75 Cáncer de mama

Daniel F. Hayes, Marc E. Lippman

El cáncer de mama es una proliferación maligna de células epiteliales que recubren los conductos o lóbulos de la mama.
En el año 2017, se producirán ~247 000 casos de cáncer de mama invasivo y 61 000 casos de cáncer de mama in situ y
41 000 muertes en los Estados Unidos. Además, ~2000 hombres serán diagnosticados con cáncer de mama. Las
neoplasias malignas epiteliales de la mama son la causa más común de cáncer en las mujeres (excluyendo el cáncer de
piel), y representan alrededor de un tercio de todos los cánceres en las mujeres. Como resultado de un tratamiento
mejorado y una detección más temprana, la tasa de mortalidad por cáncer de mama ha comenzado a disminuir de manera
muy sustancial en los Estados Unidos. Este capítulo no considera las neoplasias malignas raras que se presentan en la
mama, como los sarcomas y los linfomas, sino que se centra en los cánceres epiteliales.
EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO El cáncer de mama es principalmente una enfermedad de mujeres
mayores. El setenta y cinco por ciento de todos los cánceres de mama ocurren en mujeres mayores de 50 años. La
relación mujer-hombre es ~150:1. También es una enfermedad dependiente de hormonas. Las mujeres sin ovarios
funcionales, o que experimentan una menopausia temprana, y que nunca reciben una terapia de reemplazo de
estrógeno/progesterona combinada, tienen muchas menos probabilidades de desarrollar cáncer de mama que aquellas
que tienen un historial menstrual normal. Una gráfica logarítmica de incidencia versus edad para el cáncer de mama
muestra dos componentes: un aumento en línea recta con la edad pero con una disminución en la pendiente a partir de
la edad de la menopausia. La duración de la vida menstrual, en particular la fracción que ocurre antes del primer
embarazo a término, es un componente sustancial del riesgo total de cáncer de mama. El riesgo de cáncer de mama
aumenta en mujeres con menarquia temprana, primer embarazo a término tardío y menopausia tardía. Estos tres factores
representan del 70 al 80% de la variación en la frecuencia del cáncer de mama en diferentes países. Además, la duración
de la lactancia materna se correlaciona con una reducción sustancial del riesgo independientemente de la paridad o la
edad en el primer embarazo a término. Las estadísticas de incidencia de la variación internacional y la inmigración
brindan información sobre la carcinogénesis hormonal. Una mujer que vive hasta los 80 años en América del Norte tiene
una posibilidad entre nueve de desarrollar cáncer de mama invasivo. Las mujeres asiáticas han tenido tradicionalmente
sólo 1/5 a 1/10 del riesgo de cáncer de mama de las mujeres en América del Norte o Europa occidental. Sin embargo,
con los cambios de los sistemas económicos agrarios a los industrializados, y en las poblaciones de inmigrantes, las
mujeres asiáticas que viven en entornos modernos de estilo occidental tienen riesgos idénticos a los de sus contrapartes
occidentales. Presumiblemente, estas diferencias son secundarias a la menstruación y a la exposición intrínseca al
estrógeno asociada. Sin embargo, también se han implicado diferencias en las dietas, aunque el papel de la dieta en la
etiología del cáncer de mama es controvertido. Si bien existen vínculos asociativos entre la ingesta total de calorías
y grasas y el riesgo de cáncer de mama, el papel exacto de las grasas en la dieta no está probado y en realidad puede
cruzarse con el historial menstrual y la exposición estrogénica. La obesidad central es un factor de riesgo tanto para
la aparición como para la recurrencia del cáncer de mama. La ingesta moderada de alcohol también aumenta el
riesgo por un mecanismo desconocido. La suplementación con ácido fólico parece modificar el riesgo en las mujeres
que consumen alcohol, pero no protege adicionalmente a las abstemias. Las recomendaciones que favorecen la
abstinencia del alcohol deben sopesarse frente a otras presiones sociales y el posible efecto cardioprotector del consumo
moderado de alcohol. El uso crónico de aspirina en dosis bajas se asocia con una menor incidencia de cáncer de mama.
La depresión también se asocia tanto con la aparición como con la recurrencia del cáncer de mama. El uso exógeno de
hormonas femeninas también juega un papel en la incidencia del cáncer de mama. El uso de anticonceptivos
orales provoca un pequeño aumento del riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, este riesgo está más que
compensado por la prevención de un embarazo no deseado y un efecto protector sustancial contra los cánceres epiteliales
de ovario y de endometrio. La terapia de reemplazo hormonal (TRH) con estrógenos equinos conjugados más
progestágenos aumenta el riesgo de cáncer de mama y eventos cardiovasculares adversos, pero disminuye el riesgo de
fracturas óseas y cáncer colorrectal. En general, parece haber más eventos negativos con la TRH; 6-7 años de TRH casi
duplicaron el riesgo de cáncer de mama. Cabe señalar que la administración de estrógenos conjugados solos (terapia de
reemplazo de estrógenos en mujeres que se han sometido a histerectomías) no produce un aumento significativo en la
incidencia de cáncer de mama. Por lo tanto, existen serias preocupaciones sobre la TRH a largo plazo, especialmente en
combinación con progestágenos, en términos de enfermedades cardiovasculares y cáncer de mama. No hay datos de
seguridad comparables disponibles para otras formas menos potentes de reemplazo de estrógeno, como el estrógeno
bioequivalente que se encuentra en la soya, y no deben usarse de manera rutinaria como sustitutos. La rápida disminución
en el número de mujeres en TRH ya ha llevado a una disminución coincidente en la incidencia de cáncer de mama. TRH
en mujeres previamente diagnosticadas con El cáncer de mama, especialmente del subtipo que expresa receptores de
estrógeno, aumenta las tasas de recurrencia. Además de los otros factores, la radiación es un factor de riesgo en las
mujeres más jóvenes. Las mujeres que han estado expuestas antes de los 30 años a la radiación en forma de múltiples
fluoroscopias (200–300 cGy) o tratamiento para la enfermedad de Hodgkin (>3600 cGy) tienen un aumento sustancial
en el riesgo de cáncer de mama, mientras que la exposición a la radiación después de la edad 30 años parece tener un
efecto cancerígeno mínimo en la mama.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS La genética del cáncer de mama requiere una comprensión de la distinción entre
diferencias genéticas heredadas de línea germinal entre individuos y cambios genéticos somáticos adquiridos dentro de
los cánceres. Los primeros, a menudo llamados polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), si son perjudiciales, pueden
conducir a una mayor susceptibilidad a desarrollar cáncer y/o a la respuesta del paciente o a la toxicidad de un tratamiento
determinado (farmacogenética). Los cambios genéticos somáticos que no se heredan, incluidas mutaciones,
amplificaciones, deleciones, translocaciones y otros, son responsables del comportamiento maligno de un cáncer,
incluida la proliferación desenfrenada, así como la extravasación de un sitio y la migración y el establecimiento de
metástasis en otro. En este sentido, el cáncer de mama humano es una enfermedad clonal. Una o más células
transformadas, que surgen debido a una combinación de susceptibilidad heredada de la línea germinal y cambios
somáticos provocados por el medio ambiente, finalmente pueden expresar todo su potencial maligno. Por lo tanto, el
cáncer de mama puede existir durante un período prolongado como una enfermedad no invasiva o como una enfermedad
invasiva pero no metastásica. Estos hechos tienen ramificaciones clínicas significativas, incluido el sobrediagnóstico de
cánceres biológicamente no malignos pero anatómicamente aparentes. Susceptibilidad genética de la línea germinal
Aunque los antecedentes familiares son un factor de riesgo importante, para la mayoría de las mujeres el aumento del
riesgo asociado con un miembro de la familia que ha tenido cáncer de mama parece estar relacionado con una
susceptibilidad germinal débil y probablemente multigénica y/o una exposición similar a factores de riesgo
ambientales/estilo de vida. No más del 10 % de los cánceres de mama humanos se pueden vincular directamente a SNP
de línea germinal única. Sin embargo, cuando están presentes, el riesgo relativo y absoluto de que esa persona desarrolle
cáncer de mama y otros cánceres a lo largo de su vida es extraordinario. De estos, los genes BRCA1 y 2 son los mejor
caracterizados y los de mayor importancia clínica. BRCA1 se ha identificado en el locus cromosómico 17q21; este gen
codifica una proteína con dedos de zinc, y el producto proteico funciona como un factor de transcripción y está
involucrado en la reparación de genes. Las mujeres que heredan un alelo mutado de este gen de cualquiera de sus padres
tienen al menos un 60-80 % de probabilidades de desarrollar cáncer de mama durante su vida y alrededor de un 33 %
de probabilidades de desarrollar cáncer de ovario. Los cánceres que surgen dentro de un paciente con mutación BRCA1
son casi exclusivamente negativos para los receptores de estrógeno y progesterona (ER, PgR) y para el receptor
epidérmico humano 2 (HER2) (los llamados cánceres de mama “triple negativos”), y ~20% de los las mujeres con cáncer
de mama triple negativo serán positivas para los SNP BRCA1 de línea germinal nocivos. No obstante, el riesgo de
penetración del cáncer de mama es variable dentro de la población afectada por BRCA1 y es mayor entre las mujeres
nacidas después de 1940, presumiblemente debido a los efectos promocionales de los factores hormonales. Los hombres
que portan un alelo mutante del gen tienen una mayor incidencia de cáncer de próstata y cáncer de mama.

BRCA2, que se ha localizado en el cromosoma 13q12, también se asocia con una mayor incidencia de cáncer de mama
en las mujeres. Cabe señalar que los cánceres que surgen en contextos BRCA2 tienen más probabilidades de ser ER
positivos, en comparación con los de las familias BRCA1, en las que son casi universalmente negativos para la expresión
de ER, PgR y HER2. De interés, los hombres con SNP perjudiciales para BRCA2 también tienen un mayor riesgo de
cáncer de mama, aunque la mayoría de los casos masculinos de cáncer de mama no ocurren en hombres con mutación
en BRCA2, y el riesgo de cáncer de mama en hombres que sí tienen la mutación en BRCA2 es menor que eso. en
mujeres con esta anomalía genética. Las mutaciones de la línea germinal en BRCA1 y BRCA2 se pueden detectar
fácilmente en análisis de sangre de leucocitos circulantes normales. Sin embargo, la mayoría de los expertos no
recomiendan evaluar a todas las mujeres, ya que la tasa de SNPS de la línea germinal en este gen en la población general
es bastante baja (muy por debajo del 1 %) y las pruebas no son 100 % precisas. Además, no es raro identificar variantes
de significado desconocido (VUS) que pueden aumentar la ansiedad del paciente sin un conjunto claro de
recomendaciones sobre el manejo. Las pautas de consenso sobre quién debe hacerse la prueba incluyen a cualquier
paciente con cáncer de mama triple negativo y cualquier paciente con cáncer de mama contralateral o que tenga un
familiar de primer grado (madre, padre o hermana) con cáncer de mama. Además, cualquier hombre con cáncer de mama
también debe hacerse la prueba. Algunas pautas sugieren evaluar a cualquier paciente con cáncer de mama que sea
descendiente de Ashkenazi desde el la incidencia en esta población de una mutación BRCA1 fundadora específica
(sustitución de guanina por adenina en la posición 185) es ~2%. Los pacientes con estas mutaciones deben recibir
asesoramiento adecuado. Durante los últimos 5 años, se han ofrecido paneles de genes de línea germinal además de
BRCA1 y 2. Estos incluyen genes que se sabe que son factores de riesgo para el cáncer de mama si el individuo alberga
SNP nocivos, incluidos p53, PTEN y PALB1. Sin embargo, varios de los otros genes incluidos en estos paneles están
menos estudiados y, por lo tanto, está menos claro cómo asesorar a las personas afectadas.

Cambios genéticos somáticos en el cáncer de mama

También se pueden adquirir anomalías en estos y otros genes, lo que lleva al cáncer de mama y su comportamiento
específico. En general, se desconocen las causas específicas de estas mutaciones en el cáncer de mama. Una mutación
p53 está presente en ~40% de los cánceres de mama humanos como un defecto adquirido. Las mutaciones adquiridas
en PTEN ocurren en ~10% de los casos. No se ha informado la mutación BRCA1 en el cáncer de mama primario
esporádico. Sin embargo, se ha encontrado una disminución de la expresión del ARN mensajero (ARNm) de BRCA1
(posiblemente a través de la metilación del gen) y una ubicación celular anormal de la proteína BRCA1 en algunos
cánceres de mama. La pérdida de heterocigosidad de BRCA1 y BRCA2 sugiere que la actividad supresora de tumores
puede desactivarse en casos esporádicos de cáncer de mama humano. Aproximadamente el 80% de todos los cánceres
de mama sobreexpresan ER. Muchos de estos cánceres responden a tratamientos antiestrógenos. Asimismo, el aumento
de la expresión del oncogén dominante erbB2, a menudo debido a la amplificación, ocurre en aproximadamente una
cuarta parte de los casos de cáncer de mama en humanos. El producto de este gen, HER2, contribuye a la transformación
del epitelio mamario humano. HER2 es el objetivo de la terapia sistémica efectiva en entornos de enfermedad
metastásica y adyuvante. Los principales consorcios de secuenciación han identificado una serie de otras mutaciones
"conductoras" adquiridas en el cáncer de mama esporádico. De interés, se han informado mutaciones activadoras en el
gen que codifica para ER (ESR1) en ~20% de los cánceres de mama metastásicos después de un tratamiento endocrino
previo, pero casi nunca en cánceres primarios no tratados. De manera similar, se informan mutaciones activadoras en
erb2 en 3 a 5% de los cánceres de mama. Ambos hallazgos pueden tener implicaciones terapéuticas. Múltiples entidades
académicas y comerciales están ofreciendo la secuenciación de exones para estas y muchas otras posibles mutaciones
en biopsias de tumores o en el ADN circulante que se desprende de los tumores. Desafortunadamente, la mayoría ocurre
en no más del 5% de los casos. Además, no están asociados con ningún agente terapéutico dirigido conocido, o las
anomalías están asociadas con la respuesta a un agente en otra enfermedad, pero en la actualidad no en el cáncer de
mama. Por lo tanto, aunque atractiva, la “medicina personalizada” es por ahora más un sueño que una realidad.

PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA

Una de las principales razones para determinar el riesgo sería desarrollar y aplicar estrategias de prevención eficaces.
Estos pueden ser cambios en el estilo de vida o intervenciones quirúrgicas o farmacológicas. En la actualidad, aunque
la dieta y el ejercicio son enfoques ciertamente recomendados para una vida saludable, no se ha demostrado que ninguno
disminuya específicamente el riesgo de cáncer de mama de una mujer. Evitar la TRH combinada de
estrógeno/progestágeno evita el aumento asociado del riesgo de cáncer de mama. La extirpación profiláctica de las
mamas es una estrategia preventiva eficaz, aunque generalmente inaceptable. Los registros retrospectivos y prospectivos
han demostrado que las mastectomías profilácticas bilaterales reducen el riesgo de incidencia y mortalidad por cáncer
de mama en más del 95 %. Debido a que los senos no son órganos encapsulados, siempre queda algo de tejido mamario
normal y, por lo tanto, se debe informar a las mujeres que eligen someterse a mastectomías profilácticas que aún tienen
cierto riesgo de desarrollar un nuevo cáncer de seno. Debido a su efecto adverso obvio sobre la sexualidad, la estética y
la lactancia, este enfoque no se considera apropiado para una mujer de riesgo promedio. Como se señaló, el cese de la
menstruación y/u otros medios para reducir la exposición al estrógeno, como la inhibición de la aromatasa en mujeres
posmenopáusicas, y el uso de moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM, por sus siglas en inglés)
tamoxifeno y raloxifeno son métodos efectivos para reducir el riesgo de cáncer de mama. La llamada quimioprevención
con SERM o inhibición de la aromatasa reduce el riesgo de cáncer de mama ER positivo en aproximadamente un tercio
a la mitad, aunque no tiene ningún efecto sobre los cánceres de mama ER negativos más letales. De interés, la
ooforectomía bilateral profiláctica y la salpingooforectomía, que a menudo se realizan en mujeres con alto riesgo
genético (como aquellas con SNP deletéreos BRCA1/2 heredados), también reducen el riesgo de cáncer de mama.

DETECCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA

Una revisión reciente de la Sociedad Estadounidense del Cáncer (ACS) respalda la percepción de que la mamografía
de detección reduce la mortalidad por cáncer de mama entre un cuarto y un tercio en mujeres de ≥50 años. Los datos de
557 una reducción relativa de la mortalidad por cáncer de mama en mujeres entre un las edades de 40 y 50 años son casi
tan positivas; sin embargo, dado que la incidencia de cáncer de mama es mucho menor en las mujeres más jóvenes, el
número de mujeres cuyas vidas se salvan es mucho menor que el de las mujeres mayores, y debido a que tienen senos
más densos, por lo tanto, hay más resultados positivos falsos y resultados positivos. factor predictivo es menor. Además,
es más probable que la mamografía de detección y la detección temprana identifiquen tumores en una etapa más
apropiada para la terapia local conservadora. Una mejor tecnología, incluida la mamografía digitalizada, el uso rutinario
de vistas ampliadas y una mayor habilidad en la interpretación mamográfica, han mejorado la precisión de la
mamografía. Las técnicas de diagnóstico más nuevas (espectroscopia de resonancia magnética [MRI], tomografía por
emisión de positrones [PET], etc.) parecen tener una mayor sensibilidad, pero su especificidad suele ser menor. Además,
muchos autores han expresado su preocupación por el diagnóstico de cánceres anatómicamente definidos que pueden
ser biológicamente insignificantes, lo que aumenta el espectro de sobrediagnóstico y tratamiento. Dado que ninguna de
estas tecnologías más nuevas ha demostrado ser superior a la mamografía en lo que respecta a la reducción de la
mortalidad, no se recomienda la detección de mujeres con riesgo estándar mediante ninguna otra técnica que no sea la
mamografía. Se recomienda el cribado con técnicas más sensibles pero menos específicas, en particular la resonancia
magnética, para mujeres con riesgo genético, como las portadoras de BRCA1 o BRCA2 o aquellas con síndromes de
Li-Fraumeni, Cowden o Bannayan-Riley-Ruvalcaba; parientes de primer grado no examinados de mujeres con cáncer;
mujeres con antecedentes de radioterapia en el tórax entre los 10 y los 30 años; o mujeres con un riesgo de por vida de
cáncer de mama de al menos el 20%. En estas mujeres, el valor predictivo positivo de la RM es mayor debido a la mayor
incidencia de cáncer y, además, muchas de ellas están considerando la mastectomía profiláctica como alternativa, por lo
que se ha considerado la menor especificidad y riesgo de un hallazgo falso positivo más aceptable. La investigación no
muestra un beneficio claro del autoexamen individual o de los exámenes físicos de los senos realizados por un
profesional de la salud. Debido a esta falta de evidencia, no se recomienda el examen clínico regular de las mamas ni el
autoexamen de las mamas. Aún así, todas las mujeres deben estar familiarizadas con el aspecto y la sensación normales
de sus senos e informar cualquier cambio a un proveedor de atención médica de inmediato. Además, debido a que los
senos son un sitio común de malignidad potencialmente fatal en las mujeres, el examen del seno es una parte esencial
del examen físico. Aunque el cáncer de mama en los hombres es inusual, las lesiones unilaterales deben evaluarse de la
misma manera que en las mujeres, con el reconocimiento de que la ginecomastia en los hombres a veces puede comenzar
de manera unilateral y, a menudo, es asimétrica.
EVALUACIÓN DE LAS MASA EN LOS SENOS EN HOMBRES Y MUJERES

Prácticamente todos los cánceres de seno se diagnostican mediante una biopsia de un nódulo detectado en una
mamografía o mediante palpación. Se han desarrollado algoritmos para mejorar la probabilidad de diagnosticar cáncer
de mama y reducir la frecuencia de biopsias innecesarias.

LA MASA PALPABLE EN LA MAMA

Si una paciente llama la atención de un médico sobre una anormalidad en la mama, o si se aprecia una lesión durante
un examen de rutina, se debe brindar la atención adecuada para garantizar una evaluación y un tratamiento apropiados.
Las lesiones con ciertas características tienen más probabilidades de ser cancerosas. Estos incluyen masas enigmáticas
e indoloras y, lo que es más importante, masas duras e irregulares, especialmente si están atadas o fijadas a la pared
torácica subyacente. Por el contrario, los que aparecen quísticos en el examen físico o se asocian con dolor, tienen menos
probabilidades de ser malignos. Sin embargo, ninguno de estos es un hallazgo positivo o negativo terriblemente
preciso. Asimismo, una mamografía negativa en presencia de un bulto persistente en la mama no excluye malignidad.
Cualquier hallazgo mamario preocupante y persistente debe remitirse a un especialista en diagnóstico mamario
experimentado. En mujeres premenopáusicas, las lesiones que son equívocas o no sospechosas en el examen físico
deben volver a examinarse en 2 a 4 semanas, durante la fase folicular del ciclo menstrual. Los días 5 a 7 del ciclo
son el mejor momento para el examen de los senos. Una masa dominante en una mujer posmenopáusica o una
masa dominante que persiste a lo largo de un ciclo menstrual en una mujer premenopáusica debe remitirse a un
especialista en diagnóstico de mama experimentado para una evaluación adicional, incluida una biopsia, si
corresponde. Varios puntos son esenciales en la búsqueda de estos árboles de decisión de gestión. En primer lugar, el
análisis de los factores de riesgo no forma parte de la estructura de decisión. No se puede utilizar ninguna constelación
de factores de riesgo, por su presencia o ausencia, para excluir la biopsia. En segundo lugar, la aspiración con aguja fina
debe usarse solo en centros que tengan una habilidad comprobada para obtener dichas muestras y analizarlas. El paciente
y el médico deben ser conscientes de un riesgo del 1% de falsos negativos. En tercer lugar, no se pueden utilizar
tecnologías adicionales como resonancia magnética, ultrasonido y sestamibi para excluir la necesidad de biopsia; aunque
en circunstancias inusuales, pueden provocar una biopsia.

LA MAMOGRAFÍA ANORMAL
La mamografía de diagnóstico, que se realiza después de detectar una anomalía palpable, no debe confundirse con la
mamografía de detección, que se realiza en una mujer asintomática sin anomalías detectadas previamente. La
mamografía de diagnóstico tiene como objetivo evaluar el resto de la mama antes de realizar la biopsia u ocasionalmente
es parte de la estrategia de prueba triple para excluir la biopsia inmediata. Las anomalías sutiles que se detectan por
primera vez mediante una mamografía de detección deben evaluarse cuidadosamente mediante compresión o vistas
ampliadas. Estas anomalías incluyen microcalcificaciones agrupadas, heterogéneas, lineales y ramificadas; densidades
(especialmente si espiculado); y distorsión arquitectónica nueva o creciente. Para algunas lesiones no palpables, la
ecografía puede ser útil para identificar quistes o para guiar la biopsia. Si no hay lesión palpable y los estudios
mamográficos detallados son inequívocamente benignos, el paciente debe tener un seguimiento de rutina adecuado a su
edad. Si una lesión mamográfica no palpable tiene un bajo índice de sospecha, es razonable un seguimiento mamográfico
en 3 a 6 meses. Sin embargo, no se puede enfatizar demasiado que en presencia de un bulto en el seno, una mamografía
negativa no descarta el cáncer, y si persiste o aumenta de tamaño durante el seguimiento, se debe derivar a la paciente a
un especialista en diagnóstico de senos con experiencia.

Masas mamarias en la mujer embarazada o lactante

Durante el embarazo, la mama crece bajo la influencia de los estrógenos, la progesterona, la prolactina y el lactógeno
placentario humano. La lactancia es suprimida por la progesterona, que bloquea los efectos de la prolactina. Después
del parto, la lactancia es promovida por la caída de los niveles de progesterona, lo que deja sin oposición los efectos de
la prolactina. El desarrollo de una masa dominante durante el embarazo o la lactancia nunca debe atribuirse a cambios
hormonales. Una masa dominante debe ser tratada con la misma preocupación en una mujer embarazada que en cualquier
otra. El cáncer de mama se desarrolla en 1 de cada 3000 a 4000 embarazos. Etapa por etapa, el cáncer de mama en
pacientes embarazadas no es diferente del cáncer de mama premenopáusico en pacientes no embarazadas. Sin embargo,
las mujeres embarazadas a menudo tienen una enfermedad más avanzada porque no se consideró completamente la
importancia de una masa mamaria y/o debido a la estimulación hormonal endógena. Los bultos persistentes en el seno
de mujeres embarazadas o lactantes no pueden atribuirse a cambios benignos basados en hallazgos físicos; dichos
pacientes deben ser remitidos de inmediato para una evaluación diagnóstica.

MASAS BENIGNAS EN LA MAMA

Solo ~ 1 de cada 5 a 10 biopsias de mama conduce a un diagnóstico de cáncer, aunque la tasa de biopsias positivas varía
en diferentes países y entornos clínicos. Estas diferencias pueden estar relacionadas con la interpretación, las
consideraciones médico-legales y la disponibilidad de mamografías. La gran mayoría de las masas mamarias benignas
se deben a cambios "fibroquísticos", un término descriptivo para pequeños quistes llenos de líquido e hiperplasia
modesta de células epiteliales y tejido fibroso. El subgrupo de mujeres con proliferación de células ductales o lobulillares
(~30 % de las pacientes), en particular la pequeña fracción (3 %) con hiperplasia atípica, tiene un riesgo cuatro veces
mayor de desarrollar cáncer de mama que aquellas mujeres que no se han sometido a una biopsia. El aumento del riesgo
es aproximadamente nueve veces mayor para las mujeres de esta categoría que también tienen un familiar de primer
grado afectado. Por lo tanto, se requiere un seguimiento cuidadoso de estos pacientes. Por el contrario, los pacientes con
una biopsia benigna sin hiperplasia atípica tienen poco riesgo y se les puede hacer un seguimiento de rutina.
ESTADIFICACIÓN
La correcta estadificación de las pacientes con cáncer de mama es de extraordinaria importancia. No solo permite un
pronóstico preciso, sino que en muchos casos la toma de decisiones terapéuticas se basa en gran medida en la
clasificación TNM (tumor primario, ganglios regionales, metástasis). La comparación con series históricas debe
hacerse con cautela, ya que la puesta en escena ha cambiado varias veces en los últimos 20 años. La estadificación actual
es compleja y produce cambios significativos en el resultado por etapa en comparación con los sistemas de estadificación
anteriores.

CÁNCER DE MAMA NO INVASIVO

El cáncer de mama se desarrolla como una serie de cambios moleculares en las células epiteliales que conducen
a un comportamiento cada vez más maligno. El aumento del uso de la mamografía ha llevado a diagnósticos más
frecuentes de cáncer de mama no invasivo.

Estas lesiones se dividen en dos grupos: carcinoma ductal in situ (DCIS) y carcinoma lobulillar in situ (neoplasia
lobulillar o CLIS). La gestión de ambas entidades es controvertida.

Carcinoma ductal in situ

La proliferación de células epiteliales mamarias citológicamente malignas dentro de los conductos se denomina
carcinoma ductal in situ (DCIS). La hiperplasia atípica puede ser difícil de diferenciar del CDIS. Al menos un tercio de
los pacientes con DCIS no tratado desarrollan cáncer de mama invasivo dentro de los 5 años. Sin embargo, muchas
lesiones de DCIS de bajo grado no parecen progresar durante muchos años; por lo tanto, muchos pacientes son
e sobretratado. Desafortunadamente, no hay medios confiables para distinguir a los pacientes que requieren tratamiento
de aquellos que pueden ser observados con seguridad. Durante muchos años, el tratamiento estándar para DCIS fue la
mastectomía. Aunque ningún estudio ha comparado la terapia de preservación mamaria con la mastectomía, las tasas
de supervivencia a diez años de ~100% con la primera sugieren que es una estrategia satisfactoria. La cirugía
conservadora de seno sola también puede ser aceptable. Sin embargo, aunque la supervivencia fue idéntica en los dos
brazos de un ensayo aleatorizado que comparó la escisión amplia más o menos irradiación, esta última provocó
una reducción sustancial en la tasa de recurrencia local en comparación con la escisión amplia sola. La adición de
tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa (IA) a cualquier régimen quirúrgico o de radioterapia del DCIS mejora aún
más el control local. Sin embargo, en el ensayo más grande que comparó los dos en CDIS, el anastrozol no mejoró la
supervivencia general o libre de enfermedad a distancia en comparación con el tamoxifeno. Varias características
pronósticas pueden ayudar a identificar pacientes con alto riesgo de recurrencia local después de una lumpectomía sola
o una lumpectomía con radioterapia y, por lo tanto, podrían proporcionar una indicación para la mastectomía. Estos
incluyen enfermedad extensa; edad <40; y características citológicas como necrosis, mal grado nuclear y subtipo de
comedón con sobreexpresión de erbB2. En resumen, es razonable recomendar la cirugía conservadora de la mama a las
pacientes que tienen un foco localizado de DCIS con márgenes claros, seguida de irradiación mamaria y tamoxifeno o
anastrozol. Para pacientes con DCIS localizado, la disección de los ganglios linfáticos axilares es innecesaria. Más
controvertida es la cuestión de cuál es el manejo óptimo cuando existe algún grado de invasión. Debido a la probabilidad
significativa (10 a 15 %) de afectación de los ganglios linfáticos axilares incluso cuando la lesión primaria muestra solo
invasión microscópica, es prudente realizar al menos una muestra de ganglios linfáticos centinela para todos los
pacientes con cualquier grado de invasión. El manejo posterior está dictado por la presencia de diseminación ganglionar.

Neoplasia lobular
La proliferación de células malignas citológicas dentro de los lobulillos se denomina neoplasia lobular (LCIS). Casi el
30 % de las pacientes que se han sometido a una escisión local adecuada, o que han descubierto incidentalmente CLIS,
o simplemente una biopsia con aguja de un área sospechosa, desarrollan un cáncer de mama posterior (por lo general,
carcinoma ductal infiltrante) en los próximos 15 a 20 años. Los cánceres ipsilaterales y contralaterales son igualmente
comunes. Por lo tanto, el LCIS puede considerarse una afección premaligna con un riesgo elevado asociado de cáncer
de mama posterior, en lugar de una forma de malignidad en sí misma, y el manejo local agresivo parece irrazonable. Las
opciones de manejo incluyen observación cuidadosa con mamografía de rutina o quimioprevención con SERM o AI
(para mujeres posmenopáusicas) durante 5 años, así como mamografía anual concurrente y subsiguiente y exámenes
físicos semestrales. Una tercera opción, aunque no más efectiva y asociada con una morbilidad estética sustancial, y tal
vez emocional, es la mastectomía profiláctica bilateral.
TRATAMIENTO
Cáncer de mama
CONSIDERACIONES BIOLÓGICAS
Uno de los avances más importantes en nuestra comprensión del cáncer de mama ha sido la apreciación de que se puede
clasificar por patrones de expresión génica en una serie de subtipos. 1. Luminal: los cánceres de mama luminales casi
siempre son positivos para ER y negativos para la amplificación de HER2. Se dividen en dos grupos:
• Luminal A: los tumores luminales A tienen los niveles más altos de expresión de ER, así como de genes dependientes
de ER corriente abajo, como PgR. Son casi universalmente negativos o bajos en HER2, y tienen un empuje
proliferativo bajo. Por lo general, son de bajo grado, es más probable que respondan a la terapia endocrina y
tienen un pronóstico favorable. Parecen ser menos sensibles a la quimioterapia.
• Luminal B: los cánceres de mama luminal B también son de origen epitelial luminal, pero con un patrón de expresión
génica distinto del luminal A. Tienden a ser PgR negativos y tienen evidencia de mayor actividad proliferativa.
También tienden a expresar HER2, pero no al nivel de los llamados cánceres “her2 amplificados”. Su grado suele ser
más alto que el de los cánceres luminales A. El pronóstico es algo peor. Pueden ser más sensibles a la quimioterapia.
2. HER2 amplificado: estos tumores tienen amplificación del gen HER2 en el cromosoma 17q y con frecuencia exhiben
coamplificación y sobreexpresión de otros genes adyacentes a HER2. Históricamente, el pronóstico clínico de tales
tumores era malo. Sin embargo, con la llegada de trastuzumab y otras terapias dirigidas, el resultado clínico de las
pacientes HER2 positivas ha mejorado notablemente en comparación con hace 20 años o más.
3. Basal: estos tumores ER/PgR negativos y HER2 negativos (los llamados triple negativos) se caracterizan por
marcadores de células basales/mioepiteliales. Suelen ser de alto grado y expresan citoqueratinas 5/6 y 17, así como
vimentina, p63, CD10, α-actina de músculo liso y receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Los
pacientes con mutaciones en BRCA1 también caen dentro de este subtipo molecular. También tienen
características de células madre.
4. Similar a una mama normal: estos tumores tienen un perfil de expresión génica que recuerda al epitelio mamario
“normal” no maligno. El pronóstico es similar al del grupo luminal B. Este subtipo es algo controvertido y puede
representar contaminación de la muestra por epitelio mamario normal.
5. Claudin-low: estos cánceres suelen ser triple negativos, pero tienen una baja expresión de proteínas de unión célula-
célula, incluida la E-cadherina. Se asocian con frecuencia a infiltrado linfocitario.
CONSIDERACIONES GENERALES DEL TRATAMIENTO
El tratamiento del cáncer de mama depende de si la paciente tiene o no evidencia de metástasis a distancia (es
decir, fuera de la mama, la pared torácica y los ganglios linfáticos regionales), detectadas mediante gammagrafía
o imágenes radiológicas y biopsia. Para los pacientes sin evidencia de metástasis a distancia detectables, el objetivo de
la terapia es la curación, o al menos una prolongación sustancial de la supervivencia, y se divide en consideraciones
primarias y sistémicas.
Las terapias primarias consisten en tratamientos quirúrgicos y de radiación dirigidos hacia la mama y los
ganglios linfáticos locorregionales. Estos enfoques están diseñados para extirpar y eliminar el cáncer y esterilizar el
tejido mamario no afectado según corresponda.
Los tratamientos sistémicos adyuvantes, que consisten en antiestrógenos (o endocrinos), anti-HER2 y/o
quimioterapias, se administran para tratar las micrometástasis que pueden haberse escapado ya a sitios distantes
pero que aún no son detectables. Todos los tratamientos para el cáncer de mama se basan en factores pronósticos y
predictivos.
Los factores pronósticos brindan una indicación de la probabilidad de que un cáncer reaparezca, ya
sea localmente o en órganos distantes, en el futuro si un paciente no recibe los tratamientos
respectivos. Los factores predictivos se utilizan para determinar si es probable que un tratamiento
determinado funcione o no, suponiendo que el pronóstico del paciente justifique el tratamiento (o un
tratamiento adicional, suponiendo que el paciente ya haya sido tratado de alguna manera). Las
características pronósticas guían tanto si se debe buscar y qué tipo de tratamientos sistémicos primarios como
adyuvantes. Las características anatómicas pronósticas incluyen hallazgos de examen visual y físico de cáncer de mama
localmente avanzado (lesiones T4: eritema de la piel [“inflamatorio”] o edema [“piel de naranja”], nódulos o ulceración
o fijación del tumor a la pared torácica) . En pacientes sin ninguno de estos hallazgos, las características pronósticas más
importantes son el tamaño del tumor y el estado de los ganglios linfáticos (TN en el sistema de estadificación). Como
se analiza más adelante, las características biológicas, como el grado histológico del tumor, así como ER, PgR y HER2,
también son de pronóstico. Durante la última década, se han desarrollado varias pruebas multiparamétricas basadas en
la expresión génica para determinar el pronóstico en pacientes que tienen enfermedad con ganglios negativos, ER
positivos y HER2 negativos. Las características predictivas se utilizan generalmente para guiar las terapias sistémicas.
Estos incluyen ER para tratamientos endocrinos y HER2 para terapias anti-HER2, como trastuzumab. No existen
factores predictivos establecidos para predecir la respuesta al tratamiento con radiación. El tema de la quimiorresistencia
en los cánceres luminales A está bajo investigación a gran escala.
CÁNCER DE MAMA EN ETAPA TEMPRANA Terapias primarias
Antes de 1980, la mastectomía radical de Halsted, en la que se extirpaban la mama, los músculos de la pared torácica y
el contenido ganglionar axilar completo, era el tratamiento estándar de elección para las mujeres con cáncer de mama
recién diagnosticado. En la década de 1980, los ensayos aleatorios prospectivos demostraron que las tasas de recurrencia
y supervivencia eran las mismas con la mastectomía radical modificada menos desfigurante, en la que se conservaban
los músculos de la pared torácica y solo se extirpaba una muestra de los ganglios linfáticos axilares. En la misma década,
se demostró que los tratamientos conservadores de la mama, que consisten en la extirpación del tumor primario mediante
alguna forma de escisión quirúrgica (designada como lumpectomía, cuadrantectomía o mastectomía parcial), dan como
resultado igual, si no ligeramente superior, al asociado con la mastectomía. Varios de estos ensayos también demostraron
que la tasa de recurrencia en la mama era bastante alta en ausencia de radiación mamaria, mientras que se reducía
sustancialmente si se administraba radiación. Por lo tanto, para las mujeres que se someten a la conservación de la mama,
por lo general está indicada la radiación posterior a la lumpectomía, aunque puede ser menos necesaria y retenida en
mujeres mayores con cáncer de mama con ER positivo y ganglios negativos, ya que su riesgo de recurrencia subsiguiente
en la mama es bastante bajo con la cirugía. y terapia endocrina solamente. Cuando se logra la lumpectomía con márgenes
tumorales negativos y la radiación se administra adecuadamente, la conservación de la mama se asocia con una tasa de
recurrencia en la mama de ≤5%. No todas las pacientes son candidatas para la terapia de conservación de la mama. Las
contraindicaciones incluyen una gran proporción de tumor a mama, incapacidad para lograr márgenes claros con una
estética adecuada después de una cirugía extensa, cánceres multifocales, CDIS extenso en cuatro cuadrantes e
incapacidad para recibir radiación. ción Este último problema surge en mujeres con enfermedades autoinmunes dérmicas
(como el lupus eritematoso), radiación previa en el sitio y/o falta de instalaciones de tratamiento de radiación disponibles.
Además, aunque no está contraindicado, el tratamiento de conservación de la mama puede ser menos aceptable desde el
punto de vista cosmético que la mastectomía con reconstrucción si el complejo areola-pezón está afectado por el cáncer
y debe sacrificarse. Esta es una elección personal, y algunas mujeres prefieren la mastectomía, especialmente aquellas
con alto riesgo genético de segundo cáncer de mama. Para las pacientes que se someten a una mastectomía, la radiación
postoperatoria de la pared torácica y los ganglios regionales también se asocia con una mejora en la supervivencia si
tienen un alto riesgo de recurrencia locorregional, como tumores ≥5 cm, cuatro o más ganglios linfáticos axilares
positivos. , o márgenes positivos postoperatorios. La radiación posmastectomía no está indicada en mujeres con cánceres
<2 cm, ganglios linfáticos negativos y márgenes negativos. Se considera para mujeres que caen en las áreas entre estos
(2 a 5 cm, uno a tres ganglios positivos o márgenes cerrados), y generalmente se recomienda si un paciente tiene uno a
tres ganglios linfáticos axilares comprometidos. En la actualidad, casi un tercio de las mujeres en los Estados Unidos se
tratan mediante lumpectomía, y los datos recientes sugieren que la fracción de mujeres tratadas con terapia conservadora
del seno está disminuyendo. Parece que muchas mujeres todavía se someten a una mastectomía que podrían evitar este
procedimiento de manera segura y probablemente lo harían si se les asesorara adecuadamente. El muestreo o disección
de los ganglios axilares es innecesario en muchos casos. El mapeo y biopsia del ganglio linfático centinela (SLNB, por
sus siglas en inglés) es generalmente el estándar de atención para las mujeres con cáncer de mama localizado y axila
clínicamente negativa. Si la SLNB es negativa, no se requiere una cirugía axilar más extensa, lo que evita gran parte del
riesgo de linfedema después de disecciones axilares más extensas. Incluso en presencia de afectación del ganglio
linfático centinela, es posible que no se requiera cirugía axilar adicional para pacientes seleccionados, como mujeres
mayores y aquellas con cánceres positivos para ER. La supervivencia de las pacientes que presentan recidiva en la mama
tras un tratamiento adecuado (cirugía adecuada y radiación si está indicada) es algo peor que la de las mujeres que no la
presentan, pero no es peor que la de las que presentan recidiva local-regional tras la mastectomía. Por lo tanto, la
recurrencia locorregional es una variable de pronóstico negativo para la supervivencia a largo plazo, pero no la causa de
metástasis a distancia. La mayoría de los pacientes deben consultar con un oncólogo radioterápico antes de tomar una
decisión final sobre la terapia local. Sin embargo, una clínica multimodal en la que el cirujano, el oncólogo radioterápico,
el oncólogo médico y otros cuidadores cooperan para evaluar al paciente y desarrollar un plan de tratamiento
generalmente se considera una gran ventaja para los pacientes.
Terapias sistémicas adyuvantes El concepto de terapia sistémica adyuvante se basa en la observación de que el cáncer
es una condición de inestabilidad genética, y con el aumento de generaciones de replicación celular, se acumulan
anomalías genéticas. Aunque estos ocurren aleatoriamente y, por lo tanto, pueden provocar sensibilidad o resistencia a
las terapias, esto último es más preocupante. Así, como consecuencia de la acumulación de mutaciones a la resistencia,
casi todas las pacientes con cáncer de mama metastásico están destinadas a morir con el cáncer, si no a causa de él. Sin
embargo, el tratamiento con las mismas terapias administradas anteriormente, solo en el contexto de la enfermedad
micrometastásica, ha demostrado repetidamente que es más efectivo que esperar hasta que ocurran metástasis
sintomáticas y documentadas. En pocas palabras, el uso de la terapia sistémica como adyuvante del tratamiento local
del cáncer de mama mejora sustancialmente la supervivencia. Más de la mitad de las mujeres que de otro modo morirían
de cáncer de mama metastásico permanecen libres de la enfermedad y experimentan una supervivencia considerable
cuando se las trata con el régimen sistémico adyuvante adecuado. Estos datos se han vuelto cada vez más impresionantes
con un seguimiento más prolongado y regímenes más efectivos.
VARIABLES PRONÓSTICAS
Como se señaló, los factores pronósticos ayudan a definir quién es más probable que necesite, o quizás lo que es más
importante, no necesite, terapia sistémica adyuvante. Las variables pronósticas más importantes las proporciona la
estadificación del tumor: tamaño del tumor (T), estado de los ganglios linfáticos (N) y metástasis a distancia detectables
(M) (cuadro 75-1). La clasificación histológica del tumor también se ha utilizado como factor pronóstico. Los tumores
con mal grado nuclear tienen un mayor riesgo de recurrencia que los tumores con buen grado nuclear. Las medidas
semicuantitativas como la puntuación de Elston mejoran la reproducibilidad de esta medida. Es importante destacar que
no es necesario realizar estudios de imagen para metástasis a distancia en un paciente sin signos o síntomas de
enfermedad diseminada y que tiene un tumor T3 o menos y menos de cuatro ganglios linfáticos axilares afectados. La
terapia sistémica adyuvante puede no ser necesaria en absoluto para pacientes con tumores muy pequeños (<1 cm) y
ganglios linfáticos negativos. Sin embargo, no hay paciente con cáncer de mama invasivo que no tienen cierto riesgo de
metástasis a distancia posteriores y, por lo tanto, que podrían no beneficiarse en absoluto. Esta consideración plantea
dos cuestiones: (1) las diferencias en las probabilidades de beneficio y las probabilidades de toxicidad de los distintos
tipos de terapias y (2) el juicio entre la paciente y su cuidador con respecto a la relación riesgo-beneficio absoluta
calculada para tipos específicos de adyuvantes tratamientos sistémicos. Hay tres tipos de terapias sistémicas adyuvantes:
(1) quimioterapia; (2) endocrino; y (3) terapias anti-HER2. La decisión de aplicar cada uno de estos depende de las
características de pronóstico y predicción, así como del juicio combinado del paciente y el cuidador. Por ejemplo, es
mucho más probable que una paciente acepte la terapia endocrina por un beneficio potencial muy pequeño de lo que
aceptaría la quimioterapia por la misma ventaja calculada, ya que la primera se asocia con mucha menos frecuencia con
la muerte o la muerte. , o toxicidades que cambian permanentemente la vida que las últimas. Por lo tanto, uno tiene que
considerar los factores pronósticos y predictivos para cada tipo de terapia, por separado. La mayor controversia se refiere
a la recomendación de quimioterapia adyuvante, ya que no existe un buen factor predictivo para esta clase de
tratamientos, y la decisión debe tomarse únicamente en función del pronóstico. Los amplios análisis generales sugieren
que la quimioterapia reduce el riesgo de recurrencia durante los 10 años posteriores al diagnóstico primario en
aproximadamente un tercio. Para los pacientes con ganglios linfáticos positivos y/o características que hacen que el
cáncer sea T4, el riesgo de recurrencia a distancia (y, por lo tanto, de no curarse) durante esa década es del 50 % o más.
Por lo tanto, una reducción de un tercio de al menos el 50 % significa que entre el 15 % y el 20 %, o más, de las mujeres
se curarán y no se habrían curado sin la quimioterapia adyuvante. Los efectos tóxicos de la quimioterapia adyuvante que
pueden acabar con la vida, ponerla en peligro o cambiarla de forma permanente son de ~1 a 2% y, por lo tanto, casi
todos los médicos oncólogos recomendarían la quimioterapia adyuvante en este contexto. Por el contrario, rara vez se
justifica la quimioterapia adyuvante en la mayoría de las mujeres con tumores <1 cm de tamaño cuyos ganglios linfáticos
axilares son negativos. Sin embargo, esta decisión está muy sopesada por la expresión de ER y HER2. Por ejemplo, el
riesgo de recurrencia de una paciente cuyo tumor es negativo para ER, PgR y HER2 (el llamado cáncer de mama triple
negativo) durante los siguientes 10 años sin ningún adyuvante es ~15%. Si la quimioterapia reduce este riesgo en
aproximadamente un tercio o más, que es lo que sugieren los grandes análisis generales, entonces se curará el 5 %, o
quizás incluso más, de los pacientes que de otro modo estarían destinados a morir a causa de su enfermedad. Del mismo
modo, un paciente con enfermedad ER y PgR negativa, pero HER2 positiva, tiene un pronóstico ligeramente peor (el
riesgo de recurrencia durante 10 años es ~20%) y se beneficiará no solo de la quimioterapia adyuvante sino también de
los anti- Terapia HER2 también, por lo que su beneficio absoluto potencial es aún mayor. Muchos médicos, pero no
todos, recomendarían quimioterapia adyuvante para tales pacientes. Por otro lado, los pacientes con enfermedad ER
positiva tienen un mejor pronóstico que aquellos con cáncer de mama ER negativo, y la terapia endocrina adyuvante
reducirá aún más las probabilidades de recurrencia en aproximadamente la mitad. Por lo tanto, la misma paciente del
ejemplo anterior (<1 cm, ganglio negativo) pero que tiene un cáncer ER positivo y HER2 negativo tiene un riesgo inicial
más bajo de recurrencia (~10 % en 10 años). Dadas las toxicidades relativamente bajas que pueden acabar con la vida,
poner en peligro la vida o cambiar la vida de forma permanente, es muy probable que acepte la terapia endocrina
adyuvante, lo que reduce aún más su riesgo estimado de recurrencia a ~5%. Si la quimioterapia reduce este riesgo en
aproximadamente un tercio, no se beneficiará más del 1% al 2% de los pacientes. Este beneficio potencial es
aproximadamente el mismo que el número de pacientes que sufrirán toxicidades mortales, potencialmente mortales o
que les cambiarán la vida de forma permanente. Por lo tanto, en este caso, la mayoría de los médicos recomendarían
endocrino adyuvante, pero no quimioterapia. Estos ejemplos representan extremos. En la era de las pruebas de detección,
hasta el 30 % de los pacientes recién diagnosticados tienen cánceres T2-3, ganglios negativos y ER positivos. Estos
pacientes tienen un riesgo intermedio entre los dos extremos, y el beneficio absoluto calculado de la quimioterapia
adyuvante es de ~3 a 5%. No está claro si este beneficio pequeño pero real es suficiente para justificar la quimioterapia
adyuvante. La detección de células de cáncer de mama, ya sea en la circulación o en la médula ósea, se asocia con una
mayor tasa de recaída. Sin embargo, el hallazgo de micrometástasis en la médula ósea solo presagia un pronóstico
ligeramente peor, especialmente en pacientes con ganglios negativos, y no se recomiendan biopsias de médula ósea en
pacientes con enfermedad en etapa temprana. El desarrollo más emocionante en esta área es el uso de matrices de
expresión génica para analizar patrones de expresión génica tumoral, especialmente para cánceres con ER positivo y
ganglios negativos. Varios grupos tienen conjuntos de genes definidos de forma independiente que predicen de manera
confiable la supervivencia libre de enfermedad y global con mucha más precisión que cualquier variable pronóstica
individual. El análisis Oncotype DX® Recurrence Score (RS) de 21 genes fue el primer ensayo de este tipo que se
adoptó. Varios estudios retrospectivos y más recientemente prospectivos han documentado su utilidad para identificar
pacientes con cáncer de mama con ganglios negativos y RE positivos cuyo pronóstico, suponiendo una terapia endocrina
adyuvante adecuada, es tan bueno que pueden prescindir de la quimioterapia adyuvante. Básicamente, el 30-50 % de las
pacientes con ER positivo, ganglio negativo, pero bajo RS, parecen tener cánceres de mama luminal A y no necesitan
quimioterapia, mientras que aquellas con alto RS parecen tener cánceres luminal B y los beneficios de la quimioterapia
adyuvante supera claramente los riesgos. Para aquellos con RS intermedio, la respuesta aún no está clara y ha sido el
foco de ensayos prospectivos ahora completados, pero aún no informados. Más recientemente, también se ha demostrado
que otros ensayos, incluidos Prosigna®, EndoPredict® y Breast Cancer Index®, tienen utilidad clínica en este entorno.
Solo se debe solicitar una de estas pruebas para un solo paciente, ya que no siempre dan los mismos resultados y no hay
datos para determinar cuál, en caso de discordancia, podría ser “correcta”. Además, el uso de herramientas
estandarizadas de evaluación de riesgos como Adjuvant! En línea (www.adjuvantonline.com) es muy útil. Estas
herramientas son muy recomendables en circunstancias que de otro modo serían ambiguas. Varias medidas de la tasa de
crecimiento del tumor se correlacionan con la recaída temprana, pero su uso es problemático debido a la variabilidad
analítica. De estos, la evaluación mediante ensayos inmunoquímicos para el marcador de proliferación, Ki67, es el más
extendido. Sin embargo, existe una gran variabilidad de laboratorio a laboratorio y desacuerdo con respecto a los puntos
de corte óptimos. Actualmente, en la práctica estándar fuera de un laboratorio altamente calificado, no se recomienda el
uso de Ki67 para tomar decisiones clínicas. Los cambios moleculares en el tumor también son útiles. Los tumores que
sobreexpresan erbB2 (HER2/neu) tienen un peor pronóstico, pero la expresión de este gen para el pronóstico es más
importante en pacientes con enfermedad con ER positivo y ganglio negativo. De hecho, es tan probable que las pacientes
con cáncer de mama HER2-positivo tengan un RS alto que no se recomienda solicitar el Oncotype DX®, ni ninguno de
los otros ensayos multiparamétricos. Sin embargo, se debe realizar HER2 en cada biopsia de cáncer de mama debido a
su papel predictivo para las terapias anti-HER2.
Factores predictivos para elegir la terapia sistémica adyuvante
La decisión de recomendar AST también se basa en factores predictivos; aquellos que proporcionan una predicción de
la probabilidad de que una clase determinada, o incluso un fármaco específico dentro de una clase, tenga actividad o no.
Los dos factores predictivos importantes, que deben ordenarse en todas las biopsias de cáncer de mama (primario o
metastásico), son ER y HER2. No hay ningún beneficio detectable en pacientes con cánceres pobres o negativos en RE,
mientras que la terapia endocrina adyuvante reduce el riesgo de recurrencia a la mitad o más en pacientes con cánceres
ricos en RE. La ER se mide más comúnmente contando el porcentaje de células positivas dentro del cáncer después de
la tinción inmunohistoquímica (IHC). La terapia endocrina se recomienda para cualquier paciente con ≥10 % de células
positivas, mientras que no lo es para aquellos cuyos cánceres solo tienen 0–1 % de tinción. La evidencia que respalda el
beneficio en 1 a 9% de los casos es débil, pero dado el beneficio potencial y las toxicidades relativamente bajas de la
terapia endocrina, se recomienda para pacientes en esta circunstancia, con un umbral bajo para la interrupción si los
efectos secundarios son intolerables. . 561 HER2 es el objetivo de las terapias anti-HER2. La terapia adyuvante con
trastuzumab reduce el riesgo de recurrencia a distancia en un tercio o más, con un riesgo sustancial asociado de muerte
por cáncer de mama. La mayoría, si no todos, los grandes ensayos de trastuzumab adyuvante se han realizado en
pacientes con cáncer de mama HER2-positivo. El estado de HER2 se determina utilizando la tinción IHC para la
sobreexpresión de proteínas o la hibridación in situ fluorescente (FISH) para la amplificación de genes. La tinción IHC
de 3+ (en una escala de 0–3+) se considera positiva, mientras que 0–1+ se considera negativa. Para casos con tinción
2+, se recomienda el análisis FISH reflejo. FISH se puede utilizar como evaluación inicial o para una evaluación
adicional en casos IHC 2+. Los resultados de FISH se consideran positivos si la relación entre HER2 y la señal del
centrómero en el cromosoma 17 es ≥2,0. No hay razón para hacer FISH si IHC es 3+ o 0–1+, ni hay razón para ordenar
pruebas IHC si FISH es ≥2.0. Si se toma nota, los estudios preclínicos y los análisis retrospectivos de algunos casos
seleccionados de los ensayos aleatorios prospectivos han sugerido que tal vez trastuzumab podría ser efectivo en casos
con resultados IHQ 1–2+. Se completó un gran ensayo clínico aleatorio prospectivo que aborda este problema, pero aún
no se informó. No existen factores predictivos confiables para la quimioterapia, en general o para tipos específicos de
quimioterapia. Esto ha Se ha planteado la hipótesis de que la quimioterapia puede ser más activa en los cánceres ER-
negativos y/o HER2-positivos. Más recientemente, este problema ha evolucionado para implicar que los cánceres
luminales B pueden ser más quimiosensibles, mientras que los cánceres luminales A se perciben como relativamente
quimiorresistentes. En la actualidad, ninguna de las pruebas para el subtipo intrínseco debe usarse para determinar si se
debe administrar quimioterapia o no, según la predicción de resistencia en pacientes con mal pronóstico, como aquellos
con T4 o enfermedad con ganglios positivos. Los intentos de identificar factores predictivos confiables para clases
individuales de agentes quimioterapéuticos (como antraciclinas, agentes alquilantes o taxanos) no han tenido éxito. Las
sales de platino (carbo-, cis-platino) pueden tener mayor actividad en pacientes con cáncer de mama triple negativo y
quizás en pacientes con enfermedad HER2 positiva.
Regímenes adyuvantes Si la quimioterapia está indicada, debe incluir múltiples agentes, ya sea en combinación o como
agentes únicos secuenciales. Si está indicado, la terapia anti-HER2 debe incluir al menos 1 año de trastuzumab, y los
datos preliminares respaldan la adición de pertuzumab durante al menos tres meses. La terapia endocrina debe
administrarse a pacientes con cáncer de mama ER positivo después de completar la quimioterapia y administrarse
durante al menos 5 años, y probablemente más. Terapia endocrina Existen dos estrategias probadas de terapia endocrina:
el SERM, el tamoxifeno o la ablación de estrógenos. Además de ser eficaz para prevenir nuevos cánceres y reducir el
riesgo de recurrencias locorregionales en pacientes con CDIS, el tamoxifeno reduce el riesgo de recurrencia a distancia
y muerte por cáncer de mama invasivo en ~40 % durante la década posterior al diagnóstico. Es igualmente efectivo en
mujeres pre y posmenopáusicas, aunque puede ser ligeramente menos efectivo en pacientes muy jóvenes (<40 años).
Debido a que el tamoxifeno es un SERM, tiene un antagonismo mixto de ER (en el seno y el cerebro) y un agonismo
(en el hueso, el hígado y el útero). Por lo tanto, es activo contra el cáncer de mama en los entornos de prevención,
adyuvante y metastásico, pero con frecuencia causa sofocos. El efecto agonista da como resultado una reducción de la
osteopenia/osteoporosis, especialmente en mujeres posmenopáusicas, pero aumenta la trombosis y los cánceres de
endometrio debido a este efecto en el hígado y el útero, respectivamente. La depleción de estrógenos se puede lograr
quirúrgicamente en mujeres premenopáusicas mediante ooforectomía o supresión ovárica con un superagonista de la
hormona liberadora de gonadotropina (agonista de GnRH), como la goserelina, que produce taquifilaxia de la hipófisis.
Sin embargo, las mujeres con ovarios que no funcionan, ya sea por menopausia inducida o natural, todavía producen
pequeñas cantidades de estrógeno. La producción de estrógenos en estas mujeres se produce mediante la síntesis
suprarrenal de precursores de estrógenos (testosterona, dehidroepiandrosterona [DHEA]) que se convierten en estradiol
y estrona mediante la actividad de la aromatasa en la grasa periférica y en las posibles células cancerosas. En mujeres
posmenopáusicas, el estrógeno circulante puede reducirse a niveles casi imperceptibles con el uso de AI orales. Hay tres
agentes de este tipo disponibles (anastrozol, letrozol y exemestano). Aunque no hay una diferencia perceptible en la
actividad o toxicidad entre los tres IA, todos son ligeramente más efectivos que el tamoxifeno. Se recomienda que todas
las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama ER positivo sean tratadas durante al menos 3 a 5 años con un IA, a
menos que exista una contraindicación. La preocupación más común es la presencia de osteoporosis severa, ya que esta
es la toxicidad mortal o potencialmente mortal más frecuente de los IA. Asimismo, ~15 a 20% de los pacientes no
pueden tolerar los AI debido a síntomas musculoesqueléticos que simulan osteoartritis y artralgias. Para estos dos grupos
de mujeres, el tamoxifeno es una terapia razonable, nuevamente suponiendo que no existan contraindicaciones. El más
importante de ellos es un historial de trombosis o alto riesgo de enfermedad cerebrovascular. Para las mujeres
premenopáusicas, la decisión de la terapia endocrina óptima depende del pronóstico y la elección del paciente. La
depleción completa de estrógeno es un poco más efectiva que el tamoxifeno solo, pero también puede estar asociada con
efectos secundarios más molestos, como sofocos, sequedad vaginal y disfunción sexual. Estudios recientes han sugerido
que la depleción completa de estrógenos, que consiste en ooforectomía o supresión química de gonadotropinas junto
con un IA, está indicada para mujeres con peor pronóstico, en particular con ganglios positivos. Para aquellos con un
pronóstico más favorable, puede ser preferible el tamoxifeno solo. Los inhibidores de la aromatasa no deben
administrarse a mujeres con ovarios funcionales o inactivos, ya que la retroalimentación hipotálamo-pituitaria negativa
puede resultar en un efecto de producción hiperestrogénica de rebote. La duración del tratamiento endocrino adyuvante
no está clara. Hasta hace poco, la recomendación estándar era al menos 5 años de terapia. Varios estudios ahora han
demostrado que aunque 5 años de tratamiento endocrino adyuvante claramente reduce tEl riesgo de recurrencia durante
ese tiempo y algunos años después de la suspensión, el riesgo anual de recurrencia a distancia durante los 15 años
siguientes es de 0,5 a 3%, según el estado inicial de T y N. Además, la llamada terapia endocrina adyuvante prolongada
con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa, durante al menos 6 a 10 años, continúa reduciendo este riesgo tardío de
recaída. Por lo tanto, la decisión de continuar o no con la terapia endocrina adyuvante después de 5 años debe tener en
cuenta el riesgo inicial (T, N, grado), los efectos secundarios actuales y las posibles toxicidades acumulativas, y la
percepción del paciente de los beneficios relativos y absolutos y riesgos
Quimioterapia Si está indicada la quimioterapia adyuvante, como se mencionó anteriormente, se debe considerar el
régimen óptimo. Varios estudios y un análisis general combinado han demostrado que la quimioterapia con agentes
múltiples es más eficaz que con un solo agente. Sin embargo, al menos dos estudios han demostrado que la quimioterapia
secuencial de agente único es tan eficaz y puede ser un poco menos tóxica que la quimioterapia de combinación
simultánea, aunque requiere una duración total más prolongada para administrarse. La administración de cuatro a seis
ciclos de quimioterapia parece ser óptima; un ciclo es menos efectivo que seis, pero más de seis generalmente tienen
una mayor toxicidad sin mayor eficacia. Varios agentes quimioterapéuticos tienen actividad en el entorno adyuvante.
Estos incluyen agentes alquilantes (principalmente ciclofosfamida), antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina),
antimetabolitos (5-fluoruracil [5FU], capecitabina, metotrexato) y taxanos (paclitaxel, docetaxel). Dentro de las clases,
los ensayos aleatorios no han podido demostrar la superioridad de un agente frente a otro (p. ej., doxorrubicina frente a
epirrubicina, o paclitaxel frente a docetaxel). El aumento de la dosis por encima de una dosis óptima no es más eficaz.
La ventaja de una programación más frecuente para la mayoría de los agentes individuales no está clara, pero el paclitaxel
semanal o cada dos semanas es superior a cada infusión de 3 semanas, mientras que, enigmáticamente, lo contrario es
cierto para su primo, el docetaxel. Sin embargo, un beneficio de un régimen de "dosis densa" (p. ej., cada 2 semanas con
apoyo de citoquinas versus cada 3 semanas) es la finalización más temprana de la terapia. Estos agentes generalmente
se combinan dentro de un solo régimen. El más antiguo de ellos es ciclofosfamida, metotrexato y 5FU (CMF). La adición
de una antraciclina, o la sustitución del antimetabolito por una antraciclina, mejora ligeramente los resultados, aunque
con un riesgo ligeramente mayor de insuficiencia cardíaca y leucemia secundaria. La adición de un taxano a un régimen
basado en antraciclinas reduce aún más las posibilidades de recurrencia a distancia y muerte, aunque solo de forma
modesta. Estudios recientes han sugerido que la adición de una antraciclina a un régimen basado en taxanos también es
modestamente más eficaz que un taxano más ciclofosfamida solos. El régimen apropiado para un paciente debe
individualizarse según el pronóstico, las condiciones comórbidas y la perspectiva del paciente. Por ejemplo, la modesta
mejora relativa de administrar una antraciclina, ciclofosfamida y un taxano (AC-T) puede no transferirse a una mejora
absoluta suficientemente grande en la supervivencia en un paciente con un tumor relativamente pequeño (T2) y ganglios
negativos. mientras que esa misma reducción relativa de la muerte puede traducirse en un beneficio absoluto
suficientemente grande en un paciente con peor pronóstico. Por lo tanto, el primer paciente podría ser mejor atendido
con un régimen de taxano/ciclofosfamida (TC) solo, mientras que el segundo podría desear aceptar el riesgo adicional
de insuficiencia cardíaca congestiva y leucemia asociada con las antraciclinas. El tratamiento neoadyuvante implica la
administración de terapia sistémica adyuvante, más comúnmente quimioterapia, antes de la cirugía definitiva y la
radioterapia. Las tasas de respuesta objetiva parcial y completa de pacientes con cáncer de mama a la quimioterapia
neoadyuvante superan el 75%. Por lo tanto, muchos pacientes serán "rebajados" por la quimioterapia neoadyuvante. En
esta circunstancia, las pacientes con cánceres inoperables localmente avanzados pueden convertirse en candidatas para
la cirugía, y una pequeña fracción de pacientes que no se consideran elegibles para la cirugía conservadora del seno
pueden volverse candidatas debido a la reducción del tamaño de su cáncer. Sin embargo, la supervivencia general no ha
mejorado con este enfoque en comparación con los mismos fármacos administrados en el posoperatorio. Los pacientes
que logran una remisión patológica completa después de la quimioterapia neoadyuvante tienen una supervivencia
sustancialmente mejorada en comparación con aquellos que no la logran. Se desconoce si esta observación implica que
el último grupo no se benefició, o simplemente tuvo un peor pronóstico inicial, pero aun así obtuvo algún beneficio.
Aunque es atractivo considerar tratar a los pacientes que no han tenido una respuesta patológica completa con aún más
quimioterapia, ningún estudio ha demostrado que hacerlo mejore la supervivencia general. Es posible que estos pacientes
tengan enfermedad quimiorresistente y, por lo tanto, más quimioterapia no sea útil. Sin embargo, es esencial que todos
los patie Los pacientes, independientemente de la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante, reciben terapia endocrina
adyuvante si tienen un cáncer de mama ER positivo y terapia adyuvante anti-HER2 si su cáncer es HER2 positivo. El
entorno neoadyuvante también brinda una oportunidad atractiva para la evaluación de nuevos agentes. Por ejemplo, se
ha demostrado que un segundo anticuerpo dirigido contra HER2, el pertuzumab, proporciona mayores tasas de respuesta
patológica completa cuando se combina con trastuzumab en el entorno neoadyuvante. Sin embargo, este enfoque es
controvertido; no está claro que la demostración de tasas de respuesta más altas en el entorno neoadyuvante se traduzca
en una mejor supervivencia general. Por ejemplo, los ensayos neoadyuvantes demostraron que la combinación de
trastuzumab y lapatinib resultó en respuestas patológicas completas más altas que trastuzumab solo, sin embargo, un
ensayo adyuvante realizado clásicamente no logró demostrar una mejor supervivencia para este régimen. La
quimioterapia se relaciona con náuseas, vómitos y alopecia en ~100% de los pacientes, aunque los dos primeros se
controlan bien con antieméticos modernos. Más importante aún, la quimioterapia causa neutropenia y fiebre, con un
riesgo de infección de ~1%. La neutropenia se puede prevenir en la mayoría de los pacientes con el uso adecuado del
factor de crecimiento filgrastim. La mielodisplasia secundaria y la leucemia ocurren en ~0.5 a 1% de los pacientes
tratados con antraciclinas, así como con altas dosis acumuladas de ciclofosfamida, por lo general dentro de los 2 a 5
años de tratamiento. Las antraciclinas causan insuficiencia cardíaca congestiva relacionada con la dosis acumulativa,
que ocurre en ~1% de los pacientes tratados con cuatro o cinco ciclos estándar de 60 mg/m2. La neuropatía periférica
es la principal toxicidad de los taxanos que limita la dosis y cambia la vida. La neuropatía ocurre durante el tratamiento
en ~15 a 20% de los pacientes, y la neuropatía crónica permanente persiste en 3 a 5%.
Terapia Anti-HER2 La aparición de terapias dirigidas contra HER2 ha sido uno de los grandes éxitos de toda la
oncología. Varios ensayos han demostrado que el anticuerpo monoclonal humanizado, trastuzumab, disminuye tanto el
riesgo de recurrencia como la mortalidad en el cáncer de mama en etapa temprana. Si bien el trastuzumab administrado
después de la quimioterapia es efectivo, la evidencia acumulada sugiere que se administra de manera óptima al mismo
tiempo que la quimioterapia, particularmente en asociación con un taxano. Sin embargo, generalmente se evita el
tratamiento concomitante con una antraciclina, ya que la principal toxicidad del trastuzumab es la disfunción cardíaca,
que aparece con más frecuencia cuando el agente se administra simultáneamente con la doxorrubicina. Por lo tanto, si
se va a usar una antraciclina, lo más común es que se administre antes de la administración de trastuzumab, por ejemplo,
como AC durante cuatro ciclos seguidos de un taxano más trastuzumab. En pacientes con pronóstico razonablemente
favorable (T1 o 2, ganglio negativo), el paclitaxel como agente único más trastuzumab parece ser un régimen adecuado.
Lo óptimo es doce meses de tratamiento con trastuzumab. Los ensayos aleatorizados no han demostrado ningún
beneficio adicional más allá de los 12 meses, mientras que 6 meses han demostrado ser inferiores a 12. Trastuzumab se
administra por vía intravenosa semanalmente o cada 3 semanas. Otros tratamientos anti-HER2 que son efectivos en el
entorno metastásico son candidatos atractivos para las terapias adyuvantes. Como se señaló, los estudios neoadyuvantes
han demostrado que la quimioterapia con la combinación de trastuzumab y pertuzumab da como resultado respuestas
patológicas completas más altas que trastuzumab solo. La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA,
por sus siglas en inglés) ha otorgado esta combinación con aprobación acelerada, pero la aprobación final para la
combinación está pendiente de resultados clínicamente más significativos (supervivencia general libre de enfermedad)
de los ensayos adyuvantes clásicos ya completados. Aunque el lapatinib no se agregó a la terapia con trastuzumab y el
lapatinib adyuvante como agente único es inferior al trastuzumab como agente único, otro inhibidor de la tirosina quinasa
anti-HER2, neratinib, es superior a la ausencia de terapia anti-HER2. Neratinib no se ha comparado con trastuzumab,
ya sea como agente único o en combinación. Ado-trastuzumab emtansine, un conjugado de anticuerpo y fármaco, tiene
actividad en el entorno metastásico incluso en pacientes que han progresado con trastuzumab y ahora se está probando
en el entorno adyuvante.
Agentes fortalecedores del esqueleto Los agentes fortalecedores de los huesos que se usan comúnmente para tratar la
osteoporosis parecen tener cierta actividad, pero limitada, en la prevención del cáncer de mama recurrente,
particularmente en mujeres posmenopáusicas. En un análisis general de todos los ensayos que abordaron la terapia con
bisfosfonatos, la mejora en la supervivencia general no se asoció significativamente con ninguna clase específica de
bisfosfonatos, programa de tratamiento, estado de RE, estado de los ganglios, grado del tumor o quimioterapia
concomitante. No se observaron diferencias en la mortalidad por cáncer no mamario. Las fracturas óseas se redujeron
(riesgo relativo [RR] 0,85, intervalo de confianza [IC] del 95 % 0,75–0,97; 2 p = 0,02). En la actualidad, no existe un
consenso claro sobre el uso rutinario de bisfosfonatos como terapia adyuvante, aunque los pacientes con osteopenia
avanzada u osteoporosis confirmada deben recibir el tratamiento correspondiente.
Nuevos agentes sistémicos adyuvantes Se están probando otras estrategias adyuvantes interesantes, como los inhibidores
de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP) en pacientes con mutaciones conocidas de BRCA1 o BRCA2 en la línea
germinal o aquellos con cánceres triple negativos que comparten defectos similares en la reparación del ADN en su
etiología. Los notables resultados de los inhibidores de puntos de control inmunitarios en otros tipos de cáncer han dado
lugar a estudios de este enfoque en entornos de quimioterapia tanto metastásica como posneoadyuvante, pero aún se
consideran altamente experimentales. Las recomendaciones para la terapia adyuvante se encuentran en el cuadro 75-2.
CÁNCER DE MAMA EN ETAPA III Entre el 10 y el 25% de las pacientes presentan el llamado cáncer de mama
localmente avanzado o en etapa III en el momento del diagnóstico. Muchos de estos cánceres son técnicamente
operables, mientras que otros, en particular los cánceres con afectación de la pared torácica, los cánceres de mama
inflamatorios o los cánceres con ganglios linfáticos axilares grandes y apelmazados, no pueden tratarse inicialmente con
cirugía. Como se señaló, la quimioterapia neoadyuvante comparada puede no ser más eficaz que la quimioterapia
adyuvante posquirúrgica para prolongar la supervivencia, pero se aceptan las ventajas de la reducción del estadio y, por
lo tanto, de facilitar la terapia local. Casi siempre se recomienda la radioterapia en la pared torácica después de la
mastectomía o en la mama después de la extirpación del tumor, al igual que el tratamiento de los ganglios linfáticos
regionales. También se utilizan terapias adyuvantes anti-HER2 y endocrinas, según corresponda. Estos pacientes deben
manejarse en clínicas multimodales para coordinar la cirugía, la radioterapia y las terapias sistémicas, endocrinas y anti-
HER2, según se indique. Tales enfoques producen una supervivencia libre de enfermedad a largo plazo en ~30 a 50%
de los pacientes.
PROBLEMAS DE SUPERVIVENCIA AL CÁNCER DE MAMA Las probabilidades de sobrevivir al cáncer de mama
han aumentado dramáticamente durante los últimos 35 años debido a una combinación de detección temprana y terapias
más efectivas. Aunque el sesgo de detección mejora las tasas de letalidad, las tasas de mortalidad ajustadas por edad
(mortalidad/100 000 mujeres en la sociedad/año) han disminuido en >30 %. Por lo tanto, mientras ~40 000 mujeres
estadounidenses morirán de cáncer de mama metastásico en 2016, >60 000 habrían sufrido mortalidad por cáncer de
mama sin estos avances. Por lo tanto, todos los médicos, no solo los oncólogos, deben ser conscientes de los problemas
de supervivencia en pacientes con cáncer de mama previamente diagnosticado y tratado. No están indicados
procedimientos de seguimiento especiales, como biomarcadores tumorales circulantes en serie o imágenes
radiográficas/gammagráficas sistémicas, en un paciente asintomático sin hallazgos físicos de recurrencia. Aunque los
ensayos aleatorizados han demostrado una incidencia ligeramente mayor de detección de metástasis con tiempos de
anticipación de 3 a 12 meses mediante la detección de pacientes asintomáticos en comparación con ningún seguimiento
especial, no hay evidencia de una mejor supervivencia general. En todo caso, uno de estos estudios sugirió una peor
calidad de vida debido a los niveles más altos de ansiedad asociados con las pruebas y las toxicidades asociadas con el
tratamiento anterior en pacientes que, por lo demás, estaban bien en ese momento. Estas recomendaciones se resumen
en el cuadro 75-3. Es importante evaluar cuidadosamente y evaluar los nuevos síntomas, considerando si pueden deberse
al cáncer, al tratamiento o a una afección no asociada. Se debe usar el juicio para decidir si se requieren análisis de
sangre o imágenes, a fin de evitar pasar por alto una lesión para la cual el tratamiento apropiado mejoraría la calidad de
vida del paciente pero disminuiría el exceso de pruebas, con los inconvenientes asociados, las ansiedades, los falsos
positivos y el costo. Se debe realizar una ecocardiografía seriada cada 3 meses para los pacientes que reciben trastuzumab
adyuvante, pero no después de suspenderlo. Del mismo modo, la monitorización seriada de las toxicidades a largo plazo
que ponen en peligro la vida asociadas con la quimioterapia, como los síndromes mielodisplásicos o la insuficiencia
cardíaca congestiva, no tiene ninguna función, ya que estos son bastante poco comunes y es probable que causen
síntomas evidentes que requieren una evaluación adecuada si se presentan. . Para los pacientes que reciben terapia
endocrina, los problemas de calidad de vida pueden ser críticos, incluidos los sofocos, las dificultades sexuales, las
molestias musculoesqueléticas y el riesgo de osteoporosis. Aunque la terapia con estrógenos, administrada por vía oral,
transdérmica o transvaginal, reduce de forma eficaz estos efectos secundarios, no debe administrarse a estos pacientes,
ya que puede contrarrestar la eficacia de la terapia endocrina. Los tratamientos no hormonales, como los antidepresivos
seleccionados para los sofocos y los síntomas musculoesqueléticos, y el asesoramiento y los lubricantes a base de agua
para los problemas sexuales pueden ser muy útiles. Es importante evaluar la densidad ósea en pacientes que reciben un
IA con más frecuencia de lo que se recomienda para la mujer posmenopáusica promedio, ya que la depleción total de
estrógenos aumenta el riesgo de osteoporosis y fracturas. Se debe aconsejar a todas las mujeres que tomen reemplazo
diario de calcio y vitamina D, y si hay osteoporosis o si la osteopenia está empeorando, se deben administrar agentes de
fortalecimiento óseo. ser administrado
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA Alrededor del 15 al 20% de las pacientes tratadas por
cáncer de mama localizado desarrollan enfermedad metastásica en la década posterior al diagnóstico. Las metástasis de
tejidos blandos, óseas y viscerales (pulmón e hígado) representan aproximadamente un tercio de los sitios de recaídas
iniciales. Sin embargo, en el momento de la muerte, la mayoría de los pacientes tendrán compromiso óseo. Las
recurrencias pueden aparecer en cualquier momento después de la terapia primaria, pero al menos la mitad ocurren >5
años después de la terapia inicial. Esta observación es particularmente cierta en pacientes con enfermedad ER positiva,
para quienes el riesgo de recurrencia a distancia permanece constante durante 20 años y es la base para recomendar la
terapia endocrina adyuvante prolongada. Ahora está claro que una variedad de factores del huésped pueden influir en
las tasas de recurrencia, incluida la depresión y la obesidad central, y estas enfermedades deben tratarse de la manera
más agresiva posible. Para pacientes sin antecedentes previos de metástasis, se debe realizar una biopsia de lesiones
físicas o radiográficas sospechosas, tanto para confirmar que la lesión realmente representa un cáncer recurrente como
para reevaluar ER y HER2, que pueden diferir entre el primario y el HER2. lesiones metastásicas hasta en un 15% de
los casos. No se debe suponer que una anomalía aparente es una metástasis de cáncer de mama. Muchas afecciones
benignas, como la tuberculosis, los cálculos biliares, la sarcoidosis u otras enfermedades no malignas, pueden simular
un cáncer de mama recurrente y, por supuesto, se tratan de manera muy diferente. Aunque es tratable, la enfermedad
metastásica rara vez se cura. La mediana de supervivencia para todos los pacientes diagnosticados con cáncer de mama
metastásico es <3 años, pero con una notable variabilidad según el subtipo intrínseco y los tratamientos efectivos. Los
pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo tienen la expectativa de supervivencia más corta, mientras
que aquellos con enfermedad ER positiva pueden esperar vivir más tiempo. Inicialmente, se descubrió que la positividad
de HER2 era un factor de pronóstico muy malo en el cáncer de mama metastásico, pero la disponibilidad de varios
tratamientos efectivos ha mejorado las tasas de supervivencia esperadas al menos a las de los pacientes con ER positivo,
si no mejores. En ausencia de cura, el objetivo general del tratamiento de la enfermedad metastásica es la paliación o,
en pocas palabras, “mantener al paciente sintiéndose lo mejor posible durante el tiempo que pueda”. Un objetivo
secundario es mejorar la supervivencia. Es importante señalar que la supervivencia no ha mejorado con la promoción
de terapias más agresivas o tóxicas, como la quimioterapia de dosis alta o combinada, sino con una terapia más selectiva
y de base biológica, como el uso de fármacos endocrinos o antirretrovirales. - Terapias con HER2 en pacientes con
cáncer de mama positivo para ER o HER2, respectivamente. En general, se continúa con un nuevo tratamiento hasta que
la progresión o toxicidades inaceptables sean evidentes. Ambos se evalúan mediante anamnesis y exámenes físicos
seriados y evaluaciones serológicas periódicas para anomalías hematológicas o hepáticas, así como pruebas de
biomarcadores tumorales circulantes (ensayos para MUC1, como CA15-3 o CA27.29, y para antígeno
carcinoembrionario u ocasionalmente CA125) . Si todas estas evaluaciones no sugieren progresión, es poco probable
que las imágenes contribuyan. Sin embargo, si uno o más de estos sugieren progresión, están indicadas las imágenes de
cuerpo entero con una PET/TC o una gammagrafía ósea y una TC específica. No se recomiendan las imágenes cerebrales
a menos que el paciente tenga algún tipo de síntoma o hallazgo en el sistema nervioso central (SNC). La elección de la
terapia requiere la consideración de las necesidades de la terapia local, específicamente enfoques quirúrgicos para
lesiones líticas de huesos largos particularmente preocupantes o metástasis aisladas del SNC. El dolor de espalda nuevo
en pacientes con cáncer de mama debe explorarse agresivamente de manera emergente; esperar los síntomas
neurológicos es un error potencialmente catastrófico. En ocasiones, la afectación metastásica de los órganos endocrinos
puede causar una disfunción profunda, que incluye insuficiencia suprarrenal e hipopituitarismo. De manera similar, la
obstrucción del árbol biliar u otra función alterada de los órganos puede tratarse mejor con una terapia local que con un
enfoque sistémico. La radiación como complemento o en lugar de la cirugía es una consideración importante para
enfermedades particularmente sintomáticas en huesos largos o vertebrales, recurrencias locorregionales y metástasis del
SNC. En muchos casos, la terapia sistémica puede suspenderse mientras el paciente recibe tratamiento local apropiado.
No hay evidencia de que el tratamiento local agresivo, como la escisión; radiación; ablación por radiofrecuencia; o la
crioterapia de metástasis en el pulmón, el hígado u otros sitios distantes mejora la supervivencia. Aunque atractivas,
estas estrategias se asocian con mayor toxicidad y costo y deben reservarse para paliación. La selección de la estrategia
de terapia sistémica depende de la condición médica general del paciente, el receptor hormonal y el estado de HER2 del
tumor, y el juicio clínico. Debido a que la terapia de la enfermedad sistémica es paliativa, las toxicidades potenciales de
las terapias deben equilibrarse con las tasas de respuesta esperadas. Varias variables influyen en la respuesta a la terapia
sistémica. Por ejemplo, la presencia de ER y PgR es una fuerte indicación para la terapia endocrina, incluso para
pacientes con enfermedad visceral limitada (pulmón/hígado). Por otro lado, es poco probable que los pacientes con
intervalos libres de enfermedad cortos o enfermedad visceral rápidamente progresiva (hígado y pulmón) con disfunción
de órganos diana, como la enfermedad pulmonar linfangítica, respondan a la terapia endocrina. Muchos pacientes con
enfermedad sólo ósea o predominantemente ósea tienen un curso relativamente indolente. Debido a que el objetivo de
la terapia es mantener el bienestar durante el mayor tiempo posible, se debe hacer hincapié en evitar las complicaciones
más peligrosas de la enfermedad metastásica, incluida la fractura patológica del esqueleto axial y la compresión de la
médula espinal. En tales circunstancias, la quimioterapia sistémica tiene un efecto modesto, mientras que la radioterapia
puede ser eficaz durante períodos prolongados. Otros tratamientos sistémicos, como el estroncio-89, pueden brindar un
beneficio paliativo sin inducir respuestas objetivas. Los pacientes con compromiso óseo deben recibir simultáneamente
agentes de fortalecimiento óseo, como bisfosfonatos o el anticuerpo monoclonal humanizado anti-ligando RANK,
denosumab. Muchos pacientes reciben tratamientos inadecuados con regímenes tóxicos hasta sus últimos días de vida.
A menudo, los oncólogos no están dispuestos a tener las conversaciones difíciles que se requieren con los pacientes que
se acercan al final de la vida y, con frecuencia, los pacientes y las familias pueden presionar a los médicos para que
realicen tratamientos con muy poco valor de supervivencia. La consulta de cuidados paliativos y la evaluación realista
de las expectativas de tratamiento deben revisarse con los pacientes y las familias. Instamos a considerar las consultas
de cuidados paliativos para los pacientes que han recibido al menos dos líneas de terapia para la enfermedad metastásica.
Terapia endocrina El cáncer de mama ER positivo responderá a la terapia endocrina ~30 a 70% de las veces. Las posibles
terapias endocrinas se resumen en el cuadro 75-4. Al igual que en el marco adyuvante, se puede elegir entre el SERM,
el tamoxifeno, los AI (anastrozol, letrozol, exemestano) u otras estrategias. Entre estos últimos, el regulador por
disminución del receptor de estrógeno selectivo (SERD), fulvestrant, tiene una actividad sustancial. Los primeros
estudios clínicos con este fármaco no fueron emocionantes, pero estudios más recientes han demostrado una curva dosis-
respuesta muy pronunciada y, en niveles más altos (500 mg/mes), es tan o más activo que el tamoxifeno o los IA. Las
terapias endocrinas aditivas, incluido el tratamiento con progestágenos y andrógenos y, enigmáticamente, las dosis
farmacológicas de estrógenos, son todas activas, pero pueden estar asociadas con efectos secundarios inaceptables en
muchas mujeres. Se desconoce el mecanismo de acción de estas últimas terapias. Se han informado casos en los que los
tumores se reducen en respuesta a la suspensión del tamoxifeno (así como la suspensión de las dosis farmacológicas de
estrógenos), pero con el advenimiento de tantas otras terapias para la enfermedad metastásica, esta estrategia rara vez se
usa en la oncología moderna. La secuencia de la terapia endocrina es variable. Los pacientes que responden a una terapia
endocrina tienen al menos un 50 % de posibilidades de responder a una segunda terapia endocrina. No es raro que los
pacientes respondan a dos o tres terapias endocrinas secuenciales. En la mayoría de los pacientes posmenopáusicos, la
terapia endocrina inicial debe ser un IA en lugar de tamoxifeno. Como se señaló, los AI no se usan en mujeres
premenopáusicas porque su hipotálamo puede responder a la privación de estrógenos al producir gonadotropinas que
promueven la síntesis de estrógenos. El tamoxifeno y el fulvestrant generalmente se usan en secuencia después de la
terapia con IA. Las terapias endocrinas combinadas aumentan las posibilidades de respuesta inicialmente, pero no
parecen aumentar el tiempo final para el uso de quimioterapia o la supervivencia general. Las combinaciones de
quimioterapia con tratamiento endocrino no son útiles, como se resume en el cuadro 75-4. Se ha demostrado que al
menos dos agentes dirigidos diferentes mejoran los resultados de pacientes con cáncer de mama metastásico positivo
para RE cuando se combinan con terapia endocrina. La adición de un inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos
(mTOR), everolimus, al tratamiento hormonal puede conducir a inhibidores de la aromatasa, tamoxifeno o fulvestrant
mejora el tiempo de progresión, y este agente ahora se está explorando como terapia de primera línea y como adyuvante.
ajuste. Asimismo, se ha demostrado que los inhibidores de la ciclina D cinasa 4/6 (CDK4/6) (palbociclib, ribociclib,
abemaciclib) mejoran sustancialmente la supervivencia libre de progresión cuando se combinan con un IA o fulvestrant.
Estos agentes también se están probando en el entorno adyuvante. Los datos sobre los beneficios de supervivencia
general de los inhibidores de mTOR o CDK4/6 aún están pendientes, pero la adición de uno u otro en combinación con
ET para mujeres con cáncer de mama metastásico ER positivo se está convirtiendo en el estándar de atención. Estos no
deben administrarse simultáneamente, sino en secuencia, según corresponda, como se resume en norte Cuadro 75-5.
Quimioterapia A diferencia de muchas otras neoplasias malignas epiteliales, el cáncer de mama responde a múltiples
agentes quimioterapéuticos, incluidas las antraciclinas, los agentes alquilantes, los taxanos y los antimetabolitos. Se ha
encontrado que múltiples combinaciones de estos agentes mejoran un poco las tasas de respuesta, pero han tenido poco
efecto sobre la duración de la respuesta o la supervivencia. A menos que los pacientes tengan metástasis viscerales
(pulmón, hígado) rápidamente progresivas con disfunción de órgano terminal, es preferible la quimioterapia de un solo
agente, utilizada en secuencia a medida que un fármaco falla al pasar al siguiente. Dada la toxicidad significativa de la
mayoría de los fármacos, el uso de un solo agente efectivo minimizará la toxicidad evitando la exposición del paciente
a fármacos que serían de poco valor. No se ha demostrado que sea útil ningún método para seleccionar los fármacos más
eficaces para un paciente determinado. La mayoría de los oncólogos usan capecitabina, una antraciclina o un taxano
para la quimioterapia de primera línea, ya sea en pacientes con enfermedad ER positiva refractaria a la terapia endocrina
o en pacientes con cáncer de mama ER negativo. Dentro de estas clases generales, no está claro que un agente en
particular (como doxorrubicina frente a epirrubicina o paclitaxel frente a docetaxel) sea preferible, y la elección debe
equilibrarse con las necesidades individuales. También se pueden observar respuestas objetivas en pacientes tratados
previamente con gemcitabina, vinorelbina y etopósido oral, así como con una nueva clase de agentes, las epotilonas.
Los agentes a base de platino se han vuelto mucho más utilizados en los entornos de enfermedad avanzada y adyuvante
para algunos cánceres de mama, en particular los del subtipo "triple negativo". Terapia anti-HER2 El tratamiento de
pacientes con cáncer de mama metastásico anti-HER2 es uno de los grandes éxitos de los últimos 30 años de la oncología.
Se demostró que el uso inicial de trastuzumab, ya sea solo o con quimioterapia, mejora la tasa de respuesta y la
supervivencia de las mujeres con enfermedad HER2 positiva. De hecho, los informes anecdóticos de algunos pacientes
con respuestas completas notablemente sostenidas sugieren que, en ocasiones, algunos pueden curarse.
Cronológicamente, la tirosina quinasa, lapatinib, demostró posteriormente ser eficaz cuando se añadió a la quimioterapia
después de que los pacientes progresaran con trastuzumab previo. Además, tanto la continuación del trastuzumab
después de la progresión, en combinación con el siguiente régimen quimioterapéutico como la combinación de
trastuzumab y lapatinib en pacientes que habían progresado con trastuzumab son superiores a la interrupción del
trastuzumab. Para los pacientes que se han vuelto refractarios a la terapia basada en trastuzumab y, más recientemente,
incluso en el contexto inicial, otras terapias tienen una actividad notablemente alta. Un nuevo conjugado de anticuerpo
y fármaco (ADC) que vincula trastuzumab a un agente citotóxico, ado-trastuzumab emtansina, es activo incluso en
pacientes que han progresado con trastuzumab. Más recientemente, se ha demostrado que la combinación de
quimioterapia y trastuzumab y pertuzumab produce una supervivencia general prolongada en comparación con
trastuzumab solo. Estas recomendaciones se resumen en el cuadro 75-6. Otras terapias Bevacizumab es un agente que
se dirige al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Bevacizumab con paclitaxel u otros agentes
quimioterapéuticos aumenta modestamente la tasa de respuesta y la duración de la respuesta al paclitaxel, pero sin
mejorar la supervivencia general y con toxicidades importantes ocasionales. Después del entusiasmo inicial y la
aprobación de la FDA, su uso se ha abandonado en su mayoría en el cáncer de mama. Al igual que en el entorno
metastásico, se están realizando ensayos que prueban el valor de los inhibidores de PARP (poli-ADP ribosa polimerasa)
en pacientes con mutaciones conocidas de la línea germinal BRCA1/2 o cánceres que tienen biologías similares a BRCA.
El entusiasmo por los inhibidores del punto de control inmunitario se ha extendido al cáncer de mama metastásico,
especialmente al subtipo triple negativo, pero en la actualidad no hay agentes aprobados para este tratamiento.
CÁNCER DE MAMA MASCULINO El cáncer de mama es ~1/150 de la frecuencia en hombres que en mujeres; ~2000
hombres desarrollaron cáncer de mama anualmente en los Estados Unidos. Los factores de riesgo incluyen SNP
heredados y nocivos en BRCA2, así como el síndrome de Klinefelter. Los hombres con síndrome de Klinefelter tienen
dos o más copias del cromosoma X y tienen niveles más bajos y más altos de estrógeno. Otras condiciones de
hiperestrogenismo, como la insuficiencia hepática, también están asociadas con un mayor riesgo de cáncer de mama
masculino. Sin embargo, la gran mayoría de los hombres que presentan cáncer de mama no tienen ninguna de estas
afecciones. El cáncer de mama generalmente se presenta en los hombres como un bulto unilateral en el seno y, con
frecuencia, no se diagnostica a tiempo. Dada la pequeña cantidad de tejido blando y la naturaleza inesperada del
problema, las presentaciones localmente avanzadas son algo más comunes. Aunque la ginecomastia inicialmente puede
ser unilateral o asimétrica, cualquier masa unilateral en un hombre mayor de 40 años debe recibir un estudio cuidadoso
que incluya una biopsia. Por otro lado, el desarrollo mamario simétrico bilateral rara vez representa un cáncer de mama
y casi siempre se debe a una endodoncia. ¬enfermedad endocrina o un efecto de drogas. Debe tenerse en cuenta, sin
embargo, que el riesgo de cáncer es mucho mayor en hombres con ginecomastia; en tales hombres, la gran asimetría de
los senos debe despertar la sospecha de cáncer. Aproximadamente el 90% de los cánceres de mama masculinos contienen
ER y se comporta de manera similar a la de una mujer posmenopáusica. Cuando se compara con el cáncer de mama
femenino por edad y etapa, su pronóstico general es idéntico. El cáncer de mama masculino se trata mejor con
mastectomía y disección de ganglios linfáticos axilares o SLNB, aunque algunos hombres prefieren la terapia de
conservación de mama. Los pacientes con enfermedad localmente avanzada o ganglios linfáticos positivos también
deben recibir tratamiento con radiación, y ~60% de los casos con enfermedad metastásica responden a la terapia
endocrina. El tamoxifeno suele ser el agente de elección y se desconoce si los AI son efectivos en los hombres. Ningún
estudio aleatorizado ha evaluado la terapia adyuvante para el cáncer de mama masculino. Dos experiencias históricas
sugieren que la enfermedad responde bien a la terapia sistémica adyuvante y, si no está médicamente contraindicado, se
deben aplicar los mismos criterios para el uso de la terapia adyuvante en mujeres en hombres. Los sitios de recaída y el
espectro de respuesta a los fármacos quimioterapéuticos son prácticamente idénticos para los cánceres de mama en
ambos sexos.