Cefalea, exantema, náuseas,
vómitos. Artritis reumatoide.
Su metabolito sulfapiridina impide Neutropenia. Otros: Artritis juvenil crónica,
que se libere citosinas inflamatorias Rara vez metahemoglobinemia, espondilitis anquilosante,
Sulfasalazina
de monocitos o macrófagos, como el anemia hemolítica y enfermedad inflamatoria intestinal,
FNT alfa, las IL 1,6 Y 12 trombocitopenia. uveítis por espondilo artropatías.
Infertilidad masculina, alteración Dosis en AR 2 a 3 g/día
pulmonar.
Cuadro 5.3. Fármacos Modificadores de la Enfermedad Reumática Biológicos
Fármaco Mecanismo de acción Reacciones adversas Indicaciones y dosis
Artritis reumatoide grave, artritis idiopática poliarticular grave.
Para iniciar el tratamiento se debe descartar una posible
tuberculosis y hepatitis viral,
Predisposición a infecciones respiratorias y Dosis para la AR es de 500 mg para peso menor a 60 kg; 750
Mediante su unión a de otras regiones. mg para peso entre 60 a 100 kg Y 1 9 para peso mayor 1 00
CD80 y CD86 bloquea Hipersensibilidad, anafilaxia. kg; La vía es EV en goteo 3 dosis cada 2 semanas y luego
Abatacept
la activación de células No utilizar con antagonistas de TNF-alfa, cada mes. Por vía SC la dosis es de 125 mg/semana
T con otros modificadores biológicos. Para la artritis idiopática poliarticular la dosis es de 10 mg/kg
No administrar vacunas con virus vivos. en la edad de 6 a 17 años con peso menor a 75 kg en 3 dosis
cada 2 semanas y luego cada 4 semanas. Para los con peso
igualo mayor a 75 kg la dosis es la del adulto mencionado
en la AR
360
Predisposición a infecciones bacterianas, Artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis
rnicóticas, tuberculosis.
anquilosante, artritis idiopática juvenil. Enfermedad de Crohn,
Es un anticuerpo Predisposición a cáncer de piel,
Monoclona llgG, que melanomas. colitis ulcerosa y placas psoriasicas.
modula la función Empeoramiento de la insuficiencia cardiaca Otros: sarcoidosis, uveítis no infecciosa y enfermedad de
de células T y Formación de AC contra fármacos. Behecet.
Adalimumab macrófagos mediante Liquen plano, alopecia areata e Para iniciar el tratamiento se debe descartar tuberculosis y
(antagonista la conformación del hipertricosis. hepatitis tipo B
del FNT -alfa) complejo adalimumab- Formación de seudolinfomas. La dosis en AR por vía SC es 40 mg/cada 2 semanas
FNT -alfa con lo que se Predisposición a perforación diverticular, En la psoriasis es de 80 mg inicial, luego de una semana 40
impide la interacción apendicular, colónica, ulcera mg y posteriormente 40 mg/cada 2 semanas.
con receptores de la gastrointestinal. En la colitis ulcerosa es de 160 mg inicial luego 80 mg a las 2
semanas posteriormente 40 mg/cada 2 semanas.
superficie celular p55 Trombocitopenia, leucopenia, neutropenia
En la artritis idiopática juvenil es de 20 mg/cada 2 semanas
y p75 Y pancitopenia
para peso de 15 a 30 kg Y 40 mg/cada 2 semanas para peso
Psoriasis, sarcoidosis y neumonía
intersticial inespecífica. mayor a 30 kg
Artritis reumatoide, psoriasis, artritis crónica juvenil, artritis
psoriasica y espondilitis anquilosante.
Otros: granulomatosis de Weneger, esclerodermia,
Etanercept Por unión al TNF-alfa lo sarcoidosis, uveítis, enfermedad de Behecet y arteritis de
(antagonista antagoniza, y bloquea a Igual al adalimumab. células gigantes.
del TNF-alfa) la linfotoxina alfa. La dosis en la AR es de 25 mg dos veces por semana, o 50
mg por semana.
Para la psoriasis 50 mg por semana, por 12 semanas
posteriormente 50 mg por semana.
Está compuesto por Artritis reumatoide
Certolizumab un fragmento Fab de Como sintomático en la artritis psoriasica, espondilitis
(antagonista anticuerpo humanizado Igual al adalimumab anquilosante y en enfermedad de Crohn
recombinante más un La dosis en la AR por vía SC es de 400mg/cada 2 semanas,
de TNF-alfa)
polietilenglicol que va a luego 400 mg/cada 4 semanas o 200 mg en semanas
inhibir al TNF-alfa alternas
Es un AC monoclonal Artritis reumatoide
Golimumab humano que bloquea Artritis psoriasica, espondilitis anquilosante y la colitis
(antagonista al TNF-alfa fijado a la Igual al adalimumab ulcerosa.
de TNF-alfa) membrana como al La dosis en la AR por vía SC es de 50 mg/cada 4 semanas
En la colitis ulcerosa es de 200 mg de inicio, luego 100 mg a
soluble.
las 2 semanas, posteriormente 100 mg cada 4 semanas.
Artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y artritis
Es un AC monoclonal psoríásíca.
Inftiximab IgG1 quimérico, Otros: enfermedad de Crohn, psoriasis, colitis ulcerosa,
(antagonista bloquea más al TNF- Igual al adalimumab enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica.
de TNF-alfa) alfa soluble que al La dosis en AR en infusión en 3 dosis es de 3 a 10 mg/kg, la
unido a la membrana. segunda luego de 2 semanas y la tercera luego de 4 semanas
y posteriormente cada 8 semanas
Al actuar sobre JAK3
Predisposición a infecciones bacterianas
y en menor medida
en JAK1 de la familia y oportunistas, respiratorias, de vías
cinasa janus, influye urinarias, candidiasis esofágica, neumonía. Artritis reumatoide.
en la patogenia de la Diarrea, cefalea, aumento de enzimas Para evitar el rechazo en casos de aloinjertos de estructuras
artritis reumatoide, hepáticas, perforación gastrointestinal. sólidas.
Tofacitinib disminuyendo la Formación de CA pulmonar y de la mama, Otros: espondilo artrosis, enfermedad inflamatoria intestinal,
activación y función linfomas. resequedad ocular y psoriasis.
de los linfocitos Ty Aumento de colesterol, LDL y HDL Se debe descartar tuberculosis activa o latente antes de
B además de los Anemia, neutropenia. iniciar su administración.
linfocitos naturales No administrar con otros La dosis por vía oral en AR es de 5 mg/12 h
citoliticos. Baja la inmunodepresores biológicos y con
proteína C reactiva. hepatopatías graves.
361
Alteraciones en el sitio de inyección.
Canakinumab Al formar el complejo Predisposición a infecciones respiratorias. Artritis Idiopática juvenil sistémica activa
(inhibidor Canakinumab-IL -1 B Náusea, dolor abdominal, cefalea, Otros: síndrome de Mukle-Wells, síndrome antiinflamatorio
dela impide que se una a los síndrome pseudogripal, artralgias.
familiar en frio, gota.
interleucina-1 ) receptores de IL-1 Hipersensibilidad.
Neutropenia
Puede bajar en Enfermedad inflamatoria multisistemíca neonatal.
las enfermedades
Anakinra Artritis reumatoide moderada a grave.
inflamatorias la
(inhibidor respuesta inmunitaria Igual al canakinumab Gota, artritis idiopática juvenil, enfermedad de Behcet
de la La dosis por vía SC para la enfermedad inflamatoria es de
al Impedir la acción de
interleucina-1 ) 1 a 2 mg/kg/día, máximo 8 mg/kg/día. En IR se espacia la
la IL -1 alfa y la IL -1 B en administración cada 3 días.
los receptores de IL-1
Síndrome antiinflamatorio familiar en frio y síndrome de
Al unirse básicamente Muckle-Wells.
Rilonacept a la IL -1 B Y en menor Otros: gota
(inhibidor cuantía a la IL -1 alfa y La dosis por vía SC en pacientes de 12 a 17 años es de 4,4
Igual al canakinumab
de la a IL-1RA impide que se mg/kg como dosis inicial y 2,2 mg/kg por semana como dosis
interleucina-1 ) unan a los receptores de mantenimiento.
de IL-1 Para pacientes de18 o más años la dosis inicial es de 120 mg
y 160 mg por semana como mantenimiento
Anticuerpo monoclonal
quimérico, se fija
al marcador de Frecuente el exantema. Artritis reumatoide activa más metrotexato.
membrana CD20 de Urticaria, reacción anafilactoide. Con glucocorticoides en la granulomatosis de Wegener y
Rituximab linfocitos B Infecciones por gérmenes oportunistas. poliangitis microscópica
Previene el daño Reactivación de hepatitis B (HBC)
Coadyuvante en la leucemia linfocítica crónica
estructural y participa Citopenias
en el control clínico de
laAR
362
3.
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364
CAPíTULO 3. FÁRMACOS ANTIANGINOSOS
INTRODUCCiÓN coronaria ateromatosa (placas de ateroma) en las arterias

epicárdicas que obstruyen, en más del 75 % la luz de una o más
La cardiopatía isquémica es una de las causas más frecuentes de
de las arterias coronarias principales. En estas condiciones un
muerte, la que es ocasionada por un déficit de riego sanguíneo
aumento del esfuerzo físico, estados de tensión emocional u
coronario o un desequilibrio entre el aporte u oferta coronaria de
otras circunstancias producen un incremento de la frecuencia
oxígeno y las necesidades o demandas de oxígeno. La principal
cardíaca, la contractilidad o la tensión de la pared, que
manifestación clínica de esta patología es la Angina de pecho, en
aumentan las demandas miocárdicas de oxígeno (MV02) y
ocasiones, la isquemia cardiaca no produce síntomas, en cuyo caso
producen isquemia al no haber simultáneamente, un aumento del
se habla de isquemia silente, mientras que otras veces la isquemia
flujo sanguíneo coronario limitado por la obstrucción coronaria
evoluciona hacia la necrosis cardiaca y provoca un infarto agudo
ateromatosa.
de miocardio y la muerte súbita.
Esta disminución del flujo puede no ser crítica en el reposo pero
La angina de pecho es un síntoma de isquemia miocárdica. Se
sí ponerse en evidencia ante esfuerzos que realice el paciente. Se
caracteriza típicamente por dolor retroesternal opresivo intenso y de
genera entonces un desequilibrio entre la demanda (aumentada)
caractacter compresivo, que a menudo se irradia al hombro izquierdo
y la oferta (disminuida) de oxígeno con la consiguiente isquemia.
y a la superficie flexora brazo izquierdo o a otras localizaciones, que
Desaparece habitualmente con la interrupción del esfuerzo o la
aparece con el esfuerzo, de pocos minutos de duración, que calma
administración de nitroglicerina sublingual. En estas condiciones,
espontáneamente con el reposo o los medicamentos. Se produce
el flujo coronario suele ser suficiente en reposo, y la isquemia se
dolor anginoso cuando la demanda miocárdica de oxígeno supera al
produce al aumentar las MV02, pues la estenosis coronaria no
aporte suministrado por el flujo coronario. La causa más común de
permite que el flujo sanguíneo aumente de forma paralela.
angina es la cardiopatía coronaria aterosclerótica.
Los objetivos del tratamiento médico de la angina estable o de
Otras causas que alteran la relación entre el aporte y la
esfuerzo son: a) controlar la angina y mejorar la capacidad física;
demanda miocárdica de oxígeno, como la estenosis aórtica o la
b) mejorar el pronóstico mediante la disminución de la morbilidad
miocardiopatía hipertrófica pueden también presentar angina como
(urgencias-hospitalización, revascularización) y la incidencia de
manifestación clínica. En los países desarrollados las enfermedades
infarto agudo de miocardio y, si fuera posible, el aumento de la
cardiovasculares son responsables del 50% de las muertes que se
supervivencia del paciente; ambos objetivos pueden alcanzarse
producen anualmente. De estos fallecimientos más de la mitad son
con nitratos, bloqueantes beta adrenérgicos, antagonistas del
consecuencia directa de la cardiopatía coronaria aterosclerótica.
calcio y antiagregantes plaquetarios; c) retrasar la progresión
La evolución de esta enfermedad está ligada a la presencia de de la arterioesclerosis coronaria, mediante la corrección de
los denominados factores de riesgo. La hipercolesterolemia, los factores de riesgo y el empleo de estatinas (inhibidores de la
el tabaquismo, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, hidrometilglutaril coenzima A).
la obesidad y el sedentarismo son algunos de los factores más
Angina inestable: En estos pacientes, que también presentan
importantes que, aislados o en conjunto, favorecen marcadamente
grados variables de enfermedad coronaria aterosclerótica, los
su desarrollo. A estos factores debemos agregar la personalidad
episodios de angina son más frecuentes. En general se presentan
del paciente y pautas culturales que la sociedad impone muchas
durante el reposo y sin relación con aumentos previos de los
veces como requisito de éxito y que, centrados en los bienes
determinantes del consumo miocárdico de oxígeno. En la angina
materiales, obligan al hombre a una conducta competitiva y agresiva
Inestable la reducción episódica del flujo sanguíneo coronario es
desmesurada. El tratamiento farmacológico y no farmacológico de
el principal desencadenante de la isquemia miocárdica. En este
la angina de pecho debe apuntar, por lo tanto, a modificar todos los
síndrome clínico la fisura o rotura de la placa aterosclerótica
factores involucrados. Está plenamente demostrado por ejemplo,
desencadena una serie de cambios locales donde las plaquetas
que el descenso en los niveles del colesterol plasmáticos se
juegan un rol primordial liberando diversos mediadores que
acompaña de una disminución de la mortalidad de causa cardíaca.
producen vasoconstricción y favorecen la agregación plaquetaria y
CLASIFICACIÓN DE LA ANGINA la formación de trombos de plaqueta y fibrina. Estos cambios, que
son dinámicos, producen disminución transitoria del flujo sanguíneo
Existen tres tipos de angina de pecho: estable, inestable y la variante
coronario.
o vasoespástica o de Prinzmetal.
Angina de pecho estable: Aunque la producción de isquemia es La evolución del cuadro puede ser hacia la lisis espontánea del
un proceso multifactorial, la causa principal es una estenosis trombo o su progresión hacia el infarto agudo de miocardio y la
muerte del paciente. En este caso, el objetivo del tratamiento es
controlar cuanto
398
antes la crisis anginosa (si fuera preciso administrando morfina) y activa la enzima. El incremento de la síntesis de GMP cíclico activa
prevenir el infarto de miocardio y la muerte del paciente, mediante una proteinquinasa GMPc dependiente, la que finalmente produce
fármacos capaces de suprimir la agregación plaquetaria y la trombosis. la desfosforilación de la cadena liviana de miosina y la relajación
También es imprescindible tratar los factores predisponentes; para del músculo liso. Durante este proceso, se produce una depleción
ello, ha de actuarse sobre los factores de riesgo de la arterioesclerosis de Ca++ intracelular, ya sea por captación de sus reservorios
coronaria como la obesidad, hipertensión arterial, hiperlipidemia, intracelulares o por salida al espacio extracelular, lo que también
tabaquismo, diabetes mellitus, inactividad física, y otros procesos que contribuye a la relajación del músculo liso.
pueden asociarse a la angina de pecho (insuficiencia cardiaca o renal,
En síntesis, los nitratos producen vasodilatación por lo siguiente:
hipertiroidismo, anemia, arritmias, ansiedad).
a) aumentan el flujo de salida de calcio de la célula; b) aumentan
El tratamiento médico de la angina inestable puede realizarse con la recaptación del calcio en el retículo endoplásmico; c) inhiben
el uso de nitratos intravenosos, bloqueantes beta adrenérgicos, la formación de inositol-1, 4,5-trifosfato y la liberación del calcio
antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes, fibrinolíticos, intravascular almacenado en el retículo endoplásmico, y d)
antagonistas de la antitrombina. desfosforila la cadena ligera de la miosina, lo que facilita la relajación
de la célula muscular lisa vascular.
Angina variante o angina vasoespástica o de Prinzmetal: aparece de
forma espontánea, sin relación aparente con cambios en las MV02 y se Acciones farmacológicas
asocia a un aumento brusco y transitorio del tono vascular coronario Efectos hemodinámicos:
(vasoespasmo coronario). Estos pacientes presentan isquemia cuando
un espasmo localizado en una de las arterias coronarias principales La vasodilatación es el efecto más importante de los nitratos;
produce una reducción crítica del flujo coronario. En su forma típica se debe a una acción directa e inmediata sobre el territorio
el dolor se presenta durante el reposo, muchas veces durante el vascular y es fácilmente evidenciable con las dosis terapéuticas.
sueño nocturno, no está por lo tanto, desencadenada por un aumento Los mismos dilatan venas, arterias y arteriolas de un modo
de la demanda miocárdica de oxígeno. Estos pacientes pueden tener desigual, predominando la venodilatación con dosis bajas.
o no grados variables de enfermedad coronaria aterosclerótica, en su
La principal acción de los nitratos se ejerce sobre el sistema
forma clásica es un síndrome clínico poco frecuente. La causa exacta
venoso. Dosis bajas (que no afectan otros músculos lisos)
del espasmo y de los mediadores que participan del mismo no se
producen venodilatación y aumento manifiesto del lecho
conocen, han sido involucrados el tromboxano, la serotonina, la
de capacitancia (recordar que el territorio venoso contiene
noradrenalina y otros mediadores. El objetivo terapéutico de esta angina
más del 80% del volumen sanguíneo). Como consecuencia
es suprimir con nitratos y antagonistas del calcio.
de la venodilatación, la sangre se acumula en la periferia,
FÁRMACOS ANTIANGlNOSOS principalmente en los miembros inferiores. La rémora
sanguínea, conduce a una disminución del retorno venoso
Los principales grupos de fármacos antianginosos son los nitratos, al corazón con menor llenado de ambos ventrículos. La
los bloqueantes beta adrenérgicos y los antagonistas del calcio. disminución del llenado ventricular, hace descender la presión
Todos estos fármacos son capaces de reducir el consumo y el radio ventricular (disminución de la tensión intramiocárdica)
miocárdico de O2 y/o aumentar su aporte, por distintos mecanismos y por ende el consumo de oxígeno del corazón. Además, la
que se describirán en este capítulo. disminución de la presión y el volumen ventricular, favorece
NITRATOS el aumento del flujo sanguíneo en el subendocardio. La
menor presión de llenado en el ventrículo izquierdo, provoca
Los nitratos son ésteres del ácido nitroso con polialcoholes cuya una caída de la presión capilar pulmonar, mecanismo que
utilización en el tratamiento de la cardiopatía isquémica se inició en explica el efecto beneficioso de los nitratos, en el tratamiento
1867, cuando Lauder Brunton observó que la inhalación de nitrito de de la insuficiencia cardíaca. La reducción de la precarga mejora
amilo podía suprimir la angina de pecho. Los nitratos más utilizados los signos de congestión pulmonar y disminuye la tensión de
clínicamente en la actualidad son: la nitroglicerina (trinitrato la pared miocárdica y las demandas miocárdicas de 02.
de glicerilo), el dinitrato de de isosorbida y el 5-mononitrato de
isosorbida. Todos ellos contienen en su estructura química uno Vasodilatación arterial, dosis mayores (en concentraciones
o más ésteres del ácido nítrico que son esenciales para el efecto 10-50 veces mayores), que las utilizadas para producir
antianginoso. venodilatación son capaces de producir relajación arterial y
arteríolar. con disminución de la presión arterial sistólica
y diastólica y de la resistencia arterial sistémica. La
Los nitratos provocan una relajación directa de la musculatura lisa. disminución de la presión arterial puede desencadenar reflejos
Estos compuestos son muy liposolubles, penetran fácilmente en simpáticos, con aumento de la frecuencia cardíaca. El descenso
el citoplasma celular de la musculatura lisa, donde liberan el ion de la resistencia periférica (menor postcarga) también produce
nitrito (N02), que posteriormente es metabolizado a óxido nítrico disminución del consumo miocárdico de oxígeno. La reducción
(NO). El NO activa la guanilciclasa que incrementa la síntesis de de la postcarga, favorece el vaciamiento del ventrículo, lo que
guanosina 3' ,5', monofosfato cíclico (GMP cíclico). El NO reacciona reduce la presión y el volumen ventricular (disminución de
con un receptor, localizado en la enzima guanilciclasa, que contiene la tensión intramiocárdica, uno de los determinantes mayores
grupos sulfhidrilos y tioles y en presencia de cisteína como cofactor del consumo miocárdico de oxígeno). Algunos pacientes, muy
399
sensibles a las acciones de los nitratos, sobre el lecho arterial y con angina de pecho son:
venoso, pueden presentar caídas severas de la presión arterial -Efectos hemodinámicos
y compromiso del flujo general sistémico.
Producen venodilatación reduciendo la precarga y las demandas
Vasodilatación coronaria
miocárdicas de oxígeno (MV02).
Las arterias coronarias también se dilatan por efecto de los Disminución del volumen minuto.
nitratos, sobre todo cuando existe un espasmo localizado o
un aumento del tono coronario. Principalmente se dilatan los Disminución de las resistencias vasculares periféricas (poscarga), la
grandes vasos subepicárdicos de conductancia y en menor presión arterail y las MV02.
medida las arteriolas de resistencia. Esta vasodilatación -Aumento del flujo sanguíneo coronario
ocurre en concentraciones que no modifican la presión arterial
o la frecuencia cardiaca y guarda una relación inversa con Vasodilatación de las arterias coronarias epicárdicas y del flujo a
el diámetro vascular, así, es más acentuada en las arterias través de las colaterales.
coronarias de menor calibre y en las que rellenan de forma Supresión del vasoespasmo coronario.
retrógrada a través de colaterales.
Redistribución del flujo hacia el subendocardio.
El papel que juega la vasodilatación coronaria en el alivio
de la angina de pecho todavía es motivo de controversias. -Acción antiagregante
Sin embargo existiría consenso en señalar que la acción plaquetaria
vasodilatadora, no sería el mecanismo más importante para
aliviar el dolor anginoso en los pacientes con enfermedad -Otras acciones farmacológicas
aterosclerótica. Los nitratos son capaces de relajar la musculatura lisa de todo el
En la forma variante o vasoespástica típica, la capacidad de relajar organismo. Producen vasodilatación cutánea (cara, cuello y región
el músculo liso de las arterias coronarias, sería sin embargo el clavicular), pulmonar y esplácnica. En la circulación cerebral
mecanismo principal. La vasodilatación coronaria contribuye provocan vasodilatación arterial meníngea e incrementan la
al efecto final de aliviar la angina y la isquemia, modificando el presión intracraneal y la presión del líquido cefalorraquídeo; estos
tono coronario o dilatando zonas estenóticas fijas pero que aún efectos son los responsables de las cefaleas frontales producidas
conservan músculo liso en condiciones de relajarse; ésta es la base por los nitratos. El músculo liso bronquial, gastrointestinal,
de la utilización de los nitratos en la angina de reposo. Además, biliar y de las vías urinarias también se relajan por acción de
los nitratos pueden aumentar el flujo sanguíneo en el lecho estos fármacos. Sin embargo, la sensibilidad de estos tejidos es
subendocárdico por reducción de la presión compresiva parietal menor que la del sistema vascular, por lo que los efectos a estos
secundario a una menor presión de llenado ventricular izquierdo. niveles no tienen utilidad terapéutica. Estos fármacos inhiben
el metabolismo del ácido araquidónico por un mecanismo no
Mecanismo de acción anti anginosa
bien conocido y ejercen una acción antiagregante plaquetaria.
La angina de pecho se produce toda vez existe un des balance También pueden incrementar la síntesis de prostaciclina en
entre la oferta y la demanda miocárdica de oxígeno. La estrategia las células endoteliales de las arterias coronarias. En vista del
terapéutica consiste en aminorar la demanda e incrementar el flujo papel que juegan los eventos trombóticos mediados por plaquetas,
sanguíneo coronario hacia las regiones isquémicas. Los nitratos algunos autores postulan, que los efectos antiplaquetarios de
alivian la angina de pecho y la isquemia miocárdica porque reducen los nitratos, constituyen un mecanismo de acción beneficioso de
la demanda miocárdica de oxígeno y también porque mejoran relevancia clínica en los síndromes coronarios agudos. Se necesitan
el flujo sanguíneo hacia las zonas isquémicas. La disminución más estudios, para clarificar definitivamente la importancia de este
de la demanda miocárdica de oxígeno se produce por disminución efecto como mecanismo de acción antianginoso.
de la tensión intramiocárdica (Ley de Laplace), éste es el principal Farmacocinética
mecanismo por el cual los nitratos mejoran la angina. La disminución
de la tensión intramiocárdica se produce primordialmente por Por su alta liposolubilidad, los nitratos se absorben rápidamente
disminución del retorno venoso, secundariamente también contribuye por cualquier vía, por lo que pueden administrase por vía
a éste efecto la disminución de la postcarga por caída de la resistencia sublingual, oral, bucal, intravenosa, transdérmica (parches, gel)
vascular sistémica. Los nitratos pueden también aumentar el flujo o inhalatoria. La absorción es buena cuando se administran por
sanguíneo coronario hacia las zonas isquémicas, a través de la vía oral, pero un metabolismo de primer pasaje hepático muy
vasodilatación de las arterias coronarias epicárdicas o de estenosis intenso hace que la biodisponibilidad de los compuestos sea mínima
ateromatosas que aún conservan cierta capacidad de relajación. Son e impredecible cuando se administra por esta vía. Por este motivo,
capaces de abolir el espasmo coronario en la angina de Prinzmetal. la vía de elección para la administración de estos fármacos es la
Pueden modificar el tono coronario que aumenta en determinadas vía sublingual, que al evitar un paso inicial por el hígado, aumenta
condiciones en los pacientes con angina. Finalmente pueden marcadamente su biodisponibilidad.
aumentar el flujo sanguíneo subendocárdico. Por vía oral, tanto la nitroglicerina como el dinitrato de isosorbida sufren
En resumen, los efectos beneficiosos de los nitratos en los pacientes una rápida e importante biotransformación vascular y, en menor grado
hepática, por lo que su biodisponibilidad es pobre y variable. Para evitar
lo anterior, la nitroglicerina se administra por vía sublingual; siendo su
400
acción vasodilatadores por esta vía más rápida y más intensa, por lo Reacciones adversas
que es de elección para suprimir las crisis de angina. Estos fármacos En general estos fármacos son bien tolerados y no presentan efectos
son rápidamente metabolizadas en el higado por intermedio de la indeseables frecuentes ni importantes. La mayoría de los efectos
enzima glutatión nitrato orgánico reductasa, también existiría una adversos por los nitratos se deben a su capacidad vasodilatadora.
vía extrahepática de metabolización ligada al lecho vascular tan La cefalea pulsatil es el efecto adverso más frecuente, sobre todo
importante como el hepático, pero aún no conocido totalmente. al comienzo del tratamiento. Se debe al aumento de la presión
La nitroglicerina se une a las proteínas plasmáticas en un 60%, intracraneana secundario a la dilatación de los vasos meníngeos.
se distribuye ampliamente y se elimina muy rápido, por lo que su Con el uso continuado se produce tolerancia y desaparición de esta
semivida es de solo 1 a 4 minutos. El rápido aclaramiento de este molestia. La persistencia de la cefalea indica que el fármaco sigue
fármaco se debe a un intenso metabolismo hepático por la glutatión- siendo efectivo y que no hay tolerancia. Estas cefaleas desaparecen
nitrato reductasa y a una elevada acumulación en el tejido vascular, o disminuyen al cabo de 1 a 2 semanas y responden bien a
donde también se metaboliza. Es desnitrada en 1,2-glicerildinitrato y antitérmicos-analgésicos.
1,3-glicerildinitrato, metabolitos que son menos activos que el producto Algunos pacientes son muy sensibles a la acción de los nitratos,
original; en un paso posterior se convierten en mononitratos, los cuales, presentando cuadros de severa hipotensión arterial y disminución
tras ser glucoronoconjugados, se inactivan y excretan por vía renal. La del flujo sanguíneo cerebral que incluso, pueden llevar a la
nitroglicerina puede ser empleada por vía endovenosa por goteo pérdida del conocimiento. Este fenómeno ocurre generalmente
continuo. cuando el paciente se administra la medicación en posición de pie.
Si se precisa una acción prolongada, se puede recurrir a los preparados La hipotensión se debe a una marcada reducción del retorno venoso
de liberación sostenida por vía oral; la forma de administración cutánea o con caída del volumen minuto concurrentemente con una intensa
la infusión endovenosa continua en ciertas circunstancias como angina vasodilatación arteriolar y disminución de la resistencia vascular
inestable, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva. periférica. Los pacientes deben ser advertidos de esta posibilidad
No obstante, estas formas de administración pueden ocasionar una cuando son medicados por primera vez. La hipotensión por nitratos
acusada tolerancia al efecto del fármaco. mejora rápidamente acostando al paciente y elevando sus miembros
El dinitrato de isosorbida se basorbe fácilmente por vía sublingual, inferiores. Ocasionalmente, este fenómeno de sensibilidad
oral y cutánea, pero su biodisponibilidad por éstas vías no es total, pues aumentada, impide el uso de en un paciente determinado. Hay que
sufre una gran metabolización hepática y vascular. Se biotransforma tener cuidado con la administración de nitratos en los pacientes
en 2-mononitrato y 5-mononitrato de isosorbida (este último es tan deplecionados de volumen y deshidratados, en estas circunstancias
eficaz como el compuesto original, con una vida media más larga de el efecto hipotensor puede ser acentuado.
aproximadamente 5 horas). La semivida de eliminación plasmática La administración de dosis altas por tiempos prolongados puede
es más prolongada que la de la nitroglicerina y parece aumentar tras provocar metahemoglobinemia por la acción oxidante del nitrito
la administración repetida, aunque en este caso la intensidad de los sobre la hemoglobina. En este trastorno, la piel toma un color
efectos puede disminuir por desarrollar tolerancia. La eliminación final similar a la cianosis, si la concentración de metahemoglobina es
es a través del riñón. Los niveles plasmáticos de dinitrato de isosorbida superior a 1.5 g/100 mi de sangre. Este efecto secundario puede
no se modifican en fumadores o en presencia de insuficiencia renal ser utilizado en la intoxicación por cianuro. Enrojecimiento de la
o cardiaca, pero aumentan en pacientes con cirrosis hepática y en cara, sensación de calor facial, vértigo, nerviosismo, mareos,
situaciones que disminuye el flujo sanguíneo hepático. sudor frio, debilidad, hipotensión ortostática, náuseas y vómitos,
El 5-mononitrato de isosorbida no sufre el efecto de primer taquicardia refleja pueden presentarse ocasionalmente. En
paso, por lo que su biodisponibilidad oral es cercana al 100%, Y algunos pacientes bradicardia. Todos los nitratos producen a veces
la variabilidad interindividual de sus parámetros farmacocinéticos erupciones cutáneas o dermatitis exfoliativa, cuya incidencia parece
es pequeña. Se metaboliza en el hígado mediante reacciones de mayor con las formas de administración transdérmica (puede reducir
desnitración y glucoronoconjugación, y los metabolitos resultantes su incidencia cambiando periódicamente el lugar de aplicación).
son totalmente inactivos. El 95% de la dosis se excreta por vía Contraindicaciones
renal en forma de metabolitos. Tiene una semivida de eliminación
prolongada, de 4 a 5 horas, y sus características farmacocinéticas no Los nitratos están contraindicados en los pacientes con
se modifican por la edad ni en presencia de alimentos, insuficiencia antecedentes de hipersensibilidad (lipotimia), hipertensión
cardiaca, hepática o renal. Cuadro 3.1. endocraneal, hipotensión arterial o shock, infarto agudo de
miocardio con baja presión de llenado ventricular y en el primer
Cuadro 3.1. Características Farmacocinéticas de los Nitratos
trimestre del embarazo. Los inhibidores de la fosfodiesterasa V
Dinitrato de Mononitrato (sildenafil, tadalafil, vardenafil) están contraindicados en pacientes
Parámetro Nitroglicerina tratados con nitratos y, si se desea utilizarlos, debe suspenderse la
isosorbida de isosorbida administración de nitratos al menos 24 horas antes.
Biodisponibilidad (%) 30-50 30-60 100 Deben administrarse con precaución en presencia de anemia,
Sublingual 20 20-25 100 hipertensión craneal, estenosis aórtica o mitral grave o pericarditis
Oral 10-20 10-30 -- constrictiva. Por su acción vasodilatadora pueden agravar la
Percutánea 2-6 minutos 1,1-1,3 horas 4,4-4,6 horas angina que acompaña a la miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
Semivida Si Si No
Metabolitos activos Renal Renal Renal 401
Excreción
Los pacientes anginosos tratados crónicamente con nitratos, la simpática y del sistema renina-angiotensina) que neutralizarían los
supresión brusca del tratamiento puede producir un síndrome efectos vasodilatadores de los compuestos.
de retirada, caracterizado por hipertensión arterial, angina,
Existe tolerancia cruzada entre los distintos agentes. La tolerancia
vasoespasmo arterial coronario o incluso infarto de miocardio.
a los nitratos se caracteriza porque aparece y desaparece
Interacciones medicamentosas rápidamente. Este es el motivo por el cual estos fármacos
conservan su efectividad antianginosa luego de muchos años de
No presentan interacciones medicamentosas de importancia clínica.
uso intermitente durante las crisis dolorosas. La posibilidad de
Pueden asociarse a beta bloqueantes, antagonistas cálcicos,
evitar la tolerancia permitiendo un intervalo libre de medicación, ha
glucósidos cardíacos, diuréticos y otros fármacos de acción
originado el concepto de terapia intermitente en los esquemas de
cardiovascular. Cuando se administran conjuntamente con los
administración de estos fármacos.
mencionados fármacos, debe controlarse la posibilidad de efectos
sumatorios sobre la presión arterial. Potencian la acción de otros La tolerancia puede evitarse administrando los nitratos de
vasodilatadores, alcohol y fenotiazinas. Además, la asociación forma intermitente e intercalando un periodo de tiempo sin
de nitratos y bloqueadores de la fosfodiesterasa V (sildenafil, fármaco (Ej. omitiendo la dosis nocturna en los pacientes con
tadalafil, vardenafil) pueden causar una reducción muy marcada angina de esfuerzo). De esta forma aparecen picos y valles en las
en la presión arterial y pulmonar, cefalea, enrojecimiento cutáneo concentraciones plasmáticas del fármaco; durante los valles, la
y rinitis. concentración es inferior a la mínima efectiva, lo que permite a la
fibra lisa vascular recuperar su sensibilidad a los nitratos. Ésta es la
Las preparaciones intravenosas contienen propilenglicol y alcohol
razón por la que se recomienda utilizar los nitratos 2 a 3 veces al día
etílico, que pueden producir una intoxicación alcohólica cuando
y, en caso de utilizar parches, quitarlos al cabo de 8 a 10 horas. La
se administran en grandes dosis. Se ha descrito resistencia a la
tolerancia cursa con un aumento de sus niveles plasmáticos, lo que
heparina en pacientes que reciben nitroglicerina intravenosa, efecto
indica que no se debe a una menor absorción o a un aumento de su
que se ha atribuido a que ésta, o el propilenglicol, producen cambios
biotransformación y/o excreción.
conformacionales en la antitrombina III. La nitroglicerina también
aumenta la biotransformación hepática y disminuye la disponibilidad La tolerancia a los nitratos se ha atribuido a lo siguiente:
del Activador tisular del plasminógeno. Las formulaciones -Una disminución de los depósitos intravasculares de grupos
intravenosas de nitroglicerina se adsorben por plásticos y polivinilo,
sulfhidrilo, que produciría una reducción de la formación
por lo que el sistema de perfusión debe ser de vidrio.
de nitrosotioles y óxido nítrico, lo que conlleva una menor
Tolerancia activación de la guanililciclasa.
Uno de los principales inconvenientes que presentan los nitratos -Una menor producción de GMPc, bien por inhibición de la
es la rápida aparición de tolerancia a los efectos hemodinámicos guanililciclasa, bien por aumentar la actividad de GMPc-
que se produce con su uso continuado, con la consiguiente pérdida fosfodiesterasa.
de eficacia, lo que representa una importante limitación para
-Una menor biotransformación vascular de los nitratos, con
su empleo. Esta disminución de los efectos puede comenzar tan
disminución de la formación de óxido nítrico, a pesar de que
pronto como un día después de iniciada su administración (24-48
los niveles plasmáticos de nitratos y sus metabolitos estén
horas) y se reduce o desaparece tras un corto periodo (8-12 horas)
aumentados.
libre de tratamiento en general, es infrecuente y poco manifiesta
con los preparados sublinguales de corta duración de acción, pero -La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
puede ser importante con el empleo a intervalos frecuente de las (retención hidrosalina y vasoconstricción) y del tono simpático
preparaciones orales de liberación sostenida y, en particular con (vasoconstricción), a causa de la reducción del retorno venoso y
las de administración transdérmica que liberan producto durante 24 de la presión arterial, contrarrestaría su acción vasodilatadora.
horas del día. El mecanismo exacto de la tolerancia todavía resulta
-Se ha propuesto recientemente que la tolerancia se asocia a
controvertido, para algunos se debería a una depleción intracelular
de grupos sulfhidrilos o de cisteína, este aminoácido es un cofactor una mayor producción vascular de radicales libres (en particular
de la enzima guanilatociclasa que interacciona con el óxido nítrico anión superóxido), que inhiben o degradan el óxido nítrico, y de
para relajar el músculo liso. endotelina 1, que sensibiliza a la fibra muscular lisa vascular
a las acciones vasoconstrictoras de catecolaminas, serotonina
Dado que la célula puede recuperar rápidamente los grupos y angiotensina 11 a través de un mecanismo que implica la
sulfhidrilos o la cisteína consumida y de esta manera retornar la activación de la proteincinasa C.
capacidad de respuesta, se preconiza dejar un intervalo libre
de medicación de aproximadamente 12 horas para permitir la Indicaciones o aplicaciones terapéuticas
recuperación de las fibras musculares. Esta teoría es avalada por Los nitratos representan un tratamiento sintomático de la angina
la demostración de que los niveles plasmáticos no se modifican de pecho, pero no reducen la incidencia de infarto de miocardio
con el uso continuado, lo que descarta la posibilidad de una mayor ni de la mortalidad de estos pacientes. Estos fármacos han
biotransformación o excreción como causa de la disminución de los demostrado ampliamente su utilidad en el tratamiento de todas las
efectos. Para otros, la causa radicaría en una expansión del volumen formas clínicas de la angina de pecho y en la insuficiencia cardíaca
plasmático o bien en mecanismos neurohormonales (activación congestiva.
402
Tratamiento y profilaxis o prevención de la angina nitratos durante las 4 a 6 semanas posteriores a un infarto de
La nitroglicerina por vía sublingual es el fármaco de elección miocardio tampoco modifica la mortalidad de estos pacientes.
para suprimir el cuadro de angina de pecho, de esfuerzo o de Otras indicaciones
reposo. Su acción comienza al cabo de 1 a 2 minutos, alcanza
su efecto máximo a los 5 minutos y desaparece a los 20 a La nitroglicerina por vía intravenosa se utiliza también para
30 minutos. Si con la primera dosis no se pueda suprimir el lo siguiente:
ataque, puede repetirse a intervalos no inferiores a 5 minutos. -Controlar la hipertensión arterial durante la cirugía
En el caso de que luego de tres dosis o tabletas no cede el cardiaca o coronaria, durante la práctica de estudios
dolor, es posible que se trate de un cuadro grave con riesgo hemodinámicos o la que acompaña al infarto de miocardio.
de degenerar en infarto de miocardio o de un cuadro de dolor
precordial no isquémico como de origen digestivo o reumático. -Controlar la hipertensión pulmonar que aparece en
pacientes con insuficiencia respiratoria aguda.
En la prevención del ataque anginoso se pueden diferenciar
dos formas de empleo. En la profilaxis a corto plazo, -Suprimir el dolor precordial persistente post infarto de
inmediatamente antes de un esfuerzo físico o tensión emocional miocardio.
se puede emplear nitroglicerina o el dinitrato de isosorbida Preparados farmacéuticos, vías de administración y
por vía sublingual. La profilaxis crónica se realiza mediante dosificación de los fármacos antianginosos
formulaciones de nitratos de acción prolongada, por vía oral,
bucal (en la encía superior detrás del labio), percutánea -Isosorbida dinitrato: comprimido sublingual de 5 mg y comprimidos
(parches y gel) o inhalatoria. o capsulas de liberación sostenida. Angina (crisis aguda), dosis
Adultos por vía sublingual 5 a 10 mg, se pueden repetir si es
En la angina de reposo, lo nitratos, asociados o no a los necesario.
antagonistas del calcio, son los fármacos de elección para
-Profilaxis de la angina, por vía oral en Adultos 30 a 120 mg al día
suprimir los cuadros de vasoespasmo coronario.
en varias dosis.
Angina inestable
-Nitroglicerina: Comprimidos sub lingual de 0,3 mg, capsulas de
Los nitratos don los fármacos de elección asociados a liberación prolongada de 2,5 mg y ampollas de 5mg/ml. Vías de
bloqueantes beta adrenérgicos, antagonistas del calcio y administración vía oral, sub-lingual e intravenosa.
antiagregantes plaquetarios. Es usual la administración de
nitroglicerina mediante infusión intravenosa continua en los -Dosis adultos: Angina de pecho, por vía sublingual 0,5 a 0,6 mg
pacientes de alto riesgo. Este último reduce el número de cada 5 minutos según necesidad para el alivio del ataque anginoso.
episodios, el dolor con la morfina y la isquemia; además mejora Vía oral, 2,5 mg cada 12 horas; se incrementará cada 8 horas si es
la fracción de eyección y la función diastólica ventricular. necesario.
Insuficiencia cardiaca -Angina de pecho, hipertensión, insuficiencia cardiaca, infarto
de miocardio, vía intravenosa inicialmente 0,005 mg/minuto;
Los nitratos por su acción venodilatadora reducen la precarga
puede aumentarse cada 3 a 5 minutos hasta 0,02 mg/minuto.
y los signos de congestión pulmonar y la isquemia
cardiaca, mientras que por su acción vasodilatadora arteriolar -Mononitrato de isosorbida: comprimidos de 20 mg. Dosis 20 mg
disminuyen la poscarga e incrementan el gasto cardiaco, la cada 8 a 12 horas. En casos aislados se puede aumentar hasta 40
perfusión tisular y la tolerancia al ejercicio. El incremento del mg dos veces al día.
gasto cardiaco contrarresta la disminución de las resistencias BLOQUEANTES BETA ADRENÉRGICOS
vasculares periféricas, por lo que la presión arterial apenas se
modifica. Esto es una ventaja en los pacientes con disfunción En este capítulo se analizará el rol de los bloqueantes beta en la angina
ventricular en los que la hipotensión arterial constituye una de pecho y el infarto de miocardio, más detalles de la farmacología de
contraindicación para el uso de IECAs. estos fármacos podrán consultarse en los capítulos sobre el sistema
nervioso autónomo simpático y los fármacos antihipertensivos. Para
Infarto de miocardio
poder comprender los efectos de estos fármacos en las anteriores
La administración intravenosa de nitroglicerina durante las patologías, es necesario recordar en primera instancia los efectos de
primeras 24 a 48 horas es útil en los pacientes con infarto la estimulación simpática sobre el corazón.
de miocardio e hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca o
La estimulación simpática del corazón activa los receptores beta
isquemia persistente. En estos pacientes mejoran el dolor,
de las células miocárdicas, esto provoca aumento de la frecuencia
la precarga, las MV02, la función ventricular, los signos
cardíaca, de la fuerza contráctil y de la velocidad máxima de
de congestión pulmonar y los signos ECG (disminuyen
acortamiento de la fibra muscular; todas estas acciones producen un
la depresión del segmento ST, las arrítmias ventriculares)
aumento del trabajo cardíaco y del consumo miocárdico de oxígeno.
indicativos de isquemia miocárdica, disminuyen la incidencia
El aumento de la contractilidad y del volumen sistólico, conducen a
de insuficiencia cardiaca o shock cardiogénico, pero no
una disminución de la presión y del volumen intraventricular, estos
reduce la mortalidad. La administración oral o transdérmica de
cambios reducen la tensión de la pared y el consumo miocárdico
de oxígeno. El efecto neto de la estimulación simpática sobre el
403
corazón es un aumento del trabajo y del consumo miocárdico de coronario en el subendocardio y contribuye al efecto antianginoso.
oxígeno. La angina de pecho se produce toda vez que existe Concretamente, la reducción del trabajo y del consumo de 02
un disbalance entre la oferta y la demanda miocárdica de cardiacos que ejercen los bloqueantes beta adrenérgicos, se
oxígeno (MV02). Cabe señalar que diversas situaciones pueden deben a su capacidad de disminuir la frecuencia cardiaca,
aumentar la actividad simpática y por ende el consumo de oxígeno la contractilidad cardiaca y la presión arterial. Por otra parte,
como el ejercicio, estrés emocional, digestión de los alimentos etc., puede haber dilatación ventricular secundaria a la disminución de la
provocando angina de pecho. contractilidad y la frecuencia cardíaca, que aumentan el consumo
de oxígeno por aumento del radio ventricular (Ley de Laplace), este
En estas condiciones el bloqueo de los receptores beta puede
efecto puede hacer fracasar el tratamiento en algunos pacientes.
ser de utilidad para aliviar la angina. Los bloqueadores beta
adrenérgicos constituyen un conjunto de sustancias que tienen en Diversos estudios clínicos han demostrado la utilidad de los bloqueantes
común la capacidad de bloquear por un mecanismo competitivo beta adrenérgicos para reducir la incidencia de infartos letales y no
(antagonistas competitivos) el efecto de los agonistas beta a nivel de letales y la muerte súbita de origen cardíaco en pacientes que habían
los receptores. Se han sintetizado muchos compuestos que tienen presentado un infarto de miocardio. El medicamento es administrado
entre si diferencias farmacodinámicas y farmacocinéticas. durante la fase aguda del infarto continuando su uso en la etapa alejada.
Acciones farmacológicas Otras acciones farmacológicas
Los bloqueantes beta adrenérgicos son eficaces para tratar la angina Los bloqueantes beta adrenérgicos también producen una
estable, inestable, mixta, silente y en la prevención secundaria inhibición de. a) la lipólisis producida por las catecolaminas y
del infarto de miocardio. En el único tipo de angina que no tienen la captación de ácidos grasos por el miocardio, que aumenta el
utilidad y están contraindicados es en la angina vasoespástica pura. consumo de fosfatos de alta energía (ATP, creatinfosfato), disminuye
Estos agentes producen un aumento de la tolerancia al ejercicio y la contractilidad y ejerce una acción detergente sobre el sarcolema
de la capacidad de trabajo sin presentar dolor en los pacientes con que facilita la aparición de arrítmias cardiacas; b) la apoptosis
angina de pecho. Todos los beta bloqueantes independientemente cardiaca mediada a través de la estimulación de los receptores beta
de cualquier otra propiedad, son por igual eficaces para mejorar la adrenérgicos, y c) la agregación plaquetaria. Por último, poseen
angina, en pacientes que no tienen otra enfermedad concomitante. propiedades antihipertensivas, antiarrítmicas, ansiolíticas y
antioxidantes(carvedilol), de gran interés en el paciente antianginoso.
Mecanismo de acción antianginosa
Farmacocinética
Estos fármacos impiden la aparición del dolor por isquemia
miocárdica (angina) primordialmente porque no permiten un aumento
Desde el punto de vista terapéutico la principal diferencia
de la demanda miocárdica de oxígeno que se produce normalmente
farmacocinética radica en la posibilidad de metabolismo hepático o de
cuando el paciente aumenta la actividad cardíaca (ejercicio, aumento
excreción renal. El propranolol, timolol y metoprolol son bien absorbidos
del tono simpático etc.). Al bloquear los receptores beta del corazón
luego de su administración oral pero sufren un intenso metabolismo de
disminuyen la contractilidad y la frecuencia cardíaca, dos
primer pasaje hepático, que disminuye su biodisponibilidad y modifica
determinantes mayores del MV02. La disminución de la demanda
las concentraciones plasmáticas que varían considerablemente entre
de oxígeno es sobre todo evidente cuando el paciente incrementa la
los distintos pacientes. El atenolol, nadolol y sotalol son menos
actividad física, y en la hipertensión arterial.
absorbidos por vía oral pero son excretados sin cambios por el riñón.
La disminución de la frecuencia cardíaca que prolonga la duración Los compuestos liposolubles, atraviesan la barrera hematoencefálica
de la diástole y la disminución de la contractilidad que comprime y ejercen efectos a nivel del sistema nervioso central. En el cuadro
los vasos coronarios durante la sístole, favorecen el flujo 3.2. se destacan los principales parámetros farmacocinéticos de los
agentes más utilizados.
Cuadro 3.2. Características Farmacocinéticas de los Bloqueantes Beta Adrenérgicos
Fármacos liposol Metabol/excreción Vida media Unión proteinas Dosis
No cardio selectivos
Propranolol si hepático 35 h 90% 160-120 mg
Timolol no renal 4-5h 60% 20-40 mg
Sotalol escasa hepático/renal 15-17h 5% 240-360mg
Pindolol no renal 3-4 h 55% 5-15 mg
Cardioselectivos
Atenolol no renal 6-9 h 10% 100-200
Metoprolol escasa hepático 3-7 h 15 % 100-200
Acebutolol no hepático/renal 3-4 h 15 % 400-800
Vasodilatadores
Labetalol sí hepático 5-8 h 90% 300-600
404
Es importante destacar que las concentraciones plasmáticas de antagonistas del calcio.
estos fármacos no están estrechamente relacionados con el efecto En ausencia de contraindicaciones, los bloqueantes beta
antianginoso y que su determinación no es útil como guía de terapia. adrenérgicos se emplean como una terapia de primera línea
Reacciones adversas en el tratamiento de la angina inestable, en la que controlan la
angina y reducen el número de episodios y el reinfarto, pero no la
Extensamente utilizados para tratar diferentes afecciones mortalidad. En estos pacientes, su efectividad es similar o inferior
cardiovasculares estos fármacos no están exentas de producir a la de los antagonistas del calcio y nitratos. Se ha sugerido que
efectos adversos relacionados o no con el bloqueo de los receptores en estos pacientes éstos fármacos reducen el riesgo de progresión
beta. Aproximadamente un 11 % de los pacientes presentan efectos hacia un infarto de miocardio y que, en general, serían preferibles
indeseables que limitan o impiden su uso. Nauseas, constipación, los sin actividad simpaticomimética intrínseca.
impotencia sexual, extremidades frías, fatiga muscular,
hipotensión arterial, bradicardia extrema, alteraciones a En el infarto de miocardio, administrados por vía intravenosa
nivel del sistema nervioso central como depresión, confusión o en las 6 primeras horas de evolución, los bloqueantes beta
alucinaciones son algunos de los inconvenientes más frecuentes. adrenérgicos disminuyen el dolor, el área de necrosis, la
De particular importancia reviste la posibilidad de provocar incidencia de fibrilación ventricular, la rotura cardiaca, el
broncoespasmo, insuficiencia cardíaca, bloqueo A-V y de reinfarto y la mortalidad súbita cardiaca. Administrados dentro
inhibir la respuesta metabólica y circulatoria a la hipoglucemia. los 5 y 28 días postinfarto de miocardio disminuyen la mortalidad,
efecto que persiste a lo largo del tratamiento. Los bloqueantes beta
Contraindicaciones
adrenérgicos son de elección en pacientes con infarto de miocardio
Los bloqueantes beta adrenérgicos en pacientes con asma e hipertensión arterial, taquicardia (mayor a 90 latidos/min),
bronquial, hipotensión arterial sintomática (presión arterial fibrilación auricular con frecuencia ventricular rápida o si existe
menor de 90 mmHg), bradicardia (menos de 55 latidos/min), riesgo de rotura cardiaca.
bloqueo AV avanzado o insuficiencia cardiaca descompensada. Con la administración inmediata postinfarto se consigue reducir
Las contraindicaciones relativas son la enfermedad pulmonar la aparición de reinfartos y de isquemia recurrente, además, si
obstructiva crónica (EPOC) sin broncoespasmo y las vasculopatías el paciente no recibe tratamiento concomitante con fibrinolíticos
periféricas (claudicación intermitente) también se consigue reducir la mortalidad y el tamaño del infarto.
La supresión brusca del tratamiento con bloqueantes beta Para obtener estos efectos es esencial comenzar el tratamiento lo
adrenérgicos puede producir un síndrome de retirada caracterizada más rápidamente posible y siempre antes de transcurridos 12 horas
por angina, arrítmias e incluso infarto de miocardio, por lo que la desde el infarto. El uso mantenido a largo plazo de bloqueantes
supresión del tratamiento debe realizarse siempre de forma gradual. beta adrenérgico en pacientes que han sobrevivido a un infarto
de miocardio reduce el riesgo de muerte y de reinfarto no fatal,
especialmente en los pacientes de alto riesgo. Para conseguir un
Salvo en la angina de Prinzmetal donde están formalmente máximo efecto protector, el tratamiento debería instaurarse entre
contraindicados, los betabloqueantes son utilizados en todas las 1 y 4 semanas después del infarto y mantenerse indefinidamente
formas clínicas de angina y en la prevención secundaria del infarto salvo que exista alguna contraindicación.
de miocardio. Cuando se administran estos agentes las dosis ANTAGONISTAS DEL CALCIO
deben ser las necesarias para producir un bloqueo efectivo de los
receptores beta; esto se produce cuando la frecuencia cardíaca no Los antagonistas del calcio o bloqueantes de los canales de calcio
se incrementa o lo hace muy poco con el aumento de la actividad son un grupo heterogéneo de fármacos que inhiben de forma
física del paciente. En la angina estable pueden utilizarse solos selectiva el flujo de entrada de calcio a través de los canales tipo
o combinados con nitratos o antagonistas cálcicos. En la angina L de las membranas de las células excitables. En este capítulo
inestable siempre están asociados a nitratos, aspirina y a veces trataremos los detalles relacionados con la acción antianginosa de
también con antagonistas cálcicos. los antagonistas cálcicos; más detalles de la farmacología de estos
Son eficaces en el tratamiento preventivo a largo plazo de la fármacos deben consultarse en otros capítulos de la farmacología
angina de esfuerzo, en la que es superior a la de los nitratos y cardiovascular (antihipertensivos y antiarrítmicos). Entre ellos
los antagonistas del calcio, lo que se ha relacionado con su efecto se encuentran diversas dihidropiridinas como el nifedipino,
bradicardizante. Son considerados los agentes de elección para nicardipino, nisoldipino, amlodipino y felodipino, así como
esta indicación, especialmente si el paciente ha tenido un infarto productos con una estructura química no dihidropiridínica, como
de miocardio con anterioridad o si se presenta insuficiencia el verapamilo (fenilalquilamina) y el diltiazem (benzotiazepina).
cardiaca. La asociación con nitratos ejerce un efecto antianginoso Clasificación según selectividad vascular:
sinérgico y se emplea con frecuencia en pacientes con angina
de esfuerzo grados III y IV. Los bloqueantes beta adrenérgicos -Generan casi exclusivamente vasodilatación arteriolar:
están contraindicados en la angina de reposo, ya que bloquean bloqueantes cálcicos dihidropiridinas.
los receptores beta adrenérgicos vasodilatadores y producen -No selectividad vascular: además de promover vasodilatación
un predominio del tono alfa adrenérgico vasoconstrictor. En la arteriolar, favorecen depresión de la contractilidad miocárdica e
angina mixta deben emplearse siempre asociados a nitratos y/o inhibición parcial de la conducción aurículoventricular. Se trata
405
del diltiazem y el verapamilo. cuadros de vasoespasmo. Este efecto podría ser consecuencia de
Farmacodinamia su capacidad para inhibir la actividad miogénica espontánea de
las arterias coronarias, retrasar la degradación de adenosina, una
-Acción antianginosa potente vasodilatadora coronaria endógena y facilitar la integridad
Todos los antagonistas cálcicos son eficaces en el tratamiento de la endoletelial y la liberación de óxido nítrico, que ejerce potentes
angina de pecho. Estos fármacos tienen en común, la capacidad de acciones vasodilatadoras, antiagregantes y antimitogénicas.
disminuir la entrada de calcio al músculo liso vascular, miocardio En la angina inestable, los antagonistas del calcio reducen la
contráctil y tejido especializado de conducción cardíaco. frecuencia y la duración de los ataques isquémicos por reducir las
Desde el punto de vista coronario, la mayor propiedad que MV02 y la agregación plaquetaria y suprimir el vasoespasmo.
tienen es la vasodilatación. Por dicho motivo son fármacos de En todas estas situaciones, los antagonistas del calcio tendrían un
elección en el espasmo arterial. Los mecanismos antianginosos papel importante las acciones antiateromatosas, antiarrítmicas y
se resumen de la siguiente manera: 1) vasodilatación coronaria antiagregantes palaquetarias.
y mejoría de la vasoconstricción inducida por el ejercicio; 2)
reducción de la poscarga secundaria a caída de la presión Farmacocinética
arterial sistémica y 3) el verapamilo y el diltiazem presentan Todos los bloqueantes de los canales del calcio se pueden
efectos cronotrópico e inotrópico negativos con disminución
administrar por vía oral. De todas formas, tanto el diltiazem como
del consumo miocárdico de 02.
el verapamilo, también pueden administrarse por vía endovenosa.
Si bien en el espasmo coronario son de elección, en pacientes con La absorción de todos estos fármacos es muy buena pero sufren un
obstrucciones coronarias que determinan angina de esfuerzo y fenómeno de primer pasaje hepático considerable, lo que reduce
en portadores de cuadros isquémicos agudos (angina inestable e sustancial mente la biodisponibilidad de los mismos. La única
infarto), sólo deben asociarse a bloqueantes beta adrenérgicos o excepción a este fenómeno es el amlodipino.
bien administrarse cuando exista una clara contraindicación para
En la práctica clínica, es importante conocer que la disminución
atenolol.
de la biodisponibilidad por extensa metabolización hepática, es
Mecanismo de acción antianginosa un fenómeno temporal, ya que la administración prolongada al
saturar el metabolismo por el hígado, mejora la misma. Los niveles
El mecanismo de acción por el cual disminuyen la isquemia
plasmáticos máximos de estos fármacos se alcanzan entre los 60
miocárdica y alivian la angina de pecho es mixto, por un lado
y 120 minutos luego de la administración oral (son más prolongados
disminuyen la demanda miocárdica de oxígeno (MV02) y por
para el amlodipino y felodipino). Existen productos de absorción
el otro aumentan el flujo sanguíneo coronario hacia regiones
retardada que, obviamente, retrasan en pico plasmático máximo.
isquémicas. La vasodilatación arteriolar y la disminución de
la presión arterial reducen la postcarga con lo cual disminuye la Presentan alta fijación a proteinas plasmáticas (mayor al 80%).
demanda miocárdica de oxígeno; contribuyen a este mecanismo la Pasan la barrera hematoencefálica, lo que provoca ciertos efectos
disminución de la contractilidad y la disminución de la frecuencia adversos a nivel central. El metabolismo es esencialmente hepático;
cardíaca (verapamil y diltiazen). Estos medicamentos también la vida media de eliminación se afecta en situaciones de disfunción
aumentan el flujo sanguíneo coronario hacia el miocardio isquémico hepática. Los metabolitos conjugados dihidropiridínicos se excretan
por vasodilatación de las arterias coronarias. Son particularmente por vía renal, mientras que los otros productos metabólicos lo hacen
eficaces para impedir el espasmo coronario y disminuir el tono de por vía biliar. Casi no se eliminan como droga activa.
estas arterias. La acción vasodilatadora coronaria las convierte
El diltiazem origina por biotransformación el desacetildiltiacen
en los fármacos de elección para el tratamiento de la angina de
que tiene un 50 % de la actividad farmacológica del compuesto
Prinzmetal o angina variante.
original. El norverapamil es un metabolito activo (20 % de
En la angina de esfuerzo, su acción vasodilatadora arterial reduce actividad) del verapamilo. El cuadro 3.3. resume las características
las resistencias vasculares periféricas (poscarga), la presión arterial farmacocinéticas de los compuestos prototipos.
y las MV02. El verapamilo y el diltiazem, pero no las dihidropiridinas, Cuadro 3.3. Farmacocinética de los Antagonistas del Calcio
disminuyen la frecuencia cardiaca y la contractilidad cardiaca, lo
que contribuye a reducir las MV02. Además los antagonistas del Nifedipino Diltiazen Verapamilo
calcio dilatan las arterias coronarias y aumentan el flujo a través de Absorción oral (%) 90 90 90
los vasos colaterales, incrementando el aporte coronario de 02 en Biodisponibilidad (%) 10 a 20 30 a 65 10 a 20
la zona postestenótica .. También podrían aumentar indirectamente Vida media (hs)a 2a5 4a7 3a7
el flujo subendocárdico, ya que el reducir las postcarga, disminuyen
Unión a proteínas
la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y la compresión 95 85 90
(%)
de los vasos subendocárdicos durante la sístole. Por otro lado, el
verapamilo y el diltiazem al reducir la frecuencia cardiaca, aumentan Biotransformación hepática hepática hepática
el tiempo de 'perfusión diastólica coronaria. Excreción riñón heces riñón/heces
En la angina de reposo reducen el tono coronario y suprimen los Dosis oral (mg/
10-30/6 h 60-120/8 h 80-120/8 h
intervalos)
406
Reacciones adversas capacidad para impedir el espasmo coronario son las drogas de
En general estos fármacos son bien toleradas y los efectos elección en el tratamiento de la angina de Prinzmetal, en este
indeseables desaparecen con la suspensión del medicamento. cuadro la selección del agente depende de las patologías asociadas
Palpitaciones, cefaleas, mareos, rubor, hipo tensión arterial, y de la tolerancia del paciente a un agente en particular.
edema de tobillos, constipación y molestias abdominales Son utilizados de preferencia con relación a los nitratos cuando
pueden presentarse como efectos adversos. El nifedipino es la que se requiere un tratamiento antianginoso a largo plazo. Ello debido
produce con mayor frecuencia edema en miembros inferiores, a que, a diferencia de los nitratos, la administración prolongada
muchas veces debe sustituirse la medicación por este motivo. El de antagonistas del calcio no produce tolerancia a su efecto
diltiazen y el verapamilo no deben administrarse en pacientes antianginoso y ejerce un efecto preventivo mantenido a lo largo de
con enfermedad del seno o trastornos de la conducción A-V. las 24 horas del día.
Estas drogas están contraindicadas en pacientes con insuficiencia
cardíaca, hipotensión arterial o estenosis aórtica. Los antagonistas del calcio son los fármacos de elección en la
profilaxis a largo plazo de la agina de reposo, en particular en
Es importante destacar la necesidad de reducir la dosis de forma la angina variante. En estos pacientes son capaces de reducir la
paulatina en pacientes con angina de pecho grave, pues la supresión frecuencia de los ataques anginosos, disminuir los requerimientos
brusca del tratamiento puede desencadenar una respuesta de de nitroglicerina e impedir los espasmos coronarios inducidos por el
rebote, con aumento del número de crisis anginosas. frio o ergonovina. También son eficaces en el tratamiento preventivo
Contraindicaciones a largo plazo de la angina de esfuerzo. Por lo general se emplean
en pacientes que no toleran los bloqueantes beta adrenérgicos o
Las principales contraindicaciones de estos fármacos son las en los que no se consigue un control adecuado de las crisis con
siguientes: ellos. En estos últimos pacientes, los antagonistas del calcio pueden
-Deterioro moderado a severo de la función sistólica del asociarse a nitratos y/o beta bloqueantes.
ventrículo izquierdo. En conclusión, los antagonistas del calcio en monoterapia o
asociados a nitratos y/o bloqueantes beta adrenérgicos, son
-Trastornos de conducción: enfermedad del nódulo sinusal,
bloqueos aurículoventriculares, arrítmias ventriculares, fármacos de elección de la angina de esfuerzo y de reposo. En
síndrome de Wolff-Parkinson-White asociado a fibrilación la angina de esfuerzo presentan menos reacciones adversas y
contraindicaciones que los bloqueantes beta adrenérgicos y, a
auricular.
diferencia de los nitratos, no producen tolerancia.
Interacciones
Los antagonistas del calcio usualmente son una alternativa de
Farmacocinéticas: tanto lasa fenilalquilaminas (verapamilo) como segunda elección en los pacientes con angina inestable, aunque
las benzotiazepinas (diltiazem) deplazan al propranolol de las pueden ser útiles asociados a bloqueantes beta adrenérgicos y
proteínas plasmáticas transportadoras. Los imidazoles como el nitratos, o bien como terapia inicial, preferiblemente verapamilo o
ketoconazol, la eritromicina, la ciclosporinay otros inhibidores del diltiazem, si los beta bloqueantes están contraindicados o si existe
metabolismo hepático de fármaco como el jugo de pomelo, pueden un fuerte componente vasoespástico.
incrementar los niveles plasmáticos y tiempo de eliminación de los
antagonistas del calcio. Por el contrario, los inductores enzimáticos La utilización conjunta de dihidropirimidinas y nitratos es
como el fenobarbital, la rifampicina, difenilhidantoina, pueden útil en pacientes anginosos con insuficiencia cardiaca, bloqueo
acelerar el fenómeno catabólico. aurículoventricular o enfermedad del seno; en ellos el empleo
de verapamilo, diltiazem o bloqueantes beta adrenérgicos está
Específicamente, el verapamilo interfiere con el metabolismo de contraindicado. La asociación de dihidropirimidinas y bloqueantes
carbamazepina y teofilina, aumentando la toxicidad de estos beta adrenérgicos producen un efecto antianginoso sinérgico.
fármacos. A su vez, el verapamilo al alterar el metabolismo hepático
de ciertos bloqueantes beta adrenérgicos como propranolol, En el infarto agudo de miocardio, la dihidropirimidinas de
metoprolol y carvedilol, les reduce el efecto de primer pasaje. corta duración está contraindicadas, porque podrían aumentar la
El nifedipino aumenta los niveles plasmáticos de la quinidina y incidencia de muerte y reinfarto, y las de larga duración no mejoran
dífenilhidantoina. el pronóstico vital. En cuanto al resto de los antagonistas del calcio,
el verapamilo aumenta la supervivencia en algunos estudios
Farmacodinámicas: potencian el efecto de cualquier y el diltiazem reduce la incidencia de reinfarto en algunos
antihipertensivo de primera o segunda línea. El diltiazem y el subgrupos de pacientes.
verapamilo aumentan los efectos cronotrópico y batmotrópico
negativos de los antiarrítmicos y potencian los efectos inotrópico Los pacientes con angina de pecho, que además presentan
y cronotrópico negativos de los bloqueantes beta adrenérgicos. hipertensión arterial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o
arteriopatía periférica son buenos candidatos para el tratamiento
Indicaciones o aplicaciones terapéuticas con estas drogas. El diltiazen y el verapamilo pueden ser útiles
Los antagonistas cálcicos son fármacos eficaces para el tratamiento en los pacientes que presentan episodios de taquiarritmias
de todas las formas clinicas de la angina de pecho. Por su supraventriculares y tienen angina de pecho.
407
Forma farmacéutica, vía de administración y dosis del
Verapamilo
Comprimido de 40 y 80 mg. ampollas de 2,5 mg/2 mI. Vías de
administración oral e intravenosa.
Angina estable, inestable y de Prinzmetal:
Dosis en Adultos: vía oral inicialmente 80 a 120 mg tres veces al día (en
la angina de Prinzmetal habitualmente se requieren 120 mg tres veces
al día)
Arritmias supraventriculares, por vía oral en Adultos, 40 a 120
mg tres veces al día. En inyecciones por Vía intravenosa en Adultos,
inicialmente 5 a 10 mg durante 2 minutos; puede aumentarse
después de 30 minutos. En Edad avanzada 5 a 10 mg durante 3
minutos en taquiarritmias paroxísticas, se pueden administrar 5 mg
más al cabo de 5 a 10 minutos.
408
CAPíTULO 1. ANTIHIPERTENSIVOS
INTRODUCCiÓN Principios del tratamiento de la hipertensión arterial

Se define a la hipertensión arterial (HTA) como la presión arterial Los principios del tratamiento de la HTA consisten en lo siguiente:
sistólica (PAS) de 140 mmHg o mayor, y la presión arterial diastólica Terapéutica no farmacológica
(PAD) de 90 mmHg o mayor. La HTA en el 5% de los pacientes,
es secundaria a patologías generadoras de hipertensión, las que La disminución de peso y la restricción de sodio, son claramente dos
requieren una terapéutica específica (HTA secundaria). El 95% medidas de eficacia para el descenso de la presión arterial (PA), así
restante, representa la población de los hipertensos esenciales cuyo como también para el mejoramiento de la calidad de vida.
objetivo primordial de tratamiento, es el de reducir al máximo la
Como otras recomendaciones de importancia pueden incluirse una
morbimortalidad por complicaciones cardiovasculares y sistémicas.
modificación del estilo de vida como una dieta baja en calorías y rica
La importancia de la HTA como problema de salud pública radica en frutas y vegetales, ejercicio aeróbico moderado, dejar de fumar y
en su rol causal de morbimortalidad cardiovascular. Constituye una disminuir la ingesta alcohólica. (Cuadro 1.2.)
de las afecciones crónicas de mayor prevalencia, y su relevancia Cuadro 1.2. Modificación del Estilo de Vida
epidemiológica se evidencia como agente principal en el desarrollo
de accidentes cerebrovasculares y de insuficiencia cardiaca, y Efecto aproximado en la
además, como factor coadyuvante en la cardiopatía isquémica, Intervención reducción de la presión
insuficiencia renal crónica y aterosclerosis. arterial sislólica (rango)
Estas complicaciones son generadas por la PAS y/o por la PAD, yel 5-20 mmHg cada 10 kg
riesgo de su desarrollo se maximiza cuando están presentes factores Reducción de peso
de riesgo cardiovascular como el tabaquismo, obesidad, la diabetes,
perdidos
dislipidemias, sedentarismo, microalbuminuria o tasa de filtración
glomerular menor a 60 mi/minuto, la edad (varones mayores a 55 Plan de comidas DASH 8 -14 mmHg
años y mujeres mayores de 65 años), antecedentes familiares de
Reducción de sodio de la dieta 2 - 8 mmHg
enfermedad cardiovascular prematura (en varones menosres de 55
años o mujeres menores de 65 ños) y otros. Actividad física 4 - 9 mmHg
Moderar el consumo de alcohol 2 - 4 mmHg
Los objetivos básicos del tratamiento antihipertensivo están
destinados a la prevención y detención de progresión del daño a Terapéutica farmacológica
órganos blanco y de la disfunción endotelial, alcanzando una presión Las estrategias farmacológicas estan orientadas a lo siguiente:
arterial a menos de 140/90 mmHg cuando la HTA es no complicada.
Cuando la HTA se asocia a diabetes mellitus o nefropatía crónica, la Disminuir las cifras tensionales a valores en los cuales no se
cifra para iniciar tratamiento cambia a 130/80 mmHg. Conseguir los comprometa la perfusión orgánica.
objetivos de presión arterial sistólica especialmente en personas de
Preservar o restablecer la adecuada función de los órganos vitales:
50 o más años de edad.
cerebro, riñón, corazón y vasos sanguíneos.
CLASIFICACiÓN DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Proporcionar al paciente una mejoría en su calidad de vida.
Según el Séptimo Informe de la Joint National Commitee (JNC) Accesibilidad al presupuesto de la mayoría de los pacientes.
sobre prevención, detección, evaluación t tratamiento de HTA (Jama Resulta muy difícil reunir requisitos del antihipertensivo ideal y es
2.003; 289 (19): 2560-72), se clasifica de la siguiente forma: por ello que existen tantos antihipertensivos. Es de vital importancia
Cuadro 1.1. Clasificación de la Hipertensión Arterial según Valores
enfatizar que el tratamiento farmacológico de la HTA sistémica no
Tensionales en Mayores de 18 años suple al tratamiento farmacológico, sino que cuiando se requiere,
siempre debe prescribirse además de la modificación de los factores
Presión arterial Presión arterial de riesgo, estilos de vida y dieta del paciente.
Categoría
Cuatro grandes acciones terminales mediante los cuales los diversos
Sistólica (mmHg) diastólica (mmHg)
fármacos antihipertensivos producen su efecto de disminuir la
Normal < 120 Y <80 presión arterial:
Pre hipertensión 120 -139 o 80 - 89 1. Disminución del volumen circulante.
Estadio 1 de 140 -159 o 90-99 2. Disminución del tono simpático-adrenérgico.
hipertensión
Estadio 2 de > 160 o > 100 3. Vasodilatadores (directos o indirectos).
hipertensión
369
4. Efectos combinados. maximizar los efectos con disminución de reacciones adversas.
Los fármacos de acción prolongada proveen eficacia las 24 horas,
Dentro de las recomendaciones para el buen uso de los fármacos
logrando una menor variabilidad de la PA. Todo está orientado a la
antihipertensivos, se incluyen la utilización de bajas dosis en
reducción de eventos cardiovasculares y protección de lesiones de
el inicio de la terapéutica, aumentando la dosis si la respuesta
órganos blancos.
al fármaco elegido es satisfactoria y la PA no ha sido controlada
adecuadamente. En la combinación de fármacos debe buscarse FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS
Cuadro 1.3. Clasificación de los Fármacos Antihipertensivos
Diuréticos De asa: Adrenoliticos Bloqueantes beta Vasodilatadores
Tiazidas: Furosemida Agonistas alfa 2 centrales: adrenérgicos Directos:
Hidroclorotiazida Torsemida Clonidina Propranolol Hidralazina
Clortalidona Alfa metil dopa Atenolol / Nebivolol Minoxidil
Indapamida Guanfacina Bisoprolol Diazoxido
Metolazona Guanabenz Bloqueantes alfa y
Bloqueantes alfa 1 beta:
Prazosin Carvedilol
Terazosín Labetalol
Doxazosín
Arteriales y venosos: Antagonistas del calcio Inhibidores de la ECA Antagonistas ATl Inhibidores de la
Nitroprusiato de sodio Verapamilo/Nitrendipina Enalapril/Fosinopril Losartan Renina
AmlodipinalFelodipina Ramipril/Quinapril Valsartán Enalkireno
LacidipinalDiltiazem PerindoprillTrandopril Candesartán Remilkireno
NifedipinalNisoldipina Lisinopril Telmisartán Aliskireno
Irbesartán
DIURÉTICOS a la norepinefrina por modificación del sodio intracelular.
Los diuréticos son considerados drogas de primera línea en el Entre los diversos grupos de diuréticos para el tratamiento de
tratamiento de la hipertensión por su eficacia, alta seguridad, buena la hipertensión, es importante destacar que los tiazídicos se
tolerancia y bajo costo. Los diuréticos utilizados en el tratamiento caracterizan por su gran utilidad en el tratamiento crónico de la
de la HTA son los siguientes: 1) Tiazidas: Hidroclorotiazida, hipertensión. El mecanismo de acción de estos fármacos es mixto,
Clortalidona, Metolazona, Indapamida; 2) Diuréticos de asa: uno muy pobre en el túbulo contorneado proximal atribuible a su
Furosemida, Torsemida, Bumetanida y Ácido etacrinico; acción sobre el transporte de sodio, y otro el más importante y
3) Ahorradores de potasio; Espironolactona / Eplerenona; significativo, al bloquear el transportador acoplado al Na+ -CI' en el
Triamtereno; Amilorida. túbulo contorneado distal.
Efecto antihipertensivo: La potencia diurética de las tiazidas es menor que la de los
diuréticos de asa, ya que tan solo 5% de la carga filtrada de sodio
El fundamento del uso de los diuréticos en el tratamiento de la llega para ser manejada en el túbulo contorneado distal, y que
hipertensión se sustenta, en un primer momento, en el incremento más del 90% del sodio se reabsorbe en los segmentos anteriores.
de la excreción urinaria de Na-, con la consiguiente reducción del A diferencia de los diuréticos de asa, las tiazidas no producen
volumen extracelular, plasmático y gasto cardíaco; en tanto que la cambios significativos en el flujo sanguíneo renal o en la tasa de
resistencia periférica no se modifica o aumenta. Al cabo de 6 a 8 filtrado glomerular y sus principales efectos con el uso crónico son
semanas la liberación de renina y aldosterona, en respuesta a la sus efectos sobre los electrolitos al depletar sodio, cloro y potasio
disminución del volumen plasmático, produce retención de Na- y e incrementar los niveles de calcio y ácido úrico. Otro efecto que
vasoconstricción. De manera que administrándolos en forma crónica ha adquirido capital importancia recientemente es su capacidad
estos parámetros se normalizan. Por lo tanto en una segunda etapa de aumentar o inducir resistencia a la insulina, e incrementar los
del tratamiento, la acción antihipertensiva de los diuréticos, se niveles de LDL-colesterol y triglicéridos, cuando se emplean en
fundamenta en la reducción de la resistencia periférica. Este efecto dosis diuréticas convencionales.
no se produce por la acción directa del diurético sobre el músculo liso
vascular, sino que la vasodilatación arterial parece estar asociada Se recomienda su asociación con diuréticos ahorradores de
con una pequeña, pero persistente reducción del Na+ corporal. potasio con el fin de disminuir la hipokalemia e hipomagnesemia.
Observando que otro efecto de las tiazidas es la estimulación de la
El mecanismo más firme es que la caída de Ns» en el músculo liso, reabsorción de calcio a nivel del túbulo contorneado distal, se puede
genera una reducción del Ca++ intracelular, lo que provoca una utilizar en estados hipocalcémicos.
menor respuesta muscular. Además, producen bloqueo indirecto
de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) por pérdida de zinc, Los diuréticos del asa, en cambio, se destacan por su mayor
disminución de los niveles plasmáticos de una sustancia similar a la potencia para inhibir la reabsorción de un gran porcentaje del sodio
ouabaina, aumento en la secreción de prostaglandina E, prostaciclina filtrado, siendo de gran utilidad en pacientes con la función de
y kalidina, y disminución de la reactividad del musculo liso vascular filtración glomerular disminuida. Por otro lado actúan aumentando
370
la capacitancia venosa y disminuyendo la resistencia vascular Estados hipocalcémicos.
renal. De este modo incrementan el flujo sanguíneo renal (FSR),
\a~al\ la médula renal y disminuyen su hipertonicidad. Así decrece la Hiperaldosteronismo.
reabsorción de agua en el túbulo colector, excretando gran cantidad Obesidad
de orina diluida. Su efecto es de corta duración por presentar el
llamado "fenómeno de frenado", que consiste en el aumento de la Reacciones adversas
reabsorción fraccional de sodio en el túbulo contorneado proximal y Tiazidas
distal, para proteger al organismo de la depleción ilimitada de sodio.
Hipokalemia
Este grupo de diuréticos son llamados también diuréticos de techo
alto o más recientemente, inhibidores del transporte acoplado Hiponatremia
Na+-K+-2 CI- en la porción ascendente del asa de Henle. Son los Hipercalcemia
diuréticos más potentes y dicha potencia se explica porque en
la porción gruesa de la rama ascendente del asa se reabsorbe Hiperglucemia
alrededor del 25% de los solutos libres filtrados, y en las porciones Hiperuricemia
más distales ya no existe la capacidad de rescatar el exceso de
soJutos que no se reabsorbieron en esta porción de la nefrona. Cambios en el perfillipídico (aumento de TGC y colesterol)
Entre los diuréticos ahorradores de potasio, la espironolactona, Hipotensión ortostática

y la eplerenona que bloquean competitivamente la acción de la Arritmias (al asociar con fármacos proarritmogénicos)
aldosterona, resultan útiles en el tratamiento de la hipertensión
asqciada a hiperaldosteronismo y en pacientes con HTA e Impotencia
insuficiencia cardiaca. El mecanismo de acción de los antagonistas Gastrointestinales
de la aldosterona, es bloquear el efecto fisiológico de la aldosterona,
que como está bien aceptado, penetra a la célula epitelial renal y Diuréticos de Asa
se une con los receptores específicos para esteroides, forma un Hipokalemia
complejo activo que estimula la expresión génica y la formación de
proteína inducidas por aldosterona (PIA) las cuales a su vez activan Hipomagnesemia
los canales de sodio y las bombas de sodio preexistentes, a las Hipocalcemia
cuales se les enominan silentes, poque se mantienen sin funcionar
hasta recibir la señal de activación por las PIA. Hipovolemia
En resumen, el mecanismo de acción de la espironolactona es Hiperglucemia

antagonizar en forma competitiva la unión de la aldosterona con los Hiperuricemia
receptores de membrana específicos para los mineralocorticoides
y así impedir la acción de la aldosterona. La retención de potasio Cambios en el perfillipídico
se explica porque la aldosterona en condiciones fisiológicas retiene Oto toxicidad
un ión de sodio en el medio interno a cambio de perder un ión de
potasio o de hidrógeno y al no captar el sodio, por accioón de la Deshidratación
espironolactona, tampoco se pierde el potasio y sí se permite la Nocturia, prostatismo y retención urinaria en ancianos.
pérdida del sodio con el consiguiente efecto natriurético y diurético.
Diuréticos ahorradores de potasio
La potencia de los diuréticos ahorradores de potasio en general es
pbre, ya que como actúan en sitios muy distales de la nefrona, la Hiperkalemia (evitar administrar en insuficiencia renal o en
carga de sodio es menor de 5% de la filtrada y más bien su utilidad quienes reciban suplementos de potasio o IECAs)
clínica ha sido en combinación con otros diuréticos para tratar de Precauciones generales
neutralizar la pérdida de potasio que ellos producen.
Gota
Insulino resistencia
Los diuréticos son especialmente recomendados para el tratamiento
de la hipertensión, especialmente en: Arritmias ventriculares
Mayores de 70 Alteración de la función renal (tiazidas)
años Embarazo
Raza negra FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS DE ACCiÓN CENTRAL
Alto consumo de sal El sector del SNC que posee mayor actividad sobre la regulación
de la presión arterial es el Bulbo Raquídeo. Existen en él regiones
Síndrome de Gordon (HTA con aumento de la kalemia y VFG
que aumentan la descarga simpática (sustancia gris periventricular,
normal)
núcleos reticulares lateral y ventral, núcleos parvocelular y
371
gigantocelular) y regiones que inhiben la actividad simpática,
Principal metabolito es el conjugado con sulfato
(núcleos reticulares paramedianos, ventromediales y del rafe).
Excreción
Sobre estas estructuras bulbares actúa el núcleo del fascículo
solitario, el cual es estimulado por aferencias que llegan desde el Renal 50 a 70 % como metabolito sulfoconjugado y 25% sin
seno carotídeo y barorreceptores aórticos. El núcleo del fascículo modificar.
solitario inhibe a las neuronas bulbares que estimulan la actividad
Precauciones
simpática, y estimula al núcleo ambiguo y dorsal del vago, los cuales
actúan sobre la actividad parasimpática produciendo bradicardia y Metildopa y sus metabolitos interfieren con las técnicas de
disminución del volumen sistólico. fluorescencia para determinar catecolaminas en orina, por
lo tanto pueden originar falsos positivos en el diagnóstico de
De esta manera cambios a nivel del seno carotídeo o barorreceptores
Feocromocitoma.
aórticos, resulta en un aumento o disminución de la descarga
simpática o parasimpática cuya función es mantener la presión Reacciones adversas
arterial. Los fármacos antihipertensivos de acción central son
Los que se observan en forma más frecuente son:
agonistas de receptores alta2 adrenérgicos presinápticos,
inhibiendo la descarga simpática del SNC. Así disminuye la Sedación
presión arterial, la frecuencia cardiaca y la resistencia vascular
Somnolencia
periférica.
Sequedad de boca
Los fármacos antihipertensivos con acción a nivel central son:
Disminución del estado de alerta
Alta metildopa
Torpeza mental
Clonidina
Guantacina Depresión psíquica
Guanabenz Congestión nasal

Cefalea
ALFA METILDOPA
Mareos
Mecanismo antihipertensivo
Eyaculación retardada
La estimulación alta 2 adrenérgica central es el mecanismo
de acción responsable de su actividad antihipertensiva. La alfa Impotencia sexual
metildopa ingresa al terminal presináptico, siendo transformada por
Hipotensión postural
decarboxilación en alfa metildopamina, ésta ingresa a la vesícula
sináptica y por acción de la enzima dopamina beta hidroxilasa es Parkinsonismo
metabolizada en alfa metilnoradrenalina. Con el impulso nervioso es
Ginecomastia
liberada, estimulando ros receptores alfa 2 adrenérgicos centrales,
sobre todo los ubicados a nivel del tracto solitario, reduciendo la Galactorrea
descarga adrenégica al sistema cardiovascular, y así evitando
En el uso prolongado se observan alteraciones de tipo
la liberación de renina a nivel renal. La alfametildopa produce
inmunológico:
disminución de la resistencia vascular periéfica (RVP) disminuyendo
la PA. No disminuye el gasto cardiaco (GC). Test de Coombs directo (+) y anemia hemolítica, ambos
Farmacocinética asociados a anticuerpos de tipo Inmunoglobulina G.
Absorción Disfunción hepática relacionada con enfermedad hepatocelular.

Clínicamente se manifiesta como una enfermedad de tipo viral,
Biodisponibilidad oral 25- 50 % colestasis hepática, hepatitis granulomatosa, necrosis hepática
Distribución y cirrosis. Esto obliga a la suspensión del fármaco.
Generalizada alcanzando SNC. Otras reacciones de hipersensibilidad son: Miocarditis,

Síndrome Lupus like, Fibrosis retroperitoneal, Leucopenia y
Niveles pico en plasma se obtienen a las 2 - 6 hs trombocitopenia.
Vida media 1 a 1.5hs Indicaciones o aplicaciones terapéuticas
Duración de los efectos: 24 hs Hipertensión Estadio 1 y 2, asociado a un diurético (pacientes
Metabolismo muy selctivos)
Hepático 50 % Hipertensión en el embarazo (Pre-eclampsia)

Insuficiencia renal y HTA (No disminuye el flujo renal)
372
CLONIDlNA
Cefaleas
Mecanismo antihipertensivo
Sedación
La clonidina posee propiedades agonistas alfa2 presinápticas, con
Retención de líquido
lo cual inhibe la liberación de noradrenalina, esta disminuye su
concentración en plasma y en consecuencia desciende la presión Constipación
arterial.
Hipotensión ortostática
El efecto antihipertensivo de la clonidina se evidencia también por
Impotencia sexual
medio de la estimulación de receptores adrenérgicos postsinápticos
ubicados en el núcleo del tracto solitario. Esto produce una inhibición Precauciones
de los efectos vasoconstrictores simpáticos eferentes basales en
la periferia y en la vasculatura renal. Las mismas propiedades Evitar el uso de clonidina durante la lactancia. Debido a la
estimuladoras alfa adrenérgicas que causan una reducción de la somnolencia que produce, se aconseja no conducir vehículos,
presión sanguínea de origen central, tienen efectos opuestos en la ni manejar máquinas industriales. En el 50% de los pacientes,
vasculatura periférica la suspensión brusca de la ingesta puede producir una crisis
hipertensiva del tipo feocromocitoma. Esto se observa dentro de las
Farmacocinética 12 a 24horas. De la última toma, y la TA puede elevarse a niveles
Absorción mayores que la previa al tratamiento.
Droga lipofílica que se absorbe bien por el tubo digestivo luego de Este efecto denominado efecto rebote, puede evitarse disminuyendo
su administración oral. la dosis gradualmente o administrar bloqueantes alfa periféricos al
suspender la droga.
Biodisponibilidad oral: 75-100 % Interacciones
Rectal: 95 % Potencian los efectos sedantes de los fármacos ansiolíticos,
Transdérmica: 60 % neurolépticos, antiepilépticos e hipnóticos.
Vías de administración Antidepresivos tricíclicos y AINE disminuyen su efecto

antihipertensivo.
Vía intramuscular, intravenosa en microgoteo o con bomba de
Diuréticos, vasodilatadores directos, haloperidol, y
infusión, vía subcutánea y vía transdérmica en forma de parches.
clorpromazina, aumentan su efecto terapéutico.
Distribución
Indicaciones o aplicaciones clínicas
Atraviesa barrera hematoencefálica y alcanza placenta.
Antihipertensivo como monoterapia o combinado con otras drogas
Unión a proteínas: 20-40 % antihipertensivas, como los diuréticos. La clonidina es la droga más
Metabolismo efectiva del grupo de acción central.
Otras indicaciones:
Vida media de eliminación: 6 a 24 horas, la cual aumenta en la
insuficiencia renal. En inyección epidural puede ser efectiva en el tratamiento de dolores
Presenta metabolismo hepático y estos son inactivos de cáncer no aliviados por analgésicos opioides.
Excreción Síndrome de abstinencia por opioides, benzodiazepinas, nicotina y

alcohol.
Renal: 65-70 % (filtración y secreción tubular).
Efectivo para prolongar efectos anestésicos y analgésicos durante
Heces: 22 % la cirugía.
Alcanza leche materna. Profilaxis de migraña.
Dentro de los primeros minutos de la administración endovenosa Reemplazo durante terapia estrogénica para control de la
rápida, se observa un ligero aumento de la presión arterial por menopausia.
estimulación de receptores periféricos alfa2, los cuales son de Diagnóstico de feocromocitoma.
acción vasoconstrictora, pero este efecto luego es revertido por la
acción central de la droga, disminuyendo la presión arterial. Forma de presentación y dosificación: comprimidos de 0,025,
0,1 Y 0,3 mg en Adultos: Dosis inicial 0,1 mg dos veces al dia. A
Reacciones adversas
continuación incrementar 0,1 a 0,2 mg al dia según respuesta. La
Los que se observan con más frecuencia son: dosis límite habitual es de 0,2 a 0,8 al dia en dosis dividida.
Somnolencia GUANABENZ
Sequedad de boca Es un fármaco activo por vía oral agonista de receptores alfa2
373
adrenérgicos centrales, con un perfil central similar al de la Clonidina. Excreción
Presenta las ventajas de disminuir los niveles de colesterol total en 5 Renal 80 % por secreción tubular
a 10% Y producir menor retención hídrica que Clonidina.
No es dializable
Farmacocinética
Precauciones
Absorción
Las mismas que para guanabenz
Biodisponibilidad oral 75 %
Reacciones adversas
Distribución
Sequedad de boca
Unión a proteínas 90 %
Menor somnolencia que clonidina
Volumen de distribución 7 a 13 l/kg.
Síndrome de abstinencia luego de 2 - 7 días de suspendido
Metabolismo
el tratamiento
Extensamente metabolizada.
BLOQUEANTES ALFA ADRENÉRGICOS
Vida media de eliminación 4 a 6 horas
Los bloqueantes de los receptores alfa adrenérgicos, son un grupo
Excreción de drogas que actúan inhibiendo la interacción de adrenalina
noradrenalina y otros agentes simpaticomiméticos con lo~
Renal, menos del 1 % se excreta sin cambios por la orina.
receptores adrenérgicos.
Heces 16 % Mecanismo de acción
No dializable por su alta unión a proteínas.
Su acción se centraliza principalmente en la interrupción de la
Reacciones adversas acción de las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina) con el
receptor alfa1 postsináptico.
Insuficiencia hepática y renal
Los receptores adrenérgicos tipo alfa1, de ubicación postsináptica,
Sedación
producen un aumento intracelular de los niveles de inositol trifosfato
Vértigo y diacilglicerol por medio de una proteina G. Dentro de los receptores
alfa1 se distinguen 3 subtipos:
Sequedad de boca
Alfa 1-A
Somnolencia
Alfa 1-B
Debilidad
Alfa 1-D
Hipertensión rebote
Los efectos de los bloqueantes selectivos son:
Relajación del músculo liso arteriolar (disminuye la resistencia
Hipertensión Estadio 2, como monodroga o en combinación con
arteriolar, sin modificar el volumen minuto).
diuréticos.
Relajación del músculo liso venoso (aumentando la capacitancia)
GUANFACINA
Disminuyen el colesterol total
Droga antihipertensiva central de acción similar a clonidina
Disminuye las lipoproteínas de baja densidad (LDL)
Farmacocinética
Aumentan las lipoproteínas de alta densidad (HDL)
Absorción
Disminuyen los triglicéridos
Administración oral
Mejora la intolerancia a la glucosa
Biodisponibilidad oral 81 a 100 %
Disminuye el tono del músculo liso prostático y del cuello de la
Distribución Unión a proteínas 71 % vejiga
Volumen de distribución 6 I/kg Según estudios recientes disminuirían la expresión de los
genes que codifican para las proteínas de shock térmico (HSP
Metabolismo
70) presentes en la patología cardiaca mediada por estres.
Hepático 50 % Farmacocinética
Por oxidación ácido mercaptúrico Prazosín, Doxazosín, Terazosín, Urapidilo
Conjugación con sulfato y ácido glucurónico
Vía de administración oral
Vida media de eliminación: 12 a 24 hs.
374
Vida media 2-3 h 11 h 12-18 h 4-24 h respectivamente. diuréticos o los inhibidores de la enzima convertidora. Actualmente
este grupo de fármacos es utilizado principalmente en la hipertensión
Absorción asociada a otras patologías como ejemplo:
Digestivo Digestivo, Digestivo 90% Digestivo 72% Pacientes con insuficiencia renal
Unión a proteínas 90-95%, 98-99%, 90-95%, 75% Pacientes que desean mantener actividad física (debido a
Metabolismo que disminuye la resistencia periférica y mantiene el volumen
minuto)
Hepático
Pacientes con Diabetes tipo 11
Excreción
Pacientes con Hiperplasia Prostática Benigna
Renal 2% Y Heces; Renal 0,5-9% y Heces 65%; Renal 30% y Heces
Pacientes con alteración del perfillipídico en sangre
60%; Renal 50-70% y Heces 20%
Reacciones Adversas Otras aplicaciones posibles para los bloqueantes alfa-1
selectivos son:
Dentro de los efectos no deseados que presentan este grupo de
Falla cardiaca congestiva (disminuyen la pre y poscarga)
drogas, debe remarcarse el Fenómeno de primer oosls, un cuadro
clínico de hipotensión ortostática, acompañado de taquicardia Síndrome de Raynaud
refleja, palpitaciones, mareos y astenia que puede finalizar con un
Envenenamiento por escorpión (Indian red scorpion)
cuadro sincopal. Este efecto se presenta aproximadamente en el 50
% de los pacientes tratados con cualquiera de los bloqueantes alfa1 Vejiga neurogénica
selectivos.
Angina de Prinzmetal
Este efecto puede ser evitado mediante la administración de la
Mejoramiento de la disfunción ventricular izquierda post
primera dosis antes de acostarse, o comenzar con dosis bajas
isquémica
durante las primeras semanas. Actualmente existe una nueva
formula farmacéutica de doxazosina, en la que se incorpora un Síndrome X (mejora la sensibilidad a la insulina en 25%)
procedimiento de liberación osmótica, que hace que la molécula
Temblor esencial
pase a la circulación en forma constante durante las 24 horas,
minimizando el efecto de la primera dosis. BET ABLOQUEANTES
Otros efectos adversos Los betabloqueantes son de amplia utilización en la farmacoterapia
Hematológicos: cardiovascular. Su uso prácticamente se extiende a las más variadas
patologías en esta área, desde hace ya muchos años. Son junto a la
Leucopenia aspirina, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina,
Cardiovascular los bloqueantes de los receptores AT1 y las estatinas, entre los
fármacos que probaron reducir en forma significativa la mortalidad
Edema periférico cardiovascular.
Taquicardia, palpitaciones En el tratamiento de la hipertensión forman parte de casi todas las
Oigestivo terapias de inicio. Además son drogas cuya acción sinérgica puede
ser aprovechada en casos de hipertensión refractaria.
Vómitos, diarrea, dolor abdominal, hepatotoxicidad
Sistema Nervioso
La acción antihipertensiva de los beta-bloqueantes se debe al
Cefaleas, mareos bloqueo del receptor beta presináptico, disminuyendo la actividad
Genito urinario simpática a nivel cardiaco, renal, arterial y nervioso. Estos efectos
producen:
Disfunción sexual (eyaculación retrógrada, priapismo), enuresís
Disminución de la actividad cardiaca
Oermatológico
Disminución de la secreción de renina y angiotensina 11
Rash cutáneo, eccemas, prurito
Disminución de la sensibilidad barorrefleja
Otros:
Disminución de la resistencia del tono venoso
Lupus Eritematoso Sistémico (prazosína)
Disminución de la respuesta presora de catecolaminas con el
El uso de estas drogas como primera elección para el tratamiento de ejercicio.
la hipertensión arterial ha sido reemplazado por los b-bloqueantes,
375
8) Enmascaran cuadros de hipoglucemia en pacientes diabéticos
9) Retrasan la recuperación de las hipoglucemias inducidas por
Cardioselectividad: Es la alta afinidad por el bloqueo de los insulina
receptores beta1 con respecto a los beta 2, aunque es una
propiedad dosis dependiente. 1 O) Aumentan los triglicéridos en plasma
Actividad simpaticomimética intrinseca: Esta propiedad 11) Disminuyen las concentraciones de HDL -colesterol
determina la capacidad de algunos beta-bloqueantes de Interacciones medicamentosas
actuar como agonistas parciales, minimizando así la actividad
depresora cardiaca. Beta bloqueante asociado a efecto
Actividad estabilizante de membrana: son los de mayor AINES: (Indometacina) Disminuyen efecto antihipertensivo (por
efecto antiarrítmico. inhibición de la síntesis de prostaciclinas vasculares y por retención
de sodio)
Actividad combinada: Corresponde a un bloqueo alfa1
adicional. Tanto el Carvedilol como el Labetalol poseen esta Epinefrina: Hipertensión severa y bradicardia (por estimulación alfa
característica que los hace más efectivos en la reducción de la adrenérgica y descarga vagal)
resistencia periférica. Colestiramina, Colestipol Aumentan la absorción del beta
Plaquetas: El propranolol puede reducir los estados de bloqueante
hiperagregabilidad en pacientes en los que esto es inducido por Rifampicina y Fenobarbital: Aumentan el metabolismo de los
un aumento de las catecolaminas circulantes. beta-bloqueantes, disminuyendo su concentración plasmática
Perfillipidico: Tienen un efecto desfavorable al disminuir los Indicaciones o aplicaciones terapéuticas
niveles de colesterol HDL.
En la actualidad, han demostrado un significativo descenso de la
Flujo coronario: Los betabloqueantes aumentan la perfusión morbimortalidad, y son considerados como fármacos preferidos en
coronaria durante la diástole. Este beneficio es el eje de la el tratamiento de la hipertensión arterial leve, moderada y grave.
indicación en el tratamiento del angor. Un estudio mostró una reducción en la mortalidad en pacientes
Además mejoran el consumo miocárdico de oxígeno por ser ancianos con HTA, otro en la enfermedad coronaria. En el Estudio
bradicardizantes. La disminución de la presión a este nivel provee MAPHY se demostró la superioridad de los beta-bloqueantes frente
una protección adicional sobre el accidente de placa. a los diuréticos en la reducción de stroke y mortalidad total.
Fármacos beta-bloqueantes: Select, ASI, Liposol, Alfa Bloq. La elección de un beta bloqueante en especial para el tratamiento
de la HTA es indistinto clínicamente, todos tienen similar efecto
Acebutolol Sí: + ++ - antihipertensivo, diferenciándose en sus propiedades y en sus
Atenolol Sí: - - - reacciones adversas. Estos además tienen como ventaja la posibilidad
de combinarse con otros antihipertensivos (diuréticos, inhibidores
Carvedilol No: - ++ +
de la enzima convertidora, bloqueantes cálcicos, antihipertensivos
Labetalol No: + +++ +. de acción central), posibilitando así la administración de menores
dosis.
Metoprolol Sí: - +++ -
VASODlLATADORES DIRECTOS
Pindolol No: +++ ++ -
Estos fármacos, fueron utilizados hasta hace poco, como drogas de
Propanolol No: - +++ -
tercera línea, cuando la combinación de diuréticos y bloqueantes
Selectividad: Selectividad beta 1.ASI: actividad simpaticomimética adrenérgicos fallaban en el control de la presión arterial. Con la
intrínseca. Liposol: liposolubilidad aparición de vasodilatadores de diferentes tipos que son muy
bien tolerados en su uso como drogas de primera y segunda
Reacciones adversas
línea, ha comenzado una mayor y más temprana aplicación de los
1) Trastornos gastrointestinales vasodilatadores en la terapéutica de la hipertensión.
2) Impotencia sexual Fármacos con acción relativa en arterias y venas
3) Bradicardia Hidralazina
4) Síndrome de Raynaud Minoxidil
5) Por supresión brusca pueden agravar cuadros de angina de Nitroprusiato de Sodio

pecho, elevando así la posibilidad de muerte súbita. Diazóxido
6) Broncoespasmo Nitroglicerina
7) Trastornos del sueño (insomnio) Bloqueantes Cálcicos
376
Reacciones adversas
lECA
Los efectos adversos del nitroprusiato son:
Bloqueantes Alfa
Hipotensión arteria/
Los vasodilatadores arteriales: Hidralazina, Diazóxido, Minoxidil,
tienen el siguiente mecanismo de acción: Robo coronario
Hidra/azina: vasodilatador directo Hipoxemia
Diazóxido: estimula los canales de potasio en el músculo liso Los efectos adversos del cianuro son:
vascular. Cianometahemog/obinemia
Minoxidi/: estimula los canales de potasio en el músculo liso Acidosis /áctica
vascular.
En caso de cianometahemoglobinemia, se puede administrar
Éstos al producir vasodilatación, incrementan la liberación de la vitamina B12, que formará cianocobalamina en vez de tiocianato.
noradrenalina, la que a su vez incrementa la renina plasmática, Cuando el nitroprusiato se administra más de 24 a 48 horas, y
frecuencia cardiaca, contractilidad cardiaca y retención de agua. en presencia de alteraciones de la función renal, puede aparecer
NITROPRUSIATO DE 50010 toxicidad por acumulación de tiocianato:
Mecanismo de Acción Anorexia
Actúa relajando la fibra muscular de los vasos de resistencia y Náuseas

capacitancia. Es metabolizado en la propia célula a óxido nítrico, Vómitos
que activa la guanilato ciclasa lo cual genera formación de GMPc
y en consecuencia vasodilatación. Este mecanismo es distinto Fatiga
al de la nitroglicerina, lo que explicaría la diferente potencia de Desorientación
estos compuestos en sitios vasculares distintos, y que el uso de
nitroglicerina produce tolerancia, pero no el del nitroprusiato. Por Psicosis tóxica
otro lado, el óxido nítrico inhibe la agregación palquetaria. El tiocianato se elimina por hemodiálisis en la insuficiencia renal.
Efecto Farmacológico HIDRALAZINA
Dilata tanto las arteriolas como vénulas, desencadena taquicardia
Droga vasodilatadora de baja utilidad en la actualidad, básicamente
refleja, sin aumento del gasto cardiaco, ya que la venodilatación,
por sus efectos circulatorios (taquiarritmias, retención hidrosalina),
disminuye el retorno venoso. En general conservan el flujo sanguíneo
suele indicarse asociada a betabloqueantes y diuréticos para
renal y la filtración glomerular, y aumenta la actividad de renina
minimizar los efectos descriptos.
plasmática.
En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca severa demostró
A nivel coronario, puede generar robo coronario. No obstante, es
disminuir la mortalidad asociada a dinitrato de isosorbide (Estudio
útil en la insuficiencia cardiaca del infarto agudo de miocardio con
VHeFT -1). Sin embargo la ausencia de regresión de hipertrofia
hipertensión.
ventricular izquierda, limita actualmente su indicación.
Farmacocinética
Absorción
Genera la liberación de óxido nítrico a través del endotelio vascular,
Debe ser administrado por vía endovenosa lenta continua. El inicio (arteriolas y arterias pequeñas) observándose como efecto final
de la acción ocurre a los 30 segundos y el pico máximo hipotensivo la relajación del músculo liso vascular. Farmacológicamente se
aparece a los 2 minutos. Al suspender la infusión, el efecto produce una caída en la TA, con taquicardia sinusal refleja, aumento
desaparece antes de los 3 minutos. de la renina plasmática y retención de líquido.
Metabolismo Farmacocinética
Se reduce en el músculo liso, con una vida media de 1 minuto, Absorción

liberando óxido nítrico. Por otra parte, en los eritrocitos, el
Buena absorción en tubo digestivo. Inicio de acción en 20-30
nitroprusiato se transforma en ion cianuro, el cual es metabolizado
minutos.
por la rodanasa hepática hacia tiocianato, este último tiene una vida
media de entre 3 y 7 días. Distribución
Excreción Baja biodisponibilidad sistémica, por rápida acetilación.
El tiocianato se elimina casi por completo en la orina, por lo que Metabolismo

en insuficiencia renal, se acumula produciendo un síndrome N-acetilación hepática e intestinal. Fenotipos de acetilación rápidos
psicoorgánico.
377
Efecto farmacológico
y lentos. Vida media 1 hora.
El efecto más destacado es la vasodilatación arterial y arteriolar,
Excreción
con nula acción sobre el sistema de capacitancia. Además se
evidencia un claro incremento en el gasto cardiaco, secundario al
Es un 80% renal y el resto por heces. reflejo simpático, con aumento en la frecuencia cardiaca, retención
Reacciones adversas de líquido y elevación de renina.
Farmacocinética
Cefalea
Buena absorción por tubo digestivo, es metabolizada a minoxidil N-O
Nauseas sulfato. Inicio de acción promedio de una hora, con una duración de
Hipotensión acción de casi 24 horas.
Taquicardia Se elimina por vía hepática en un 80%, y el resto libre por heces.
Angor Reacciones adversas

Retención hidrosalina
Durante laadministración prolongada, debe vigilarse cuidadosamente
la concentración plasmática de tiocianato, evitando que la misma Taquicardia sinusal
exceda 0,1 mg/ml.
Angor
Rash cutáneo
Emergencia hipertensiva
Hipertricosis
Disección aórtica
Pericarditis
Insuficiencia cardíaca congestiva crónica
Indicado en HTA refractaria, yen HTA asociada a falla renal.
Preeclampsia o eclampsia
DlAZÓXIDO
Contraindicaciones
La indicación de esta droga en emergencia hipertensiva ha
Hipersensibilidad conocida a la Hidralazina sido sustituida por el nitroprusiato de sodio. Su uso se limita en
primer y segundo trimestre del embarazo (pero puede emplearse situaciones en que no se dispone de bombas para infusión de
en la fase final de la gestación si no hay otra alternativa segura nitroprusiato o falta de monitorización permanente de la TA.
o cuando la propia enfermedad acarree riesgos graves para la Mecanismo de acción
madre o la criatura)
Activa directamente los canales de potasio sensibles a ATP del
Insuficiencia hepática músculo liso vascular, con dilatación del mismo.
Síndrome símillupus (fiebre, rash, artralgias,) Se produce relajación arterial y arteriolar, sin efecto venoso. Hay
Anemia hemolítica. aumento del flujo coronario, descarga simpática refleja, aumento
del gasto cardiaco y retención hidrosalina.
Taquicardia grave e insuficiencia cardiaca.
Farmacocinética
Insuficiencia miocárdica debida a obstrucción mecánica
De administración exclusivamente parenteral, y una vida media de
Insuficiencia cardiaca aislada del ventrículo derecho a
20-60 horas. Del 50 al 80% se metaboliza en hígado, el resto se
consecuencia de hipertensión pulmonar (cor pulmonale). elimina por heces. La dosis media es de 15-30 mg/min, en infusión
Indicaciones lenta.
Hipertensión en el embarazo Reacciones adversas
Crisis hipertensivas. (Indicación por vía IV) Taquicardia
Insuficiencia cardiaca Retención de agua y sodio

Hiperglucemia
MINOXlDll
Alergia
Vasodilatador muy potente, se utiliza para HTA severa y falla renal.
Indicado en HTA refractaria y crisis hipertensiva en la eclampsia.
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE LA
Es una prodroga, metabolizándose a minoxidil N-O sulfato, el cual ANGlOTENSINA
activa canales de potasio regulados por ATP, favoreciéndose la
salida del ión de la célula muscular vascular. De esta manera se Los inhibidores de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (lECA)
genera hiperpolarización y relajación de la misma.
378
son quizá la familia de antihipertensivos que más terreno ha ganado fundamentalmente de la interacción de su grupo SH con un ion
en las últimas décadas en la terapia antihipertensiva, a pesar de los zinc. El enalapril, se une a 7 puntos de fijación con una acción más
lineamientos de manejo de la HTA propuestos por los organismos potente que el captopril.
internacionales como la Organización Mundial de la Salud y el JNC-
Mecanismo de acción antihipertensiva de los lECA
VII en 2.003.
El principal mecanismo de acción de los lECA es la inhibición de la
Clasificación
ECA tanto tisular como circulante, que es la enzima responsable de
Pueden clasificarse según su estructura química en los siguientes la coversión de angiotensina I a angiotensina 11 y, en consecuencia,
grupos: del bloqueo de la cascada del sistema renina-angiotensina-
aldosterona. Esta acción la ejerce al interaccionar con el átomo de
Grupo sulfhidrilo: captopril y derivados: alacepril, zofenopril.
zinc que contiene la ECA en su centro activo y que es el lugar de la
Grupo dicarboxilo: enalapril y derivados: cilazapril, lisinopril,
unión de la angiotensina 1.
perindopril, quinapril, ramipril, benazapril, espirapril,
trandolapril. Vale la pena resaltar que el bloqueo de la ECA reduce la angiotensina
11 por un lado, pero incrementa la bradicinina (que es degradada
Grupo fósforo: fosinopril por la ECA a compuestos inactivos) por el otro, y que ambos
efectos son igualmente importantes para poder lograr los efectos
También pueden clasificarse en profármacos y fármacos: los
cardiovasculares de los lECA, ya que por un lado se bloquea el
carboxilatos (excepto el lisinopril) se denominan profármacos.
efecto vasopresor y estimulante de procesos deletéreos a la función
Es decir, requieren activación hepática para establecer su efecto
cardiovascular de la angiotensina 11 y por el otro se estimula el efecto
farmacológico deseado y no deseado. Estod profármacos, además,
de la bradicinina que ejerce una acción vasodilatadora a través de
presentan mejor biodisponibilidad oral que las propias moléculas
sus receptores 82 endoteliales, que median la síntesis y liberación
activas. (Cuadro 1.4.)
de óxido nítrico (NO), que es capaz de producir vasodilatación y
Cuadro 1.4. Clasificación de los lECA según su Estructura Química otros efectos benéficos sobre la función cardiovascular. Además,
la bradicinina a través del mismo mecanismo antes indicado,
Grupo produce la síntesis y liberación de prostaglandinas y del factor
Fármaco Prodroga hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF).
sulfidrilo
Estudios recientes han constatado que los lECA son capaces
Captopril Si No (droga activa) de estimular también la síntesis de óxido nítrico a través de la
Enalapril No Si (metabolito activo: enalaprilato) activación directa de los receptores 81 de cininas. Estos receptores
Lisinopril No No (droga activa) se expresan poco en condiciones fisiológicas, pero en ciertas
Ramipril No Si (metabolito activo: ramiprilato) situaciones patológicas, como la isquemia y la ateroesclerosis,
Cilazapril No Si (cilazaprilato) aumentan su expresión. Otro posible mecanismo involucrado en la
Perindopril No Sí (metabolitoactivo: perindoprilato)
acción de los lECA sería un aumento de los niveles de angiotensina
Quinapril No Si (quinaprilato)
1-7. Ésta se forma a partir de la angiotensina I acumulada tras
Trandopril No Si (trandoprilato)
la administración de estos fármacos, ya que interfieren en los
Farmacodinamia mecanismos de retroalimentación negativa de asa, tanto corta
Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) como larga, sobre la liberación derenina. La formación es mediada
son un grupo de fármacos que se relacionan con la inhibición por la acción de endopeptidasas no sólo sobre la angiotensina 1,
parcial del sistema renina angiotensina aldosterona, complejo sino también sobre la angiotensina 11. La angiotensina 1-7 ejerce
mecanismo regulador de la homeostasis cardiovascular. Los efectos una acción vasodilatadora que se ha implicado en la acción de los
farmacológicos de estos fármacos derivan principalmente de la lECA, al estimular la liberación de cininas y, en consecuencia, de
inhibición de la formación de angiotensina 11. prostaglandinas y óxido nítrico.
El bloqueo enzimático correspondiente determina fundamentalmente La inhibición de la feA produce:

dos fenómenos: Dilatación arteriolar, con disminución de la presión arterial, y de
1. Menores niveles de angiotensina 11 la postcarga.
2. Mayores niveles de bradiquininas Atenuación de la acción estimulante de la AII sobre la actividad
nerviosa simpática. Esto provoca mayor vasodilatación y
En consecuencia, el sistema pierde capacidad vasoconstrictora, tiene
descenso de la precarga. Es por este efecto que los lECA no
menos respuesta aldosterónica y se da el predominio plasmático
aumentan la frecuencia cardiaca.
de sustancias vasodilatadoras como son las prostaglandinas. Son
fármacos que han demostrado beneficios muy importantes en la Inhibición de la secreción de aldosterona, con lo que aumenta
hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca. la excreción de Na+ yagua.
Son inhibidores competitivos de la ECA, por lo que bloquean la Disminuye la liberación de ADH (que es estimulada por la AII),
conversión de Al en AII. Lo hacen interactuando con varios sitios incrementando la eliminación de agua libre.
de la enzima; por ejemplo, el captopril se une a 5 sitios, con una
afinidad 30 veces mayor que la angiotensina 1. Su actividad depende
379
Inhibe la degradación de bradiquinina (aumentando sus niveles):
cuadros de hipoglucemia en todo tipo de diabéticos.
la EGA es la misma que la kinasa 11, enzima que degrada a esta
hormona. La acumulación de esta, estimula la síntesis de NO y Atenúa el fenómeno de peroxidación de lípidos.
prostaciclina, lo cual protege al endotelio y contribuye al efecto
Ejerce su acción sobre el barrido de radicales libres.
vasodilatador.
Indicaciones clínicas y efectos farmacológicos
Las acciones de estos fármacos a corto plazo dependen de la
inhibición del SRA circulante, mientras que a largo plazo se Hipertensión arterial: son eficaces en el tratamiento de la HTA
mantienen por inhibición de los SRA tisulares, sobre todo de los leve, moderada y severa, pudiendo utilizase como monoterapia ya
vasos. que no producen retención de agua y Na+ ni taquicardia refleja, o
en combinación con otros fármacos.
Por sus efectos hemodinámicos, los lEGAS están considerados
como vasodilatadores, ya que como mencionamos en los lECA son muy recomendables en ciertas formas de HTA:
párrafos anteriores producen vasodilatación al incrementar
HTA en pacientes diabéticos: ya que no modifican el perfil
el óxido nítrico (vía aumento de bradicinina) y por bloquear la
glucémico, tienen un efecto renoprotector, con disminución de
respuesta presora inducida por angiotensina 11. Los lEGAS son
la proteinuria y disminución de la progresión de insuficiencia
potentes antihipertensivos (independientemente del nivel de renal; también sensibilizan los tejidos a la insulina.
renina circulante) a excepción de la hipertensión inducida por
hiperaldosteronismo primario y tienen como contraindicación la HTA asociada a dislipidemia: porque no alteran el metabolismo
hipertensión renovascular con riñón único. Por otra parte se han lipídico.
descrito otras indicaciones terapéuticas de los lEGAS, sobre todo HTA maligna.
en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en el postinfarto del
miocardio en su fase aguda. HTA por tumores secretores de renina.
Se ha puesto especial énfasis en el efecto nefroprotector de los Son indicados cuando los de primera línea (diuréticos,
lEGAS, ya que han logrado demostrar su capacidad para dilatar la betabloqueantes) están contraindicados o no son eficaces.
arteriola eferente y disminuir así la presión intraglomerular, evitando Insuficiencia cardiaca
la hiperfiltración, uno de los mecanismos de daño glomerular
presentes en el paciente hipertenso y causa directa de la proteinuria. Son fármacos efectivos en el tratamiento de esta patología, ya
que disminuyen la pre y la postcarga; Estos efectos se traducen
En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca han tenido gran clínicamente como un descenso de la presión de fin de diástole,
aceptación, ya que al bloquear a la EGA circulante, disminuyen las mejoría del índice cardiaco y de la clase funcional de estos pacientes.
resistencias periféricas y retención de sodio yagua, además de Además, en diversos estudios como el SAVE y el CONSENSUS, se
ejercer un supuesto efecto benéfico sobre la fibrosis y remodelación ha demostrado que aumentan la sobrevida.
vascular y cardiaca.
Otro uso terapéutico es en el Post infarto agudo de miocardio
Las evidencias a favor de un efecto predominante sobre e/ SRA (iniciar antes de las 24 horas). Disminuyen la incidencia de IAM y
tisu/ar son: angina inestable en estos pacientes (Estudio SOlVO)
Eficacia antihipertensiva en pacientes con niveles de renina La acción beneficiosa de los lEGA en la insuficiencia cardiaca se
bajos. basa, sobre todo, en que bloquean el mecanismo neurohumoral
Persistencia del efecto anthipertensivo 24 horas. después de que perpetua esta enfermedad. La insuficiencia cardiaca es una de
una dosis de enalapril, cuando ya los niveles de AII yaldosterona las situaciones en la que el SRA está activado al máximo (por la
son similares a los del pretratamiento. disminución del FPRE), lo que origina una gran vasoconstricción,
que intenta aumentar la presión de perfusión tisular, con incremento
Aumento progresivo de las concentraciones de AII con el de la pre y la postcarga. Al interrumpir este mecanismo, disminuyen
tratamiento crónico hasta llegar a los niveles normales, sin la resistencia periférica. Ello se traduce en los efectos de los lECA a
pérdida de la eficacia terapéutica.
través de lo siguiente:
Es importante destacar cambios hemodinámicos que son resultante Vasodilatacion (VD) arterial y venosa
de la inhibición de la EGA:
Resistencia periférica (RP)
Amortiguación de la reflexión de la onda arterial
Presion arterial sistólica y diastólica (PAS y PAD)
Aumento de la distensibilidad aórtica
Inhibe la acción facilitadora de conducción simpática de la
Reversión de la hipertrofia cardiaca y vacular
Aldosterona y ADH
Desplazamiento del umbral inferior de la autorregulación Excreción de agua y Na+
cerebral hacia niveles más bajos de PA.
Inhibe SRA vascular
El captopril además:
Detiene la progresión de aterosclerosis
Incrementa la sensibilidad a la insulina, lo que puede generar
380
Efecto antihipertensivo Hipertensión renovascular
Los inhibidores de la ECA producen los siguientes efectos en la HTA: Los lECA son drogas efectivas y seguras en el tratamiento de la
HTA renovascular secundaria a estenosis unilateral de la arteria
Reducen considerablemente las cifras de PA casi en cualquier
renal. En esta patología, si bien ocurre una caída del VFG en el riñón
hipertenso, aunque parecen tener mejor respuesta en jóvenes
afectado al administrar el lECA, ocurre un aumento del filtrado en
hiperreninémicos, de raza blanca, con frecuencia cardiaca
riñón contralateral lo cual resulta en una aparente estabilidad de la
elevada y metabólicamente enfermos.
función renal.
Mejoran la disfunción endotelial.
Una situación distinta es la que se da en la estenosis bilateral de
Revierten la hipertrofia cardiaca y vascular. las arterias renales, ya que en esta situación, el mantenimiento del
filtrado glomerular depende exclusivamente ....
Desplazan el umbral inferior del fenómeno de autorregulación
cerebral, asegurando una perfusión tisular adecuada. Aumento de la tolerancia al ejercicio aumento de la sobrevida
de la activación permanente e intensa del SRA por la disminución
Protegen el metabolismo de hidratos de carbono y lípidos, no
del VPRE. Al administrar el lECA se neutraliza este mecanismo y
interfiriendo el normal tratamiento de pacientes diabéticos y
se produce una importante caída del filtrado glomerular que puede
dislipémicos. desencadenar una insuficiencia renal aguda. Sin embargo esto no
Mejoran la reserva del flujo coronario. se observa siempre (incidencia de IRA del 25 al 60%).
Previenen la tolerabilidad de los nitratos en hipertensos Glomerulopatías: Al inducir la vasodilatación de la arteriola
coronarios. eferente, disminuyen la hipertensión glomerular que es uno
de los mecanismos que llevan al daño crónico del glomérulo.
Reducen las complicaciones y eventos reales en el hipertenso Se ha demostrado también, que disminuyen la proteinuria en
diabético (efectos independientes del descenso de la PAlo pacientes con síndrome nefrótico. Es por estas acciones que se
Los lECA producen una disminución de la presión de fin de diástole habla del "efecto renoprotector" de los lECA y se utilizan en el
del ventrículo izquierdo y de la presión del capilar pulmonar, y tratamiento de las glomerulopatías.
un aumento del volumen minuto, con la consiguiente mejoría de En los pacientes diabéticos, por el mismo mecanismo,
los síntomas retrógrados y anterógrados de la falla cardiaca. Se prolongan el estadio preclínico de la nefropatía diabética
observa además, mejoría de la tolerancia al ejercicio. Los efectos (microalbuminuria) enlenteciendo de esta manera, la evolución
hemodinámicos se verifican en forma aguda y permanecen en a la fase clínica de la enfermedad (proteinuria macroscópica) y
el largo plazo. Se ha observado, con el tratamiento crónico, una hacia la insuficiencia renal. Así prolongan la sobrevida del riñón
reversión de la hipertrofia ventricular izquierda. diabético.
Efectos de los lECA en la insuficiencia cardiaca
Protección cardiaca y vascular: En el Estudio HOPE, se
Los efectos beneficiosos de los lECA en la insuficiencia cardiaca se demostró reducción de la mortalidad total, disminución de la
deben a: hospitalización y disminución de eventos de stroke en pacientes
con HTA.
Restaurar la facultad vasodilatadora sin generar todavía mayor
efecto cronotrópico positivo. Efectos adversos
Inhibir sistemas renina angiotensina locales (en corazón) que Relacionados con su mecanismo de acción
parecen ser responsable de la perpetuación del deterioro Probablemente relacionados con el mecanismo de acción
sistólico.
No relacionados con el mecanismo de acción
Tener efecto antirremodelado cardiaco y vascular.
Relacionados con su mecanismo de acción:
Tener efecto protector de la nefropatía que es muchas veces
consecuencia de una inadecuada precarga renal en pacientes 1. Hipotensión y deterioro de la función renal: ocurre
con deterioro sistólico severo. principalmente en pacientes con intensa activación del SRA, por
interrumpir este mecanismo homeostático. Es más frecuente
Ser fármacos de primera elección en pacientes con disfunción en pacientes con insuficiencia cardiaca. Las situaciones que la
sistólica pero automáticos por fallo de bomba. favorecen son aquellas en las que hay una disminución de la
Ser fármacos de primera elección en pacientes con actividad de renina plasmática elevadad (VPRE) o hiponatremia,
insuficiencia cardiaca diastólica por su efecto antialdosterónico en ellas tanto la presión arterial como el filtrado glomerular son
y antibibrótico. sostenidos por este sistema. Estos efectos adversos se observan
con todos los fárfmacos del grupo, sin embargo la hipotensión
Disminuir la morbimortalidad, progresión del cuadro clínico es más frecuente con captopril, ya que este fármaco posee un
e internaciones en pacientes sintomáticos con insuficiencia comienzo de acción rápido. No es común si el paciente tiene
cardiaca congestiva. función renal normal.
381
Efectos adversos 1. Exantemas: varían desde reacciones morbiliformes a urticaria;
Deshidratación moderada o severa. aparecen durante las primeras semanas de tratamiento. A
veces se acompañan de fiebre, eosinofilia y anemia hemolítica,
Balance negativo de agua por uso de diuréticos. en estos casos hay que suspender el tratamiento.
Insuficiencia cardiaca clase funcional 11I o IV. 2. Pérdida de la percepción gustativa o disgeusia: es un efecto
Depleción de Na+ adverso poco frecuente, puede ocurrir con cualquier lECA.
También pueden aparecer ulceras bucales y sabor metálico.
Este efecto prácticamente no se observa en hipertensos esenciales
compensados. 3. Neutropenia: es una complicación rara, se observa principalmente
en pacientes con colagenopatías y otros desordenes
2. Hiperkalemia: la aldosterona estimula la excreción renal de inmunológicos.
potasio. Al disminuir la liberación de esta hormona, se pierde En estos, se recomienda el monitoreo bisemanal de leucocitos
esta acción, y se produce el aumento de este ión. En general, los durante el tratamiento. Es un cuadro reversible.
incrementos del K+ en sangre no son muy importantes, siempre y
cuando el paciente no tenga alteraciones del manejo del mismo. 4. Proteinuria: es muy poco frecuente, y se observa en
pacientes tratados con captopril, a dosis altas, que presentan
Estos efectos adversos se observan con todas las drogas del grupo, colagenopatías o deterioro de la función renal. Se produce por
sin embargo la hipotensión es más frecuente con captopril, ya que el desarrollo de mecanismos inmunológicos.
esta droga posee un comienzo de acción más rápido.
5. Disnea leve: principalmente en pacientes asmáticos.
Probablemente relacionados con su mecanismo de acción
1. Tos: tiene una incidencia del 5 al 20%. Puede aparecer dentro de 6. Efectos inespecificos: trastornos gastrointestinales como
las primeras semanas, hasta 6 meses de iniciado el tratamiento. Se pancreatitis e ictaricia col estática, cefalea, mareos y fatiga.
observa frecuentemente en mujeres, pacientes de raza negra y china. Contraindicaciones:
Es una tos seca, irritativa y no productiva. Ocurre con igual frecuencia
Embarazo y mujeres en edad fértil sin protección (durante el
con todos los fármacos del grupo. Para hacer el diagnóstico, se debe
segundo
suspender la droga 4 días (reemplazar con otro fármaco, por ejemplo: y tercer trimestre porque pueden causar lesión y muerte fetalj
bloqueantes AT1). Si desaparece con la suspensión y regresa con
la reindicación del tratamiento, sugiere fuertemente el diagnóstico Angioedema
sospechado. Si este efecto adverso es tolerado por el paciente, se Insuficiencia renal severa (creatinina mayor a 3 mg/dlj
continua con la droga, si es intolerable, se debe cambiar la droga.
Estenosis arteria renal bilateral
Si al cuarto día de interrumpido el tratamiento, la tos continúa,
Estenosis arteria renal unilateral en riñón único
buscar otra causa. La hipótesis más aceptada sobre la fisiopatología
de la tos, es por la acumulación de bradikinina en el árbol bronquial, Enfermedad renal inmunológica (principalmente del colágeno)
debido a que su degradación es inhibida por los lECA. Esta estimula
Neutropenia preexistente
las terminales sensitivas de las fibras tipo C, generándose la tos. Si
se suspende la medicación, la tos desaparece en 4 a 5 días. Hipotensión sistémica
2. Angioedema y anafilaxia: se trata de una tumefacción de la Hipersensibilidad a la droga
lengua, labios y otros sitios de la cara, edema de mucosas, pudiendo Estenosis aórtica severa
llegar al edema de glotis, ocurre dentro de la primera semana del
tratamiento, y no parece ser dosis dependiente. Su frecuencia es de Interacciones
1/1000. Las hipótesis fisiopatológicas de su producción son:
1 . Monitorear la kalemia con diuréticos ahorradores de potasio y
Aumento de la bradikinina suplementos dietarios de potasio.
Desarrollo de anticuerpos anti lECA. 2. AINES disminuyen el efecto antihipertensivo de los lECA
(alreducir su efecto vasodilatador)
Inhibición de la acción del inactivador de la estearasa del factor
I del complemento. 3. Quinapril reduce la absorción de tetraciclinas
Aumento de los niveles de histamina. 4. lECA favorece la toxicidad dellitio
El tratamiento de este cuadro se realiza con adrenalina y corticoides, 5. Los antiácidos disminuyen notablemente la biodisponibilidad
y deben ser definitivamente proscriptos los lECA. oral de los lECA.
6. Betabloqueantes adrenérgicos: sinergismo de efecto
antirrenina.
No relacionados con su mecanismo de acción: Farmacocinética
Son mucho más frecuentes con captopril que con el resto de las CAPTOPRIL
drogas del grupo, esto se atribuye al grupo sulfidrilo que posee. Se
presentan en general con dosis altas. Debe administrarse en ayunas, ya que los alimentos disminuyen su
382
absorción. Tiene una biodisponibilidad del 65%. Se une en un 25% una vida media de aproximadamente 3 horas. El 97% de quinapril o
a la albúmina. El 50%, se metaboliza en el hígado y es eliminado quinaprilato circulando en el plasma están unidos a proteínas.
junto con la droga activa por riñón, con una vida media plasmática
En pacientes con insuficiencia renal, la vida media aparente de
de 2 a 3 hs. También se metaboliza en plasma por oxidación. No hay
eliminación de quinaprilato se incrementa conforme disminuye el
acumulación importante en presencia de insuficiencia renal, aunque
aclaramiento de creatinina. Estudios farmacocinéticos en pacientes
en estadios terminales debe ajustarse la dosis.
en estado final de enfermedad renal en hemodiálisis crónica o
ENALAPRIL diálisis peritoneal ambulatoria continua, indican que la diálisis tiene
poco efecto en la eliminación de quinapril y quinaprilato. Hay una
Después de la administración oral se absorbe un 60% de la droga. Su
correlación lineal entre la aclaración plasmática de quinaprilato y
biodisponibilidad no se altera en presencia de alimentos. El enalapril es
el aclaramiento de creatinina. Las concentraciones de quinaprilato
una prodroga que se activa en hígado por desesterificación produciendo
están reducidas en pacientes con cirrosis alcohólica debida a una
enalaprilato que es el metabolito activo. Se une en un 60% a la desesterificación defectuosa de quinapril.
albúmina. Su vida media plasmática es de 11 hs., pero su vida media
de eliminación es de 30 hs., por la intensa fijación a la ECA del suero. CILAZAPRIL
En la insuficiencia renal, la dosis, debe ajustarse según el clearance Administrado por vía oral posee una biodisponibilidad del 45 al 85%,
de creatinina. El cálculo de la dosis puede hacerse con la siguiente que no se modifica por los alimentos. Es una prodroga, que se activa
formula: en el hígado a cilazaprilato, su metabolito activo.
Clearance de creatinina del paciente Dosis IR = dosis usual x 100 El cilazaprilato se elimina completamente por orina sin
modificaciones. Presenta una vida media bifásica, de 1,5 a 2 hs.
LlSINOPRIL
con una segunda fase de 30 a 50 hs. En la insuficiencia renal se
Es un derivado del enalaprilato y es una droga activa. Tiene una debe ajustar la dosis según el clearance de creatinina.
buena absorción en tubo digestivo, con una biodisponibilidad del
PERINDOPRIL
50%, la cual no se modifica por los alimentos. No se une a las
proteínas del plasma, y se elimina completamente por riñón con La administra por vía oral, en una o dos tomas diarias, sin interferir
una vida media plasmática de 13 horas, pero su vida media de los alimentos en su absorción. Perindopril es una prodroga, que se
eliminación es mayor a 30 hs. hidroliza en el hígado, dando lugar a la formación de su metabolito
activo: el perindoprilato, que se excreta por orina.
En la insuficiencia renal se debe ajustar la dosis de la misma forma que
con el enalapril. Es muy útil en pacientes con insuficiencia hepática. En el Estudio PROGRESS (perindopril 4mg/día) se redujo la
QUINAPRIL incidencia de stroke
Recurrente
Después de su administración oral, por lo menos 60% de una
dosis de quinapril administrada oralmente es absorbida del tracto RAMIPRIL
gastrointestinal. La absorción de quinapril no es alterada por las
El ramipril es el etilester del ramiprilato, su metabolito activo, el
comidas. Posee un metabolito activo, el quinaprilato. Quinapril tiene
cual se genera en el primer paso hepático, luego de la absorción del
una vida media plasmática de aproximadamente de una hora.
ramipril en el tubo digestivo.
Quinaprilato es eliminado principalmente por excreción renal y tiene
Cuadro 1.5. Características Farmacocinéticas y Dosis de los lECA
Cmax Semivida BD Exc. Renall Afectacion Dosis Interaccion

lECA
Plasma-tica (horas) (%) biliar Insuf. Renal/Biliar (mg/dia) con alimentos
Captopril 1 2 65 80/20 Si/No 100-150 Si

Citazapril 1-2 8-24 80 Renla Si/No 2,5-5 No
Delapril 0,5-2 4-8 60-90 Renal NolNo 30-90 No
Enalapril 3-4 11 60 Renal Si/No 20-40 No
Espirapril 2-3 2-40 45 40/60 Si/Si 3-6 Si
Fisonopril 3 11,5 40 70/30 Si/No 10-40 No
Imidapril 7 7-9 42 50/50 Si/Si 2,5-10 Si
Lisinopril 6-7 12 30 Renal Si/No 20-80 No
Moexipril 0,8 1,3-9,8 13 Hepatica Si/Si 7,5-30
Perindopril 2-3 10 60-75 70/30 Si/No 4-8 Si
Quinapril 1-2 15 60 70/30 Si/No 20-40 No
Tomado de Laera-Julia P, Lopez-Jarami/lo P, Cachofeira-Ramos V. En: Velazquez. Farmacología Básica y Clínica 19". Edición, 2019
Ramipril 3-4 13-17 54-65 90/10 Si/No 2,5-5 No
383
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA 11 (ARA Mecanismo de acción
11) Estos fármacos son antagonistas competitivos de los receptores de
La angiotensina 11 es un péptido que se origina a partir de la activación angiotensina 11, con mayor especificidad por el subtipo AT1 que AT2.
del SRA. La formación de esta hormona induce vasoconstricción Como este péptido puede ser sintetizado fuera del SRA (por ejemplo,
periférica por acción directa a nivel del músculo liso vascular, en el corazón, la vía más importante de su síntesis no es a través del
estimula la síntesis de aldosterona, que aumenta la reabsorción de SRA, sino que es por una serino proteasa), los bloqueantes
sodio yagua, e incrementa la actividad simpática. Cabe señalar que AT1 ejercen un control más efectivo de la acción de esta que
los efectos de la angiotensina 11 son mediados a través de receptores los lECA; Pero a diferencia de estos últimos, estas drogas no
AT1, AT2, AT3 Y AT4. Las funciones de los receptores AT3 y AT4 aún provocan aumento de bradiquinina ya que la actividad de la enzima
no están aclaradas. En los seres humanos la expresión del receptor convertidora se conserva. Con esto se pierde el efecto vasodilatador
AT2 se reduce después del nacimiento y predomina el receptor de esta hormona, pero no se presentan los efectos adversos
AT1. Sin embargo, en situaciones patológicas como la insuficiencia producidos por ella como el angioedema y la tos.
coronaria, fibrilación auricular y miocardiopatía dilatada, se asocian
a un incremento del receptor AT2. En resumen,los antagonistas de laAJI evitan la unión de ésta a su
principal
La activación de los receptores AT1 y AT2 da lugar a efectos opuestos; receptor: el AT1. De esta manera, estas drogas son muy efectivas en el
los AT1 median la mayoría de los efectos asociados a la angiotensina control de la hipertensión arterial, la hipertrofia del ventrículo izquierdo,
11. Por el contrario, la activación de los receptores AT2, antagonizan
la insuficiencia cardiaca y la remodelación post infarto.
muchos de los efectos del estímulo AT1, y este antagonismo incluye la
propia fijación de la proteína AT2 al receptor AT1. Por el bloqueo de los ANTAGONISTAS ATl EN HTA
receptores AT1, los sartanes impiden los efectos de la angiotensina Estos fármacos provocan un descenso gradual de la presión arterial sin
11 e incrementan la formación tanto de angiotensina I como de
modificar la frecuencia cardiaca. Si bien con la primera dosis se observa
angiotensina 11, lo que provoca lo siguiente: 1) la angiotensina 11 el efecto hipotensor, este va en aumento y se hace máximo a las 4
estimularía los receptores AT2, y 2) aumentaría la formación de semanas de tratamiento aproximadamente. Además, se observó que la
angiotensina directamente a partir de la angiotensina 11 por la ECA, e AII aumenta la producción de radicales libres del 02 e inhibe la síntesis
indirectamente al aumentar la actividad de la ECA, utilizando los otros de óxido nítrico, lo que produce disfunción endotelial y posteriormente,
sistemas enzimáticos formadores de angiotensina. El estímulo AT2 desarrollo de arteriosclerosis. Por lo que los bloqueantes AT1, usados
entre otros, tiene efectos antiproliferativos y produce vasodilatación crónicamente, mejoran esta patología al antagonizar los efectos de la
por liberación de óxido nítrico (NO), prostaglandinas y bradiquinina. AII, e incrementar la síntesis de óxido nítrico (NO).
En consecuencia, las acciones de la AII son mediadas principalmente Otras acciones
por dos tipos de receptores: los ATl (los más importantes), que se
encuentran en el músculo liso vascular, el riñón, el cerebro y en el Producen una regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo.
pulmón, y los AT2 que se hallan en los órganos reproductores, en el En pacientes con IAM disminuyen la dilatación auricular y
cerebro y en el tejido fetal. La potente actividad vasoconstrictora de ventricular, como también impiden la progresión del remodelado
la AII conduce a la hipertrofia del músculo liso vascular. post infarto.
Recientemente se han conocido los mecanismos moleculares Con respecto a la función renal, disminuye la resistencia
que intervienen en este efecto. Este péptido, actuando sobre los
vascular en este órgano, con lo cual aumenta el flujo plasmático
receptores AT1, promueve la activación de una proteína kinasa
llamada P38 MAP (P38 mitogen activated protein), que a su vez renal y la excreción urinaria de sodio.
induce la fosforilación de una heat shock protein (HSP27), esta sería En transplantados renales hipertensos, reduce la proteinuria.
la cascada de eventos que conducen a la contracción del músculo
Efectos adversos
liso por angiotensina. Esta actividad vasomotora lleva, a largo plazo,
al remodelado vascular y arteriosclerosis. En este proceso, cumple Cefalea: es el efecto adverso más frecuente
una función relevante la fibronectina. El estímulo de los receptores
Hipotensión
AT1, activa la proteína AP1, la cual induce un aumento en la
expresión del gen de la fibronectina, con el consiguiente incremento Hiperkalemia
de esta proteína responsable del remodelado.
Efecto de primera dosis (hipotensión ortostática), es poco
El Losartan es el primer ARA 11 obtenido a mediados de la década frecuente
de los años 90, y posteriormente el resto de los sartanes. Estos
fármacos se diferencian entre ellos por las siguientes propiedades Infección respiratoria alta, sinusitis, síntomas símil resfrío,
faramacológicas: a) características farmacocinéticas; b) tipo de rinorrea y/o congestión nasal, otalgia.
antagonismo (competitivo o insuperable); c) afinidad relativa por Diarrea o malestar estomacal
el receptor AT1, y d) velocidad de disociación del receptor. Estas
distintas propiedades pueden tener importancia clínica en relación Mareos y somnolencia: dado que estos efectos se dan con
con su duración de acción. frecuencia, estas drogas deben ser utilizadas con precaución
o evitar su uso en pacientes que manejen maquinaria o
conduzcan vehículos.
384
Reacciones alérgicas. Es la droga patrón de este grupo.
Mialgias Farmacocinética
Insomnio Se administra por vía oral. Los alimentos no afectan su absorción,
por lo cual puede administrarse en ayunas, o con las comidas. Tiene
Interacciones
una biodisponibilidad del 33%. El losartán se activa en el hígado
Con diuréticos ahorradores de potasio: puede presentarse luego del primer paso hepático. Su vida media es de 6 a 9 hs. Se
hiperkalemia. metaboliza mayormente en este órgano por el citocromo P450.
El alcohol puede potenciar el efecto hipotensor de estas drogas, CANDESARTAN
como así también aumentar la intensidad de los mareos y la Farmacocinética
somnolencia. Administrada por vía oral, presenta una biodisponibilidad del 13%,
La asociación con otras drogas antihipertensivas puede que no es afectada por los alimentos. Posee una vida media de 9 hs.
producir una hipotensión severa. IRBESARTAN
El consumo de drogas para el control del apetito (anfetaminas),
Cinética
del asma (corticoides, agonistas beta), descongestivos
(efedrina, seudoefedrina), que tienen un efecto vasoconstrictor, Se usa por vía oral, con un 60 a 80% de biodisponibilidad, la cual
disminuyen la acción terapéutica de lossartanes. no se modifica con las comidas. Su vida media es de 11 a 15 horas,
siendo su vía de eliminación más importante la renal, por lo que debe
ajustarse la dosis cuando la función de este órgano es insuficiente.
Embarazo: Todos los fármacos de este grupo están contraindicadas VALSARTAN
en el embarazo, sobre todo durante el segundo y tercer trimestre.
Son fármacos clasificadas por la FDA como clase D, o sea que hay Farmacocinética
evidencias de teratogenia en humanos observadas en estudios
Vía de administración oral, tiene una biodisponibilidad del 25%,
clínicos y en fase 4. Sus efectos en la gestación incluyen hipotensión puede ingerirse con las comidas o alejado de ellas. La vida media
severa, falla renal e injuria o muerte fetal. es de 6 hs.
Lactancia: el candesartán e irbesartán pasan a la leche materna en TELMISARTAN
estudios preclínicos. Por lo cual se recomienda no administrarlas
durante la lactancia. Farmacocinética
Insuficiencia hepática: el losartán y el telmisartán se eliminan Se da por vía oral, la biodisponibilidad es dosis dependiente,
principalmente por el hígado, por lo cual sus niveles plasmáticos aumentando cuanto mayor sea la dosis. Tiene una vida media de 24
aumentan en este caso. horas aproximadamente. La principal vía de eliminación es la biliar,
Insuficiencia-renal: puede agravarse con el uso de estas drogas. más del 97% de la droga se excreta sin modificaciones de esta
Así mismo, ellrbesartán, se elimina por esta vía por lo que se debe manera. Solo pequeñas trazas son encontradas en orina.
ajustar la dosis. Presenta un volumen de distribución muy elevado, de 500 litros, lo
Insuficiencia cardiaca severa: (con fracciones de eyección muy que indica una importante unión a los tejidos. Se une en un 99,5%
bajas): la disminución de la presión arterial puede agravarla. a las proteínas plasmáticas, tanto a la albúmina como a la alfa1
glicoproteina ácida. Como la eliminación renal del telmisartán es
Hipersensibilidad a los fármacos
despreciable, no se requiere ajustar su dosis en la insuficiencia
LOSARTA renal, tampoco se elimina por hemodiálisis.
N
Cuadro 1.6. Resumen de las características farmacocinéticas y dosis de los ARA 11
Cmax t~ Eliminación Afectación por Dosis (mg/ ln1eracción
Fármaco (horas) (horas) BD(%) Renal/Biliar Insuf. Renal! día) con
hepática alimentos
Azilarsartan 1,5-3 11 60 57-52 No/Si 40-60 No
Candesartan 3-4 9 15 33-67 Si/No 4-16 No
Eposartan 1-2 5-9 13 22-87 Si/Si 600-800 Si
Irbesartan 1,5-2 11-15 60-80 20-80 No/No 150-300 No
Losartan 1-3 2 (6-9) 33 75-25 No/Si 25-100 Minima
Olmesartan 1-2 13 26 40-60 No/No 25-100 No
Tlmisartan 0,5-1 24 40-60 Biliar No/Si 40-80 Si
Valsartan 2-4 6 -25 20-80 No/Si 80-160 Si
385
INHIBIDORES DE LA RENINA Mecanismo de acción
Los recientes avances en el conocimiento molecular de la renina, han Se comporta como antagonista competitivo del angiotensinógeno
permitido obtener inhibidores de la actividad de la renina con interés en la renina, ya que ocupa el sitio activo de la enzima e impide
terapéutico real. Existen tripéptidos y dipéptidos (Ej. Enalquireno) que lo haga el angiotensinógeno, y por tanto, su conversión en
con acción antihipertensiva demostrada en seres humanos por vía Angiotensina 1.
intravenosa. Aunque existen análogos no peptídicos (Remilquireno Farmacocinética
y otros), la biodisponibilidad oral es pobre y la semivida corta.
Se administra por vía oral, se absorbe rápidamente y alcanza la
Actualmente, uno de los primeros inhibidores de la renina de concentración plasmática máxima (Cm.,.) entre 2 y 4 horas después
naturaleza no peptídica es el Alisquireno, activo por vía oral, con de la administración. La biodisponibilidad por vía oral es del1 ,5 a12,6
indicación en el tratamiento de la hipertensión arterial y en otras %. La administración de alimentos ricos en grasas reduce la Cmax
patologías cardiovasculares y renales. Están en estudio otras porque disminuyen su absorción. Sus concentraciones plasmáticas
moléculas como el Remilquireno y Zanquireno. El modo de acción en equilibrio estacionario se alcanzan después de 5 a 8 días de
de estos fármacos consiste en la competición con el angiotensinógeno tratamiento. Circula en plasma unidos a proteínas plasmáticas en un
por la unión al sitio activo de la renina; sin embargo, la renina no 49,5 %. El aclaramiento hepático es del 10% y alrededor de un 1%
es capaz de actuar sobre estos análogos del angiotensinógeno para del producto se excreta por el riñón en forma inactivada. Al parecer
producir angiotensina I y, por lo tanto, se bloquea la activación del la enzima CYP3A4 es la responsable de su biotransformación. En
sistema. Por ello cuando se utilizan los inhibidores de la renina, estudios in vitro se metaboliza a través del citocromo P450, pero no
se observa una disminución de la actividad de renina plasmática se comporta como inhibidor o inductor de las isoenzimas.
y de las concentraciones plasmáticas de angiotensinas I y 11 Y de
aldosterona. No obstante, como consecuencia de la interrupción Reacciones adversas
de los mecanismos de retroalimentación negativa de la renina, se Puede producir diarrea, cefalea, mareos y fatiga. Al igual que los
produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de esta otros fármacos que interfieren con el Sistema Renina Angiotensina,
enzima. está contraindicado en el embarazo porque puede dar lugar a
AlISKIRENO malformaciones fetales, por lo que no debe utilizarse en éstas ni en
las que planean quedarse embarazadas; otra contraindicación es
Este fármaco reduce la actividad de la renina plasmática, posiblemente en la estenosis de la arteria renal.
impidiendo la formación de angiotensina I y 11, Y disminuyendo las
concentraciones plasmáticas y urinarias de aldosterona. Aunque Interacciones farmacológicas
aumenta la liberación de renina, ésta es inhibida, y la capacidad de La administración conjunta de Alisquireno con atenolol, warfarina,
formación de angiotensinógeno 1, medida como actividad de renina lovastatina, digoxina, celecoxib, hidroclorotiazida, ramipril,
plasmática, está reducida. valsartán, metformina y amlodipino no modifica las concentraciones
Farmacodinamia plasmáticas del inhibidor de la renina ni del fármaco administrado
conjuntamente, excepto los de furosemida que pueden disminuir. El
La administración de hasta 640 mg de Alisquireno en voluntarios Irbesartán puede disminuir la Cmax de Alisquireno, y la atorvastatina
sanos produce una reducción, dependiente de la dosis, de actividad y el Ketoconazol aumentarla, pero no se ha establecido si estas
de la renina plasmática y las concentraciones de Angiotensina modificaciones pueden tener repercusión clínica. Por lo tanto, no
I y Angiotensina 11 y Aldosterona. Paralelamente se produce un se conocen interacciones clínicamente relevantes de Alisquireno
incremento de la renina. Inicialmente existe un efecto natriurético con otros medicamentos utilizados en pacientes con enfermedad
que desaparece al cabo de 8 días de administración repetida. En cardiovascular.
sujetos normotensos no reduce de forma significativa la presión
arterial ni la frecuencia cardiaca. Dosificación: 150 a 300 mg al día.
A dosis de 160 mg disminuye la Angiotensina 11 circulante en la Modificaciones del estilo de vida
misma medida que 20 mg de Enalapril, pero produce un mayor
incremento de la renina plasmática, lo que prueba un mayor grado Han demostrado ser efectivas en la disminución de la TA, además
de inhibición del sistema. Ensayos clínicos en pacientes hipertensos de reducir otros factores de riesgo (dislipemias, diabetes etc.).
han demostrado que ela eficacia del Alisquireno es comparable la de
Aun cuando las modificaciones del estilo de vida por si solas no
algunos ARA 11, con un perfil de seguridad semejante al del placebo.
fueran adecuadas para controlar la TA, pueden lograr reducir la
El Alisquireno posee una buena eficacia antihipertensiva cuando se medicación antihipertensiva utilizada.
utiliza como monoterapia, la que se incrementa si se asocia tanto
Modificaciones del estilo de vida para el control y prevención
al ECA (Ramipril) como al ARA 11 (Valsartan, losartan e irbesartan),
de la hipertensión
o diuréticos (Hidroclorotiazida), normalizando el incremento de la
actividad de renina plasmática producida por estos tres grupos de Reducción de peso
fármacos. Limitar ingesta diaria de alcohol
Incrementar actividad física aeróbica
386
Reducir la ingesta de sodio al aumento de la PA, y los síndromes clínicos de preeclampsia y
Mantener la ingesta adecuada de potasio eclampsia. Previo a la indicación de fármacos debe evitarse la
administración de fármacos teratogénicos o que alteren el desarrollo
Mantener una ingesta adecuada de calcio y magnesio fetal. Si bien la metildopa es el fármaco de elección en el embarazo,
Abandonar el hábito del tabaco podnan utilizarse otros antihipertensivos con excepción de los lECA
y Losartan.
Reducir la ingesta de grasas saturadas y colesterol
Enfermedad cerebrovascular y coronaria
FORMAS CLÍNICAS DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL
En pacientes con antecedentes de Accidente cerebrovascular
Hipertensión refractaria (ACV) o accidente isquémico transitorio (TIA), los niveles de PA
Se considera que un paciente padece HTA refractaria cuando con están directamente relacionados con el riesgo de padecer eventos
un plan terapéutico que incluya modificaciones en el estilo de vida, cerebrovasculares y enfermedad coronaria. El adecuado y estricto
y una terapia con drogas combinadas en dosis adecuadas (tres control de la PA, asegura una reducción en el riesgo absoluto de
fármacos, y una de ellas debe ser un diurético), no logre reducirse aparición de estos eventos. Muchas de los fármacos utilizados para
por debajo de 140/90 mmHg, o por debajo de 140 mmHg de PAS en el tratamiento de HTA, han mostrado reducir el riesgo de re infarto
casos de hipertensión sistólica aislada. y muerte cardiovascular como los beta bloqueantes (25%). Los
lECA en pacientes con falla cardiaca redujeron un 20% el riesgo de
Causas de HTA refractaria:
infarto de miocardio y muerte súbita.
Escasa adherencia al tratamiento Insuficiencia cardiaca
Causa secundaria no sospechada
Los lECA han mostrado reducir un 15% la mortalidad en estos
No cumplimiento en las modificaciones de estilo de vida pacientes, y una reducción mayor en la morbilidad relacionada con
insuficiencia cardiaca.
Tratamiento crónico con drogas que aumenten la TA
Dislipemias
Crisis Hipertensivas:
En pacientes con HTA e hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia
Emergencias y Urgencias
no solo el control de la PA debe incluirse en el programa de
Este evento se define como un incremento notable de la PA, prevención, sino también otros factores de riesgo cardiovascular.
generalmente con cifras diastólicas superiores a 120-130 mmHg, Debe recomendarse una dieta baja en colesterol, y como fármacos
Afecta al 1 % de los hipertensos. Su gravedad se corresponde no antihipertensivos los de efecto neutral sobre los lípidos, como los
solo con la elevación absoluta de la PA, sino también con la rapidez lECA o inhibidores AT1, calcioantagonistas y alfabloqueantes.
de su desarrollo, inhabilitando la actividad de los mecanismos Diabetes
autorreguladores de compensación.
En pacientes con diabetes e HTA debe evitarse la utilización de
Las crisis pueden denominarse urgencias hipertensivas, (aumento diuréticos y beta bloqueantes debido al estado de insulinorresistencia
de la PA con síntomas asociados, sin lesión orgánica aguda o de estos pacientes. Los fármacos recomendados de mayor eficacia
continuada), o emergencias hipertensivas, (aumento de la TA con son los inhibidores de la ECA y los inhibidores AT1.
lesión orgánica aguda o continuada).
RESUMEN DE LAS FORMAS DE PRESENTACiÓN Y DOSIFICACiÓN
Las manifestaciones más frecuentes de lesión orgánica aguda o DE LOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS ESENCIALES
continuada son las lesiones de la retina (hemorragias, exudados,
o edema de papila), corazón (edema pulmonar, isquemia o infarto Hidrclorotiazida: comprimidos de 25 y 50 mg.
de miocardio), sistema nervioso central (alteraciones de conciencia, Dosificación: Adultos, vía oral 12,5 a 25 mg al día; edad avanzada,
convulsiones, coma) y renales (hematuria y azoemia). inicialmente 25 mg al día.
URGENCIAS y EMERGENCIAS Furosemida: Comprimidos de 40 mg. Sol. para inyección 10 mg/
Fármacos de elección y dosis mi ampolla de 2 mI.
HTA severa aguda: Nitroprusiato de sodio 0,3 a 2 ug/kg/min Dosificación: Adultos, vía oral inicialmente 40 mg al día, en pauta
HTA más isquemia miocárdica: Nitroglicerina 0,25 a 5 ug/kg/ ascendente, mantenimiento 20 a 40 mg al día; se puede aumentar a
80 mg al día o más en caso de edema resistente. En edema agudo
mino Esmolol 50-250 ug/kg/min
de pulmón, por inyección intravenosa lenta, Adultos 20 a 50 mg,
HTA más falla cardiaca: Enalapril 0,25 a 5 mg bolo LV. si es necesario se aumenta con incrementos de 20 mg cada 2
horas; si la dosis única eficaz es mayor de 50 mg, condiderar la
HIPERTENSIÓN EN POBLACIONES ESPECIALES
administración en infusión intravenosa lenta a una velocidad que no
Embarazo supere los 4 mg/minuto.
La hipertensión asociada al embarazo representa una situación Alfa metildopa (Metildopa)
especial por el riesgo de morbimortalidad materna y fetal asociado Forma de presentación y dosificación: Comprimidos de 500 mg.
387
vra oe anmtmstracton oral. Dosis adultos, 500 mg dos veces al día, máximo se alcanza a las 3 a 6 semanas de iniciado el tratamiento.
hasta4 gramos al día en hipertensión arterial sistémica Aliskireno: comprimidos de 150 y mg recubiertos con película.
Espironolactona: Comprimidos de 25 mg. Adultos, vía oral 100 a Dosis en adultos, 150 mg una vez al día. En pacientes en los
200 mg al día, que se incrementa si es necesario a 400 mg al día en que la presión arterial no este adecuadamente controlada, puede
edema resistente; dosis de mantenimiento habitual 27 a 200 mg al aumentarse hasta 300 mg una vez al día.
día. Como adyuvante en la insuficiencia cardiaca grave, por vía oral,
Conclusiones
dosis habitual en adultos 25 mg al día.
De acuerdo a la International Society of Hypertension, la elección
Amilorida, clorhidrato: edema, administrada en monoterapia, por
vía oral, inicialmente 10 mg al día, distribuida en una o dos tomas, del fármaco de inicio puede incluir diuréticos, beta bloqueantes,
ajustando según respuesta (máximo 20 mg al día). En combinación inhibidores de la ECA, antagonistas AT1 , bloqueantes cálcicos o alfa
con un diurético tiazidico o de Asa, por vía oral, inicialmente 5 mg al bloqueantes.
día, y se incrementa a 10 mg si es necesario (máximo 20 mg al día). Se ha demostrado que cada incremento de 20 mmHg de
Atenolol: Comprimidos de 50 y 100 mg. Dosificación en Adultos. 50 PA sistólica, y/o 10 mmHg de PA diastólica duplica el riesgo
cardiovascular, esto se evidencia a partir de valores de PA
mg una vez al día (dosis superiores raramente necesarias)
desde 115/75 mmHg.
Propranolol: Comprimidos de 40 mg, Ampollas 1 mg/ml. Dosis
Es fundamental para la evaluación de la HTA, el conocimiento,
adultos, de acuerdo a requerimientos hasta 240 mg al día.
estratificación y control de los factores de riesgo cardiovascular.
Hdralazina: Comprimidos de 10 Y 50 mg. Dosis Adultos, vía oral
En pacientes ancianos la reducción de la hipertensión sistólica
inicialmente 10 mg cada seis horas durante los primeros 2 o 4 días;
reduce el stroke, los eventos cardiovasculares y la mortalidad
seguido de .25 mg cada 6 horas para equilibrar la primera semana.
total.
Mantenimiento 50 mg cada 6 horas durante la segunda semana y
semanas subsiguientes. En hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, los beta
Nitroprusiato sódico: Vial con concentración de 25 mg/ml. Dosis bloqueantes y los antagonistas del sistema renina angiotensina
adultos, inicial 0,003 mg/kg/peso/minuto, incrementando 0,005 aldosterona, resultaron más eficaces que alfa bloqueantes y
mg/kg/minuto. antagonistas del calcio en la reducción de la masa ventricular.
En pacientes con síndrome depresivo se recomienda evitar
Enalapril: Comprimidos de 5 y 10 mg. Dosis adultos, inicialmente
las drogas de acción central, y son de elección diuréticos,
5 mg al día dosis única; mantenimiento: 10 a 40 mg al día en una
inhibidores de la ECA o antagonistas del calcio. Owering for the
o dos dosis.
secondary prevention of stroke [commentary]. Lancet. 2001;
Losartan: comprimidos de 50 y 100 mg. Dosis adultos, inicialmente 358: 1026-1027. MEDLlN
y de mantenimiento 50 mg una vez al día. El efecto antihipertensivo
388
CAPíTULO 5. FÁRMACOS DIURÉTICOS
INTRODUCCiÓN Cuando aumenta el flujo sanguíneo capilar, aumenta la PH y se

incrementa el pasaje de líquidos al intersticio, cuando disminuye el
Son fármacos con capacidad de incrementar el volumen de orina o
flujo, disminuye la PH predomina la PO y el pasaje de líquidos ocurre
la diuresis y disminuir el líquido excesivo del espacio extracelular.
al revés. Debe tenerse también en cuenta que luego del capilar
Los diuréticos tiazídicos que son los más utilizados clínicamente,
aparecen las vénulas con capa muscular lisa y su contracción
aumentan también la excreción urinaria de sal, por lo que se los
o relajación también determinan cambios en la PH, actuando
llama saluréticos o natriuréticos. Algunos diuréticos tienen además
como esfínteres postcapilares. Es decir que el pasaje de fluidos y
usos terapéuticos adicionales: en la hipertensión arterial, en el
líquidos corporales se realiza siguiendo principalmente presiones
glaucoma y paradójicamente algunos son capaces de disminuir la
de filtración y reabsorción. Paralelamente el pasaje de drogas y
diuresis o el volumen de orina en la diabetes insípida.
sustancias propias del metabolismo intermedio, se lleva a cabo a
"Son fármacos que estimulan la excreción renal de agua y través de las membranas capilares celulares por difusión pasiva,
electrolitos, por alterar el transporte iónico a lo largo de la nefrona transporte activo, pinocitosis, etc. Los vasos linfáticos finalmente
". cumplen importantes funciones en el equilibrio de la distribución de
incrementando el flujo urinario, la excreción de sodio y la de un líquidos corporales.
anión acompañante (generalmente cloro). Su objetivo fundamental
es conseguir un balance negativo de agua, pero los diuréticos Por los vasos linfáticos drenan hacia la sangre proteínas y líquido
no actúan directamente sobre el agua, sino a través del sodio intersticial. Las escasas proteínas que pasan en el capilar sanguíneo
(diuréticos natriuréticos) o de la osmolaridad (diuréticos osmóticos). se acumularían en el intersticio. Si no existieran los linfáticos
Actúan sobre un transportador de Na- en la membrana LUMINAL. aumentaría la PO intersticial artificial mente. Los linfáticos presentan
Excepto los diuréticos osmóticos y la espironolactona. una gran capacidad de incrementar su flujo ante cambios de la PH,
arrastrando ante el incremento del flujo linfático, más proteína que
REGULACiÓN DE LOS LIQUIDOS CORPORALES EN EL ESPACIO lo normal y entonces aumenta la efectividad de la PO capilar y tiende
EXTRACELULAR a equilibrarse la distribución de líquidos. Además, la PH intersticial
El líquido corporal se distribuye en el espacio intracelular y el presenta una capacidad muy baja de contenido, de tal manera que
extracelular, este último a su vez comprende el compartimiento pequeños aumentos del volumen de fluido intersticial, producen
intravascular (plasma y linfa) y el intersticial, que rodea a todas las aumentos importantes de la PH intersticial, oponiéndose al paso
células. Esta última es similar al plasma, pero sin proteínas o con de líquidos. Se regula así la distribución de fluidos en los espacios
muy escasas proteínas. extracelulares.
Estos espacios no son inalterables, sino que sufren cambios EDEMA

dinámicos permanentes. La pared capilar es permeable al agua, a Es la acumulación anormal mente grande de agua y electrólitos en el
los electrólitos y cristaloides y casi impermeable a las proteínas. El espacio extracelular. Para que el edema sea clínicamente ostensible
pasaje de líquidos se rige por el juego de presiones existentes. En la es necesario que la retención líquida alcance aproximadamente al
arteriola la presión hidrostática (PH) es de 32 mm de Hg, la presión 10% del peso corporal. La composición química del líquido del
oncótica (PO) de las proteínas es de 25 mm de Hg y la presión edema es similar a la del plasma en lo referente a electrólitos y
efectiva de filtración es de 7 mm de Hg. cristaloides no electrólitos. En cambio el contenido en proteínas es
En el extremo venoso del capilar la presión oncótica (PO) sigue variable según la etiología y mecanismos del edema.
siendo Fisiopatología de los edemas
de 25 mm de Hg, la presión hidrostática ha disminuido a 11 mm
de Hg. Así, el líquido reingresa nuevamente ya que en el intersticio Depende de la etiología de la patología que causa el edema. A su
casi no hay proteínas que generen PO allí, en cantidad equivalente vez la elección del diurético depende parcialmente al menos, de la
a la que salió manteniéndose el equilibrio dinámico mencionado. etiología del edema. La formación de edema ocurre principalmente
Claro que las cosas no son tan esquemáticas. Entre la arteriola y por las siguientes causas:
el capilar existe el esfínter precapilar, que regula el flujo sanguíneo Aumento de la presión hidrostática en el capilar.
precapilar, cuando se relaja el flujo aumenta y cuando se contrae
el flujo disminuye, lo que ocasiona cambios continuos en la PH. El Disminución de la presión coloidosmótica u oncótica del plasma
estado del capilar y del esfínter depende de la acción de sustancias (hipoproteinemia).
vasoactivas fisiológicas, de la acción de hormonas y de la activación
de receptores alfa, beta, dopaminérgicos, serotoninérgicos, etc. 417
Aumento del contenido proteico en el fluido intersticial (en en seis grupos:
procesos inflamatorios).
INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR Na+, CI": Diuréticos
Aumento de la secreción de la aldosterona (aldosteronismo Tiazídicos (derivados de las Benzotiadiazinas y congéneres)
secundario) que ocasiona una absorción aumentada de sodio
Hidroclorotiazida
en el túbulo distal y colector de los riñones.
Clorotiazida
Lo mismo ocurre con los efectos mineralocorticoides de los
glucocorticoides y hormonas sexuales. El edema generalmente Clortalidona
constituye un signo o un síntoma de una enfermedad subyacente
y no una patología específica intrínseca en sí misma. Por ello el Indapamida
tratamiento de las enfermedades que producen los edemas deben Xipamida
estar orientados a: a) la terapéutica específica de la enfermedad
primaria (objetivo principal). b) el incremento de la diuresis, por el Piretanida
uso de diuréticos y c) la reducción de la cantidad de sodio de la dieta Metolazona
(dieta hiposódica).
Politiazida
Los principales tipos de edemas son los siguientes:
Bendroflumetiazida
Edema cardíaco: en la insuficiencia cardíaca congestiva,
existe un aumento de la presión venosa cervical, aumento Hidroflumetiazida
de la presión capilar y la PH, disminución del flujo sanguíneo INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR Na+, K+, 2cr:
renal, y de la filtración glomerular. Como consecuencia se
Diuréticos de asa
produce un incremento del líquido intersticial y disminuye la
eliminación de agua y solutos. El tratamiento de base se realiza Furosemida
con cardiotónicos. Bumetanida
Cirrosis hepática: en esta enfermedad hay fibrosis hepática, Torasemida
destrucción de hepatocitos y aumento de la presión en los
capilares del sistema venoso portal (hipertensión portal). Por Ácido Etacrínico
la grave alteración de la función hepática se altera la síntesis
INHIBIDORES DE LOS CANALES DE SODlO DE LA MEMBRANA
normal de proteínas, lo que ocasiona hipoproteinemia y
EPITELlAL: Diuréticos Ahorradores de Potasio.
agravamiento del edema. En la cirrosis hay edema y ascitis por
el mismo mecanismo. Ambos problemas tienden a agravarse Amilorida
por la hipovolemia que trae aparejado una disminución del Triamtireno
flujo sanguíneo renal y aumento de la secreción de aldosterona
(mayor retención de sodio), reduciéndose aún más la ANTAGONISTASDERECEPTORESDEMINERALOCORTICOIDES:
eliminación de agüa y sodio; hay disminución de la aldosterona Antagonistas de aldosterona, diuréticos ahorradores de
por la disfunción hepática, otro factor de agravación del edema. potasio.
Síndrome nefrótico: por el padecimiento renal existe, un Espironolactona
aumento de la permeabilidad glomerular a las proteínas
5. DIURÉTICOS OSMÓTICOS
(proteinuria), hipoproteinemia consecutiva y disminución de
la presión oncótica y coloidosmótica del plasma. Esto además Manitol (15 - 20 %)
produce un aumento de la secreción de aldosterona y edema
Urea
por estos motivos.
6. DIURÉTICOS INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA
Edemas del embarazo y edemas cíclicos: están relacionados
con las acciones de los estrógenos sobre el agua y electrólitos
Acetazolamida
(retención de Na"), aumento de aldosterona (retención
hidrosalina). Diclorfenamida
Edemas nutricionales: por hiponutrición, falta de aporte calórico Etoxizolamida

de proteínas. Ocurre principalmente por hipoproteinemias y Metazolamida
disminución de la presión oncótica en el plasma.
Cuadro 5.1. Criterios para la Clasificación de los Diuréticos
CLASIFICACiÓN DE FÁRMACOS DIURÉTICOS Eficacia o potencia diurética
De alto techo: furosemida, bumetanida, torasemida
Los diuréticos pueden clasificarse según diversos criterios: la
De bajo techo: hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida,
potencia diurética, la duración del efecto, el lugar de acción, la xipamida, triamtereno, amilorida,espironolactona, manitol,
estructura química o el mecanismo de acción. Cuadro 5.1. De acetazolamida.
acuerdo con su mecanismo de acción, los diuréticos se clasifican
418
Duración del efecto diurético anhidrasa carbónica, por lo que aumentan la excreción de
Corta (menos de 8 horas): furosemida, bumetanida bicarbonato y fosfato. Este efecto no tiene repercusión global en
Media (12-24 horas): torasemida, tiazidas, xipamida, la acción diurética, pero explica el hecho de que exista una menor
acetazolamida, triamtereno, amilorida. disponibiloidad de H en el túbulo distal para ser intercambiado con
Larga (más de 24 horas): clortalidona, espironolactona el sodio y tenga que ser compensado con un mayor intercambio con
Lugar de acción K. Como ocurre con los inhibdores del cotransportador Na-K-2CI,
Túbulo proximal: osmóticos, tiazidas, diuréticos de asa, amilorida los inhibidores del cotransportador Na-cl aumentan la excreción
Asa de Henle: furosemida, bumetanida, torasemida, indapamida, de 1(+". La administración aguda de tiazidas aumenta la excreción
xipamida.
de ácido úrico. Sin embargo, la excreción de ácido úrico se reduce
Túbulo distal y colector: tiazidas, clortalidona, espironolactona,
amilorida, triamtereno. durante la administración crónica por un mecanismo similar al
descrito para los diuréticos de asa.
Estructura química
Sulfamoilbenzoatos: furosemida, bumetanida Los efectos de la inhibición del cotransportador Na-CI sobre la
Benzotiazidas: tiazidas e hidrotiazidas (hidroclorotiazida, excreción de calcio son variables, cuando se administran de
bendrofuometiazida), derivados de tiazidas (indapamida, xipamida, forma crónica, las tiazidas diuréticas aumentan la reabsorción
clortalidona)
distal del calcio y disminuyen la excreción; el mecanismo de
Aminopteridinas: triamtereno
Mineralocorticoides: espironolactona acción es desconocido. Cuadro. 5.2. Aunque el mecanismo es
desconocido, podría ser consecuencia del aumento en la reabsorción
proximal debido a la depleción de volumen, así como a efectos
Inhibidores del cotransportador Na+, Cl (diuréticos tiazídicos): directos de las tiazidas para aumentar la reabsorción de calcio en
clorotiazida, hidroclorotiazida, bendrofluometiazida, indapamida,
la porción proximal del túbulo contorneado distal. Los diuréticos
xipamida, clortalidona.
tiazídicos pueden causar cierta magnesuria por un mecanismo no
Inhibidores del cotransportador Na+, K+, 2CI- (diuréticos del asa): bien conocido y, por tanto, el uso prolongado de estos fármacos
furosemida, ácido etacrínico, bumetanida, torasemida puede provocar déficit de Mg, en particular en el anciano. Por
Inhibidores de los canales de sodio de la membrana epitelial
último, reducen la tolerancia a la glucosa, por lo que pueden
(diuréticos ahorradores de K+): amilorida, triamtereno producir hiperglucemia.
Antagonistas de receptores de mineralocorticoides (antagonistas de
aldosterona, diuréticos ahorradores de K+): espironolactona. Cuadro 5.2. Efectos de Excreción de los Diuréticos Tiazídicos
Diuréticososmóticos: manitol
Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida. Tiazidas
DIURÉTICOS INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR Na+, cr Efectos Generales en Excreción
DIURÉTICOS TIAZíDlCOS Na+: t
Son los diuréticos más importantes desde el punto de vista K+: t H+: i
terapéutico. Su uso es amplio en el tratamiento de todos los
CI-: i
síndromes edematosos, en la hipertensión arterial, en la diabetes
insípida y en la hipercalciuria con litiasis cálcica recurrente. Ca++: ~
Son compuestos sulfamídicos aromáticos derivados de las pH sangre/orina: t/~
Benzotiadiazinas. Los derivados análogos solo difieren en
potencia farmacológica o en su vida media u otros parámetros
farmacocinéticos, pero no en su respuesta diurética óptima. Los diuréticos Tiazídicos como muchos ácidos orgánicos débiles,
se secretan activamente en la Pars recta del túbulo contorneado
Mecanismo de Acción proximal. Este proceso puede ser inhibido con la administración
de Probenecida, este mismo proceso también es responsable de
Las tiazidas y análogos inhiben la reabsorción de Na+
la hiperuricemia que ocasionalmente puede observarse con el
principalmente en la porción proximal del túbulo contorneado
uso de las tiazidas, ya que compiten con la secreción del ácido
distalpor un mecanismo que implica la inhibición del cotransportador
úrico. Los diuréticos tiazídicos ejercen su acción de inhibición de
Na-CI de la membrana luminal (Fig. 1). Estos fármacos inhiben
la reabsorción tubular de sodio desde el fluido tubular, al que se
el cotransportador Na-el probablemente por competir por el
incorporan por ese mecanismo.
sitio de unión para el er. Como consecuencia de su mecanismo
de acción, los inhibidores del cotransportador Na-CI aumentan la Como vimos las tiazidas son inhibidores débiles de la anhidrasa
excreción de Na y el. Sin embargo, las tiazidas tienen sólo una carbónica (AC). En esta acción son mucho menos efectivos que la
eficacia moderada, puesto que aproximadamente el 90% del Na Acetazolamida, sin embargo, la potencia diurética, es mucho mayor.
filtrado es reabsorbido antes de alcanzar la porción proximal del Además, las tiazidas incrementan significativamente la excreción
lúbulo contorneado distal. del ion bicarbonato (e03H-), no aumentan la bicarbonaturia,
como sí, lo hacen los Inhibidores de la anhidrasa carbónica. En
Algunas tiazidas son también inhibidores débiles de la
cambio, aumentan marcadamente la excreción urinaria de Na+CL.
419
1.
El efecto principal de los tiazídicos se desarrolla en el nefrón distal, La ADH, actúa sobre dos tipos de receptores: V1: en músculos lisos
inhiben la reabsorción activa de sodio en la rama ascendente gruesa y en hepatocitos, actuando el fosfatidilinositol y el calcio como
cortical del Asa de Henle, y en la primera porción del túbulo distal. segundos mensajeros y, V2: ubicados en el túbulo distal y en las
El sodio se liga al cloro y juntos arrastran agua. A su vez las tiazidas porciones cortical y medular del túbulo colector. Estos receptores
aumentan también la excreción de Potasio. La energía necesaria V2 activados por la ADH estimulan a la adenilciclasa y aumentan la
para la reabsorción activa del sodio proviene de la acción de la Na-K- síntesis de AMPc, que a su vez por mecanismos no bien definidos
ATPasa que resulta inhibida de una manera aún no conocida por los incrementan la permeabilidad de la membrana tubular al agua que
tiazídicos. La pérdida de potasio sobre todo en administraciones se reabsorbe. Se ha demostrado que los diuréticos tiazídicos inhiben
crónicas, puede ser importante f y producir una hipopotasemia la fosfodiesterasa, enzima que metaboliza al AMPc.
severa.
El resultado de la diabetes insípida, por déficit de ADH sería un
Cuadro 5.3. Mecanismo de Acción de las Tiazidas incremento del AMPc intracelular, mejorando la actividad de la
ADH. Como en la actualidad ya se cuenta con ADH humana para
uso clínico, el uso principal de las tiazidas es el tratamiento de la
diabetes insípida de origen nefrógeno .
Farmacocinética
Los diuréticos tiazídicos se absorben bien en el intestino delgado;

comienzan a actuar en 1 a 2 horas. La duración de acción y sus vidas
medias beta, varían ampliamente en relación con los distintos grados
de unión con las proteínas plasmáticas, y al grado de reabsorción
tubular de las mismas. A nivel renal se eliminan principalmente por
secreción, utilizando el sistema de transporte de ácidos orgánicos
del túbulo proximal (segmento S2). Hay diferencia en el grado de
o
.. metabolización de estos fármacos; la hidroclorotiazida se excreta
sin modificaciones, mientras que la politiazida es extensamente
metabolizada. La clortalidona presenta una vida media beta
PORCION FINAL DEL prolongada; ello se atribuye a la fuerte unión con los eritrocitos. Se
ASA DE HENLE
ASCENDENTE Y excreta por riñón sin modificaciones. (Cuadro 5.4)
PORCIÓN INICIAL DEL
TÚaULO CONTORNEADO Cuadro 5.4. Farmacocinética de los Principales Diuréticos Tiazídicos
DISTAL
Acciones farmacológicas Fármaco SD oral T1/2 eliminación

La diuresis producida por las tiazidas y análogos, se asocia con la
mayor excreción de agua, cloro, potasio, bicarbonato y fosfatos. El Hidrocloro_ 70% 2.5 hs renal
efecto kaliurético se debe a la secreción de potasio estimulada por el tiazida
mayor aporte de sodio y el mayor flujo tubular al túbulo colector. Los
efectos hemodinámicos incluyen la reducción del flujo sanguíneo Clortalidona 65% 47 hs 65% renal
renal e índice de filtrado glomerular.
10% bilis
Todos estos fármacos poseen la misma eficacia, pero difieren en
sus potencias farmacológicas; también difieren en su duración de
Indapamida 93% 14 hs meta bo liza
acción, lo que dependería de sus diversos grados de unión a las
proteínas plasmáticas_y llegada a su biofase.
Reacciones adversas
Acción Antihipertensiva: Las tiazidas son agentes de primera
elección en el tratamiento de la hipertensión leve o moderada. La mayoría de las reacciones adversas derivan de su acción renal:
Además, son drogas de base para el tratamiento de todo tipo de hiponatremia, hipocloremia e hipokalemia. Las más frecuentes
hipertensiones, en combinación con otros agentes antihipertensivos y peligrosas son la hipokalemia y la alcalosis metabólica, que
que potencian sus efectos gracias a los diuréticos. La fase inicial pueden ser intensas y provocar descompensaciones (Cuadro
de la acción antihipertensiva de los tiazídicos está relacionada, 5.5). En ocasiones producen reacciones alérgicas, la mayoría
con hipovolemia que ocurre por el incremento de la diuresis. de escasa intensidad (reacciones cutáneas), pero algunas pueden
Con el uso crónico el volumen plasmático se recupera y el efecto ser graves (anemia hemolítica, pancreatitis, ictericia colestásica y
antihipertensivo persiste. trombocitopenia). Las reacciones alérgicas pueden ser cruzadas
con la furosemida y la bumetanida por su semejanza química, pero
Esta segunda fase se debería a una acción vasodilatadora, sobre el
no con los otros diuréticos como la clortalidona y ácido etacrínico.
músculo liso arteriolar (acción musculotrópica) que trae aparejada
En las embarazadas pueden agravar la miopía.
una disminución directa de la resistencia periférica. La combinación
de tiazidas, con otros antihipertensivos, de diferentes mecanismos Pueden reducir la tolerancia a la glucosa y desenmascarar una
de acción es farmacológicamente útil y racional.
Acción antidiurética en la Diabetes Insípida
Los diuréticos tiazídicos disminuyen la eliminación de agua en la

diabetes insípida, tanto la de causa hipofisaria (por disminución de la
producción de hormona antidiurética), como la de origen nefrógeno
(por insensibilidad de las células tubulares renales a la ADH).
420
diabetes mellitus latente, quizá porque reduzcan la secreción de los triglicéridos. Aunque no parece producirse un incremento de la
insulina y alteren el metabolismo de la glucosa. Pueden elevar los incidencia de aterosclerosis por acción de los diuréticos, ni aumenta
niveles de eo/estero/ ligado a liporoteínas de baja densidad el riesgo de enfermedad cardiovascular.
(LDL) y de eo/estero/ total.
Hipercalcemia: El calcio sanguíneo tiende a aumentar con los
Cuadro 5.5. Reacciones Adversas de las Tiazidas tiazídicos,
porque disminuye la excreción renal de calcio. Esto ocurre por
.:. Alteraciones hidroelectrolíticas: hipotensión, incremento de la reabsorción del calcio en el túbulo distal, Este
hipokalemia, hipocloremia, alcalosis efecto puede ser útil para el tratamiento de la hipercalciuria
metabólica, hipomagnesemia, hipercalcemia, congénita, con litiasis cálcica recurrente.
hiperuricemia.
Magnesio, Ioduros, Bromuros: La excreción renal de estas
·:·Metabólicas: intolerancia a la glucosa y sustancias, se incrementa por acción de las tiazidas. Puede ocurrir
alteración de perfil lipídico. hipomagnesemia y depleción de sodio. En caso de intoxicación por
bromuros, las tiazidas pueden indicarse por esta acción.
. ·:·Impotencia sexual y disminución de la libido. En resumen, las siguientes son las reacciones adversas de las
tiazidas y análogos:
Hipopotasemia: Puede ocurrir como consecuencia de su Alteraciones hidroelectrolíticas y del equilibrio ácido base
mecanismo de acción. Es el más importante efecto indeseable Depleción del volumen del líquido extracelular
y puede ser peligroso. Por eso se combinan frecuentemente con
ahorradores de potasio como amilorida y triamtireno, combinación Depleción de potasio, con hipokalemia
racional farmacológicamente. Hiponatremia
También puede administrarse sales de potasio, pero las mismas Alcalosis metabólica, relacionada con la hipocalcemia y la
están contraindicadas si también se usan ahorradores de potasio. contracción de volumen.
En pacientes hipertensos, la administración crónica de tiazidas
puede producir hipopotasemia ligera sin alterar el potasio corporal Alteraciones metabólicas
total, en cambio en pacientes edematosos que también pueden Hiperuricemia: por mecanismos idénticos a los diuréticos
tener un hiperaldosteronismo secundario, la hipopotasemia puede de asa.
ser importante. La depleción de potasio afecta la actividad de
los músculos lisos (pérdida del tono), debilidad de los músculos Hiperglucemia: producida por mecanismos idénticos a los
esqueléticos, aumento de la fatiga y alteraciones del miocardio diuréticos de asa.
(disminución de la contractilidad y arritmias). La hipopotasemia
Hiperlipidemia: las tiazidas y análogos producen aumento
incrementa la posibilidad de intoxicación digitálica en pacientes
del colesterol total, colesterol VLDL y LDL.
tratados con cardiotónicos.
La magnitud del aumento estaría relacionada con las dosis,
Hiperglucemia: Los diuréticos tiazídicos pueden poseer un efecto
y los mecanismos de estos efectos son desconocidos.
diabetógeno con aumento de la glucemia de ayuno y disminución de
tolerancia a la glucosa. El mecanismo se relaciona con una inhibición Reacciones de hipersensibilidad: erupciones cutáneas,
de la liberación de insulina por las células beta de los islotes de leucopenia, vasculitis necrotizante, etc.
Langerhans. También habría un incremento de la glucogenólisis
Interacciones
e inhibición de la glucogénesis. En pacientes prediabéticos se ha
descrito el desarrollo de una diabetes franca, y diabéticos estables, La anfotericina B y los corticoides incrementan el riesgo de
pueden agravar su desequilibrio metabólico con el uso crónico de hipopotasemia, y la reducción de potasio incrementa la toxicidad
Tiazidas. arritmógena de los fármacos digitálicos, así como la capacidad
de la quinidina para inducir ciertas arrítmias cardiacas (torsades de
Hiperuricemia: Los diuréticos tiazídicos, disminuyen la excreción
pointes).
de ácido úrico y pueden provocar hiperuricemia. Posiblemente el
mecanismo involucrado sea por competencia en la secreción activa Indicaciones terapéuticas
de ácidos orgánicos en el túbulo proxirnal, La hiperuricemia puede
Las tiazidas y análogos se utilizan en el tratamiento del edema
originar un ataque agudo de gota sobre todo en personas con
antecedentes o predisposición familiar. de origen cardiaco, hepático y renal. Son menos eficaces que
los diuréticos de asa, y presentan menor propensión a producir
Hipercolesterlemia: También se describió últimamente un desequilibrios hidroelectrolíticos severos. El uso crónico de las
incremento del colesterol plasmático, moderado con el uso crónico de tiazidas puede producir resistencia por la reabsorción compensatoria
diuréticos tiazídicos. Este efecto, ocurre al comienzo del tratamiento, de sodio, en lugares proximales y distales a su lugar de acción.
dura 1-3 meses o algo más y luego la hipercolesterolemia disminuye
a los niveles del pretratamiento. También ocurre algo similar con Las tiazidas y análogos, están indicados para el tratamiento
farmacológico de la hipertensión arterial sistémica y otras patologías
que se muestran en el cuadro 5.6. Este grupo de diuréticos encuentra
aplicación en el tratamiento de la diabetes insípida nefrogénica;
421
ellos producen contracción del volumen sanguíneo con disminución renal.
del índice de filtración glomerular, y aumento de la reabsorción Hipertensión arterial
proximal de la carga filtrada; esto lleva a la disminución del aporte a
la parte distal de la nefrona, con disminución del volumen urinario, y Hipercalciuria: (Litiasis cálcica recurrente).
aumento de la osmolaridad urinaria. Los pacientes con hipercalciuria
Diabetes Insípida:
idiopática, se ven beneficiados con la utilización de tiazidas, debido
a su acción estimulante de la reabsorción distal de calcio. DIURÉTICOS DE ASA, DE ALTA EFICACIA O DE TECHO ALTO
Cuadro 5.6. Indicaciones y Contraindicaciones de los Estos diuréticos pueden excretarse hasta el 25%de la carga filtrada
Diuréticos Tiazídicos de sodio. Se denominan diuréticos de asa, porque actúan en la rama
ascendente del asa de Henle, y diurético de techo porque producen
el mayor efecto diurético (en relación al efecto máximo o techo de la
curva dosis-respuesta).
La Furosemida, Bumetanida, Torsemida y Ácido Etacrínico, poseen
una intensidad diurética mucho mayor que las Tiazidas. Su acción
comienza antes de los 30 minutos por vía oral, y su duración es
relativamente leve, de 4-6 horas. La furosemida, es un derivado, del
ac. antranílico; el ac. etacrínico del ac. arilacético y la bumetanida
del ácido 3-aminobenzoico.
Los diuréticos de alta eficacia, o llamados también diuréticos del
asa o de techo alto, actúan inhibiendo la reabsorción tubular del
Na" y CI', en el segmento medular y cortical de la rama ascendente
En síntesis, las indicaciones de los diuréticos tiazídicos son: gruesa del asa de Henle. La acción se relaciona con una inhibición
1. Síndromes edematosos: Edemas de origen cardíaco, hepático o de la enzima Na-KATPasa (Cuadro 5.7).
2.
Cuadro 5.7. Sitio y Mecanismo de Acción
K'
-'-----0
1------..,
ASA DE HENLE
ASCENDENTE
(CORTICAL y MEDULAR)
La furosemida y bumetanida, también inhiben a la anhidrasa que entraron, atraviesan la membrana baso lateral a través de la
carbónica (AC), pero esta acción es muy débil para ser importante. bomba ATPasa Na-K y canales de cloro, respectivamente. El retorno
También aumentan el flujo sanguíneo renal, y el riego sanguíneo de potasio a la luz tubular y el transporte de cloro a través de la
de la médula renal, pudiendo así interferir con el mecanismo membrana basolateral, crea un potencial positivo; el mismo es la
multiplicador de contracorriente, que necesita que la médula renal, fuerza impulsora para la reabsorción paracelular de cationes como
sea hipertónica. De cualquier manera, estos diuréticos, aumentan Na+, Ca++, Mg, NH4+.
definidamente la excreción de sodio, cloruro, K+, yagua. Los diuréticos de asa, tienen ciertos efectos hemodinámicos:
Acciones farmacológicas aumentan la capacitancia venosa y disminuyen la resistencia
vascular renal; esto último, aumenta el flujo sanguíneo renal,
El sodio ingresa a la célula de la rama ascendente gruesa del asa de sobre todo a nivel medular y cortical interno. El aumento del
Henle, a través del cotransporte Na+-K+-CI. El potasio reabsorbido, flujo sanguíneo medular, produce el lavado y la reducción de la
regresa al lumen tubular por canales específicos. El sodio y el cloro hipertonicidad medular, con disminución de la reabsorción de
422
agua en el túbulo colector, lo que origina la excreción de orina más Resumiendo, los efectos generales en excreción de los diuréticos de
diluida. Estos efectos hemodinámicos, se deberían a la acción de asa son los siguientes: incrementan la excreción de sodio, potasio
las prostaglandinas; tanto la furosemida como el ácido etacrínico hidrógeno, cloro, aumentan o no modifican la excreción de calcio,
aumentan la cantidad de PGE2, al inhibir a la prostaglandina aumenta el pH de la sangre y disminuye el de la orina; entre otras,
deshidrogensa, enzima que degrada este autacoide. aumenta la excreción del magnesio.
Estos diuréticos, bloquean la retroalimentación túbuloglomerular, y Farmacocinética
no se produce caída del filtrado glomerular asociado al aumento del
Los diuréticos de alta eficacia se absorben rápidamente por vía
aporte distal de líquido; ello se produce por la inhibición del flujo de
oral poseen buena biodisponibilidad, y se unen ampliamente a
cloro en la mácula densa. El efecto diurético es usualmente muy
las proteínas plasmáticas. Se secretan activamente en al túbulo
intenso. El flujo urinario puede ser torrencial (de hasta 10 litros en 24
proximal, y por el fluido tubular llegan a su sitio de acción en el asa
hs.). Estos poderosos fármacos pueden ocasionar un desequilibrio
de Henle. Se metabolizan parcialmente en el hígado, conjugándose
hidroelectrolítico, que puede ser grave, por lo que debe vigilarse a
con ac. glucurónico.
los pacientes bien de cerca (Cuadro 5.8).
Cuadro 5.8. Acción Farmacológica La furosemida puede ser administrada por vía oral y parenteral (1M
-;E-)(cREciol'fi5-E---ELEcfROLITÓs-:-------- o IV). Luego de su administración oral, se absorbe rápidamente y se
alcanzan las concentraciones plasmáticas pico en 0,5 a 2 horas. Se
Aumentan la excreción urinaria de Na+ r une a las proteínas plasmáticas en un 91 a 99%; a pesar de esto, se
CI-yK+. elimina rápidamente por orina, ya que tiene afinidad por el sistema
Inhiben la resorcion (aumentan la de transporte de ácidos orgánicos del túbulo proximal (segmento
excreción) de Ca+2 y Mg+2 en la porción S2). Tiene una vida media beta de 1 a 2 horas (Cuadro 5.9).
ascendente del Asa de Henle .
• DIURESIS:
Al inhibirse la reabsorción de NaCl¡
disminuye la osmolaridad de la médula
y se absorbe menos agua.
Cuadro 5.9. Farmacocinética e Indicaciones de la Furosemida
FUROSEMIDA
BD oral: 60%
Tl/2: 1.5hs.
t unión a proteínas plasmáticas
Eliminación: 65% renal y 35% se

m
e
t
a
b
o
l
i
z
a
.
"Indicaciones" .
Edema ag. De Pulmónlll
I.C. HTA. Sin. Nefrótico. Cirrosis. Hiperkalemia. Hipercalcemia.
Intoxicación por sobredosis.
"Contraindicaciones" :
Reducción grave de No y volumen, hipersensibilidad a sulfonamidas
y anuria.
Reacciones adversas provocar ototoxicidad por cambios electrolíticos en la endolinfa

del oído medio. El efecto adverso puede provocar hipoacusia y
Como los tiazídicos los diuréticos de Alta Eficacia, también
sordera, que es posible sea reversible. Por este efecto es peligrosa la
incrementan la excreción de potasio, pudiendo ocasionar
administración conjunta, con aminoglucósidos cuya acción también
hipopotasemia. También pueden producir hiperuricemia por el
ototóxica puede potenciarse. De la misma manera, la nefrotoxicidad
mecanismo descripto para las tiazidas. Aumentan la excreción de
de las cefalosporinas de las últimas generaciones o de los mismos
magnesio, y al contrario de las tiazidas aumentan la eliminación
aminoglucósidos puede incrementarse significativamente, con la
del calcio (acción calciúrica), que puede ser útil en pacientes con
administración conjunta con furosemida o ácido etacrínico. También
hipercalcemia sintomática. Los diuréticos de alta eficacia, pueden
423
pueden aparecer reaccionen, como hemorragias digestivas, por el sistema de transporte de ácidos orgánicos. También
hipoplasias medulares, alergia cutánea, y disfunción hepática. hay evidencia de una mayor reabsorción tubular de ácido
Cuadro 5.10. úrico, secundaria a la contarcción del espacio extracelular.
Cuadro 5.10. Reacciones Adversas Hiperglucemia: se considera relacionada con la alteración
de la liberación de insulina por hipopotasemia.
Hiponatremia. Hipocalcemia.
Ototoxicidad: la producción de hipoacusia, reversible en
Hipotensión. Encefalopatía
general, se debe a alteraciones de la composición electrolítica
Alcalosis hepática.
de la endolinfa.
hipocloremica. OTOTOXICIDADIII
Reacciones de hipersensibilidad: se manifiestan como
Hipokalemia. Hiperglucemia.
erupciones cutáneas, leucopenia, trombocitopenia, vasculitis
l Alt. del perfil
lipídico.
necrotizantes y neumonitis alérgica.
Arritmias Interacciones
Otros: reacciones
• Hipomagnesemia. alérgicas tx I Las principales interacciones medicamentosas se pueden clasificar
gastrointestinales en:
etc.
Farmacodinámicas: potenciación de ototoxicidad con los
En resumen, las siguientes son las reacciones adversas de los aminoglucósidos.
diuréticos de asa, de lata eficacia o de techo alto: Farmacocinéticas: desplazamiento de fármacos altamente
Alteraciones hidroelectrolíticas y del equilibrio ácido base unidos a las proteínas plasmáticas como los anticoagulantes
orales y clofibrato, con aumento de sus fracciones libres.
Depleción del volumen del líquido extracelular: los Competición con otros ácidos orgánicos por el secretor en el
pacientes con predisposición a estas complicaciones, son túbulo proximal como la probenecida y penicilina G.
aquellos con alteraciones digestivas (vómitos, diarrea), que
no pueden ingerir cantidades apropiadas de sal yagua,
para reponer la mayor parte de las pérdidas urinarias. Esta Las principales indicaciones terapéuticas de la furosemida son:
complicación es subyacente a la génesis y mantenimiento, 1.Síndromes edematosos: de origen cardíaco, renal o hepático.
de una alcalosis metabóilica. Deben usarse con precaución, son preferibles los tiazídicos por su
Depleción de potasio (hipokalemia): la pérdida urinaria acción menos intensa.
de potasio se debe a varios factores: aumento del flujo 2.1nsuficiencia cardíaca aguda, edema agudo de pulmón por
tubular a nivel distal; mayor aporte de NaCI a la nefrona insuficiencia cardiaca izquierda: en este caso la rápida reducción
distal, y nivel plasmático elevado de aldosterona. Todos del volumen de líquido extracelular puede producir una rápida
estos factores estimulan la secreción distal de potasio. mejoría.
Hipomnatremia: estos diuréticos alteran los mecanismos 3.1nsuficiencia renal aguda: en casos de oligoanuria o anuria de
de dilución de la orina; por lo tanto, si el paciente ingiere reciente comienzo. Los resultados no son concluyentes. Una vez
agua libre con mayor rapidez, con la cual, la rama establecida clínicamente una anuria están contraindicados.
ascendente puede generar una orina diluida, se producirá
4. Hipercalcemia sintomática: Por su efecto de incremento de la
hiponatremia.
calciuria.
Depleción de magnesio
5. Crisis o emergencias hipertensivas: Por la rápida disminución
Alcalosis metabólica: la génesis de esta alteración es de la volemia, que pueden provocar.
variada; la depleción de potasio estimula la secreción de
INHIBIDORES DE lOS CANALES DE SODlO: DIURÉTICOS
protones, junto con mayor excreción renal de amoniaco
AHORRADORES DE POTASIO
hacia la orina; en consecuencia, por cada equivalente de
amonio excretado, aparece un equivalente de bicarbonato AMlLORIDA y TRIAMTERENO
en el compartimiento extracelular. Debido a la contracción
Estos agentes tienen una moderada acción natriurética, diurética y
del volumen del espacio extracelular, la alcalosis metabólica
un importante efecto ahorrador de potasio. Químicamente son bases
se mantiene por una mayor reabsorción de bicarbonato de
orgánicas. El triamtereno es una pteridina (es un ácido orgánico) y la
sodio. Los diuréticos de asa pueden producir una alcalosis
amilorida un derivado de la pirazina (una base orgánica).
por contracción (se elimina más agua que bicarbonato y la
concentración de este aumenta). Mecanismo de acción
Alteraciones metabólicas Estos fármacos, bloquean directamente los canales de sodio en la
membrana luminal. Se desarrolla en el túbulo colector, segmento
Hiperuricemia: los diuréticos de asa interfieren con la
cortical, que es el sitio de mayor eliminación de potasio, tanto
secreción de ácido úrico por el túbulo proximal, al competir
424
por transporte activo como pasivo. Estos agentes producen una contrario a las tiazidas, la amilorida y el triamtireno, aumentan la
disminución de la reabsorción de sodio en el fluido colector, en eliminación de ácido úrico (Cuadro 5.13).
consecuencia, ocurre una inhibición de la formación de un potencial Cuadro 5.13. Reacciones Adversas
negativo intraluminal, necesario para la secreción o eliminación del
potasio. Así se elimina moderadamente sodio, cloro yagua y se
retiene potasio (Cuadro 5.11). HiperK+
A. Megaloblástica.
Fotosensibilidad.
Intolerancia a la glucosa.
Nefritis intersticial y litiasis urinaria
El triamtereno, debido a su estructura, podría comportarse como

un débil antagonista del ácido fólico y desarrollar megaloblastosis.
Por último, estos fármacos pueden ocasionar molestias
gastrointestinales, alteraciones neurológicas y hematológicas.
Farmacocinética Indicaciones terapéuticas
La amilorida y triamtireno se administran por vía oral, La amilorida y el triamtereno se utilizan en combinación con los
usualmente diuréticos que actúan más próximamente, para bloquear la pérdida
en combinación con hidroclorotiazidas u otras tiazidas. El de potasio que causan éstos últimos (diuréticos de asa y tiazídicos).
triamtireno con una bodisponibilidad superior a la amilorida,
se liga a proteínas plasmáticas en un 60%, comienza a actuar a En terapéutica de los edemas, solos o en combinación con tiazidas
las 2 horas; se metaboliza ampliamente por parahidroxilación (incremento de natriuresis y ahorro de potasio). En hipertensión
en el hígado y es excretado en su mayor parte, como metabolito arterial: también combinados con tiazidas.
activo; el derivado p-hidroxilado se conjuga con un éster sulfato ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE MINERALOCORTICOIDES:
que mantiene la actividad biológica y se elimina por el riñón. Por ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA, DIURÉTICOS
ello, tanto la insuficiencia hepática como la renal prolongan la AHORRADORES DE POTASIO
actividad de triamtereno. Su vida media beta es de 2 a 4 horas. La
ESPIRONOLACTONA
amilorida, vía bucal es absorbido en un 20%; su vida media es de
6 Este agente esteroide es un antagonista competitivo de la
a 9 horas, circula casi libremente en el plasma y no se metaboliza, aldosterona. La espironolactona se liga al receptor proteico
eliminándose en forma inalterada por vía renal. Este fármaco llega citosólico e impide, que este adquiera la configuración activa. Se
a anula así la traslocación al núcleo, y los efectos que llevan a la
la luz tabular, a través del sistema de transporte de bases síntesis de proteínas de transporte activo. El bloqueo de la acción
orgánicas de la aldosterona en el túbulo distal, y túbulo colector produce, (al
del túbulo proximal (segmento S2); no se reabsorbe. La amilorida y contrario de la aldosterona), un aumento de la excreción de Na+ y
triamtireno o sus metabolitos se secretan activamente en el túbulo cr, y una disminución de la eliminación de potasio, hidrógeno, y
proximal por el mecanismo de los cationes orgánicos (Cuadro amonio (Cuadro 5.14).
5.12). Cuadro 5.14. Mecanismo de Acción de la Espironolactona
Cuadro 5.12. Farmacocinética de la Amilorida y Triamtereno
",,".,.,- MECANISMO DE ACCIÓN
Amilorida Triamtereno Actúa a nivel del TCD compitiendo con la
Aldosterona por los R citoplasmáticos.
Se producen Prot. que estimulan la
Potencia + +++ absorción de Na+ y secreción de K+ y H+ .
Impiden que la aldosterona promueva la
BD oral + ++ (75%) síntesis de proteínas necesarias para
facilitar la reabsorción de sodio.
Como sólo son activos si existe
Tl/2 21 hs 4.2 hs aldosterona, su eficacia diurética
dependerá de la intensidad con que la
Elim. renal meto activo aldosterona esté contribuyendo a la
retención de sodio y de agua, y a la
pérdida de potasio.
Reacciones adversas
Estos fármacos producen: Hiperpotasemia, náuseas, vómitos, 425
aceleración del tránsito intestinal, y di arreas. La amilorida
disminuye la excreción de calcio, provocando una tendencia
a la hipercalcemia, o hipocalciuria, como los tiazídicos. Y por el
3.
El efecto de la espironolactona, solo es evidente en presencia de
aldosterona; por lo tanto, es ineficaz en la enfermedad de Addison
tiene poco valor en tratamiento de la pre-eclampsia, o de la
insuficiencia cardíaca congestiva que cursan con escasa secreción
de aldosterona; en cambio la espironolactona puede ser útil en
el tratamiento del edema del síndrome nefrótico, o de la cirrosis
hepática, que cursan con altos niveles de aldosterona. La canrenona,
es un metabolito de la espironolactona que puede convertirse
hidroliticamente en canreonato de potasio. La canrenona es también
un antagonista competitivo de la aldosterona, que contribuye con la
actividad biológica de la espironolactona.
Farmacocinética
La espironolactona, se absorbe bien por vía oral, en forma Indicaciones terapéuticas
micronizada por esta vía presenta una biodisponibilidad del La espironolactona es útil en las siguientes patologías: 1. Edemas
90%, con un tmax de 3 horas. Se fija a proteínas en el 90%. refractarios, 2. Hipertensión arterial, 3. En pruebas di
Sufre una importante metabolización en su primer paso por el agnósticas
hígado. Circula ampliamente ligada a las proteínas plasmáticas. El e hiperaldosteronismo primario (síndrome de Conn) o secundaria
principal metabolito es la canrenona, a la que se debe el 33-75% (cirrosis hepática), 4. En enfermedades metabólicas y renales
de la actividad antialdosterónica; el resto de la actividad se debe a que
otros metabolitos que mantienen el radicaI7-tioacetilo. La semivida cursan con hipopotasemia y depleción de potasio (Cuadro 5.17).
de la canrenona es de 10 a 22 horas, dependiente de la dosis La
Cuadro 5.17. Indicaciones de la Espironolactona
canrenona se convierte en ácido canrenoico, que es conjugado y se
elimina por orina y bilis (Cuadro 5.15). Asociacíon •..• tiazidas o Diuréticos de
asa.
Cuadro 5.15. Farmacocinética de la Espironolactona
Síndrome de Conn.
Antagonistas de receptores de Síndrome ascítico edematoso
aldosterona y IV):
Insuf. Cardiaca (111
Disminuye la Mortalidad!!!!
Espironolactona !. De elección en CIRROSIS
Farmacocinética
~ 70 'Yo absorción VO
~MTB hepático con circulación EH DIURÉTICOS OSMÓTICOS
~ Alta unión a proteínas plasmáticas MANITOL
. ~Metabolito activo: CANRENONA. Es un hidrato de carbono simple, una hexosa metabólicamente
inerte, y con escasa penetrabilidad celular.
La espironolactona tarda en actuar 1 a 2 días, debido al tiempo
necesario para que se agoten previamente las proteínas generadas Los diuréticos osmóticos (manitol al 15-20 %) y urea, son sustancias
por la aldosterona. que en solución son marcadamente hipertónicas. Estos fármacos
cuando se administran por vía intravenosa, filtran por el glomérulo,
Efectos adversos no se reabsorben o lo hacen muy escasamente por los túbulos por
El principal puede ser la hiperpotasemia, en administraciones lo que allí ejercen una presión osmótica, reteniendo agua (Cuadro
crónicas, la combinación con tiazidas puede ser eficaz. También 5.18).
puede producir ginecomastia por acción androgénica, impotencia,
Cuadro 5.18. Diuréticos osmóticos: Manitol
y otros signos de feminización en hombres, y alteraciones
menstruales en mujeres por competir con la fijación de la Mecanismos de acción:
dihidroxitestosterona o de la progesterona a sus receptores tisulares; ·:·Osmótico.
dolor abdominal, sedación, y reacciones alérgicas cutáneas, ·:·Expansión del volumen circulante,
son efectos reversibles, cuando se suspende la medicación. Se han disminuye el hematocrito, reduce la
descrito a dosis altas alteraciones mentales y gastrointestinales viscosidad sanguínea y aumenta el flujo
(incluida úlcera péptica) y erupciones dérmicas. No se descarta sanguíneo cerebral.
todavía la posibilidad de que pueda producir crecimiento hiperplásico
en algunos tejidos (Cuadro 5.16).
También interfieren con la reabsorción de sodio y cloruro. Ello
produce en consecuencia, una intensa diuresis osmótica, con
426 aumento de la excreción de sodio, cloro, potasio, calcio, magnesia
y bicarbonato.
Farmacocinética osmolaridad del líquido extracelular, y esto origina un desplazamiento
El manitol prácticamente no se reabsorbe en los túbulos renales y del agua desde las células hacia el espacio extracelular (Cuadro
la urea solamente se absorbe en un 50%. Ambos agentes, filtran en 5.19).
el glomérulo, aún en el caso de shock hipovolémico con marcada Cuadro 5.19. Indicaciones del Manitol en la Hemorragia Intracraneal
hipotensión arterial, marcada deshidratación, o en el shock • Efecto a los 15-30 minutos.
traumático. En este caso los solutos normales del fluido tubular
sufren una reabsorción muy completa, lo que provoca una gran • No atraviesa la (BHE).
disminución del flujo urinario (oliguria o anuria).
La administración de cloruro de sodio con el filtrado glomerular Mecanismo adicional: reduce la producción de
LCR.
muy disminuido para esta sal, no aumenta la diuresis porque la
reabsorción tubular es prácticamente total. En cambio, el manitol (o En HIe, debe ser una medida terapéutica de
la urea), sigue filtrándose por el glomérulo, no se reabsorbe en los elección en situaciones de flujo sanguíneo
túbulos, arrastra agua por efecto osmótico y aumenta o mantiene el cerebral normal o reducido.
volumen urinario, impidiendo la anuria.
DIURÉTICOS INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA
Los diuréticos osmóticos, así como no se reabsorben en los túbulos
renales, tampoco se absorben o lo hacen con dificultad por el La anhidrasa carbónica (AC) es una enzima que cataliza la
epitelio intestinal, por lo que se deben dar por vía LV., en infusiones reacción C02+H02--> C03H2. La enzima se encuentra distribuida
continuas. Son agentes inocuos o inertes, y no se metabolizan. La ampliamente en todos los tejidos, y para que los inhibidores de la
elevación de la osmolaridad, produce un aumento o arrastre del AC, sean efectivos debe inhibirse el 99% de la actividad enzimática.
pasaje de agua hacia la sangre con una tendencia a la expansión Mecanismo de acción
plasmática o hipervolemia, también es posible por este mecanismo
una reducción de edemas cerebrales y de la presión y volumen del La AC renal se encuentra en la membrana luminal de las células
LCR., los resultados; sin embargo, no son concluyentes. epiteliales tubulares y en el citoplasma de las mismas. El 90%
del bicarbonato filtrado, es reabsorbido en el túbulo proximal. La
El manitol o la urea pueden ser útiles para forzar la diuresis en la membrana luminal es impermeable para el ion bicarbonato (C03H-)
intoxicación barbitúrica, o de otro origen, alcalinizando la orina y por lo que es necesario un intercambio de W (que se excretan por
produciendo una gran diuresis diaria, que favorece la eliminación secreción activa al fluido tubular) por iones de sodio. El efecto neto es
del agente tóxico. que el C03Na es reabsorbido del túbulo hacia el líquido intersticial y
Efectos adversos al plasma. La reabsorción de sodio y bicarbonato se acompañan de
una reabsorción pasiva de un volumen osmóticamente equivalente
Aumento agudo del volumen líquido extracelular, hipervolemia; al agua. Así el intercambio de iones de H- por iones de Na+ y la
en pacientes con insuficiencia cardíaca, este efecto puede reabsorción del bicarbonato de sodio produce una orina ligeramente
ser perjudicial. Ocasionalmente se observaron reacciones de ácida y con poco bicarbonato.
hipersensibilidad, cefaleas, náuseas, etc.
ACETAZOLAMIDA
La inhibición de la AC, por la acetazolamida por ej., disminuye
Los diuréticos osmóticos, se utilizan para aumentar el flujo urinario,
la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal e impide
y no para movilizar líquido de edema. Se utilizan para: la acidificación de la orina en el túbulo distal. La eliminación
1 Como profilaxis de la insuficiencia renal aguda, en casos aumentada de bicarbonato se acompaña de una de eliminación
de graves politraumatismos, cirugías cardiovasculares de gran también aumentada de sodio y potasio, y el resultado es un
complejidad, o en presencia de graves ictericias o como tratamiento aumento de la diuresis (Cuadro 5.20).
de transfusión de sangre incompatible y hemólisis. En todos estos Cuadro 5.20. Inhibidores de Anhidrasa Carbónica
casos o similares los diuréticos osmóticos se utilizan para mantener
la diuresis y evitar la anuria. Cuando existe disminución del filtrado ·:·Fármaco patrón: "Acetazolamida" .
glomerular, aumenta la reabsorción tubular, y esto puede llevar a la :. Sitio de acción: T.e.p .
anuria; en cirugías donde se prevé gran pérdida de sangre, o ante
traumatismos importantes, se deben administrar líquidos y manitol :. Efectos renales •••• bicarbonaturia
intravenoso para mantener la diuresis. natriuresis
2 Para forzar la diuresis y eliminar drogas en caso de kaliuresis
intoxicación aguda (barbitúricos, salicilatos, bromuros, etc.) que
se eliminan por riñón. También: excreción de fosfatos por un
mecanismo desconocido.
3 Para disminuir el edema cerebral o la presión intracraneal,
el volumen de LCR, o la presión intravascular (particularmente en
el pre y postoperatorio de cirugía ocular). El manitol contribuye a la La acetazolamida bloquea la reabsorción proximal de sodio; este
fármaco inhibe indirectamente el contratransporte Na+-W limitando
427
4.
la formación del protón, y demorando la deshidratación luminal del Este fármaco permite alcalinizar la orina en intoxicaciones con
ácido carbónico. El pH celular elevado y el pH luminal descendido, ácidos orqánicos, como los salicilatos o el fenobarbital, acelerando
retarda el contratransporte de Na+-W, originando una entre la excreción de los mismos.
aumentada de bicarbonato de sodio al segmento nefronal siguiente;
la disminución de la reabsorción de bicarbonato, también disminuye
el gradiente para la reabsorción de cloro.
La mayor parte del sodio y cloro que escapa el túbulo proximal, es
reabsorbida en la rama ascendente gruesa del asa de Henle; sin
embargo, existe un aumento del bicarbonato de sodio hacia el túbulo
distal; aquí este es un anión no reabsorbible y aumenta la excreción
de sodio y potasio. La excreción fraccional de sodio es del 3 a 5%
de la carga filtrada; la de bicarbonato aumenta hasta el 30% de la
carga filtrada. La excreción fraccional de potasio puede incrementar
hasta el 70%, y ello se debe al aporte de sodio y bicarbonato, al área
distal de intercambio de sodio y potasio.
La acetazolamida produce un aumento del volumen urinario, Los inhibidores de la anhidrasa carbónica, reducen la formación del
y alcalinización de la orina, por la presencia de gran cantidad humor acuoso en un 45 a 60%, con la disminución de la presión
de bicarbonato. La excreción de sodio y potasio es paralela a la intraocular. Se utiliza acetazolamida, metazolamida o etoxzolamida,
excreción de bicarbonato, pero la concentración urinaria de cloro para el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto y crónico, y
disminuye. La excreción de bicarbonato origina una acidosis para el postoperatorio de cataratas. La dosis de la acetazolamida en
metabólica hiperclorémica. En un medio ácido, el efecto de los el glaucoma simple crónico, para adultos, es de 259 a 1.000 mgl
inhibidores de la anhidrasa carbónica disminuye o es nulo; esto día. En el SNC la acetazolamida tiene acciones antiepilépticas, y
explica la tolerancia a estos diuréticos en pocos días. posiblemente, disminuye la formación de LCR. Su mecanismo de
Farmacocinética acción no está bien dilucidado.
DORZOLAMIDA
La acetazolamida, y los inhibidores de la AC, se reabsorben
por vía oral, presentando una excelente biodisponibilidad. La DORZOLAMIDA es un inhibidor de la anhidrasa carbónica que
Su máxima concentración plasmática, se alcanza a las produce reducción de la secreción del humor acuoso.
dos horas. La acetazolamida tiene una elevada unión a las
proteínas plasmáticas (90-95%). Su vida media plasmática
es de aproximadamente 13 horas. Se excreta por riñón. No Es una sulfonamida que inhibe la acción de la anhidrasa carbónica
se metaboliza, y se liga estrechamente a la enzima anhidrasa 11 en los procesos ciliares del ojo reduciendo la secreción del humor
carbónica. Debido a su elevado porcentaje de unión a las proteínas acuoso, al parecer retardando la formación de iones de bicarbonato
plasmáticas, su filtración glomerular es escasa y es secretada con la consiguiente reducción del transporte de sodio y de líquido.
por el sistema de transporte nñde ácidos orgánicos del túbulo El resultado es la disminución de la presión intraocular (PIO).
proximal (segmento S2).
Farmacocinética
Reacciones adversas
Es una solución acuosa isotónica, débilmente viscosa y con un pH
Las principales reacciones adversas son: de 5.6 y una osmolaridad de 260-330 para uso local a nivel ocular.
Alteraciones electrolíticas y del equilibrio ácido base: El máximo efecto de la Dorzolamida se alcanza a las 2 horas
hipopotasemia, por la excreción renal aumentada de potasio; después de su administración tópica, con una duración de acción
acidosis metabóloca hiperclorémica, por la pérdida de entre 8 y 12 horas. Durante la administración crónica la dorzolamida
bicarbonato. se acumula en los eritrocitos como resultado de su unión selectiva
Reacciones de hipersensibilidad: fiebre, eritema, con la AC-II mientras que el plasma se mantienen concentraciones
mielodepresión, nefritis aguda. muy bajas del fármaco libre.
Otras: disgeusia, efectos teratogénicos en animales, por lo que Forma un solo metabolito N-desetilado que inhibe menos la AC-II,
están contraindicados en el embarazo. Son frecuentes pero pero que inhibe también otra isoenzima menos activa, la AC-I. Se
poco importantes: la somnolencia, embotamiento, trastornos une en un 33% a las proteínas plasmáticas; se metaboliza en el
de la visión, hormigueos en cara, y miembros (Cuadro 5.21). hígado y la mayor parte es excretada sin cambio con la orina; el
metabolito también es excretado por esta vía.
Reacciones adversas
La acetazolamida se utiliza como diurético, junto con otro
fármaco de acción distal para producir bloqueo secuencial. La Prurito, ardor, vision borrosa, fotofobia, reacciones de
dosis efectiva por vía oral, en adultos es de 250 a 500 mg/día. hipersensibilidad a nivel ocular, cefalea, disgeusia, percepción de
gusto amargo.
428
Precauciones y/o contraindicaciones
Interacciones
Hipersensibilidad a este fármaco. No existe suficiente experiencia
No se conoce.
clínica para establecer la seguridad de dorzolamida durante el
embarazo. El uso de preparaciones tópicas en mujeres embarazadas Indicaciones
generalmente lleva a menor riesgo que los medicamentos
Glaucoma de ángulo abierto, hipertensión intraocular.
administrados sistémicamente. Hasta obtener más información
disponible, la dorzolamida puede ser usada únicamente durante Dosis
el embarazo si el beneficio de la condición materna justifica el
potencial riesgo para el feto. Una gota tres veces al día de solución oftálmica al 2%. Presentación
en frasco con gotero de 5 mI.
429
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431
a)
CAPíTULO 1. FÁRMACOS HIPOLlPEMIANTES

Dr. Andrés Reyes Justíníano
INTRODUCCiÓN (C-LDL) y en menor medida los triglicéridos (TGC) y las lipoproteínas

La dislipidemia (DLP) forma parte de los denominados factores de alta densidad (C-HDL) disminuidas, en la génesis de las
de riesgo cardiovascular (FRC) clásicos (conjuntamente con enfermedades ateroesclerosas está comprobado y su reducción, por
el sobrepeso, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y el lo que el tratamiento farmacológico conlleva a efectos beneficiosos
tabaquismo), estas enfermedades cardiovasculares constituyen para el aparato cardiovascular y el organismo en general.
la primera causa de morbilidad y mortalidad mundial, tanto en los Manifestaciones clínicas
países desarrollados como en los que están en vías de desarrollo,
siendo en estos últimos donde se observa el mayor crecimiento de No son muy comunes y se presentan con alguna frecuencia en
su incidencia y prevalencia. las dislipidemias genéticas aterogénicas. Algunas de ellas son el
arco corneal, o geróntoxon, que es una opacidad anular amarillo-
La dislipidemia y la inflamación vascular son los procesos iniciales grisácea en la periferia corneal; los xantelasmas, que son pequeñas
del desarrollo de la patología arterial más frecuente y letal, la tumoraciones de éste res de colesterol situados en o alrededor de
aterosclerosis. Existen evidencias consolidadas que señalan la los párpados: y los xantomas, caracterizados por ser una afección
relación causal de las dislipidemias y el riesgo de enfermedad cutánea en placas o nódulos más o menos planas, amarillas y
coronaria ateroesclerosa. solevantadas, más frecuentes en articulaciones como rodillas,
El papel del colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad codos, muñecas y manos (Figura 1.1.).
Arco corneal Los xantelasmas Los xantomas

Fuente: es.slidesnsre.net
Clasificación y diagnóstico Tratamiento

El diagnostico se realiza mediante la interpretación del perfillipídico Existen 2 pilares en los que se basa el tratamiento de las
(Colesterol total, C-HDL, C-LDL y TGC). (Cuadro 1.1) dislipidemias, estos son el tratamiento no farmacológico, donde
intervienen las modificaciones al estilo de vida (fundamentalmente
Según su etiología las dislipidemias pueden ser primarias o
la dieta y ejercicio físico) y el tratamiento farmacológico, basado en
secundarias. Las DLP primarias tiene un origen genético y se
diversos tipos de fármacos hipolipemiantes.
transmiten de progenitores a hijos, mientras que las secundarias
tienen múltiples causas. En este libro de texto se hace hincapié en los aspectos farmacológicos
Cuadro 1.1. Clasificación de Dislipidemias Primarias según
del tratamiento farmacológico.
Fredrickson y Levy TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Tipo Lipoproteína aumentada Lípidos aumentados
Los hipolipemiantes actuales, se clasifican en diversos grupos.
I Quilomicrones TGC (Cuadro 1.2).
lIa C-LDL Colesterol total
En Bolivia, se encuentran dentro del listado nacional de
IIb C-LDL y VLDL Colesterol y TGC medicamentos esenciales (LlNAME) y por ende dentro de la
11I VLDL y residuos de quilomicrones TGC y Colesterol seguridad social a corto plazo, algunas estatinas (atorvastatina
IV VLDL TGC y rosuvastatina) y algunos fibratos (gemfibrozilo y fenofibrato),
de igual manera se revisará aspectos concretos del ezetimibe, ya
V Quilomicrones y VLDL TGC y Colesterol
que es utilizado en combinación con las estatinas para potenciar
Fuente: Manual Merck de diagnóstico y tratamiento. Madrid. Elsevier. 2007
435
el efecto hipolipemiante de las mismas y de igual manera los Farmacodinamia
inhibidores de la pro-proteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9
Más de tres cuartas partes del contenido total de colesterol son de
(IPCSK-9), por su gran eficacia.
origen endógeno y de él se producen en el hígado dos tercios, a
Cuadro 1.2. Clasificación de Hipolipemiantes partir de la HMG-CoA, Que se convierte en ácido mevalónico por
Inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA acción de la enzima HMG-CoA reductasa, debido a la inhibición de
reductasa): Estatinas esta enzima se produce la reducción en la biosíntesis intracelular
hepática del colesterol y disminución de su depósito celular.
Derivados de ácido fenoxiisobutírico: Fibratos
Figura 1.2. Mecanismo de acción de las Estatinas
Inhibidor de absorción intestinal de colesterol: Ezetimibe Acetil-CoA
Ácido nicotínico de liberación extendida
~
Resinas de intercambio iónico o captadores de ácidos biliares HMG-CoA
Inhibidores de pro-proteína convertasa de la subtilisina/kexina tipo 9 ~<)( HMG-CoA reductasa
(IPCSK-9)
Mevalonato
Otros hipolipemiantes
~
1) INHIBIDORES DE HMG-CO A REDUCTASA: ESTATINAS
Isoprenoides
Las estatinas son la piedra angular en cuanto a disminución de
C-LDL se refiere, de igual manera reducen el riesgo coronario y ~
cerebrovascular, convirtiéndolas en fármacos indispensables en Escualeno
la prevención primaria y secundaria de la cardiopatía ísquémíca
ateroesclerosa. Ampliamente difundidos en monoterapia como en
combinación con otros grupos de fármacos, no solamente por sus
efectos hipolipemiantes, sino por sus efectos pleiotrópicos. Siendo
la rabdomiólisis su reacción adversa más peligrosa. Fuente: es.suaesnere.net
Cuadro 1.3. Clasificación de las Estatinas Actuales Si bien todas las estatinas comparten un mecanismo de acción
similar (inhibición de la HMG-CoA), la rosuvastatina posee un radical
Estatinas
sulfona Que le permite tener una interacción más fuerte y por lo
Rosuvastatina tanto mayor inhibición de la HMG-CoA reductasa, siendo (en cuanto
Atorvastatina a eficacia se refiere) la estatina más efectiva.
Simvastatina Todas las estatinas, por su mecanismo de acción ya descrito (ver
Pravastatina cuadro 1.4), disminuyen el C-LDL entre 19 a 65%, dependiendo
- Fluvastatina XL de la dosis empleada de estatina, mientras mayor sea la dosis,
Pitavastatina mayor será la reducción del C-LDL, pero de igual manera se eleva
proporcionalmente la probabilidad de reacciones adversas.
Lovastati na
Respecto a la atorvastatina, se evidenció en el estudio CURVES
(Comparative dose-efficacy study of atorvastatin versus
Las estatinas inhiben selectiva e incompletamente a la coenzima simvastatin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with
A reductasa de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril (HMG-CoA), la misma hipercolesterolemia) del año 1998, una disminución porcentual de
determina la velocidad de síntesis de colesterol, Esta enzima es la 39% del C-LDL con la dosis de 10 mg, la dosis de 20 mg disminuye
responsable de la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, Que es el un 46%, la dosis de 40 mg disminuye un 53% y la de 80 mg un
precursor del colesterol, por lo Que este disminuye; esta disminución 60%, es decir cada vez Que se duplica la dosis de la atorvastatina
de colesterol total trae como consecuencia una regulación al alza se disminuye un 7% adicional el C-LDL; se evidencia además que
de los receptores hepáticos, los mismos Que captan moléculas de en ese momento la atorvastatina era la estatina más eficaz, pues
C-LDL en la superficie hepática y las convierten en sales biliares, su dosis más baja (10 mg), reducía prácticamente un 40% del
disminuyendo el C-LDL sérico. C-LDL, mientras Que la estatina Que le seguía (la pravastatina) solo
disminuía un 30% el C-LDL, con la dosis de 20 mg.
436
Cuadro 1.4. Potencia Reductora del C-LDL de Estatinas en Porcentaje -- ---
Dosis (mWdía)
EstaIina 10 20 40 80
Fluvastatina XL 29-34%
Lovastatina 27-29% 31-34% 40%
Pravastatina 19% 24-27% 34% 37%
Pitavastatina 1 mg: 28-30% 2mg: 36% 4mg: 42-45%
Simvastatina 28% 35% 41% 46%
Atorvastatina 34-38% 41-46% 48-51% 55%
Rosuvastatina 45·51% 57% 63% 65%
Fuente: Galeana C. et al. Dislipidemias.
En cuanto a la rosuvastatina el estudio STELLAR (Statin therapies for Cuadro 1.5. Efectos Pleiotrópicos de las Estatinas
elevated lipid levels compared across dose ranges to rosuvastatin) Con_ancla
Efecto boanefldosa
del. año 2003, corroboro la eficacia de la atorvastatina, pero se
Aumento de la slntesis Mejorfa de la
evidencia que fue superada por la rosuvastatina, pues la misma con de óxido nltrico disfunción endotelial
una dosis de 10 mg, disminuía en casi un 46% el C-LDL, es decir Inhibición de la liberación de radicales
prácticamente la dosis de 20 mg de atorvastatina. libres
Reducción de la sfntesis de endotelina 1
Inhibición de la oxidación colesterol lDL
En cuanto a los TGC la reducción de los mismos esta entre 10 a Regulación al alza de las células madre
30%, dependiendo de que estatina se utilicé y a que dosis. endoteliales
Reducción en el número y actividad Reducción de la
La atorvastatina incrementa los niveles de C-HDL, siendo su
de las células inflamatorias respuesta inflamatoria
relación con la dosis inversamente proporcional, es decir a mayor Reducción del nivel de protelna
dosis, menor incremento del C-HDL; lo opuesto ocurre con la C-reactiva
rosuvastatina, pues a mayor dosis de la misma, mayor incremento Reducción de la acumulación Estabilización
del C-HDL, siendo una relación directamente proporcional. de colesterol en los de las placas
macrófagos ateroesderóticas
Reducción de la producción de
No se han evidenciado efectos de las estatinas sobre la
metaloproteinasas
esteroidogénesis y la síntesis hormonal.
Inhibición de la adherencia/agregación Reducción de la
Aparte del efecto hipocolesterolemiante, las estatinas presentan plaquetaria respuesta tromb6gena
Reducción de la concentración de
los llamados efectospleiotrópicos es decir efectos independientes fibrinógeno
de su acción hipolipemiante (ver cuadro 1.5). Reducción de la viscosidad
sangulnea
Dependiendo del bloqueo de la síntesis de isoprenoides (metabolitos
intermedios en la síntesis hepática de colesterol relacionados con Fuente: Flores J. et al. Farmacología humana. 6ta edición, España 2014.
la estimulación de numerosos procesos celulares adversos), las Cap. 55.
estatinas ejercen efectos benéficos antiinflamatorios y antioxidantes, La absorción es muy variable, la simvastatina, lovastatina,
de modulación inmunológica, antiproliferativa y anticoagulante; atorvastatina y fluvastatina son lipofílicas y se ven favorecidas en
parece ser que la mayor biodisponibilidad de óxido nítrico, es uno su absorción al ser administradas postingesta de alimentos, por el
de los mecanismos moleculares involucrados en la pleiotropía de contrario, la pravastatina y rosuvastatina son hidrofílicas y deben
las estatinas, con beneficio adicional en la función y estructura del administrarse en ayunas o alejadas de las comidas.
endotelio arterial, sobre todo en la enfermedad coronaria.
Tardan 4 a 6 semanas en ejercer su efecto máximo por fenómenos
Farmacocinética
de compensación hepática. Esto explica la razón por la cual podemos
La lovastatina y la simvastatina son profármacos, administrados cambiar la dosificación de las estatinas pasadas las 6 semanas de
como lactonas. Los hidroxiácidos activos se forman en las células de tratamiento, por lo general cada 8 semanas.
la mucosa intestinal y del hígado, mientras que las demás estatinas El metabolismo hepático es muy intenso. Todas las estatinas son
son fármacos activos.
metabolizadas por isozimas del citocromo P450: la CYP2C9 para la
fluvastatina y la CYP3A4 (y en menor grado, la CYP2C9 y la CYP2D)
para las demás. Puesto que la CYP3A4 metaboliza varios fármacos,
puede provocar interacciones importantes.
437
Los metabolitos se eliminan por orina y bilis en proporciones variables. activos que contribuyen a prolongar la inhibición de la HMG-CoA, por
En el caso de la atorvastatina, la hidroxilación origina metabolitos lo que las estatinas requieren dosis renales (ver cuadro 1.6).
Cuadro 1.6. Aspectos Farmacocinéticos de las Estatinas
Caratttrfstlca Lov¡statI Slmvutatllli Pravastitlna Fluvutatlna Atof'VutaUna na

Absorción 31 60-85 35 98 30 20
ExtracdÓll hepatica, % >70 78-87 66 68 >70 90
--- - -
Fijación a protelnas 95 95 48 >99 >98 90
Biod'lSpOIlibílidad, % <5 <5 17 10-35 12 75
Efecto de la comida sobre 1150% No ¡30 % ¡ 25-35 % ¡13% No
la biodísponibilidad
Excreción renal, % 30 13 60 6 2 10
5emMda en plasma (h) 2,5-3 1,9-3 0,8-3 0,5-2,3 11-30 20
Concentración de la 2,7-11 18,1 55,1 17,9 15,2 12
iohíbkión del 50% de la
actividad enzirnAlka (om)
Metabolitos con actividad SI SI SI SI SI No
hipolipemiante
Rango de dosis (mg) 10-80 5-80 5-40 20-80 10-80 5-80
Dosis equipotentes (mg) 40 20 40 80 10 5-10
ModifICado de 1geI M, Sudhop T, Bergmann K. Eur J Pharmacol. 2001; 57: 357-64.
Fuente: Flores J. et al. Farmacología humana. 6ta edición, España 2014. Cap. 55.
Eficacia Reacciones adversas
La eficacia global está comprobada con el uso de estatinas. Por Las reacciones adversas producidas por estatinas, son menos
cada 38 mg/dl que se reduzca el LDL con cualquier estatina se frecuentes que las producidas por otros grupos de hipolipemiantes.
disminuye:
. Pueden producir molestias gastrointestinales, aumentos ocasionales
El riesgo de morir por cualquier causa: 12% de creatinfosfokinasa (CPK), miopatías (0,1 % de los casos),
El riesgo de morir de IAM: 18% rabdomiólisis, miopatía mitocondrial y dermatomiositis. Pueden
elevar las transaminasas hepáticas (AST y AL 1) hasta más de tres
El riesgo de infartarse: 23% veces por encima de su nivel normal, en el 2% de los pacientes, sin
Además, dependiendo del tipo de estatina y su dosis puede llegar que se acompañe de colestasis o de hepatitis; es necesario vigilar la
a disminuir la morbimortalidad asociada a la enfermedad coronaria función hepática de manera periódica.
en 30 - 35 %. El uso de estatinas se ha asociado también, a la aparición de
Se ha evidenciado por múltiples estudios controlados aleatorizados mialgias, calambres musculares, miopatía y, excepcionalmente,
(o ECA), que el uso de estatinas representa un beneficio establecido rabdomiólisis.
al respecto de diversos puntos: Posiblemente, la miopatía por estatinas se deba a la inhibición de
Retraso o regresión de ateroesclerosis. la isoprenilación antes descrita, el déficit de isoprenoides (farnesil-
pirofosfato y geranilgeranil-pirofosfato) provoca anomalías en
Prevención de eventos cardiovasculares (ECV) en prevención la prenilación de proteínas que origina disfunción de las células
primaria y secundaria. musculares y apoptosis. Antes de iniciar su administración, deben
Disminución de presentación de ECV inmediatamente ocurrido valorarse los factores predisponentes a alteraciones musculares,
un evento agudo (infarto agudo de miocardio a accidente como son la insuficiencia hepática, insuficiencia renal, hipotiroidismo,
vasculoencefálico). historia previa o familiar de enfermedades musculares, abuso de
alcohol y el antecedente de afectación muscular por estatinas o
Prevención de ECV en insuficiencia renal.
fibratos. Es aconsejable medir los niveles de enzimas musculares
Prevención de eventos cerebrovasculares. antes de iniciar el tratamiento con estos preparados y de manera
438
periódica después. Debe suspenderse el fármaco en caso de La asociación con ezetimibe (un inhibidor de la absorción intestinal
elevación de la CPK por encima de cinco veces los límites superiores de colesterol), potencia el efecto hipolipemiante de las estatinas y es
de la normalidad. Puede ser aconsejable suspender temporalmente empleado en asociación en casos de dislipidemia severas o de difícil
el tratamiento si existen síntomas musculares graves o persistentes, manejo. De igual manera se potencia su efecto con los inhibidores
esperar un lapso de tiempo prudente y reintroducir el fármaco. Los de la pro-proteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9.
síntomas musculares asociados a la utilización de estatina suelen
desaparecer al suspender el tratamiento.
Las nuevas Guías conjuntas de la American Heart Association/
El studio ASCOT -LLA (Adverse events associated with unblinded, but
American College of Cardiology (desde el año 2014) consideran sólo
not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac
cuatro categorías a los pacientes que debieran ser medicados con
Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm) de 2017, involucró a más de
estatinas:
10,000 pacientes, evidenciando que la terapia con atorvastatina
no estaba asociada con un incremento en la frecuencia de efectos b) Individuos con evidencia clínica enfermedad aterosclerótica.
adversos relacionados al músculo.
c) Individuos con cifras de C-LDL ~ 190 mg/dL.
Se considera que las estatinas lipofílicas (simvastatina, lovastatina,
d)Pacientes con DM, en edades entre 40 y 75 años y C-LDL
atorvastatina y fluvastatina) están asociadas a más reacciones
entre 70 y 189 mg/dL.
adversas que las estatinas hidrofílicas (pravastatina y rosuvastatina).
d) Individuos sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica
La reacción adversa más peligrosa es la rabdomiólisis, la misma
y sin DM, con edades entre 40 y 75 años, con C-LDL entre
se presenta al asociar estatinas con otros fármacos, especialmente
70 y 189 mg/dL y riesgo de enfermedad cardiovascular
los fibratos, sobre todo el gemfibrozilo, ninguna estatina debe
aterosclerótica ~ 7.5%. en calculadoras de estratificación de
administrarse asociada al gemfibrozilo, a excepción del fenofibrato,
riesgo específicas.
que no representa mayor riesgo de producción de miopatía o
rabdomiólisis. Dosis y vías de Administración
Contraindicaciones Las estatinas son de administracion oral, de preferencia en el horario
Embarazo (categoría X). nocturno, donde mayor metabolismo lipídico existe y respetando las
caracterisiticas de solubilidad mencionadas en farmacocinetica.
Lactancia.
La atorvastatina viene en comprimidos de 10 mg, 20 mg, 40
Hipersensibilidad a algún componente de las estatinas. mg y 80 mg.
Enfermedad hepática activa, o insuficiencia hepática conocida o La rosuvastatina en comprimidos de 5 mg, 10 mg y 20 mg.
hipertransaminasemia por encima de 3 veces el valor máximo.
Se consideran en este texto, solamente 2 grupos de tratamiento de
Miopatía. estatinas, en relacion a su intensidad de efecto en las Guías
Interacciones conjuntas de la American Heart Association/American College
of Cardiology:
Las resinas de intercambio iónico suelen reducir la absorción de las
estatinas. Estatinas de alta intensidad: atorvastatina 40-80 mg,
rosuvastatina 20-40 mg.
Los antiácidos (algeldrato e hidróxido magnésico) pueden disminuir,
algunas veces, la absorción de atorvastatina. Estatinas de moderada intensidad: atorvastatina 10-20 mg,
rosuvastatina 5-10 mg, simvastatina 20-40 mg, fluvastatina XL
Las estatina pueden potenciar el efecto de los anticoagulantes. 80 mg.
Pueden aumentar las concentraciones de digoxina. El objetivo terapeútico del C-LDL es llegar < 100 mg/dL o (50% de
En pacientes que han recibido un trasplante, la ciclosporina reducción) y en casos de eventos cardiovasculares previos, DM con
aumenta la semivida de las estatinas, no tanto por interferir en su factores de riesgo y otros casos específicos, llegar a < 70 mg/dL.
metabolismo, sino en el proceso de excreción biliar; el aumento de 2) Derivados de Ácido Fenoxiisobutírico: Fibratos
estatinas en plasma aumenta el riesgo de rabdomiólisis.
Introducción
Los inhibidores del CYP3A4 (ciclosporina, eritromicina, claritromicina,
imidazoles, fenitoína, carbamacepina, rifampicina, daptomicina, Los fibratos se utilizan para el descenso de los triglicéridos,
warfarina, acenocumarol, inhibidores de la monoaminooxidasa, siendo la hipertrigliceridemia una patología infravalorada y/o no
etinilestradiol, etc.) pueden aumentar los niveles de estatinas. tratada adecuadamente. Se debe tener precaución en cuanto a su
asociación con estatinas por sus reacciones adversas musculares y
La asociación de estatinas con fibratos (como ya se ha probable rabdomiólisis.
mencionado) aumenta el riesgo de miopatías y rabdomiólisis; el
Clasificación
más frecuentemente asociado a esta reacción es el gemfibrozilo,
porque interfiere la captación de la estatina por parte del hepatocito, Los fibratos aparecen en 1967, Y actualmente contamos con los
incrementando sus niveles séricos. siguientes:
439
Cuadro 1.7. Fibratos consecuencia los niveles de C-HDL.
Fibratos Los fibratos disminuyen los TGC entre un 25 a 50%, siendo mayor
Gemfibrozilo el efecto, mientras más altos sean los niveles de TGC. Disminuyen
Fenofibrato el C-LDL dependiendo de la dosis y fibrato utilizado, el gemfibrozilo,
produce descenso muy modestos o directamente nulos, inclusive
Bezafibrato
puede llegar a incrementar a el C-LDL, mientras que el fenofibrato
Ciprofibrato disminuye esta fracción lipídica entre un 15 a 25%. Finalmente
Clofibrato incrementan el C-HDL entre un 10 a 15%.
Mecanismo de acción Farmacocinética
Son derivados del ácido fíbrico y actúan como ligandos de una El clofibrato y el bezafibrato son profármacos que se hidrolizan por
familia de receptores nucleares llamados PPAR-alfa (receptores esterasas, originando, respectivamente, el ácido fíbrico y el ácido
activados por proliferadores de peroxisoma tipo alfa), que son fenofíbrico (Fenofibrato). La absorción de los productos activos por
factores transcripcionales que regulan la expresión de varios genes vía oral es buena, con alta biodisponibilidad. Destacan su intensa
relacionados con el metabolismo lipídico, especialmente los TGC. unión a proteínas y su capacidad para desplazar otros fármacos
(como los anticoagulantes orales).
Producen aumento y mejor calidad en la hidrólisis del TGC, que viajan Aunque todos sufren cierto grado de metabolización hepática, son
en quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL); excretados por orina en forma activa, aumentan sus semividas de
mayor beta oxidación de ácidos grasos con reducción de la síntesis eliminación si existe insuficiencia renal (requieren dosis renales).
y exportación de TGC hepáticos y mayor reducción de intercambio Aumentan el índice litogénico y por lo tanto la incidencia de litiasis
lipídico entre lipoproteínas ricas en TGC y C-HDL, incrementando en biliar. (Ver cuadro 1.8).
Cuadro 1.8. Aspectos Farmacocinéticos de los Fibratos
Farmacodinamia
Unión a Eliminación Dosis

Biodisponibilidad (%) tlQ (h) ~ prot~ínas (%) urinaria (%) (mgldia)
Bezafibrato 100 2 17 94·96 SO 600
Clofibrato >95 18-25 (ácido cloflbrico) 7·14 92·97 50 2.000
Fenofibrato 19-26 (ácido fenoflbrico) 61 99 ¿30? 3QO..SOO
Gemfibrozilo 100 1,5 95 60 ---

9QO..1.200
Fuente: Flores J. et al. Farmacología humana. 6ta edición, España 2014. Cap. 55.
Está
Diversos estudios clínicos aleatorizados (ECA), avalan la eficacia comprobada su capacidad litogénica, por incremento del índice
de los fibratos. Como ejemplo se menciona uno de los más litogénico, al incrementar la excreción de colesterol en la bilis.
emblemáticos. Todos los fibratos pueden producir rabdomiólisis, y más
El estudio HHS (helsinki heart study) realizado en más de 4,000 frecuentemente en pacientes con insuficiencia renal, el riesgo se
hombres con hipertrigliceridemia y C-HDL bajo, tratados con 900 incrementa con la asociación a estatinas; el gemfibrozilo inhibe la
mg/día de gemfibrozilo (versus placebo), a lo largo de 5 años, se glucuronil transferasa, que metaboliza a la mayoría de estatinas,
observaron los siguientes resultados: aumentando así su concentración, lo que obliga a reducir la dosis
de estatina; por lo general el cuadro es reversible.
Reducción del C-LDL en 11 %.
Pueden potenciar las acciones de los anticoagulantes orales y de
las sulfonilureas.
Eficacia
Reducción de los TGC en 35%.
Aumento del C-HDL en 11 %. 440
Estos resultados significaron en una reducción directa de 34% en
eventos coronarios.
Reacciones adversas
Las más frecuentes son las molestias gastrointestinales (5 %)
y, en menor grado, urticaria, alopecia, fatiga, mialgias, cefalea,
impotencia y anemia.
Contraindicaciones
Embarazo (categoría C).

Lactancia.
Hipersensibilidad a algún componente de los fibratos.
Enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática conocida,
como es el caso de la cirrosis biliar primaria.
Precaución en pacientes con colelitiasis por aumento en la
incidencia de complicaciones, se exacerba está interacción
asociada a clofibrato. gastrointestinal, en un 54%, sin alterar la absorción de grasas
o ácidos biliares, disminuyendo el LDLc entre un 15 a 25%,
Insuficiencia renal grave. dependiendo de la dosis.
Interacciones En asociación con estatinas su efecto hipolipemiante se potencializa.
La atorvastatina de 10 mg, asociada al ezetimibe de 10 mg (dosis
Pueden producir rabdomiolisis, aumentando el riesgo con uso
en 24 horas), disminuye hasta un 55% el C-LDL, evitando de esta
concomitante de estatinas y en pacientes con IR, el cuadro es
manera dar dosis muy elevadas de atorvastatina, y disminuyendo la
reversible, y tiene menos probabilidad de presentarse con el
probabilidad de potenciales reacciones adversas.
fenofibrato.
4) Inhibidores de la pro-proteína convertasa de la subtilisinal
El gemfibrozilo puede potenciar los efectos de la warfarina y
kexina tipo 9 (IPCSK-9)
magnificar los efectos de las sulfonilureas.
Indicaciones terapéuticas Se trata de un reciente grupo de farmacos hipolipemiantes de gran
efectividad, catalagados como anticuerpos monoclonales. Los más
Están indicados en el manejo de las hipertrigliceridemias, asociadas conocidos son el alirocumab y el evolocumab.
o no al incremento de C-LDL.
En promedio los IPCSK-9 logran una disminución del C-LDL de 55%,
Dosis y vías de administración del colesterol total de 36%, de los TGC de 16% y un incremento
del C-HDL del 7%. Por otro lado, cuando se asocian con estatinas,
Se deben administrar de preferencia una vez al día, por lo general
los IPCSK-9 alcanzaron los siguientes porcentajes: disminución de
despues de un alimento.
C-LDL del 70% (la disminución más efectiva dentro de todos los
El gemfibrozilo viene en tabletas de 600 mg y de 900 mg. hipolipemiantes en combinación), colesterol total 46% TGC en 46%,
Siendo su dosis mínima eficaz 600 mg/dia y la máxima 1500 e incremento del C-HDL en 11 %. La eficacia demostrada por los
mg/día. IPCSK-9 no parece estar influenciada por la edad, sexo, índice de
masa corporal, enfermedades concomitantes como la diabetes, ni
El fenofibrato viene en tabletas de 200 mg/día, siendo esa su
por la intensidad del tratamiento con estatinas o niveles basales
única dosificación.
lipídicos.
3) Inhibidor de absorción intestinal de colesteral
Lamentablemente el costo, que ronda los 18.000 dólares
El ezetimibe, tiene como mecanismo de acción el bloqueo de americanos anuales (en estados unidos) es una limitante para su
la absorción de colesterol de manera muy específica en el tubo uso, especialmente en un país como el nuestro.
441
CAPíTULO 2. FÁRMACOS CORTICOESTEROIDEOS
Dr. Andrés Reyes Justiniano
INTRODUCCiÓN En Bolivia, se encuentran dentro del listado nacional de medicamentos

(LlNAME) y por ende dentro de la seguridad social a corto plazo,
Los corticoides esteroideos son un grupo de hormonas naturales
la beclometasona, betametasona, clobetasol, dexametasona,
de estructura esteroidea, que son sintetizadas en las glándulas
hidrocortisona, metilprednisolona y prednisona.
adrenales (también conocidos como glucocorticoides), cuyo uso se
inició, hace exactamente 6 décadas (1949), como tratamiento de Origen
la artritis reumatoidea, hoy en día contamos con una amplia gama La corteza adrenal, sintetiza hormonas esteroideas:
de glucocorticoides sintéticos con múltiples vías de administración
(oral, endovenosa, intraarticular, inhalatoria, rectal y tópica), sus La zona glomerular sintetiza mineralocorticoides como la
aplicaciones terapéuticas, tanto endócrinas , como no endócrinas aldosterona y desoxicorticosterona.
(en reumatología, dermatología o nefrología, por citar solamente
En la zona fasciculada se sintetizan glucocorticoides (GC),
algunas), los convierten en parte integral del manejo farmacológico
como el cortisol (también conocido como hidrocortisona) y la
de enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes, constituyéndose
corticoesterona.
en un grupo ampliamente utilizado, ubicuo y con múltiples
indicaciones médicas (como los antagonistas beta adrenérgicos), y en la zona reticular se sintetizan hormonas gonadales, como
pese a sus numerosas reacciones adversas. la deshidroepiandrosterona, androstenodiona y testosterona.
ver figura 2.1
Figura 2.1. Productos de la Síntesis de la Corteza Adrenal
Anatomía

CápslJa u,. ZONA GLOMERULAR.
.~-
•.• MlnerIIiIocortIdd
• AIdosIM'anII
ZONA FASCICUlAR
~
 CoftIsoI
 Gartlcauta_
ZONA RETICUlAR
And~
---=,-;¡!'r~
Secreción
Fuente: es.slkiesnere.net
• AdNnellne
. NeIAd.....,.,..,. córtex
90'1b


-
Dehldroeplltndrc»tar
AndI'OlMl MICIIone
El primero se debe a proteínas modificadoras de la transcripción

génica pertenecientes a la superfamilia de receptores nucleares; el
El ritmo biológico es de origen hipotalámico y marca la secreción
segundo a moléculas diferentes poco caracterizadas.
de hormona liberadora de corticotropina (CRH), la hormona
adrenocorticotropa (ACTH) y se transmite igualmente a las adrenales. Mecanismos genómicos:
La secreción de cortisol es mínima en las últimas horas de la tarde y Se deben a la interacción de los fármacos con receptores nucleares:
las primeras de la noche y máxima alrededor de las 8 de la mañana.
El receptor glucocorticoide (GR o de tipo 11) y el receptor
La secreción media diaria del cortisol es de 14 - 20 mg/día. mineralocorticoide (MR o de tipo 1). Los glucocorticoides tienen
mayor afinidad por los MR, pero los GR se hallan en la mayoría de
células del organismo, incluido el cerebro. Los MR se restringen a
Se considera que los GC tiene dos mecanismos: uno genómico, células epiteliales de riñón, colon y glándulas salivales y están en
lento, con latencia y persistencia del efecto, que puede durar algunas células no epiteliales del cerebro y en corazón. ver cuadro
desde horas hasta meses, y otro no genómico, rápido, de inicio y 2.1)
persistencia fugaces.
442
Cuadro 2.1. Tipos de Receptores de Glucocorticoides
Receptor mineralocorticoide (MR) Receptor glucocorticoide (GR)
Proteína 984 aa, pm 107 kDa, Proteína de 777 aa, pm 94 kDa,

2 isoformas: MR-A y MR-B (la B tiene 15 aa 2 isoformas: GR-a. y GR-¡3(difieren en
en el extremo N terminal por exón 9, la B tiene 15 aa menos en el
diferente promotor) extremo C terminal)*
Gen codificante NR3C2 en 4q31.1 Gen codificante NR3C1 en 5q31-32
Alta afinidad (Kd = 0.5-2 nM) Baja afinidad (Kd = 10-20 nM)
Ligandos endógenos: Ligandos endógenos:
Aldosterona, cortisol y corticosterona Cortisol y corticosterona
Agonista: Fludrocortisona Agonista: Dexametasona
Antagonista: Espironolactona Antagonista: Mifepristona
Ubicación restringida: Ubicación amplia en todos los tejidos
Tejidos de recuperación de Na+
(TCD, colon, glándulas salivales)
SNC (cortezas límbicas e hipotálamo)
Ocupado casi todo (90%) a Ocupado al pico matinal (30%) y casi
bajas concentraciones todo (90-95%) bajo estrés
Fuente: Hector A, Serra JM, Leonardo F, Rizzo L. Glucocorticoides: Paradigma de medicina traslacional de lo molecular al uso
clínico. Artículo especial. Medicina (Buenos Aires) 2012; 72: 158-170
Estos receptores, en las zonas de regulación de los genes, llamadas deficiencia de glucocorticoide, ya que las glándulas suprarrenales
elementos de respuesta glucocorticoide (GRE), se dotan de son incapaces de generar suficiente cortisol.
especificidad a la modulación de la transcripción génica. La Farmacodinamia
regulación
promovida por los glucocorticoides puede ser positiva si fomenta La ausencia completa de hormonas corticales produce diversas y
la síntesis de una determinada proteína, o negativa si la inhibe. variadas modificaciones fisiológicas, descritas en el cuadro 2.2.
Esta acción reguladora positiva o negativa es ejercida mediante la Cuadro 2.2. Efectos de ausencia completa de Hormonas Corticales
interacción directa del GR con el ADN (interacción proteína-ADN) o
Glucógeno hepático Depletado
con otras proteínas nucleares (interacción proteína-proteína).
Glucógeno muscular Depletado
Mecanismos no genómicos:
Glicemia Disminuida
Los GC, como otras hormonas esteroides, muestran actividad no Sodio y nitrógeno urinario séricos Disminuidos
genómica, en tejido nervioso se ha descripto una glicoproteína
Sodio urinario Mayor eliminación
ácida receptora citosólica que modularía la velocidad de descarga
neuronal (proteína G) o modificaría la recaptación extraneuronal de Volumen plasmático Disminuido
neurotransmisores (transportador de cationes). Este mecanismo Gasto cardiaco y tensión arterial Disminuidos
explicaría los cambios conductuales agudos inducidos por Potasio sérico Incrementado
corticoides.
Acciones Farmacológicas
En tejido linfocitario y hepático, un GR monomérico de membrana
interactuaría con la maquinaria apoptótica y según la línea celular Acciones (y efectos) glucorticoides y mineralocorticoides
promovería muerte (Iinfocitos) o sobrevida (hepatocitos y neuronas Estos conjuntos de acciones se diferencian, pues las acciones
injuriadas). glucocorticoides, están representadas por la capacidad de
almacenar glucógeno hepático y por la actividad antiinflamatoria,
Esa través de estos mecanismos que los GC conducen a una
mientras que las acciones mineralocorticoides, están
supresión del eje hipofálamohipofisoadrenal (HHA), sobre todo si son
usados a dosis suprafisiológicas y por tiempo prolongado. representadas por la capacidad de retener sodio y agua.
Disminuyen la síntesis y la secreción de la ACTH y CRH, con atrofia Las modificaciones químicas, fundamentalmente la halogenación,
posterior de las células corticotropas de la hipófisis anterior, reducen la potencia mineralocorticoide y aumentan la
condicionando la pérdida de la habilidad de la corteza adrenal para glucocorticoide, esto se correlaciona con la afinidad por sus
producir suficiente cantidad de cortisol; por lo tanto, si el tratamiento receptores.
se detiene abruptamente, el paciente puede desarrollar
manifestaciones de
443
Existe una clara disociación en la capacidad de los corticoides mayor actividad glucocorticoide que mineralocorticoide, mientras
naturales para activar unas u otras acciones: el cortisol tiene mucha que con la aldosterona sucede lo contrario. ver cuadros 2.3 y 2.5)
Cuadro 2.3. Potencias Glucorticoides, Mineralocorticoides y Dosis Equivalentes
Potencia Potencia
Fármaco Dosis equivalente (mg)
glucocorticoide Mineralcorticoide
Cortisona 0,80 0,80 25

Hidrocortisona 1 1 20
Deflazacort 2,80 O 7
Prednisona 4 0,80 5
Metilprednisolona 5 0,50 4
Triamcinolona 5 O 4
Dexametasona 30 O 0,75
Betametasona 35 O 0,60
Acciones metabólicas que los GC son los antíinflamatorios más eficaces. Para ver la
potencia antiinflamatoria y su equivalencia oral en mg. (ver los cuadros
Los GC aseguran la concentración de glucosa en plasma y el 2.3, 2.4, 2.5 Y 2.6)
suficiente almacenamiento de glucógeno en hígado y músculo. Para
ello movilizan los aminoácidos en las proteínas de los tejidos, son Cuadro 2.4. Potencia Antiinflamatoria y su Equivalencia Oral en mg
desaminados y posteriormente convertidos por el hígado en glucosa
(gluconeogénesis); promueven la síntesis de glucógeno a partir de Potencia Equivalencia en
la glucosa, reducen la penetración de la glucosa en las células de Corticoide
los tejidos (piel, músculo, tejidos conjuntivo y graso). La actividad antiinflamatoria mg (oral)
hepática deriva, en parte, del incremento en el acceso de sustratos
Cortisol 1 20
y, en parte, del aumento en la síntesis de enzimas que intervienen
en la gluconeogénesis y el metabolismo de aminoácidos. En Cortisona 0,8 25
consecuencia, el mantenimiento de la disponibilidad de hidratos Prednilideno 3 7
de carbono se consigue mediante el incremento de la actividad Prednisona 4 5
catabólica proteica, manifestada por la aparición del equilibrio
Metilprednisolona 5 4
nitrogenado negativo.
Triamcinolona 5 4
En el tejido graso, los GC ejercen efectos directos e indirectos. Parametasona 10 2
Puesto que aumentan el apetito y la ingesta calórica, e interfieren
Fluprednisolona 15 1,5
en la penetración de glucosa en las células, desencadenan la
secreción de insulina; favorecen o estimulan la acción de otros Betametasona 25-40 0,6
agentes lipolíticos, como la de las catecolaminas que actúan por Dexametason 30 0,5
su activación de receptores y formación de AMPc para inducir la Cortivazol 30 0,75
lipólisis. Asimismo, los corticoides redistribuyen la grasa en el Aldosterona O -
organismo, promoviendo su depósito en la mitad superior del cuerpo
y reduciéndolo en la inferior.
Desoxicorticosterona O -
Fludrocortisona 10 2
Dosis grandes de GC pueden aumentar los triglicéridos plasmáticos,
pero esto ocurre cuando hay diabetes y está reducida la transferencia Diferencia de acción entre los distintos glucocorticoides
de lípidos desde el plasma hasta los tejidos.
Tan importante como su potencia antiinflamatoria y su equivalencia
Acciones antiinflamatorias oral, es su vida media biológica (o duración de acción); si bien
todos provocan el mismo efecto, cada uno tiene diferente potencia,
Los GC ejercen una poderosa acción antiinflamatoria, sea cual
latencia y duración de acción; de acuerdo al efecto terapéutico se
fuere la causa de la inflamación (infecciosa, química, física o
clasifican (según algunos autores) como de acción corta y acción
inmunológica), pudiendo inhibir tanto las manifestaciones inmediatas
prolongada (ver cuadro 2.5), mientras que otros autores, agregan
de la inflamación (rubor, dolor, etc.) como tardías, entendiendo por
una categoría más, los de acción intermedia:
tales ciertos procesos de cicatrización y proliferación celular Inhiben
la dilatación vascular, reducen la transudación líquida y la formación Acción corta, duración entre 8-12 horas: hidrocortisona.
de edema, disminuyen el exudado celular y reducen el depósito de Acción intermedia, duración entre 12-36 horas: prednisolona,
fibrina alrededor del área inflamada. La respuesta es tan intensa metilprednisolona, triamcinolona y deflazacort.
444
Acción prolongada, duración entre 36-54 horas: dexametasona Cuadro 2.5. Comparación de Diversos Corticoides Sintéticos
y betametasona.
Compuesto I Potencia i Potencia relativa con Actividad mineralo Vida media biológica
I
equivalente (mg) respecto a la droga I
corticorticoide en horas
I patrón' I
I I
Acción corta Hidrocortisona 20 1 ++ 8 a 12

Prednisona 5 4 + 12a36
Prednisolona 5 5 + 12a 36
Metilprednisolona 4 5 O 12a 36
Triamcinolona 4 5 O 12a 36
Acción prolongada Oexametasona 0,75 27 O 36a54
Betametasona 0,6 33 O 36a54
'Droga patrón: hidrocortisona.
Batargues M, Enz P, Musso C. Tratamiento con corticoides. Evid Act Pract Ambul14(1) 33 - 36 Ene-Mar 2011. Disponible en internet: www.evidencia.org
volumen 14 nro. 1
En la práctica clínica las dosis equivalentes por vía oral, de los GC más utilizados se resumen en el cuadro 2.6.
Cuadro 2.6. Equivalencias Orales de los GC más Utilizados
20 a 25 mg de Cortisol = 5 mg de Prednisona =
5 mg de Prednisolona = 0,5 a 0,75 mg de Dexametasona = 0,6 mg de Betametasona.
Fuente: Elaboración propia
Acción inmunosupresora 1) Factor miocárdico.
Por interacción del glucocorticoide con los receptores GC alfa y 2) Factor Vascular.
su consiguiente acción transactivadora o transrepresora sobre los
Esto explica porque el uso de GC en la hipotensión de una crisis
correspondientes genes. ver cuadro 2.7.)
Addisoniana aumenta la presión arterial.
Cuadro 2.7. Genes Sensibles a los Glucocorticoides
Acciones musculoesqueléticas
Reducción de la transcripción
Por distintos mecanismos, tanto el exceso como la reducción de la
Quimocinas: IL-B. RANTES. MIP-lu, MCP-l. MCP-3. MCP-4. eota-
xina actividad corticoidea producen debilidad muscular.
Citocinas: IL-l. IL-2. IL-3. IL-4. IL-6. IL-9. IL11 IL-12. IL-13. IL-16.
IL-17. IL-18, TNFalfa. factor estimulante de colonias granulocito-
Las dosis excesivas de GC disminuyen la masa muscular por
macrófago. factor de células madre catabolismo proteico de músculos.
Enzimas indúcibles: óxido nítrico sintasa, ciclooxigenasa 2, fosfoli-
pasa A2
Provocan fatiga y debilidad.
Receptores de endotelina 1: receptores NK1. NK2,
En el hueso, los glucocorticoides afectan a su metabolismo por
Moléculas de adhesión: ICAM-l. selectina E
varios mecanismos:
Aumento de la transcripción
Lipocortina l/anexina 1 (inhibidor de fosfolipasa A2) a) Inhiben la formación de hueso al suprimir la proliferación
CC10 (inhibidor de fosfolipasa A2) y activación de los osteoblastos.
Adrenoceptor beta2
Antagonista receptor IL-l b) Reducen la absorción de calcio en el intestino y facilitan
IL-1R2 su eliminación en el riñón, lo que provoca hiperactividad
h,Bu (inhibidor de NF-KB)
paratiroidea y la consiguiente estimulación osteoclástica.
CD163
MAP cinasa fosfatasa 1 (MKP-l) c) Facilitan la apoptosis de osteoblastos y osteocitos.
Fuente: Flores J. et al. Farmacología humana. Capítulo 52. Esteroides d)Inhiben la liberación de la hormona de crecimiento.
carticales y antiinflamatorios esteroideos. 6ta edición, España 2014.
Acciones sobre SNC
Acciones cardiovasculares
Dentro de los efectos sobre el SNC, tenemos que estos muestran
Su actividad exagerada y mantenida puede dar hipertensión arterial gran variabilidad interindividua!. Generalmente son estimulantes,
mientras que su hipofunción ocasiona hipotensión arterial. provocando insomnio, excitación, y muy raramente confusión y
A la hipotensión Addisoniana contribuyen 2 factores: alucinaciones (psicosis corticoide). Sin embargo, ciertos pacientes
445
responden con depresión tras el uso crónico, sin conocerse con La dexametasona es el corticoide de mayor duración de acción y es
certeza los mecanismos involucrados; algunas evidencias apuntan a siete veces más potente y con mayor efecto supresor del eje HHA
la atrofia de zonas cerebrales como el hipocampo. Se acepta Que los Que los GC de accion corta (o intermedia).
cambios en el adulto son reversibles al reducir el hipercortisolismo,
La hidrocortisona es útil en insuficiencia suprarenal ya que posee
pero Quedan dudas si la exposición prenatal puede establecerlos en
mayor efecto mineralocorticoide.
forma persistente.
La hidrocortisona es un potente mineralocorticoide sin efecto
Acciones sobre otras hormonas
glucocorticoide Que se usa como reemplazo en la insuficiencia
En cantidades elevadas en la fase de crecimiento del niño y córtico-suprarrenal. (Ver cuadros 2.3 y 2.5).
adolescente, los GC: Por vía oral se absorben casi completamente, pero algunos como
a) Bloquean la liberación de hormona del crecimiento. hidrocortisona y triamcinolona sufren metabolismo presistémico
variable que reduce su eficacia.
b) Tienen acción inhibidora directa sobre los cartílagos de
crecimiento (Condrocitos). Provocando detención del Por vía 1M o IV, los ésteres solubles (fosfato) se hidrolizan rápidamente
crecimiento del niño o adolescente. mediante esterasas tisulares o plasmáticas, liberando al esteroide
con una t1l2 de 10 min; por vía 1M el tmax se obtiene entre 15 y 30
c) Reducen la formación de T3 a partir de T4. mino Por el contrario, los éste res de depósito (dipropionato) liberan
Farmacocinética droga activa con una persistencia de acción de alrededor de 20 días
(ej. betametasona).
Los GC, tienen actividad farmacológica por cualquier vía en la que
se administren. Los GC para uso parenteral o tópico, se presentan En circulación se hallan ampliamente unidos a las proteínas
a través de esteres Que modifican su liposolubilidad, para favorecer plasmáticas, con excepción de la triamcinolona y el deflazacort.
o anular su depósito. Por lo Que la farmacocinética variara según la Los glucocorticoides se distribuyen ampliamente y pasan la barrera
vía y el éster empleado. hematoencefálica y la placenta (excepto la hidrocortisona y la
Por su vida media biológica corta (o intermedia, según el autor), prednisona Que son metabolizadas allí).
bajo costo y baja incidencia de efectos adversos, la prednisona es Los glucocorticoides se eliminan por metabolismo hepático, por lo
el corticoide más ampliamente utilizado; presentando un metabolito Que la fracción de excreción urinaria de droga activa es inferior al
hepático activo llamado prednisolona. Debido a esto, es de utilidad 20%, excepto para la dexametasona.
en pacientes con trastornos de la función hepática (ej. hepatitis
crónica autoinmune). Los aspectos farmacocinéticos más relevantes de los GC, se
describen en el cuadro 2.8.
Cuadro 2.8. Características Farmacocinéticas de los GC de Uso Sistémico
Fármaco Bd oral Cmax tmax Vd Unión tY2 Excreción

(%) (~gll)+ (h) (1II<g) proteica (h) urinaria
(%) (%)++
Betametasona 90 80-115 (6) 1.5-2 1.2 64 6 5
Deflazacort > 80 132 (36) 2 1.5 40 2 18

Dexametasona 86 100-170 (12) 2 2 66-70 3-5 30-40
Hidrocortisona 26-96* 300 (20) 1 0.5 90" 1-2 1
Metilprednisona 80-99 300 (70) 1-2 1.5 77 2-3 1
Prednisolona 82 460 (50) 1.5 0.6 95 3 15-26
Prednisona 80* 70 Y 200 (50)** 2.5** 0.9** 75 Y 95** 3.5 15**
Triamcinolona 23* 10-20 (4) 1-2b 1.5 < 50 2-5 15
"Entre paréntesis, dosis (mg) tras la que se constata el valor de Cmax; ++de droga activa; * en general
la absorción de los corticoides es completa pero el efecto de primer paso hepático determina la
variabilidad en la biodisponibilidad; **Ia prednisona se convierte ampliamente en prednisolona a nivel
hepático; por consiguiente, los valores señalados corresponden a la última; ·para la hidrocortisona
la principal proteína de unión es la transcortina (CBG), para el resto es la albúmina; bel valor menor
corresponde a la acetonida que tiene absorción más rápida. Bd: biodisponibilidad absoluta; Cmax:
concentración máxima alcanzada; tmax: tiempo a Cmax; t~: vida media de eliminación; Vd: volumen
aparente de distribución.
Fuente: Hector A, Serra JM, Leonardo F, Rizzo L. Glucocorticoides: Paradigma de medicina traslacional de lo molecular al uso
clínico. Artículo especial. Medicina (Buenos Aires) 2012; 72: 158-170
446
Reacciones adversas Existen medidas, para prevenir, lo más posible, la aparición de ISA.
ver cuadro 2.11.)
Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) sistémicas, se
dividen según el tiempo de presentación, y se describen en los Cuadro 2.11. Medidas para la Prevención de Insuficiencia Suprarrenal
cuadros 2.9 y 2.10. Aguda
Cuadro 2.9. Reacciones Adversas Medicamentosas a Corto ¿Cómo evitar la Insuficiencia Suprarrenal Aguda?:
Plazo de los GC a) Nunca suspender los GC de forma Brusca.
b) Calcular dosis Kg/peso.
Hiperglicemia corticoesteroidea c) Utilizar la menor dosis Kg/peso efectiva posible.
d) Realizar retiro lento y paulatino de GC. (*)
Hemorragia digestiva
Edema cerebral
Fuente: Elaboración propia. (*) Se describen pautas de retiro lento de GC
Glaucoma
en el acápite de "Dosis y vías de administración", al final del tema.
RAM a Hipertensión arterial sistémica
corto - Alcalosis hipokalémica Contraindicaciones
plazo Aumento de la urea
Pancreatitis Descritas en el cuadro 2.12.
Miopatía proximal Cuadro 2.12. Contraindicaciones de los GC
Retención
hidrosalina - Úlcera péptica
Cuadro 2.10. Reacciones Adversas Medicamentosas a Largo Plazo de Relativas - Osteoporosis
10sGC - Embarazo y Lactancia
Insuficiencia suprarrenal - Epilepsia
aguda - Psicosis o su antecedente
Osteoporosis - Insuficiencia cardíaca congestiva grave
- Arteriosclerosis - Hipertensión arterial grave
Hipertensión arterial sistémica Absolutas - Tromboembolismo reciente
Obesidad central - Infecciones sistémicas como tuberculosis, herpes
Miopatía o micosis sin tratamiento
Necrosis aséptica - Glaucoma
ósea - Miastenia gravis
RAM a
Cataratas - Diabetes mellitus descompensada o complicada
largo
Fallo del crecimiento
plazo
Amenorrea Interacciones
secundaria
Dislipidemia Presentan interacciones:
Esteatosis hepática a) Farmacocinéticas
Inmunosupresión
Convulsiones Albendazol, los GC reducen el metabolismo del
Aumento de la predisposición a infecciones antiparasitario favoreciendo su toxicidad gastrointestinal y
Cambios psicológicos y desórdenes del ánimo hepática.
Hábito cushingoide (Sx de Cushing)
Hirsutismo y/ acné Antiácidos que contienen aluminio, colestiramina, fibras
Reacciones de hipersensibilidad laxantes, salvado, reducen la absorción de corticoides.
Supresión _de secreción endógena Para evitar este efecto, se debe separar la ingesta de estas
sustancias por 2 horas.
Según el fármaco, la dosis administrada, la vida media de eliminación
y la duración del tratamiento, los GC inhiben la secreción de CRH y Hormonas tiroideas, aceleran el catabolismo de los GC lo
ACTH y si se exceden los 14 días, el retiro brusco de la medicación, que lleva a la pérdida de su eficacia.
puede producir insuficiencia suprarrenal (o adrenal) aguda (lSA) , Azoles antifúngicos (ketoconazol, itraconazol, voriconazol),
también conocida como crisis Addisoniana siendo esta una de las macrólidos (eritromicina, claritromicina) e inhibidores de la
complicaciones más importantes del mal uso de GC. proteasa (ritonavir), son potentes inhibidores del citocromo
Las complicaciones tópicas y locales asociadas al uso de GC se P450 3A4 (CYP3A4), aumentando los niveles plasmáticos
hallan representadas por: de glucocorticoides, propiciando efectos adversos.
Debilidad de los tendones y los ligamentos. Barbitúricos, carbamazepina, difenilhidantoína, hipérico
Infecciones bacterianas de las articulaciones y tejidos aledaños. (hierba de San Juan) y rifampicina, son fuertes inductores
CYP3A4; al aumentar el catabolismo, reducen los efectos
Atrofia del tejido celular subcutáneo. de los glucocorticoides.
La ISA es una complicación que puede ser mortal pues la misma Gestágenos y contraceptivos orales: la progesterona
provoca un disbalance autonómico severo. Una forma atenuada de reduce el catabolismo de los GC aumentando el efecto e
la misma, produce astenia, anorexia, náuseas, mareos, cefaleas, incluso promoviendo toxicidad.
mialgias, artralgias, fiebre, hipotensión ortostática, depresión,
intensa descamación dérmica y eritema nodoso. 447
Los GC son inductores CYP3A4 por lo que pueden reducir la Betametasona: Viene como tostato, en inyectables de 4mg;
eficacia de algunas drogas por aumento de su catabolismo: como valerato, en crema o pomada al 0,1%.
benzodiazepinas, tretinoína, , praziquantel y estatinas.
Clobetasol: Viene como crema, pomada o solución, al 0,05% y
b) Farmacodinámicas en cápsulas de 100 mg.
Agonistas ~2 adrenérgicos: los GC inducen la expresión de Dexametasona: Viene en comprimidos de 0,5 y 4 mg;
receptores ~2 en el músculo liso bronquial. Esto justifica la inyectable de 4 mg/ml y en solución, ungüento o pomada
asociación corticoide-agonista ~2 para el tratamiento del oftálmica al 0,1%.
asma.
Hidrocortisona: Viene en comprimidos de 20 mg; como
AINE: los GC son los antiinflamatorios más poderosos, pero acetato en crema o pomada al 1 % Y en inyectables de 100 Y
también aumentan el riesgo de enfermedad úlcero-péptica 250 mg.
y hemorragia digestiva alta.
Metilprednisolona: Viene como succinato sódico, en
Diuréticos de asa y tiazidas, aumentan la excreción de inyectables de 500 mg.
potasio potenciando la hipokalemia.
Prednisona: Viene en comprimido de 5 mg., comprimido
Insulina y antidiabéticos orales: los GC incrementan el ranurado de 20 mg y suspensión de 1 mg/ml.
requerimiento diario de estas drogas. En general los fármacos se dan 1 a 2 veces al dia (cada 12 horas),
Quinolonas: existe riesgo de ruptura tendinosa en si se da una vez por día, es conveniente que sea a las 8:00 AM
pacientes (gerontes, sobre todo) que reciben GC junto a para imitar el ritmo circadiano, recordando que las dosis divididas
estos antibióticos. El mecanismo es desconocido. (cada 12 horas) tienen mayor eficacia, pero son más tóxicas.
Antihistamínicos H1 : los GC potencian el efecto antialérgico Vías de administración

de estos al reducir la activación mastocitaria. Los GC se pueden administrar por vía oral, endovenosa,
Antileucotrienos: los GC potencian el efecto de los intramuscular, intraocular, inhalatoria, rectal, tópica, intraarticular
antileucotrienos y viceversa. Ello permite reducir la dosis e intralesional.
de esteroides empleados en el asma y eventualmente La vía y el esquema dependen del carácter y de la extensión de la
suplirlos cuando están contraindicados. enfermedad tratada.
Indicaciones terapéuticas La vía sistémica (oral, rectal, 1M o IV) se utiliza para la mayoría de
Los GC se utilizan en patología endocrinológica y no los GC.
endocrinológica. Las vías locales son de amplio uso ya sea en forma de soluciones,
Dentro del primer grupo, como terapia sustitutiva en los diversos cremas, aerosol es e inyectables: sobre piel y mucosas se usan
cuadros de insuficiencia suprarrenal (ya se aguda o cronica) clobetasol, triamcinolona acetonida y ésteres de la betametasona,
entre otros. Por vía inhalatoria se emplean beclometasona,
Debido a sus poderosas acciónes antiinflamatoria e inmunodepresora, budesonida, ciclesonida y fluticasona. Para aplicación intraarticular
que controlan patologias, de diversa etiología y diversos grados de se utilizan los ésteres de depósito de triamcinolona, betametasona
gravedad, son ampliamente prescritos en múltiples enfermedades o dexametasona. (ver cuadro 2.13.)
no endócrinas.
Figura 2.13. GC naturales y Sintéticos. Vías de Administración
Terapia endocrinológica de sustitución
Corticoide Éster Vía de aplicación
Insuficiencia suprarrenal aguda (lSA), también conocida como crisis A. Vias multiples
Addisoniana, y crónica.
Betametasona ----- Oral
Terapia en patologías no endocrinológicas Benzoato Top
Enfermedades alérgicas, vasculopatías y colagenopatías. Dipropionato Top
Fosfato y acetato iny, oral
Patologias en especialidades como: Reumatología, neurología,
sódicos
hematología, hepatología, gastroenterología, dermatología,
nefrología, oftalmología, cardiología, neumología y un largo etcétera. Valerato Top
Cortisol ----- iny, top, oral
Shock séptico, infiltraciones interarticulares o hipercalcemia aguda
(hidrocortisona)
y en muchas otras más.
Acetato iny, top, sup, espuma
Dosis, vías de administración y pautas de retiro de GC rectal
En cuanto a las dosis tenemos: Cipionato Oral
Fosfato sódico iny
Beclometasona: Viene como dipropionato, en aerosol de 50
mcg /inhalación. Succinato sódico Polvo iny
448
Corlicoide Éster Vía de aplicación Se sugiere estimar el riesgo de supresión del eje HHA considerando
la potencia, la dosis y el tiempo de tratamiento con corticoides, así
Cortisona Acetato Oral
como la presencia de aspecto Cushing.
Cortivazol ----- Iny
a) Si se estima un riesgo elevado, se debe asumir la supresión
Deflazacort Acetato Oral
del eje y, en estos casos, se recomienda un lento y progresivo
Dexametasona ----- Oral, top descenso de los corticoides. (Ver cuadro 2.14.)
Acetato Iny
b) Si se estima un riesgo bajo (tratamientos entre 10 y 15 días
Fosfato sódico iny, top, inh o tratamientos más prolongados, pero en dosis debajo de las
Acetato Iny fisiológicas), la suspensión se podría hacer de forma más
Metilprednisolona ----- Oral rápida en relación con el control de la enfermedad de base.
Acetato Iny, top, enema c) Si no se puede estimar el riesgo, es conveniente asumir un
Succinato sódico Polvo iny riesgo elevado.
Parametasona Acetato, fosfato Oral, iny Ejemplo de retiro lento y paulatino de GC
Prednisolona ----- Oral
Se sugiere seguir las medidas para la prevención de Insuficiencia
Succinato iny, top suprarrenal aguda (ya establecidos en el cuadro 2.11):
Fosfato sódico iny. top
a) Nunca suspender los GC de forma Brusca.
Tebutato iny
b) Calcular dosis Kg/peso.
Prednisona ----- Oral
Triamcinolona ----- Oral c) Utilizar la menor dosis Kg/peso efectiva posible.
Acetónido iny, top, inh d) Realizar retiro lento y paulatino de GC.
Diacetato Oral, iny Ejemplo
Hexacetónido Iny
Paciente de 58 Kg,a quien se prescribio: Prednisona, a dosis de
B. Uso tópico o inhalatoria exclusivamente
1 mg/kg/peso (la dosis mínima y maxima son: 0,5 mg a 2 mg/kg!
Alclometasona Flumetasona peso), calculandose en 58 mg/dia y redondeando a 60 mg!día (es
Beclometasona Fluocinolona decir 3 comprimidos ranurados de 20 mg) a horas 8 AM.
Budesonida Fluocinónido Pasadas varias semanas de tratamiento el medico tratante, procede
Clobetasol Fluocortina al retiro paulatino y escalonado del mismo: Descendiendo 10 mg
Clobetasona Fluocortolona de prednisona, cada semana, al llegar a la séptima semana se
Desoximetasona Fluorometolona pude suspender definitivamente el fármaco o dejar los dosis de
mantenimiento (5 mg/dia) (ver cuadro 2.14).
Diclorisona Flupamesona
Diflorasona Fluticasona Cuadro 2.14. Retiro paulatino de Corlicoides (Prednisona)
Diflucortolona Mometasona Semana de retiro de tratamiento Dosis en mg. de Prednisona

Fluclorolona Prednicarbato 1 ra 60
inh: inhalatorio; iny: inyectable; sup: sopositorio; top: tópica 2da 50
3ra 40
Fuente: Flores J. et al. Farmacología humana. Capítulo 52. Esteroides
corticales y antiinflamatorios esteroideos. 6ta edición, España 2014. 4ta 30
Pautas de retiro de glucocorticoides 5ta 20
6ta 10
Corticoterapia menor de 10 días (cualquier dosis)
7ma 5
Se puede suspender abruptamente.
Fuente: Elaboración propia.
Corticoterapia mayor de 10-15 días
449
CAPíTULO 3. INSULlNA y FÁRMACOS ANTIDlABÉTICOS ORALES
Dr. Andrés Reyes Justiniano
la existencia de hiperglicemia, consecuencia de una alteración en la

ASPECTOS GENERALES DE LA DIABETES MELLlTUS
secreción o en la acción de la insulina. Esta enfermedad origina dos
INTRODUCCiÓN tipos de manifestaciones; metabólicas y vasculares.
La diabetes mellitus (DM) forma parte de los denominados factores
Las manifestaciones metabólicas suelen ser las que motivan la
de riesgo cardiovascular (FRC) clásicos (conjuntamente con el
consulta urgente y las que orientan al diagnóstico de la enfermedad.
sobrepeso, la hipertensión arterial, la dislipidemia y el tabaquismo),
Se caracterizan básicamente por poliuria, polidipsia, polifagia,
siendo una enfermedad caracterizada por ser: Crónica, heterogénea,
pérdida de peso, hiperglicemia y glucosuria. Sin embargo, la gran
con hiperglicemia, de origen multifactorial, que engloba factores
mayoría de los pacientes son detectados en controles periódicos de
genéticos y ambientales, acompañados de un déficit parcial o total
laboratorio y por lo general son asintomáticos.
de la acción de la insulina y con resistencia a la insulina, en la que
confluyen diversos padecimientos crónicos y se caracteriza por su Las manifestaciones vasculares aparecen en enfermos con DM de
elevada morbilidad y alto riesgo de muerte prematura. larga evolución y, por lo tanto, ya diagnosticados.
Con gran prevalencia a nivel mundial, estimándose que la padecían Puede afectarse cualquier órgano y sistema, tanto por alteración
aproximadamente 240 millones de personas para el año 2015 y las macrovascular, como en el caso del corazón (cardiopatía
proyecciones para al año 2025 elevan alarmantemente la cifra a isquémica), el sistema nervioso central (accidente cerebrovascular)
330 millones; la prevalencia es de 13,8% en España (para el 2014), y los miembros inferiores (arteriopatía periférica y pie diabético); por
10,8 % en. Estados Unidos y 15,8% de la población mexicana afectación de la microcirculación, es el caso de los ojos (retinopatía),
(ambas el 2018); La obesidad en México está presente en 33.3% el riñón (nefropatía); el sistema nervioso periférico (neuropatía y
de la población mayor de 15 años (2017), es decir que 1 de cada disautonomía).
3 mexicanos, mayores de 15 años, es obeso, siendo este un factor Entre las complicaciones crónicas destacan las siguientes:
importante pata el desarrollo de la DM tipo 2.
La DM es la primera cusa de insuficiencia renal crónica terminal
Recientemente se descubrió que la DM en los latinoamericanos,
(lRCT) en el mundo, por encima de la hipertensión arterial y las
principalmente en los mexicanos, se relaciona con la presencia de
glomerulonefritis. Se estima que entre el 30 y el 50% de los
un gen, denominado SLC16A 1, que aumenta un 25% la probabilidad
casos de IRCT son debidos a nefropatía diabética.
de desarrollar la enfermedad y explica aproximadamente en un
20% la mayor prevalencia de DM en esta población. Los hallazgos Primera causa de ceguera adquirida en el mundo, excluyendo
también indican que dicha variación genética está presente en el trauma y la oncocercosis.
cerca del 50% de los amerindios y en el1 0% de los asiáticos, pero
Primera causa de amputación de miembros, de origen no
es poco común en los africanos y los europeos.
traumático.
Manifestaciones clínicas y complicaciones
La DM es uno de los 4 factores de riesgo cardiovascular
La DM tiene 2 tipos de complicaciones, las agudas y las crónicas, clásicos más importantes, conjuntamente con la hipertensión
dentro de las primeras, tenemos descompensaciones diabéticas arterial sistémica, la obesidad y la dislipidemia.
agudas hipoglicémicas e hiperglicémicas (ej. cetoacidosis diabética
y coma hiperosmolar). Clasificación y diagnóstico
En cuanto a las crónicas, la DM representa a un conjunto de Se utilizan los criterios diagnósticos y la clasificación de DM de
enfermedades metabólicas que tienen como común denominador la American Diabetes Association (ADA) , según se describe en el
cuadro siguiente:
Cuadro 3.1. Clasificación de la Diabetes Mellitus
Diabetes tipo 1 Endocrinopatías: síndrome de Cushing, hipertiroidismo o feo-
Auloinmune cromocitoma
ldiopátlca Fárma os u otras $U tandas químicas: ácido nicotínico, gluco-
Diabetes tipo 2 corticoides, hormonas tiroideas, tiazidas, etc,
Infecciones: rubéola congénita o cílomegalovirus
Otros tipos específicos Fonnas poco comunes de diabetes de naturaleza inmune
Defectos genéticos de la función de las células beta: MODY Otros síndromes genéticos ocasionalmente asociados a diabe-
Defectos genéticos en la acción de la ínsulina tes: síndrome de Down, porfiria, corea de Huntington, etc,
Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatitis, henocro- Diabetes rnellitus gestacional
matosis, neoplasias, etc,
Fuente: Jiménez - Murillo. Medicina de urgencias y emergencias. Manejo del paciente diabético hospitalizado. 5ta
edición, España 2014.
450
En cuanto a los criterios diagnósticos de la DM, se considera de solamente si el laboratorio evaluador está cumpliendo con el uso
importancia la realización del diagnóstico según concentraciones de reactivos certificados por el NGSP (National Glycohemoglobin
de glucemia en plasma venoso. Para establecer el diagnóstico Standardization Program) y estandarizados de acuerdo con las
provisional de esta enfermedad tienen que concurrir al menos uno especificaciones del DCCT (Diabetes Control and Complications
de estos criterios: Trial).
1. Glucemia plasmática al azar: Es decir, en cualquier momento del El diagnóstico definitivo de DM se establece cuando se confirma,
día y, por lo tanto, independiente ente de la ingesta, igualo superior en un día distinto, alguno de los anteriores criterios enumerados
a 200 mg/dL, siempre que se acompañe de síntomas de diabetes, del2 a14.
como poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso. No necesita
Estados prediabéticos
confirmación posterior.
Para realizar el diagnóstico de intolerancia a la glucosa (IGA), el
2. Glucemia plasmática basal (en ayunas): Igualo superior a 126
paciente debe tener, a las 2 horas de una prueba de tolerancia oral
mg/dL. Se considera ayuno cuando no se haya producido ningún
a la glucosa, una glucemia igualo superior a 140 mg/dl e inferior a
aporte calórico en las 8 h anteriores a la determinación sanguínea.
200 mg/dL.
3. Prueba de tolerancia oral a la glucosa: Glucemia plasmática igual
Alteración de glicemia en ayunas (AGA), identifica a aquellos
o superior a 200 mg/dL a las 2 h de la ingesta de 75 g de glucosa
pacientes con una glucemia basal igualo superior a 100 mg/dL e
anhidra.
inferior a 126 mg/dL.
4. Hemoglobina glicosilada Ale (Hb Ale): Igualo superior al 6,5%,
Cuadro 3.2. Diagnóstico de la Diabetes Mellitus
Glucosa plasmática Glucosa plasmática Prueba de tolerancia Hemoglobina
en ayuno casual oral a la lucosa (PTOG) glucosilada (HbA1c)
NORMAL 70-99 mg/dl ----- :0;140 mg/dl :0;5.6%
PREDIABETES :0;100 Y :0;125 mg/dl* ----- <! 140 Y :0;199 mg/dl** 5.7% - 6.4%
DIABETES <!126 mg/dJ1 <!200 mg/dl <!200 mg/dl <!6.5%
* >Glucosa alterada en ayuno ** Intolerancia a la glucosa
1 En asusencia de hiperglucemia inequivoca se puede confirmar repitiendo la prueba
PTOG = Administración de 75 gramos de glucosa. Se mide la glucosa 2 horas después.
Fuente: Guías ALAD 2019.
Se deben conocer las características más importantes de la diabetes se asocia con otros factores de riesgo cardiovascular (sobrepeso,
tipo 1 y tipo 2. dislipidemia, hipertensión arterial sistémica, etc). Los pacientes
Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) afectados no tienen alteraciones inmunitarias y sí una marcada
herencia familiar, pues los familiares de pacientes con DM2
La DMl presenta una prevalencia del 5-10% de los diabéticos, tienen más probabilidad que la población general de desarrollar
y se caracteriza por la destrucción de la célula beta pancreática. la enfermedad en algún momento, circunstancia que no acontece
Actualmente-se reconocen dos formas, la autoinmune y la idiopática, en la DM1. Inicialmente puede tratarse con cambios terapéuticos
en función de que se detecten o no anticuerpos específicos contra al estilo de vida y/o fármacos orales o subcutáneos, aunque en
las células beta del páncreas o sus subproductos. Esta enfermedad algunos casos con el tiempo necesita insulina para su control.
tiene otra serie de características que la diferencian de la Diabetes
Tratamiento
mellitus tipo 2. Suele aparecer en personas jóvenes (infancia
o adolescencia), o menores de 30 años, pero la edad no es una Existen 3 pilares en los que se basa el tratamiento de la DM,
limitante, y por lo general tiene un comienzo agudo, es decir, el estos son el tratamiento no farmacológico, donde intervienen
paciente identifica claramente desde cuándo se encuentra enfermo. las modificaciones al estilo de vida (fundamentalmente la dieta y
La DMl origina marcada pérdida de peso, debido a la glucosuria, las ejercicio físico), el tratamiento farmacológico, basado en insulina
concentraciones sanguíneas de insulina son escasas o indetectables y otras terapias no insulínicas (antidiabéticos orales [ADO]) y
y cuando se descompensa, tiene tendencia a la cetosis, muchos finalmente el tercer pilar (no menos importante), es la educación
pacientes debutan con una cetoacidosis diabética. Su manejo es del paciente diabético. En este libro de texto se hará hincapié en los
exclusivamente con insulina. aspectos farmacológicos del tratamiento.
Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) Dieta
La DM2 es la forma más común de DM (90-95%), caracterizada por El contenido de la dieta de un paciente diabético no difiere
ser insidiosa; generalmente a partir de los 40 años de edad, aunque actualmente del que se recomienda para la población en general,
cada vez se diagnostica en edades más tempranas debido al aumento excepto en lo que se refiere a la ingesta de azúcares refinados
de la obesidad en la población general; las concentraciones sé ricas (por su rápida absorción) y la necesidad de administrar una dieta
de insulina pueden ser normales, estar discretamente disminuidas hipocalórica (aproximadamente 1.500 kcal/día) en la DM tipo 2 (DM2)
o incluso elevadas; no hay tendencia a la cetosis y frecuentemente asociada a obesidad. No obstante, el aporte calórico diario debe ser
451
individual izado, en función de las características personales de cada Los objetivos específicos de la educación son los siguientes:
paciente, determinadas por el metabolismo basal (edad, sexo, talla
Control de factores de riesgo, incluido peso corporal,
y peso), el estado nutricional previo, el horario laboral, los hábitos
niveles de glucemia, lípidos, presión arterial y tabaquismo.
dietéticos y las actividades física y profesional.
Autocntrol adecuado de glicemias capilares.
Ejercicio físico
Manejo de complicaciones (sobre todo crónicas) asociadas
La realización de ejercicio físico de manera constante favorece el
a la diabetes.
control adecuado de la glucemia, tanto en la DM tipo 1 (DM1) como
en la DM2, con la subsiguiente disminución de las necesidades de Cuidados del pie diabético.
insulina o de ADO. Sin embargo, hay que tener en cuenta una serie TRATAMIENTO FARMACOLÓGlCO
de recomendaciones para evitar la aparición de hipoglucemias:
Se divide en 2 grandes grupos: Insulinas y Antidiabéticos orales (y
El ejercicio físico debe practicarse, preferentemente, en el algunos subcutáneos).
período postprandial tardío, y no debe coincidir con el pico
de acción máxima del fármaco administrado. 1) TERAPIA CON INSULlNA
Si el ejercicio físico es intenso o prolongado, hay que Se considera a la insulina, como el agente antihiperglucemiante
consumir hidratos de carbono durante su práctica. más potente, pero no exento de reacciones adversas, como la
hipoglicemia y el incremento de peso.
Se debe prever la disminución de la dosis de insulina o de
ADO antes y después del ejercicio. En Bolivia, se encuentran dentro del listado nacional de medicamentos
esenciales (LlNAME) y por ende dentro de la seguridad social a corto
Siempre hay que tener presente la posibilidad de desarrollar plazo, las insulinas NPHy cristalina.
una hipoglucemia dentro de las 8 - 10 horas siguientes a
la finalización del ejercicio, por lo que en este período hay Características químicas de la Insulina.
que administrar suplementos dietéticos. La insulina corresponde a un polipéptido de 51 aminoácidos,
A medio y largo plazo, el ejercicio físico habitual y programado ha sintetizado por las células beta pancreáticas, que consta de dos
demostrado su eficacia en cuanto a la mejoría del control glucémico cadenas, la primera llamada cadena A, con 21 aminoácidos, y la
y otros factores de riesgo cardiovascular en la DM2, pero no existen segunda, denominada B, con 30 aminoácidos ambas unidas entre
evidencias claras del efecto beneficioso en la DM1. sí por dos puentes disulfuro; la cadena A, además, tiene otro puente
disulfuro entre sus aminoácidos 6 y 11. Ambas cadenas provienen
Educación
de un precursor, la proinsulina, en el que las cadenas A y B están
El objetivo de la educación de las personas con diabetes es mejorar conectadas entre sí por dos pares de aminoácidos básicos y por otro
el conocimiento y las habilidades, capacitándolas para asumir el péptido, denominado C , que une la terminación carboxi del péptido
control de su enfermedad integran el autocontrol de su patología y B con la terminación amino del A.
complicaciones en la vida cotidiana.
A)
Figura 3.1. Estructura Química de la Insulina
péptidoC
Fuente: Flores J. et
al. Farmacología
humana. Insulina y
fármacos
antidiabéticos.
Glucagón. 6ta
edición, España
2014.
obtenemos a la insulina, denominada insulina humana biosintética,

Clasificación alcanzando una pureza del 100%, ya que no contiene proinsulina,
Por medio de la tecnología recombinante, a partir de plásmidos de péptido C, ni otros péptidos (los mismos son bastante alergénicos
DNA administrados en la bacteria Escherichia coli (o en levaduras), 452
B)
Y generan fenómenos de hipersensibilidad). De igual manera y por biosintética.
la misma tecnología obtenemos los denominados análogos de la
Concentración: Dependiendo de la cantidad de Unidades
insulina.
Internacionales (UI) que contenga cada vial o pluma, por mI.
Dentro de la clasificación de los tipos de insulina, consideramos 3 existiendo de 40 UI, 80 UI, 100 UI, 200 UI (ej. Insulina degludec
características: U200) y hasta de 300 UI (ej. Insulina glargina U300), siendo la
Origen: Bovina, porcina o humana, afortunadamente en la más común de todas, la de presentación U1 OO.
vasta mayoría de los países solo existe la de origen humana Acción: ultrarrápida, rápida, intermedia y prolongada.
Figura 3.2. Clasificación de Insulinas según su Tiempo de Acción
Clasificación según su tiempo de acción:
1 Ultrarrápida
j Rápida
.:'"
:
;
'"
.
:
.,
'
C
::¡
Q
j
> o 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
z
Tiempo (horas)
Tiempos de acción de las insulinas
Fuente: eS.slideshare.net
Mecanismo de acción aminoácidos en glucosa (Gluconeogénesis). Su función hepática es
opuesta a la del AMPc.
Al unirse a los receptores de insulina en diversas células, como
En el músculo: Acelera el transporte de glucosa al interior de
las musculares o adiposas, facilitan la absorción de glucosa e
la célula por activación del sistema transportador, induce a la
inhibiendo, al mismo tiempo la producción hepática de glucosa.
glucógeno sintetasa e inhibe a la fosforilasa. Al mismo tiempo,
Farmacodinamia estimula el transporte de algunos aminoácidos al interior de la
célula y promueve la actividad ribosómica para sintetizar proteínas.
La insulina disminuye la Glicemia al promover el almacenamiento
de las fuerzas energéticas (como la glucosa y los lípidos), para su En el tejido adiposo: Favorece el depósito de grasa en el mismo
utilización x parte de células especializadas. (razón por la cual los pacientes que reciben insulina aumentan de
peso), por medio de la inhibición de la Lipasa Intracelular. Aumenta
A nivel hepático, favorece la actividad de la glucógeno sintetasa,
los TGC, contribuyendo con la dislipidemia aterogénica diabética. La
estimulando la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa. Inhibe
Insulina favorece el transporte de potasio a las células. (yer cuadro
la conversión de ácidos grasos y aminoácidos en cetoácidos (Ac.
3.3).
aceto acético, acetona, acido B-Hidroxibutírico) y también la de
Cuadro 3.3. Efectos de la Insulina en las Células Diana

Metabolismo Célula Hepática Célula de tejido adiposo Célula muscular
Carbohidratos ¡ gluconeogénesis t captación de glucosa t captación de glucosa
¡ glucogenolosis T sintesis de glicerol
t glucólisis t glucólisis
t glucogénesis t glucogénesis
Grasa t lipogénesis t sintesis de triglicéridos --
¡ lipólisis t sintesis de ácidos grasos

¡ lipólisis
Proteinas ¡ catabolismo proteico -- t captación de aminoacidos
t sírttesís de proteinas
Fuente: Flores J. et al. Farmacología humana. Insulina y fármacos antidiabéticos. Glucagón. 6ta edición, España 2014.
453
Farmacocinética Se presenta un resumen de sus características farmacocinéticas de
las insulinas en el siguiente cuadro:
Cuadro 3.4. Características Farmacocinéticas de las Insulinas
Inicio de Duración
Nombre comercial Presentación y dispositivo Tipo de insulina
acción (min) (h)
Insulinas humanas
De acción rápida:
• Actrapid® Viales; Innolet Regular 30 5-8
• Humulina Regular® Viales Regular 30 5-8
De acción intermedia:
• Insulatard® Viales; Flexpen NPH 45-60 10-14
• Humulina NPH® Viales; KwikPen NPH 45-60 10-14
De acción bifásica o mezcla:
• Mixtard 30®
• Humulina 30:70® Viales; Innolet 30% regular + 70% NPH 30 10-14
Viales; KwikPen 30% regular + 70% NPH 30 10-14
Análogos de insulina
De acción ultrarrápida
(bolus):
• Novorapid® Flexpen Aspártica 10-15 2-4
• Humalog® Viales; KwikPen Lispro 10-15 2-4
·'Apidra® Solostar Glulisina 10-15 2-4
De acción intermedia:
• Humalog Basal® KwikPen NPL 45-60 10-14
De acción bifásica o mezcla:
• Novomix 30®
• Humalog mix 25® Flexpen 30% aspártica + 70% NPA 10-15 10-14
• Humalog mix 50® KwikPen 25% lispro + 75% NPL 10-15 10-14
• Novomix 50® KwikPen 50% lispro + 50% NPL 10-15 10-14
• Novomix 70® Flexpen 50% aspártica + 50% NPA 10-15 10-14
Flexpen 70% aspártica + 30% NPA 10-15 10-14
De acción lenta o retardada Viales; Solostar
(basales): Flexpen; Innolet
• Lantus® Glargina 60 20
• Levemir® - Detemir 60 16
ha disminuido bastante, de una incidencia de 24% antes, a casi ser

nula en la actualidad, inicialmente por la purificación de insulina
En monoterapia las insulinas disminuyen en promedio un 2% la
mediante cromatografía de alta presión y, más recientemente, por
hemoglobina glicosilada A 1 e (Hb A 1 c).
la mayor disponibilidad de insulina humana.
Reacciones adversas
Es una condición es benigna. En lo general se obtienen buenos
Las complicaciones por el uso de insulinas incluyen resultados con el cambio de insulina (usualmente de res a porcina
fundamentalmente las siguientes: o humana) e inyecciones intralesionales. Una vez que la zona está
Lipodistrofias llena de tejido graso, las inyecciones deberán rotarse para evitar
la hipertrofia grasa. En casos muy rebeldes, se puede administrar
La lipodistrofia secundaria a la administración de insulina, puede ser dexametasona 4 mg por unidad de insulina inyectada.
atrófica (Iipoatrofia) o hipertrófica (lipohipertrofia).
La lipohipertrofia es ocasionada por el uso repetido de insulina en un
La lipoatrofiase caracteriza por la pérdida de tejido graso subcutáneo, mismo sitio de inyección y obedece a la actividad lipogénica de la
secundaria a la inyección de insulina. Clínicamente, se manifiesta insulina. Esta cornplicaéión se perpetúa porque la zona hipertrófica
por áreas con pérdida de volumen subcutáneo localizadas en las muestra fibrosis y generalmente es avascular, por lo cual es indolora
zonas de inyección de la insulina. La incidencia de esta complicación a las inyecciones. Se puede utilizar liposucción en casos graves.
454
Lipoatrofia Lipohipertrofia
Fuente: es.staesnsre.net
a) Glucosa por vía oral, si el paciente está consciente o glucagón,
Hipoglicemia
administrar 1 mg por vía 1M.
La hipoglucemia es la más importante de las reacciones
b) Si esta inconsciente: Glucosa por vía IV, administrar por lo
adversas. Se define como un valor de glucosa menor a 70 mg/
menos 20 9 de glucosa (100 mi de Dextrosa al 5% tienen 5 9 Y
dL, con o sin síntomas. Cuando se llega a estas concentraciones
la Dextrosa al1 0%, tiene 10 g).
se deben tomar las medidas correspondientes para corregir
este estado. Edemas
Los síntomas de hipoglucemia se clasifican en: Maleolares, faciales o generalizados, por lo general son pasajeros
y, según se cree, se deben a un aumento en la reabsorción tubular
Neurogénicos (o autonómicos), causados por la descarga
de sodio.
simpaticoadrenal; estos son de 2 tipos: Colinérgicos:
Sudoración, hambre, ansiedad, parestesias yadrenérgicos: Presbicia insulínica
Temblor, palpitaciones, ansiedad, palidez, debilidad.
Alteración transitoria de la refracción ocular Que ocurre al inicio de
Neuroglucopénicos (causados directamente por la privación la insulinización.
de -glucosa en el cerebro): Alteraciones cognitivas como Contraindicaciones
falta de atención, sensación, percepción y o alteración
de la memoria, cambios de conducta y alteraciones Pacientes con hipoglicemia.
psicomotoras. Hipersensibilidad a la Insulina humana.
Si la glucosa disminuye más, se puede presentar pérdida del Paciente con estenosis significativas de las arterias coronarias,
conocimiento, convulsiones, coma y muerte. o de vasos cerebrales.
Cuadro 3.5. Clínica de la Hipoglicemia
Retinopatia proliferativa.
Adrenérgicos Neuroglupénicos
Interacciones
-Palpitaciones - Cefalea -Falta de concentración
-Sudoración - Fatiga -Fatiga Existen fármacos Que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante
-Ansiedad - Confusión mental -Conducta extraña e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia: ADO, Inhibidores
-Hambre - Alucinaciones -Amnesia de la ECA, la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores
-Temblor - Convulsiones -Coma de la mono amino-oxidasa, la pentoxifilina, el propoxifeno, los
(Se presentan - Déficit de facultades intelectuales
salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
episódicamente y - Signos de Focalidad:
duran desde unos Afasia y/o Hemiplejia Entre las sustancias Que pueden reducir el efecto hipoglucemiante:
minutos hasta varias Corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón,
horas) la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos, los derivados
El tratamiento de la hipoglicemia consiste en reponer alrededor de de fenotiacina, la somatotropina, los agentes simpaticomiméticos
20 gramos de glucosa, o administrar glucagón. (p.ej. epinefrina, salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas,
455
medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ej. clozapina y olanzapina) un inicio de acción de 10 a 15 minutos, pico máximo a los 60 min
e inhibidores de la proteasa. y una duración total de 2-4 horas, debido a la mayor rapidez de su
efecto se administra en bolos inmediatamente antes de las comidas,
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol
para actuar sobre los picos de glucemia posprandial.
pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina.
La pentamidina puede provocar hipoglucemia, que algunas veces Las insulinas basales de acción intermedia y retardada se usan
puede ir seguida de una hiperglucemia. para el tratamiento de base de la diabetes, por vía subcutánea de
manera exclusiva, útiles para el control de la glicemia basal durante
Por otra parte, los beta-bloqueantes pueden enmascarar los
las 18 a 24 h. Dentro de las de acción intermedia, la insulina NPH
síntomas de una hipoglucemia.
(neutral protamine hagedorn) es la más usada. Se administra en una
Indicaciones terapéuticas a dos dosis diarias. Es de igual manera que la insulina cristalina, una
Diabetes mellitus tipo 1. insulina poco costosa.
Diabetes mellitus gestacional. Los análogos basales de insulina al tener propiedades

farmacocinéticas más fisiológicas que la insulina NPH, un efecto
Descompensaciones agudas: Cetoacidosis diabética y coma más prolongado y sobre todo menor presentación de hipoglicemias,
hiperosmolar. pero su costo es muy elevado. Tanto la insulina glargina como la
Diabetes secundaria a patología pancreática. detemir se administran en una sola dosis diaria, a cualquier hora
del día, pero siempre a la misma hora. La insulina degludec es un
DM tipo 2, en relación a mal control de la glucemia con nuevo análogo basal, con una vida media próxima a las 48 h, menor
dosis máximas de ADO y/o ADS y factores potencialmente riesgo de hipoglucemias y puede administrarse en horario flexible a
desencadenantes de una descompensación metabólica: lo largo del día. Pero en cuanto al costo, las mismas son bastante
IAM, traumatismos, intervenciones quirúrgicas, infecciones, costosas (5 a 7 veces más que las regulares).
tratamiento corticoideo, pancreatitis, AVC y otras.
Las insulinas bifásicas o mezcla son preparados premezclados con
Hipersensibilidad. porcentajes fijos de insulina rápida o ultrarrápida más una insulina de
Dosis y vías de administración acción intermedia (humanas o análogos de insulina), por ejemplo 30%
de insulina humana de acción rápida (ej. Cristalina) más 70% de
La vía subcutánea se utiliza generalmente para el tratamiento de insulina
base del paciente diabético, la vía intravenosa se reserva para el intermedia NPH. Por lo general con dosis previas a los alimentos.
tratamiento de las complicaciones agudas hiperglucémicas de la
diabetes, por lo que solo se utiliza la insulina de acción rápida. 2) TERAPIAS NO INSuLlNICAS: Antidiabéticos orales y algunos
antidiabéticos subcutáneos (como el Exanatide o el Liraglutide)
Calculamos la dosis diaria total según qué tipo de diabetes tiene
nuestro paciente. Clasificación
Diabetes tipo 1 requiere: 0.5 UI/kg/día. Los fármacos antidiabéticos diferentes a la Insulina se pueden
dividir en:
Diabetes tipo 2 requiere: 0.4 a 1 UI/kg/día para pacientes
que solo se eñcuentran en tratamiento con insulina, para C) Hipoglucemiantes: Los mismos son estimulantes de la secreción
aquellos que se encuentran con secretagogos de insulina los de insulina (secretagogos) u otros mecanismos de acción, que
requerimientos pueden ser menores. disminuyen la glicemia, teniendo como reacción adversa a la
hipoglicemia y actualmente existen las siguientes familias:
Los objetivos terapéuticos de la glicemia son los siguientes:
a) Sulfonilureas.
Cuadro 3.6. Objetivos Terapéuticos en Diabéticos
b) Meglitinidas.
Glicemia en ayunas: < 100 mg/dl
Glicemia postprandial: < 140 mg/dl B) Antihiperglucemiantes: No estimulan la secreción de la insulina,
por lo cual la probabilidad de hipoglicemia (como reacción
A1c: <6,5% adversa) es muy baja o casi nula.
La insulina de acción rápida (también denominada regular o Están compuestos por las siguientes familias:
cristalina), inicia su acción a los 30 minutos, tiene una vida
media que oscila entre las 5 y las 8 horas. Este tipo de insulina a) Biguanidas: El único fármaco activo en el presente es la
se utiliza fundamentalmente para el tratamiento intravenoso de las Metformina.
descompensaciones diabéticas agudas o en el embarazo, también b) Tiazilidinadionas.
se utiliza por vía subcutánea, como tratamiento de base, asociándola
en pequeñas dosis a la insulina humana retardada. En cuanto al c) Inhibidores de las alfaglucosidasas intestinales.
costo, el mismo es bajo. d) Agonista del péptido parecido al glucagón tipo-1 (IGLP-1)
Los análogos de insulina de acción ultrarrápida se asemejan en e) Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (IDPP-4)
mayor medida a la secreción endógena de insulina post ingesta. Con
f) Inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo-2
(ISGLT-2)
456
Cuadro 3.7. Clasificación de Fármacos Añtidiabéticos diferentes a la Las sulfonilureas se unen con gran afinidad, al receptor de
Insulina superficie de la membrana de la célula beta, denominado SUR1
Hipoglucemiantes Antihiperglucemiantes (Suhlphonylurea receptor-1), sobre sus sitios de unión del dominio
Sulfonilureas. Biguanidas: El único fármaco activo en el
transmembrana; el receptor SUR1 posee un canal de potasio
- -
dependiente de ATP, que permite el paso del potasio intracelular
- Meglitinidas. presente es la Metformina.
Tiazilidinadionas: Rosiglitazona y (donde es más abundante) al exterior de la célula. La unión de la
- sulfonilurea al receptor SUR1, condiciona el cierre del canal de
Pioglitazona.
- Inhibidores de las alfaglucosidasas potasio, incrementando el potasio intracelular, este ión al ser de
intestinales. carga positiva y al incrementarse dentro de la célula, produce la
- Agonistas del péptido parecido al glucagón despolarización de la célula beta (por aumento de su voltaje).
tipo-1 (IGLP-1)
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 La mencionada despolarización produce la apertura del canal
- de calcio (voltaje-dependiente), con el ingreso masivo de calcio
(IDPP-4)
- Inhibidores del cotransportador de sodio y hacia el interior de la célula, este calcio se une a la calmodulina,
glucosa tipo-2 (ISGLT-2) lo que desencadena la polimeración de los microtúbulos, con
la consiguiente exositosis de gránulos de insulina, fuera de la
A continuación, se revisan los grupos farmacológicos mencionados,
célula.
enfatizando en los grupos de las sulfonilureas y de la única biguanida
remanente (metformina), debido a que son los fármacos más La consecuencia inmediata y fundamental de este mecanismo
utilizados en nuestro medio, forman parte del LlNAME y la seguridad de acción es la reducción de las concentraciones plasmáticas de
social a corto plazo. glucosa. En gran medida este descenso se debe a la disminución
de la producción hepática de glucosa, al aumentar las cantidades
1) SULFONILUREAS
de insulina del páncreas que llegan al hígado, el descenso de la
Son derivados de las sulfamidas, en los cuales la estructura glucemia se traduce en la consiguiente mejoría de los síntomas
sulfonilurea constituye el grupo esencial de la actividad agudos propios de la diabetes. Este descenso es proporcional a
hipoglucemiante. Diversos cambios y sustituciones en el anillo la potencia, variable de un fármaco a otro, y a la concentración
bencénico y en el grupo urea han originado compuestos cuya plasmática del producto, pudiendo ocasionar hipoglucemia (la
potencia y propiedades farmacocinéticas difieren notablemente reacción adversa más peligrosa del grupo de las sulfonilureas).
entre sí. Farmacocinética
Las sulfonilureas más relevantes y más importantes son la
Las sulfonilureas presentan una muy buena absorción por vía oral,
glibenclamida (En algunos lugares conocida como gliburida), la
se fijan fuertemente a proteínas (entre un 88 % a 99%).
glimepirida y la gliclazida.
Cuadro 3.8. Clasificación de Sulfonilureas según Generaciones Presentan un volumen de distribución discreto (clorpropamida,
tolbutamida y glipizida), son más susceptibles de sufrir interacciones
Fármaco Generación por desplazamiento de proteínas.
Clorpropamida
PRIMERA Se metabolizan en proporción variable; en algunos casos, los
Glibenclamida
metabolitos mantienen cierta actividad hipoglucemiante.
- Gliclazida
SEGUNDA
Glipizida La eliminación renal es muy variada, pero, en general, la insuficiencia
Glimepirida TERCERA renal prolonga e incrementa la acción hipoglucemiante de manera
notable.
Atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche materna. 0fer
Fundamentalmente es la de estimular la secreción insulínica, por
cuadro 3.9).
parte de las células beta del páncreas, de la siguiente manera:
457
Cuadro 3.9. Características Farmacocinéticas de las Sulfonilureas
Semivida Fijación a Eliminación
Duración del Dosis diaria
Fármaco proteinas Metabolitos renal (% de Número de
(%) (%) dosis) efecto (h) (mg) dosis/día
Acetohexamida Activos e
3,5-11 60 12-18
inactivos 500-1.500 2
Tolbutamida 4-25 95-97 Inactivos 100* 6-12 500-3.000 2-3
Tolazamida 7 Inactivos y 95 12-18 100-1.000 1-2
activos
Activos e
Clorpropamida 24-48 88-96 6-60 20-60
inactivos 100-500 1
Glibenclamida 10-16 99 Inactivos 50 10-24 1,5-20 1-2

Glibornurida 5-12 95 Inactivos 65 12-24 4-50 1-2
Gliclazida 12 94 Inactivos 60-70 6-24 80-240 1-2
Activos e
Glimepirida 9,2 >99 60 15-24
inactivos 2-8 1
Glipentida 4 95 Inactivos 60 6-12 2,5-20 2

Glipizida 3-7 92-99 Inactivos 68 6-12 2,5-30 1-2
Gliquidona 1,5 >90 Inactivos <5 6-12 15-20 2-3
Se excretan principalmente como metabolitos inactivos
Fuente: Flores J. et al. Farmacología humana. Insulina y fármacos antidiabéticos. Glucagón. 6ta edición, España 2014.
Eficacia El uso de sulfonilureas puede producir hipoglucemia. La misma

En monoterapia las sulfonilureas disminuyen en promedio un que puede ser severa, y se manifiesta por palpitaciones, fatiga,
2% la HbA1c. sudoración, hipotermia, debilidad muscular tremor visión borrosa
confusión mental y pérdida de conciencia. 'La hipo~lucemia pued~
Reacciones adversas ser el resultado de una dosis excesiva o una dieta inadecuada y
La capacidad de muchos fármacos antidiabéticos orales (incluidas requiere una revaluación inmediata con reajuste de las dosis y de
las sulfonilureas), de reducir muy eficazmente la glucosa en la dieta. Al atravesar la barrera placentaria, las sulfonilureas pueden
sangre disminuye con el tiempo (sobre todo cuando se usa como presentar hipoglucemias severas en neonatos.
monoterapia). Este proceso se denomina fracaso secundario. No La casuística del united kingdom prospective diabetes study (UKPDS),
se conoce con exactitud el mecanismo del mismo, pero puede ser en cuanto a la frecuencia de hipoglicemia en paciente con DM2, que
debido a la progresión de la enfermedad o a una disminución de la recibieron alguna sulfonilureas fue de 1,2% al año. Por lo tanto, para
respuesta al fármaco. minimizar lo más posible la posibilidad de hipoglicemias, se debe
El fracaso secundario, que sobreviene por producirse taquifilaxia, comenzar con dosis bajas de sulfonilureas e ir ajustando la dosis de
no debe ser confundida con el fracaso primario que tiene lugar acuerdo a la respuesta del paciente. De igual manera debe evitarse
cuando el fármaco no consigue reducir adecuadamente la glucosa la interacción de las sulfonilureas con fármacos potenciadores de
en sangre cuando es administrado por primera vez al paciente. la glicemia como los beta-bloqueadores no selectivos o el alcohol.
Las sulfonilureas, por lo general son fármacos bien tolerados. Las En algunos pacientes tratados con sulfonilureas, se ha producido
reacciones adversas son usualmente pasajeras y relacionadas con hiponatremia y el síndrome de secreción inadecuada de la hormona
las dosis. Las más frecuentes son las gastrointestinales, como la antidiurética, que se manifiesta por los síntomas de una diuresis
náusea, vómito y pirosis, que se observa en eI1.8% de los pacientes. osmótica (confusión mental, nausea, anorexia, mareos, disminución
Estos síntomas suelen ceder al reducir las dosis. del sodio, aumento de la osmolalidad urinaria).
Las reacciones alérgicas descritas incluyen rash maculopapular, Se han descrito casos de visión borrosa con algunas sulfonilureas.
urticaria, prurito y eritema. Estas reacciones suelen ser por regla Esto puede ser debido a los cambios en las concentraciones de
general leves, pero si persisten o se agravan, se debe discontinuar el glucosa en la sangre y/o humor acuoso.
tratamiento. Se han observado ocasionalmente con las sulfonilureas Acción sobre el peso
porfiria cutánea y fotosensibilización. Otras reacciones alérgiCa~
más raras incluyen leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, Las sulfonilureas inducen a aumentar peso, empleado en
agranulocitosis, anemia aplásica y hemolisis, que puede ocasionar monoterapia, fundamentalmente por la mejoría del control
una anemia hemolítica. Estos efectos son discretos y suelen glucémico en paciente diabeticos, al disminuir la glucosuria, lo cual
desaparecer al retirar la medicación. genera mas energía al organismo.
En el estudio UKPDS la ganancia de peso a los 10 años de
458
uso de sulfonilureas fue en promedio de 1,7 kg de peso con la Farmacocinéticas
glibenclamida, es decir uin incremento aceptable de peso. En
La capacidad de producir hipoglicemia, guarda estrecha relación
cuanto a la glimepirida, valorada en diversos estudios, se evidencia
con las concentraciones plasmáticas de las sulfonilureas, debido
que por lo general, la misma no incrementa el peso corporal.
a esto las posibles interacciones con otros fármacos, adquieren
Cuadro 3.10. Reacciones Adversas Sulfonilureas importancia clínica. Muchas interacciones se produjen con
tolbutamida y la clorpropamida, y no con otros fármacos del grupo,
Efectos adversos mas frecuentes e importantes de la sulfonilureas
pero ambas, en la practica médica diaria, estan en retirada.
Hipoglucemia.
Ganancia de peso. Por su elevada union a proteínas, pueden ser desplazadas por
Perdida progresiva de eficacia cuando son utilizadas como dosis altas de salicilato, algunas sulfamidas, las pirazolonas
monoterapia. (fenilbutazona) y el clofibrato; este desplazamiento produce una
elevación pasajera de las concentraciones de sulfonilurea libre, por
Contraindicaciones
lo que su repercusión clínica es también corta.
La sulfonilureas está contraindicada en pacientes con una
Más importancia tiene la inhibición de la biotransformación por parte
hipersensibilidad conocida a las mismas. Se han descrito reacciones
del dicumarol, el cloranfenicol, las pirazolonas y el sulfafenazol, lo
alérgicas como angioedema, artralgia, mialgia y vasculitis.
que provoca un aumento mantenido de la actividad hipoglucemiante.
Las sulfonilureas no deben ser administradas en monoterapia a Igual repercusión tiene la inhibición de la secreción renal, que puede
pacientes con DM1, ni en ninguna complicación hiperglicemia de la ser producida por salicilatos, probenecida y pirazolonas.
DM (como la cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar).
La inducción enzimática reducirá la actividad hipoglucemiante;
No se utilizan en cirugías mayores, infecciones graves o trauma esto es lo que ocurre con la rifampicina, el fenobarbital y el alcohol
importante. Puede ser necesario el uso temporal de la insulina cuando se ingieren cantidades grandes de forma crónica.
durante períodos de estrés fisiológico (por ejemplo: infección
La hormona tiroidea aumenta la absorción gastrointestinal de la
sistémica, trauma o fiebre), en pacientes tratados con antidiabéticos
glucosa y también estimulan la gluconeogénesis y la glucogenólisis.
orales: el estrés induce alteraciones en la regulación de la glucosa
Los pacientes con enfermedades del tiroides y diabetes mellitus
que sólo puede ser controlada con la aportación de insulina exógena.
deberán ser tratados de ambas patologías.
No se recomienda la Glibenclamida en la insuficiencia renal con un
Farmacodinámicas
aclaramiento de creatinina < 50 ml/min debido al riesgo de una
acumulación del fármaco que ocasionaría una severa y prolongada Diversos fármacos interfieren en la acción de las sulfonilureas,
hipoglucemia. porque actúan sobre distintos aspectos de la regulación de la
glucemia. Las tiazidas, la furosemida y el diazóxido inhiben la
Existe un desacuerdo en lo que se refiere a los posibles riesgos
liberación de la insulina.
cardiovasculares de las sulfonilureas. En el "University Group Diabetes
Program (UGDP)", de 1970, se informó que la administración de Los glucocorticoides y los anticonceptivos orales aumentan la
sulfonilureas (sobre todo la retirada tolbutamida,) aumentaba la gluconeogénesis, por lo que todos ellos se oponen a la actividad
mortalidad cardiovascular en comparación con un tratamiento a base de las sulfonilureas. En cambio, la acción hipoglucemiante puede
de dieta y ejercicio o dieta e insulina. Sin embargo, el estudio fue ser incrementada por los salicilatos, que aumentan la secreción
criticado por 'diversas razones, incluyéndose violaciones del protocolo, de insulina y favorecen, a dosis elevadas, la glucólisis, y por los
el uso de fármacos retirados actualmente y por haberse terminado b-bloqueantes, que reducen la gluconeogénesis y suprimen la
prematuramente. De igual manera el UKPDS demostró que el respuesta adrenérgica a la hipoglucemia, condicion que produce
tratamiento enmascaramiento de la sintomatologia adrenérgica por hipoglicemia,
con Glibenclamida no incrementaba el riesgo cardiovascular. con mayor riesgo de hipoglicemias más severas o detectadas en
fases más avanzadas de manera asintomática. También la ingestión
No se conocen los efectos de la glibenclamida en los niños, entre
aguda de alcohol puede aumentar la hipoglucemia al inhibir la
otras razones porque la diabetes de tipo 2 es poco frecuente en
gluconeogénesis.
la infancia o adolescencia, y la experiencia es poca, aunque
últimamente, debido a la epidemia de obesidad, hay más casos. Indicaciones terapéuticas
Los pacientes de la tercera edad son más susceptibles a los efectos Las sulfonilureas estan indicadas en:
hipoglucemiantes de las sulfonilureas. Además, la hipoglucemia
Monoterapia:
puede ser más difícil de detectar en estos pacientes. Por esta
razón, se recomienda iniciar el tratamiento de la misma de forma Pacientes con DM2, que pese a cambios terapeúticos al estilo de
muy conservadora, administrando dosis pequeñas de los fármacos. vida, no hayan logrado las metas de control glicémico.
Debido a la larga duración del efecto antidiabético de las sulfonilureas
En combinacion con:
y del riesgo de episodios hipoglucémicos en los ancianos, se deben
preferir antidiabéticos de menor duración. Metformina, insulina, tiazolidindionas, inhibidores de las
Interacciones alfaglucosidasas, agonistas del péptido parecido al glucagón
tipo-1 (IGLP-1) e inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (IDPP-
Se dividen en 2 grandes grupos:
459
4) e inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo- Se elimina casi por completo por orina en forma activa (el 90 % de
2 (ISGLT -2), en caso de que no se controle la diabetes con una dosis oral en 12 horas), lo que indica que debemos tener mucha
sulfonilureas en monoterapia. precaución con pacientes con insuficiencia renal.
Las ultimas guías aceptan combinaciones hasta de 3 grupos Su vida media de eliminación plasmática es de 2 - 4 horas, por lo
farmacologicos distintos, si es que no se logran las metas de que debe administrarse 2 a 3 veces al día, a no ser que se use un
control glicémico. preparado de liberación prolongada.
Dosis y vías de administración Eficacia
Glibenclamida: Tabletas de 5 mg, su dosis mínima eficaz es de En monoterapia la metformina disminuye en promedio un 2% la
2,5 mg/día y su dosis máxima es de 20 mg/día. Se recomienda Hb A 1 e, igual que las sulfonilureas.
tomarla antes de los alimentos.
Reduce los triglicéridos entre 10 a 20 %, los de LDLc, entre
Glimepirida: Tabletas de 2 a 4 mg, su dosis mínima eficaz es 5 a 10 %, Y eleva el HDLc en un 5 a 10%, efecto muy útil en
de 1 mg/día y su dosis máxima es de 8 mg/día. Idependiente la dislipidemia aterogénica de los diabéticos (TGC altos, HDLc
de la dosis, se debe administrar una vez al día (antes del bajo y LDL alto con moléculas pequeñas y densas).
desayuno). Reacciones adversas
Gliclazida: Tabletas de 80 mg, la dosis mínima eficaz es de 80 Los más frecuentes son a nivel gastrointestinal, como sabor metálico,
mg/dia y la dosis máxima es de 320 mg/día náuseas, vómitos, pirosis, hiporexia y diarreas, son por lo general
Los objetivos terapéuticos de la glicemia son: temporal y solo entre el 3 al 6% de los pacientes discontinúan el
tratamiento por esas causas.
Cuadro 3.11. Objetivos Terapéuticos en Diabéticos
Glicemia en ayunas: < 100 mg/dl El efecto colateral más temido y potencialmente mortal (50%) es
la acidosis láctica, producida por el incremento en la producción
Glicemia postprandial: < 140 mg/dl
de lactato a causa del estímulo al metabolismo anaeróbico por la
A1c: <6,5% metformina.
2) METFORMINA Se debe evitar dar metformina a pacientes con: Insuficiencia
Único fármaco aceptado actualmente, del grupo de la biguanida, cardíaca, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, EPOC y
es sensibilizador a la insulina; disminuye la hiperglucemia sin mayores de 80 años, es decir se deben observar estrictamente sus
estimular la producción de insulina. Produce disminución de contraindicaciones. La FDA reporta 5 casos de acidosis láctica por
peso y muy ocasionalmente provoca hipoglucemia (pues es cada 100,000 pacientes tratados con metformina al año, la gran
antihiperglucemiante, no hipoglucemiante), tiene efectos benéficos mayoría de ellos (91 %) tenía alguna patología considera como
al reducir los lípidos circulantes, cuyo incremento está asociado contraindicación absoluta para su uso.
a un mayor riesgo cardiovascular. El principal efecto adverso que Acción sobre el peso
presenta es la acidosis láctica.
Produce reducción del peso corporal, empleado en monoterapia. La
Mecanismo de accion
misma oscila entre 1 a 2,7 kg, lo cual es útil cuando el paciente tiene
Los 2 mecanismos de acción más importantes son: sobre peso, pero se debe tener cuidado en pacientes con sensibilidad
aumentada a la metformina, que sean delgados o normo pesos, pues
Primero produce disminución de la producción hepática de glucosa, disminuyen en mayor porcentaje.
inhibiendo la gluconeogénesis, reduce tanto la hiperglucemia basal
y postprandial. Cuadro 3.12. Reacciones Adversas de las Biguanidas
Efectos adversos mas frecuentes e importantes de la metformina
Segundo, aumenta la captación celular de glucosa, al lograr que la
Mayor riesgo de acidosis láctica en pacientes con Insuficiencia
oxidación de la glucosa se desacople parcialmente de la síntesis
cardíaca, Insuficiencia renal, Insuficiencia hepática, EPOC y
de ATP, inhibiendo la glucólisis aeróbica en los tejidos periféricos,
especialmente en el musculo, estimulando la glucólisis anaeróbica. mayores de 80 años.
Pérdida de peso (Observar en pacientes con IMC normal o bajo).
La glucosa captada por el músculo, sigue la vía anaeróbica, que
produce mucho menos ATP, así que, para suplir sus necesidades, la Contra indicaciones
célula necesita gastar mucha más glucosa.
Se debe evitar su uso con patologías que produzcan hipoxia tisular,
Finalmente, la metformina produce reducción de la absorción debido al riesgo de acidosis láctica:
intestinal de la glucosa, si bien la repercusión de este efecto es
Insuficiencia cardíaca.
bastante escasa en seres humanos.
Farmacocinética Insuficiencia renal.
La metformina se absorbe bien por vía oral. Insuficiencia hepática.
No se fija a las proteínas plasmáticas y no sufre biotransformación. EPOC.
460
Mayores de 80 años, a menos que se documente una función Indicaciones terapeúticas
renal normal.
La metfromina esta indicada en:
Embarazo (categoría B) y lactancia.
Monoterapia:
Alcoholismo crónico.
Pacientes con DM2, que pese a cambios terapeúticos al estilo
de vida, no hayan logrado las metas de control glicémico.
Interacciones
En combinacion con:
La coadministración de metformina con otros antidiabéticos,
en particular con insulina y sulfonilureas aumenta la actividad Sulfonilureas, insulina, tiazolidindionas, inhibidores de las
hipoglucémica de estos últimos en los enfermos diabéticos. alfaglucosidasas, agonistas del péptido parecido al glucagón
La furosemida aumenta las concentraciones de metformina en
4) e inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo-
plasma y sangre en 22 %.
2 (ISGLT-2), en caso de que no se controle la diabetes con
Las concentraciones de lactato en sangre y la razón lactato/piruvato metformina en monoterapia.
aumenta cuando la metformina se administra conco-mitantemente
Las ultimas guías aceptan combinaciones hasta de 3 grupos
con corticosteroides (p.ej. hidrocortisona). Concentraciones elevadas
farmacologicos distintos, si es que no se logran las metas de
de ácido láctico ha sido asociadas a un mayor grado de morbilidad.
control glicémico.
Por otra parte, los corticosteroides también aumentan la glucosa
plasmática con la correspondiente pérdida del control glucémico. Esteatosis hepática.
Los salicilatos al inhibir la síntesis de la prostaglandina E2, pueden Util en sindrome de ovario poliquisfico, pues mejora algunos
aumentar indirectamente la secreción de insulina. signos de hiperandrogenismo.
Los beta-bloqueantes ejercen una compleja serie de efectos sobre la En un meta-análisis de los efectos de la metformina sobre la
regulación de la glucosa, muestran interferencias farmacodinámicas incidencia de cáncer, realizado en 1.535.000 pacientes, se
con todos los fármacos antidiabéticos. Los beta-bloqueantes observó que este fármaco reduce la incidencia del cáncer en
pueden prolongar la hipoglucemia al interferir con la movilización general y del cáncer de ovario, hígado, páncreas, mama y
de los depósitos de glucógeno o hiperglucemia inhibiendo la cáncer colorectal de forma significativa.
secreción de insulina y reduciendo la sensibilidad de los tejidos
Dosis y vías de administración
a la insulina. Los beta-bloqueantes también pueden enmascarar
algunos de los síntomas de la hipoglucemia como la taquicardia y el Metformina: Viene en comprimidos de 500 mg, 850 mg y
tremor. Los beta-bloqueantes cardioselectivos como el acebutolol, en comprimidos de liberación sostenida en 500 y 1000 mg.
el atenolol o el metoprolol ocasionan menos problemas que otros Su dosis mínima es de 1 9 y la máxima es de 3 g/día. Se
beta-bloqueantes aunque pueden enmascarar los síntomas de una recomienda tomarla despues de los alimentos, para minimizar
hipoglucemia a dosis altas. los efectos adversos gastrointestinales.
Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la sensibilidad a la En combinacion con:
glucosa ocasionando una intolerancia a la glucosa e hiperglucemia.
Sulfonilureas, insulinas, tiazolidindionas, inhibidores de las
La hipokalemia producida por los diuréticos tiazídicos también
alfaglucosidasas, agonistas del péptido parecido al glucagón
puede ocasionar hiperglucemia. Por esta razón, existe una potencial
interacción entre los diuréticos tiazídicos y todos los fármacos
4) e inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo-2
antidiabéticos.
(ISGLT-2)
Los estrógenos y los progestágenos, incluyendo los contraceptivos
Las ultimas guías aceptan combinaciones hasta de 3 grupos
orales reducen la tolerancia a la glucosa. Los diabéticos que
farmacologicos distintos, si es que no se logran las metas de
estén bajo tratamiento contraceptivo, deberán ser vigilados
control glicémico.
cuidadosamente para comprobar que se mantiene un buen control
glucémico. Los objetivos terapéuticos de la glicemia son:
La metformina puede ocasionar una reducción en la absorción Cuadro 3.13. Objetivos Terapéuticos en Diabéticos
oral de la vitamina B12 al bloquear competitivamente la unión del Glieemia en ayunas: < 100 mgJdl
complejo factor intrínseco-vitamina 12 a su receptor, unión que es Glieemia postprandial: < 140 mg/dl
calcio-dependiente. Esta interacción en raras ocasiones genera una
Ale: <6,5%
anemia perniciosa que es reversible al discontinuar la metformina
o al añadir un suplemento en cianocobalamina o vitamina B12. 3) Otros ADO
Algunos individuos parecen más predispuestos que otros a esta
Existen otros farmacos empleados en la DM, desafortunadamente
interacción. Se recomienda una vigilancia hematológica, con
ninguno de ellos se halla en la LlNAME, se aprecián las caracteristicas
determinación de paramétros hematológicos en los pacientes
fundamentales de cada grupo.
sometidos a tratamientos crónicos con metformina.
461
Inhibidores de alfa-glucosidas menor al de las sulfonilureas. La concentración máxima se alcanza
alrededor de una hora después de su administración, motivo por el
Se incluyen acarbosa, miglitol y voglibosa, los mismos bloquean la
que se dan antes de cada comida, es de utilidad en hiperglicemias
degradación enzimática de carbohidratos complejos en el intestino
postprandiales.
delgado, lo que disminuye la glucosa postprandial y mejora el control
glucémico sin riesgo de aumento de peso o hipoglucemia, además, Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (IDPP-4)
se ha observado que reducen las concentraciones de triglicéridos. Si
También conocidas como gliptinas, las mas conocidas son la
bien tienen la ventaja de ser relativamente seguros, presentan poca
sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina, estas son
tolerabilidad a nivel gastrointestinal.
moléculas pequeñas que incrementan el efecto de GLP-1 y el péptido
Debe ser tomada con las comidas, iniciando en dosis bajas (5 mg/ insulinotrópico dependiente de glucosa, aumentando la secreción
día) debido a sus efectos adversos gastrointestinales. de insulina dependiente de glucosa y suprimiendo la secreción de
glucagón. Producen una disminución de 0.6 a 0.9% en la Hb A 1 c y
Los inhibidores de a-glucosidasa son menos efectivos en la
no causan hipoglicemia.
disminución de la glucemia que la metformina y las sulfonilureas
(reducen Hb A1 centre 0.5 a 1 % en monoterapia). Agonistas del péptido parecido al glucagón tipo-l (IGLP-l)
Tiazolidinedionas GLP-1 es una hormona incretina, componente esencial de la
homeostasis normal de la glucosa, induce la secreción de insulina
También conocidas como glitazonas, se incluyen la rosiglitazona y dependiente de glucosa y regula la liberación de glucagón; reduciendo
la pioglitazona, son sensibilizadoras a la insulina al ser agonistas la hiperglucemia. Los IGLP-1 son péptidos que mimetizan la acción
selectivos del receptor peroxisomaproliferador-activado gamma de incretina. Son el exenatide y la liraglutida; se administran por
(PPARy). Las glitazonas disminuyen la resistencia a insulina y vía subcutánea, disminuyen los niveles de Hb A 1 centre 0.5 y
aumentan la respuesta a insulina endógena. 1 %, principalmente por la reducción en la glucosa postprandial,
En monoterapia, disminuyen los niveles plasmáticos de Hb A1c en también disminuyen el peso y no producen hipoglicemia. Presentan
niveles similares a las sulfonilureas, metformina o el tratamiento reacciones adversas gastrointestinales, con nauseas entre un 30 a
con insulina, pero sin causar hipoglucemia. 40%, pero que disminuyen en el tiempo.
Lamentablemente los efectos adversos limitaron su uso: 1 a 3% de Inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo-2
insuficiencia cardíaca congestiva, por el incremento en el volumen (ISGLT-2)
intravascular; enfermedad coronaria arterial; mayor incidencia de Inhiben en forma competitiva, reversible y selectiva al cotransportador
fracturas y cáncer de vejiga con rosiglitazona por lo que esta fue SLGT2 ubicado en el tubulo contorneado proximal, reduciendo el
retirada por la FDA hace varios años. umbral de saturación para la glucosuria de tal manera que este
Meglitinidas actúa con niveles de glicemia 60-80 mg menores (-1 OOmg/dl), con
lo que aumenta la excreción urinaria de glucosa en 60-80 g/día.
O glinidas, las más conocidas son repaglinida y nateglinida;
estimulan la secreción de la insulina durante la primera fase de Los fármacos más conocidos son: canaglifozina, dapagliflozina y
su liberación por un mecanismo similar al de las sulfonilureas, empagliflozina, disminuyen los niveles de A 1 e alrededor de 0.8 %.
al unirse y bloquear a los KATP, despolarizando la membrana y Reducen hasta 3,2 kg de peso y disminuyen la presión arterial en 4
favoreciendo la liberación de insulina vía la apertura de canales mmHg la sistólica y hasta en 2 mmHg la diastólica. Pueden producir
de calcio dependientes de voltaje, pero por un tiempo de acción polaquiuria e infecciones de tracto urinario.
462
CAPÍTULO 1. FÁRMACOS QUE REGULAN LA SECRECIÓN GÁSTRICA
Dra. Cinthia Quisbert Espinoza
Introducción protegiendo las paredes del tubo digestivo y dando lubricación

para
Los trastornos gastrointestinales son muy frecuentes, relacionadas
la deglución, que se produce en etapas voluntaria (lingual-
con algunas enfermedades como: enfermedad del reflujo
palatina),
gastroesofágico (ERGE), la ulceración gastroduodenal, la
faríngea y esofágica. El paso unidireccional de alimento al
dispepsia
estómago
no ulcerosa, la gastropatía por antiinflamatorios no esteroideos
se realiza por el cardias.
(AINE) y el síndrome de Zollinger-Ellison, son enfermedades,
todas El estómago tiene funciones motora y secretora. La primera
diferentes, pero relacionadas con el ácido. Su etiología es implica
diversa, almacenamiento, mezcla y vaciamiento, gracias a una
pero en todas subyace un desequilibrio de factores agresivos combinación
irritativos locales y los mecanismos protectores del epitelio de músculo liso circular y longitudinal, común en el tracto
digestivo digestivo,
superior. Entre los primeros destaca la infección por Helicobacter pero con variaciones regionales. En el estómago se vierten
pylori (H.p), muy frecuente en nuestro país, la secreción ácida grandes
gástrica, los ácidos biliares, la pepsina, o la frecuente presencia de cantidades de jugo gástrico, que con su fuerte acidez (dada por
productos químicos exógenos (AINE, etanol, etc.). Frente a estos, Ácido Clorhídrico, HCI) desnaturaliza proteínas y destruye
la integridad de la mucosa queda asegurada por mecanismos bacterias.
protectores específicos de reparación y por la existencia de una La función secretora también incluye pepsinógeno (enzima que se
vascularización particular menterica, todo lo cual viene regulado encargará de partir las proteínas ya desnaturalizadas en cadenas
esencialmente por mediadores como el óxido nítrico (NO) y los cortas de sus aminoácidos constituyentes, forma activa y
eicosanoides, prostaglandina E2 y prostaglandina G12. pepsina),
factor intrínseco, moco y gastrina; este proceso convierte a los
Los nutrientes, son elementos simples que pueden utilizarse
alimentos en una masa llamada quimo.
por el organismo para obtener energía o incorporarlos a diversas
estructuras, en un proceso continuo de intercambio. Son obtenidos Una representación esquemática de los elementos del aparato
de los alimentos, los cuales, en su forma original, no pueden digestivo puede observarse en la:
asimilarse, por lo que sufren un proceso de descomposición que
Figura 1.1. Elementos del Aparato Digestivo
se conoce como digestión. Es esta la función principal del aparato
digestivo, realizada por procesos que involucran motilidad,
secreción y absorción, mismos cuyas alteraciones deben tratarse,
en muchos casos farmacológicamente.
La función principal del estómago es de tipo secretaria y digestiva
a través del almacenamiento, procesamiento y vaciamiento al
intestino de los alimentos ingeridos. La secreción gástrica requiere
de una compleja red de interacciones neurales, endocrinas,
autocrinas y paracrinas que funcionan como un todo, para lograr
un
delicado equilibrio fisiológico que permita la digestión y absorción
de nutrientes. A su vez, el uso cada vez más difundido y en forma
libre de inhibidores de secreción gástrica como los inhibidores
de bomba de protones, requiere un adecuado conocimiento de la
fisiología de la secreción gástrica y de los mecanismos de
inhibición
de la misma para un uso racional en la práctica clínica diaria.
La digestión comienza en la boca, en la que se producen la

masticación y la salivación, ya que las enzimas sólo actúan en la
superficie de los alimentos, la masticación favorece la digestión
al aumentar el área de contacto. La salivación implica la primera
degradación de los alimentos, a través de la ptialina (a -amilasa).
La saliva también contiene un agente antimicrobiano, la lisozima
(una enzima proteolítica), que destruye parte de las bacterias
alimentarías, y gran cantidad de moco que moldea los alimentos,
Luego de la fase gástrica, el quimo pasa al duodeno, siendo
neutralizado por el vertido de secreciones alcalinas del páncreas, y otras, como la tripsina, la quimotripsina y la carboxipeptidasa,La
dejando sólo el grado de acidez necesario para que las enzimas secreción de ácido gástrico es una función compleja y continúa en
intestinales actúen. El páncreas, además de una alta la que contribuyen múltiples factores centrales y periféricos para
concentración un
de bicarbonato (HC03t segrega varias enzimas, como amilasa, resultado final común: la secreción de H+ por las células
lipasa y otras, como la tripsina, la quimotripsina y la parietales.
carboxipeptidasa, que fraccionan las proteínas que no son Los factores neuronales (acetilcolina, ACh), paracrinos
digeridas con la pepsina gástrica y se activan sólo en el intestino. (histamina)
También participan las secreciones biliares, incluyendo las sales y endocrinos (gastrina) regulan la secreción de ácido (fig. 1.2).
biliares, que actúan separando las grasas en pequeñas gotitas Sus receptores específicos (M3, H2 Y CCK2, respectivamente) se
para que las enzimas del páncreas puedan actuar y favoreciendo encuentran en la membrana basolateral de las células parietales
la absorción de lípidos; las sales biliares vuelven al hígado en el cuerpo y el fondo del estómago. Algunos de estos
posteriormente (circulación enterohepática). receptores
también están presentes en las células enterocromafines, donde
El propio intestino delgado participa también con su propia regulan la liberación de histamina.
secreción, que incluye líquido, moco y diversas enzimas El receptor H2 es un GPCR que activa la vía de G5-adenililciclasa-
(peptidasas, disacaridasas y lipasas). La función motora incluye AMP cíclico- PKA. La acetilcolina y la gastrina señalizan a través
contracciones de mezcla y de propulsión (peristaltismo). Aunque de los receptores GPCR que acoplan la vía Gq-PLC-IP3-Ca2+ en
puede darse en el estómago y el colon, la mayor parte de la las células parietales. En estas, el AMP cíclico y la vía
absorción se da en el dependiente
intestino delgado, gracias a procesos de transporte activo y del Ca2+ activan la H+, K+-ATPasa (la bomba de protones), que
difusión, que se facilitan por la disposición de la mucosa intestinal, intercambia iones de hidrogeno y potasio a través de la membrana
en repliegues que aumentan el área de contacto (150 m2). El de la célula parietal. Esta bomba genera el gradiente de iones
contenido del intestino delgado pasa al intestino grueso (colon) a más
través de la válvula ileocecal, donde hay microorganismos que importante conocido en los vertebrados, con un pH intracelular de
forman la flora intestinal. 7.3 y un pH intracanalicular de 0.8.
Las principales funciones del colon incluyen la absorción de agua Las estructuras más importantes para la estimulación de la
y electrólitos (en sus porciones proximales, sobre todo) así como secreción
almacenamiento y posterior propulsión de las heces. La mayor de ácido gástrico por el sistema nervioso central son el núcleo
parte de la secreción del intestino grueso es mucosa, aunque motor dorsal del nervio vago, el hipotálamo y el núcleo del tracto
ante fenómenos de irritación pueden secretarse también agua y solitario. Las fibras eferentes que se originan en los núcleos
electrólitos. El paso final de la digestión está representado por la motores
expulsión de las heces, en el proceso de la defecación. dorsales descienden al estómago a través del nervio vago y hacen
sinapsis con células ganglionares del sistema nervioso entérico.
FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN GÁSTRICA La
liberación de ACh por las fibras vagales posganglionares estimula
Una de las funciones más importantes de la directamente la secreción de ácido gástrico cuyos receptores M3
secreción ácida gástrica es facilitar la digestión de muscarinicos están presentes en la membrana basolateral de
alimentos y otros substratos dentro del estómago. las células parietales. El SNC modula de manera predominante
Aunque bajo ciertas condiciones fisiológicas la actividad del sistema nervioso entérico a través de la ACh,
y patológicas la acidez gástrica puede dañar la estimulando la secreción de ácido gástrico en respuesta a la vista,
mucosa duodenal, llevando a potenciales el olor, el sabor o la anticipación de alimento (la fase "cefálica" de
complicaciones. Los trastornos asociados la
con secreción ácida anormal mente alta (úlcera secreción de ácido).
duodenal, síndrome de Zollinger-Ellison) son
comunes.
Figura 1.2. Regulación Fisiológica y Farmacológica
de la Secreción Gástrica
530
La figura 1.2 explica la regulación fisiológica y la correcta realización de los fenómenos restitutivos del epitelio
farmacológica como, de forma indirecta, a la potenciación de la efectividad de los
de la secreción gástrica: antibióticos empleados en terapias erradicadoras de H. pylori.
las bases del tratamiento de los trastornos
2. Helicobacter pylori
acidopépticos. Se muestran las interacciones entre una célula
enterocromafín (ECL) que secreta histamina, una célula ganglionar Un estudio realizado por el Proyecto Gastro Bolivia reveló que ocho
del de cada diez personas padecen de gastritis, mal ocasionado por
sistema nervioso entérico (ENS), una célula parietal que secreta la presencia de la bacteria Helicobacter pylori como causa de esta
ácido enfermedad, además, de la úlcera péptica y cáncer de estómago.
y una célula epitelial superficial que secreta moco y bicarbonato. Las La colonización por este microorganismo de la mucosa gástrica
vías fisiológicas, mostradas en negritas pueden ser estimuladoras (+) está relacionada con el desarrollo de gastritis y con la etiopatogenia
o inhibidoras (-).1 Y 3 indican posibles impulsos de fibras de la úlcera péptica y el cáncer qástríco. No todos los infectados
colinérgicas desarrollan procesos gastroduodenales clínicamente relevantes,
posganglionares; 2 muestra impulsos neurales del nervio vago. Los pero la bacteria está presente en el 90 -100 % de los pacientes con
agonistas fisiológicos y sus receptores de membrana respectivos gastritis crónica activa, en el 90 -95 % de los afectados de úlcera
comprenden receptores de acetilcolina (ACh), muscarínicos (M) y duodenal y en el 60 -70 % de los sujetos con úlcera gástrica, si bien
nicotínicos (N); receptor de gastrina, colecistocinina 2 (CCK2); estas últimas cifras aumentan de forma importante al descartar a
receptor los consumidores de AINE. La erradicación previene las recidivas
H2 de histamina (HIST); y receptor de E2 (PGE2) Y EP3 de ulcerosas, que pasan de valores cercanos al 80 % anual en sujetos
prostaglandina. positivos a H. pylori hasta menos del 5 % cuando no hay presencia
Una línea roja indica metas del antagonismo farmacológico. Una del germen.
flecha de guiones azul claro indica una acción farmacológica que
Las enfermedades acido pépticas son trastornos en los cuales son
semeja o intensifica una vía fisiológica. Se muestran en rojo los
factores patógenos necesarios, pero por lo regular no suficientes,
fármacos utilizados para tratar trastornos acidopépticos. Los NSAID
el ácido gástrico y la pepsina. Aunque el ácido y la pepsina en el
son fármacos antiinflamatorios no esteroideos que pueden provocar
estómago son inherentemente cáusticos por lo general no producen
úlceras por la inhibición de la ciclooxigenasa.
lesión o síntomas gracias a mecanismos de defensa intrínsecos. Los
La ACh también afecta de manera indirecta a las células parietales al obstáculos para el reflujo del contenido gástrico hacia el esófago
incrementar la liberación de histamina por las células ECL presentes comprenden la defensa esofágica primaria. Si estas barreras
eri el fondo del estómago y de gastrina por las células G situadas en protectoras son insuficientes y ocurre reflujo, puede sobrevenir
el antro gástrico. Las células ECL, fuente de histamina gástrica, por dyspepsia o esofagitis erosiva. Los tratamientos tienen como
lo general están muy cercanas a las células parietales. La histamina propósito reducir la acidez gástrica, mejorar la función del esfínter
hace las veces de un mediador paracrino, difundiéndose desde su esofágico inferior o estimular la motilidad esofágica.
lugar de liberación hasta las células parietales cercanas, donde
El estómago está protegido por diversos factores, que en conjunto
activa a los receptores H2.
se conocen como "defensa de la mucosa", muchos de los cuales
La función decisiva de la histamina en la secreción de ácido son estimulados por la generación local de prostaglandinas y NO
qástrico se demuestra de manera espectacular por la eficacia de (Wallace, 2008). Si se alteran estas defensas, se puede formar una
los antagonistas de receptor H2 para reducir la secreción de ácido úlcera gástrica o duodenal. El tratamiento y la prevención de estos
gástrico. La gastrina, que es producida por las células G antrales, trastornos relacionados con el ácido se logra disminuyendo la acidez
es el activador más potente de la secreción de ácido. Vías múltiples gástrica y aumentando la defensa de la mucosa. El conocimiento de
estimulan la liberación de gastrina, incluida la activación del SNC, la que un microorganismo infeccioso, Helicobacter pylori, desempeña
distensión local y los componentes químicos del contenido gástrico. un papel clave en la patogenia de las enfermedades acidopépticas
ha motivado la creación de nuevos métodos para la prevención y el
La gastrina estimula de manera indirecta la secreción de ácido al
tratamiento.
activar la liberación de histamina por las ECL; un efecto directo sobre
las células parietales también desempeña un papel secundario. Figura 1.3. Factores Agresivos y Defensivos
1. Papel del ácido gástrico en la lesión mucosa
A pesar de no considerarse un factor etiopatogénico, el ácido
desempeña un papel principal en el desarrollo de las ulceras y
erosiones del aparato gastrointestinal. (Fig. 1.3).
El control farmacológico de la secreción acida gástrica ha constituido
durante muchos años la única opción terapéutica frente a una gran
variedad de procesos patológicos como el reflujo gastroesofágico,
ulcera gastroduodenal, la gastropatía derivada del tratamiento con
antiinflamatorios no esteroideo (AINE), la dispepsia funcional y el
síndrome de Zollinger-Ellison. Fuente: Velázquez. Farmacología Básica y Clínica
Las lesiones de la mucosa digestiva solo se producen en los

531
segmentos expuestos al ácido y, a pesar de la diversidad etiológica,
la reducción de su secreción es la principal opción terapéutica
común a todos estos problemas. Una vez establecida la lesión, los
antisecretores consiguen acelerar el tiempo de cicatrización, un
efecto atribuido tanto a la necesidad de valores de pH elevados para
En la Figura 1.3 se señalan los factores agresivos y defensivos de IV. Tratamiento erradicador de helicobacter pylori:
la IBP, Claritromicina, Amoxicilina o Metronidazol en caso de alergia
mucosa gástrica. Lugar de acción de los distintos grupos a penicilinas.
farmacológicos
utilizados en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con En Bolivia, se encuentran dentro del Listado Nacional de
el Medicamentos Esenciales (L1NAME) y por ende dentro de la
ácido Gástrico Pepsina y AINEs, Óxido Nítrico (NO); seguridad a corto plazo, el omeprazol, ranitidina, misoprostol,
prostaglandina (PG). hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio.
Clasificación Antiácidos
En la actualidad, la posibilidad de prevenir las acciones lesivas
l. Neutralizantes de la secreción acida: del ácido sobre la mucosa gastrointestinal se basa en: a) Inhibir
la secreción acida procedente de la célula parietal con el uso de
Antiácidos Absorbibles: Bicarbonato sódico, Carbonato cálcico. agentes antisecretores; b) neutralizar el ácido una vez secretado
Antiácidos No Absorbibles: Hidróxido de Aluminio, Hidróxido de a la luz gástrica, con agentes antiácidos, y c) proteger la mucosa
magnesio, almagato, magaldrato. gástrica, con el uso de protectores de la mucosa (Figura 1.3).
II. Inhibidores de la secreción ácida: Desde un punto de vista químico se diferencian dos grupos de
antiácidos; los óxidos e hidróxidos de metales di-trivalentes
Inhibidores de la Bomba de Protones: Omeprazol Lanzoprazol, (magnesio y aluminio en especial), y las sales de ciertos cationes
Pantoprazol, Rabeprazol, comunes.
Esomeprazol.
Antihistamínicos H2: Ranitidina, Cimetidina, Famotidina, Nizatidina.
III. Protectores de la mucosa: Clasificación:
Sales de bismuto coloidal, Sucralfato,
C03H Bicarbonato
Análogos de las prostaglandinas: sódico
ABSORBIBLES
Misoprostol
C03Ca Carbonato
cálcico
ANTIAClDOS
Sales de aluminio
NO ABSORBIBLES
Sales de magnesio
Sin embargo, su clasificación más habitual se apoya en criterios menudo como medicamentos de venta sin receta para el
farmacocinéticos y clínicos, que derivarán en la inducción o no tratamiento
de efectos sistémicos por el grado de absorción gastrointestinal y de la pirosis y la dispepsia intermitentes. Los antiácidos son bases
las posibles alteraciones sistémicas derivadas de este hecho. De débiles que reaccionan con el ácido clorhídrico del estómago para
acuerdo con ello, se distinguen: a) los absorbibles o sistémicos formar una sal yagua. Su principal mecanismo de acción es la
(bicarbonato sódico y carbonato cálcico), y b) los no absorbibles reducción de la acidez intragástrica; después de una comida se
(hidróxido de aluminio y los compuestos de magnesio). Para secretan aproximadamente 45 mEq/h de ácido clorhídrico. Una
minimizar los efectos generales se recomienda la utilización sola
exclusiva de los últimos comentados, y solo esporádicamente o en dosis de 156 mEq de antiácido administrada una hora después de
situaciones muy breves los sistémicos. La mayor potencia y mejor una comida neutraliza en forma eficaz el ácido gástrico hasta por
aplicabilidad de las suspensiones condicionan su preferencia por el dos horas.
clínico.
Sin embargo, es muy variable la capacidad neutralizadora de
Los antiácidos se han utilizado por siglos en el tratamiento de ácido,
los pacientes con dispepsia y trastornos acidopépticos. Fueron lo cual depende de su rapidez, disolución (comprimidos o líquidos),
la base del tratamiento de los trastornos acidopépticos hasta el solubilidad en agua, la velocidad de la reacción con el ácido y la
advenimiento de los antagonistas del receptor H2 y los inhibidores velocidad de vaciamiento gástrico. Su acción requiere la presencia
de la bomba de protones (PPI). Los pacientes los siguen utilizando permanente del compuesto en el estómago, de ahí que el efecto
a de una sola dosis sea pasajero y dependa de la velocidad del
532 vaciado gástrico. Tomados en ayunas, el efecto dura 15 -20 min,
pero administrados 1 h después de las comidas llega a durar 3-4
horas. En cualquier caso, su efecto es muy fugaz, lo que obliga a Los antiácidos absorbibles suelen dar gran cantidad de reacciones
una administración con dosis elevadas y repetidas que, en algunos adversas, entre las que se encuentran hipernatremia, alcalosis
casos, podría condicionar reacciones. sistémica, alcalinización de la orina y distensión abdominal. De
los antiácidos no absorbibles, el hidróxido de aluminio provoca
El bicarbonato de sodio reacciona con rapidez con el ácido
estreñimiento y reduce la absorción de fósforo, mientras que el
clorhídrico (HCI) para producir dióxido de carbono y cloruro de
hidróxido de magnesio provoca diarrea. El almagato y el magaldrato
sodio. La formación del primero produce distensión gástrica y
tienen menor incidencia de estas RAM y de menor intensidad.
eructos. El álcali que no reacciona con rapidez se absorbe, lo que
puede causar alcalosis metabólica cuando se administra en dosis Inhibidores de la secreción ácida:
altas o en pacientes con insuficiencia renal. La absorción del cloruro Antihistamínicos
de sodio puede exacerbar la retención de líquido en los pacientes
con insuficiencia cardiaca, hipertensión e insuficiencia renal. No Fueron los primeros antisecretores potentes, y gozan aún de
obstante todo lo anterior este fármaco ya no es utilizado como anti gran prestigio por su eficacia y carencia de efectos adversos. Sin
acido por su efecto rebote embargo, en la actualidad son considerados fármacos de segunda
elección en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el
El carbonato de calcio es menos soluble y reacciona con más
ácido. No logran niveles de p H intragástrico superiores a 4, y han
lentitud que el bicarbonato de sodio con HCI para formar dióxido
sido sobrepasados por los IBP por su mayor eficacia antísecretora
de carbono y cloruro de calcio (CaC12) al igual que el bicarbonato
y por tener una acción más predecible en todas las formas de
de sodio, el carbonato de calcio puede causar eructos o alcalosis
ERGE. Los compuestos más utilizados son cimetidina, ranitidina,
metabólica. Se utiliza el carbonato de calcio para otras indicaciones
famotidina, nizatidina.
además de sus propiedades antiácidas. Las dosis excesivas de
bicarbonato de sodio o carbonato de calcio con productos lácteos Aspectos químicos, mecanismo de acción
que
Los antagonistas de receptor H2 inhiben la producción de ácido al
contienen calcio pueden desencadenar hipercalcemia, insuficiencia
competir de manera reversible con la histamina por la unión a los
renal y alcalosis metabólica (síndrome de leche y álcali).
receptores H2 en la membrana basolateral de las células parietales.
Las formulaciones que contienen hidróxido de magnesio o Estos fármacos son menos potentes que los inhibidores de la
hidróxido de aluminio reaccionan lentamente con HCI para formar bomba de protones, pero, de todas formas, suprimen la secreción
cloruro de magnesio o cloruro de aluminio yagua. Dado que no se de ácido gástrico de 24 horas en 70%. Los antagonistas del receptor
genera gas, no se presentan eructos. La alcalosis metabólica H2 en forma predominante inhiben la secreción basal de ácido, lo
también que explica su eficacia en la supresión de la secreción de ácido
es infrecuente dada la eficiencia de la reacción de neutralización; por la noche. Debido a que el factor más importante que determina
puesto que las sales de magnesio no absorbidas pueden la cicatrización de las ulceras duodenales es el grado de acidez
causar diarrea osmótica y las sales de aluminio desencadenan nocturna, la administración de antagonistas de receptor H2 por la
estreñimiento, estos compuestos suelen administrarse en forma noche constituye un tratamiento adecuado en la mayoría de los
conjunta en formulaciones demarca para reducir el efecto sobre casos. La ranitidina y la nizatidina también estimulan la motilidad
la función intestinal. Los riñones absorben y excretan magnesio y gastrointestinal, pero se desconoce la importancia clínica de este
aluminio. De ahí que los pacientes con insuficiencia renal no deben efecto.
tomar esos fármacos a largo plazo. Todos los antiácidos pueden
Los cuatro antagonistas del receptor H2 están disponibles como
afectar a la absorción de otros fármacos al unirse al compuesto
presentaciones de venta con receta o sin receta para la
(reduciendo su absorción) o al aumentar el pH intragástrico y alterar
administración
la disolución o la solubilidad del fármaco (sobre todo los compuestos
oral. Asimismo, se comercializan presentaciones intravenosas e
básicos o ácidos débiles). Por tanto, no se deben administrar
intramusculares de cimetidina, ranitidina y famotidina.
antiácidos en las dos horas siguientes a la administración de la
dosis de fluoroquinolonas, itraconazol, hierro y tetraciclinas. Farmacocinética
Combinación magnesio/aluminio la combinación de hidróxido de Los antagonistas de receptor H2 se absorben rápidamente después
magnesio e hidróxido de aluminio en un único preparado proporciona de su administración oral y alcanzan concentraciones séricas
una capacidad neutralizante rápida y sostenida sin alterar la máximas al cabo de una a tres horas. La absorción se intensifica por
motilidad intestinal. Esta combinación ha dado origen a antiácidos la comida o disminuye por los antiácidos, pero es probable que estos
no absorbibles ampliamente utilizados en clínica: el magaldrato, efectos no tengan importancia clínica. Se alcanzan concentraciones
que es un sulfato magnésico-alumínico en forma de gel y, por lo terapéuticas con rapidez después de la administración intravenosa y
tanto, insoluble en agua, estructurado en un reticulado en capas se mantienen durante 4 a 5 horas (cimetidina), 6 a 8 horas
superpuestas que, aunque posee características diferenciales, (ranitidina) o 10 a 12 horas (famotidina). A diferencia delos
tradicionalmente se incluye dentro de los antiácidos, y el almagato, inhibidores de la bomba de protones, solo un pequeño porcentaje de
que es un hidróxido doble magnésico-alumínico que, además, tiene los antagonistas de receptor H2 se une a la proteína. Pequeñas
un cierto efecto laxante. cantidades (desde <10 hasta -35%) de estos fármacos experimentan
metabolismo en el hígado, pero las hepatopatías perse no
Son neutralizantes de la secreción ácida o antiácidos: estos fármacos
constituyen una indicación para el ajuste de la dosis.
se usan como coadyuvantes de la terapia principal. Se administran
en casos de reflujo gastroesofágico o de dispepsias sin ulceración.
533
Los riñones excretan estos fármacos y sus metabolitos mediante Usos terapéuticos
filtración y secreción tubular renal y es importante reducir las dosis Las principales indicaciones terapéuticas para los antagonistas de
de antagonistas del receptor H2 en los pacientes con disminución receptor H2 son favorecer la cicatrización delas ulceras gástricas y
de la eliminación de creatinina. Ni la hemodiálisis ni la diálisis duodenales, tratar la GERD no complicada y evitar la presentación
peritoneal depuran cantidades importantes de los fármacos. Los de ulceras por estrés, esofagitis erosiva
inhibidores de la bomba de protones, solo un pequeño porcentaje
de los antagonistas de receptor H2 se une a la proteína. Pequeñas Vías de administración y dosis
cantidades (desde <10 hasta -35%) de estos fármacos Cuando no son una opción la vía oral o la nasogástrica, estos
experimentan metabolismo en el hígado, pero las hepatopatías fármacos se pueden administrar en bolos intravenosos
perse no constituyen una indicación para el ajuste de la dosis. intermitentes
Los riñones excretan estos fármacos y o mediante infusión intravenosa continua (cuadro 1.1). Esto
sus metabolitos mediante filtración y secreción tubular renal y es último proporciona un mejor control del pH gástrico, pero no está
importante reducir las dosis de antagonistas del receptor H2 en los demostrado que sea más eficaz para evitar la hemorragia
pacientes con disminución de la eliminación de creatinina. Ni la importante
hemodiálisis ni la diálisis peritoneal depuran cantidades en pacientes graves.
importantes de los fármacos.
Cuadro 1.1. Dosis Intravenosas de Antagonistas del Receptor H2
Reacciones Adversas
CIMETIDINA RANITIDINA FAMOTIDINA
Por lo general son bien tolerados y tienen una frecuencia baja «3%) Bolo 300 mg cada 6 50 mg cada 6
de efectos adversos. Los efectos secundarios por lo general son 20 mg cada 12 h
intermitente a8h a8h
leves Infusión
y consisten en diarrea, cefalea, somnolencia, fatiga, dolor muscular 37.5 a 100 mg/h 6.25 12.5 mg/h 1.7a2.1 mg/h
continúa
y estreñimiento. Algunos efectos secundarios menos frecuentes
son los que afectan al SNC (confusión, delirio, alucinaciones, --Ranitidina comprimido 150 mg va una vez al día en ayunas o
lenguaje cercenado y cefalea), que ocurren principalmente con cada 12 horas.
la administración intravenosa de los fármacos o en las personas --Ranitidina Inyectable 50 mg Vía 1M cada 6 a horas.
ancianas. El empleo de cimetidina a largo plazo en dosis altas
(raras Contraindicaciones
veces utilizadas en la actualidad) disminuye la unión de La ranitidina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el
testosterona embarazo. Los estudios en animales han demostrado que este
al receptor de andrógeno e inhibe un CYP que hidroxila estradiol. fármaco no ocasiona ningún efecto adverso en los fetos. Sin
Estos efectos pueden causar galactorrea en las mujeres y embargo,
ginecomastia, reducción del recuento de espermatozoides e no existen estudios bien controlados en mujeres embarazadas.
impotencia en los varones. En varios estudios se han relacionado La ranitidina cruza la barrera placentaria, si bien la evidencia
los antagonistas de receptor H2 con diversas discrasias epidemiológica limitada que existe no señala ninguna asociación
sanguíneas, entre la exposición al fármaco durante el primer trimestre y
como trombocitopenia. Los antagonistas del receptor H2 cruzan la defectos
placenta y son excretados en la leche materna. No obstante, congénitos. En cualquier caso, se debe procurar evitar la ranitidina
aunque durante el embarazo siendo preferible recurrir a los antiácidos. No
ningún riesgo teratógeno importante se ha relacionado con estos se aconseja la automedicación con ranitidina durante el embarazo.
fármacos, hay que tener precaución cuando se utilizan durante el La ranitidina se excreta en la leche materna y se deben usar con
embarazo. Todos los fármacos que inhiben la secreción de ácido precaución durante la lactancia. Las concentraciones en la leche
gástrico pueden modificar la tasa de absorción y la subsecuente materna a las 2 y 6 horas después de una dosis de ranitidina son
biodisponibilidad de los antagonistas del receptor H2. 1.9 y 6.7 más altas que las correspondientes en el plasma. Se
Interacciones farmacológicas desconocen los efectos que puede tener la reducción de la acidez
gástrica en el lactante. La Asociación Americana de Pediatría
Las interacciones farmacológicas con los antagonistas del receptor considera que la cimetidina (un fármaco que también se excreta
H2 se presentan principalmente con la cimetidina y su empleo en dosis elevadas en la leche materna) es un fármaco aceptable
ha disminuido en grado notable. La cimetidina inhibe CYP (p. ej., durante la lactancia debido a la ausencia de efectos adversos en
CYP1 A2, CYP2C9 y CPY2D6) y de esta manera puede los lactantes. En el caso de la ranitidina, se deberán considerar
incrementar las concentraciones de diversos fármacos que son los beneficios para la madre frente al pequeño riesgo que puede
sustratos de estas enzimas. suponer para el lactante.
La ranitidina también interactúa con los CYP La rantidina está contraindicada en pacientes con hipersensiblidad,
hepáticos pero con una afinidad de solo 10% de la correspondiente se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades
a la cimetidina; por consiguiente, la ranitidina interfiere solo en hepáticas, con insuficiencia o falla renal.
grado mínimo con el metabolismo hepático de otros fármacos.
En pacientes de la tercera de la edad no son necesarias
La famotidina y la nizatidina son incluso más seguras en este precauciones especiales, si bien se debe tener en cuenta que esta
sentido y no hay ninguna interacción farmacológica importante población es más propensa a padecer problemas renales.
mediada por los CYP hepáticos. Los incrementos leves de las
concentraciones de alcohol en sangre pueden deberse al uso
concomitante de antagonistas del receptor H2, pero es improbable
que esto tenga importancia clínica.
534
INHIBIDORES DE LA BOMBADE PROTONES: IBP Estos pacientes y los que necesitan supresión inmediata de
Aspectos químicos, mecanismo de acción ácido ahora pueden tratarse por vía parenteral con esomeprazol,
pantoprazol o lansoprazol, los cuales están autorizados para
Desde su introducción, a finales de la década de los 80, los administración intravenosa en Estados Unidos. Un solo bolo
inhibidores intravenoso de 80 mg de pantoprazol inhibe la producción de ácido
de bomba de protones IBP han mejorado dramáticamente el manejo en 80 a 90% al cabo de una hora y esta inhibición persiste hasta
de las enfermedades ácido pépticas. Los supresores más potentes por 21 h, lo que permite la administración del fármaco una vez al
de la secreción de ácido gástrico son los inhibidores de la H+, K+- dia para lograr el grado conveniente de hipoclorhidria. La dosis de
ATPasa gástrica (bomba de protones). En dosis típicas, esos pantoprazol intravenoso autorizada por la FDA para el tratamiento
fármacos del reflujo gastroesofágico es 40 mg al día hasta por 10 días. Se
disminuyen la producción diaria de ácido (basal y estimulada) en utilizan dosis más altas (p. ej., 160 a 240mg en dosis fraccionadas)
80 a 95%. El omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol para tratar los trastornos hipersecretores como el síndrome de
y pantoprazol, son fármacos que tienen diferentes sustituciones Zollinger-Ellison.
en sus grupos de piridina y benzimidazol pero son notablemente
Farmacocinética
similares en sus propiedades farmacológicas. El omeprazol es una
mezcla racemicade R- y S-isomeros; el S-isomero, esomeprazol Puesto que se necesita un pH acido en los canalículos ácidos
(S-omeprazol), es eliminado con menos rapidez que el R-omeprazol, de la célula parietal para la activación del fármaco y el alimento
el cual teóricamente proporciona una ventaja terapéutica debido a estimula la producción de ácido, estos fármacos en condiciones
la semivida mayor. ideales debieran administrarse 30 minutos antes de las comidas.
Los IBP son pro fármacos que exigen activación en un medio acido. La administración concomitante de alimento puede reducir en cierto
Después de la absorción hacia la circulación periférica, el pro grado la rapidez de absorción de los inhibidores de la bomba de
fármaco se difunde hacia las células parietales del estómago y se protones, pero se considera que este efecto no tiene importancia
acumula en los canalículos secretores de ácido. Ahí, es activado por clínica. Se podría pronosticar que el empleo concomitante de otros
la: formación catalizada por protones de sulfenamida tetraciclica (fig. fármacos Que inhiben la secreción de ácido, como los
1.3), lo que atrapa el fármaco de manera que no se puede antagonistas de receptor H2, reduce la eficacia de los inhibidores
difundir de la bomba de protones, pero se desconoce la importancia clínica
de regreso a través de la membrana canalicular. La forma activada de esta posible interacción.
se une luego de manera covalente a los grupos sulfhidrilo de las Los inhibidores de la bomba de protones, una vez que llegan al
cisteinas en la H+, K+-ATPasa, inactivando de manera irreversible intestino delgado, rápidamente se absorben, se unen en alto grado
la molécula de la bomba. La secreción de ácido se reanuda solo a la proteína y son metabolizados considerablemente por las
después de que se sintetizan nuevas moléculas de la bomba y se enzimas CYP hepáticas, sobre todo CYP2C19 y CYP3A4. Se han
insertan en la membrana luminal, lo que proporciona una supresión identificado diversas variantes de C'fP2C19.
prolongada (de incluso 24 a 48 h) en la secreción de ácido, pese a
las semividas plasmáticas más breves (0.5 a 2 h) de los compuestos Los asiáticos tienen más posibilidades que los de raza blanca o los
originales. Puesto que bloquean el paso final en la producción de raza negra de tener un genotipo de CYP2C19 que se
de ácido, los inhibidores de la bomba de protones son eficaces correlaciona con un metabolismo lento de los inhibidores de la
para la supresión de ácido independientemente de otros factores bomba de protones (23 frente a 3%, respectivamente), lo cual se ha
estimulantes. Para evitar la degradación de los inhibidores en la señalado que contribuye a la mayor eficacia o toxicidad en este
bomba de protones por el ácido en la luz gástrica, se suministran grupo étnico (Dickson y Stuart, 2003).
formas de dosis orales en diferentes presentaciones: Aunque el genotipo de CYP2C19 se correlaciona con la magnitud
de la supresión de ácido gástrico por los inhibidores de la bomba de
• Fármacos de capa entérica contenidos en capsulas de gelatina
protones en pacientes con reflujo gastro esofágico, no hay indicios
(omeprazol, esomeprazol y lansoprazol).
de que el genotipo CYP2C19 pronostique la eficacia clínica de estos
• Granulos de capa entérica presentados en un polvo para fármacos (Chong y Ensom, 2003). Dado que no todas las bombas
suspensión (Iansoprazol). o todas las células parietales están activas en forma simultánea,
la supresión máxima de secreción de ácido exige varias dosis de
• Comprimidos de capa entérica (pantoprazol, rabeprazol y
omeprazol) inhibidores de la bomba de protones.
• Omeprazol en polvo combinado con bicarbonato de sodio Por ejemplo, es posible tardar dos a cinco días de tratamiento con
contenido en capsulas y formulado para suspensión oral. una dosis de una vez al día para alcanzar la inhibición de 70% de
las bombas de protones que se observa en un estado de equilibrio
Los comprimidos de liberación prolongada que contienen capa dinámico (Wang y Hunt, 2008). La dosis inicial más frecuente (p.
entérica se disuelven solo en un pH alcalino, en tanto que la mezcla ej., dos veces al día) reducirá el tiempo en que se logra la inhibición
de omeprazol con bicarbonato de sodio simplemente neutraliza completa pero no está demostrado que mejore el pronóstico para
el ácído qástrlco, los dos métodos mejoran considerablemente el paciente. Puesto que la inhibición de la bomba de protones es
la biodisponibilidad oral de estos fármacos acido lábiles. Hasta irreversible, la secreción de ácido es suprimir a durante 24 a 48
en tiempos recientes, la necesidad de un recubrimiento entérico h, o más, hasta que se sinteticen nuevas bombas de protones y se
planteaba un reto para la administración de los inhibidores de la incorporen en la membrana luminal de las células parietales.
bomba de protones en pacientes en quienes no se contaba con la
vía de administración oral (Freston et al., 2003).
535
La insuficiencia renal crónica no desencadena la acumulación del
El omeprazol se administra por vía oral en cápsulas de gelatina
fármaco cuando se administran los inhibidores de la bomba de
con gránulos con cubierta entérica para proteger a la droga de la
protones una vez al día. Las enfermedades hepáticas reducen
degradación por el medio ácido del estómago. La
mucho la eliminación del omeprazol y el lansoprazol. Por
biodisponibilidad del omeprazol es variable entre un 30-40% al
consiguiente, en los pacientes con hepatopatía grave, se
iniciar la terapia y va incrementando a un 60-6S% después del
recomienda la reducción de la dosis de esomeprazol y esto debe
tratamiento crónico con una dosis diaria. La disminución del
considerarse en el caso del lansoprazol.
metabolismo del primer paso por saturación de las enzimas
Efectos Adversos responsables también puede contribuir a la mayor
biodisponibilidad. Los alimentos pueden disminuir el grado de
Los inhibidores de la bomba de protones por lo regular producen
absorción pero no disminuyen la cantidad total
notablemente pocos efectos adversos. Los efectos secundarios
de droga absorbida, tampoco es afectada la absorción por
más frecuentes son nauseas, dolor abdominal, estreñimiento,
antiácidos. Aproximadamente un 9S% de la droga se une a
flatulencia y diarrea. Asimismo, se ha comunicado la presentación
albúmina. El omeprazol es ampliamente metabolizado por el
de miopatía subaguda, artralgias, cefaleas y exantemas. Como
sistema enzimático hepático del citocromo P4S0. Su excreción es
se mencionó antes, los inhibidores de la bomba de protones son
renal y por las heces. La vida media del omeprazol va desde 0,5 a
metabolizados por los CYP hepáticos y por tanto pueden interferir
1,S hrs. en individuos con función hepática normal, sus efectos
en
antisecretorios sobre la célula parietal en adultos persisten por
la farmacocinética de otros fármacos que se eliminan por esta vía.
más de 24 horas. Este efecto antisecretorio persistente parece
Los inhibidores de lansoprazol, omeprazol y rabeprazol), el deberse a la acumulación de la droga en la célula parietal. Su
diazepam (esomeprazoly omeprazol) y la ciclosporina (omeprazol efecto máximo se alcanza entre 5 -7 días.
y rabeprazol). Entre los inhibidores de la bomba de protones, solo Interacciones
el omeprazol inhibe al CYP2C19 (y por tanto reduce la eliminación
de disulfiram, fenitoina y otros fármacos) y activa la expresión La molécula benzimidazol del omeprazol, predispone a
de CYP1A2 (aumentando de esta manera la eliminación de la numerosas interacciones con otras drogas por interferencia con el
imipramina, varios antipsicóticos, tacrina y teofilina). El metabolismo oxidativo a nivel del sistema enzimático hepático del
pantoprazol citocromo P450.
tiene menos posibilidades de originar esta interacción (Ferreiro y La interferencia con la actividad de estas enzimas con el
Angiolillo, 2009; Norgard et al., 2009); el empleo concomitante de omeprazol es dosis dependiente y se ha demostrado que
clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones (sobre todo el interfiere con el clearance de diazepam, warfarina y fenitoína,
pantoprazol) redujo notablemente la hemorragia del tubo digestivo mientras que no se ha demostrado efectos con la administración
sin aumentar los efectos cardiacos adversos (Ray et al., 2010). conjunta de omeprazol y propranolol o teofilina. Díaz y
Por lo que respecta a las cuestiones farmacológicas inherentes al colaboradores recientemente demostraron que el omeprazol es
empleo concomitante de tratamiento antiplaquetario doble e un inductor arilhidrocarbonado- like del citocromo P4S0 en
inhibidores de la bomba de protones. humanos, por ejemplo, el citocromo
P4S0 1A1 y P4S0 1A2.
El tratamiento crónico con omeprazol disminuye la absorción de
vitamina B12, pero no está clara la importancia clínica de este Aunque ninguna droga hasta la fecha ha demostrado ser
efecto. La pérdida de la acidez gástrica también puede afectar la metabolizada por estos subtipos de citocromos P4S0 1A1 y 1A2,
biodisponibilidad de fármacos tales como ketoconazol, esteres sin embargo, ha sido demostrado que son los mayores
de ampicilina y sales de hierro. El empleo crónico de inhibidores responsables de la conversión de fenacetina a acetaminofeno,
de la bomba de protones se ha relacionado con un incremento también se vio que son los responsables de las alteraciones de
del riesgo de fracturas óseas y un aumento de la susceptibilidad moléculas procarcinógenas, incluyendo hidrocarburos policíclicos
a determinadas infecciones (p. ej., neumonía intrahospitalaria, y aminas y amidas aromáticas, que reactivan metabolitos
infección extrahospitalaria por Clostridium difficile) (Cote y responsables de la mutagénesis y
Howden,2008). La hipergastrinemia es más frecuente y más carcinogénesis química. La relevancia clínica de estos hallazgos
grave con los inhibidores de la bomba de protones que con los y su relación (si la hay) entre el uso de omeprazol y la aparición
antagonistas del receptor H2 y las concentraciones de gastrina de tumores carcinoides gástricos aún es desconocida. Aunque los
>SOO nglL se presentan en S a 10% de los usuarios con la datos preliminares sugieren que cuando la droga se administra en
administración crónica deomeprazol. Esta hipergastrinemia puede dosis clínicas de rutina « 40 mgldía en adultos) prácticamente no
predisponer a la hipersecreción de ácido qástrico de rebote tras se afecta el metabolismo hepático de otras drogas.
la suspensión de tratamiento y también favorece la formación de
La significancia clínica de esta y otras potenciales interacciones
tumores del tubo digestivo. En las ratas, la administración crónica
todavía no han sido determinadas.
de inhibidores de la bomba de protones produce hiperplasia de
las células enterocromafines y la aparición de tumores carcinoides El omeprazol ha demostrado ser igual y posiblemente superior a
en el estómago. Aunque las concentraciones de gastrina los bloqueadores H2 de la histamina en el tratamiento de la úlcera
observadas en las ratas son 10 veces más elevadas que las gástrica, úlcera duodenal, úlceras duodenales resistentes a los
observadas en seres humanos, este hallazgo ha planteado bloqueantes H2 y en el manejo de pacientes con síndrome de
preocupaciones en torno a la posibilidad de complicaciones Zollinger Ellison. Una complicación posible con el uso de
similares de los inhibidores de la bomba de protones en seres omeprazol, podría ser el desarrollo de carcinoide gástrico. En
humanos, sobre lo cual no hay pruebas inequívocas. estudios preclínicos se halló un 23-40% de carcinoides gástricos
en ratas, predominantemente hembras, quienes recibieron 18-175
536 veces más dosis de omeprazol planeadas para humanos. Los
tumores carcinoides no se hallaron en perro y ratón, en estudios
de toxicidad.
lansoprazol, también se usa en la úlcera péptica y reflujo
La causa de estos tumores en ratas es desconocida, pero puede gastroesofágico, se administra por vía oral, una vez por día (30
ser debida a la inducción de hipergastrinemia, lo cual puede mg).
ejercer efectos atróficos sobre las células enterocromafines-like de
Se hallan en investigación clínica nuevos fármacos que son
la mucosa fúndica gástrica, induciendo a la formación de
inhibidores "reversibles" de la bomba de protones (ATPasa
carcinoides. En humanos no se han descripto hasta la fecha
H+K+), son selectivos para esta enzima, no requieren cambios
tumores carcinoides, la verdadera naturaleza de este efecto
de pH ni protonarse para unirse a la misma, su biodisponibilidad
potencial carcinogénico permanece especulativa. Se necesitan
no se altera por la secreción clorhídrica, la inhibición depende de
realizar estudios controlados a largo plazo para determinar el
la farmacocinética, esto permitiría un mejor manejo de dosis en
potencial carcinogénico del omeprazol así como de la influencia de
pacientes que no requieren inhibición tan potente de la secreción
la droga sobre el metabolismo de potenciales xenobióticos
como la producida por el omeprazol.
carcinogénicos.
Aplicaciones Terapéuticas
Efectos adversos Náuseas, diarrea, cólicos, cefaleas, vértigo,
somnolencia. Raramente leucopenia, elevación de enzimas 1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico
hepáticas y rash cutáneo. El centro de farmacovigilancia de la
Los IBP so n los fármacos de elección, tanto en su fase aguda
OMS reporteo varios casos de ginecomastia e disfunción eréctil
tratamiento a corto plazo como en la prevención de su recidiva
(en distintos países) relacionados al uso de omeprazol.
(tratamiento de mantenimiento a largo plazo). A dosis
Dosis y vías de administración convencionales
consiguen los resultados más efectivos y rápidos, cualquiera que
El omeprazol se administra por vía oral como por vía parental.
sea
Debe
la variable analizada (remisión de síntomas, curación de
ser administrado en ayunas el exceso de ácido clorhídrico lo
esofagitis,
inactiva
control de recidiva). A las dosis recomendadas, todos los IBP
rápidamente disminuyendo su actividad 20-40 mg/día en Zollinger
tienen una eficacia similar en la condición que cursa con
Ellison se han llegado a utilizar hasta 120 mg/día repartidos en 2-3
esofagítis
tomas.
(remisión rápida de los síntomas y tasas globales de curación de
Se encuentra en el mercado un análogo del omeprazol llamado la
esofagitis a las 8 semanas del 80 -90 %), salvo esomeprazol, que
se ha mostrado ligeramente superior, especialmente en las
formas
más graves.
Gravedad de la GERD Tratamiento Médico
Etapa I
Pirosis no complicada esporádica, a Modificación del estilo de vida, lo
menudo que comprende dieta, cambios
en el contexto de un factor postura les, reducción de peso,
desencadenante etc.
conocido. No suele ser la molestia Antiácidos o antagonistas del
principal receptor
Menos de dos a tres episodios por H2 de histamina según sea
semana necesario
No hav síntomas adicionales.
Etapa II Los inhibidores de la bomba de

Síntomas frecuentes, con o sin protones
esofagitis son más eficaces que los
Más de 2 a 3 episodios por semana antagonistas
del receptor H2 de histamina
Etapa 111
Síntomas crónicos que no ceden;
recaída Inhibidor de la bomba de protones
inmediata sin tratamiento una
Complicaciones esofágicas o dos veces al día
(D. ei .. estenosis. metaplasia de Barrett)
Directrices generales para el tratamiento farmacológico de la logran elevar sobre un 5% la tasa de erradicación, no están hoy
enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD). Sólo se muestran recomendados, basándose en estudios de coste-efectividad, y
los fármacos que solo
suprimen la producción de ácido o que neutralizan ácido. se utilizan para tratar H. pylori en pacientes con dispepsia
(Adaptada de Wolfe y Sachs, 2000, con autorización de Elsevier. funcional.
Copyright © Elsevier.).
Una vez finalizado el tratamiento erradicador, el tratamiento
antisecretor con un IBP (p. ej., entre4 y 8 semanas más) solo se
recomienda cuando hay evidencia de úlcerasgástricas grandes (>
Es aconsejable administrarlos 15-30 min antes de una comida, por
1 cm).
lo común en el desayuno, pero administrados antes de la del
mediodía o de la merienda inhiben mejor la secreción ácida En las dosis adecuadas no existen diferencias significativas entre
nocturna. Se recomienda una dosis alta del IBP (habitualmente, los distintos IBP. Aunque se han obtenido buenos resultados al
del doble o más de la convencional) en las siguientes sustituir la amoxicilina por un nitroimidazol, su uso está penalizado
circunstancias: a) formas graves o compliçadas; b) si se produce en nuestro entormo por la tasa elevada de resistencias. El
una mala respuesta a la dosis convencional; c) cuando el IBP se tratamiento previo con un IBP no disminuye la eficacia posterior de
indica como ensayo terapéutico con criterio diagnóstico (prueba las terapias triples. Cuando estas fracasan, se recomienda como
del IB P), yd) en el control de las manifestaciones extraesofágicas pauta de rescate la administración durante 7 días de un IBP,
(dolor torácico, asma relacionada con reflujo, laringitis, etc.). En subcitrato de bismuto, tetraciclina y metronidazol. Aunque eficaz
estos casos es aconsejable fraccionar- la dosis total para ser (el 80% de tasa erradicadora media), este régimen terapéutico se
administrada en dos tomas, y la duración del tratamiento se acompaña de una incidencia de efectos adversos superior al 30%,
establece según la gravedad de la enfermedad, variando entre y resulta incómodo por el elevado número de tabletas que se
límites tan amplios como 4-12 semanas para la mayoría de deben ingerir, lo que facilita el incumplimiento del paciente.
los casos, o llegando incluso a 6 meses para el control de las
manifestaciones extraesofágicas, pues en ellas la respuesta
terapéutica es particularmente lenta. Para mantener la remisión de nuestro
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la enfermedad por reflujo se emplea un tratamiento descendente En caso de persistir el fracaso tras dos tratamientos erradicadores,
intentando individualizar la dosis de IBP a lo mínimo necesario. se aconseja realizar un cultivo y antibiograma para seleccionar
la combinación antibiótica más adecuada. Sin embargo, resulta
En caso de esofagitis o manifestaciones extraesofágicas
también válido obviar el cultivo bacteriano e introducir un nuevo
importantes, se precisará la administración diaria del IBP
tratamiento empírico que, asumiendo que H. pylori ha desarrollado
(tratamiento de mantenimiento convencional), ajustando la dosis a
resistencias a claritromicina o metronidazol, los sustituye por
lo necesario, que varía entre la convencional, la mitad, o el doble o
levofloxacino. Sin embargo, en algunos casos se han descrito
más. En cambio, en los pacientes con enfermedad no erosiva
efectos adversos de cierta importancia, por lo que se recomienda
puede ser suficiente la administración intermitente del IBP, a
cautela y un uso restringido al especialista.
demanda según el propio paciente observe síntomas o prevea su
aparición. La efectividad del tratamiento con IBP es alta, pero no 3. Síndrome de Zollinger-Ellison
absoluta.
La hipersecreción ácida característica de este síndrome es la
Existe un grupo pequeño de pacientes resistentes que siguen responsable del desarrollo de las úlceras (90-95%), síntomas de
presentando síntomas y/o esofagitis después de 12 semanas de reflujo gastroesofágico y esofagitis péptica (25-60%) y diarrea (30-
tratamiento adecuado con IBP. En tales casos, se debe comprobar 50%). La disminución potente del ácido consigue la remisión de
que el tratamiento se cumple, que la administración es correcta, y los síntomas, debiéndose llegar a valores inferiores a 10 mEq/h o
que no existen factores que puedan favorecer o agravar el reflujo, incluso por debajo de 5 mEq/h si existe esofagitis por reflujo. Los
en especial el nocturno (malos hábitos de vida y alimentación, fármacos más eficaces son los IBP a dosis altas en dos dosis.
consumo de fármacos, en especial AINE, etc.). Gastropatía por antinflamatorios no esteroideos.
2. Erradicación de Helicobacter pylorí El 25-30% de los pacientes que consumen crónicamente AINE
presentan síntomas digestivos, que son gastroduodenales en más
Dado el papel primordial de la infección por H. pylori, su
de un 85%, y el riesgo de presentar hemorragia digestiva y/o
erradicación es el tratamiento etiológico principal tanto para el
perforación de aproximación es de un 2%. La profilaxis solo está
control de las úlceras gastroduodenales, como para prevenir la
indicada en pacientes en situación de riesgo, ya que únicamente
recidiva hemorrágica por úlcera péptica o la gastropatía por AINE.
en
H. pyloti muestra una elevada susceptibilidad in vitro a gran
esta población es coste-efectiva la prevención.
número de antimicrobianos. Sin embargo, la eficacia in vivo de
estos agentes es baja y el uso de antibióticos en régimen de Los IBP a las dosis convencionales (20 mg de omeprazol)
monoterapia se abandonó porque ninguno logra una tasa de consiguen
erradicación superior al 25%. el mismo nivel de eficacia que dosis mayores (40 mg), y son los
fármacos de elección por ofrecer una eficacia similar a la del
La combinación de dos agentes conseguía niveles superiores, pero
misoprostol con menos efectos secundarios. El misoprostol a dosis
sin sobrepasar el 50% por término medio. La mayor contribución
altas (800 M-g/día) previene las lesiones gástricas y, en menor
de los IBP estriba en lograr valores de pH intragástrico superiores
grado, duodenales, pero los efectos secundarios son frecuentes.
a 5 que permiten alcanzar en la vecindad del epitelio gástrico las
Los antihistamínicos a dosis completas previenen las lesiones
concentraciones de antibiótico requeridas para su correcta acción
duodenales, pero no superan el placebo en las gástricas y no es
bactericida.
un tratamiento recomendado.
La pauta más firecuente combina durante 1 semana un IBP con
Los inhibidores selectivos de la COX-2, COXIB, inducen menos
claritromicina y amoxicilina (o con metronidazol, en caso de alergia
lesiones mucosas en el tracto digestivo superior e inferior que los
a penicilinas), logrando tasas de erradicación de entre el 80 y el
AINE clásicos, aunque inicialmente se relacionaron con efectos
85%, y tasas de cicatrización cercanas al 100%,
adversos cardiovasculares, o renales, por lo que su uso fue
independientemente
controvertido. Sin embargo, el hallazgo de que esta toxicidad
de que las úlceras sean duodenales o gástricas. Inicialmente se
también aparece con los AINE obliga a revaluar su uso y
recomendaron períodos de tratamiento más largos, que, aunque
recomendarlos en pacientes en situación de riesgo, sobre todo si gástrico, no propicia el sobrecrecimiento bacteriano en el
hay posibilidad de sangrado gastrointestinal bajo, donde los IBP no estómago,
son eficaces; y cuando el riesgo es máximo (p. ej., pacientes con con menor riesgo de neumonía nosocomial.
antecedentes de hemorragia digestiva alta por úlcera), parece
6. Hemorragia digestiva alta
necesario combinar IBP más COXIB.
El ácido acetilsalicílico a dosis bajas también incrementa la Los IBP consiguen una disminución de la tasa de recidiva y de la
posibilidad de hemorragia digestiva alta y su profilaxis con IBP está necesidad de cirugía. Se recomienda administrarlos inicialmente
indicada en el paciente con factores de riesgo. La erradicación de por vía intravenosa con bomba de perfusión continua (40-80 mg en
H. pylori reduce las complicaciones si se realiza antes de iniciar bolo más 8 mg/h durante 12-24 h aproximadamente). El uso de
el tratamiento con AINE, pero no modifica su incidencia si se hace dosis tan altas busca elevar el pH hasta valores cercanos a 7 para
cuando la terapia con AINE está ya instaurada. La presencia de optimizar los mecanismos hemostáticos, pues el ácido disuelve el
úlcera gástrica o, en menor grado, de la duodenal activa no es coágulo, promoviendo el resangrado. El uso de IBP no excluye el
contraindicación absoluta para el tratamiento con AINE, siempre tratamiento endoscópico, sino que lo complementa. No están
que indicados la somatostatina o sus análogos, ya que no hay base
se acompañen de IBP a dosis estándar. En situaciones de úlcera científica en cuanto a su eficacia. Debido a la elevada prevalencia
refractaria, lo mejor es retirar el AINE, aunque, sin garantía de éxito, de H. pylori en nuestro medio y en el contexto de la hemorragia
se pueden intentar dosis más altas de IBP o la combinación de IBP digestiva alta de origen péptico (úlcera duodenal o gástrica), es
y misoprostol. aconsejable iniciar tratamiento erradicador empírico en todos los
4. Dispepsia funcional pacientes en situación de riesgo, incluso en aquellos con
antecedentes de ingesta de AINE.
Los IBP son los fármacos más utilizados y los de mayor eficacia,
Farmacología de la secreción pancreática
si bien los antagonistas aún siguen teniendo alguna indicación.
La utilidad de los procinéticos (en particular metoclopramida, 1. Inhibición de la secreción pancreática
domperidona, levosulpirida y cinitrapida) es cuestionada, pero
parece razonable su uso cuando existe dismotilidad. Los fármacos La secreción pancreática exocrina consiste en unos 1.500-2.000
que causan relajación del fundusgástrico postingesta (donadores de mL de líquido alcalino compuesto por las enzimas proteolíticas
óxido nítrico, sumatriptán, etc.) podrían aliviar la saciedad tripsina y quimotripsina, amilolíticas (amilasa), lipolíticas (Iipasa),
temprana, bicarbonato, agua y electrólitos. Las enzimas proteolíticas son
aunque ello no ha sido suficientemente comprobado. Los fármacos secretadas de forma inactiva y se activan por acción de la
que disminuyen la hipersensibilidad visceral (antidepresivos enterocinasa de la mucosa intestinal. El medio ácido que se vacía
tricíclicos a dosis bajas, clonidina, trimebutina, antagonistas CCK, en el duodeno libera secretina para estimular la secreción
etc.) muestran cierto éxito en casos inespecíficos donde hayan pancreática de agua y electrólitos; los polipéptidos, los aminoácidos
fracasado previamente antisecretores y procinéticos, pero no y los ácidos grasos inducen la liberación de colecistocinina en la
se dispone de datos suficientes para su pauta generalizada en el mucosa intestinal y la producción de enzimas pancreáticas.
tratamiento sintomático de la dispepsia funcional. Los ansiolíticos Cuando el pH del contenido intestinal desciende por debajo de 4, la
deben evitarse por su capacidad de inducir dependencia y solo se lipasa es inactivada de forma irreversible y la quimotripsina en
emplearán en caso de marcada ansiedad. No hay datos grado algo menor.
convincentes La administración parenteral de somatostatina o sus análogos
de que la erradicación de H. pylori sea superior a otros sintéticos octreótido y lanreótido produce una potente inhibición
tratamientos, de la secreción pancreática y es, junto con medidas dietéticas y
pero puede estar indicada cuando fracasan otras alternativas. analgésicas, muy empleada en el tratamiento de las pancreatitis.
5. lesiones gastroduodenales por estrés En la variable aguda, ningún estudio ha conseguido demostrar que
induzca una reducción de mortalidad. En la pancreatitis crónica se
No existe hipersecreción ácida en la mayoría de las situaciones usa para favorecer el alivio de la sintomatología dolorosa y,
donde aparecen estas lesiones (traumatismos craneoencefálicos, además, el tratamiento con octreótida puede ser de utilidad en los
grandes quemados, fallos multiorgánicos, shock séptico, ventilación casos de hipertensión pancreática intraductal, constituyendo una
mecánica, etc.), y probablemente se originen por una importante prueba válida para seleccionar aquellos pacientes que pueden
reducción de la capacidad defensiva de la mucosa que convierte beneficiarse de la descompresión quirúrgica o endoscópica de la
niveles de ácido normales en excesivos para un epitelio debilitado. glándula pancreática.
Aunque la profilaxis con IBP se emplea habitualmente, su uso no
2. Terapia sustitutiva
está sustentado en ensayos clínicos específicos. Factores de riesgo
en las complicaciones de los AINE en el tracto digestivo superior. Cuando la capacidad exocrina del páncreas desciende por debajo
Edad superior a 65 años Patoloqías graves previas de base del 10% de la secreción normal, aparecen fenómenos de mala
Antecedentes de enfermedad ulcerosa y hemorragia digestiva digestión, con pérdida de grasas y proteínas (esteatorrea y
Uso simultáneo de varios AINE (incluye AAS empleado como azotorrea, respectivamente). Esta insuficiencia pancreática aparece
antiagregante). Uso de AINE con alto potencial de gastrolesividad en el curso de la pancreatitis crónica, fibrosis quística, carcinoma
(especialmente ketorolaco, indometacina y piroxicam) Dosis pancreático, resección pancreática, etc. El objetivo en tales casos
elevadas de AINE Asociación con corticoides, ISRS o es suplir por medios exógenos la carencia de enzimas de la
anticoagulantes orales Infección por H. pylori AAS: ácido secreción exocrina.
acetiisalicílico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ISRS: Se calcula que, en una comida, la secreción posprandial es de
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Existen unas 100.000 U de lipasa/h. En circunstancias óptimas, suponiendo
diversos estudios antiguos que demuestran que la incidencia de que
hemorragias disminuye mediante la profilaxis con terapias más
ineficaces, ya sea con antiácidos en dosis frecuentes o
antihistamínicos en infusión continua intravenosa. Es también útil el
sucralfato, que, al no alcalinizar el pH del jugo
no se produzca inactivación alguna de las enzimas administradas,
las
necesidades en una comida serán de 25.000 a 40.000 U de lipasa y
de 1.600 a 3.200 U de quimotripsina. Sin embargo, debe tenerse en
cuenta Que parte de la lipasa ingerida puede ser inactivada durante
su paso por el estómago, debido al pH inferior a 4. Por este motivo,
no es sorprendente Que la eficacia de los preparados enzimáticos
se mejore con la inhibición farmacológica de la producción ácida. La
terapia enzimática sustitutiva con extractos de páncreas de cerdo o
de buey presenta una serie de características:
a) Existe una gran diferencia en el contenido enzimático, la pureza y
la calidad de los diversos preparados comerciales; estos presentan,
además, diversas formas galénicas: polvo, comprimidos, grageas,
cápsulas, etc La eficacia digestiva es muy variable de un preparado
comercial a otro; con algunos es tan bajo Que habría Que
administrar varias docenas de comprimidos al día para llegar a
conseguir la eficacia deseada. Es imprescindible, por consiguiente,
consultar la riqueza enzimática de cada preparado, cuyo orden de
importancia es: lipasa, tripsina-quimotripsina, amilasa.
b) La dosificación debe ajustarse a cada enfermo, valorando la
eficacia a través del análisis de las heces, de la sintomatología
digestiva y del estado nutricional.
c) Dado el peligro de inactivación por el pH ácido del estómago,
es conveniente asociar alguna medida protectora. La más utilizada
es su administración en microcápsulas resistentes al ácido. Estas
nuevas formulaciones galénicas obvian el uso simultáneo de
antisecretores, ya sea anti-H o ISP.
Uso en niños. En los niños, el omeprazol es seguro y eficaz para
el tratamiento de la esofagitis erosiva y GERD. Los pacientes más
jóvenes por lo regular tienen un aumento de la capacidad
metabólica,
lo cual justifica la necesidad de dosis más altas de omeprazol por
kilogramo en los niños en comparación con adultos.
UNIDAD 2. FÁRMACOS MODULADORES DE LA MOTILlDAD INTESTINAL
a)
Dra. Cinthia Quisbert Espinoza
INTRODUCCiÓN A LA MOTILlDAD GASTROINTESTINAL 4. Como un componente importante en el sistema de defensas

orgánicas. 5. Como un importante órgano endocrino. 6. Desde el
La motilidad gastrointestinal es la acción fisiológica del aparato
punto de vista farmacológico como un componente importante
digestivo encargada de desplazar el contenido de la boca hacia
en absorción y biotransformación de drogas. Estas múltiples y
el ano. La actividad de las células musculares lisas y células
complejas actividades dependen de una precisa coordinación
musculares circulares es la responsable del desplazamiento
celular influenciada y controlada por numerosos factores locales y
del quimo por el aparato digestivo. La motilidad gastrointestinal
neuro-humorales.
ayuda a las funciones de digestión, secreción y absorción de
sustancias. La función gastrointestinal puede alterarse por el efecto El tubo digestivo se encuentra en un estado continuo de
de drogas, estimulación neuro-humoral, agentes patógenos y contractilidad, Absorción y secreción. El control de este estado
toxinas, ocasionando una disfunción en la absorción, motilidad y es complejo y a él contribuyen el propio musculo y el epitelio así
procesos secretorios normales del intestino. como los nervios locales del sistema nervioso entérico (ENS, enteric
nervous system), el sistema nervioso autónomo (ANS, autonomic
Existen drogas que pueden influenciar directa o indirectamente
nervous system) y las hormonas circulantes (De Giorgio et al., 2007;
la actividad gastrointestinal, modulan la secreción y motilidad
Furness, 2006; Grundy et al., 2006; Wood, 2008). De estos, tal vez
y son frecuentemente usadas en el tratamiento de trastornos
el regulador más importante de la función intestinal es el sistema
gastrointestinales. El tracto alimentario, el más grande sistema
nervioso entérico (fig. 2.1).
orgánico del cuerpo, es un sistema continuo que se extiende desde
el Este sistema es un cumulo amplio de nervios que constituye la
esófago hasta el recto. El sistema gastrointestinal puede ser dividido tercera división del sistema nervioso autónomo. Es la única parte
en tracto gastrointestinal superior e inferior. El tracto gastrointestinal del ANS que tiene una verdadera capacidad de función autónoma
superior consiste en el esófago, estómago e intestino delgado, el si se separa del sistema nervioso central (SNC). El sistema nervioso
que a su vez se subdivide en duodeno, yeyuno e íleon. entérico se encuentra dentro de la pared del tubo digestivo
organizado
El tracto gastrointestinal inferior se compone del intestino grueso,
en dos redes conectadas de neuronas y fibras nerviosas: el plexo
el que a su vez comprende al ciego, el colon ascendente, el
mientérico (Auerbach), que se halla entre las capas de musculo
colon transverso, el colon descendente, el colon sigmoideo y el
circular y longitudinal; y el plexo submucoso (Meissne~, ubicado
recto. El tracto gastrointestinal cumple numerosas e importantes
en la submucosa. El primero en gran parte interviene en el control
funciones fisiológicas: 1. Como una interfase entre elementos
motor, en tanto que el último regula la secreción, el transporte de
ingeridos y el exterior. 2. Como un órgano para la liberación,
líquido y el flujo sanguíneo. El ENS y el ANS también intervienen en
procesamiento y absorción de fluidos, electrolitos y nutrientes. 3.
las defensas del organismo e inervan órganos y células del sistema
Para el procesamiento final de nutrientes y líquidos con preparación,
inmunitario (Rhee et al., 2009).
almacenamiento y última expulsión de materiales de deshecho.
Figura 2.1. La red neuronal que inicia y genera la respuesta peristáltica
+- ORAL ANAL--.
LM
~~-MP
Muc
®
1117
Fuente: Laurence L. Brunton, Bruce A. Chabner, Bj6m C. Knollmann: Googman & Gilman. Las
bases farmacológicas de la terapéutica, 12 Edición
541
b)
En la Figura 2.1 se explica la red neuronal que inicia y genera la gastrointestinales hasta el momento se ha enfocado a los
respuesta peristáltica. La estimulación de la mucosa desencadena la antagonistas de los receptores 5-HT3 y los agonistas de los
liberación de serotonina por las células enterocromafines (8), lo cual receptores 5-HT4, los cuales tienen efecto sobre la motilidad del
estimula a las neuronas aferentes primarias intrínsecas (1) que luego tubo digestivo y la sensibilidad aferente visceral y se describen
se comunican con interneuronas ascendentes (2) y descendentes bajo el apartado de los fármacos utilizados para el tratamiento del
(3) en las vías reflejas locales. El reflejo produce la contracción en el síndrome de colon irritable y fármacos antieméticos. En los capítulos
extremo oral a través de la motoneurona excitadora (6) y la relajación 16, 29 Y 30 se describen otros fármacos que ejercen la acción sobre
aboral a través de la motoneurona inhibidora (5). Aquí se muestra los receptores 5-HT. (fig.2).
el complejo mioeléctrico migratorio (véase texto) y su conducción
Organización funcional del sistema nervioso entérico
por una cadena diferente de interneuronas (4). También se muestra
otra neurona aferente primaria intrínseca con su cuerpo celular en Las neuronas del SNE se agrupan en pequeños ganglios conectados
la submucosa (7). MP, plexo mientérico; CM, musculo circular; ML, entre sí por haces de fibras nerviosas que forman el plexo
musculo longitudinal; SM, submucosa; mucosa. mientérico de Auerbach y el submucoso de Meissner. El plexo
mientérico se extiende a lo largo del intestino, proporcionando
Los fármacos que pueden estimular selectivamente la función
inervación motora a las capas musculares longitudinal y circular, e
motora del intestino (fármacos procinéticos) tienen utilidad clínica
inervación secreto motora a las células de la mucosa, pero también
importante. Los fármacos que incrementan la presión del esfínter
emite sus proyecciones a los ganglios de la submucosa, a los
esofágico inferior son útiles para el reflujo gastroesofágico. Los
ganglios entéricos de la vesícula biliar y al páncreas, y a los ganglios
fármacos que mejoran el vaciamiento gástrico tienen utilidad en la
simpáticos que se encuentran en el tracto gastrointestinal. El plexo
gastroparesia y para retrasar el vaciamiento gástrico posquirúrgico.
submucoso presenta su máximo desarrollo en el intestino delgado,
Los fármacos que estimulan el intestino delgado son beneficiosos
donde desempeña un papel importante en el control de la secreción.
en el íleo posoperatorio o en la pseudoobstrucción intestinal crónica.
Por último, los que aumentan el tránsito colónico son útiles para Además de inervar el epitelio glandular, las neuronas inervan la
tratar estreñimiento. Lamentablemente, por el momento sólo se muscularís mucosae, las células endocrinas intestinales y los vasos
cuenta con un número limitado de este grupo para uso clínico. de la submucosa. En la vesícula, los conductos cístico y colédoco, yel
FISIOLOGíA DEL SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO páncreas existe también un plexo ganglionar similar al submucoso.
En los ganglios se encuentran las neuronas, clasificadas en dos
El sistema nervioso entérico consta de redes interconectadas de tipos: las de tipo I poseen muchos procesos en forma de bastón y
células ganglionares y fibras nerviosas situadas principalmente una única prolongación larga y fina, y las de tipo 11 son multipolares
en la submucosa (plexo submucoso) y entre las capas musculares y presentan muchas y largas prolongaciones. Al igual que en el
circular y longitudinal (plexo mientérico); estas redes emiten fibras sistema nervioso somático periférico, se distinguen las neuronas
nerviosas que conectan con la mucosa y el músculo. Aunque los aferentes intrínsecas, las interneuronas y las motoneuronas. Las
nervios simpáticos y parasimpáticos extrínsecos se proyectan hacia aferentes forman el brazo sensorial de todo reflejo motor y secretor;
los plexos submucoso y mioentérico, el sistema nervioso entérico son de tipo 11 y se encuentran tanto en el plexo submucoso como
puede regular de manera independiente la motilidad y la secreción en el mioentérico.
del tubo digestivo. Las neuronas aferentes primarias extrínsecas se
Figura 2.2. EN S, Sistema Nervioso Entérico. La Liberación de
proyectan a través de los ganglios de la raíz dorsal o del nervio vago Serotonina (5-HT) por las Células Enterocromafines (EC).
hacia el sistema nervioso central (fig.1). La liberación de serotonina
(5-Hn por las células enterocromafines (EC) de la mucosa intestinal
estimulan a los receptores 5-HT3 en los nervios aferentes extrínsecos
estimulando las náuseas, vómito o el dolor abdominal.
La serotonina también estimula a los receptores 5-HT1 p de la
submucosa de los nervios aferentes primarios intrínsecos (IPAN),
los que contienen péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP) y acetilcolina y se proyecta hacia las interneuronas del plexo
mientérico. Los receptores 5-HT4 en las terminales presinápticas de
los IPAN al parecer mejoran la liberación de CGRP o acetilcolina. Las
interneuronas mientéricas son importantespara controlar el reflejo
peristáltico, favorecer la liberación de mediadores excitatorios en la
porción proximal y de mediadores inhibitorios en la distal. La motilina
puede estimular las neuronas excitatorias o las células musculares
en forma directa. La dopamina funciona como un neurotransmisor
inhibitorio en el tubo digestivo, disminuyendo la intensidad de las
contracciones esofágicas y gástricas.
Aunque existen por lo menos 14 subtipos de receptor de serotonina,
el desarrollo de fármacos dirigidos a 5- HT para indicaciones
542
Todas ellas son de naturaleza colinérgica, con o sin sustancia P. caso, por ejemplo, de las células enterocromafines, que contienen
Las interneuronas se encuentran entre la aferente primaria y la 5-HT. Las neuronas aferentes primarias del esplácnico tienen sus
eferente motora o secretora; sus proyecciones se dirigen hacia terminaciones en la pared intestinal y sus sornas celulares en los
arriba (proyección ascendente u oral) o hacia abajo (proyección ganglios raquídeos. Estas neuronas son de carácter nociceptivo,
descendente o anal). Forman redes polisinápticas a lo largo del por lo que intervienen para transmitir los estímulos dolorosos del
intestino, constituyendo la base de la propagación de las ondas tracto gastrointestinal. Son de naturaleza multímodal y responden a
peristálticas. Son diversos los neurotransmisores que pueden los estímulos de gran intensidad, tanto mecánicos como térmicos o
poseer, pero no siempre se conoce su función fisiológica. Las químicos, con capacidad de lesionar el tejido.
neuronas motoras son de tipo 1, de carácter excitador o inhibidor. Las
de carácter excitador proyectan localmente u oralmente al músculo
circular, siendo sus principales neurotransmisores la acetilcolina y Muchas de estas neuronas contienen el péptido relacionado
la sustancia P. con el gen de la calcitonina (CGRP), otras contienen sustancia P
u otros péptidos que participan en la nocicepción visceral. Pero
Las inhibidoras del músculo circular proyectan en sentido caudal y
las neuronas aferentes primarias esplácnicas no solo transfieren
contienen polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y NO. Por último,
la sensación visceral, sino que, en ocasiones, también actúan
el SNE contiene neuronas que generan integradamente patrones
directamente sobre sistemas efectores gastrointestinales próximos,
motóricos que condicionan toda una amplia variedad de actividades
mediante reflejos axónicos que utilizan vías nerviosas bifurcantes,
motoras. El reflejo peristáltico básico es el resultado de una serie
de forma que la activación de una rama sensorial aferente del
de reflejos locales, cada uno de los cuales consiste en una primera
reflejo, en lugar de proyectarse hacia el soma ganglionar, se
contracción del músculo intestinal por encima de un estímulo
bifurca hacia la colateral y progresa ahora en sentido eferente
intraluminal, seguida de la relajación del músculo por debajo del
liberando neurotransmisores que ejercerán localmente su acción.
estímulo. El estímulo de la mucosa o la distensión mecánica de la
Estos reflejos axónicos son responsables, por ejemplo, de la
luz intestinal hace liberar 5-hidroxitriptamina (5-Hn, la cual dispara
vasodilatación submucosa, secreción duodenal de bicarbonato y
la actividad de neuronas aferentes intrínsecas.
desgranulación de mastocitos. Las vías eferentes parasimpáticas
Por encima del sitio donde está el estímulo, estas neuronas son fibras del vago, que controlan las funciones motora y secretora
activan interneuronas colinérgicas, las cuales, a su vez, estimulan del tracto gastrointestinal alto, y las del nervio sacro, que regulan las
neuronas motoras excitadoras que poseen acetilcolina o sustancia funciones del colon distal y del recto. Las neuronas preganglionares
P, provocando así la contracción de la capa de músculo circular que son, evidentemente, colinérgicas, y la acetilcolina liberada.
está por encima del estímulo. Simultáneamente, por debajo del sitio FÁRMACOS PROCINÉTICOS y OTROS ESTIMULANTES DE LA
del estímulo, las interneuronas colinérgicas descendentes activan
CONTRACTILIDAD DEL TUBO DIGESTIVO
neuronas motoras inhibidoras que contienen NO, VIP o trifosfato de
adenosina (ATP) y producen relajación. El resultado de estas fuerzas La activación de los receptores muscarinicos con los fármacos
es la propulsión del contenido intestinal en dirección anterógrada; colinomiméticos antiguos o los inhibidores de la acetilcolinesterasa
conforme el bolo avanza, desencadena sucesivos reflejos. A pesar (AChE) es un método muy eficaz de tratar los trastornos de la
de su autonomía, el SNE está conectado con el SNC tanto en sentido motilidad
aferente como eferente. Existen neuronas aferentes primarias gastrointestinal pues estos fármacos mejoran las contracciones de
que proyectan a lo largo de los nervios vagos (parasimpático) y una forma relativamente incoordinada que produce una actividad
esplácnicos (simpático). propulsora escasa o nula. El empleo de los compuestos colinérgicos
se describe en la edición previa de este libro. En cambio, los
Los sornas de las fibras vagales se encuentran en el ganglio nudoso.
fármacos
Las terminaciones vaga/es que se encuentran en las capas de
procinéticos intensifican la motilidad gastrointestinal coordinada y el
músculo liso responden a estímulos de distensión mecánica y
transito del contenido del tubo digestivo. Aunque la ACh, cuando es
tienen umbral bajo; otras son sensibles a las concentraciones
liberada por las neuronas motoras primarias en el plexo míentérico,
intraluminales de nutrientes (glucosa, aminoácidos y ácidos
es el principal mediador inmediato de la contractilidad muscular, la
grasos de cadena larga) o a una gran variedad de estímulos
mayor parte de los fármacos procinéticos clínicamente útiles tiene
químicos y mecánicos. Algunos de estos estímulos actúan sobre
una acción "retrograda" de la acetilcolina, en los lugares del receptor
las terminaciones sensoriales vagales, valiéndose de células
en la propia motoneurona, o incluso de manera más indirecta, en las
endocrinas de la mucosa que liberan sus neurotransmisores; es el
neuronas o células no neuronales uno o dos órdenes retiradas de
los mismos.
543
c)
Figura 2.3. Inervación del Aparato Digestivo.
Inervación intrínseca: neuronas del sistema nervioso entérico
Inervación extrínseca: sistemas nerviosos simpáticos y parasimpáticos
INERVACIÒN DEL APARATO DIGESTIVO
Inervación intrínseca: Neuronas del sistema nervioso entérico.

Inervación extrínseca: Sistemas nerviosos simpáticos y parasimpáticos.
d)
e)
Aunque tienen características farmacológicas y químicas contenido gastrointestinal; b) la actividad del tracto gastrointestinal,
diversas, estos compuestos al parecer aumentan la liberación del cuya función motora (tono y peristalsis) se modifica radicalmente, y
neurotransmisor excitador en la unión del nervio y el musculo sin c) la actividad vegetativa, Que con frecuencia acompaña en forma
interferir en el patrón fisiológico normal y ritmo de motilidad. Se de sudoración, salivación, vasoconstricción cutánea, dilatación
mantiene de esta manera la coordinación de la actividad entre los pupilar, hiposecreción y cambios en la frecuencia cardíaca.
segmentos del intestino, necesaria para la propulsión del contenido
Para coordinar una respuesta tan compleja, se precisa la actuación
luminal. A continuación, se abordarán los fármacos Que se utilizan
de un núcleo integrador: el centro del vómito, situado bilateralmente
clínicamente para modificar la motilidad gastrointestinal.
en la formación reticular del bulbo raquídeo, en posición ventral
Son fármacos capaces de mejorar el tránsito del bolo alimenticio y lateral con respecto al tracto solitario y próximo a otros núcleos
a través del tubo digestivo, aumentando la motilidad o mejorando Que han de participar en la respuesta emética: centro respiratorio,
la coordinación motora, Además, el objetivo fundamental de estos vasomotor, salivatorio, etc. Más Que un centro propiamente dicho, es
fármacos es aliviar los síntomas digestivos supuestamente debidos un sistema Que regula las complejas interacciones existentes entre
a las alteraciones de la actividad motora. Estos fármacos no han la formación reticular, el núcleo del tracto solitario y los núcleos
demostrado un beneficio selectivo para una alteración concreta de somáticos y vegetativos Que coordinan la respuesta emética. En el
la motilidad o un síntoma determinado. proceso del vómito es preciso distinguir la náusea, la arcada y el
vómito propiamente dicho.
Sin embargo, son útiles en el tratamiento de una gran variedad
de trastornos de la motilidad. Estas alteraciones incluyen desde la La náusea es una sensación subjetiva intensamente desagradable,
enfermedad por reflujo gastroesofágico hasta la gastroparesia, el a menudo acompañada de hipersalivación, sudor, palidez, cambios
estreñimiento asociado al síndrome del intestino irritable, procesos cardiovasculares, mareo y otros signos de alteración vegetativa. Las
de seudoobstrucción intestinal y todo el amplio espectro de las arcadas son movimientos no expulsivos en los Que predomina la
alteraciones de la motilidad digestiva. contracción más o menos rítmica de músculos inspiratorios, tanto
Farmacología del vómito los intercostales externos como el diafragma, por lo general con
la glotis cerrada. En consecuencia, se crea una presión negativa
A. Principios generales intratorácica Que opera como bomba succionante del contenido
1. Naturaleza y mecanismo del vómito intragástrico hacia el compartimento esofágico; el propio fondo
gástrico es desplazado hada arriba, llegando a sobrepasar, a veces,
El vómito es un complejo proceso de naturaleza preferentemente el hiato diafragmático. El vómito propiamente dicho constituye la
refleja, en el Que intervienen: a) la actividad de los músculos etapa expulsiva en Que predomina la contracción intensa y sinérgica
respiratorios, Que, al contraerse de manera peculiar, originan cambios de los músculos abdominales, responsables del intenso aumento
de presión abdominal y torácica esenciales para la expulsión del
544
de la presión intraabdominal; el diafragma permanece contraído, niveles: a)sobre el propio centro del vómito; b)poracción directa sobre
aunque es empujado hacia arriba. En consecuencia, se ejerce una terminaciones nerviosas vegetativas ubicadas mayoritariamente en
intensa presión sobre el contenido gastroesofágico que provoca su la mucosa del tubo digestivo; c) por liberación de neurotransmisores
expulsión al exterior. No es imprescindible que las arcadas precedan que activan después a dichas terminaciones, y d) por activación de
al vómito, porque existen vómitos «en escopeta» en los que la una región quimiosensible situada en el tronco cerebral, que, a su
expulsión sobreviene sin aviso previo. Igualmente, hay náuseas y vez, activa el centro del vómito. Esta región quimiorreceptora se
arcadas que no están seguidas de vómito. En la actividad motórica encuentra situada en la porción lateral de cada área postrema del
del tubo digestivo hay que destacar, por una parte, la relajación suelo del IV ventrículo y es activada por sustancias de naturaleza
intensa de la porción fúndica del estómago, bien visible incluso en la química muy diversa que provocan vómito: por esta razón se le ha
fase de náuseas, y la profunda perturbación de la secuencia normal denominada zona «gatillo» quimiorreceptora (ZGQ).
de potenciales de acción y contracciones de la pared, tanto en el
El área postrema carece de barrera hematoencefálica, por lo
antro gástrico como en el duodeno y el yeyuno. Esta perturbación
que sus estructuras nerviosas (terminaciones, neuronas y glía)
se manifiesta en la inversión de la dirección de propagación de
son fácilmente accesibles a muchos compuestos químicos que
las ondas de despolarización y contracción, que, en lugar de ir en
no difundirían a través de barreras lipídicas. En las neuronas del
dirección anal, lo hacen en dirección oral.
área postrema se han identificado numerosos neurotransmisores
2. Influencias emetizantes y zona «gatillo» quimiorreceptora situados en terminaciones y en sornas (noradrenalina, acetilcolina,
del área postrema. 5-HT, sustancia P, péptidos opioides). Recibe abundantes aferencias
vagales y proyecta en gran parte al núcleo del tractosolitario que está
Estímulos muy variados desencadenan el vómito. Unos, de carácter
subyacente a ella, concretamente al subnúcleo gelatinoso.y a los
químico o mecánico, activan terminaciones sensoriales periféricas
núcleos parabraquiales. Se ha afirmado que la zona quimiorreceptora
tanto intraabdominales como extraabdominales: distensión de
es también un elemento integrante de la vía que provoca el cuadro
visceras, infecciones e inflamaciones, cuadros tóxicos o irritativos,
de las cinetosis, pero se ha comprobado que animales con lesión
etc. Los impulsos son conducidos por fibras aferentes parasimpáticas
completa del área postrema continúan respondiendo con vómitos a
(vago) y simpáticas (p. ej., esplácnicos) y alcanzan en su mayoría el
estímulos cinetósicos.
núcleo del tracto solitario; las
Ocasionan vómito por estimulación de la ZGQ los activadores de
neuronas de este núcleo proyectan al bulbo ventrolateral, donde se
receptores dopaminérgicos: apomorfina, levodopa (al convertirse
encuentran los circuitos premotores y motores, que son críticos para
en dopamina), bromocriptina y demás derivados ergóticos. Otros
provocar la respuesta integrada del vómito, y al núcleo motor dorsal
fármacos activado res del área postrema son los fármacos opioides,
del vago. Otras fibras llegan al área postrema y de esta al sistema
los glucósidos digitálicos, la teofilina, los salicilatos, numerosas
del vómito, bien directamente o por las proyecciones de esta área
toxinas, diversos neuropéptidos (angiotensina 11, vasopresina,
al núcleo del tracto solitario. También los estímulos dolorosos de
VIP, sustancia P, TRH, neurotensina, gastrina y péptidos opioides)
gran intensidad pueden provocar vómito. Dentro del SNC, diversos
y la inmensa mayoría de los fármacos antineoplásicos. Muchos
núcleos y áreas pueden ser estimulados e influir posteriormente
otros fármacos pueden producir molestias digestivas, entre las que
sobre el centro del vómito.
predominan los cuadros nauseosos e incluso los vómitos; se trata,
Los núcleos vestibulares son activados por movimientos circulares entonces, de fenómenos locales por irritación de la mucosa digestiva.
y lonqituninales originando la cinetosis: el mareo por movimiento Destacan, entre estos, los antiinflamatorios no esteroideos.
(o del espacio). La enfermedad vestibular que cursa con vértigos
3. Neurotransmisores implicados en el vómito
también puede provocar vómitos por mecanismos explicados
en el apartado B. Son también origen de impulsos emetizantes Dada la gran variedad de núcleos y vías cuya activación provoca
los núcleos cerebelosos, las estructuras subcorticales, las áreas vómito, es lógico pensar que sean muchos los neurotransmisores
corticales relacionadas con órganos de los sentidos (olfato, gusto implicados en esta actividad. Los receptores dopaminérgicos están
y visión) o las de otra naturaleza que contribuyen a condicionar implicados, ya que numerosos fármacos dopaminérgicos que
los factores psicológicos del vómito. La sensibilidad varía según activan receptores D" provocan el vómito cuando se administran por
los individuos e, incluso, en un mismo individuo según múltiples vía sistémica o cuando se aplican directamente a la ZGQ; asimismo,
factores (hormonales, psicológicos, etc). existen receptores DA en el área postrema cuya activación ocasiona
un incremento de la actividad bioeléctrica de las neuronas en
Existen, asimismo, factores de condicionamiento en relación
aquella área, y los bloqueantes DA son buenos antieméticos para
con experiencias pasadas que pueden facilitar la producción de
vómitos en los que participa la ZGQ.
náuseas y vómitos, como se aprecia en las tandas de medicación
antineoplásica, en las que aparecen episodios de vómito horas Los fármacos opioides provocan con facilidad náuseas y vómitos
antes de iniciarse la administración del antineoplásico las tandas principalmente por activar la ZGQ, ya que la lesión de esta zona
de medicación antineoplásica, en las que aparecen episodios de anula su actividad emética. En el área postrema existen neuronas
vómito horas antes de iniciarse la administración del antineoplásico. opioides y receptores opioides, por lo que cabe pensar que su
Numerosas sustancias químicas, incluidos ciertos neurotransmisores activación participa o contribuye a la respuesta emética. En los
y fármacos, producen también vómito. opioides, sin embargo, se distingue una acción proemética, a la que
Esta acción emetizante puede deberse a la estimulación a diversos se crea tolerancia con relativa facilidad, y una acción antiemética
545
claramente demostrable cuando se suprime la anterior. coordinadas que intensifican el tránsito. Sus efectos están
confinados en gran parte a la porción alta del tubo digestivo, donde
Los receptores 5-HT/\ participan en el proceso del vómito a
incrementa el tono del esfínter esofágico inferior y estimula las
varios niveles, tanto en el SNC como en el periférico: en el área
postrema (ZGQ), núcleo del tracto solitario, corteza cerebral, contracciones antrales y del intestino delgado. Pese a que tiene
terminaciones nerviosas de las neuronas aferentes del vago y de efectos in vitro sobre la contractilidad del musculo liso colónico, la
otras terminadones sensoriales (p. ej., esplácnicos) localizadas metoclopramida no tiene efectos clínicamente importantes sobre la
en la mucosa gastrointestinal, y terminaciones aferentes del motilidad del intestino grueso.
vago en el bulbo. Numerosos fármacos, entre los que destacan Cuadro 1.1. Perfil Farmacológico de Fármacos Procinéticos y
los más emetizantes, como son los fármacos antineoplásicos Antieméticos
y otras sustancias químicas, como el sulfato de cobre, activan
los receptores S-HI'': a) directamente, estimulándolos en las Antagonismo Agonismo5 Antagonismo
terminaciones sensoriales de la mucosa gastrointestinal y en la ZGQ, Fármaco
y b) indirectamente, liberando 5-HT por un mecanismo dependiente 5HT3 HT4 02
del Calcio en las células enterocromafines del tubo digestivo o de
Metoclopramida + (a dosis altas) + +++
las neuronas serotonérgicas de la mucosa que la contienen, la cual
activará sus receptores. Cinitaprida - +++ +
Domperidona - - +++
Algunas de las fibras vagales que inervan el núcleo del tracto solitario
contienen sustancia P; de hecho, la aplicación de sustancia P a las Cleboprida + (a dosis altas) ++ +++
neuronas del tracto solitario provoca vómito. Esta acción se debe a Farmacocinética. La metoclopramida se absorbe con rapidez
la activación de los receptores de neurocinina-1 (NK-1) activados después de su administración oral. Experimenta sulfación
por la sustancia P, que se encuentran ampliamente representados y conjugación con glucuronico por el hígado y es excretada
en dicho núcleo y en el área postrema. Se ha propuesto que estas principalmente en la orina, con una semivida de 4 a 6 hrs. Las
neuronas puedan participar en los procesos responsables de los
concentraciones máximas se presentan al cabo de una hora después
vómitos diferidos provocados por algunos fármacos antineoplásicos,
de una sola dosis oral; la duración de la acción es de 1 a 2 hrs.
como el cisplatino.
Usos terapéuticos. Se ha utilizado la metoclopramida en
CLASIFICACIÓN
los pacientes con reflujo gastroesofágico para producir alivio
A. Benzamidas sustituidas sintomático, pero no cicatrización de la esofagitis que lo acompaña.
Sin duda es menos eficaz que los fármacos supresores de ácido
Las benzamidas son fármacos derivados de la O -metoxibenzamida
modernos, tales como los inhibidores de la bomba de protones o
y la procainamida; cada uno posee su propia singularidad de acción,
los antagonistas de receptor H2 de la histamina, y en la actualidad
que exige su explicación diferenciada. Se dividen en dos grupos:
pocas veces se utilizan en estas circunstancias.
f) Con actividad antidopaminérgica: metoclopramida, y cleboprida.
La metoclopramida se emplea con más frecuencia en pacientes
g)Sin actividad antidopaminérgica: cinitaprida (fig. 1 Y tabla 1). con gastroparesia sintomática, en quienes puede causar mejoras
leves a moderadas del vaciamiento gástrico (Tonini et al., 2004).
B. Fármacos antidopaminérgicos
Se utiliza la inyección de metoclopramida como una medida
En este grupo se incluyen las ortopramidas metoclopramida y complementaria en procedimientos médicos y diagnósticos tales
cleboprida, ya descritas, y la domperidona que es un antagonista como intubación intestinal o estudios radiológicos del tubo digestivo
del receptor D2. con medio de contraste. Aunque se ha empleado en pacientes con
íleo posoperatorio, al parecer es limitada su propiedad de mejorar el
En Bolivia, se encuentra dentro del listado nacional del medicamento
tránsito en trastornos de la motilidad del intestino delgado.
esencial LlNAME y por ende dentro de la seguridad social a corto
plazo, la metoclopramida, domperidona. En general, su máxima utilidad radica en su capacidad para
calmar las náuseas y los vómitos que a menudo acompañan a los
1. Con actividad antidopaminergica
síndromes de dismotilidad gastrointestinal. También se ha utilizado
Metoclopramida la metoclopramida en el tratamiento del hipo persistente, pero su
eficacia en este trastorno es dudosa en el mejor de los casos. La
La metoclopramida y otras benzamidas sustituidas son derivados
metoclopramida se comercializa en formas de administración oral
del ácido para-aminobenzoico y tienen una relación estructural con
(comprimidos y soluciones) y como un preparado parenteral para
la procainamida. Los mecanismos de acción de la metoclopramida
aplicación intravenosa o intramuscular. El intervalo de la dosis oral
son complejos y conllevan el antagonismo del receptor 5-HT4, el
inicial que suele utilizarse es 10 mg, 30 minutos antes de cada
antagonismo de 5-HT3 vagal y central y la posible sensibilización de
comida y a la hora de acostarse. El inicio de acción es al cabo de 30 a
receptores muscarínicos presentes en el musculo liso, además del
60 minutos después de una dosis oral. En los pacientes con nauseas
antagonismo del receptor de DA.
intensas, se puede administrar una dosis inicial de 10 mg por vía
La metoclopramida es uno de los verdaderos fármacos procinéticos intramuscular (inicio de acción 10 a 15 minutos) o intravenosa (inicio
más antiguos; su administración da por resultado contracciones de acción uno a tres minutos). Para evitar el vómito provocado por
la quimioterapia, se puede administrar metoclopramida mediante
546 una infusión de 1 a 2 mg/kg administrada en un lapso mínimo de 15
minutos, comenzando 30 minutos antes de iniciar la Quimioterapia metoclopramida, la domperidona antagoniza predominantemente al
y repitiéndola si es necesario cada 2 h hasta completar dos dosis y receptor D2 sin afectar de manera importante a otros receptores.
luego cada 3 h hasta tres dosis. No se comercializa en Estados Unidos pero se ha empleado en
otras partes y tiene una actividad procinetica moderada en dosis
Efectos adversos. Los principales efectos secundarios de la
de 10 a 20 mg tres veces al día. Aunque no cruza fácilmente la
metoclopramida son los efectos extrapiramidales, como los
barrera hematoencefalica para producir efectos secundarios
observados con las fenotiazinas. Las distonías, Que por lo general
extrapiramidales, la domperidona ejerce efectos en las partes del
se presentan en la etapa aguda después de la administración
SNC Que no tienen esta barrera, tales como las Que regulan el
intravenosa, y los síntomas parkinsonianos, Que pueden
vómito, la temperatura y la liberación de prolactina. Al igual Que
presentarse varias semanas después de comenzar el tratamiento,
en el caso de la metoclopramida, la domperidona no parece tener
suelen responder a los anticolinérgicos o antihistamínicos y son
ningún efecto importante sobre la motilidad gastrointestinal.
reversibles cuando se suspende la metoclopramida. La discinesia
tardía también puede presentarse con el tratamiento crónico (meses Se están evaluando otros antagonistas del receptor D2 comofármacos
a años) y puede ser irreversible. procinéticos, por ejemplo, la levosulpirida, el levoenantiomero de
sulpirida.Sus efectos en el tratamiento del reflujo gastroesofágico
Los efectos extrapiramidales al parecer ocurren con más frecuencia
o de las gastroparesias son moderados. Su biodisponibilidad es del
en niños y adultos jóvenes y con dosis más altas. Al igual Que otros
1 5 - 2 O % debido al intenso metabolismo presistémico. Se une a
antagonistas de la dopamina, la metoclopramida también puede
proteínas plasmáticas (albúmina y lipoproteínas) en el 90 -92 % Y
causar galactorrea al bloquear el efecto inhibidor de la dopamina
tiene un a de unas 8 hrs. No se excreta por el riñón. Las reacciones
sobre la liberación de prolactina, pero este efecto adverso es
adversas, cuando se administra por vía oral, son escasas; de
relativamente infrecuente en la práctica clínica. En ocasiones se ha
forma ocasional puede aparecer sequedad de boca, sed, cefalea,
notificada metahemoglobinemia en recién nacidos prematuros y de
nerviosismo, diarrea y picor. El aumento de prolactina puede
termino Que reciben metoclopramida.
ocasionar galactorrea en las mujeres y, de forma excepcional,
Cleboprida ginecomastia. Nunca se debe administrar por vía intravenosa,
porque puede originar graves disritmias y convulsiones. No suele
La cleboprida comparte muchas de las acciones de la metodopramida
producir síntomas distónicos ni extrapiramidales. En cuanto a su
, incluida la acción antidopaminérgica central, si bien es más potente
utilización como fármaco antiemético, véase la correspondiente
Que lametodopramida. Su semivida es de unas 5 h. Las aplicaciones
sección de este capítulo.
terapéuticas y las reacciones adversas son también similares. Por
vía oral, la dosis es de 0,5 mg, 3-4 veces al día en adultos; en niños, La dosis oral en adultos es de 10-20 mg cada 8 h, tomada 15-20
0,2 mg/kg/día para lactantes y 0,2 mg,tres veces al día, en niños min antes de las comidas. En los niños, 2,5 mg (1-3 años) o 5 mg
de 6-12 años. En España solo está disponible en asociación a la (5-7 años) tres veces al día. Por vía rectal, 60 mg 2-4 veces al día
simeticona. en adultos; en niños, 30 mg tres veces al día (4-7 años), dos veces
2. Sin actividad Antidopaminergica al día (1-3 años) y 10 mg tres veces al día en menores de 1 año.
Agonistas del receptor de serotonina
Cinitaprída
La 5-HT juega un papel importante en la función motora y secretora
La cinitaprida es una 5-nitrobenzamida Que posee débil actividad
normal del intestino (Gershon y Tack, 2007). De hecho, >90% de
anti-D« e intensa acción agonista 5-HTA. Su potencia como
la 5-HT total en el organismo se encuentra en el tubo digestivo. La
procinético es superior a la de la metodopramida. Como carece de
célula enterocromafín, una célula especializada Que se encuentra en
actividad antagonista 5-HTj, no es antiemética.
el epitelio Que reviste la mucosa intestinal, produce la mayor parte de
Su biodisponibilidad por vía oral es del 50-60%; es metabolizada esta 5-HT y rápidamente libera 5-HT en respuesta a la estimulación
por CYP3A4 y en menor grado por CYP2C8, pero su eliminación Química y mecánica (p. ej., bolos alimenticios; fármacos nocivos
principal es por vía renal (cerca del 70%), en dos fases: en la como cisplatino; determinadas toxinas microbianas; agonistas de
primera, la semivida de eliminación es de 3-5 h, en la segunda, receptor adrenérgico, colinérgico y purinérgico). La 5-HT dispara el
de 17 h. Puede acumularse en la insuficiencia renal, incluida la reflejo peristáltico al estimular las neuronas sensoriales intrínsecas
del anciano. La dosis oral en adultos es de 1 mg tres veces al día, en el plexo mientérico (a través de los receptores 5-HT1 p y5-
administrado 15 min antes de las comidas. Puede producir ligera HT 4), Y también en las neuronas sensoriales extrínsecas vagales y
sedación y somnolencia, y solo a dosis altas o si hay acumulación raquídeas (a través de los receptores 5-HT3).
puede provocar reacciones extrapiramidales.
Así mismo, la estimulación de las neuronas aferentes intrínsecas
B. Fármacos antidopaminérgicos de la submucosa activa los reflejos secretomotores y da por
resultado secreción epitelial. Los receptores 5-HT también se
En este grupo se incluyen las ortopramidas metoclopramida y clebo
encuentran en otras neuronas del sistema nervioso entérico, donde
- prida, ya descritas, y la domperidona.
pueden ser estimuladoras (5-HT3 y 5-HT 4) o inhibidoras (5-HT1 a).
Oomperidona, antagonistas del receptor 02 Además, la serotonina también estimula la liberación de otros
neurotransmisores, lo Que depende del subtipo de receptor. Por
La domperidona es un derivado benzoimidazólico relacionado con
consiguiente, la estimulación de 5- HT1 en el fondo gástrico da
las butirofenonas, fármacos neurolépticos. En contraste con la
547
por resultado la liberación de NO y disminuye el tono del músculo Usos terapéuticos
liso. La estimulación de 5-HT4 de las neuronas motoras excitadoras
La mejor aplicación establecida de la eritromicina como fármaco
intensifica la liberación de ACh en la unión neuromuscular y tanto
procinetico es en pacientes con gastroparesia diabética, en los
los receptores 5-HT3 como los 5-HT4 facilitan la señalización
que puede mejorar el vaciamiento gástriCO a corto plazo. Las
interneuronal.
contracciones gástricas estimuladas por la eritromicina pueden
Desde el punto de vista del desarrollo, la 5-HTfunciona como un factor ser intensas y dar por resultado "vaciamiento rápido" de alimento
neurotrófico para las neuronas entéricas a través de los receptores relativamente no digerido hacia el intestino delgado. Esta desventaja
de 5-HT28 y 5-HT4.La recaptación de serotonina por las neuronas potencial puede aprovecharse clínicamente para liberar al estómago
entéricas y el epitelio es mediada por el mismo transportador SERT; de los residuos no digeribles como sondas de plástico o bezoares.
que la recaptación de 5-HT por las neuronas serotoninérgicas Como anécdota, la eritromicina también ha sido útil en pacientes con
presentes en el SNC. En consecuencia, esta recaptación también dismotilidad del intestino delgado, por ejemplo, la que se observa en
es bloqueada por los inhibidores selectivos de la recaptación de caso de esclerodermia, íleo o seudoobstrucción.
serotonina (SSRI,lo que explica el efecto secundario frecuente de
La aparición rápida de tolerancia a la eritromicina, posiblemente
diarrea que acompaña al empleo de estos fármacos. La modulación
debida a la disminución del receptor de motilina, y los efectos de
de los efectos múltiples, complejos y a veces opositores de la 5-HT
antibiótico inconvenientes (en estas circunstancias) ha limitado el
sobre la función motora intestinal se ha convertido en un objetivo
empleo de este fármaco como un procinético. Se han descubierto
importante para el descubrimiento de fármacos.
varios análogos sintéticos no antibióticos de la eritromicina y
En los últimos años se ha restringido la disponibilidad de los análogos peptídicos de la motilina; hasta el momento, los resultados
fármacos procinéticos serotoninérgicos debido a sus efectos clínicos han sido insatisfactorios. Una dosis normal de eritromicina
cardiacos adversos importantes. Un nuevo agonista del receptor para la estimulación gástrica es 3 mg/kg por vía intravenosa o 200
5-HT4, la prucaloprida, está autorizado para usarse en Europa en el a 250 mg por vía oral cada 8 hrs. Para la estimulación del intestino
tratamiento sintomático del estreñimiento crónico de las mujeres en delgado, puede ser más útil una dosis menor (p. ej., 40 mg por vía
quienes los laxantes no proporcionan un alivio adecuado. intravenosa), ya que las dosis más altas pueden de hecho retrasar la
motilidad de este órgano. Los problemas relacionados con toxicidad,
C. Otros procinéticosMotílidos
colitis seudomembranosa e inducción de cepas resistentes de
Macrólidos y eritromicina bacterias, entre otras cosas, limitan el empleo de la eritromicina a
las situaciones agudas o en circunstancias en que los pacientes son
La motilina es una hormona peptídica de 22 aminoácidos que
resistentes a otros fármacos.
se halla en las células M del tubo digestivo y en algunas células
enterocromafines de la porción alta del intestino delgado; es un Fármacos anticinéticos
fármaco potente que produce contractilidad de la porción superior
Dentro de la abigarrada sintomatología digestiva, aparecen cuadros
del tubo digestivo. Las concentraciones de motilina fluctúan en
espásticos, alternantes a veces con episodios diarreicos, que
relación con el complejo motor migratorio y al parecer intervienen en
forman parte de síndromes cuya patogenia no está bien establecida.
la amplificación, si no es que en la inducción efectiva, de la actividad
Destaca, entre ellos, el síndrome de colon irritable. Se recurre con
de la fase 111. Además, se encuentran receptores de motilina en
frecuencia a fármacos de eficacia como mínimo dudosa, en un
células de musculo liso y neuronas entéricas.
intento de controlar los síntomas: la frecuencia de deposiciones y
Los efectos de la motilina pueden reproducirse con la eritromicina, el dolor.
un descubrimiento que surgió de la presentación frecuente de 1. Antagonistas colinérgicos y espasmolíticos
efectos secundarios digestivos con el empleo empleo de este
antibiótico. Esta propiedad es compartida en grado variable por otros Los anticolinérgicos son de carácter antimuscarínico. Conforman
antibióticos macrolidos , entre ellos oleandromicina, azitromicina y dos grupos:
claritromicina. Además de sus efectos similares a los de la motilina,
a) Con estructura terciaria: los alcaloides naturales atropina y
que son más acentuados en dosis más altas (250 a 500 mg), la
escopolamina y los sintéticos trimebutina, dicicloverina (diciclomina)
eritromicina en dosis más bajas (p. ej., 40 a 80 mg) también actúa
y mebeverina. Puesto que atraviesan la barrera hematoencefálica,
mediante otros mecanismos más definidos que pueden implicar la
la sobredosificación origina el característico cuadro neurológico.
facilitación colinérgica.
A la acción anticolinérgica de la mebeverina se suma su actividad
La eritromicina provoca la actividad del complejo motor migratorio espasmolítica directa por afectar canales de Na', K+ y Ca++. Por
de fase 11I en perros e incrementa la contractilidad del musculo liso. ello, su actividad inhibidora es amplia, sea cual fuere el estímulo
Tiene múltiples efectos sobre la motilidad de la porción alta del desencadenante de la contracción o el espasmo, y por consiguiente
tubo digestivo, incrementa la presión esofágica inferior y estimula más intensa que la de los fármacos estrictamente anticolinérgicos.
la contractilidad gástrica y del intestino delgado. En cambio, tiene Se absorbe bien por vía oral y se une a proteínas plasmáticas en
escaso o nulo efecto sobre la motilidad colonica. En dosis mayores el 76%; sufre abundante metabolización por esterasas hepáticas y
de 3 mg/kg, pueden producir un tipo específico de contracción en el se elimina por riñón. La dosis en adultos es de 135 mg/8 h. Las
intestino delgado, lo que da por resultado cólicos, alteraciones del reacciones adversas son leves y transitorias: mareo, urticaria. La
tránsito y vómitos. trimebutina se absorbe bien por vía oral y se administra en dosis
548
de 100-200 mg/8-12 h. Ocasionalmente puede dar sensación de La nitroglicerina sublingual y los nitratos de acción mantenida son
cansancio. parcialmente útiles en el espasmo esofágico difuso que no cursa
con reflejo. De los antagonistas del calcio, el nifedipino sublingual
b) Con estructura cuaternaria: derivados de los alcaloides
reduce la presión basal del esfínter esofágico inferior y la amplitud
naturales, como el bromuro de butilescopolamina, y los sintéticos
de la onda esofágica en la acalasia y en otros trastornos distónicos.
otilonio y pinaverio, que pueden, además, reducir el movimiento
Estos efectos son de duración breve, por lo que el nifedipino ha
de calcio y antagonizar receptores NK" No atraviesan la barrera
de administrarse 30 min antes de las comidas, 10 -30 mg. El
hematoencefálica, pero poseen mayor actividad de bloqueo
diltiazem reduce también la peristalsis esofágica, es de acción más
ganglionar, cuyas consecuencias se aprecian, sobre todo, en caso
prolongada que el nifedipino y produce nuevos efectos secundarios,
de intoxicación. El otilonio se administra en dosis de 40 mg/8-12
pero, en conjunto, parece menos eficaz. En la acalasia, se recurre
hrs. Con frecuencia el bromuro de butilescopolaminase emplea
también a la aplicación de toxina botulínica en el esfínter, aunque a
en combinación con analgésicos (metamizol), en dosis muy
la larga el tratamiento mecánico o quirúrgico es el más eficaz. Está
variables según la vía de administración, o el antidiarreico opiáceo
en estudio la utilización del sildenafilo.
loperamida. Provocan los efectos secundarios característicos de los
anticolinérgicos, que pueden hacerlos intolerables. LAXANTES, CATÁRTICOS y TRATAMIENTO DEL ESTREÑIMIENTO
2. Antagonistas 5-HT3 Generalidades del flujo de agua y electrólitos en el tubo
digestivo
Como se verá más adelante, los antagonistas 5-HT3 destacan por
su acción antiemética. Sin embargo, puede ir acompañada de una El contenido de líquido es el principal factor que determina el
reducción generalizada de la contractilidad gastrointestinal y del volumen de las heces y su consistencia; el agua normalmente
tránsito en el colon. El alosetrón es un potente antagonista capaz de constituye 70 a 85% de todo el peso de las heces. El contenido
reducir el dolor abdominal (ligeramente), el número de defecaciones, neto del líquido de las heces refleja un equilibrio entre los ingresos
la consistencia de las heces y la urgencia defecatoria en el síndrome hacia la luz intestinal (ingestión y secreción de agua y electrólitos)
de intestino irritable, particularmente en mujeres. Su indicación, y los egresos (absorción) en toda la longitud del tubo digestivo. El
pues, será el colon irritable que cursa con diarrea. Retirado del reto diario que afronta el intestino es extraer agua, minerales y
mercado en Estados Unidos por provocar colitis isquémica, fue nutrimentos del contenido luminal y dejar una reserva controlable
readmitido con restricción de uso. Se absorbe bien por vía oral y de líquido para la expulsión apropiada del material de desecho a
su acción se prolonga hasta 10 h a pesar de que su semivida de través del fenómeno de la defecación. En condiciones normales-a a
eliminación es de 1,5 h. Es metabolizado por CYP. La administración 9 L de líquido entran diariamente en el intestino delgado de fuentes
se inicia con 1 mg al día durante 4 semanas, y se prosigue con 1 mg exógenas y endógenas (fig. 4).
dos veces al día. Puede provocar intenso estreñimiento.
La absorción neta de agua ocurre en el intestino delgado en respuesta
3. Inhibidores de la díscinesia esofágica a los gradientes osmóticos que se producen por la absorción y
secreción de iones y la absorción de nutrimentos (principalmente
Existe un conjunto de cuadros clínicos caracterizados por alteraciones
hidratos de carbono y aminoácidos) y sólo 1 a 1.5 L atraviesan la
primarias de la motilidad esofágica. En la acalasia, coincide la
válvula ileocecal. El colon extrae luego la mayor parte del líquido
ausencia de actividad peristáltica del cuerpo del esófago con un
restante dejando diariamente 1 OOml de agua fecal. En circunstancias
incremento del tono del esfínter esofágico que impide su apertura
normales, estas cantidades se encuentran dentro del intervalo de la
plena al paso del bolo alimentício; en el espasmo esofágico difuso,
capacidad total de absorción del intestino delgado (-16 L) Y el colon
hay aumento de contracciones no peristálticas, y en otros cuadros
(4 a 5 L). Los mecanismos neurohumorales, los microorganismos
resumidos en el denominado «síndrome del esófago irritable». Puede
patógenos y los fármacos pueden modificar estos procesos y dar
presentarse dolor torácico que exige un diagnóstico diferencial
por resultado cambios en la secreción o en la absorción de líquido
con los de origen cardíaco; todos estos cuadros hipercinéticos o
por el epitelio intestinal. Las alteraciones de la motilidad también
discinéticos representan una perturbación, a veces grave, en el
contribuyen en forma general a este proceso, ya que el grado de
paso del alimento hacia el estómago. La terapia puede ser mecánica
absorción es paralelo al tiempo de tránsito. Con la disminución de
(dilatación del esfínter), quirúrgica o farmacológica, según los casos.
motilidad y el exceso de extracción de líquido, las heces pueden
La terapia farmacológica, de naturaleza miorrelajante, muestra muy
espesarse y retenerse, lo cual da lugar a estreñimiento. Cuando se
limitada eficacia.
sobrepasa la capacidad del colon para absorber líquido, sobreviene
El dinitrato de isosorbida, 5 mg por vía sublingual, reduce la presión diarrea.
del esfínter esofágico inferior, por lo que puede ser útil en la acalasia.
549
h)
Figura 2.4. El Volumen y la Composición Aproximados del Líquido que Atraviesa Diariamente el Intestino Delgado y el
Intestino Grueso
Fuente: Randa Hilai-Dandan, Laurence L. Brunton: Goodman & Gilman. Manuel de farmacología y terapéutica, 2da Edición
Fuente: Randa Hilai-Dandan, Laurence L. Brunton: Goodman & Gilman. Manuel de farmacología y terapéutica, 2da Edición
De los 9 L de líquido que suele presentarse al intestino delgado del aparato neuromuscular de la región recto anal. La motilidad
cada día, 2 L se derivan de la alimentación y 7 L de las secreciones colónica interviene en la mezcla del contenido luminal para favorecer
(salivales, gástricas, pancreáticas y biliares). La capacidad de la absorción del agua y desplazarlo desde los segmentos proximales
absorción del colon es de 4 a 5 L por día. hasta los distales por medio de contracciones propulsoras. La mezcla
en el colon se logra de una manera similar a la ocurrida en el intestino
Estreñimiento. Principios generales de la fisiopatología y el
delgado: mediante contracciones estacionarias (no propulsoras) de
tratamiento
corta y larga duración. Las contracciones propulsoras en el colon
Las definiciones científicas se basan principalmente en el número incluyen contracciones migratorias gigantes, también conocidas
de defecaciones; la mayor parte de las encuestas ha revelado que como acciones de masa colónicas o movimientos en masa, que se
la frecuencia normal de defecaciones con una dieta occidental es propagan el sentido caudal por distancias prolongadas en el colon y
por lo menos tres veces a la semana. Sin embargo, los pacientes desencadenan la transferencia masiva de heces desde el he mico Ion
utilizan el término estreñimiento no sólo para la disminución de la derecho al izquierdo una o dos veces al día.
frecuencia de evacuación, sino también para las dificultades en el
Por tanto, las alteraciones de la motilidad pueden tener efectos
inicio o la expulsión, la expulsión de heces firmes o de volumen
complejos sobre las defecaciones. La "motilidad reducida" del tipo
pequeño o una sensación de evacuación incompleta.
de acción de masa y "el incremento de la motilidad" de tipo no
Mediante un cuestionario, 25% de la población de Estados Unidos, propulsor pueden desencadenar estreñimiento. En un determinado
más a menudo mujeres y personas ancianas, presenta estreñimiento. paciente a menudo el factor predominante no es evidente. En
Una encuesta de los hábitos defecativos de adultos estadounidenses consecuencia, el enfoque farmacológico en el estreñimiento sigue
demostró que 18% de los encuestados utilizaba laxantes por siendo empírico y en la mayoría de los casos está
lo menos una vez al mes, pero casi un tercio de los usuarios no
basado en principios no específicos. En muchos casos, el
tenía estreñimiento. Aproximadamente 2.5 millones de consultas
estreñimiento se puede corregir
médicas por año se atribuyen al estreñimiento. El estreñimiento
tiene muchas causas reversibles o secundarias, entre ellas la falta apegándose a una dieta rica en fibra (20 a 35 g al día), ingesta
de fibra alimentaria, fármacos, alteraciones hormonales, trastornos adecuada de líquido, hábitos y entrenamiento intestinal apropiados
neurógenos y enfermedades sistémicas. En la mayoría de los casos y evitación de fármacos que producen estreñimiento. Sin embargo,
de estreñimiento crónico no se encontró ninguna causa específica. la interrelación entre el estreñimiento y la ingesta de líquido o el
Hasta 60% de los pacientes que presentan estreñimiento tiene un ejercicio no ha resistido la evaluación científica.
tránsito colónico normal. Estos pacientes tienen lBS o estreñimiento
El estreñimiento relacionado con fármacos se puede corregir
definido en términos diferentes a la frecuencia de las evacuaciones
mediante el empleo de fármacos alternativos cuando es posible
(p. ej., cambios en la consistencia, pujo excesivo o una sensación de
o con el ajuste de la dosis. Si las medidas no farmacológicas por
evacuación incompleta).
sí solas son inadecuadas o no realistas (p. ej., debido a la edad
En los restantes, por lo general se trata de clasificar la fisiopatología mayor o a la debilidad), se pueden complementar con compuestos
subyacente como un trastorno de tránsito colónico o retardado formadores de masa o laxantes osmóticos. Cuando se utilizan
debido a un defecto subyacente en la motilidad colónico, con laxantes estimulantes, se deben administrar en la dosis eficaz
menos frecuencia, como un trastorno aislado de la defecación o la más baja y por el periodo más breve posible para evitar el abuso.
evacuación (trastorno de la salida) a consecuencia dela disfunción Además de perpetuar la dependencia en los fármacos, el hábito del
550
laxante puede llevar a una pérdida excesiva de agua y electrólitos; semi líquidas, 6 a 8 horas.
es posible que ocurra aldosteronismo secundario si la hipovolemia Aceite de ricino. Evacuación liquida 1 a 3 horas.
es importante. Se ha notificadoesteatorrea, enteropatía con pérdida
de proteína e hipoalbuminemia y osteomalacia debida a una 3. Fármacos procinéticos (de acción primaria sobre la motilidad)
pérdida excesiva de calcio en las heces. Además del tratamiento Agonistas del receptor 5-HT4
del estreñimiento, los laxantes a menudo se utilizan antes de
procedimientos quirúrgicos, radiológicos y endoscópicos en los que Antagonistas del receptor de dopamina
es conveniente que el colon esté vacío. Motílidos (eritromicina).
A menudo se utilizan de manera intercambiable los términos
Fibras y suplementos alimentarios
laxantes, catárticos, purgantes, purificantes y evacuantes. Sin
embargo, hay una diferencia entre laxación (la evacuación de En circunstancias normales, el volumen, la blandura y la hidratación
material fecal formado por el recto) y la catarsis (la evacuación de de las heces dependen del contenido de fibra de la dieta. Se define
materia fecal sin forma, por lo general líquido, de todo el colon). la fibra como aquella parte del alimento que resiste a la digestión
La mayor parte de los fármacos que suelen utilizarse favorece enzimática y llega al colon en gran parte sin cambio. Las bacterias
la laxación, pero algunos de hecho son catárticos que funcionan colónicas fermentan fibra en grados variables, lo que depende de
como laxantes en dosis bajas. Los laxantes por lo regular actúan sus características químicas y solubilidad en agua. La fermentación
en una de las siguientes formas: 1) mejoran la retención de líquido de la fibra tiene dos efectos importantes:
intraluminal por mecanismos hidrofílicos u osmóticos; 2) reducen
• produce ácidos grasos de cadena corta que son tróficos para el
la absorción neta de líquido por los efectos sobre el transporte
epitelio colónico
de líquidos y electrólitos en el intestino delgado y en el colon, o
3) alteran la motilidad mediante la inhibición de las contracciones • aumenta la masa bacteriana
segmentarias (no propulsoras) o el estímulo de las contracciones
Aunque la fermentación de fibra por lo general disminuye el agua de
propulsoras. Basándose en sus acciones, se pueden clasificar los
las heces, los ácidos grasos de cadena corta también pueden tener
lactantes como se muestra en el cuadro 46-1; en el cuadro 46-2 se
un efecto procinético y el incremento de la masa bacteriana puede
presentan sus efectos conocidos sobre la motilidad y la secreción.
contribuir al aumento del volumen fecal. Sin embargo, la fibra que
Sin embargo, los estudios indican una considerable superposición
no se fermenta puede atraer agua y aumentar el volumen de las
entre estas categorías tradicionales.
heces. El efecto neto sobre la defecación, por tanto, varía según
Diversos laxantes, tanto osmóticos como estimulantes, aumentan las diferentes composiciones de la fibra alimentaria. En general,
la actividad de la NO sintasa y la biosíntesis del factor activador las fibras insolubles, poco fermentables, como la lignina, son muy
de plaquetas en el intestino. El factor activador de plaquetas es un eficaces para aumentar el volumen y el tránsito de las heces.
mediador proinflamatorio de fosfolípido que estimula la secreción
El salvado, residuo que queda cuando se elabora la harina con
colónica y la motilidad del tubo digestivo (Izzo et al., 1998). Los
granos
fármacos que reducen la expresión de NO sintasa o su actividad
de cereal, contiene >40% de fibra alimentaria. El salvado de trigo,
pueden evitar los efectos laxantes del aceite de ricino, cáscara
con su alto contenido de lignina, es más eficaz para incrementar el
sagrada y bisacodilo (pero no senna) así como el sulfato de
peso de las heces. Las frutas y las verduras contienen más pectinas
magnesio. Una forma alternativa de clasificar los laxantes es por el
y hemicelulosas, que son fermentables más fácilmente y producen
tipo de efectos que producen con la dosis clínica usual.
menos efecto sobre el tránsito fecal. El Psyllium, derivado de la
Clasificación de los laxantes semilla del plantago (Plantagoovata, conocido como ispágula en
muchas partes del mundo) es un componente de muchos productos
1. Fármacos con acción luminal
comerciales para tratar el estreñimiento. El Psyllium contiene un
Coloides hidrófilos; formadores de masa (salvado, psyllium, muciloide hidrófilo que experimenta una fermentación importante
metilcelulosa, policarbofilo cálcico etc.). Ablandamiento de las en el colon, lo que da por resultado un incremento de la masa
heces, 1 a 3 días. bacteriana colónica.
Agentes osmóticos (sales o glúcidos inorgánicos no absorbibles). La dosis usual es 2.5 a 4 g (1 a 3 cucharaditas en 250 mi de jugo de
Evacuación liquida 1 a 3 horas. frutas), que se ajusta aumentándolo hasta que se alcanza la meta
deseada. Asimismo, se dispone de diversas celulosas semisintéticas;
Compuestos humedecedores de las heces (tensoactivos) y
p. ej., metilcelulosa y la resina hidrófila policarbófilo cálcico, un
emolientes (docusato, lactulosa y aceite mineral). Ablandamiento de
polímero de resina de ácido acrílico. Estos compuestos que no se
las heces, 1 a 3 días.
fermentan bien absorben agua y aumentan la masa fecal. El extracto
2. Estimulantes o irritantes inespecíficos (con efecto sobre la de sopa de malta, un extracto de malta de granos de cebada que
secreción de líquido y la motilidad). contiene pequeñas cantidades de hidratos de carbonopoliméricos,
proteínas, electrólitos y vitaminas, es otro compuesto formador de
Difenilmetanos (bisacodilo). Heces blandas o semi líquidas, 6 a 8
masa que se administra por vía oral. La fibra está contraindicada en
horas.
pacientes con síntomas obstructivos y en los que tienen megacolon
Antraquinonas (senna y cáscara sagrada). Heces blandas o o megarrecto.
551
La impacción fecal se debe tratar antes de iniciar los complementos Propiedades de diferentes fibras alimentarias
de fibra. El meteorismo es el efecto secundario más frecuente de
los productos de fibra soluble (tal vez por la fermentación colónlca), Cuadro 2.2.
pero por lo regular disminuye con el tiempo. Los preparados de
SOLUBILIDAD EN PORCENTAJE
policarbófilo cálcico liberan Ca2+ en el tubo digestivo y por tanto TIPO DE FIBRA
lo deben evitar pacientes que necesitan restringir su ingesta de AGUA FERMENTADO
calcio o que toman tetraciclina. Los laxantes de masa sin azúcar No poüsacáridos
pueden contener aspartame y no se deben emplear en pacientes Lignina Deficiente O
con fenilcetonuria. Se han comunicado reacciones alérgicas al Celulosa Deficiente 15
Psyllium. Polisacáridos sin
Compuestos osmóticamente activos celulosa
Hemicelulosa Satisfactoria 56 a87
Laxantes salinos Mucílagos y gomas Satisfactoria 85 a 95
Pectinas Satisfactoria 90 a95
Los laxantes que contienen cationes de magnesio o aniones
de fosfato por lo general se llaman laxantes salinos: sulfato de Se utilizan en dosis altas para un efecto catártico rápido y en dosis
magnesio, hidróxido de magnesio, citrato de magnesio y fosfato bajas para un efecto laxante.
de sodio. Se considera que su acción catártica se debe a la
Se deben utilizar preparados que contienen magnesio y fosfato
retención de agua mediada por la presión osmótica que luego
con precaución o evitarse en pacientes con insuficiencia renal,
estimula la peristalsis. Otros mecanismos pueden contribuir a sus
cardiopatía o anomalías electrolíticas preexistentes lo mismo que
efectos, entre ellos la producción de mediadores inflamatorios. Los
en pacientes con tratamiento diurético. Los pacientes que toman
laxantes que contienen magnesio pueden estimular la liberación
>45 mi de fosfato de sodio en un preparado intestinal prescrito
de colecistocinina, lo cual lleva a la acumulación intraluminal de
pueden experimentar cambios electrolíticos que plantean un riesgo
líquidos y electrólitos y a un incremento de la motilidadintestinal.
para la aparición de deshidratación sintomática, insuficiencia renal,
Se estima que por cada meq adicional de Mg2+ en la luz intestinal,
acidosis metabólica, tetania por hipocalciemia e incluso muerte en
el peso de las heces aumenta -7 g. La dosis usual de sales de
grupos de pacientes vulnerables.
magnesio contiene 40 a 120 meq de Mg2+ y produce 300 a 600
mi de heces al cabo de 6 hrs. Glúcidos no digeribles y alcoholes
El sabor intensamente amargo de algunos preparados puede La lactulosa es un disacárido sintético de galactosa y fructosa que
desencadenar náuseas y puede disimularse con jugos de cítricos. resiste a la actividad de la disacaridasa intestinal. Este y otros
Las sales de fosfato se absorben mejor que los compuestos a glúcidos no absorbibles como el sorbitol y el manitol son hidrolizados
base de magnesio y por tanto se deben administrar en dosis más en el colon para formar ácidos grasos de cadena corta, los cuales
altas para provocar la catarsis. El preparado de fosfato de sodio estimulan la motilidad propulsora colónica al extraer osmóticamente
intensamente amargo de algunos preparados puede desencadenar agua hacia la luz intestinal. El sorbitol y la lactulosa tienen la misma
náuseas y puede disimularse con jugos de cítricos. eficacia en el tratamiento del estreñimiento causado por opioides y
vincristina, en el estreñimiento de los ancianos y en el estreñimiento
Las sales de fosfato se absorben mejor que los compuestos a
crónico idiopático.
base de magnesio y por tanto se deben administrar en dosis más
altas para provocar la catarsis. Los preparados de fosfato de Están disponibles en soluciones al 70% las cuales se administran
sodio que se utilizan con más frecuencia son una solución oral y en dosis de 15 a 30 ml por las noches, con incrementos que son
comprimidos. Los productos de fosfato de sodio orales de venta necesarios hasta 60 ml al día en dosis fraccionadas. Los efectos
sin receta para limpiar el intestino fueron retirados del comercio pueden no presentarse durante 24 a 48 h después de administrada
en 2008 tras la determinación por la FDA de que sólo debía la primera dosis. El malestar o la distensión abdominal y la
disponerse de medicamentos de receta para este fin. Se deben flatulencia son relativamente frecuentes en los primeros días del
evitar los fosfatos orales en pacientes con riesgo (en los ancianos, tratamiento, pero por lo general desaparecen con la administración
en pacientes con enfermedades intestinales o disfunción renal y continua. A algunos pacientes no les gusta el sabor dulce de la
en los pacientes que están recibiendo inhibidores de la enzima presentación; la dilución con agua o la administración con jugo de
convertidora de la angiotensina [ACE], antagonistas del receptor fruta pueden encubrir el sabor. La lactulosa también se utiliza para
de angiotensina [ARB] y antiinflamatorios no esteroideos [NSAID]), tratar encefalopatía hepática.
para reducir la posibilidad de nefropatía aguda por los fosfatos y
Los pacientes con hepatopatía grave tienen una alteración de
los esquemas de dos dosis deben dividirse en tomas uniformes,
la capacidad para eliminar el amoniaco que proviene del colon,
de modo que la primera dosis se tome por la noche antes de
donde es producido por el metabolismo bacteriano de la urea
la exploración y la segunda 3 a 5 h antes de la exploración. La
fecal. El descenso del pH luminal que acompaña a la hidrólisis para
ingesta adecuada de líquido (1 a 3 L) es esencial con cualquier
formar ácido graso de cadena corta en el colon da por resultado
esquema de fosfato de sodio oral que se utilice para la preparación
"atrapamiento" del amoniaco por su conversión en el ion amonio
colónica.
polar. En combinación con los incrementos del tránsito colónico, este
tratamiento reduce notablemente las concentraciones circulantes
de amoniaco. La meta terapéutica en este trastorno es administrar
552
suficientes cantidades de lactulosa (por lo general 20 a 30 g, tres a tomar el aceite mineral "pesado" a la hora de acostarse y nunca se
cuatro veces al día) para producir dos a tres deposiciones blandas al debe administrar por vía oral el aceite mineral "ligero" (tópico).
día con un pH de 5 a 5.5.
laxantes estimulantes (irritantes)
Soluciones electrolíticas con polietilenglicol
Los laxantes estimulantes tienen efectos directos sobre los
Los polietilenglicoles de cadena larga (PEG; peso molecular -3 350 enterocitos, las neuronas entéricas y el músculo liso del tubo
Da) no se absorben bien y las soluciones de PEG son retenidas en digestivo. Estos fármacos probablemente desencadenan una
la luz intestinal debido a su naturaleza altamente osmótica. Cuando inflamación leve limitada en el intestino delgado y en el intestino
se utilizan en soluciones acuosas de PEG de gran volumen con grueso para favorecer la acumulación de agua y electrólitos y
electrólitos producen una catarsis eficaz y han reemplazado a los estimularla motilidad intestinal. Entre los mecanismos propuestos
fosfatos de sodio orales como los preparados más ampliamente están la activación de las vías de prostaglandina-AMP cíclico y
utilizados para la limpieza del colon antes de procedimientos NO-GMP cíclico, la producción del factor activador de plaquetas
radiológicos, quirúrgicos y endoscópicos. Por lo general se toman (véase antes) y la inhibición de la Na+,K+-ATPasa. En este grupo
240 mi de esta solución cada 10 minutos hasta que se consumen4 se incluyen los derivados del difenilmetano, las antraquinonas y el
L o el líquido que se expulsa por el recto es claro. Para evitar la ácidoricinoleico.
transferencia neta de iones a través de la pared intestinal, estos
Derivados del difenilmetano
preparados contienen una mezcla isotónica de sulfato de sodio,
bicarbonato de sodio, cloruro de sodio y cloruro de potasio. El bisacodilo es el único derivado de difenilmetano disponible en
Estados Unidos. Se comercializa en comprimidos regulares y con
La actividad osmótica de las moléculas de PEG retiene el agua
capa entérica y también en supositorios para la administración
añadida
rectal. La dosis diaria oral habitual de bisacodilo es de 10 a 15 mg
y la concentración de electrólitos asegura que los desplazamientos
en los adultos y de 5 a 10 mg en los niños de 6 a 12 años de
iónicos sean escasos o nulos. Los PEG (sin electrólitos) también
edad. El fármaco necesita hidrólisis por las esterasas endógenas
se están utilizando cada vez más en dosis más pequeñas (250
en el intestino para activarse de manera que los efectos laxantes
a 500 mi al día) para el tratamiento del estreñimiento en casos
después de una dosis oral por lo general no se producen en <6
difíciles. Actualmente se comercializa una forma de polietilenglicol
h; al administrar sea la hora de acostarse, producirá su efecto a
3 350 en polvo para el tratamiento a corto plazo (~2 semanas) del
la siguiente mañana. Los supositorios tienen una acción mucho
estreñimiento esporádico, aunque se ha prescrito el compuesto sin
más rápida, al cabo de 30 a 60 mino Debido a la posibilidad de
riesgo por periodos más prolongados en la práctica clínica. La dosis
que se presente un colon no funcional atónico, no se debe utilizar
habitual es 17 g de polvo por día en 240 mi de agua. El preparado no
bisacodilo por más de 10 días consecutivos. El bisacodilo es
contiene electrólitos, de manera que volúmenes más altos pueden
excretado principalmente en las heces; 5% se absorbe y se excreta
representar un riesgo de cambios iónicos. Al igual que con otros
en la orina como un glucurónido.
laxantes, el uso prolongado, frecuente o extenso puede dar por
resultado dependencia o desequilibrio electrolítico. La sobredosis puede desencadenar catarsis y déficit de líquidos y
Compuestos humectantes de las heces y emolientes electrólitos. Los difenilmetanos pueden lesionar la mucosa e iniciar
una respuesta inflamatoria en el intestino delgado y el colon. Para
Las sales de docusato son tensoactivos aniónicos que reducen la evitar la activación del fármaco en el estómago con irritación gástrica
tensión de superñcie de las heces al permitir la mezcla de sustancias y cólica consecutivos, los pacientes deben deglutir los comprimidos y
acuosas y lipídicas, reblandeciendo las heces y facilitando la masticarlos o fragmentarios y evitar leche o antiácidos en la primera
defecación. Sin embargo, estos compuestos también estimulan la hora después de la ingestión de bisacodilo. La fenolftaleína, que en
secreción de líquido y electrólitos en el intestino (posiblemente por un un tiempo fue el componente más utilizado en los laxantes, se ha
incremento del AMP cíclico de la mucosa) y alteran la permeabilidad retirado del comercio en Estados Unidos debido a la posibilidad de
de la mucosa intestinal. El docusato sódico (sulfosuccinato sódico provocar cáncer. La oxifenisatina, otro fármaco antiguo, se retiró
de dioctilo) y el docusato cálcico (sulfosuccinato cálcico de dioctilo) debido a su hepatotoxicidad. El picosulfato sódico es un derivado de
se comercializan en varias formas de administración. Pese a su uso difenilmetano ampliamente disponible fuera de Estados Unidos. Es
generalizado, estos fármacos tienen una eficacia limitada en el mejor hidrolizado por las bacterias colónicas en su forma activa y de ahí
de los casos en la mayoría de los pacientes con estreñimiento. El que tenga una acción local sólo en el colon. Las dosis eficaces de
aceite mineral es una mezcla de hidrocarburos alifáticos obtenidos los derivados de difenilmetano varían hasta cuatro a ocho tantos en
de la vaselina. El aceite es indigerible y se absorbe sólo en un grado pacientes individuales. En consecuencia, las dosis recomendadas
limitado. Cuando se toma aceite mineral por vía oral durante dos son ineficaces en algunos enfermos pero pueden producir cólicos y
o tres días, penetra y reblandece las heces y puede interferir en una secreción excesiva de líquido en otros.
la resorción de agua. Los efectos secundarios del aceite mineral
laxantes derivados de la antraquinona.
evitan su uso regular y comprenden la interferencia en la absorción
de sustancias liposolubles (como las vitaminas), presentación de Estos derivados de plantas como sábila, cáscara sagrada y sena
reacciones de cuerpo extraño en la mucosa intestinal y otros tejidos comparten un núcleo de antraceno tricíclico con grupos hidroxilo,
y la filtración del aceite más allá del esfínter anal. metilo o carboxilo para formar monoantronas, tales como reína y
frángula. Las monoantronas irritan la mucosa oral; sin embargo,
También se pueden presentar complicaciones infrecuentes como
neumonitis lipídica debida a broncoaspiración, por lo que no se debe
553
el proceso de envejecimiento o desecado las convierte en formas La lubiprostona es un activador prostanoide de los conductos de CI-.
diméricas (diantronas) o glucosídicas más inocuas. Este proceso es El fármaco al parecer se une a los receptoresEP4 relacionados con
neutralizado por la acción bacteriana en el colon para generar las la activación de la adenililciclasa, lo cual lleva a una intensificación
formas activas. de la conductancia apical deCI-; no se ha determinado con certeza
la identidad de los conductos del CI- que intervienen, posiblemente
La senna se obtiene de las hojas secas de Cassia acutifolioo
CFTR yCIC-2. En tiempos recientes se comenzó a utilizar la
Cassia angustifolia y contiene los glucósidos de reína diantrona
lubiprostonapara tratar el estreñimiento crónico en adultos y en
(senósidos A y B). La cáscara sagrada se obtiene de la corteza del
el síndrome de intestino irritable con estreñimiento (IBS-C, bowel
árbol espino cerval y contiene los glucósidos barbaloína y crisaloína.
syndrome whith constipation).
La barbaloína también se encuentra en la sábila. La planta de
ruibarbo también produce compuestos antraquinónicos que se El fármaco favorece la secreción de un líquido rico en cloruro y
han utilizado como laxantes. Las antraquinonas también pueden mejora la consistencia de las heces y favorece un aumento de la
sintetizarse; sin embargo, la monoantrona sintética dantrón fue frecuencia al activar de manera refleja la motilidad. Se ha observado
retirada del comercio estadounidense por preocupaciones en torno que una dosis de 8 IJg dos veces al día es eficaz en el IBSC,
a una posible carcinogenia. Además, todos los productos de sábila aunque se administran dosis más altas (24 IJg dos veces al día)
y cáscara sagrada que se comercializan como laxantes han sido en el estreñimiento crónico. El fármaco tiene una biodisponibilidad
clasificados por la FDA en general como agentes no reconocidos deficiente y sólo actúa en la luz del intestino. Algunos efectos
como seguros y eficaces para uso sin receta debido a la falta de secundarios de la lubiprostona son náuseas, cefalea, diarrea,
información científica sobre su potencial para provocar cáncer. reacciones alérgicas y disnea. Otra clase de compuestos secretores
Aunque estos compuestos todavía pueden venderse sin receta está representada por la linaclotida, un péptido de 14 aminoácidos
en Estados Unidos, legalmente no se pueden comercializar para que es agonista de la guanilato ciclasa C y que estimula la secreción
utilizarse como laxantes. Este criterio es médicamente prudente, y la motilidad. Este compuesto ofrece perspectivas favorables en
pero puede provocar una nostalgia por los tiempos pasados en los el tratamiento del IBS-C y el estreñimiento crónico y al parecer
seguidores de Joyce, quienes recuerdan que la cáscara sagrada, la se acompaña de pocos efectos secundarios importantes (Gale,
corteza sagrada, funcionaba bien para Leopold Bloom en Dublín, el 2009). Investigaciones recientes en roedores indican que puede ser
16 de junio de 1904: antinociceptivo y reducir el dolor visceral (Eutamene et al., 2009), un
factor importante en el lBS-C.
Fármacos procinéticos y otros compuestos para tratar el
estreñimiento Estreñimiento causado por opioides
Si bien varios de los compuestos ya descritos estimulan la motilidad, Los opioides son la principal clase de analgésicos que se utilizan en
lo hacen de manera inespecífica o indirecta. En cambio, el término el tratamiento y la paliación del cáncer y también para otros estados
procinético por lo regular se reserva para los fármacos que que cursan con dolor crónico. Los opioides producen estreñimiento
intensifican el tránsito del tubo digestivo a través de la interacción grave, lo cual limita notablemente su aceptabilidad y reduce bastante
con receptores específicos que participan en la regulación de la la calidad de vida. Los laxantes y los métodos dietéticos a menudo
motilidad. Compuestos más recientes, como el potente agonista de son ineficaces para tratar el estreñimiento provocado por los
receptor5-HT4 prucaloprida, son útiles para tratar el estreñimiento opioides. Un método promisorio es la prevención del estreñimiento
crónico. Otro compuesto potencialmente útil es el misoprostol, provocado por los opioides mediante antagonistas del receptor
unanálogo de prostaglandina sintético que se utiliza principalmente opioide uque tienen una acción periférica y que específicamente
para proteger contra las úlceras gástricas que se producen por el se dirigen a la causa fundamental de este trastorno, sin limitar la
empleo de los NSAID. analgesia que se produce al nivel central.
Las prostaglandinas pueden estimular las contracciones colónicas, La metilnaltrexona fue autorizada por la FDA en2008 para
sobre todo en el colon descendente y esto contribuye a la diarrea el tratamiento del estreñimiento provocado por opioides. La
que limita la utilidad del misoprostol como un gastroprotector. Sin aprobación se basó en estudios multicéntricos que mostraron una
embargo, esta propiedad se puede utilizar con fines terapéuticos en eficacia satisfactoria para iniciar las deposiciones después de la
pacientes que tienen un estreñimiento resistente al tratamiento. La inyección del fármaco en pacientes con neoplasias malignas en
colquicina (colchicina), un inhibidor de la formación de microtúbulos etapa terminal en un centro de cuidados paliativos. Cuando se
que se usa para tratar la gota también ha mostrado eficacia en el administró metilnaltrexona (0.15 a 0.3 mg/kg) en forma repetida
estreñimiento (se desconoce su mecanismo de acción), pero su cada tercer día durante dos semanas, se presentaron deposiciones
toxicidad ha limitado su uso generalizado. Un nuevo compuesto en 50% de los pacientes, en comparación con 8 a 15% de los
biológico, la neurotrofina-3 (NT -3), en tiempos recientes ha pacientes que recibían placebo (Holzer, 2009). Otro antagonista
mostrado eficacia para mejorar la frecuencia y la consistencia de opioideu, alvimopán (0.5 a 1 mg dos veces al día durante seis
las heces y disminuir el pujo, también por un mecanismo de acción semanas) también se ha evaluado en este contexto y aumentó las
desconocido. Un nuevo avance en el tratamiento del estreñimiento deposiciones espontáneas y mejoró otros síntomas de estreñimiento
es la introducción de fármacos que intensifican la secreción del provocado por los opioides sin afectar a la analgesia (Holzer, 2009).
líquido a través de su acción local sobre los conductos iónicos en el El estreñimiento provocado por opio id es representa una aplicación
epitelio colónico, para favorecer la secreción. extraoficial para el alvimopán.
554
íleo posoperatorio manera rigurosa su toxicidad y eficacia. Los enemas repetidos
con agua corriente u otras soluciones hipotónicas pueden causar
El íleo posoperatorio designa la intolerancia a la ingestión de
alimentos y la obstrucción no mecánica del intestino que ocurre hiponatriemia; los enemas repetidos con soluciones que contienen
después de tratamiento quirúrgico abdominal y no abdominal. fosfato de sodio pueden causar hipocalcemia.
Por lo general dura uno a tres días después dela intervención Asimismo, se sabe que los enemas que contienen fosfato alteran
quirúrgica con cierta variación en toda la longitud del intestino. el aspecto de la mucosa rectal y contribuyen a la nefropatía por
La patogenia es compleja y es una combinación de activación de fosfatos aguda en los pacientes susceptibles. La glicerina es un
reflejos inhibidores neurales en los que participan los receptores trihidroxialcohol que se absorbe por vía oral pero que hace las veces
opioides uentéricos y la activación de mecanismos inflamatorios de un fármaco higroscópico y lubricante cuando se administra por
locales que reducen la contractilidad del músculo liso. El trastorno vía rectal. La retención de agua resultante estimula el peristaltismo
es exacerbado por los opioides, que constituyen el fundamento de y por lo general produce una deposición en menos de una hora.
la analgesia posoperatoria. Aún no se ha determinado el grado en La glicerina es para uso rectal únicamente y se administra en una
que los opioides endógenos intervienen en el íleo posoperatorio. sola dosis diaria como un supositorio rectal de 2 o 3 g o como 5 a
El íleo posoperatorio prolongado es difícil de tratar y por tanto se 15 mi de una solución de enema al 80%. La glicerina rectal puede
realizan esfuerzos considerables para evitar su presentación, causar malestar local, sensación de ardor o hiperemia y hemorragia
lo que comprende el empleo de anestésicos epidurales, las (mínima). Algunos supositorios de glicerina contienen estearato de
intervenciones con invasión mínima y la administración reducida sodio, lo cual puede causar irritación local. Otro compuesto para
de narcóticos. Los compuestos procinéticos no suelen tener mucho el estreñimiento esporádico es la distensión rectal para iniciar el
efecto en este trastorno, pero últimamente surgieron dos nuevos efecto laxante. Cuando se administran supositorios que contienen
compuestos terapéuticos que son útiles para disminuir el tiempo bicarbonato de sodio y bitartrato de potasio, el supositorio produce
de restablecimiento gastrointestinal después de las intervenciones C02, el cual inicia una deposición en un lapso de 5 a 30 minutos.
quirúrgicas. El alvimopán es un antagonista de receptor de optoíoeude
ANTIDIARREICOS
acción periférica restringida que está autorizado por la FDA para
algunas indicaciones después de las intervenciones quirúrgicas (12 Diarrea: principios generales y enfoque en el tratamiento
mg antes de la operación y luego una vez al día hasta por siete días
La diarrea (del griego y el latín: día, a través de, y rheein, fluir o correr)
o hasta el alta; sin superar 15 dosis en total). La metilnaltrexona
no necesita ninguna definición para las personas que padecen "la
es otro antagonista de receptor de opioide restringido de acción
evacuación demasiado rápida de heces demasiado líquidas". Los
periférica que carece de acciones antianalgésicas. Supuestamente
científicos suelen definir la diarrea como un peso de líquido excesivo;
la metilnaltrexona intensificó el tránsito del tubo digestivo, pero no
200 g al día representa el límite superior del peso de agua fecal
redujo el tiempo hasta el alta de los pacientes en comparación con
normal para los adultos sanos en los países occidentales. Puesto
los métodos normales (Holzer, 2009). Está autorizado por la FDA
que el peso de las heces en gran parte está determinado por el
para el tratamiento del estreñimiento provocado por opioides en
agua fecal, casi todos los casos de diarrea se deben a trastornos del
pacientes que reciben tratamiento paliativo cuando es insuficiente
transporte de agua y electrólitos en el intestino. Una apreciación y
el tratamiento con laxantes. El dexpantenol es el alcohol del ácido
reconocimiento de los procesos causal es subyacentes en la diarrea
pantoténico (vitaminaB5). El fármaco es un congénere del ácido
facilita el tratamiento eficaz. Desde una perspectiva mecanicista, la
pantoténíco..un precursor de la coenzima A que hace las veces de
diarrea puede ser causada por un incremento de la carga osmótica
un cofactor en la síntesis de ACh por la colina acetiltransferasa. Se
en el intestino (lo que da por resultado retención de agua en la luz);
ha propuesto que actúa intensificando la síntesis de ACh.
secreción excesiva de electrólitos yagua hacia la luz intestinal;
La ACh es el principal transmisor excitador del intestino. Se utiliza exudación de proteína y líquido de la mucosa; y alteración de la
dexpantenol como una inyección en el periodo pos operatorio motilidad intestinal que produce un tránsito rápido (y disminución
inmediato tras intervenciones abdominales mayores con objeto de de la absorción de líquido).
minimizar la presentación de íleo paralítico. Se aplica por inyección
En la mayoría de los casos, múltiples procesos son afectados de
intramuscular (200 a 500 mg) de inmediato y luego 2 h después
manera simultánea, lo que lleva a un incremento neto del volumen
y cada seis horas posteriores a esto hasta que se ha resuelto la
y el peso de las heces lo cual se acompaña de aumentos de la
situación. Puede causar hipotensión leve y disnea al igual que
fracción del contenido de agua. Muchos pacientes con diarrea de
irritación local.
instauración súbita tienen una afectación benigna y autolimitada
Enemas y supositorios que no necesita tratamiento ni evaluación. En los casos graves,
la deshidratación y los desequilibrios electrolíticos constituyen el
Los enemas suelen utilizarse por sí solas o como auxiliares en los
principal riesgo, sobre todo en los lactantes, los niños y los ancianos
procedimientos de preparación intestinal, para vaciar el material
débiles. Por tanto, la rehidratación oral es la medida fundamental
sólido retenido en el colon distal o el recto. La distensión intestinal
en los pacientes con enfermedades agudas que producen diarrea
sin duda producirá un reflejo de evacuación en la mayoría delas
importante. Esto tiene especial importancia en los países en vías
personas y casi cualquier forma de enema, incluida la solución
de desarrollo donde el empleo de estos tratamientos salva muchos
salina normal, puede tener este efecto. Los enemas especializados
millares de vidas cada año. Este tratamiento aprovecha el hecho de
contienen sustancias adicionales que son osmóticamente activas
que el cotransporte de agua y electrólitos ligado a los nutrimentos se
o que producen irritación. Sin embargo, no se ha evaluado de
555
mantiene intacto en el intestino delgado en la mayoría de los casos biliares, que puede producir esteatorrea a causa de la formación
de diarrea aguda. La absorción de sodio y cloruro está vinculada inadecuada de micelas que son necesarias para la absorción de
a la absorción de glucosa por el enterocito; esto va seguido de los lípidos. En tales pacientes, el empleo de colestiramina agrava
desplazamiento de agua en la misma dirección. la diarrea. El fármaco también ha tenido un papel histórico en el
tratamiento de la diarrea leve relacionada con antibióticos y la colitis
Una mezcla equilibrada de glucosa y electrólitos en volúmenes
leve debida a Clostridium difficile.
equivalentes a las pérdidas puede prevenir por tanto la
deshidratación. Ésta se puede proporcionar mediante muchas Sin embargo, su empleo en las diarreas infecciosas por lo general
fórmulas premezcladas disponibles en el comercio que contienen no es recomendable pues puede disminuir la eliminación del
soluciones de electrólitos y glucosa o fisiológicas a base de arroz. microorganismo patógeno del intestino. En pacientes en quienes se
La farmacoterapia de la diarrea en los adultos se debe reservar sospecha una diarrea provocada por sales biliares, se puede dar
para los pacientes con síntomas importantes o persistentes. una prueba de tratamiento con colestiramina en una dosis de 4 9
Los antidiarreicos inespecíficos por lo general no resuelven la de la resina detectada (cuatro veces al día). Si resulta eficaz, se
fisiopatología subyacente que interviene en la diarrea. La principal puede ajustar la dosis reduciéndola para lograr la frecuencia de
utilidad es proporcionar alivio sintomático en los casos leves de deposiciones conveniente. La resina de colestiramina también es
diarrea aguda. Muchos de estos compuestos actúan disminuyendo útil para aliviar el prurito que acompaña a la obstrucción parcial de
la motilidad intestinal y se deben evitar en la medida de lo posible en las vías biliares yen trastornos como la cirrosis biliar primaria. En
las enfermedades diarreicas agudas causadas por microorganismos estos trastornos, se considera que los ácidos biliares excesivos se
invasivos. En tales casos, estos fármacos encubren el cuadro depositan en la piel y producen irritación. La colestiramina aumenta
clínico, retrasan la eliminación de los microorganismos y aumentan la secreción fecal de ácidos biliares y reduce las concentraciones
el riesgo de invasión sistémica por los microorganismos infecciosos; circulantes y finalmente sistémicas con alivio del prurito en un lapso
también pueden desencadenar complicaciones locales, tales como de -1 a 3semanas.
megacolon tóxico. Bismuto
Compuestos formadores de masa e hidroscópicos
Se han utilizado los compuestos de bismuto para tratar diversas
Los coloides hidrofílicos y poco fermentables o polímeros como enfermedades y síntomas del aparato digestivo por siglos, aunque
la carboximetilcelulosa y el policarbófilo cálcico absorben agua aún no se ha dilucidado del todo su mecanismo de acción. Las
e incrementan el volumen de las heces (el poñcarbóñlo cálcico formulaciones de subsalicilato de bismuto son un preparado que
absorbe 60 veces su peso en agua). Por lo general se utilizan para se vende sin receta y que se calcula que utiliza 60% de los hogares
el estreñimiento pero a veces son útiles en la diarrea episódica estadounidenses. Es un complejo de cristal que consta de bismuto
aguda y en las diarreas crónicas leves en los pacientes que padecen trivalente y salicilato suspendidos en una mezcla de arcilla de
síndrome de intestino irritable. No se ha esclarecido el mecanismo silicato de aluminio de magnesio. En el pH bajo del estómago, el
de este efecto, pero es posible que funcionen como geles y subsalicilato de bismuto reacciona con el ácido clorhídrico para
modifiquen la textura y la viscosidad de las heces y produzcan la formar oxicloruro de bismuto y ácido salicílico. Aunque99% del
percepción de una disminución de la fluidez de las heces. Algunos bismuto es eliminado sin alteraciones y no se absorbe en las heces,
de estos compuestos también pueden fijar toxinas bacterianas y el salicilato se absorbe en el estómago y el intestino delgado. Por
sales biliares. Las arcillas como la caolina (un silicato de aluminio consiguiente, el producto tiene la misma advertencia en relación
hidratado) y otros silicatos como la atapulgita (disilicato de aluminio con el síndrome de Reye que otros salicilatos y los pacientes que
de magnesio) fijan agua con avidez (la atapulgita absorbe ocho toman otras formas de salicilatos deben tomar en cuenta el traslape
veces su peso en agua) y también pueden fijar enterotoxinas. Sin del efecto adverso. Se piensa que el bismuto tiene efectos anti
embargo, la fijación no es selectiva y puede afectar a otros fármacos secretores, antiinflamatorios y antimicrobianos.
y nutrimentos; es por esto que es mejor evitar estos fármacos en las
Asimismo, alivia la náusea y los cólicos abdominales. La arcilla
primeras dos a tres horas después de tomar otros medicamentos.
presente en las formulaciones genéricas también puede tener otros
Una mezcla de caolina y pectina (un polisacárido vegetal) es un
beneficios adicionales en la diarrea, pero esto no está claro. Se ha
medicamento de venta sin receta popular y proporciona alivio
utilizado ampliamente el subsalicilato de bismuto para evitar y tratar
sintomático útil en la diarrea leve.
la diarrea del viajero, pero también es eficaz en otras formas de
Fijadores de ácido biliar diarrea episódica y en la gastroenteritis aguda. En la actualidad,
el uso antibacteriano más frecuente de este compuesto es en el
La colestiramina, el colestipol y el colesevelam fijan eficazmente
tratamiento de Helicobacter pylori.
ácidos biliares y algunas toxinas bacterianas. La colestiramina es
útil para tratar la diarrea provocada por sales biliares, como en los Una dosis recomendada del subsalicilato de bismuto (30 mi del
pacientes en los que se resecó la porción distal del íleon. En ellos hay líquido de potencia regular o dos comprimidos) contiene cantidades
una interrupción parcial de la circulación entero hepática normal de aproximadamente iguales de bismuto y salicilato (262 mg cada
las sales biliares y esto da por resultado concentraciones excesivas uno). Para el control de la indigestión, las náuseas o la diarrea, se
que llegan al colon y estimulan la secreción de agua y electrólitos. repite la dosis cada 30 a 60 minutos, según sea necesario, hasta por
Los pacientes con resección ileal considerable (por lo general> 100 ocho veces al día. Los productos de bismuto tienen un prolongado
cm) tarde o temprano presentan un agotamiento neto de sales historial de tolerabilidad en las dosis recomendadas, aunque en los
556
lactantes y los pacientes debilitados es posible que se presente Si no ocurre una mejoría clínica de la diarrea aguda al cabo de
retención de heces. Las evacuaciones oscuras (a veces confundidas 48 h, se debe suspender la loperamida. Las dosis diarias máximas
con melena) y la tinción negruzca de la lengua en relación con los recomendadas en los niños son 3 mg para los de dos a cinco años
compuestos de bismuto se deben al sulfuro de bismuto que se de edad, 4 mg para los de seis a ocho años de edad y 6mg para los
forma en una reacción entre el fármaco y los sulfuros bacterianos de ocho a 12 años de edad. No se recomienda la loperamida para
en el tubo digestivo. utilizarse en los niños <2 años de edad.
Probióticos Se ha demostrado que la loperamida es eficaz contra la diarrea
El tubo digestivo contiene una vasta microflora comensal que es del viajero, utilizada sola o en combinación con antimicrobianos
necesaria para conservar la salud. Las alteraciones en el equilibrio o (trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol o una fluoroquinolona).
la composición de la microflora intervienen en la diarrea relacionada Asimismo, se ha utilizado la loperamida como tratamiento
con antibióticos y posiblemente con otros estados patológicos. complementario en casi todas las formas de diarrea crónica y con
La administración de bacterias no patógenas para recolonizar el escasos efectos adversos. La loperamida carece del potencial de
intestino es un campo de investigación intensa (Sartor, 2005). Los abuso importante y es más eficaz para el tratamiento de la diarrea
preparados probióticos que contienen diversas cepas bacterianas que el difenoxilato. Sin embargo, la sobredosis puede dar por
han mostrado cierto grado de beneficio en trastornos diarreicos resultado depresión del sistema nervioso central (sobre todo en los
agudos, diarrea relacionada con antibióticos y diarrea infecciosa, niños) e íleo paralítico. En los pacientes con enfermedad intestinal
pero la mayor parte de los estudios clínicos ha sido pequeña y por inflamatoria activa que afecta al colon, se debe utilizar la loperamida
tanto las conclusiones son limitadas. Puesto que estos fármacos con gran precaución, si es que se usa, para evitar que se presente
por lo general son tolerables, su uso continúa pese a evidencia un megacolon tóxico.
principalmente anecdótica de la eficacia. La loperamida N-óxido, un compuesto en etapa de investigación, es
Fármacos antimotilidad y antisecretores un profármaco específico del sitio; está concebido químicamente
para controlar la liberación de loperamida en la luz intestinal y de
Opioides esta manera reduce su absorción sistémica.
Los opioides se siguen utilizando ampliamente en el tratamiento de Difenoxilato y difenoxina
la diarrea. Ejercen su acción por diversos mecanismos diferentes
mediados principalmente por los receptores opioides sobre El difenoxilato y su metabolito activo difenoxina (ácido difenoxílico)
los nervios entéricos, las células epiteliales y el músculo. Esos son derivados de la piperidina que tienen una relación estructural
mecanismos comprenden los efectos sobre la motilidad intestinal con la meperidina.Como antidiarreicos, el difenoxilato y la
(receptores u), la secreción intestinal (receptores ~ o absorción difenoxina son un poco más potentes que la morfina. Los dos
(receptores ~y ~. Los antidiarreicos de uso frecuente como el compuestos se absorben ampliamente después dela administración
difenoxilato, la difenoxina y la loperamida tienen una acción principal oral y se alcanzan concentraciones máximas al cabo de 1 a 2 h·
a través de los receptores de opioides uperiféricos y son preferibles el difenoxilato se desesterifica con rapidez a difenoxina, la cual
a los opioides que penetran el SNC. se elimina con una semivida de -12 h. Los dos fármacos pueden
producir efectos sobre el SNC cuando se utilizan en dosis más altas
Loperamida (40 a 60 mg por día) y por tanto tienen el potencial de abuso o de
La loperamida, un derivado de la butiramida de piperidina con adicción. Están disponibles en preparados que contienen pequeñas
actividad sobre el receptor ~, es un antidiarreico activo por vía dosis de atropina (consideradas subterapéuticas) para desalentar el
oral. El fármaco tiene una potencia 40 a 50 veces mayor que la abuso y la sobredosis deliberada: 25 ~g de sulfato de atropina por
morfina como antidiarreico y no penetra bien en el SNC. Aumenta comprimido con 2.5 mg de clorhidrato de difenoxilato o 1 mg de
los tiempos de tránsito del intestino delgado y de la boca al ciego. clorhidrato de difenoxina. La dosis usual es de dos comprimidos al
La loperamida también aumenta el tono del esfínter anal, un efecto principio, luego un comprimido cada 3 a4 h, sin sobrepasar ocho
que puede tener utilidad terapéutica en algunos pacientes que comprimidos al día. Con el uso excesivo o la sobredosis, puede
padecen incontinencia anal. Además, la loperamida tiene actividad presentarse estreñimiento y (en trastornos inflamatorios del colon)
anti secretora contra la toxina del cólera y algunas formas de toxina megacolon tóxico. En dosis altas, estos fármacos producen efectos
de Escherichia coli, supuestamente al actuar sobre los receptores en el SNC, así como efectos anticolinérgicos por la atropina (boca
ligados a Gi y contrarrestar el incremento del AMP cíclico celular seca, visión borrosa, etc.).
generado en respuesta a las toxinas. Otros opioides que se utilizan para tratar la diarrea son la codeína
Debido a su eficacia y tolerabilidad, la loperamida se comercializa (en dosis de 30 mg administrados tres o cuatro veces al día) y
para la distribución por venta sin receta y está disponible en compuestos que contienen opio. El paregórico (tintura de opio
cápsulas, solución y comprimidos masticables. Tiene una acción alcanforada) contiene el equivalente de 2 mg de morfina por 5
rápida después de una dosis oral, con concentraciones plasmáticas mi (DA mg/ml); la tintura desodorizada de opio, que es 25 veces
máximas que se alcanzan al cabo de 3 a 5 h. Tiene una semivida de más potente, contiene el equivalente de 50 mg de morfina por 5
11 h Y experimenta un metabolismo hepático considerable. La dosis mi (10 mg/ml). Las dos tinturas a veces se confunden al prescribir
habitual del adulto es 4 mg al principio seguidos de 2mg después y dispensar, lo que da por resultado sobredosis peligrosas. La
de cada defecación semisólida subsiguiente, hasta 16mg por día. dosis antidiarreica de la tintura de opio en los adultos es 0.6 mi
557
(equivalente a 6 mg de morfina) cuatro veces al día. La dosis de Uno de éstos es la simeticona, una mezcla de polímeros de siloxano
adulto del paregórico es 5 a 10 mi (equivalente a 2 a 4 mg de estabilizados con dióxido de silicona. La simeticona es un líquido
morfina) una a cuatro veces al día. Se utiliza paregórico en los niños insoluble e inerte y no tóxico. Debido a su propiedad de colapsar las
en una dosis de 0.25 a 0.5 ml/kg (equivalente a 0.1 a 0.2 mg de burbujas al formar una capa delgada en su superficie es un eficaz
morfina/kg) una a cuatro veces al día. Las encefalinas son opioides agente antiespumante. Aunque puede ser eficaz para disminuir los
endógenos que son neurotransmisores entéricos importantes. Las volúmenes de gases en el tubo digestivo, no está claro si esto logra
encefalinas inhiben la secreción intestinal sin afectar la motilidad. un efecto terapéutico.
El racecadotril (acetorfán), un dipéptido inhibidor de la encefalinasa,
La simeticona se comercializa en comprimidos masticables,
refuerza los efectos de las encefalinas endógenas sobre el receptor
cápsulas llenas de líquido, suspensiones y tiras desintegrables,
opioide oy produce un efecto antidiarreico.
sea en forma individual o en combinación con otros fármacos de
FÁRMACOS ANTIFLA TULENCIA venta sin receta que comprenden antiácidos y otros digestivos. La
dosis usual en los adultos es 40 a 25 mg cuatro veces al día. El
Los "gases" son una molestia gastrointestinal frecuente pero
carbón activado también se puede utilizar solo o en combinación
relativamente vaga que se utiliza para referirse no sólo a la flatulencia
con simeticona pero no se ha demostrado de manera concluyente
y los eructos sino también al meteorismo o la sensación de plenitud.
que tenga gran beneficio. Se dispone de un preparado de alfa-
Aunque algunos síntomas pueden atribuirse directamente a los
galactosidasa de venta sin receta para reducir los gases producidos
gases intestinales excesivos, son muy populares los preparados de
por los frijoles cocidos.
venta sin receta y herbarios que se consideran como antiflatulentos.
558
CAPÍTULO 3. SOLUCIONES PARA LA HIDRATACIÓN PARENTERAL Y SALES
DE REHIDRATACIÓN ORAL
INTRODUCCION Figura 3.1. Distribución del Agua Corporal
A
La administración de soluciones por vía intravenosa G T
constituye una de las medidas terapéuticas más U O
importantes y frecuentemente utilizadas en Medicina A T
A
de Urgencias y Emergencias. Su objetivo principal C L
consiste en la corrección del equilibrio hidroelectrolítico O
alterado, hecho habitual en pacientes en estado crítico. R 60%
Su utilización constituye un arsenal terapéutico de vital P
O
importancia en un ámbito hospitalario, siendo R 40
tradicionalmente mal conocida e infravalorada a pesar A Lt..
de que el manejo de este tipo de tratamiento requiere L
conocimientos precisos sobre la distribución de Agua Trans-
líquidos corporales y la fisiopatología de los celular 1 Lt
desequilibrios hidroelectrolíticos y ácido básico.
Este aporte ocurre en mayor cuantía durante las Compartimiento Intracelular e Intersticial
primeras horas y días de estancia, dado que durante Entre estos compartimientos, el agua corporal circula
las mismas es cuando se lleva a cabo la reanimación fundamentalmente movida por las variaciones en la
del paciente que con frecuencia ingresa a un ámbito osmolaridad de cada uno de ellos. El agua se dirige
hospitalario por shock o hipotensión de cualquier desde un compartimiento con menor osmolaridad
etiología. Hay que tener muy presente que los líquidos hacia otro con mayor osmolaridad, hasta igualarlas.
por vía intravenosa deben ser administrados con la Así, cualquier 5"gradiente osmolar" es corregido. Entre
misma precaución e igual grado de conocimiento estos dos compartimientos, el gradiente de presión
(indicaciones, contraindicaciones, efectos adversos) hidrostática es irrelevante.
que se tiene para cualquier fármaco.
El factor fundamental en estos cambios de
En relación con el aporte de fluidos hay dos cuestiones osmolaridad es la concentración de sodio, por dos
esenciales que se plantean los clínicos a diario y que motivos.
se reflejan en las hipótesis de trabajo de los diversos
estudios y ensayos clínicos. Estas cuestiones son: 1. Porque es el de mayor influencia según la clásica
¿qué fluido aportar? y ¿cuánto fluido administrar y en fórmula de la osmolaridad:
cuánto tiempo?
Osmolaridad
DISTRIBUCIÓN DE LOS LÍQUIDOS CORPORALES (2 x Na+) + (glucemia/18) + (BUN/2,8) = 289 mOsml/1.
El agua y electrolitos del organismo se encuentran
distribuidos en distintos compartimentos en constante O lo que es lo mismo:
equilibrio (Fig. 3.1). El agua corporal total es Osmolaridad = (2 x Na+) + (glucemia/18) + (Urea/6)
aproximadamente de un 60% del peso corporal o de = 289 mOsm/1.
600 ml/kg con variaciones individuales, disminuyendo
con la edad y el contenido adiposo. El mayor volumen
se encuentra en el líquido intracelular en un 40% 2. Porque de los tres elementos que contribuyen a la
(VLlC) (400-450 ml/kg), mientras que el volumen de osmolaridad de ambos compartimientos, el sodio
líquido extracelular (VLEC) abarca el 20% o 150-200 es el único que no difunde libremente entre el
mI/ Kg. De ellos, 60-65 ml/kg representan el volumen compartimiento intracelular e intersticial, debido a
sanguíneo (volemia), distribuido un 15% en el sistema la acción de la bomba sodio/potasio (Na+/K+) que
arterial y el 85% en el sistema venoso (capacitancia) mantiene, con un alto consumo energético, un
siendo el volumen plasmático alrededor de 30-35 desequilibrio entre estos dos compartimientos,
ml/kg. El resto constituye el volumen del líquido indispensable para la supervivencia celular.
intersticial (VLI) que se sitúa entre 120-160 mi/kg. (Fig.
3.1).
559
Cuadro 3.1. Distribución Extracelular de los Electrolitos en los
Compartimientos Intra y Extracelular alimentos y una pequeña cantidad que es sintetizada como parte
Compartimiento Sodio Potasio
del metabolismo.
Intracelular 10 mEq/1 133 -153 mEq/1 Las pérdidas se producen por diversas vías. En condiciones
Extracelular 143 mEq/1 3,5 -5,3 mEq/1 normales, la vía más importante de pérdida es la vía urinaria
(unos 1,5 litros diarios); le sigue luego la llamada pérdida
A diferencia del sodio, la urea y la glucosa son capaces insensible a través de la piel (unos 350 mi) y de la respiración
de atravesar la barrera que separa los compartimientos (350 mi), y por último, la pérdida por sudor (100 mi) y por heces
intracelular e intersticial. La urea y la glucosa no se (100 mi). La pérdida por sudor puede variar en función del
comportan, en todo caso, de forma idéntica. La urea aumento de temperatura o con el ejercicio físico intenso.
difunde libremente y la glucosa lo hace en presencia de
insulina. Los demás electrolitos como el Ca++ y Mg++ Cuadro 3.3. Balance de líquidos
se muestran en el cuadro 3.2. Ingesta (ml) Límites (ml) Excreta (ml) Límites (ml)
Cuadro 3.2. Composición lónica del L1C y LEC Agua libre
500 – 3.000 Orina1.500 500 – 3.000
1.000
IONES LEC LIC IONES LEC LIC
Na+ 142 10 mEq/l HCO3 28 10 mEq/l Agua de los
Perdidas
mEq/l mEq/l alimentos 500 – 1.500 400 – 1.000
K+ 4 mEq/l 140 mEq/l Fosfatos 4 mEq/l 75 mEq/l
insensibles 800
1.000
Ca++ 3.4 mEq/l 0.0001 SO4 1 mEq/l 2 mEq/l Agua de 50 – 200
Heces 200 50 - 500
mEq/l oxidación 100
Mg++ 1.2 mEq/l 58 mEq/l Glucosa 90 0-20 mg/dl
mg/dl
Total 2.500 1.000 – 4.500 Total 2.500 1.000 – 4.500
Cl- 103 4 mEq/l Aminoácidos 30 200 mg/dl
mEq/l mg/dl
Requerimientos de electrolíticos y otros
Compartimiento intersticial e intravascular
Los requerimientos de electrolitos y otros son los siguientes.
Entre estos dos compartimientos, tanto el sodio como la
glucosa y la urea, difunden libremente, lo que Cuadro 3.4.
condiciona que la osmolaridad sea prácticamente
equivalente entre ambos, de forma permanente. La
pared de los capilares no es una barrera para ninguno Cuadro 3.4. Requerimiento de Electrolitos y otros
de ellos. No ocurre lo mismo con las moléculas de Ingesta Límites Excreta Límites
mayor tamaño, como son las proteínas, que no pueden (mEq) (mEq) (mEq) (mEq)
abandonar libremente el compartimiento intravascular, Orina 65 50 - 100
por lo que se genera un gradiente oncótico entre éste y Sodio 70 50-100
Heces 5 2 - 20
el compartimiento intersticial. Orina 90 5 - 120
Potasio 100 50-120
Entre estos dos compartimientos, el flujo (F) del agua Heces 10 2 - 40
corporal viene determinado por las denominadas Magnesio 30 5-60 Orina 20 2 – 20
fuerzas de Starling: la presión oncótica (PO) y la presión Calcio 15 2-50 Heces 3 2 – 50
hidrostática (PH), intersticiales (I) e intravasculares (V).
Proteína gr. 55 30-80 Orina 3 0 – 10
Nitrógeno gr. 8 4-12 Heces 12 2 - 30
Funciones del agua Calorías 1.800 3.000
• Regula la temperatura corporal
• Aporta líquidos para las secreciones glandulares Requerimientos básicos de líquidos I.V
• Es medio de transporte
Los requerimientos básicos de líquidos por vía intravenosa
• Mantiene la volemia deben calcularse de acuerdo al peso corporal de cada
• Mantiene la presión arterial paciente, como se muestra en el cuadro 3.5.
• Mantiene la función renal
Cuadro 3.5. Requerimientos Básicos de Líquidos I.V.
• Mantiene la concentración normal de electrolitos
• Forma el medio acuoso donde se desarrollan los Peso (Kg) Necesidades de líquidos I.V.
procesos metabólicos 0-10 100 mL/Kg
10-20 1000 mL/cada Kg>10Kg
Balance de líquidos (cuadro 3.3) >20 1500 mL+ 20 mL/ cada Kg >20
En el organismo existe un equilibrio entre el ingreso y la Kg hasta llegar a adulto
pérdida de agua. El ingreso medio de agua es de 2,5 a Adulto 30-35 mL/Kg
3 litros diarios. El ingreso medio incluye la ingerida en
forma líquida, la contenida en
560
CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LOS • Abuso de diuréticos: pérdida importante de
TRASTORNOS HIDROELECTROLÌTICOS sodio y de agua.
Para mejor disponer de los temas, adoptamos la − Causas extra renales:
división clásica de los disturbios hidrosalinos: • Pérdidas gastrointestinales: vómitos, aspiración
1. ALTERACIONES DEL VOLUMEN nasogástrica, drenajes y diarreas.
2. ALTERACIONES DE LA OSMOLALlDAD
La depleción de volumen rico en sodio provoca una
3. ALTERACIONES DE LA COMPOSICiÓN situación de hipotonicidad plasmática. Debido a la
4. ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ACIDO-BASE reducción de la osmolalidad del compartimento
extracelular respecto al intracelular, se producirá una
Alteraciones de volumen: pueden ser de tres tipos: entrada de agua a las células, provocando una
a) Aumento del volumen (edema) hiperhidratación celular secundaria, por lo que se
acentuará aún más la depleción de volumen.
b) Disminución del volumen (depleción mixta de sal yagua)
• Deshidratación hipertónica ocasionada por:
c) Distribución anormal del líquido extracelular
− Causas renales:
Depleción de volumen extracelular. Deshidratación
•Diabetes insípida central (déficit de ADH) y
La deshidratación es la pérdida de agua y electrolitos. Según nefrogénica (insensibilidad renal a la ADH).
la concentración de sodio en el agua perdida por el
organismo respecto a la concentración plasmática normal • Diuresis osmótica: solutos en orina
(140 mEq/I), la deshidratación puede ser: osmóticamente activos que provocan
importantes diuresis acuosas (por ejemplo,
− Deshidratación isotónica: se pierde igual cantidad de agua en la glucosuria en diabetes mellitus no
que de iones, por lo que la osmolalidad final se mantiene tratada, donde existen poliuria y posible
igual: deshidratación).
− Concentración sodio sérico de 130 a 150 − Causas extrarrenales:
mEq/1. • Hiperhidrosis (sudoración excesiva): el sudor es
− Balance hidroelectrolítico neutro. hipotónico.
− En la deshidratación isotónica hay disminución de líquido • Pérdidas pulmonares: pérdida importante de
agua, sobre todo en situaciones de
y, por tanto, hipovolemia. hiperventilación y traqueostomía.
− Deshidratación hipotónica: se pierde menos agua que de Ante una pérdida relativamente rica en agua, aparece
iones, de modo que la concentración plasmática disminuye: una situación de hipertonicidad plasmática. La mayor
tonicidad extracelular provocará una salida de agua del
− Concentración de sodio sérico menor de 130 mEq/1. interior de la célula con deshidratación celular. Debido a
− Edemas. la salida de agua intracelular existirá una mitigación de
la depleción de volumen extracelular.
− Deshidratación hipertónica: se pierde más cantidad de
Causas de reducción de volumen (Depleciones mixtas
líquidos que de iones, por lo que la concentración de Sal y Agua)
plasmática sube.
− Concentración de sodio sérico mayor de 150 mEq/1. 1. Pérdidas de secreciones digestivas
− Déficit de agua libre. • Vómitos
Causas • Diarreas
Se citan tres causas posibles de la deshidratación. • Aspiración gástrica o intestinal
• Deshidratación isotónica: su principal causa son las • Clisteres
hemorragias de cualquier origen. Este tipo de
deshidratación no se acompaña de cambios en la • Lavado gástrico con agua
osmolalidad plasmática ni en el volumen intracelular. • Fístulas biliar, pancreática, duodenal, yeyunal,
ileal, cecal, etc.
• Deshidratación hipotónica motivada por: • ileostomía
− Causas renales: • Drenaje biliar
• Déficit de aldosterona o enfermedad de Addison: 2. Pérdidas por la piel
existe una excreción urinaria de sodio elevada.
• Sudoración
• Nefropatías perdedoras de sal: incapacidad renal
para ahorrar sodio. • Heridas amplias con exudación
561
3.
• Quemaduras Síntomas serán más larvados y típicos).
• Enfermedades exudativas de la piel − Síntomas: sed más o menos intensa, alteraciones del
1. Pérdidas renales nivel de conciencia, mareo, visión borrosa, malestar
general
• Por enfermedad renal (cualquier enfermedad
− Signos:
con poliuria)
− Piel: sequedad de mucosas y signo del pliegue
• Diuresis osmótica (diabetes, quemaduras, positivo. Retraso del relleno capilar, siendo superior a
poliuria posterior a desobstrucción de la vía 2 s.
urinaria, aminoácidos I.V., manitoll.V.
− Mucosas: ojos hundidos, sequedad.
• Uso de diuréticos
− En niños hay fontanelas hundidas y ausencia de
• Insuficiencia suprarrenal lágrima.
Cuadro clínico − Sistema cardiovascular: hipotensión, consecuencia de
La clínica dependerá de la velocidad de instauración del la hipovolemia, que será más marcada en
cuadro (si es rápida, presentará alteraciones del SNC; deshidrataciones isotónicas e hipotónicas; pulso débil
y acelerado.
si es lenta, los signos y
Figura 3.2. Las Causas de Reducción o Deshidratación
Figuras: 1.Falta de ingesta, 2. Pérdida por evaporación incrementada (sudoración copiosa y fiebre), 3. Poliuria, 4. Diarrea, 5.
Vómitos y aspiración gástrica o intestinal, 6.Ìleo.
Tomado de Rotellar E. ABC dos Disturbios Electrolíticos. 3". Edicao. Rio de Janeiro. Livraria Atheneu, 1987
562
Requerimientos de electrolitos y otros predomina la pérdida de sodio. Cuadro 8. Sus causas
pueden ser:
Los requerimientos de electrolitos y otros se resume en
el cuadro 6 que se muestra a continuación. − Extrarrenales: concentración de Na+ en orina menor de
10-20 mEq/1.
Cuadro 3.6. Requerimientos de Electrolitos y Otros Pueden ser pérdidas por causas:
Ingesta Límites Excreta Límites • Gastrointestinales: vómitos, diarreas, fístulas,
(ml) (ml) (ml) (m) obstrucción.
Orina 65 50 - 100
Sodio 70 50-100
Heces 5 2 - 20 • Cutáneas: quemaduras, hipersudoración.
Potasio 100 50-120
Orina 90 5 - 120 • A un tercer espacio: peritonitis, pancreatitis.
Heces 10 2 - 40
Magnesio 30 5-60 Orina 20 2 – 20 − Renales: concentración de Na+ en orina mayor de
Calcio 15 2-50 Heces 3 2 – 50 20-40 mEq/1. Se diferencian entre sus causas las
Proteína gr. 55 30-80 Orina 3 0 – 10 siguientes:
Nitrógeno gr. 8 4-12 Heces 12 2 - 30 • Abuso de diuréticos: es la situación más
Calorías 1.800 3.000 frecuente de hiponatremia asociada a
hipovolemia.
INDICACIONES DE LA HIDRATACIÓN POR INTRAVENOSA • Nefropatía perdedora de sal: en esta situación,
Las indicaciones de la hidratación IV van a ser todas hay una incapacidad renal para ahorrar sodio
aquellas situaciones en las que Existe una severa (y agua).
alteración de la volemia, del equilibrio hidroelectrolítico • Enfermedad de Addison: el déficit de
(HE) o ambos, y que requieren medidas de actuación aldosterona impide la reabsorción distal de
urgentes encaminadas a restaurar la volemia y el sodio y agua, con la consiguiente
equilibrio HE alterado. De forma sindrómica se recogen hiperpotasemia.
en el siguiente cuadro 3.7. • Diuresis osmótica: cuando es inducida, por
ejemplo, por una importante glucosuria, en el
Cuadro 3.7. Indicaciones de la Hidratación curso de una descompensación diabética,
Intravenosa
Shock Hipovolémico ocasiona pérdidas urinarias obligadas de agua
Hemorrágico y sodio con hipovolemia e hiponatremia.
No hemorrágico (quemaduras, deshidratación, 3er espacio)
• Hiponatremia con volumen extracelular normal o
Depleción de líquido extracelular mínima mente aumentado: las situaciones con
Vómitos hiponatremia sin evidencia de hipovolemia ni de
Diarreas
Fístulas
edemas son raras, y se deben a una retención primaria
Ascitis (3er espacio) de agua y no de sodio. Las causas más frecuentes
Ìleo están relacionadas con una secreción inadecuada de
Trastornos renales ADH. El aumento de ADH puede deberse a:
Depleción Acuosa − Estrés emocional y dolor: estímulos fisiológicos.
Reducción ingesta: coma
Aumento de pérdidas − Agentes farmacológicos: fármacos que aumentan
− Sudoración excesiva, la secreción de ADH (nicotina, opiáceos,
− Diabetes insípida, ciclofosfamida) y medicamentos que aumentan la
− Ventilación mecánica, etc. sensibilidad renal a la ADH (tolbutamida,
Depleción Salina indometacina).
Diuréticos − Síndrome de secreción inapropiada de ADH o
Nefropatías síndrome de Schwartz-Bartter: en él se
Pérdidas digestivas evidencian niveles exageradamente altos de ADH,
Insuficiencia suprarrenal aguda en relación con la hipoosmolalidad plasmática.
Hipernatremia Aunque, con menor frecuencia, también puede ser
Causas renales debida a hipotiroidismo, ocasionado porque, al caer
Causas extrarrenales
el gasto cardíaco, se produce una disminución
Diabetes insípida relativa de volumen circulante que estimula la ADH.
HIPONATREMIA • Hiponatremia con volumen extracelular
La hiponatremia es el trastorno electrolítico más aumentado: en esta situación hay un balance positivo
frecuentemente encontrado en la práctica clínica. La de agua y sodio, pero predominantemente de agua.
hiponatremia se define como una concentración plasmática de Clínicamente existen edemas. Las causas son
sodio menor de 135 mEq/l. insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico y cirrosis
hepática.
Etiología y clasificación • Pseudohiponatremia: las elevaciones extremas de
los lípidos o las proteínas del plasma aumentan el
• Hiponatremia con volumen extracelular disminuido: en este tipo volumen plasmático y pueden reducir las
de hiponatremia existe un déficit mixto de sodio y de agua, pero concentraciones medidas de sodio en el plasma.
563
Cuadro 3.8. Cusas de Hiponatremia
TABLA 1. CAUSAS DE HIPONATREMIA.

Adrogué H.et al Hyponatremia. N Eng J Med 2000; 342:1581-1589.
1. Alteración renal en la excreción de agua
Disminución del LEC
• Pérdida renal de sodio
Diuréticos
Diuresis osmótica (urea. glucosa. manitol)
Insuficiencia adrenal
Nefropatía perdedora de sal
Cetonuria
• Pérdida extra renal de sodio
Diarrea
Vómito
Perdida sanguínea
Sudoración excesiva
Tercer espacio (obstrucción intestinal, pancreatitis, quemaduras, trauma muscular. peritonitis)
Incremento del LEC
Insuficiencia cardiaca oongestiva
Cirrosis
Síndrome nefrótico
Falla renal (aguda o cronica)
Embarazo
Euvolemia
Diuréticos tiazídicos
Hipotiroidismo
Insuficiencia adrenal
SIADH
Desórdenes del SNC (hemorragia, trauma. masa expansiva intracraneana, enfermedad
desmielinizantes o inflamatorias)
Drogas (desmopresina. oxitocina. nicotina, fenotiazidas, recaptadores de serotonina. derivados
opiáceos, carbamazepinas. ciclofosfamida. vincristina) Condiciones pulmonares (insuficiencia
respiratoria aguda, infección, ventilación de presión positiva)
Varios (estados postqJera1orios. dolor)
2. Ingestión excesiva de agua
Polidipsia primaria
Formulas infantiles diluidas
Cuadro clínico La hiponatremia causa hipoosmolalidad con

Las manifestaciones dependen del grado de movimiento de agua hacia las células. Las
hiponatremia y de la rapidez de instauración. Cuando la manifestaciones a las que da lugar van a depender del
natremia es menor de 120 mEq/l, aparecen sobre todo modo en que se produzca. Las consecuencias clínicas
manifestaciones neurológicas como expresión de de la hiponatremia incluyen, disfunción neurológica,
edema cerebral, produciendo una encefalopatía estado mental alterado, edema cerebral, convulsiones,
metabólica con aumento de la presión intracraneal. entre otras alteraciones neurológicas.
Cursa con cefalea, letargia, convulsiones y coma. Si se Cabe recordar que el valor normal de [Na+] plasmático
corrige muy rápido la hiponatremia, puede ocurrir está entre 13-145 mEq /l. Sin embargo, los síntomas
además mielinólisis central pontina, que es una de hiponatremia se instauran cuando hay una rápida
encefalopatía desmielinizante que puede acompañarse disminución del [Na+] plasmático generalmente por
de lesiones hipofisarias y parálisis de los nervios debajo de 125 mEq/l. El estado de coma por lo general
oculomotores. es el resultado a una rápida disminución del [Na+]
plasmático por debajo de 110 mEq /l. considerándose
Como manifestaciones gastrointestinales, aparece una emergencia electrolítica. La complicación más
anorexia y náuseas precoces. También pueden temida en un paciente con hiponatremia sintomática es
aparecer calambres musculares y agotamiento (el Na+ el edema cerebral agudo. Los síntomas de la
participa en el impulso nervioso y en la contracción hiponatremia pueden no ser evidentes en los pacientes
muscular). Si el cuadro es muy grave, es posible la ventilados y sedados en la UCI, y el empeoramiento del
aparición de síndrome de distrés respiratorio agudo edema cerebral puede conducir a consecuencias
catastróficas, tales como hernia del tallo cerebral y paro
respiratorio.
564
Si se le infunde 183,4 cc hora el sodio plasmático
Manejo y tratamiento aumentara 2 mEq
El tiempo en la instauración de la hiponatremia y la hora
presencia de síntomas deben dictar el manejo de la La hiponatremia asintomática euvolémica no requiere
hiponatremia. La corrección del [Na+] plasmático debe tratamiento urgente, ya que la ausencia de los síntomas
emprenderse sin demora en los pacientes sintomáticos, en indica que las células cerebrales se han adaptado. La
particular los que están convulsionando. El desarrollo de la identificación y eliminación de las causas reversibles debe
hiponatremia en menos de 48 horas y la presencia de los ser el primer paso en el manejo. En los casos de
síntomas sugieren que el beneficio del tratamiento del hiponatremia asintomática hipovolémica el manejo se centra
edema cerebral agudo es mayor que el riesgo de efectos en la hidratación del paciente con solución salina normal o
adversos asociados al tratamiento rápido. líquidos isotónicos.
El Cloruro de Sodio hipertónico al 3% es la solución más HIPERNATREMIA
usada y recomendada para estos casos; está indicado iniciar
con una infusión de 1-2 mEq/L/hora en los casos severos, La hipernatremia se define como la concentración de [Na+]
generalmente asociados a convulsiones. Esta rápida en plasma > 145 mmol/l. El [Na+] y sus aniones
corrección de la hiponatremia debe limitarse a la fase inicial concurrentes (CI- y HC03-) son los principales osmoles
de administración, o hasta que el paciente deje de eficaces del líquido extracelular, por lo que la
convulsionar, luego se recomienda seguir la infusión a una hipernatremia constituye un estado de hiperosmolalidad.
tasa de 0,5mEq / L/hora. La corrección global del [Na+] no Los factores predisponentes son la administración de
debe exceder de 8 a 12 mEq/l, en 24 horas, ya que el riesgo soluciones de bicarbonato de sodio para corregir la
de mielinolisis pontina osmótica se eleva por encima de este acidosis metabólica, la pérdida renal de agua con
límite; Los pacientes que corren un mayor riesgo de alteraciones en la concentración de orina, el uso de
desarrollar desmielinización osmótica son, pacientes diuréticos o diuresis de solutos como la glucosa o la urea,
desnutridos, alcohólicos, pacientes con hipokalemia, las pérdidas gastrointestinales de líquidos a través de
pacientes quemados, pacientes con antecedentes de aspiración nasogástrica y las pérdidas de agua por fiebre,
episodios de hipoxia, mujeres de edad avanzada en drenajes, y heridas abiertas.
tratamiento con tiazidas, y los pacientes con [Na+]
plasmático <105 mEq /l.
Etiología
La variación prevista de [Na+] en el plasma tras la
Pérdidas de Na+ y agua
administración de 1 L solución hipertónica por vía Se produce en aquellos casos en los que hay una pérdida
intravenosa puede ser calculada por la fórmula propuesta combinada de agua y sodio, aunque es más importante la
por Madias y Adrogué, descrita a continuación: pérdida de agua. Las perdidas Renales en estos casos son
relacionados con diuresis osmótica inducida por sustancias
Infusión de [Na+] - [Na+] del paciente osmóticamente activas que arrastran agua y Na+ en la
Cambios de [Na+]=
Agua Corporal Total (ACT) +1 orina como glucosa, Urea, manitol. y las pérdidas
extrarrenales en pacientes con diarreas copiosas (más
Infusión de[Na+] – Infusión de [K+] -[Na+] del paciente frecuente en niños), Sudoración excesiva.
Cambios de [Na+]= Agua Corporal Total (ACT) +1
Pérdida de agua
Ejemplo:
La pérdida inicial de agua sucede en compartimento
Paciente de 55 años y 60 kg de peso, con diagnóstico de extracelular, donde aumenta la osmolaridad, con lo cual el
hiponatremia severa, convulsionando, con sodio sérico de agua pasa del compartimento intracelular al extracelular. El
11 OmEq / L. Si se utiliza solución salina hipertónica al 3% agua perdida corresponde en el balance final al
para corregir la hiponatremia, cuanta cantidad de líquido hay compartimento intracelular. Las pérdidas renales se
que infundirle por hora para aumentar el sodio a una rata de asocian a Diabetes insípida central en el que existe un
2mEq / L/hora. déficit en la producción de vasopresina por la hipófisis, con
[514] - [110] lo cual el riñón pierde la capacidad de concentrar orina. En
Cambios de [Na+]= = 10,9
36 ACT +1 la diabetes insípida nefrogénica, lo que predomina es una
Donde 514 son los mEq de Na+ que tiene un litro de resistencia renal a la vasopresina (a pesar de las cifras
solución hipertónica al 3%, 110 es el sodio medido en el normales), por lo cual no tiene efecto en el riñón o éste es
paciente, 36 es el porcentaje del agua corporal total para mínimo.
este paciente de 60 Kg, más 1 que es el litro de solución La mayoría de los casos se debe al consumo de fármacos
que se utiliza, 10,9 son los mEq que le aumentan al paciente (litio, aminoglucósidos, rifampicina, anfotericina-B,
pasando un litro de la solución hipertónica al 3%. Para colchicina, hipoglucemiantes orales). Las pérdidas
aumentar 2mEq por hora en esta paciente basta con hacer extrarrenales adquieren importancia clínica en casos
una regla de tres simple y calcular los cc por hora. extremos de exposición al calor, ventilación mecánica,
quemaduras graves. Estas también pueden ser
iatrogénicas. Habitualmente por adición de Na+, uso de
1000 ml 10,9 mEq/L Solución salina hipertónica, bicarbonato de sodio, nutrición
=183,4 ml/hora parenteral, diálisis con líquidos hipertónicos. Entre otras
? 2 mEq/L causas está el Síndrome de Conn y el Síndrome de
Cushing.
565
Cuadro 3.9. Causas de Hipernatremia
TABLA 3. CAUSAS DE "HIPERNATREMIA
Adrogué H. et al Hyponatremia. N Eng.J Med 2000; 342:1581-1589..
1. Pérdida de agua
Perdidas insensibles
Hipodipsia
Diabetes insípida
Post-traumatica
Tumores. histiocitosis, tuberculosis, sarcoidosis
Idiopáticas
Causas renales
Diuréticos de asa
Diuresis osmótica (glucosa, urea, sarcoidosis)
Fase poliúrica de la necrosis tubular aguda
Pérdidas gastrointestinales
Vomito
Drenajes gástricos
Fistulas enterocutáneas
Diarrea
Agentes catárticos (lactulosa)
Perdidas cutáneas
Quemaduras
Sudoración excesiva
2. Ganancia de sodio
Infusión de bicarbonato de sodio
Ingestión de alimentos hipertónicos
ingestión de agua de mar
Enemas hipertónicos
Hiperaldosteronismo primario
Síndrome de Cushing
Diálisis con soluciones hipertónicas
Cuadro clínico Diagnóstico

El cuadro clínico y la forma de presentación de la A parte de los síntomas ya mencionados es necesario
hipernatremia dependen no solo de su magnitud, sino solicitar pruebas de laboratorio que pueden ser las
de la rapidez de su instauración. El síntoma mismas que en la hiponatremia: Bioquímica: glucosa,
predominante es la sed (si el paciente puede urea, creatinina, Na+ y K+, Hemograma, ECG, orina:
comunicarse), que puede acompañarse de poliuria iones y osmolaridad urinaria, gasometría venosa,
(con importante eliminación de Na+ en orina), diarrea, osmolaridad plasmática que puede ser calculada
sudoración. utilizando la siguiente fórmula:
El mecanismo que origina la sintomatología clínica es Osmolaridad plasmática= (2 x [Na+]) + [glicemia]/18 + [BUN]/2.8
la deshidratación celular, que tiene mayor significado
fisiológico y clínico en el sistema nervioso; por ello, el
cuadro clínico característico corresponde a El valor del sodio se dobla para incluir el cloro, y las
alteraciones relacionadas con éste, estos síntomas constantes 18 y 2.8 son el peso molecular de la
aparecen generalmente con concentraciones de Na+ glucosa y la urea divididas en 10 para dar el factor de
>160 mEq/L o cuando la osmolaridad plasmática sea conversión de mg/dl a mOsm/kg de agua.
>350 mOsm/kg. Conforme vaya aumentando, Tratamiento
aparecerá irritabilidad, hiperreflexia, espasticidad,
déficits neurológicos focales, convulsiones y coma. Se calcula el déficit de agua mediante la siguiente
formula:
566
Déficit de agua (L) = 0,6 x peso (kg) x [(Na+ actual-140)/140] VEC alto, el edema pulmonar es frecuente en estos
casos, en pacientes con función renal normal se
recomienda la furosemida y Solución Salina más
No administrar más del 50% del déficit calculado en las Dextrosa al 5%. Pacientes con función renal alterada
primeras 24 horas. El restante debe corregirse valorar diálisis.
lentamente (durante un mínimo de 48 a 72 horas), ya
Que un descenso repentino de la osmolaridad puede
causar una entrada rápida de agua a las células, y HIPOKALEMIA
generar un edema neuronal responsable de daños Se define como concentración plasmática de potasio
neurológicos graves. Al volumen calculado hay Que (K+) < 3.5 mEq/L, pero los síntomas suelen aparecer
añadir las pérdidas insensibles (800 - 1.000 ml/día). La cuando la concentración es < 3.0 mEq/L. El potasio es
concentración del Na+ en plasma debe descender 0,5 uno de los principales cationes del organismo. El 98%
mmol/I/h, sin rebasar los 12 mmol/I en las primeras 24 del K+ está en el compartimento intracelular, y mínimos
horas. cambios del K+ extracelular tienen profundos efectos
en la función cardiovascular y neuromuscular. Las
Tratamiento específico, según el estado del principales causas de hipokalemia incluyen, baja
volumen extracelular (VEC): ingesta de potasio en la dieta, intercambio en el
VEC bajo, primeramente se emplearán soluciones compartimento intracelular, pérdidas de potasio,
renales y extrarrenales.
isotónicas: Solución Salina al 0,9%, hasta que
Los medicamentos comúnmente prescritos se asocian
desaparezcan los signos de deshidratación. con hipokalemia son: simpaticomiméticos,
Seguidamente emplearemos soluciones hipotónicas: metilxantinas, insulina, dobutamina. Los diuréticos
aumentan la pérdida de potasio renal por la inhibición
Dextrosa al 5% o Solución Salina hipotónica (0,45%) o de la reabsorción de sodio en el asa de Henle y en la
Solución Salina + Dextrosa, hasta reponer el déficit nefrona distal. La anfotericina B es bien conocida por
su capacidad de alterar la función de los túbulos
hídrico restante. colectores, causando diabetes insípida nefrogénica,
pérdida renal de potasio y acidosis tubular renal distal.
Aniones no reabsorbibles tales como algunas
1 litro de Solución Salina + Dextrosa 5% aporta 1 litro penicilinas y aminoglucósidos pueden causar
de agua libre hipopotasemia través de la pérdida de potasio en la
orina.
1 litro de Solución Salina hipotónico (0,45%) aporta 0,5

Clasificación
l. de agua libre
La hipokalemia se clasifica en leve cuando el potasio
sérico se encuentra entre 3-3,5 mEq/I; moderada, entre
1 litro de Solución Salina + Dextrosa aporta 0,66 l. de 2.5 - 3 mEq/I, y severa si es menor de 2.5 mEq/I,
agua libre concentraciones por debajo de 2mEQ/L son
amenazantes para la vida.
VEC normal, por hipodipsia primaria o geriátrica: Etiología

Forzar la ingestión de agua. En diabetes insípida
central en situaciones agudas se recomienda usar Las causas de Hipokalemia se sintetizan en el cuadro
desmopresina Amp 4 mcg/1 mi, 1-2mcg s.c. o i.v. c/8 - siguiente.
12h (la acción se inicia a los 15 minutos tras la (Cuadro 3.10).
inyección). En situaciones crónicas es recomendado
usar desmopresina Aerosol 10 mcg/ dosis), 10 - 20 mcg
1 - 2 atomizaciones nasales c/ 8 - 12 h. En diabetes
Insípida Nefrogénica, el defecto de concentración de la
orina se puede corregir suspendiendo el fármaco
responsable (Iitio, difenilhidantoína, aciclovir, colchicina,
demeclociclina). En situaciones crónicas, se puede
controlar con dieta hipoproteica y baja en sal (para
disminuir la carga de solutos que llega a la nefrona),
efecto que se potencia al tomar diuréticos tiazídicos a
dosis bajas: hidroclorotiazida.
567
Cuadro 3.10. Causas de la Hiperkalemia
Estado Acido- Base

Origen de la Pérdida Causa
asociado
Pérdidas extrarrenales Equilibrio ácido-base normal. Ingesta inadecuada
(K+ urinario en muestra Acidosis metabólica Anorexia nerviosa
al azar < 20 mEq/L) Alcalosis metabólica Sudoración excesiva
Diarrea
Laxantes
Fístulas
Sondaje gástrico
Vómitos
Adenoma velloso
- Pérdidas renales Acidosis metabólica Acidosis tubular renal tipo 1, 11.
(K+ urinario en muestra Cetoacidosis diabética
al azar >20 mEq/L) Drogas: Anfotericina B,
Acetazolamida
Alcalosis metabólica Tratamiento con
diuréticos - tratamiento
con esteroides
Hiperaldosteronismo
Síndrome de Bartter -
Síndrome de Liddle
HTA maligna o -
renovascular
Síndrome o Enfermedad
de Cushing
Equilibrio ácido-base Síndrome de Fanconi
Nefropatía perdedora de
sal
Fase diurética de NTA o
postobstructiva
Leucemias
Drogas (Anfotericina B,
aminoglucósidos,
carbenicilina, cisplatino,
carboplatino)
Redistribución Alcalosis metabólica
Administración de
glucosa o insulina
Estímulo b2 adrenérgico
- Parálisis periódica
hipopotasémica
Anemia megaloblástica
(en tratamiento)
Hallazgos Electrocardiográficos Cuadro 3.11. Cambios Electrocardiográficos en Hipokalemia

Los cambios electrocardiográficos observados en los
pacientes con hipokalemia incluyen depresión del Valor de K+ Cambios Electrocardiográficos
segmento ST, aplanamiento de la onda T, inversión de 3.5 - 3.0 mEq/L Generalmente no se detectan cambios
la onda T, prolongación del PR y del OT, ORS
ensanchado y presencia de ondas U. QRS de bajo voltaje, aplanamiento de la
3.0 - 2.5 mEq/L
onda T,
Cuadro clínico ondas U
2.5 - 2.0 mEq/L Depresión del segmento ST, ondas U más
Los síntomas más frecuentes son neuromusculares
(debilidad, calambres, fatiga, mialgias, rabdomiólisis); elevadas, inversión de
cardíacos (arritmias, bradicardia, taquicardia); la onda T. Aumento en la amplitud de la
gastrointestinales (dolor abdominal, estreñimiento, < 2.0 mEq/L QRS ensanchado, onda
PR P,
y QT prolongados,
vómito); respiratorios (dificultad respiratoria, arritmias,
hipoventilación), renales (poliuria, nicturia) y Actividad
neuropsiquiátricos (confusión, desorientación, delirio, eléctrica sin pulso (AESP), Asistolia,
alucinaciones). Taquicardia
Ventricular, FV.
568
Tabla 11. Manifestaciones clínicas de la hipopotasemia
Sistema Músculo-Esquelético Aparato cardiovascular
cansancio Alteraciones en el ECG:
Mialgias • Aplanamiento o inversión de la onda-T
Debilidad Muscular • Aparición de onda-U
Parálisis arrefléxica • Intervalo PR largo
Rabdomió/isis • Disminución voltaje QRS
Mioglobinuria • Ensanchamiento de QRS
• Arritmias ventriculares
• Anitmias auriculares
• Intoxicación dígitálíca
Aparato Digestivo Sistema Renal
Estreñimiento Disminución del filtrado glomerular
íleo paralítico Diabetes Insípida Nefrogénica
Produc:cíón renal de amonio (encefalopatia hepáti-
Sistema Endocrino
ea, si hepatopatia)
Diabetes Mellitus vacuolización de túbulo proximal
Alteraciones del equilibrio ácido-base Fibrosis intersticial
Quistes renales
Insuficiencia renal crónica (Ieve-moderada)
Diagnóstico mEq/hora y en concentración de hasta 40 mEq/L. Por vía

Como exámenes paraclínicos complementarios se central se pueden realizar infusiones de hasta 100 mEq/hora.
solicita además del potasio, sodio, calcio, fósforo y Si hay arritmias severas y/o debilidad muscular respiratoria:
magnesio sérico, pruebas de función renal, potasio en Bolo de potasio, documentar en la historia del paciente que
orina, glicemia y gases arteriales. se usa este protocolo de manejo rápido del potasio por
deberse a una situación amenazante para la vida de éste se
El origen de la hipokalemia se debe buscar mediante la recomienda suministrar una infusión de cloruro de potasio 2
evaluación de la excreción urinaria de potasio, Si la mEq/min durante 10 minutos (20 mEq en total). Luego se
excreción urinaria es baja, es decir, K+ urinario continúa con 1 mEq/min en los siguientes 10 minutos (10
<20mEq/L en una muestra al azar, se debe sospechar mEq en total). Una vez estabilizado el paciente continuar
un déficit ya sea por intercambio transcelular o por lentamente.
perdidas extrarrenales de K+, Si la excreción urinaria de
K+ es alto >20mEq/L debería hacer pensar en un HIPERKALEMIA
componente renal involucrado en la misma. Se define la hiperpotasemia o hiperkalemia como el
incremento en la concentración plasmática de potasio por
Tratamiento encima de 5.5 mEq/Litro. Es la alteración electrolítica más
El objetivo más importante es, identificar y modificar la grave, ya que cifras superiores a 6.5 mEq/L pueden dar
causa de la hipopotasemia, es decir corregir las arritmias ventriculares fatales. Su frecuencia es de 9% en
perdidas extrarrenales y renales e identificar el pacientes hospitalizados y la mortalidad puede ser hasta de
intercambio transcelular. En hipokalemia leve 67% en casos de hiperkalemia grave no tratada.
asintomática el reemplazo de potasio por vía oral es
suficiente, empleando cloruro de potasio a dosis de 20 a Clasificación
80 mEq/día divididos en dos o tres dosis.
Se clasifica en leve cuando el K se encuentra entre 5.5 - 6
El reemplazo de potasio por vía parenteral se debe mEq/L, moderada, entre 6.1-7 mEq/L y grave mayor de 7
reservar para los pacientes que no toleran la vía oral o mEq/l.
con hipokalemia <3.0 mEq/L. La infusión rápida de
potasio (> 40 mEq/h) requiere un catéter venoso central
ya que por vía periférica causa flebitis y lesión venosa. Etiología
La cantidad de la dosis inicial debe estar en el intervalo
de 40-80 mEq. La sustitución diaria de K + debe ser En los pacientes graves o críticamente enfermos, las causas
menor de 240 mEq en 24 horas, nunca iniciar potasio de hiperkalemia son diversas, siendo la principal, la
sin comprobar diuresis, En hipokalemia refractaria hay insuficiencia renal aguda, entre otras causas están, la
de considerar hipocalcemia e hipomagnesemia sobre insuficiencia suprarrenal, la deficiencia o resistencia a la
agregada. insulina, la rabdomiólisis por el daño a los tejidos,
quemaduras o traumatismos son factores predisponentes
Si el K+ > 2.5 mEq/L y no hay cambios en el ECG se para la hiperkalemia; además una gran cantidad de
recomienda una infusión a velocidad de 10 mEq/hora, medicamentos que se usan en la UCI también puede
preparado en concentraciones < de 40 mEq/L, de provocar hiperpotasemia, incluyendo beta bloqueadores,
preferencia cloruro de sodio y no en dextrosa porque inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona,
estimula la acción de la insulina. Si el K+ < 2.5 mEq/L diuréticos ahorradores de potasio, heparinas y sus
y/o con alteraciones en el ECG por vía periférica a derivados, trimetoprima, y antiinflamatorios no esteroideos.
velocidad de hasta 40 Estas causas se resumen el cuadro que se muestra a
continuación. Cuadro 3.13.
569
Cuadro 3.13. Etiología y Clasificación de los Tipos de Hiperkalemia
Pseudohiper Redistribución Sobrecarga Sobrecarga Excreción

K+ endógena exógena disminuida
Hemolisis Acidosis Hemolisis Dieta Insuficiencia renal
Trombocitosis Déficit de Rabdomiólisis Suplementos Hipoaldolteronismo
insulina
Leucocitosis Beta Hemorragia K parenteral ATR 11 Y IV
bloqueadores
Torniquete Digoxina, AINES
succinilcolina Diuréticos
Ciclosporina
Cuadro clínico El bicarbonato de sodio, aunque es una opción en casos de

La clínica no suele aparecer con cifras de potasio hiperkalemia severa debe evitarse en pacientes con
inferiores a 6,5 mEq/1 como las siguientes: debilidad sobrecarga de volumen extracelular y no es generalmente
muscular, parálisis flácida simétrica ascendente, la primera opción en el tratamiento de la hiperpotasemia,
tetania, alteraciones en la conducción cardiaca y Pueden también usarse resinas de intercambio iónico para
acidosis metabólica. aumentar la eliminación gastrointestinal y furosemida para
facilitar la excreción renal siempre y cuando el paciente
Diagnostico este con función renal apropiada.
En los pacientes que se presume hiperkalemia, es COMPLICACIONES DE LA HIDRATACION POR VÌA
necesario valorarlo de forma integral. Una historia
INTRAVENOSA
clínica completa del paciente, buscando antecedentes
de importancia como falla renal, diálisis, consumo de La utilización de líquidos por vía IV no está exenta de
medicamentos previos, entre otros y un examen físico complicaciones.
buscando las principales alteraciones presentes como Según su origen se distinguen dos tipos:
cambios musculares que pueden ir desde debilidad 1 . Complicaciones derivadas de la técnica
progresiva, parestesias disminución en los reflejos
osteotendinosos (ROT), hasta parálisis flácida, además Flebitis (Irritativa, séptica)
sintomatología gastrointestinal generalizada, y cambios Extravasación
específicos a nivel del electrocardiograma los cuales
nos van a catalogar la severidad del cuadro clínico. Embolismo gaseoso
Hallazgos Electrocardiográficos en Hiperkalemia Punción arterial accidental;
(Cuadro 3.14). hematomas
Neumotórax
Cuadro 3.14. Alteraciones Electrocardiográficas en la Hiperkalemia Hemotórax, etc.
Valor cIe K+ Hallazgos 2. Complicaciones derivadas del volumen perfundido
pIasmático Electrocardiográficos
Insuficiencia cardiaca
5.5 - 6.0 mEq/L Ondas T picudas
6.0 - 6.5 mEq/L Prolongación del PR y del QT
Edema agudo de pulmón
6.5 - 7.0 mEq/L Apianamiento o ausencia de la onda P Edema cerebral
7.0 - 7.5 mEq/L Complejos QRS ensanchados
7.5 - 8.0 mEq/L Ondas S profundas
NORMAS GENERALES PARA EL USO DE SOLUCIONES
8.0 - 10 mEq/L Ritmo idioventricular, taquicardia ventricular
POR VÌA IV
>10 Ritmos de Paro
Tratamiento No existe un protocolo general exacto de fluidoterapia
IV, para cada cuadro clínico.
El tratamiento de hiperkalemia depende de la presencia
de condiciones críticas y amenazantes para la vida del Las pautas de fluidos deben ser ajustadas a cada caso
paciente, por ejemplo anormalidades individualmente.
electrocardiográficas atribuibles a ésta, en estos casos Pautar líquidos en función de los déficits calculados.
el Gluconato de calcio intravenoso es el primer paso
del manejo, utilizado para antagonizar el efecto Ajustar especialmente en situaciones de insuficiencia
despolarizante de la hiperkalemia. El siguiente paso orgánica (insuficiencia cardíaca,
debe consistir en facilitar el desplazamiento progresivo insuficiencia renal aguda, insuficiencia hepática).
de potasio hacia el compartimento intracelular; la
insulina con glucosa al 50% es más efectivo ya que se Seleccionar adecuadamente el fluido para cada
asocia con una caída más rápida y más grande del [K+l situación clínica.
en el plasma. El Salbutamol por vía intravenosa o Balance diario de líquidos, ajustando según aporte y
inhalada puede ser utilizado.
pérdidas.
570
- ----
Evitar soluciones hipotónicas en situaciones de 3. Solución de ringer lactato: Similar a la solución
hipovolemia por incrementar el volumen anterior, contiene además lactato que tiene un
extravascular. efecto buffer ya que primero es transformado
Evitar soluciones glucosadas en enfermos en piruvato y luego en bicarbonato durante el
neurológicos. Se comportan como hipotónicos y metabolismo como parte del ciclo de Cori. La
pueden favorecer la aparición de edema cerebral. vida media del lactato plasmático es de 20 min
Monitorizar hemodinámicamente en enfermos aproximadamente y puede llegar a 4-6 horas
crónicos sometidos a fluidoterapia intensiva: en pacientes en estado de shock. Los
presión arterial, diuresis/hora, FC, PVC, ionograma, preparados disponibles contienen una mezcla
osmolaridad, etc. de D-Lactato y L -lactato. El D-Lactato tiene
una velocidad de aclaramiento un 30% más
lenta que la forma levógira. En condiciones
TIPOS DE SOLUCIONES. CARACTERISTICAS Y fisiológicas existe en plasma una
concentración de D-Lactato inferior a 0,02
CLASIFICACIÓN mmol/L, concentraciones superiores a 3
mmol/I pueden dar lugar a encefalopatía. La
presencia de hepatopatías o bien una
Soluciones cristaloides disminución de la perfusión hepática
Son soluciones electrolíticas y/o azucaradas que disminuiría el aclaramiento de lactato y por
permiten mantener tanto aumentaría el riesgo de daño cerebral,
el equilibrio hidroelectrolítico, expandir el volumen por lo que se debe usar con precaución en
intravascular y en caso de contener azúcares aportar estos casos.
energía. Pueden ser hipo, iso o hipertónica respecto del 4. Solución glucosada al 5%:
plasma. Su capacidad de expandir volumen está Sus indicaciones principales son como
relacionada de forma directa con las concentraciones solución para mantener vía, en las
de sodio. El 50% del volumen infundido de una solución deshidrataciones hipertónicas (por falta de
cristaloide tarda como promedio unos 15 min en ingesta de líquidos, intensa sudoración etc) y
abandonar el espacio intravascular. para proporcionar energía durante un periodo
corto de tiempo. Se contraindica en la
a. Cristaloides hipotónicas enfermedad de Addison ya que pueden
provocar crisis addisonianas.
1. Hiposalino al 0,45%: Aporta la mitad del 5. Solución glucosalina isotónica: Eficaz como
contenido de CINa que la solución fisiológica. hidratante, para cubrir la demanda de agua y
Ideal para el aporte de agua libre exenta de electrolitos.
glucosa.
c. Cristaloides hipertónicas
2.
1. Solución salina hipertónica: Se
b. Cristaloides isoosmóticas: se distribuyen recomienda al 7,5% con una osmolaridad de
fundamentalmente en el líquido extracelular, 2400mOsm/L. Es aconsejable monitorizar los
permaneciendo a la hora sólo el 20% del volumen niveles de sodio plasmático y la osmolaridad
infundido en el espacio intravascular. Se distinguen para que no rebasen el dintel de 160 mEq/L y
varios tipos. de 350 mOsm/L respectivamente.
1. Solución fisiológica al 0,9%: Indicada para 2. soluciones glucosadas al 10%, 20% y
reponer líquidos y electrolitos especialmente en 40%: Aportan energía y movilizan sodio
situaciones de pérdidas importantes de cloro desde la célula al espacio extracelular y
(ej: estados hipereméticos) ya que en la potasio en sentido opuesto. La glucosa
solución fisiológica la proporción cloro: sodio es produciría una deshidratación celular,
1:1 mientras que en el líquido extracelular es de atrapando agua en el espacio intravascular.
2:3. Se requiere infundir de 3-4 veces el
volumen de pérdidas calculado para normalizar d. Soluciones alcalinizantes: Indicadas en caso
parámetros hemodinámicos. Debido a su de acidosis metabólica.
elevado contenido en sodio y en cloro, su 1. Bicarbonato sódico 116m (1,4%):
administración en exceso puede dar lugar a Solución ligeramente hipertónica. Es la más
edemas y acidosis hiperclorémica por lo que no usada habitualmente para corregir la acidosis
se indica de entrada en cardiópatas ni metabólica. Supone un aporte de 166mEq/L
hipertensos. de bicarbonato sódico.
2. Solución de Ringer: Solución electrolítica 2. Bicarbonato sódico 1m (8,4%): Solución
balanceada en la que parte del sodio de la hipertónica (2000 mOsm/L) de elección para la
solución salina isotónica es sustituida por calcio corrección de acidosis metabólica aguda
y potasio. Su indicación principal radica en la severa. Eleva de forma considerable la
reposición de perdidas hidroelectrolíticas con producción de C02. Cuadro 15
depleción del espacio extravascular.
571
Cuadro 3.15. Características Generales del Bicarbonato 7. Estas soluciones están especialmente indicadas en
pacientes con hiperlactacidemia grave en los que se
quiere, además, evitar un elevado aporte de cloro.
1.- CARACTERISTICAS
8. Se recomienda su empleo en caso de acidosis
− Solución Alcalinizante metabólica hiperclorémica o tras el aporte de elevadas
− Presentaciones 1 M Y 1/6 M cantidades de suero salino si se ha desarrollado
1 ampo 1 M = 10 mi = 10 mEq hipercloremia.
1 Frasco 1 M = 100 mi = 100 mEq (1 mi = 1 mEq)
1 Frasco 1/6 M = 250 mi = 41,5 mEq (6 mi = 1 mEq) 9. Dado su contenido en potasio, no recomendamos su uso
en caso de hiperkaliemia o de insuficiencia renal.
2.-INDICACIONES SOLUCIONES ELECTROLÍTICAS: SALES DE REHIDRATACION
Acidosis metabólica severa
− Si pH < 7,10 ORAL
− Déficit C03H = 0,3 x peso en Kg x (C03H deseado -C03H actual) Introducción
− Ritmo de Perfusión: (100 mi / hora)
− 1 a hora: 1/6 del déficit calculado La enfermedad diarreica es una de las principales cusas de
− 12 horas: Y2 del déficit calculado morbilidad y mortalidad en todo el mundo, dando lugar a 1,4
− Hiperpotasemia severa (K> 7,5 mEq /1) hasta 2,5 millones de muertes al año. La pérdida de líquido
− Ritmo de Perfusión: 50 - 100 mEq IV en 30' - 60' (1 intestinal causada por la gastroenteritis puede dar lugar a una
M) hipovolemia grave, shock y muerte, especialmente en niños
Paro cardiorrespiratorio (PCR)
menores de cinco años de edad.
− No indicado de inicio en maniobras de RCP avanzada
− Considerar tras 3 ciclos de RCP en FV / TVSP y DEM Aunque el número total de muertes en el mundo por
enfermedades diarreicas sigue siendo alta, la tasa de
mortalidad general ha disminuido durante las últimas
1- Solución de lactato sódico. Ya comentada décadas. Este descenso, especialmente en los países en
anteriormente desarrollo, es en gran parte debido a la utilización de la
pronta y adecuada terapia de rehidratación oral (TRO), así
e. Soluciones acidificantes como a la mejora en la nutrición y las medidas de
1. Cloruro sérico 1/6 M.: Solución isotónica. Se indica en saneamiento de agua.
la alcalosis hipoclorémica como por ejemplo los casos de El uso temprano de la terapia de rehidratación oral en el
alcalosis grave por vómitos no corregida con otro tipo de hogar en niños con diarrea disminuye el número de consultas
soluciones. En el hígado el ion amonio se convierte en externas y de hospitalizaciones, y los gastos médicos
urea, proceso en el que se generan protones. La generales.
corrección de la alcalosis con cloruro amónico debe
realizarse lentamente (infusión de 150ml/h máximo) para CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS: ACCIONES Y
evitar mioclonías, alteraciones del ritmo cardiaco y MECANISMOS
respiratorio. Está contraindicada en caso de insuficiencia En 1975, la OMS presentó por primera vez una SRO que,
renal y/o hepática. posteriormente, fue utilizado en todo el mundo durante más
RECOMENDACIONES de 25 años. Estas sales de rehidratación oral, que fue
diseñado inicialmente para tratar a niños con diarrea por
1. El Ringer Lactato es el cristaloide de elección para cólera, tiene una osmolaridad de 311 mosmol/kg Y
iniciarla reanimación del enfermo crítico, incluyendo concentraciones de 20 gil de glucosa y 90 mEql1 de sodio.
pacientes con shock séptico. Esta solución también demostró ser eficaz en la hidratación
2. Se recomienda como primera opción para la reanimación de los niños con diarrea por diferentes agentes infecciosos y
en caso de acidosis' metabólica hiperclorémica. diferentes pérdidas de electrolitos por las heces. Como
ejemplo, los pacientes con rotavirus tienen pérdidas de sodio
3. Aunque no hay datos que contraindiquen el empleo de entre 30 a 40 mEq/l, en comparación con las personas con
Ringer Lactato en disfunción renal, dado su contenido en cólera que sufren pérdidas de sodio entre 90 a 120 mEq/l.
potasio, un grupo de investigadores recomienda no
utilizarlo en caso de hiperkaliemia o insuficiencia renal Las Sales de Rehidratación Oral (SRO) son una mezcla
grave. balanceada de glucosa y electrólitos para la prevención y
tratamiento de la deshidratación, depleción de potasio, y
4. Se recomienda considerar otros cristaloides que no acidosis causadas por la diarrea. Cuando estas SRO se
contengan lactato en casos de hiperlactacidemia grave, disuelven en agua, la mezclase denomina solución de SRO o
aunque con base en la literatura disponible no podemos suero oral.
recomendar unos niveles de lactato sérico a partir de los
cuales no se debiera utilizar este cristaloide. Basándose en los resultados de un metaanálisis, en el 2002,
la OMS cambió la formulación de SRO a una de menor
5. Se recomienda no emplear el Ringer Lactato en osmolaridad (245 mosmol /kg) con una menor concentración
pacientes con edema cerebral o en riesgo de de glucosa (13,5 g/l [75 mmo/l ]) Y de sodio (75 mEq/l)
desarrollarlo por su enfermedad de base. conservando una relación 1:1 molar de sodio y glucosa. Esta
6. Las nuevas soluciones balanceadas que no poseen nueva fórmula sustituye a la original SRO, y es la única SRO
lactato son una alternativa a emplear en la reanimación utilizada a nivel mundial por la OMS.
del paciente crítico, especialmente en shock séptico, Debido a la gran eficacia de la solución de SRO de
pero no pueden considerarse en la actualidad como la osmolaridad reducida, especialmente en niños y niñas con
primera opción a emplear. diarrea aguda y no derivada del cólera, la Organización
Mundial de la Salud (OMS) y
572
el UNICEF recomiendan que los países produzcan y utilicen Los criterios utilizados para desarrollar las SRa recomendados
la siguiente fórmula para reemplazar la solución de SRa actualmente por la OMS/UNICEF, fueron los siguientes:
recomendada anteriormente, cuya composición es la
siguiente: Cuadro 3.16. La solución debe tener una osmolalidad similar o menor que la del
plasma, o sea, aproximadamente 300 mOsm/1 o menos. La
Cuadro 316 Composición de las Sales de Rehidratación Oral concentración de sodio deberá ser suficiente para reemplazar,
SRO de osmolaridad reducida SRO de osmolaridad reducida (g/litro) eficazmente, el déficit de este ion en niños o adultos con
Cloruro de sodio 2,6 deshidratación. La proporción de glucosa a sodio (en mmol/I) debe
ser por lo menos 1:1 para lograr la máxima absorción de ese ion.
Glucosa 13,5
Cloruro de potasio 1,5 La concentración de potasio debe ser aproximadamente 20
mmol/l. para reemplazar adecuadamente las pérdidas del mismo.
Citrato trisódico dihidratado 2,9
Peso total 20.5 La concentración de bases debe ser de 10 mmol/L. para citrato o
SRO de osmolaridad reducida mmol/litro
30 mmol/l. para bicarbonato, lo cual es satisfactorio para corregir la
acidosis. Se prefiere el uso de citrato trisódico, dihidratado, ya que
Sodio 75 así se prolonga la estabilidad de las SRa en condiciones
Cloruro 65 climatológicas de alta temperatura y humedad.
Glucosa, anhidra 75 La terapia de rehidratación oral (TRO) se basa en aquel principio
Potasio 20 por el cual la absorción intestinal de sodio, y por lo tanto de otros
Citrato 10 electrólitos yagua, aumenta por la absorción activa de ciertas
Osmolaridad total 245
moléculas alimentarias como la glucosa o de los L-amino-ácidos.
Afortunadamente, este proceso permanece funcionando durante
Todos los efectos agudos de la diarrea líquida se deben a la las diarreas de diferente etiología, mientras que los otros
pérdida de agua y grandes cantidades de sodio, cloro, potasio mecanismos de absorción del sodio pueden estar alterados. Por lo
y bicarbonato. Cuando además se acompañan de vómitos, se tanto, si los pacientes con diarrea beben una solución isotónica
excretan cantidades adicionales de agua y electrólitos, y con sal, que no contenga una fuente de glucosa o aminoácidos, el
también aumenta la pérdida de agua por la fiebre. Estas sodio no se absorbe y el líquido permanece en el intestino,
pérdidas causan deshidratación (por disminución de agua, añadiéndose al volumen de evacuaciones excretas por el paciente.
cloro y sodio), acidosis (por déficit de bicarbonato), y Sin embargo, cuando se administra una solución isotónica de
disminución de potasio. Entre estos trastornos, la glucosa y sal, como la solución de SRa, se absorbe la glucosa
deshidratación es la más peligrosa porque puede disminuir el unida al sodio, junto al agua y otros electrólitos.
volumen sanguíneo (hipovolemia), o causar colapso
cardiovascular y muerte si no se trata inmediatamente. Este proceso puede corregir el déficit existente de agua y
electrólitos y reemplazar las pérdidas fecales en la mayoría de
En consecuencia, el objetivo del manejo correcto de la casos con diarrea, sin importar su causa o la edad del paciente.
deshidratación causada por diarrea es corregir, rápidamente,
FARMACOCINÉTICA
el déficit de agua y electrólitos (terapia de rehidratación) y a
continuación reemplazar las pérdidas subsecuentes de La composición de las sales de rehidratación oral ha pasado por
líquidos y electrólitos que continúan produciéndose mientras extensas evaluaciones clínicas y pruebas de estabilidad. La
dura la diarrea (terapia de mantenimiento). farmacocinética y los valores terapéuticos de las sustancias son
Estas pérdidas de líquidos pueden reemplazarse por vía oral las siguientes:
con soluciones de SRa, o por vía endovenosa con otro tipo de
soluciones electrolíticas; estas últimas sólo son necesarias • La glucosa facilita la absorción de sodio (y por lo tanto el
para la rehidratación inicial de pacientes con deshidratación agua) sobre una base molar 1:1 en el intestino delgado;
grave. • El sodio y el potasio es necesario para reemplazar las
La relación del contenido de electrólitos en las heces de pérdidas de estos iones esenciales durante la diarrea (y
pacientes con diarrea líquida y el de la solución de SRa es la vómitos).
siguiente: Cuadro 3.17. • El Citrato corrige la acidosis que se produce como
Cuadro 3.17. Contenido de electrolitos en las sales de rehidratación oral consecuencia de la diarrea y la deshidratación.
Contenido Promedio de electrólitos, mmol/I.
El intestino absorbe normalmente grandes volúmenes de agua,
Cólera: Na+ K+ CI- HC03- sodio, cloro, potasio y otros electrólitos. La absorción neta de estas
sustancias es el resultado de dos fuerzas opuestas: una absortiva
Adultos 140 13 104 44 y otra secretora. La absorción tiene lugar habitualmente en las
Niños (menores de 5 años) 101 27 92 32 células epiteliales maduras de la punta de la vellocidad intestinal,
Diarrea por causas diferentes al cólera en: en tanto que la secreción ocurre principalmente en las criptas.
Niños Menores de 5 años 56 90 55 14 Absorción de sodio
Solución de SRO 90 20 80 30'
Tomado del libro de texto sobre "Enfermedades diarreicas" de la OPS/ 573

OMS, 1994
La energía para llevar a cabo el transporte de sodio es efecto de algún otro mecanismo electrogénico,
generada por la enzima Na-K-ATPasa, una proteína independiente del sodio en este proceso. En cambio,
localizada en la membrana basal lateral del enterocito, la en el duodeno, yeyuno y colon, se secreta bicarbonato
cual extrae sodio de la célula en intercambio por potasio por el mecanismo de intercambio CI-/HC03-.
(tres ion es de sodio por dos de potasio), manteniéndose de
Absorción de glucosa
esta manera dentro de la célula una concentración baja de
sodio y un estado de electronegatividad. La glucosa es absorbida a través de la mucosa del
intestino delgado más rápidamente que cualquier otro
En base al efecto dependiente de energía de la Na-K-
monosacárido. Como se ha descrito anteriormente, la
ATPasa descrito, ocurre absorción de sodio por tres
absorción de glucosa se halla además ligada
mecanismos diferentes: asociada a la absorción de otros
íntimamente a la absorción de odio, de tal manera que
solutos orgánicos, electrógenos y neutrales.
por cada molécula de glucosa que es transportada a
Tanto en el yeyuno como en el íleon ocurre la absorción través del borde en cepillo de la célula intestinal, se
acoplada de sodio con algunos solutos orgánicos como la transporta también un ion de sodio. Este proceso se
glucosa, galactosa, algunos aminoácidos y vitaminas. El basa en la acción de un mecanismo activo (la "bomba
transporte acoplado de sodio y glucosa constituye la base de sodio" dependiente de la Na+K+ATPasa), que
del uso de las soluciones de hidratación oral en pacientes funciona en la parte baso lateral de la membrana
con diarrea. La adición de glucosa a una solución celular, manteniendo un bajo nivel de sodio dentro de
electrolítica puede incrementar, hasta tres veces la la célula y una alta concentración de ese ion en el
absorción de sodio en el intestino delgado. espacio intercelular lateral. Lo anterior crea un
En la forma electrogénica de absorción, el sodio ingresa a la gradiente osmótico en este espacio que condiciona el
célula siguiendo el gradiente electrogénico presente en el ingreso de agua y otros electrólitos.
interior de la misma. Esta forma de transporte se observa DISTRIBUCIÓN
tanto en el intestino delgado como en el grueso.
El agua se distribuye en los tres compartimientos del
El transporte "neutral" de sodio y cloro se efectúa organismo, mientras que el sodio, el cloro y el
principalmente en el íleon. En este transporte se han bicarbonato lo hacen especialmente en el líquido
definido dos formas de intercambio: en una de ellas ocurre extracelular; debe tenerse en cuenta que los órganos
intercambio de sodio por hidrógeno (intercambio de más ricos en agua y sodio son los músculos para la
cationes), y en la otra el bicarbonato por cloro (intercambio primera y el tejido óseo para el segundo, constituyendo
de aniones). los principales reservorios para estas dos sustancias.
Absorción de agua El potasio se distribuye preferentemente en el
compartimiento intracelular y en especial en el hígado,
La absorción de agua por el intestino se debe a gradientes corazón y músculo esquelético.
osmóticos que se crean cuando los solutos (particularmente EXCRECIÓN
el sodio) son absorbidos activamente del lumen intestinal
por las células epiteliales de las vellosidades. Este El agua se elimina por: a) el Riñón, principal vía de
transporte como otros que ocurren a través del espacio excreción; b) la Piel, produciéndose la eliminación
intercelular es completamente pasivo por difusión. El agua cutánea por evaporación a través de la piel
que llega al espacio intercelular es derivada tanto (perspiración insensible); c) el Pulmón, evaporación de
directamente a la luz intestinal a través de la unión gruesa agua en los alveolos y mucosa bronquial; d) Intestino,
intercelular como del interior de la célula. agua contenida en las heces.
Absorción de cloro El ion sodio se excreta especialmente por el riñón
(95%) y el resto en las heces y piel (sudor).
La mayor proporción del cloro se absorbe a través del
mecanismo acoplado descrito previamente, en el cual ocurre El ion potasio que no es retenido en las células para la
intercambio de cloro por bicarbonato (intercambio amónico formación de tejido, es eliminado rápidamente, el 85%
CI-HC03-), aunque también se observa absorción pasiva a por el riñón y el resto en las heces. El mecanismo de la
través del espacio intercelular, en respuesta al gradiente eliminación renal es por filtración glomerular,
eléctrico creado por la absorción de sodio. reabsorción tubular proximal y secreción por el túbulo
distal y túbulo colector, por transporte pasivo y activo.
Absorción de potasio
INDICACIONES
La absorción del potasio es completamente pasiva en el
intestino delgado, a través de las uniones gruesas Las sales de Rehidratación Oral están indicadas para
intercelulares a favor del gradiente osmótico creado por la su uso en: la prevención y terapia de rehidratación oral,
absorción de sodio. gastroenteritis y diarrea.
Absorción de bicarbonato Prevención y tratamiento de la deshidratación por
diarrea aguda: La deshidratación puede prevenirse o
El transporte de bicarbonato en las células intestinales corregirse casi en el 95% de los episodios de diarrea
ha sido generalmente difícil de estudiar, ya que el aguda, usando únicamente la TRO con SRO y líquidos
tracto intestinal absorbe y secreta bicarbonato. En caseros. Además, pueden reducir entre el 40 y 50% de
general, se acepta que el yeyuno absorbe bicarbonato las tasas de letalidad intrahospitalaria por diarrea, y
por un proceso dependiente del sodio que incluye el reducir en un 50 a 60% las tasas de admisión
intercambio con hidrógeno, aunque no puede hospitalaria por enfermedad diarreica, por prevenir los
descartarse el estados de deshidratación .
574
La dosis en: Adultos: 200 a 400 mI. de solución de Cuadro 3.18. Composición y Concentración de las Sales de
rehidratación oral para cada deposición suelta y en Niños: Rehidratación Oral
200 mI. para cada deposición suelta y para los infantes es 1 Ingredientes Cantidades g/L lones mmol/l. Concentración
a 1,5 veces el volumen de su alimento usual.
Cloruro de 3,5 Sodio 90
La Terapia de Rehidratación Oral es recomendada por la Sodio
Academia Americana de Pediatría, la Sociedad Europea de Citrato trisódico 2,9' Potasio 20
Gastroenterología, Hepatología y Nutrición (ESPGHN), y la dihidratado
Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas Pediátricas Cloruro de 1,5 Citrato Cloro 10*
(ESPID) como tratamiento de primera línea en el tratamiento
potasio 80
de niños con deshidratación leve a moderada causada por la
diarrea. Esta terapia se utiliza para tratar la diarrea Glucosa 20,0 Glucosa 111
independiente de la edad, el agente causal o los valores de (anhidra] Osmolalidad 311
sodio inicial. Las ventajas de la terapia de rehidratación oral
son un menor costo, la eliminación de la necesidad de * O 2,5 g de bicarbonato de sodio o 30 mmol de bicarbonato.
colocación de vía intravenosa y el tratamiento que se puede
hacer o mantener en el hogar.
CONTRAINDICACIONES VÌA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS
Tratamiento inicial de la deshidratación grave con estado de 1.- PARA PREVENIR LA DESHIDRATACIÓN
choque, porque los líquidos deben reemplazarse Los pacientes con diarrea, pero sin signos de deshidratación,
rápidamente (esto requiere una infusión LV. de agua y usualmente tienen déficit de líquidos menor al 5% del peso
electrólitos). corporal. En estos casos se debe administrar líquidos para
Pacientes con íleo paralítico y distensión abdominal prevenir la aparición de signos de deshidratación.
pronunciada. Si el paciente va a recibir solución de SRO en el hogar, deberá
Pacientes que no pueden beber, debido a alteraciones de la instruirse a la familia como administrarlo después de cada
conciencia (coma, estupor, convulsiones o somnolencia), por evacuación y darle suficiente cantidad de sobres para dos días:
el peligro de broncoaspiración. Sin embargo, estos pacientes Cuadro 3.19.
pueden recibir soluciones de SRO por sonda nasogástrica si Cuadro 3.19. Cantidad de Solucione de Rehidratación Oral A
no se logra tratamiento intravenoso. Administra Según Edad Después de cada Evacuación Intestinal
Pacientes con diarrea abundante y rápida, o sea, mayor de Cantidad de suero oral
Cantidad de SRO para
15 ml/Kg peso corporal/hora. Estos pacientes no pueden Edad para dar después de
beber tanto líquido a la velocidad suficiente para reemplazar cada evacuación utilizar en el hogar
sus excretas. <12 meses 50-100 mi 1 sobre por día
1-10 años 100-200 mi 2-3 sobres por día
Pacientes con vómitos graves y repetidos (poco frecuente);
generalmente se absorbe la mayor parte del suero oral, a >10añosy
Todo lo que desee 4 o más sobres por día
pesar de los vómitos, y estos se detienen cuando se corrige adultos
la deshidratación y trastorno electrolítico.
Pacientes con mala absorción de glucosa (poco común); el 2.- PARA HIDRATACIÓN EN 4-6 HORAS
volumen de las heces aumenta al ingerir suero oral, además Para los pacientes que presentan una deshidratación leve a
que contienen grandes cantidades de este azúcar, por lo que moderada, o un déficit de líquido equivalente a 5-10% de su
existe también la posibilidad de que empeore la peso corporal, la cantidad aproximada de suero oral a
deshidratación. administrarse en las primeras 4 horas se calcula multiplicando el
Sospecha de septicemia, sobre todo en recién nacidos o peso en Kg por 50-100 mi según intensidad de deshidratación.
cuando se requiere la administración de medicamentos por Los casos más deshidratados sin shock pueden recibir hasta
150 ml/Kg.
vía intravenosa.
Si no se conoce el peso, debe administrase suero oral con vaso
Pacientes con oliguria o anuria prolongada. Insuficiencia
cardiorrespiratoria Presencia de enfermedad grave o cucharilla hasta que el paciente no desee más.
concomitante. Ej. Neumonía. Es importante observar al paciente continuamente durante la
PRECAUCIONES rehidratación y evaluar el mismo después de cada 4 horas,
usando un cuadro de evaluación o el afiche de la OMS/OPS
Mantener la solución de SRO en lugar fresco. No utilizar "Manejo del Paciente con Diarrea", para luego seleccionar el
después de las 24 horas de su preparación. plan para continuar tratamiento, de la siguiente manera:
FORMA FARMACÉUTICA Y CONCENTRACIÓN Si no hay signos de deshidratación, usar el plan descrito
Las Sales de Rehidratación Oral recomendadas por la anteriormente para prevenir la deshidratación.
OMS/UNICEF y la producida en nuestro País por laboratorios Si continúa alguna deshidratación, debe repetirse el plan de
"INTI" se presentan en sobres. La composición y hidratación anterior para las primeras 4 horas, por otras 2 horas
concentración de las mismas, luego de su dilución en 1 litro más, y luego reevaluar al paciente.
de agua es la siguiente: Cuadro 3.18.
575
Si cambió a deshidratación con shock, puede ser
necesario el cambio de plan, como utilizar soluciones
electrolíticas por vía intravenosa o solución de SRO
por sonda nasogástrica.
Nota: Para un adecuado manejo y tratamiento del
paciente con diarrea es recomendable la utilización del
afiche "Manejo del Paciente con Diarrea" y la "Ficha
para Registrar los casos de Diarrea" de la OPS/OMS y
la Secretaria Nacional de Salud-Bolivia.
576

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CAPÍTULO 1.

Dr. Adhemar Botelho Perpich

Si el término droga consideramos sinónimo de medicamento, como se denominan a las sustancias

Cuadro 1.1. Ejemplo de Denominaciones de un Medicamento

Nombre químico Nombre genérico Nombre comercial

Ácido 2-acetiloxibenzoico Ácido acetil salicílico Aspirina®

EL ORIGEN DE LOS MEDICAMENTOS

Inicialmente los medicamentos se obtuvieron de la naturaleza, así tenemos un origen:

- Sintéticos y semisintéticos; Son medicamentos que se obtienen por síntesis química,

- Biotecnológico: Es uno de los orígenes más importantes y prometedores en la actualidad,

Figura 1.1. Medicamentos Naturales y Sintéticos

Cuadro 1.2. Principales Divisiones de la Farmacología

Farmacognosia: Estudia el origen y las características físico-químicas de los medicamentos

Farmacodinamia: Es el estudio de las acciones de los medicamentos, es decir lo que hace el

Farmacotecnia: Estudia la elaboración de las formas farmacéuticas. Estos son preparados

Farmacología experimental: Evalúa la respuesta a los medicamentos durante su desarrollo en

Terapéutica: Es el arte y ciencia de utilizar medicamentos y otros medios en el tratamiento de los

Figura 1.2. El Arte y la Ciencia en la Medicina

Farmacoepidemiología: Estudia los aspectos relativos a los medicamentos (efectos beneficiosos,

Farmacoeconomía: Estudia el costo generado por la utilización de los medicamentos.

Cronofarmacología: Estudia la relación entre medicamentos y ritmos biológicos. Ejemplos: porque

Farmacogenética: Estudia la relación entre la carga genética y la respuesta al medicamento.

EL DESARROLLO CLÍNICO DE LOS MEDICAMENTOS

En su momento, la mayoría de los medicamentos se obtuvieron a partir de vegetales, en la actualidad

Figura 1.3. Etapas en el Desarrollo de los Medicamentos

Figura 1.4. Pasos de la Etapa Preclínica

Figura 1.6. Índice Terapéutico

Existen tipos particulares de toxicidad en que se debe enfatizar:

- Potencial teratogénico (inducir malformaciones congénitas).

La respuesta de la enfermedad al nuevo medicamento siempre debe compararse con un controlador,

Un ensayo clínico es una investigación experimental de un

Si a la conclusión de esta fase el nuevo medicamento demuestra cinética predecible, toxicidad

Fase II Pacientes < 300 Restring. Eficacia Control

Fase III Pacientes < 3000 Restring. Otros Control

Fase IV Pacientes > 3000 Amplio Seguridad Farmvg.

Cuadro 1.5. Cantidad de Pacientes para Identificar

Se ha estimado que se requiere de un promedio de 8 a 10 años para desarrollar un nuevo fármaco,

Figura 1.7. Tiempo y Cantidad de Moléculas en el Desarrollo de Medicamentos

De Gooman y Gilman The Pharmacological basis of

Dr. Adhemar Botelho Perpich

La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia lo que el organismo hace con el

Figura 2.1. Procesos Farmacocinéticos

La absorción consiste en el paso de un medicamento desde el exterior del organismo hasta la

LA MEMBRANA CELULAR: UNA BARRERA LIPÍDICA

Figura 2.2. Esquema de Membrana Celular: Doble Capa de Fosfolípidos y Proteínas

MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FÁRMACOS

Cuadro 2.1. Mecanismos de Transporte de Fármacos

Consiste en el paso de medicamentos a través de una barrera (membrana celular), a favor de un

Es el mecanismo más utilizado, y además del gradiente favorable,

La mayoría de los medicamentos son ácidos o bases débiles, y en

FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE LA DIFUSIÓN PASIVA

Los siguientes factores favorecen la absorción pasiva: liposolubilidad, gradiente de concentración,

TRANSPORTE MEDIANTE PROTEÍNAS DE MEMBRANA

Transporte sin gasto de energía

Consiste en el paso de medicamentos a través de una barrera (membrana celular), a favor de un

Figura 2.4. Transporte sin Gasto de Energía

a) Mediante conductos y b) Mediante transportadores

Transporte con gasto de energía

Consiste en el paso de medicamentos a través de una barrera (membrana celular), en contra de un

Figura 2.5. Ejemplo de Transporte Activo Primario