ARTRITIS REUMATOIDE

La artritis reumatoide (AR) es una forma de poliartritis crónica que se caracteriza por
una inflamación sinovial (sinovitis) persistente con tendencia a la destrucción y
deformidad articular. La AR tiene un curso persistente y puede producir diferentes
grados de discapacidad con pérdida de la calidad de vida y un incremento de la
mortalidad. Se clasifica dentro de las enfermedades inmunomediadas en las que la diana
principal son las articulaciones sinoviales, aunque el proceso inflamatorio puede afectar
diversos órganos (enfermedad reumatoide).
Epidemiología
Es la forma de poliartritis crónica más frecuente con mayor impacto sociosanitario.
Afecta a población de todas las razas y tiene una distribución universal. Su prevalencia
en la población adulta es del 0,5%- 1%. En un reciente estudio epidemiológico español
(estudio EPISER) la prevalencia fue del 0,8%. Se han observado frecuencias más
elevadas en algunas poblaciones nativas norteamericanas. Su incidencia anual es de 8 a
50 nuevos casos por 100.000 habitantes con diferencias notables en función de la
población y los criterios diagnósticos utilizados. Afecta más al sexo femenino, con una
relación mujer: hombre de 3:1. Puede iniciarse en cualquier época de la vida, siendo su
pico máximo de incidencia entre los 30 y 60 años.
Etiopatogenia
Se desconoce la etiología de la enfermedad, pero se sabe que existen factores
genéticos y ambientales que aumentan el riesgo de desarrollarla.
Factores genéticos: La gran mayoría de los casos de AR son esporádicos (más del
90% de los pacientes no tienen familiares de primer grado afectos de esta enfermedad),
pero se conocen diferentes factores genéticos de predisposición. Se estima que el
componente genético contribuye en un 60% a la susceptibilidad a la enfermedad. Dentro
de los genes estudiados, los de mayor predisposición serían los genes HLA del sistema
mayor de histocompatibilidad y, en especial, el alelo de clase II HLADRB1*04. En
poblaciones del área mediterránea la asociación con este alelo no es tan relevante,
habiéndose descrito otros alelos asociados como DRB1*01 o 10.
Estos alelos comparten con HLA-DRB1*04 la codificación de las mismas secuencias
peptídicas (QKRAA) en la tercera región hipervariable de la cadena β de la molécula
HLA, lugar en el que se produce el reconocimiento del péptido entre la célula
presentadora de antígeno y el linfocito T (es el denominado epítopo reumatoide o
compartido), lo que explicaría su asociación con la AR. Los pacientes portadores de
HLA-DRB1*04 y, especialmente, en estado homocigoto tendrían una enfermedad más
grave. A pesar de que los genes HLA son los que confieren mayor susceptibilidad a la
AR, se cree que sólo contribuyen en un 30%-40% al componente genético de la
enfermedad. Diversos estudios ponen de manifiesto que la asociación entre
HLADRB1*04 y AR se observaría únicamente en las formas con autoanticuerpos
positivos, factor reumatoide y anticuerpos antipéptidos citrulinados, pero no en las
formas seronegativas donde participarían otros genes HLA como HLA-DRB1*03. Más
recientemente se han identificado otros factores genéticos de susceptibilidad, aunque de
menos relevancia que los genes HLA, siendo el PTPN22 (protein tyrosine phosphatase,
non-receptor type) el más importante. Otros genes implicados son STAT4 (signal
transducer and activation of transcription 4) y PADI4 (peptidyl arginine deiminase, type
4).
 Factores ambientales: El tabaco es el factor ambiental más conocido implicado en la
predisposición a la enfermedad. Se asocia principalmente a la AR con presencia de
anticuerpos antipéptidos citrulinados, habiéndose descrito una interacción con el sistema
HLA, de tal manera que los pacientes fumadores y portadores de HLA-DRB1*04
tendrían un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. El riesgo en fumadores se
incrementa en función de la cantidad y la duración del hábito tabáquico. Se han
implicado también otros factores ambientales, especialmente de naturaleza infecciosa
vírica (parvovirus humano B19, virus de Epstein-Barr) o bacteriana (Proteus mirabilis),
aunque con resultados inconsistentes. Diversos estudios recientes incriminan a la
bacteria Porphyromona gingivalis, uno de los agentes causales de la periodontitis
crónica, en el desarrollo de la enfermedad; de hecho, se ha demostrado que los pacientes
con AR presentan una mayor prevalencia de periodontitis crónica. Esta bacteria posee
como característica única una enzima (la peptidil arginina deaminasa) capaz de
citrulinar proteínas, lo que favorecería el desarrollo de autoanticuerpos en sujetos
genéticamente predispuestos. De forma interesante se conoce que el tabaco puede
también citrulinar proteínas. Otros factores de predisposición serían la obesidad, los
factores hormonales y la microbiota.
Patogenia
En el desarrollo de la AR se ha incriminado la interacción entre genética y ambiente
que conduciría a una activación anómala de los linfocitos T, que se cree que son las
células más implicadas en la fase inicial de la enfermedad, con la posterior participación
de las células B con la producción de autoanticuerpos y células del sistema inmune
innato como macrófagos, mastocitos y células dendríticas. Estas células, a través de la
producción de diferentes proteínas (especialmente, las citocinas TNF-α e interleuquina
6), serían las responsables de la sinovitis crónica y la lesión del cartílago y hueso
subcondral, junto con otras sustancias como las metaloproteasas. Los pacientes con AR
tienen ya alteraciones autoinmunes, como la presencia en sangre de factor reumatoide y
especialmente anticuerpos contra péptidos citrulinados, antes de la aparición de la
sintomatología clínica en forma de artritis. A esta fase de autoinmunidad sistémica la
predeciría una fase de fenómenos autoinmunes locales que se cree que tendrían lugar en
las mucosas (oral, pulmón) o los ganglios linfáticos, donde se produciría el estímulo
antigénico que iniciaría la respuesta inmune anómala. No obstante, la AR es una
enfermedad articular y se desconoce cómo sería la transición de esta fase de
autoinmunidad sistémica a la aparición de artritis clínica. Los anticuerpos contra
péptidos citrulinados y otros autoanticuerpos como el factor reumatoide no serían
capaces de originar una inflamación articular per se y sería obligatoria una segunda
señal (second hit) que explicaría por qué la inflamación se produce básicamente en las
articulaciones y no en otros órganos o sistemas. Esta segunda señal podrían ser factores
vasculares, microtraumáticos o incluso infecciones transitorias que podrían conllevar la
formación de inmunocomplejos en la articulación y el inicio de la cascada inflamatoria.
Cuadro clínico
Las manifestaciones clínicas de la AR se producen básicamente a nivel articular, en
forma de dolor de naturaleza inflamatoria (empeoramiento con el reposo y típicamente
dolor nocturno), tumefacción y rigidez matutina. En fases más avanzadas aparece la
deformidad articular. Muchos pacientes presentan, además, síntomas generales como
astenia; en un porcentaje variable de casos se producen manifestaciones extraarticulares.
Manifestaciones articulares
 Artritis reumatoide de inicio: La AR puede afectar a prácticamente todas las
articulaciones sinoviales (diartrodiales) del organismo, aunque tiene especial
predilección por las pequeñas articulaciones de manos y pies, que suele representar la
forma de inicio en la mayoría de los casos. En ocasiones, el inicio de la enfermedad es
relativamente agudo con afección simultánea de múltiples articulaciones, pero es
frecuente que se vaya instaurando de forma progresiva con un patrón aditivo en el que
van comprometiéndose nuevos grupos articulares sin que remitan los inicialmente
afectos. Las articulaciones de manos (metacarpofalángicas, interfalángicas proximales),
muñecas y pies (metatarsofalángicas) son las que se afectan con mayor frecuencia al
inicio de la enfermedad. La metatarsalgia puede ser el síntoma principal en algunos
pacientes. También se afectan con frecuencia articulaciones grandes, como hombros,
caderas, rodillas, tobillos o codos. Es habitual la presencia de tendosinovitis,
especialmente en tendones extensores o flexores del carpo, que puede ocasionar un
síndrome del túnel carpiano, y de flexores de los dedos. El patrón de afección articular
suele ser simétrico con afectación bilateral de los distintos grupos articulares. Es muy
característica la rigidez matutina que suele durar más de 1 h cuando la enfermedad está
activa. En un 15%-20% de los casos los pacientes presentan una historia de artritis
intermitente de corta duración denominada reumatismo palindrómico antes de
configurar el cuadro clínico de la AR. En personas de edad avanzada el debut puede ser
agudo simulando una polimialgia reumática. Mucho más raramente la primera
manifestación es extraarticular, en forma de serositis o neumopatía intersticial. Es
también frecuente que en las fases iniciales de la enfermedad los pacientes presenten un
cuadro clínico con artritis, muchas veces oligoarticular o asimétrico y que no cumpla los
criterios actualmente vigentes de la enfermedad, son las denominadas artritis
indiferenciadas.
Artritis reumatoide establecida En fases más avanzadas de la enfermedad se observa
la presencia de tumefacción articular debida a la proliferación sinovial y/o al derrame
articular con limitación de la movilidad de las articulaciones. No obstante, puede
evolucionar de forma muy variable de un paciente a otro produciéndose a la larga, si no
se controla la enfermedad, diferentes grados de deformidad articular y la consiguiente
hipotrofia muscular. En las manos las deformidades características son los dedos en
cuello de cisne o en ojal, el pulgar en Z y la desviación cubital («mano en ráfaga») de
los dedos. En el carpo puede aparecer una deformidad en flexión y es característica la
luxación dorsal de la estiloides cubital. La rotura de los tendones extensores del 4.° y 5.°
dedo de la mano es característica de casos muy evolucionados con afección importante
del carpo. En los pies, por el compromiso de las articulaciones metatarsofalángicas, se
puede producir una deformidad característica («pie triangular») que puede ser muy
incapacitante al dificultar la deambulación. En el curso evolutivo pueden afectarse
articulaciones de tamaño mediano o grande. Una de las más frecuentes es la rodilla, con
presencia de derrame articular y que a veces se acompaña de quiste poplíteo (quiste de
Baker) que puede romperse y dar un cuadro de dolor y tumefacción en pantorrilla que
puede simular una flebitis (síndrome seudotromboflebítico). La afección de la cadera es
también frecuente y puede ocasionar una incapacidad funcional manifiesta. La AR no
afecta el esqueleto axial, a excepción de la región cervical, siendo una de las
complicaciones más temidas la luxación atloaxoidea que puede causar una mielopatía
grave.
Manifestaciones extraarticulares
Nódulos reumatoides: Se localizan a nivel subcutáneo en zonas de roce como el
olécranon, el dorso de las manos y el tendón de Aquiles, entre otras. Son indoloros y de
consistencia firme. Menos frecuentemente aparecen en otros órganos como pulmón,
pleura y esclerótica. Se detectan en un 30% de los pacientes, siendo más frecuentes en
formas seropositivas e identifican una enfermedad más grave. Pueden desaparecer
espontáneamente o con el tratamiento. El metotrexato puede inducir su aparición
(nodulosis reumatoide).
Manifestaciones pulmonares: Pueden observarse en el 10%-20% de los casos y no
siempre se acompañan de sintomatología clínica. La pleuritis se caracteriza por un
derrame pleural con características de exudado y típicamente con glucosa muy baja;
puede resolverse de manera espontánea. La enfermedad pulmonar intersticial es
probablemente más frecuente de lo que se pensaba sobre todo si se investiga de forma
sistemática, ya que inicialmente puede ser subclínica. Se observa más frecuentemente
en varones, con historia de tabaquismo y presencia de anticuerpos antipéptidos
citrulinados. Los dos patrones más frecuentes son la neumopatía intersticial usual y la
neumopatía intersticial no específica. Puede aparecer al inicio o en cualquier momento
evolutivo de la enfermedad. Es una de las causas de mortalidad asociadas a la AR
(10%), aunque en muchas ocasiones tiene una evolución relativamente lenta. El papel
del metotrexato en la aparición o exacerbación de la enfermedad pulmonar intersticial es
controvertido, aunque datos recientes apoyarían que juega un escaso papel. También se
han descrito casos de bronquiolitis obliterante y una mayor frecuencia de
bronquiectasias en los pacientes con AR.
Manifestaciones oculares La AR es la causa más frecuente de síndrome de Sjögren
secundario y cursa con queratoconjuntivitis seca. También pueden observarse
epiescleritis y escleritis, siendo esta última potencialmente grave, ya que puede
evolucionar hacia la perforación del globo ocular (escleromalacia perforante).
Vasculitis Puede adoptar diferentes formas clínicas. La típica vasculitis reumatoide
de naturaleza necrosante que se asemeja a la poliarteritis nudosa es hoy en día muy poco
frecuente. Puede observarse vasculitis digital que ocasiona infartos periungueales o una
vasculitis leucocitoclástica.
Manifestaciones cardíacas La pericarditis es la más común y con frecuencia es
asintomática, aunque se han descrito casos de pericarditis constrictiva con taponamiento
cardíaco.
Manifestaciones neurológicas Las más frecuentes son las neuropatías por
atrapamiento, especialmente el síndrome del túnel carpiano y más raramente la
neuropatía cubital o del tibial posterior (síndrome del túnel tarsiano). Puede aparecer
polineuritis o, más excepcionalmente, una mononeuritis múltiple en el contexto de una
vasculitis reumatoide. La mielopatía cervical suele ser consecuencia de una luxación
atloaxoidea, aunque también se ha descrito por compresión en otras zonas de la región
cervical.
Amiloidosis Es debida a una amiloidosis secundaria o tipo AA. Se manifiesta en
forma de afección renal (proteinuria con o sin insuficiencia renal) o manifestaciones
intestinales y puede tener un curso progresivo y mortal. Se observa en pacientes con una
AR grave, pero su incidencia ha descendido notablemente en las últimas décadas.
Manifestaciones hematológicas La anemia es la más frecuente y, aunque su origen es
multifactorial, suele adoptar la forma de anemia normocítica de enfermedad crónica por
bloqueo del hierro medular. La leucopenia es poco frecuente y cuando aparece suele ser
por toxicidad farmacológica y mucho más raramente por el síndrome de Felty
(leucopenia, esplenomegalia y AR). Muchos de los pacientes a los que se les ha
diagnosticado este síndrome posiblemente están afectos de una expansión clonal de
linfocitos grandes granulares (síndrome de seudo-Felty).
Diagnóstico
El diagnóstico de la AR es clínico, basado principalmente en la presencia de una
poliartritis de distribución simétrica y en alteraciones de laboratorio. No existe ninguna
prueba patognomónica que confirme el diagnóstico. Existen unos criterios de
clasificación (EULAR/ACR 2010) que se utilizan ampliamente en estudios
epidemiológicos o ensayos clínicos, aunque menos en práctica clínica, que a diferencia
de los anteriormente vigentes identifican pacientes en fases más precoces de la
enfermedad, por lo que tienen una alta sensibilidad; no obstante, han perdido
especificidad, con lo que pacientes que cumplen estos criterios pueden tener otras
enfermedades reumáticas inflamatorias.
Exploraciones complementarias
Exámenes de laboratorio
Alteraciones inespecíficas de inflamación Los pacientes con AR tienen elevación de
la velocidad de sedimentación globular y de la proteína C reactiva que corre paralela al
grado de actividad inflamatoria y son muy útiles para el seguimiento y monitorización
del estado de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. El líquido sinovial es de
características inflamatorias con pleocitosis variable.
Autoanticuerpos El factor reumatoide (FR), un anticuerpo dirigido contra la fracción
constante de la inmunoglobulina G, está presente en aproximadamente el 70%-75% de
los pacientes con AR. Su presencia se asocia a una enfermedad articular más grave y a
determinadas manifestaciones extraarticulares como los nódulos o la vasculitis
reumatoide. Se determina de forma cuantitativa por métodos de enzimoinmunoensayo,
nefelometría o quimioluminiscencia. Aunque no sirve para monitorizar la enfermedad,
sus concentraciones pueden descender incluso llegar a negativizarse en el curso
evolutivo de la enfermedad o como consecuencia del tratamiento. El factor reumatoide
es relativamente inespecífico, ya que puede observarse en otras enfermedades
autoinmunes o infecciones crónicas e incluso en un 5%-10% de la población general,
especialmente en sujetos de edad avanzada.
Los anticuerpos antipéptidos citrulinados (ACPA) constituyen una nueva familia de
anticuerpos presentes en el suero de los pacientes con AR con una sensibilidad similar a
la del factor reumatoide, pero con una especificidad mucho más alta (más del 95%). Su
descubrimiento es relativamente reciente y constituye uno de los avances más relevantes
en el conocimiento de la patogenia y el diagnóstico de esta enfermedad. Se pueden
determinar por las mismas técnicas que el factor reumatoide, siendo el test del CCP2 el
más utilizado. Suele correlacionar con el factor reumatoide, aunque puede detectar hasta
un 40% de pacientes negativos para este autoanticuerpo. Son anticuerpos dirigidos
contra péptidos que contienen el aminoácido citrulina, que es una modificación
postraduccional de la arginina. Los anticuerpos antipéptidos citrulinados son
especialmente útiles en el contexto de las artritis de inicio como las artritis
indiferenciadas o los pacientes con artralgia inflamatoria, ya que su presencia es un
factor de alto riesgo para el posterior desarrollo de AR. Son también marcadores
pronósticos de enfermedad más destructiva (mayor que el propio factor reumatoide) y
de respuesta a determinados tratamientos antirreumáticos. No sirven para monitorizar la
enfermedad y sus concentraciones suelen mantenerse estables durante el curso
evolutivo. Pueden aparecer muchos años antes que el inicio de las manifestaciones
clínicas articulares. Recientemente se han descrito los anticuerpos anticarbamilados
(antiCarP), que tienen, no obstante, una sensibilidad menor que los anticuerpos
antipéptidos citrulinados (40%-50%) y una especificidad similar o algo inferior. Lo
anticuerpos antinucleares se observan en el 30%-50% de los casos, siempre en ausencia
de anti-DNA
Pruebas de imagen La radiología simple sigue siendo una herramienta útil para
valorar el daño articular. En las fases iniciales se observa únicamente un engrosamiento
de partes blandas y en ocasiones osteopenia periarticular. No obstante, las lesiones más
características de la AR son el pinzamiento del espacio articular, testimonio de la lesión
del cartílago hialino, y especialmente las erosiones subcondrales como consecuencia de
la invasión del pannus sinovial en el hueso. Las erosiones son muy típicas y pueden
aparecer a los pocos meses de evolución de la enfermedad. Suelen observarse
inicialmente en pies (metatarsofalángicas, fundamentalmente del quinto dedo) y en
manos (metacarpofalángicas, interfalángicas proximales y carpo, especialmente en la
estiloides cubital), pudiendo observarse en el curso evolutivo en el resto de las
articulaciones. En fases avanzadas se observan signos de desaxación, subluxación y
diferentes grados de destrucción articular.
La ecografía se utiliza cada vez más y sirve, a diferencia de la radiología, para
observar la presencia de sinovitis activa especialmente cuando existe señal Doppler,
aunque también puede detectar erosiones. La RM se utiliza con menor frecuencia, pero
puede evidenciar la presencia de edema óseo subcondral que es la lesión que precede a
las erosiones
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la AR incluye diferentes entidades que pueden
presentarse con poliartritis. Entre ellas destacan las espondiloartritis con afectación
periférica y especialmente la artritis psoriásica, sobre todo en su forma poliarticular y
cuando el paciente no presenta lesiones de psoriasis. Las enfermedades autoinmunes
sistémicas y, especialmente, el lupus eritematoso sistémico pueden simular una AR en
sus fases iniciales. Las artropatías microcristalinas, fundamentalmente la enfermedad
por depósito de pirofosfato cálcico, pueden ocasionar una poliartritis crónica parecida a
la AR. El diagnóstico diferencial con la poliartrosis suele ser fácil por las características
y distribución de la afección articular, pero algunas formas como la artrosis erosiva de
manos pueden inducir un falso diagnóstico de AR. Existe un amplio listado de
enfermedades que cursan con poliartritis, como la polimialgia reumática, la sarcoidosis
o las poliartritis víricas, especialmente por parvovirus humano B19, que pueden
confundirse en las fases iniciales con una AR
Tratamiento
La AR es hoy en día una enfermedad que no tiene curación en el sentido estricto,
pero con los tratamientos actuales la mayoría de los pacientes pueden lograr un control
adecuado de la enfermedad reduciéndose al mínimo la sinovitis y sus consecuencias
como las deformidades articulares y la pérdida de función física y de la calidad de vida
El tratamiento de la AR se basa en medidas farmacológicas y no farmacológicas. Dentro
de estas últimas se incluirían: reposo relativo en fases de actividad de la enfermedad y
mantener buenos hábitos de vida evitando el sobrepeso. No existe evidencia científica
clara de que la dieta pueda modificar el curso de la enfermedad. Los pacientes deben
abandonar el hábito tabáquico. Sin embargo, la base del tratamiento es farmacológico,
con la utilización de los llamados fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad (FAME) utilizados con una estrategia terapéutica determinada y cada vez
más ambiciosa. Las bases generales de la estrategia terapéutica actual en la AR
incluyen: a) diagnóstico y tratamiento precoz con FAME, ya que la instauración precoz
de una terapia efectiva permite obtener resultados clínicos más favorables y evitar la
progresión de la enfermedad; b) objetivos terapéuticos definidos; la remisión o, en su
caso, mantener una actividad inflamatoria mínima constituyen objetivos realistas y que
deben ser cuantificados con la utilización de los índices articulares de actividad, y c)
control estrecho de la enfermedad. Consiste en medir la actividad inflamatoria con
visitas frecuentes y, en su caso, modificaciones terapéuticas efectivas hasta lograr el
objetivo terapéutico. Todo ello es lo que se conoce como estrategia treat to target (tratar
hasta conseguir el objetivo), que se considera tanto o más relevante que el tipo de
fármaco que se utilice.
Fármacos
Analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos Tienen una relevancia secundaria y
únicamente efecto sintomático, mejorando el dolor y la rigidez, siendo necesarios en
algunas fases de la enfermedad como tratamiento temporal o en casos muy
evolucionados con secuelas articulares (artrosis secundaria).
Glucocorticoides Se utilizan ampliamente, siempre con las menores dosis y tiempo
posibles, aunque algunos pacientes los necesitarán por un período prolongado.
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) Constituyen la
base del tratamiento de la AR, siendo obligatorio su uso en todo paciente al que se le
haya diagnosticado esta enfermedad y de una forma lo más precoz posible. Son
fármacos de naturaleza y mecanismos de acción diversos que han demostrado que no
sólo mejoran o incluso remiten los signos y los síntomas de la artritis, sino que pueden
normalizar los parámetros biológicos de inflamación y retrasar la progresión del daño
estructural de las articulaciones. Existen diversos tipos de FAME, los cuales se
clasifican
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales
(FAMEsc) Son los fármacos de naturaleza química más utilizados y que suelen
administrarse por vía oral: metotrexato, salazopirina, leflunomida, hidroxicloroquina.
Metotrexato. Es el FAMEsc de referencia y la piedra angular del tratamiento de la
AR tanto en fases iniciales como en fases evolucionadas de la enfermedad. El
metotrexato es un fármaco antifólico que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa
necesaria para la síntesis de ácidos nucleicos; no obstante, su mecanismo de acción en la
artritis es probablemente más complejo incluyendo otros efectos como el acúmulo
intracelular de adenosina. Se puede utilizar por vía oral o subcutánea y siempre de
forma semanal. La pauta recomendada es la llamada escalada rápida de dosis. La dosis
inicial sería de 10 mg (algunos autores abogan por empezar con 15 mg) con incremento
progresivo de la dosis en caso de respuesta parcial hasta llegar a los 2-3 meses
aproximadamente a una dosis de 20-25 mg a la semana. Cuando se administra en dosis
superiores a 15 mg/semana, se prefiere la vía subcutánea por su mejor
biodisponibilidad. Se recomiendan suplementos de ácido fólico o folínico. Es un
fármaco con tolerabilidad aceptable, siendo el efecto secundario más frecuente de tipo
gastrointestinal, en especial, las náuseas. Puede producir también estomatitis y alopecia.
Puede provocar anemia (macrocítica) y leucopenia, en general, leves. Es frecuente el
aumento de transaminasas. Un efecto grave, aunque muy poco frecuente (0,4% de
casos), es la neumonitis por hipersensibilidad que suele aparecer a los pocos meses de
instaurado el tratamiento. Se elimina por vía renal, por lo que deben ajustarse las dosis
en casos de insuficiencia renal. Es teratogénico.
 Leflunomida. Es el FAMEsc más utilizado en nuestro país después del metotrexato.
Inhibe la síntesis de pirimidinas al bloquear la dihidrato deshidrogenada, provocando
una disminución de la activación del linfocito T. Se administra por vía oral en dosis de
20 mg/día, que puede disminuirse a 10 mg/día en caso de intolerancia. Su vida media es
larga y tiene circulación enterohepática. La leflunomida tiene un buen perfil de
seguridad. Su efecto secundario más frecuente es la diarrea, siendo también frecuentes
el aumento de transaminasas y la alopecia. Se considera también teratogénico.
Salazopirina (sulfasalazina). En los países anglosajones se utiliza con mayor
frecuencia que en nuestro país. La dosis es de 2-3 g/día y los efectos secundarios más
frecuentes son los gastrointestinales. Puede utilizarse durante el embarazo.
Antimaláricos. Actualmente, se utiliza la hidroxicloroquina y no la cloroquina por su
mejor perfil de seguridad, especialmente a nivel oftalmológico (retinopatía). La dosis
máxima es de 5 mg/ kg. Prácticamente siempre se utiliza en combinación con otros
FAMEsc, ya que el beneficio clínico en monoterapia es muy discreto.
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos (FAMEb). Han
representado una verdadera revolución en el campo de la AR, y otras enfermedades
inmunomediadas por su gran eficacia clínica evitando la progresión del daño articular.
Son proteínas de fusión o anticuerpos monoclonales diseñados con técnicas complejas
de ingeniería genética producidos por cultivo de células. Van dirigidos contra diversas
citocinas, especialmente el factor de necrosis tumoral y la interleucina 6, o contra
antígenos de superficie celulares. Existen hoy en día 10 fármacos biológicos que tienen
la indicación en la AR.
Antagonistas del factor de necrosis tumoral o inhibidores del TNF (TNFi). Son los
más utilizados y de los que se dispone de mayor experiencia clínica. En la actualidad
hay cinco TNFi, cuatro anticuerpos monoclonales (adalimumab, certolizumab pegol,
golimumab, infliximab) y una proteína de fusión del receptor soluble del TNF
(etanercept). Todos bloquean el TNF soluble y de membrana a pesar de que tienen
características farmacocinéticas y farmacodinámicas distintas. Se administran por vía
subcutánea, excepto infliximab, que se administra por vía intravenosa. La posología
recomendada es: a) etanercept, 50 mg a la semana; b) adalimumab, 40 mg cada 2
semanas; c) certolizumab, 200 mg cada 2 semanas (alternativamente, 400 mg cada 4
semanas); d) golimumab, 50 mg/mes (alternativamente, 100 mg/mes en caso de
sobrepeso), y e) infliximab, 3 mg/kg a las 0, 2, 6 semanas y después cada 6-8 semanas
(posibilidad de incremento a 5 mg/kg).
Los antagonistas del TNF ejercen un efecto rápido que se observa ya a los pocos días
o semanas, siendo improbable que se observe beneficio clínico si este no se ha obtenido
dentro de los 3 meses posteriores a su administración. No sólo produce mejoría clínica,
incluida la remisión, sino que es el grupo farmacológico que ha demostrado más efecto
sobre la progresión del daño articular (progresión radiológica). Debe utilizarse en lo
posible en combinación con metotrexato, ya que aumenta de forma notable su
efectividad. No todos los pacientes mejoran, ya que un 20%-30% no responden a este
tratamiento. La enfermedad recidiva tras su abandono en la práctica totalidad de los
casos. En ausencia de estudios head to head, se considera que todos tienen una eficacia
similar. Los anticuerpos monoclonales producen inmunogenicidad en algunos pacientes
(anticuerpos antifármaco), circunstancia que se asocia a una pérdida de eficacia y puede
minimizarse con el uso de metotrexato en combinación. En la actualidad, se dispone de
fármacos antagonistas de TNF biosimilares de etanercept, adalimumab e infliximab.
 Antagonistas o inhibidores de la IL-6. Se dispone hoy en día de dos anticuerpos
monoclonales dirigidos contra el receptor de la IL-6: tocilizumab y sarilumab. El
tocilizumab es con el que se tiene más experiencia clínica y se utiliza por vía
intravenosa (dosis de 8 mg/kg al mes) o subcutánea (162 mg/semana). El sarilumab,
recientemente comercializado, se administra por vía subcutánea en dosis de 200 mg
cada 2 semanas (en determinadas circunstancias puede disminuirse a 150 mg). Su
eficacia clínica es comparable entre sí y a la de los antagonistas del TNF. Como
característica particular cabe destacar su efecto importante sobre los reactantes de fase
aguda, que se normalizan de manera rápida, así como sus efectos beneficiosos sobre la
anemia. Son los fármacos de los que se dispone de mayor evidencia sobre su eficacia en
monoterapia (sin combinación con metotrexato).
Abatacept. Es una proteína de fusión del dominio extracelular del antígeno
linfocitario CTL-4 y el fragmento Fc de la IgG. Se une a CD80 y CD86 de la superficie
de las células presentadoras de antígeno y bloquea su interacción con el CD28 del
linfocito T. Se utiliza por vía intravenosa de forma mensual (dosis entre 500 y 1.000 mg
según el peso) o subcutánea (125 mg/semana). Su eficacia clínica es comparable a la del
resto de los biológicos, debiéndose utilizar en combinación con metotrexato. Estudios
recientes ponen de manifiesto que los ACPA podrían ser un biomarcador de mejor
respuesta a este fármaco.
Rituximab. Es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra la molécula de
superficie CD20 del linfocito B provocando su depleción. Su eficacia sería también
similar a la del resto de los biológicos y se recomienda utilizarlo en combinación con
metotrexato u otros FAMEsc como leflunomida. Se utiliza por vía intravenosa en dosis
de 1 g a la semana 0 y la semana 2. Estos ciclos se repiten cada 6 meses. Es más eficaz
en pacientes seropositivos (FR y, especialmente, ACPA). Anakinra, un antagonista del
receptor de la IL-1, también tiene indicación en la AR, pero no se utiliza por su menor
efectividad respecto al resto de los biológicos. Efectos secundarios de los fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos.
Contraindicaciones de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
biológicos. Los FAMEb están contraindicados en casos de infección activa o
antecedentes recientes de neoplasia (en este caso rituximab, que tiene su indicación en
linfoma, sería el de elección). Los antagonistas del TNF están contraindicados en la
insuficiencia cardíaca (grados II-IV), mientras que parece que protegerían de la
cardiopatía isquémica. Los antagonistas el TNF están también contraindicados en
presencia de una enfermedad desmielinizante. Los antagonistas del TNF están
considerados en la categoría B y el resto en la categoría C en cuanto a riesgo de
teratogenicidad.
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos dirigidos
(FAMEsd) Los FAMEsd son fármacos de naturaleza química dirigidos específicamente
a inhibir la señalización intracelular de distintas citocinas. Dentro de este grupo se
incluyen los inhibidores de tirosín-cinasas (o jakinibs), el tofactitinib (inhibidor de
JAK1 y JKA3) y el baricitinib (inhibidor de JAK 1 y JAK2), los cuales recibieron la
aprobación en nuestro país para el tratamiento de la AR a finales de 2017. Se utilizan
por vía oral en dosis de 5 mg cada 12 h en el caso del tofacitinib y de 4 mg/24 h (en
situaciones especiales, 2 mg/24 h) en el caso del baricitinib. Su eficacia es en general
similar a la de los FAMEb. Su acción es también muy rápida y han demostrado su
efecto beneficioso sobre la progresión radiológica. Son eficaces en monoterapia. Sus
efectos adversos son parecidos a los de los FAMEb, con la excepción de una mayor
incidencia de infección por herpes zóster. Están en fases avanzadas del desarrollo
clínico en la AR los inhibidores de JAK1 upadacitinib y filgotinib
Estrategias de tratamiento de la artritis reumatoide
Existe en la actualidad un amplio consenso en la estrategia de tratamiento a utilizar
en los pacientes, que dependerá de la fase evolutiva de la enfermedad y el uso de
terapias previas.
Tratamiento de la artritis reumatoide de inicio reciente: En pacientes diagnosticados
recientemente de AR debe empezarse el tratamiento lo antes posible con metotrexato en
monoterapia en forma de escalada rápida de dosis. Se pueden utilizar los AINE de
forma sintomática y se recomienda también utilizar de forma más o menos sistemática
glucocorticoides como forma de terapia puente en espera de la respuesta al metotrexato.
Se suelen utilizar dosis bajas, inferiores a 7,5-10 mg, o algo más elevadas con reducción
progresiva de la dosis. Debe seguirse un control estrecho e intentar conseguir la
remisión o la baja actividad de la enfermedad. En esta fase los controles deben ser
frecuentes, cada 4-6 semanas, hasta la obtención del objetivo terapéutico. Muchos
pacientes logran a los 3-6 meses un buen control de la artritis, pero en casi el 50% la
terapia con metotrexato en monoterapia será insuficiente y deberá pasarse al siguiente
escalón terapéutico. En caso de contraindicación al metotrexato (hepatopatía grave,
insuficiencia renal) o intolerancia manifiesta, se pueden utilizar otros FAMEsc como
leflunomida o salazopirina. Aunque algunos FAMEb tienen la indicación en esta fase
(pacientes previamente no tratados con metotrexato) y su eficacia clínica es superior en
ensayos clínicos, no se recomienda el metotrexato en monoterapia en las distintas guías
de tratamiento al no demostrarse de forma clara que sea una estrategia coste-eficaz y por
la posibilidad de sobretratamiento.
Tratamiento de la artritis reumatoide después de no respuesta a una primera
estrategia con fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos: En estos casos las
posibilidades terapéuticas son múltiples: a) utilizar tratamiento con FAMEsc
generalmente en combinación (metotrexato + leflunomida) o la llamada triple terapia
(metotrexato + salazopirina + hidroxicloroquina); b) introducir FAMEb, o c) introducir
FAMEsd (jakinibs). La decisión de una u otra estrategia se hará en función de las
características del paciente, la vía de administración (oral o parenteral), la presencia de
posibles factores pronósticos, las comorbilidades y los costes.. Se recomienda realizar
este tratamiento en combinación con metotrexato; en caso de que existiera intolerancia a
este fármaco, debería emplearse un inhibidor de la IL-6 o un jakinib. Un 60%-70% de
los pacientes responden favorablemente al tratamiento en esta fase, aunque en menos de
la mitad se logra la remisión de la enfermedad.
Tratamiento de la artritis reumatoide después de fracaso a un fármaco modificador
de la enfermedad biológico Con la estrategia actual las evidencias que se tienen son
fundamentalmente en caso de fracaso a un antagonista del TNF. En estos casos se puede
utilizar otro FAMEb, incluso de la misma familia de los antagonistas del TNF, ya que el
fracaso a uno no presupone necesariamente la falta de respuesta a otro. No obstante,
cada vez más se tiende a utilizar un biológico con distinto mecanismo de acción (no
antagonista del TNF). También estarían indicados los jakinibs, que han demostrado
eficacia en esta población. En esta fase del tratamiento las tasas de respuesta son
inferiores, no habiéndose demostrado una superioridad de unos fármacos frente a otros.
El rituximab sí tendría indicación en esta fase, beneficiándose sobre todo los pacientes
seropositivos. Cuando el paciente falla a diversos FAMEb de distinto mecanismo de
acción, se considera que tiene una AR refractaria; esta es una situación difícil que puede
verse hasta en un 10%-20% de los casos. Es importante descartar que la clínica del
paciente sea debida a actividad inflamatoria (sinovitis) y no a otras comorbilidades
(fibromialgia, artrosis, depresión). En esta situación los jakinibs podrían ser
especialmente útiles, ya que sus tasas de respuesta no parecen relacionarse con el
número de FAMEb previos utilizados. Cuando el fracaso se produce después del
tratamiento con un FAMEb no antagonista del TNF o un jakinib, se desconoce cuál
debería ser la secuencia de tratamiento más efectiva.
Tratamiento de la artritis reumatoide en pacientes en que se ha cumplido el objetivo
terapéutico Los pacientes que logran una remisión mantenida de la enfermedad deben
continuar con el tratamiento farmacológico, ya que su retirada se sigue de una
reactivación clínica en prácticamente la totalidad de los casos. Los pacientes, sin
embargo, pueden mantener un buen control de la enfermedad con dosis menores de
fármaco, por lo que se permite en el caso de los FAMEb y, alternativamente, los
jakinibs un ajuste de la dosis progresiva siempre de forma prudente y cuidadosa. En
caso de recidiva clínica, la mayoría de los pacientes responden a la reintroducción de la
dosis inicial. No se recomienda la retirada del metotrexato en pacientes tratados con
FAMEb o FAMEsc, aunque es posible que necesiten dosis menores (10-15 mg/semana).