Resumen

El Virus de la Leucemia Felina (ViLeF), es un Gammaretrovirus. Han sido

descritos 4 subgrupos de ViLeF A, B, C y T. El virus tiene poca resistencia
ambiental, por lo que es necesario un contacto estrecho y prolongado para lograr
el contagio. Por estas características suele ser una enfermedad de animales
jóvenes que viven en grupos. Los gatos se infectan principalmente a partir de
saliva de gatos virémicos. El virus se multiplica en el tejido orofaringeo, luego se
propaga en medula ósea desde donde prolifera a tejidos hematopoyético, linfoide
y células epiteliales. Este ciclo puede ser interrumpido a lo largo de sus fases por
una respuesta inmune efectiva.

Los gatos afectados pueden desarrollar trastornos hematológicos no neoplásicos

asociados a ViLeF como: síndrome mielodisplásico, anemia aplásica.
neutropenias cíclicas, persistentes o transitorias, síndrome panleucopenia y
anormalidades plaquetarias. Más de dos tercios de las anemias no regenerativas
están relacionadas a ViLeF. Así mismo de ellas un porcentaje menor son
regenerativas o causadas por Mycoplasma spp y el resto son no regenerativas
causadas por mielosupresión. Dentro de las neoplasias hematopoyéticas
producidas por ViLeF las más comunes son las linfoproliferativas, caracterizadas
por infiltración de linfocitos neoplásicos, eritropoyesis disminuida y anormalidad en
la granulopoyesis en médula ósea. En la infección por ViLeF subyacen muchos
síndromes mielodisplásicos, leucemias y además se asocia a enfermedades
diversas oportunistas y secundarias.

Debido a que la enfermedad puede cursar con largos periodos asintomáticos y

además los signos son inespecíficos. El diagnóstico clínico solo no es suficiente,
por lo que se hace necesario recurrir a medios diagnósticos complementarios,
como técnicas específicas para detectar ViLeF, y exámenes complementarios
como citología (de frotis sanguíneo, de aspirado de medula ósea, de punción-
aspiración con aguja fina), radiografías, ecografías, bioquímica, hematología entre
otros. Estos son necesarios para determinar el estado clínico del paciente y el
progreso de la enfermedad. Motivo por el cual el presente estudio se basa en
desarrollar los principales hallazgos hematológicos producidos por el ViLeF.

Palabras clave: Virus de la Leucemia Felina, anemia, leucopenia, linfoma,

leucemia, citología.

1
 ABSTRACT

The Feline Leukemia Virus (FeLV) is a Gammaretrovirus. They have been

described 4 FeLV subgroups A, B, C and T. The virus has low environmental
resistance, so it is necessary to close and prolonged contact to achieve infection.
Because of these characteristics is usually a disease of young animals that live in
groups. Cats get infected from viremic cats saliva. The virus multiplies in the
oropharyngeal tissue, then spreads to bone marrow from which proliferates
hematopoietic tissues, lymphoid and epithelial cells. This cycle may be interrupted
along their phases by an effective immune response.

Affected cats may develop non-neoplastic hematologic disorders associated with

FeLV as myelodysplastic syndrome, aplastic anemia, cyclical, persistent or
transient neutropenia, panleukopenia syndrome and platelet abnormalities. Over
two-thirds of the non-regenerative anemia are related to FeLV. Also a small
percentage of them are regenerative or caused by Mycoplasma spp and the rest is
regenerative caused by myelosuppression. Most common hematopoietic
malignancies produced by FeLV are lymphoproliferative characterized by
infiltration of neoplastic cells, diminished erythropoiesis and granulocyte
abnormality in bone marrow. In FeLV infection underlie many myelodysplastic
syndromes, leukemias and is associated with various secondary and opportunistic
diseases.

Because the disease may occur with long asymptomatic periods and also the signs
are nonspecific. The clinical diagnosis alone is not enough, so it is necessary to
resort to complementary diagnostics, and specific techniques to detect FeLV, and
complementary examinations such as cytology (blood smears, bone marrow
aspirate, puncture-FNA ), x-rays, ultrasound, biochemistry, hematology and others.
These are needed to determine the clinical status and progress of the disease.
This study is based on develop the main hematological findings produced by FeLV.

Keywords: Feline Leukemia Virus, anemia, leukopenia, lymphoma, cytologu.

2
I. Introducción

William Jarret describió por primera vez en 1964 al Virus de la Leucemia Felina
(ViLeF), cuando observo mediante microscopia electrónica partículas virales en la
membrana de células tumorales de un gato con linfosarcoma, demostrando de
esta manera que la presencia viral es un factor en el desarrollo de la neoplasia
linfocítica felina.8, 18, 29, 58

Durante muchos años se consideró como la principal causa de enfermedad y

muerte que afectaba a los gatos. 31 Se produce en todo el mundo. La prevalencia
está influenciada por la densidad de gatos, variación geográfica y local. Se estima
una prevalencia muy baja en países del primer mundo debido al uso de vacunas y
al control que se realiza de esta enfermedad. Sin embargo en los hogares
multigato la prevalencia suele ser un tanto elevada.18, 29, 31 Por lo cual la
Asociación Americana de Practicantes de Medicina Felina (AAFP) recomienda que
se deba descartar la presencia de ViLeF en todos los gatos.8

ViLeF afecta a los gatos domésticos y esporádicamente a algunos felinos

silvestres incluyendo felis silvestris y linces europeos e ibéricos.11, 18, 58

Se trata de un Retrovirus que tiene actividad neoplásica (linfomas, desordenes

mieloproliferativos) y no neoplásicas (anemia aplásica, linfadenopatia, leucopenia,
trastornos digestivos, reproductivos, neurológicos y nefrológicos). Y además se
asocia a enfermedades diversas oportunistas y secundarias.13, 27, 31, 54

En vista de que ViLeF es una enfermedad distribuida mundialmente y es capaz de

producir diversos signos, es importante conocer las patologías hematológicas que
puede generar en el paciente felino. Los principales trastornos hematológicos no
neoplásicos asociados a ViLeF son: síndrome mielodisplásico, anemia aplásica.
Neutropenias cíclicas, persistentes o transitorias, síndrome panleucopenia y
anormalidades plaquetarias. 62 En estos casos el motivo de consulta suele ser
letargia, inapetencia y palidez. 38

En la mayoría de los casos relacionados a ViLeF, la anemia desarrollada debido a

diversos factores, suele ser de tipo macrocítica hipocrómica así como la
normocítica hipercromía. La leucopenia que se presenta frecuentemente suele ser
la causa de la presencia de infecciones secundarias a la inmunodeficiencia. 4, 25

3
 Debido a la diversidad de manifestaciones hematológicas que desarrollan los
gatos afectados por ViLeF, así como la necesidad de conocer los beneficios que
nos ofrecen los medios complementarios como la citología para poder aportar
información acerca del desarrollo, progreso y diagnóstico de esta enfermedad es
que esta investigación fue llevada a cabo.

II. Virus de la Leucemia Felina

2.1. Etiología

ViLeF es un retrovirus del genero Gammaretrovirus.11, 12, 36 Sus viriones están

formados de envoltura, core (núcleo viral asociado a proteínas) y nucleocapside.
12
El core alberga a una cadena doble de ARN recubierta por las proteínas de la
nucleocapside y acompañada por la enzima transcriptasa reversa (RT). 3, 27, 36
Posee tres genes esenciales gag, pol y env 12 los cuales son necesarios para la
replicación y formación de partículas 18 por esto solo puede replicarse en células
de división activa como las de medula ósea o las que recubren el intestino
delgado. 3, 14

Presenta 3 categorías de antígenos:

-Antígenos de la envoltura: glicoproteína de superficie gp70, que se

corresponde con la proteína responsable de la estimulación de anticuerpos
protectores (define el subgrupo y es importante en el desarrollo de vacunas) y la
proteína p15e (la proteína transmembrana TM) relacionada con la
inmunosupresión ya que interfiere en la respuesta inmunológica celular del
huésped, y facilita la persistencia viral. 8, 12, 27, 29

-Antígenos del core o internos: Estas son codificadas por el gen gag. p10
(proteína de la nucleocapside), p12 (de función desconocida), p15 (proteína de la
matriz) y p27 (proteína de la cápside).12, 27 Este último se emplea en las pruebas
diagnósticas para identificar el virus y se encuentra en plasma y plaquetas. 8, 12
Adicionalmente p27 se elimina por lágrimas y saliva donde también puede ser
detectado. 3, 29

-Enzima transcriptasa reversa: que posibilita la replicación viral codificada por

el gen pol. 3, 12

Existe además un antígeno tumoral especifico denominado FOCMA (Antígeno de

membrana asociado con el Oncornavirus felino) ubicado en la superficie de las

4
células infectadas por ViLeF, que han sufrido transformación maligna. 12, 27, 29 Los
anticuerpos que induce previenen las neoplasias linfoides y mieloproliferativas
inducidas por el virus. 12, 29

El genoma de ARN de ViLeF se transcribe en ADN por la enzima transcriptasa

reversa, el cual se integra al genoma de las células del gato infectado (llamado
provirus), posteriormente se produce la síntesis de proteínas virales que generan
viriones. De esta manera cuando se produzca la división celular, las células hijas
contendrán ADN viral. Esta capacidad de ViLeF de formar parte del ADN de su
hospedador es de suma importancia para la persistencia de la infección
sobretodo en médula ósea. De forma que cada célula infectada tendría que ser
reconocida y destruida para alcanzar la curación, por lo cual cuando el virus
alcanza la medula ósea la eliminación total es casi imposible. 29

Se sabe que ViLeF es exógeno pero existen en los gatos domésticos dos
gammaretrovirus endógenos que son: el virus de leucemia felina endógeno
(enViLeF) y el virus RD114. 3, 18, 36 Estudios sustentan que enViLeF surgió hace
miles de años después de que los gatos de ese tiempo comieron o fueron
mordidos por ratones virémicos infectados con el Virus de la Leucemia Murina
que es capaz de incorporar su genoma en las células de la línea germinal del
depredador, de esta manera fue heredado a sus descendientes. La cantidad de
enViLeF difiere entre razas. 18 También se cree que son restos o huellas de
antiguas infecciones por ViLeF exógenos transmitidos de generación en
generación. No influyen sobre el ciclo celular a menos que se expresen ya que
conservan el potencial para codificar péptidos retrovirales, pero requieren la
enzima transcriptasa reversa para su replicación. 27, 29 Su papel está relacionado
con la perpetuación de la infección viral, a través de la recombinación con ViLeF-
A que genera el subgrupo ViLeF-B. Sin embargo la mayoría de los virus
endógenos son defectuosos por la acumulación de mutaciones lo cual evita su
replicación. El virus RD114 se originó en primates y llego a los gatos ya que sus
ancestros se alimentaron de primates infectados. Sin embargo estos virus no son
patógenos. 18, 29

Se han descrito 4 subtipos de ViLeF relacionado a enfermedades proliferativas y

no proliferativas gracias a la proteína gp70: ViLeF-A, ViLeF-B, ViLeF-C y ViLeF-T,
cada uno de ellos utiliza receptores celulares distintos para iniciar la infección en
la célula del huésped. 3, 8, 27

5
ViLeF-A está asociado a las enfermedades proliferativas y no proliferativas, se
aísla de todos los gatos infectados.12, 29 Es el virus exógeno menos patogénico
transmitido por contagio horizontal. Desarrolla una infección prolongada y
persistente llegando en algunas ocasiones a ocasionar linfomas de células T y
signos neurológicos. 8, 29 Tiene relación con el transportador de tiamina felino
THRR1. 36 Algunos estudios realizados reportan que la infección por ViLeF-A
puede alterar la absorción de tiamina con consecuencias patológicas. 43

ViLeF-B se forma a partir de la recombinación de ViLeF-A con secuencias de

ViLeF endógeno no patógeno. 27 De forma experimental se encontró la presencia
de 2 nuevas cepas de ViLeF-B, aisladas en ausencia de ViLeF-A. 61 La
enfermedad producida por ViLeF-B suele tener un curso más rápido, produciendo
linfoma, 27 enfermedad mieloproliferativa, linfosarcoma 26, anemia mielodisplásica
y signos neurológicos.8 Está relacionada con el co-transportador de fosfato–Pit 1.
29, 35, 36

ViLeF-C se desarrolla a partir de una mutación del gen env del ViLeF-A, está
presente aproximadamente en el 1% de los gatos infectados con ViLeF y se
asocia a la aplasia pura de células rojas por lo cual provoca anemia no
regenerativa. 8, 37, 70 Según estudios puede estar presente en por lo menos un
tercio de los gatos con severa anemia no regenerativa. Es probable que ViLeF-C
se genere como mutante único para su hospedador, por lo cual no se transmite
en la naturaleza y muere en el hospedador en el que se generó. 36

ViLeF-T tiene un marcador de carácter T-linfotrópico 12 altamente citolítico, que

induce inmunosupresión grave, 8 sin embargo necesita además de una molécula
transportadora un co-receptor o factor de entrada denominado FeLIX. 12, 36

Los subgrupos B, C y T derivan de ViLeF-A. La presencia de ViLeF-A y B a la vez

se considera más patógena que la sola presencia de ViLeF-A. 12, 27, 36, 43

El virus del sarcoma felino también requiere de la presencia de ViLeF-A y de

genes celulares asociados a tumores (proto-oncogenes). Al requerir la presencia
de ViLeF-A en el gato, estos subtipos así como el virus del sarcoma felino no se
transmiten de gato a gato de forma natural. 29

6
Subgrupo Frecuencia de aislamiento en
Enfermedad asociada
viral gatos positivos
100% de los gatos virémicos.
Neoplasia hematopoyética (linfoma de
A Levemente patogénico y
células T)
citopatogénico. Altamente contagioso
Resulta de la unión con ViLeF-A en Enfermedades linfoproliferativas y
B el 50% o más de los gatos con mieloproliferativas. En combinación con
enfermedad neoplásica (linfoma) ViLeF-A, se hace virulento. No contagioso
Anemia no regenerativa por aplasia pura de
Surge de la mutación de ViLeF-A. Se
C células rojas. No se replica y no es
aísla con poca frecuencia.
transmisible.
Surgió por evolución a partir de
Grave inmunosupresión (linfopenia,
T ViLeF-A. Altamente citopático.
neutropenia)
Tropismo importante por células T.

Tabla 1. Principales características diferenciales de los subgrupos de ViLeF.

Extraído de Ruiz S. (2013). 58

2.2. Transmisión

La transmisión se da por contacto estrecho entre los gatos sobre todo los gatos
virémicos persistentes a través de la saliva (la concentración de virus es mayor
que en sangre) principalmente y en menor medida por sangre, leche, heces y
orina. 12, 18 La concentración de virus en saliva y sangre es igual tanto en los
animales con signos de enfermedad como en los aparentemente sanos. En
hembras con infección latente no hay transmisión a la crías 12 pero si en hembras
virémicas por vía transplacentaria. Sin embargo hasta el 20% de los cachorros
infectados de forma vertical pueden sobrevivir y llegar a adultos con infección
persistente. La transmisión por fómites es poco probable ya que el virus tiene
poca resistencia ambiental y se destruye con facilidad por desinfectantes, jabón,
calefacción o secado. Hay autores que postulan la existencia del contagio a
través de las pulgas 8 así como la iatrogénica ya sea porque el virus se mantiene
vivo a temperatura ambiente o en humedad y es posible transmitirlo a través de
agujas contaminadas, instrumentos quirúrgicos o transfusiones de sangre. 3, 18, 29

Por estas características suele ser usualmente una enfermedad de animales

jóvenes que viven en grupos y la gravedad es mayor entre más jóvenes sean, ya
que mantienen relaciones más estrechas lo que favorece la transmisión del virus.
4, 25
Se presenta con mayor incidencia y gravedad en machos que en hembras. 2
Esta característica de desarrollar con menor frecuencia la enfermedad en
animales mayores puede estar relacionada con la maduración de la función de
los macrófagos y con la reducción en el número de receptores celulares

7
necesarios para que ViLeF-A prolifere en las células diana, por lo cual la
infección en gatos mayores es más difícil de presentarse. 14, 25, 29

De esta forma los cachorros de 4 a 5 meses de edad que carecen de anticuerpos

maternos tienen un alto riesgo de contraer la infección de forma permanente.
Mientras que solo el 15% de los mayores de 6 meses desarrollan viremia
persistente. Los pacientes que conviven en hogares multigato tienen mayores
probabilidades (30-40%) de desarrollar la viremia ya que están expuestos a altas
dosis virales a diferencia de los gatos que viven solos (1%); las posibilidades de
desarrollar enfermedades asociadas a ViLeF se reflejan de la misma manera. 36

Algunos autores recomiendan que debido a la labilidad del virus no es necesario

esperar para reintroducir en el hogar donde antes hubo un gato ViLeF positivo,
de la misma manera es posible realizar la internación de estos pacientes siempre
y cuando se manejen en jaulas separadas y se realicen el lavado y desinfección
de las jaulas así como el de las manos de los operadores. 29

2.3. Patogenia

La infección por ViLeF está influenciada por la capacidad de respuesta inmune

del gato expuesto, así como la edad, carga viral inicial, duración y frecuencia de
exposición al virus. 12, 52

Al ingresar el ViLeF al organismo por vía oronasal, se dirige hacia su célula

blanco. La replicación viral durante el estadío inicial se produce en el tejido
linfoide de la orofaringe. 12, 18, 36 Su tropismo lo dirige hacia los linfocitos B,
linfocitos T (CD8 y CD4), monocitos y macrófagos del bazo y de los ganglios
mesentéricos. Luego de éste período, se produce una migración hacia la médula
ósea, infectándola ya que introduce su genoma en las células madre;
determinando de esta manera la presencia del mismo en su descendencia,
fundamentalmente en plaquetas y leucocitos. 26 De esta manera se producen una
gran cantidad de viriones que salen a circulación produciéndose la viremia en
pocas semanas (de 2 a 3). Esto conlleva a la infección de las glándulas salivales,
el piso intestinal de forma que el virus es diseminado principalmente por saliva y
heces. Ya que estos tejidos se replican rápidamente. 18, 36

La mayoría de gatos posee un sistema inmunológico funcional que supera la

viremia, por lo que estos gatos no desarrollan la enfermedad. Esta situación
cambia en gatos que viven en un hogar donde co-habitan muchos gatos se
puede encontrar viremia persistente de un 30 a 40 % de la población. 18

8
 Los pacientes que en su mayoría superaron ViLeF presentan títulos elevados de
anticuerpos neutralizantes que pueden ser detectados y un grupo menor
desarrolla linfocitos T citotóxicos específicos para ViLeF, los cuales aparecen
antes que los anticuerpos neutralizantes demostrando de esta manera un papel
importante en la inmunidad contra ViLeF. Las madres pueden transmitir
pasivamente estos anticuerpos a sus crías, protegiéndolos a temprana edad. Por
el contrario los gatos virémicos generan una respuesta inmune muy pobre. 36

Patogenia de los tumores

No se sabe con claridad el mecanismo por el que ViLeF causa tumores como
linfoma y leucemia, pero se cree que al ser un virus oncogénico, su genoma se
une al ADN de células que poseen naturalmente un oncogén celular, de esta
forma se origina la activación o sobre expresión de dicho gen así como la
proliferación excesiva de esta célula y sus células hijas. 31 Al parecer este
proceso puede ser detenido por anticuerpos anti –FOCMA. 12

Lo que si se conoce, respecto a la patogenia de los tumores es que las

variaciones en la porción de repetición terminal larga (LTR), que forma parte del
genoma de ViLeF están relacionadas con la patogenicidad del virus. La LTR
consta de tres regiones: U3, R y U5. La región U3 contiene el potenciador,
cuando presenta solo una copia está relacionada con cepas poco patógenas en
cambio los aislados de neoplasias presentan secuencias repetidas. 33

En pacientes con neoplasias que son ViLeF negativo sea encontrado ADN
proviral, este hallazgo sugiere que ViLeF tendría implicancia de forma temprana y
al ser eliminado solo quedan en estos gatos provirus posiblemente defectuosos.
Otro evento relacionado a la formación de tumores que se a demostrado es la
duplicación de potenciadores transcripcionales de ViLeF aumentan la expresión
de los genes virales ocasionando mayor probabilidad de eventos genéticos que
pueden producir tumores. 36

Gracias al uso de técnicas moleculares como la PCR cuantitativa que determina la

carga viral en los gatos infectados, se han caracterizado mejor los tipos de
infección producidos por ViLeF. 12, 26

Las infecciones por ViLeF se caracterizan por: indetectable, transitorio o viremia

persistente. El espectro de categorías de respuesta de acogida a la infección se
perfecciono mediante la investigación del genoma de ViLeF. 29

9
Estas investigaciones sospechan que:

-Los gatos inmunes a la infección por ViLeF son los que presentan pruebas
positivas a provirus.
-Los gatos con antígeno negativo y resultados positivos a provirus son portadores,
y después de la reactivación se puede dar la infección. 29

En vista a estos avances y a la respuesta inmunológica de cada paciente, los

cursos posibles de la infección pueden ser:

-Infección abortiva (comparable a gatos regresores)

-Infección regresiva (comparable a la viremia transitoria seguida de infección
latente)
-Infección progresiva (comparable a viremia persistente)
-Infección focal o atípica 29

ARN ADN
Antígeno Aislamiento Aislamiento Enfermedad
viral proviral Excreción
p27 en de ViLeF en de ViLeF en asociada a
en en viral
sangre sangre tejidos ViLeF
sangre sangre
Abortiva - - - - - - <
Regresiva - - - + - - <
Progresiva + + + + + + >>
Focal +/- +/- +/- +/- + +/- <
(+) Presencia; (-) Ausencia; (+/-) Variable; (>>) Muy común; (<) Poco común

Tabla 2. Diferentes desenlaces de la infección por ViLeF en un gato susceptible.

Extraído de Ruiz S. (2013). 58

2.3.1. Infección abortiva

Se denomina así a la infección por ViLeF eliminada de forma temprana en

orofaringe. 12, 36 Este grupo está formado por felinos que tienen altos niveles de
anticuerpos neutralizantes; en ellos la replicación viral es controlada y
eliminada, gracias a una respuesta efectiva y duradera del sistema inmune
mediada por células. 31 En menos de la mitad de ellos, la infección queda
restringida a la cavidad oronasal. 52

En estos gatos, el virus no se propaga de forma sistémica y la infección por lo

general no se detecta. Es posiblemente causada por la exposición a dosis bajas
de ViLeF. 31 Estos gatos forman una inmunidad efectiva (humoral y celular) y se

10
 encuentran protegidos contra nuevo desafíos virales, probablemente por mucho
tiempo o de por vida. 29

Aún no se sabe con que frecuencia se presenta en la naturaleza este tipo de

infección ya que al realizar estudios a gatos que supuestamente habían
desarrollado este tipo de infección, aun se encontraron restos virales en
muestras de tejido. 31

2.3.2. Infección Regresiva

En este caso se produce una fase inicial de viremia que es controlada por la
respuesta inmune sistémica, antes o poco después de la infección de la medula
ósea. La respuesta inmune es tanto humoral como celular. 12, 29, 31, 54

Usualmente una gran mayoría de pacientes eliminan el virus en esta etapa y

desarrollan protección inmunológica a nuevas exposiciones, por ende tienen un
bajo riesgo de desarrollar en el futuro alguna enfermedad relacionada a ViLeF.
Si la infección no es eliminada inmediatamente, el virus infecta células
mononucleares (linfocitos y monocitos) circulantes replicándose en los centros
germinales de los tejidos diana que incluyen timo, bazo, glándulas salivares y
nódulos linfáticos. 31 Produciendo en algunos pacientes malestar, fiebre o
linfadenomegalia por la hiperplasia linfoide. De acuerdo a la respuesta inmune
que el animal desarrolle ante este evento, la viremia puede ser más o menos
larga. En la mayoría esta viremia transitoria dura de 3 a 6 semanas (con un
máximo de 16 semanas) y los gatos pueden excretar el virus siendo
contagiosos para otros gatos, hasta que la viremia es detenida. 12, 29, 52

En los gatos que superan la viremia se suelen obtener pruebas de laboratorio

provirus-positiva y p27 negativo, por lo cual estos pacientes pueden reactivar la
enfermedad en circunstancias de inmunodepresión o estrés. 31 Sin embargo
cuando se hizo el seguimiento a estos pacientes se pudo ver que muchos de
ellos tienen una esperanza de vida igual a los gatos que nunca han sido
expuestos a ViLeF. 18

Para determinar si la infección es regresiva o progresiva se mide el nivel de

antígeno p27, el cual empieza a diferir entre los pacientes con infección
progresiva y regresiva 4 semanas después de la exposición al virus. Se sabe
además que 6 semanas después del desafío con ViLeF los gatos desarrollan
una respuesta inmune protectora. 11

11
a. Infección regresiva en medula ósea

En algunos gatos la viremia puede persistir por más de 3 semanas, en ellos

el virus puede infectar las células madre hematopoyéticas de la medula ósea
siendo esta su meta final, por lo cual se reproducirán y enviaran a circulación
granulocitos y plaquetas infectadas. En estas circunstancias se desarrolla un
alto grado de viremia. Cuando esto sucede el virus no puede ser eliminado
completamente ya que se integra como provirus en el ADN celular de células
madres de la medula ósea. 12 En esta etapa es posible aislar el virus de
múltiples tejidos glandulares y epiteliales, incluidos tejidos salivales y vejiga
urinaria, lo que implica que hay excreción de grandes cantidades de virus en
saliva y orina. En estos casos incluso se puede encontrar hasta 1 millón de
virus por ml de saliva. 29, 52

Se cree que un cierto porcentaje de estos gatos puede eliminar la viremia a

este nivel, sin embargo esto aún se mantiene en controversia. Sin embargo
cuanto mayor tiempo dure la viremia menos probable es que logren eliminar
el virus. Cuando esto sucede en un grupo de pacientes, el virus se mantiene
en la forma de ADN proviral tanto en medula ósea como en el resto de
células, aun cuando la infección a sido detenida. Esta era conocida como la
infección latente porque poseen una medula ósea infectada pero no
producen nuevos virus y los gatos están aparentemente sanos, aunque esta
infección se puede reactivar espontáneamente por estrés, inmunosupresión,
aplicación de glucocorticoides en altas dosis y en la gestación. En las madres
que desarrollan esta infección pueden producir virus infectivos durante la
lactación por producción de partículas virales en las glándulas mamarias. 12,
29

Aunque la latencia es una secuela de la infección regresiva por ViLeF, la

mayoría de los gatos elimina completamente los genes virales después de 9
a 16 meses e incluso algunos después de 30 meses. A medida que aumenta
la producción de anticuerpos, la producción de virus disminuye, lo que
también explica que entre más tiempo pase más difícil es que se produzca la
reactivación. En esta etapa no se producen virus dañinos y tampoco se
evidencian signos clínicos; excepto neoplasias o síndromes mielosupresores.
29

La infección regresiva solo puede ser diagnosticada por cultivo in vitro de

muestras de medula ósea o PCR para detectar provirus. 29

12
 La infección regresiva también nos ayuda a explicar la relación de ViLeF con
procesos de mielosupresión en gatos ViLeF negativos. Existen reportes de
gatos con citopenias no regenerativas y pruebas de antígeno ViLeF
negativas pero con PCR de medula ósea positiva; lo cual sugiere la
participación de ViLeF en procesos de mielosupresión. También se detectó
provirus en los linfomas de gatos negativos a la prueba en sangre de
antígeno ViLeF. Entonces el provirus de ViLeF puede alterar la expresión de
genes celulares en las células infectadas así como en células vecinas,
pudiendo producirse trastornos mielosupresores o tumores. 29

2.3.3.Infección Progresiva

Cuando la respuesta inmune falla o los anticuerpos neutralizantes y los

linfocitos T citotóxicos están disminuidos, por lo tanto, la viremia se extiende por
más de 16 semanas, por lo cual se produce la replicación masiva del virus
primero en los tejidos linfoides, luego en medula ósea, mucosa y tejidos
epiteliales glandulares, con la subsecuente viremia persistente, en este
momento el virus se encuentra en la sangre y en las células, diseminándose a
diversos tejidos epiteliales y glandulares favoreciendo la transmisión. 31 El 30%
de los gatos infectados desarrollan viremia persistente o progresiva después de
un periodo asintomático. 12, 29

El pronóstico para ellos es reservado ya que la mayoría (entre un 70 a 90%)

muere de alguna enfermedad relacionada a ViLeF después de 2 o 3 años. El
riesgo para el desarrollo de una infección progresiva fatal por ViLeF depende
del estado inmunológico, la edad y la presión de la infección. 12, 29 En estas
circunstancias el cuadro suele ser grave en gatitos jóvenes o
inmunodeprimidos. Un grupo reducido de estos gatos pueden permanecer
asintomáticos durante varios años y en raras ocasiones de forma indefinida. 18,
29
En estas circunstancias la edad del gato al momento de ser infectado es
importante para determinar el pronóstico. 29

2.3.4.Infección Focal o atípica

Un porcentaje menor de pacientes, alrededor del 5 a 10% 12, 31 desarrollan

replicación vírica localizada en tejidos epiteliales como vejiga, ojos, y glándula
mamaria, esto se debe a una respuesta inmune parcial. También puede ocurrir
en bazo, ganglios linfáticos o intestino delgado. 12 Las pruebas realizadas a
estos gatos pueden dar resultados débilmente positivos o discordantes en las

13
 pruebas de antígeno o los resultados positivos y negativos se pueden alternar.
31, 29

2.4. Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas se determinan por una combinación de factores

virales y del huésped. 31 Referidos a este último el factor más importante parece
ser la edad, siendo grave en gatitos muy jóvenes y en gatos mayores pueden
darse infecciones abortivas o regresivas. Usualmente estos pacientes llegan a
consulta con signos inespecíficos. 12, 29 Algunos de estos signos pueden ser:

-Anorexia
-Fiebre
-Diarrea crónica
-Pérdida de peso
-Infecciones oportunistas 4
-Alteraciones hematológicas principalmente por supresión de medula ósea:
anemia no regenerativa, anemia hemolítica, pancitopenia, trombocitopenia,
granulocitopenia o linfopenia. Los gatos con signos clínicos tienen mayor
tendencia a padecer leucopenia con alteración significativa en neutrófilos y
linfocitos. 4, 12, 31
-Inmunosupresión que conlleva a infecciones por agentes a los que normalmente
serian resistentes, como Salmonella spp. y también propicia la exacerbación de
enfermedades causadas por otros patógenos y de enfermedades secundarias
como estomatitis, abscesos, piotórax, dermatitis, peritonitis infecciosa felina (PIF)
toxoplasmosis y criptococosis. Algunas patologías pueden hacerse crónicas,
conllevar un tiempo más largo de recuperación que lo normal o presentarse
recidivas. 4, 12, 31
-Los signos neurológicos se pueden dar algunas veces con pocas alteraciones
hematológicas y con desarrollo progresivo de neuropatías periféricas que
presentan anisocoria, midriasis, síndrome de horner, incontinencia urinaria,
vocalización anormal, hiperestesia, paresia y parálisis. Se cree que puede estar
producida por el subtipo A con una variante con especial neurotropismo y en este
caso no está asociado al linfoma del SNC ni a infecciones oportunistas. 12, 13, 31
-Enfermedades neoplásicas: linfosarcoma alimentario en gatos adultos mayores,
linfoma tímico en jóvenes, linfosarcoma y leucemia linfoblástica como las más
comunes, también se pueden presentar neoplasias mieloproliferativas,
fibrosarcoma, osteocondroma y neuroblastoma. 4, 31
-Desórdenes inmunomediados: glomerulonefritis autoinmune, uveítis, poliartritis
(artritis fibrosa anquilosante en el gato joven y sinovitis linfocítica plasmocítica en

14
el gato viejo) y uveítis. Esto puede deberse a un número disminuido o a la perdida
de actividad del complejo antígeno-anticuerpo y/o T-citotóxicos. 4, 12
-Linfadenopatía periférica benigna que muchas veces puede ser confundida con
linfoma multicéntrico. 2, 12, 13, 31, 18, 47
-Enteritis crónica, cuando el virus está presente en las criptas intestinales
ocasionando degeneración de las células epiteliales intestinales y necrosis de las
criptas. 2, 12, 18, 47
-Enfermedad hepática inflamatoria y degenerativa. 2, 18, 47
-También puede causar infertilidad, resorción fetal, abortos, atrofia del timo y
síndrome de apagamiento en los cachorros recién nacidos. 12, 13, 31

Existe asociación entre la viremia, el aumento de los signos clínicos y la duración

de los mismos por lo que se cree que el estado clínico corresponde más a la
situación virológica que a los parámetros hematológicos y por ende depende del
estado inmunológico, dosis vírica y la presencia de enfermedades asociadas. 14, 52

En la investigación realizada por Eroll al evaluar gatos infectados con ViLeF

encontró que muchos de los pacientes ViLeF positivos presentan signos clínicos
en su mayoría procesos respiratorios seguidos de anemia, otitis de oído medio,
síndrome urémico, dermatitis y ascitis. La mayor parte de ellos eran machos con
acceso libre al exterior. Lo que sugiere que son un factor de riesgo para la
propagación de la infección. La edad de mayor presentación esta en
controversia.17

2.5. Desordenes hematológicos

En un estudio realizado a gatos observados en los consultorios de clínica en el

Hospital Veterinario-Universidade Luterana do Brasil, durante el período de marzo
a septiembre de 2012. Fueron testeados 2.5% de los 1005 gatos atendidos en el
hospital de los cuales se diagnosticaron 71,4% con ViLeF. De los casos
diagnosticados 58,3% eran machos, el 83,3% no tenían raza definida y el 64,3%
de éstos eran menores de 4 años. En cuanto a anormalidades hematológicas se
encontró anemia en 57,1% de los animales infectados. De estos, el 87,5% tenían
anemia regenerativa. En el leucograma 21,4% de los gatos mostraron leucopenia
y el 35,7% leucocitosis. Linfopenia en el 35,7% y linfocitosis en el 7,2% de los
casos positivos, respectivamente. Hasta la fecha del estudio, el 35,8% de los
animales diagnosticados habían muerto y los demás seguían tratamiento
sintomático. 52

15
En pacientes con ViLeF el hemograma completo puede ser normal, mostrar
anemia regenerativa o no regenerativa, neutropenia, linfopenia, monocitopenia, y/o
trombocitopenia. La evidencia de aglutinación puede estar presente en gatos con
anemia hemolítica inmunomediada. Moderado a marcada leucocitosis y aumento
de los neutrófilos en banda pueden también estar presentes. Un gran número de
blastos circulantes, megacariocitos o células displásicas (como los eritrocitos con
cuerpos gigantes Howell-Jolly) se pueden encontrar en gatos con leucemia o
síndromes mielodisplásicos. 10 Cuando se compara con los gatos no infectados,
los gatos infectados por ViLeF tuvieron casi 3,8 veces más probabilidades de ser
anémicos, 5 veces más probabilidades de trombocitopenia, 3,6 veces más
probable que sea neutropénica, y 2,8 veces más propensos a tener linfocitosis. De
forma general la aplasia pura de eritrocitos y la anemia hemolítica
inmunomediada son causas poco comunes de la anemia no regenerativa que
afectan a la medula ósea del gato. 10, 61

Los gatos ViLeF positivos presentan hemoglobina baja, citopenias e

hipoproteinemia.

2.5.1. Disfunción hematológica no neoplásica

En un estudio retrospectivo realizado por Korman, et al, encontraron que la edad

media de presentación de anemia era de 5 años, con mayor predisposición en
gatos mestizos machos castrados. El motivo de consulta mayoritariamente fue
letargo, inapetencia y palidez, a la exploración se encontró debilidad, soplo
cardiaco, ictericia asociada a anemia severa más que a hemolisis, pica se pudo
asociar en la mayoría de casos a enfermedad inmunomediada. La anemia fue
leve en su mayoría (20 a 25 Hto). Los hallazgos citológicos más comunes son
policromasia y anisocitosis. La neutrofilia y monocitosis se asoció con tiempos de
sobrevida cortos. La severidad de la anemia no se relaciona con el tiempo de
supervivencia. La supresión de la medula ósea por enfermedad inflamatoria
secundaria fue más común que la hemorragia y la hemolisis. La trombocitopenia
no fue un hallazgo común. En este estudio realizado en el reino unido la causa
infecciosa fue más representada por PIF seguido de ViLeF y VIF. Un mejor
pronóstico fue asociado con pacientes jóvenes con anemia hemolítica o aplasia
pura de células rojas. 39

Los principales trastornos hematológicos no neoplásicos asociados a ViLeF son:

síndrome mielodisplásico, anemia aplásica, neutropenias cíclicas, persistentes o
transitorias, síndrome panleucopenia y anormalidades plaquetarias. Más de dos
tercios de las anemias no regenerativas están relacionadas a ViLeF. Así mismo el

16
10% de las anemias asociadas a ViLeF son regenerativas o causadas por
Mycoplasma spp y el 90% restante son no regenerativas causadas por
mielosupresión. 61

En los gatos ViLeF positivos suelen presentar citopenias (anemia, leucopenia y

trombocitopenia) en sangre periférica. Cuando las citopenias están presentes en
gatos ViLeF negativos pero la deficiencia de estas células es inexplicable se
suele atribuir a que el paciente presenta la forma latente de la infección, sin
embargo existen estudios en los que se evaluaron gatos con citopenias no
regenerativas y signología aparentemente correspondiente a ViLeF, los cuales
mostraron en su mayoría resultados negativos a ViLeF a pruebas como ELISA y
PCR en sangre periférica y medula ósea; pero la mayoría de estos estudios se
realizó en grupos pequeños. 61

Se realizó un seguimiento por varios años a gatos infectados experimentalmente

con ViLeF latente sumados a grupos de gatos que se recuperaron de la infección
natural por ViLeF y se encontraron que los pacientes podían presentar diversas
patologías. Sin embargo, las incidencias en cuanto a la presencia de la
enfermedad en medula ósea causada por ViLeF eran muy bajas y en algunos
casos nulas. Se cree que estos resultados pueden estar influenciados ya que la
infección latente de la medula ósea va disminuyendo después de que la viremia
desaparece. Esta hipótesis de que la infección latente de la medula ósea sea
eliminada se está poniendo en duda en la actualidad. 61

Alternativamente, provirus ViLeF podría causar trastornos de la médula ósea

mediante la inducción de la expresión de antígenos desconocidos en la superficie
celular que resultan en la destrucción inmunomediada de la célula. 31, 61

En las infecciones atípicas el ViLeF no es encontrado en medula ósea pero si

podría ser ubicado en bazo, ganglios linfáticos e intestino delgado sin embargo
es muy raro que estas presentaciones estén relacionadas con citopenias no
regenerativas y además son muy raras en general. 13, 61

a. Alteraciones en la serie roja. Anemia

La anemia es un hallazgo usual en la clínica de felinos. Se refiere a una

concentración de hemoglobina reducida debido a la disminución en la masa de
eritrocitos. Se expresa como hematocrito, numero de glóbulos rojos e índices
eritrocitarios por debajo del rango de referencia normal. 22

17
Los eritrocitos se producen principalmente en la medula ósea, durante su
proceso de maduración pasan por 4 fases: célula madre, células progenitoras,
células precursoras y eritrocitos maduros. 22

La célula madre forma parte de la población de células germinales que dan

lugar a todos los tipos celulares de la sangre, la lesión a este nivel produce
anemia aplásica o pancitopenia aplásica. ViLeF se encuentra entre las causas
de esta anemia. 22

La eritropoyetina producida por la células intersticiales renales en respuesta a

hipoxia renal es uno de los factores necesarios para que, se de la proliferación y
diferenciación de las células progenitoras en eritrocitos ya que inhibe la
apoptosis permitiendo de esta manera su diferenciación en células precursoras
eritroides, en estas circunstancias la falta de eritropoyetina o la incapacidad de
las células progenitoras para responder a la eritropoyetina son los mecanismos
más usuales por los que se origina la anemia no regenerativa. 22

La maduración y proliferación de las células precursoras de eritrocitos responde

a los niveles de eritropoyetina. La deficiencia de vitaminas, hemoglobina o los
defectos en el citoesqueleto de las células conlleva a una maduración
disfuncional de las células precursoras, por lo cual se desarrolla la aplasia pura
de células rojas y una eritropoyesis ineficaz, ambas son causas de anemia no
regenerativa. 22

Cuando la eritropoyesis ha sido adecuada los eritrocitos maduros una vez que
han eliminado sus organelos y núcleo son liberados al torrente sanguíneo. En
esta etapa la anemia es regenerativa y se da por perdida de sangre o
destrucción de eritrocitos. 22

Para determinar si hay anemia y de que tipo es se requiere de: medición del
hematocrito, medición de proteínas totales, lectura de frotis sanguíneo
(determinar morfología, parásitos, células anormales, entre otros), recuento
sanguíneo completo, recuento de reticulocitos (cuantificar eritrocitos inmaduros
en circulación) y el examen del suero en el capilar del hematocrito
(hiperbilirrubinemia o hemoglobinemia). 29

18, 29
La anemia no regenerativa suele ser la de mayor presentación.

La anemia tiene una presencia casi constante en los pacientes ViLeF positivos
se debe a: hipoplasia eritroide causada por ViLeF-C, por enfermedad crónica

18
como infecciones concurrentes o neoplasias debido a anormalidades en el uso
del hierro. La anemia no regenerativa se relaciona a hemolisis secundaria a
Micoplasmas hemotrópicos o a enfermedad inmunomediada. Este parasito
también puede ser parte del factor desencadenante de la mielodisplasia o
leucemia mielogena en gatos ViLeF positivos aparentemente sanos. 25 La
anemia de tipo macrocítica hipocromía suele estar presenta en la mayoría de
los casos relacionados a ViLeF-A/B y también la anemia normocítica
hipercrómica relacionada a ViLeF-C. 4

Los signos clínicos asociados a la anemia pueden ser: disnea o taquipnea,

mucosas pálidas, taquicardia, soplo, polidipsia, intolerancia al ejercicio, pica y
prurito facial. 52

 Anemia regenerativa

Este tipo de anemia indica que la medula ósea es capaz de responder de forma
adecuada y que la posible causa sea: pérdida de sangre o hemolisis.
Excepcionalmente cuando la causa ha sido aguda la anemia puede ser no
regenerativa durante los primeros días. 22

En una respuesta medular normal, los niveles de eritropoyetina se elevan, la

producción de eritrocitos se acelera y como resultado se incrementa el número
de reticulocitos en sangre. En este caso puede haber macrocitosis (VCM alto),
distribución eritrocitaria heterogénea (ADE alto) e hipocromasia (CHCM bajo)
que indica una cantidad de hemoglobina normal pero dentro de un eritrocito
más grande de lo normal. En el frotis sanguíneo se puede observar anisocitosis
y macrocitosis en cantidades variables de acuerdo al grado de regeneración
eritrocitos inmaduros y reticulocitos. El recuento de reticulocitos se evalúa de
acuerdo al tiempo normal en el que se debe de dar una respuesta adecuada.
En estos casos es recomendable realizar hemogramas y recuento de
reticulocitos de forma secuencial. 22

Los gatos son más propensos a desarrollar la forma secundaria (enfermedades

infecciosas, neoplasias), por lo cual es importante realizar pruebas para ViLeF y
Micoplasmas hemotrópicos además de otras. 22

Este tipo de anemia representa aproximadamente el 10% de las provocadas por

ViLeF. El recuento de reticulocitos se encuentra aumentado, VCM elevado,
policromatofilia, anisocitosis y presencia de entroblastos (eritrocitos nucleados).
Todo esto indica que hay hematopoyesis extramedular en bazo e hígado. 29, 52

19
Las anemias regenerativas asociadas a ViLeF, usualmente tienen una
respuesta favorable al tratamiento. 29

Anemia hemolítica

La anemia hemolítica causada por infecciones secundarias puede ocurrir en

los gatos inmunodeprimidos infectados por ViLeF. Los signos clínicos
asociados son letargo, anorexia, depresión, membranas mucosas pálidas,
ictericia, deshidratación y esplenomegalia. La infección secundaria más común
es la de Mycoplasma haemofelis. Este parasito también puede ser parte de los
factores desencadenante de la mielodisplasia o leucemia mieloeritroide en
gatos ViLeF positivos aparentemente sanos. 29

De forma experimental se cree que la infección por Mycoplasma haemofelis

predispone a la presencia de síntomas de ViLeF otras autores evalúan si la
infección se da al mismo tiempo o si ViLeF infecta antes que el Mycoplasma.
En cambio otros sugieren que debido a que el Mycoplasma es inmunosupresor
permite la proliferación del organismo cosa que no sería posible en huéspedes
sanos. 23, 32, 52

Figura 1. Frotis de sangre de un gato con la infección por M. haemofelis. Los

organismos son visibles como cadenas de cocos y formas de anillo individuales sobre
la superficie de los glóbulos rojos. Tinción de Romanowsky; 1,000x. Extraído de Weiss
D. (2010) 68

20
 Anemia hemolítica inmunomediada

No se conoce con exactitud la relación de ViLeF con esta patología, pero se

cree que puede haber anticuerpos frente a proteínas víricas adheridas a la
superficie de las células o de precursores eritroides infectados. De forma que
ViLeF actuaría como un disparador potencial. En este caso la citología de
sangre periférica mostrara esferocitos (patognomónicos de este tipo de
anemia) y aglutinación inmunomediada. 29, 52

Figura 2. Agregado linfoide (flechas) en una sección central de biopsia de médula

ósea de un gato con anemia hemolítica inmunomediada no regenerativa. Tinción
Hematoxilina & eosina mancha; 200µm. Extraído de Weiss D. (2010). 68

Anemia por trombocitopenia o anemia hemorrágica

Originada a causa de la supresión inmunomediada sobre los precursores

plaquetarios en medula ósea o por la destrucción inmunomediada de las
plaquetas; todo esto producido por ViLeF. El resultado es una trombocitopenia
muy marcada que provoca frecuentes hemorragias y anemia regenerativa. 29,
52

 Anemia no regenerativa

Causadas por mecanismos inflamatorios crónicos, mielosupresión, mielo

destrucción y enfermedades mieloproliferativas. 18 Indica disfunción de la
medula ósea por falta de eritropoyetina, incapacidad de las células progenitoras

21
para responder a la eritropoyetina o un defecto de maduración de las células
precursoras. 22

La anemia no regenerativa comúnmente es normocítica (volumen celular medio

VCM normal), normocrómica (concentración normal de hemoglobina
corpuscular media CHCM) y una amplitud de distribución eritrocitaria
homogénea (ADE normal). La morfología suele ser normal, y en menor
frecuencia puede presentarse anemia no regenerativa microcítica (VCM bajo),
hipocrómica (CHCM bajo), distribución eritrocitaria heterogénea (ADE
aumentado); que suele ser más frecuente en deficiencia de hierro como una
secuela de la perdida crónica de sangre. 22

Los índices de anemia suelen ser de leves a moderados cuando nos referimos
a anemia no regenerativa. La causa más común suele ser la enfermedad
inflamatoria o crónica, que se presenta como secuela de diversas
enfermedades inflamatorias, infecciosas, traumáticas y neoplásicas. Otra causa
importante es la insuficiencia renal crónica y la enfermedad primaria de la
medula ósea en caso de que se hayan descartado las enfermedades
subyacentes. 22

La mayoría de las anemias asociadas con ViLeF son no regenerativas y están

causadas por el efecto supresor del virus sobre la medula ósea, este es el
resultado de la infección primaria de las células madre hematopoyéticas, así
como de la infección de las células estromales, que constituyen el ambiente de
apoyo para aquellas. La exposición in vitro de medula ósea felina normal a
algunas cepas de ViLeF provoca supresión de eritrogénesis. Algunos de estos
gatos pueden presentar suficiente leucemia para ser reconocidos con examen
de sangre periférica. Los mecanismo exactos por los que el ViLeF provoca esta
supresión de medula ósea no se conocen por completo sin embargo, estos
gatos presentan normocitosis o macrocitosis sin evidencia de respuesta de
reticulocitos. 29

Anemia no regenerativa por enfermedad inflamatoria

Es una anemia normocrómica (contenido normal de hemoglobina) normocítica

o macrocítica de ligera a moderada, con un hematocrito de 15 a 20%. Hay
escasa o nula policromatofilia (presencia de eritrocitos con coloración azul-
grisácea) y recuento de reticulocitos menor a 2,5 (valor normal). 52

22
Esta anemia normocrómica, macrocítica (VCM> a 55) se debe a los defectos
inducidos por ViLeF en el proceso de maduración eritroide con ausencia de
reticulocitosis. Existen otras teorías que dicen que la macrocitosis se produce
por una respuesta regenerativa antes de que aparezca la hipoproliferación
eritroide. En general, se asocia con medula ósea normocelular; se puede
encontrar hipocelularidad con un aumento de proporción mieloide-eritroide.
En el estudio retrospectivo publicado en Alemania por Korman, et al, se
analizaron 100 gatos anémicos en los que la anemia de la enfermedad
inflamatoria (29%) se diagnosticó con mayor frecuencia, seguido por la
hemorragia (24%), lo cual indica una alta prevalencia en cuanto a este tipo de
anemia. 29, 39, 52

Anemia no regenerativa por enfermedad crónica

No es específica de ViLeF. Suele ser asintomática y presentar hematocritos de

20% o más. Este tipo de anemia se produce por el estrés derivado de
cualquier enfermedad que afecte al gato y por la liberación de citoquinas
inflamatorias, interleuquina I y lactoferrina; estas moléculas producen una
retención de los depósitos de hierro en el sistema mononuclear fagocitario,
hepatocitos y células del epitelio intestinal por lo cual hay deficiencia de hierro
para la hematopoyesis. El hematocrito puede aumentar de forma espontánea
si el problema subyacente se trata con éxito aun si el gato continúa teniendo
resultados ViLeF positivos. En la mayoría de casos se presenta de forma
asintomática. 29, 52

Anemia no regenerativa por desplazamiento

Es causada por agentes infecciosos o infiltrado de células neoplásicas que

reemplazan a las células precursoras de eritrocitos. Se da en casos de
linfoma, leucemia, así como en enfermedades infecciosas secundarias como
micosis sistémica. 29

Aplasia eritrocitaria pura (AEP)

Este tipo de patología ocurre en menos de un 1% de los gatos ViLeF positivos.

Es considerada una forma progresiva de anemia no regenerativa, asociada a
ViLeF-C impide el transporte del receptor hemo lo que provoca la muerte de
las unidades formadoras de colonias de eritrocitos. (35) La anemia es severa
con hematocritos que oscilan entre el 10 y 15% en ausencia de reticulocitos.
52

23
Al analizar la medula ósea se destacan la ausencia casi completa de
precursores eritroides. En este trastorno no existe hematopoyesis
extramedular, la vida media de los eritrocitos en circulación es normal y los
niveles de eritropoyetina sérica están aumentados, los títulos más altos suelen
corresponder a anemias graves. 38, 52, 69

Cuando la anemia es macrocítica y además los reticulocitos están ausentes, la

sospecha de infección por ViLeF es muy alta. La macrocitosis de los eritrocitos
se debe a un defecto inducido por ViLeF al omitir mitosis en la división celular
durante la eritropoyesis. 29

Este tipo de anemia no es neoplásica ni inmunomediada por lo cual responde

a la terapia con fármacos inmunosupresores durante unas 3 o 5 semanas, y
luego de este tiempo y de haber interrumpido la terapia se produce la recaída.
Generalmente esta aplasia ocurre en gatos jóvenes entre los 2 a 3 años de
edad. 29, 52

Anemia aplásica o pancitopenia

Este tipo de anemia según el estudio retrospectivo de 128 informes de médula

ósea felino realizado por Weis, indico que hasta un 10% de los casos fueron
de anemia aplásica. Los diagnósticos clínicos incluyeron, insuficiencia renal
crónica, la infección por virus de la leucemia felina, el hipertiroidismo tratado
con metimazol y la anemia aplásica idiopática. En algunos casos, la inanición
pudo haber tenido relación con el desarrollo de aplasia medular. 67

La anemia aplásica, se presenta como un estado más avanzado que la AEP.

En esta fase la medula ósea es hipocelular, provocando una severa hipoplasia
o aplasia de todas las líneas hematopoyéticas. De forma que la anemia será
severa, normocítica, normocrómica, no regenerativa y con hematocritos
menores a 10%; al mismo tiempo hay trombocitopenia y una marcada
leucopenia que induce a frecuentes infecciones secundarias. 29, 52

La causa de este tipo de anemia puede ser la alteración de las células

accesorias dentro del microambiente de la medula ósea, necesarias para la
hematopoyesis normal. ViLeF puede afectar la viabilidad, crecimiento,
producción, o todas estas características en las células accesorias de la
medula ósea y en las sustancias hematopoyéticas reguladoras del
crecimiento, mediante la alteración de los niveles de ARN mensajero de

24
 citocina en patrones generales y específicos de cepa. En la citología de la
médula ósea, se pueden encontrar pocos precursores con métodos citológicos
si es que se encuentra alguno y es posible que se necesiten biopsias del
centro de la medula ósea. El trasplante de médula ósea o la inmunosupresión
no ha tenido éxito en estos gatos. 29

En algunos gatos puede existir una hematopoyesis cíclica, con fluctuación

periódica de reticulocitosis, granulocitos y plaquetas, observándose recuentos
normales de manera fluctuante de estos grupos celulares. 29, 52

b. Alteraciones en la serie blanca

La leucopenia es mucho más frecuente y suele ser la causa de la presencia de

infecciones secundarias a la inmunodeficiencia. 4
La hipoproducción de leucocitos a menudo incluye todas las líneas celulares
dentro de la medula ósea, pero en sangre periférica, la neutropenia suele ser la
primera manifestación con recuentos menores a 2500 neutrófilos/ul. Asimismo
hay alteraciones en la función de los neutrófilo, perdida de células T helper
CD4, lo que resulta en una relación CD4/CD8 invertida. 18, 29, 52

Es común que se asocie con diarrea, en cuyo caso podría confundirse con la
panleucopenia felina. La diferencia es que esta última es crónica, en tanto que
la producida por ViLeF es un proceso agudo. También puede cursar con
eosinofília. 68

 Neutropenia

La neutropenia es común en los gatos infectados con ViLeF y puede no estar

relacionada con el estado clínico del paciente. 14
Los gatos con neutropenia suelen tener fiebre recurrente o infecciones
bacterianas persistentes. Algunos gatos muestran gingivitis persistente, de vez
en cuando sin los síntomas habituales de la inflamación tales como hiperemia y
exudado purulento porque se requieren granulocitos para la respuesta
inflamatoria. Además de los problemas asociados con la neutropenia, puede
haber disminución progresiva de la función quimiotáctica y fagocitaria de los
neutrófilos de gatos infectados. 29

25
Se pueden describir cuatro patrones de leucograma:

Neutropenia leve o transitoria con hematopoyesis normal

Ocurre en la fase aguda de la infección, dura pocas semanas y puede ir

acompañada de linfopenia, trombocitopenia y discreta anemia. 52

Neutropenia moderada

En algunos gatos infectados por ViLeF neutropénicos, una detención en la

maduración de la médula ósea puede ocurrir en las etapas de mielocito y
metamielocito. 63

Neutropenia marcada persistente con hiperplasia granulocítica medular

En presencia de una hipoplasia mieloide de todos los granulocitos de la

medula ósea que se cree es debida a una infección citopática directa de los
precursores neutrofílicos por parte de ViLeF. En este caso hay retardo de la
maduración y liberación de neutrófilos, junto con la destrucción de células
madres inducida por el virus. La hiperplasia de medula ósea se presenta en la
forma más grave. Se ha observado que el recuento de neutrófilos se normaliza
después del tratamiento con corticoesteroides, lo que significa que la
neutropenia puede estar provocada por mecanismos inmunomediados. 28, 29, 52

Neutropenia cíclica

Se observan episodios neutropenicos que duran entre tres y cinco días, a

intervalos regulares de 10 a 16 días. La citología de medula ósea realizada
durante la fase neutropénica revela una hiperplasia o hipoplasia de los
granulocitos, con un número desproporcionado de células en la fase
promielocítica. La monocitosis puede ser una señal asociada con el retorno
numérico de neutrófilos, porque no existe un conjunto de almacenamiento de
monocitos. En consecuencia, los monocitos son liberados hacia la circulación
más temprano que los neutrófilos. Por lo general se trata eficazmente con
glucocorticoides, lo que sugiere que los mecanismos también son
inmunomediados. 31, 29, 52

26
  Linfopenia

ViLeF provoca inmunosupresión de forma directa ya que posee tropismo

selectivo hacia linfocitos (T y B), así como hacia macrófagos, de forma que
provocan linfopenia y alteración en la relación TCD4 y TCD8. La linfopenia
también es provocada por la replicación directa del virus en los linfocitos. Esto
aumenta la susceptibilidad a las infecciones en los gatos infectados. 24, 52

c. Alteraciones plaquetarias

Están relacionadas con cambios en cantidad, tamaño, forma, función y vida

media. ViLeF infecta los megacariocitos que son precursores medulares de las
plaquetas, de forma que las plaquetas procedentes están infectadas y
almacenan proteínas virales. 31 En algunos gatos con viremia persistente se
observa trombocitopenia transitoria y macroplaquetas. Además la anemia
hemolítica inmunomediada se encuentra asociada a trombocitopenia
inmunomediada, y en conjunto producen hemorragias en distintas
localizaciones. 31, 29, 52

Un recuento plaquetario muy elevado (a menudo mayor a 1000 x 10 3

trombocitos/L) se puede identificar en las leucemias plaquetarias primarias,
como trombocitemia primaria (esencial) y leucemia megacariocítica o
megacarioblástica a menudo se distinguen en sangre perifierica por la
presencia de grandes cantidades de precursores trombocíticos y plaquetas
inmaduras, grandes y atípicas. Ambas condiciones pueden tener asociación con
ViLeF. 7

En esencia cualquier alteración generalizada de la medula ósea tiene el

potencial de inducir trombocitopenia. 7

d. Alteraciones en las proteínas plasmáticas

Los niveles de gammaglobulinas estarán discretamente elevados, pero en

ocasiones podremos observar hipogammaglobulinemia. En este sentido la
realización de un proteinograma puede ser una herramienta útil para conocer el
estado clínico del gato y predecir la posible evolución de la enfermedad, sobre
todo si la infección se encuentra en un periodo de latencia o asintomático. 52

27
2.5.2.Síndrome similar a panleucopenia felina (SSPL) o enteritis asociada a
ViLeF (EAF) o mieloblastopenia

Consiste en leucopenia grave (menos de 3.000 células / μ L) con enteritis y

destrucción de epitelio de las criptas intestinales que imita la panleucopenia
felina causada por virus de la panleucopenia felina (VPF), cursando también con
anemia y trombocitopenia; diferenciándose generalmente de la panleucopenia
viral por la cronicidad y porque el tejido linfoide intestinal esta normal o
hiperplásico. 29 Aunque estudios demuestran que al parecer el VPF está
comprometido con el SSPL, esto fue demostrado ya que se confirmó la presencia
del virus por medio de IFA y microscopia electrónica en secciones intestinales de
gatos que tenían pruebas de antígeno VPF negativo. Esto sugiere la posibilidad
de que esta patología sea el resultado de una coinfeccion entre ViLeF y VPF. 31,
29

2.5.3. Disfunción hematológica neoplásica

En las neoplasias hematopoyéticas producidas por ViLeF las más comunes son
las linfoproliferativas, caracterizadas por infiltración de linfocitos neoplásicos,
eritropoyesis disminuida y anormalidad en la granulopoyesis en médula ósea.
En la infección por ViLeF subyacen muchos síndromes mielodisplásicos (SMD) y
leucemias en gatos. 31, 33, 49

Cualquier célula de las serie mieloide, eritroide, linfoide o plaquetaria se puede

afectar en la transformación por el virus, determinando el tipo de célula afectada
la enfermedad clínica que padecerá el gato. Dentro de las alteraciones
neoplásicas, el desarrollo de linfosarcoma alimentario es más frecuente en gatos
viejos, siendo la forma timica la más descrita en gatos jóvenes. El desarrollo de
leucemia linfoblástica es la alteración más común en casos de enfermedad
maligna linfoide, y suele estar acompañada de anemia, granulocitopenia, y en
algunas ocasiones, trombocitopenia. También se han descrito otras alteraciones
neoplásicas como eritroleucemia y leucemia mielogena. 4

Las anomalías citológicas de médula ósea incluyen: aumento de la celularidad, la

maduración megaloblástica, mielofibrosis, y blastos inmaduros aumentados. En
los gatos con un gran número de células blásticas en circulación, el hemograma
puede en sí mismo ser diagnóstico. 29, 35

Para realizar una identificación certera de la línea celular alterada se deben

realizar hemogramas y mielogramas con tinciones de rutina y tinciones
específicas. Estas últimas se basan en reacciones citoquímicas que permiten

28
identificar los diferentes blastos. La presencia de más de 30% de blastos en
medula ósea es indicativa de leucemia. 49, 63

Los hallazgos típicos en el hemograma incluyen un aumento del recuento de

células nucleadas, células neoplásicas en la sangre periférica, anemia no
regenerativa, sepsis con signos de neutropenia, trombocitopenia y con
hemorragia. La hepatomegalia con ictericia y esplenomegalia están presentes
frecuentemente debido a la infiltración maligna o hematopoyesis extramedular.
Otros hallazgos anormales de laboratorio son variables, dependiendo del tipo y el
grado de disfunción de los órganos. 29, 63

Cabe destacar que, de todas las formas neoplásicas inducidas por ViLeF,
muchas arrojan resultados negativos en las pruebas de ELISA e IFD. Dichos
pacientes pudieron haber desarrollado inmunidad en la viremia, pero el agente
podría haber inducido cambios neoplásicos en las células del huésped, que
luego podrían presentar los tumores. 26

Sin embargo, en las últimas dos décadas, el 50% de los gatos con mielodisplasia
y 44% de los gatos con leucemia vistos en la Universidad de California, dieron
negativo para la prueba del antígeno ViLeF en sangre periférica, y sólo el 36% de
los gatos con dismielopoyesis vistos en la Universidad de Minnesota fueron
positivos para varios sistemas de clasificación de antígenos de ViLeF. 63

a. Síndrome mielodisplásico (SMD)

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son trastornos hematológicos que se

caracterizan por citopenias de sangre periférica y cambios displásicos de una o
varias líneas celulares originadas en médula ósea 31 estas pueden ser:
eritroides, mieloides o granulocíticos, monocíticos o trombocíticos. Suelen
ocurrir en gatos ViLeF positivos de 3 a 4 años de edad. 33, 49

Al SMD se le considera como estado pre leucémico ya que suele progresar en

leucemia mieloide aguda. El SMD se clasifica en 5 subtipos según los criterios
de clasificación de la American-Britanic-Francés (FAB): anemia refractaria,
anemia refractaria con sideroblastos en anillo, anemia refractaria con exceso de
blastos, anemia refractaria con exceso de blastos en transformación y la
leucemia mielomonocítica crónica. 33, 49

Los desórdenes mieloproliferativos pueden estar asociados a un hemograma

con anemia severa y presencia de eritrocitos nucleados con cuerpos de

29
Howell-Jolly, células redondas, núcleos que ocupan la mayor parte del
citoplasma, cromatina densa, citoplasma basófilo, macroplaquetas. La relación
mieloide:eritroide que suele ser de 1,6:1 suele estará alterada. Se reportan
mielosis eritrémicas que progresan a eritroleucemia y luego a leucemias
granulocíticas agudas. 49

Los signos clínicos generalmente incluyen letargo, anorexia y pérdida de peso.

Los animales pueden morir en cuestión de semanas, sin progresión a
leucemia, pero la manifestación de leucemia es una secuela común. 63

Figura 3. Izquierda. Aspirado de médula ósea de un gato con mielodisplasia. Las

puntas de la flecha indican tres rubriocitos con disincronía nuclear y un metarubriocito.
Derecha. Frotis de sangre de un gato con mielodisplasia. Las flechas indican plaquetas
gigantes atípicas y la punta de flecha pequeña indica plaqueta de aspecto normal.
Tinción Wright. Extraído de Thrall M., et al. (2012). 63

b. Neoplasias mieloproliferativas

En general, estos tumores se caracterizan por hipercelularidad de la médula

ósea, la pérdida de orden en la maduración, y una tendencia a que las células
neoplásicas sean liberadas a la sangre. Puede existir una proliferación anormal
de los precursores eritroides, mieloides, granulocíticos, monocíticos y/o
trombocíticos. Estos desórdenes mieloproliferativos ocurren principalmente en
gatos positivos a ViLeF con un promedio de tres a cuatro años de edad. 49, 63

30
 Leucemia mieloide aguda (LMA)

Es una neoplasia de células hematopoyéticas que resulta en una rápida

progresión de la enfermedad. Es más común en gatos que en otros animales
domésticos y, por lo general están asociados con la infección por ViLeF. 63

Tradicionalmente, las leucemias mieloides agudas en animales domésticos se

han caracterizado como granulocítica (es decir, mieloide, neutrofílica),
mielomonocítica (es decir, neutrófilos y monocitos), monocítica, eosinofílica,
basofílica, megacariocítica, mielosis eritrémica (es decir, eritrocitos), o
eritroleucemia (es decir, eritrocitos y granulocitos). 63

En un estudio en el que la leucemia mieloide fue inducida experimentalmente

por ViLeF. El período de latencia fue corto. De tres a 5 semanas después de la
infección cambios tempranos eran detectables en la médula ósea, y los gatos
desarrollaron leucemia 5 a 8 semanas después de la infección. Los resultados
de los estudios histológicos y citológicos sugirieron que había dos etapas en el
desarrollo de la leucemia. La primera etapa parecía ser equivalente al
síndrome de displasia de médula ósea o preleucemia que, sin embargo, se
convierte rápidamente en leucemia. La citopenias fueron los principales
hallazgos hematológicos en todos los gatos preleucémicos y leucémicos. Los
recuento de glóbulos blancos fueron bajos o normales, el número de células
leucémicas y anormales aumentaron en la sangre periférica con la progresión
de la enfermedad. 64 En el mielograma menos de un 30% de las células son
blastos.1

Figura 4. Frotis sanguíneo. Leucemia mieloide aguda. Concentrado de leucocitos,

proliferación masiva de mieloblastos. Extraído de Manolescu N., et al. (2009). 43

31
Figura 5. Aspirado de médula ósea de un gato. Se observan células grandes
indiferenciadas (flechas) son difíciles de clasificar en función de su aspecto
morfológico. Las células pueden ser linfoblastos o mieloblastos tipo 1. Tinción de
Wright. Extraído de Thrall M., et al. (2012). 63

 Mielosis eritroide

En estos pacientes, un aumento de la concentración de eritrocitos nucleados

bastante inmaduros esta típicamente presente, se caracteriza por ser una
anemia no regenerativa grave y con el tiempo el nivel de hematocrito no
aumenta. 63

Suele estar asociado con ViLeF-C, y la mayoría tienen resultados positivos

para ViLeF. Se observa asincronismo en la maduración del núcleo y el
citoplasma de muchos de los rubriocitos afectados. 26 A pesar de la falta de
regeneración, el volumen corpuscular medio (VCM) y el número de eritrocitos
nucleados son generalmente altos. 29

32
 Leucemia eritroide

Afecta la línea mielocítica y eritrocítica. 26

Figura 6. Frotis de sangre periférica de un gato con eritroleucemia. El gato tenía

anemia severa sin reticulocitosis. más de 95% de las células nucleadas circulantes
eran precursores eritroides de diferentes grados de madurez. Se observó
granulocitopenia grave. Tinción Wright, x1000. Extraído de Greene C. (2012). 29

 Leucemia eosinofílica

Se caracteriza por eosinofília persistente en sangre y medula ósea. Es difícil

de diagnosticar por microscopia por lo cual se recomienda el uso de tinciones
citoquímicas. 59

33
Figura 7. Frotis de sangre teñido con Wright-Giemsa. (A) Eosinófilos felinos con
gránulos en forma de bastoncillos característicos. (B) Eosinófilos y precursores
eosinófilos inmaduros en la sangre periférica. (C) y (D). Las flechas indican los
neutrófilos entre eosinófilos en la sangre periférica. Barras de escala, 5µm en paneles
(A) - (C) y 10 µm en el panel (D). Extraído de Sharifi H. (2007). 59

Figura 8. Aspirado de médula ósea de un gato con leucemia eosinofílica o síndrome

hipereosinofílico. Se observan precursores de eosinófilos (flechas grandes) y
eosinófilos maduros (puntas de flecha). Para la comparación, tener en cuenta los
neutrófilos (flecha pequeña). Tinción de Wright. Extraído de Thrall M., et al. (2012). 63

34
  Leucemia linfocítica

Se presenta con mayor frecuencia la forma aguda. Provocan una proliferación

de linfoblastos en la medula ósea y pueden llegar a infiltrar otros órganos de
forma masiva. 1 Los signos son inespecíficos. Los hallazgos hematológicos en
sangre circulante pueden incluir un elevado porcentaje de blastos linfoides,
anemia no regenerativa y trombocitopenia. Sin embargo este hallazgo no es
constante, en algunos casos se puede encontrar formas aleucémicas,
caracterizada por la presencia linfocitos activados, anemia no regenerativa
severa, granulocitopenia e inmunosupresión. El estudio de la medula ósea
confirma la presencia en exceso de células linfoblásticas. 1, 41, 47, 52

Figura 9. Leucemia linfocítica crónica sangre periférica. Extraído de Manolescu N., et

al. (2009). 43

 Leucemia mielogénica

Es la proliferación de los promielocitos.

c. Trastornos linfoproliferativos

Los linfomas inducidos por ViLeF suelen ser la enfermedad neoplásica más
frecuente en los gatos.
La clasificación de acuerdo a la localización anatómica es:

- Timo o mediastino, prevalencia del 80%.36 Es frecuente en gatos jóvenes

menores de 3 años. Se origina a partir de células T. Los signos más

35
 resaltantes son disnea, tos jadeo, regurgitación, sonidos cardiacos
disminuidos y sonidos respiratorios anormales. Con menor frecuencia se
puede observar síndrome de Horner por compresión del nervio simpático
y/o edema facial por compresión de la vena cava craneal. Cuando el tumor
es muy grande puede conducir al desarrollo de efusión pleural. 47, 52

- Alimentario, asociado a órganos del tracto digestivo. Se presenta con

mayor frecuencia en gatos mayores de 8 años. En su mayoría se originan
de células B. 35 Pueden ser de alto o bajo grado de acuerdo a su
malignidad. Se desarrolla como nódulos o infiltraciones difusas en la pared
gástrica o intestinal. Se observan signos como: vómito, diarrea, melena,
anorexia, pérdida de peso y ascitis. En procesos muy desarrollados el tumor
puede ocasionar obstrucción. 47, 52

- Multicéntrico, que afecta a los ganglios linfáticos. Se ven afectados todos

los linfonódulos y además puede estar asociado a hepatomegalia e incluso
puede infiltrar hígado, bazo y linfonódulos intraabdominales. 36, 47, 52

- Extranodal o atípico, son tumores solitarios que afectan órganos no

linfoides como: riñón, cavidad nasal, laringe, ojos, sistema nervioso o piel.
Los signos clínicos varían de acuerdo al órgano afectado.52

Los gatos infectados con el virus de la leucemia felina exógena (exViLeF)

son hasta 62 veces mas propensos a desarrollar linfoma (de células T
frecuentemente) que los gatos no infectados. Además, un aumento de la
transcripción exViLeF se ha detectado en los linfomas comparación con los
tejidos no malignos. Los posibles mecanismos de desarrollo de linfoma por
exViLeF son mutagénesis de inserción o la estimulación persistente de
células inmunes del huésped por antígenos virales, que las pongan en
riesgo de transformación maligna. 40, 52

También puede estar diseminado (linfoma multiorgánico), afectando hígado,

bazo, medula ósea, sangre en estos casos se le asocia con un pronóstico
más grave que los gatos con las mismas neoplasias pero que son ViLeF
negativo.
Los fibrosarcomas multicéntricos en gatos jóvenes con viremia pueden
estar relacionados con el virus del sarcoma felino el cual resulta de la
recombinación del genoma de ViLeF-A con oncogenes celulares, cabe
destacar que estos no tienen relación con los fibrosarcomas solitarios o
sarcomas por inyección en felinos. 18, 31

36
 Se observa con mayor frecuencia la leucemia linfoblástica, pero también un
porcentaje significativo de leucemia linfocítica. 52

Son más comunes que los trastornos mieloproliferativos en gatos que en

cualquiera de las otras especies domésticas. Los gatos con ciertos tipos de
trastornos linfoproliferativos generalmente dan positivo para ViLeF, VIF, o
ambos. 63

En el examen citológico la mayor parte de los casos de linfoma son tumores

de grado alto compuestos por grandes células linfoides blásticas
predominantemente. Si estas constituyen más del 50% de las células de
una extensión o frotis muy celular de tejido linfoide que contiene
principalmente células intactas, en ese caso se puede realizar un
diagnóstico de linfoma por citología de forma fiable. Los linfoblastos suelen
ser fáciles de diferenciar, basándose en su mayor relación núcleo a
citoplasma y en su citoplasma intensamente basófilo. Las células linfoides,
en especial los linfoblastos, son células frágiles que se rompen con facilidad
durante la preparación de la extensión por lo que debe ser realizada de
forma cuidadosa en estos casos. En algunos casos de linfoma de grado
bajo, suele ser difícil diferenciar el tejido linfoide normal del reactivo, por lo
que es necesario sumar a la citología una biopsia para poder llegar a un
diagnóstico definitivo. 15

2.6. Diagnóstico

Debido a que los signos que acompañan a la infección por el ViLeF son
inespecíficos, y además ya que la enfermedad puede cursar con largos periodos
asintomáticos. El diagnostico clínico solo no es suficiente. 26 Por lo cual y en vista
de que llegar a un diagnóstico es necesario para prevenir el contagio y evitar la
propagación de la enfermedad. 29 Es necesario recurrir a medios diagnósticos
complementarios.

Las técnicas disponibles para el diagnóstico de ViLeF son:

 Métodos directos o virológicos, que buscan poner en evidencia la presencia

del virus o de su genoma (provirus). 12, 26 Estos pueden ser cultivo, aislamiento
del virus y reacción en cadena de polimerasa (PCR). Poseen una gran
sensibilidad, pero no se realizan de forma rutinaria, por el equipamiento
requerido. 26, 29, 52

37
 Métodos indirectos o serológicos, permiten el diagnostico a través de
reacciones antígeno-anticuerpo. 12, 26 La detección de anticuerpos no se utiliza
pero si la de antígenos víricos en este caso se busca determinar la presencia
de la proteína de la cápside o p27; en células por medio de la
inmunofluoresencia directa o en sangre, plasma, saliva o lagrimas mediante
ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay). Existen variantes de ELISA
(inmunocromatografía o inmunomigración rápida), los cuales tienen como
ventaja que pueden usarse en el consultorio. Proporcionan un diagnóstico
rápido y suelen ser más precisos cuando se usa sangre o plasma en vez de
saliva o lágrimas. En cambio para la prueba de inmunofluoresencia directa se
requieren muestras de sangre refrigeradas con un máximo de antigüedad de
48 horas, o frotis de sangre entera, capa flogística o medula ósea; y requieren
ser procesadas en laboratorios que posean el equipo necesario. Sin embargo
tienen un alto grado de especificidad. 26 Dentro de estas técnicas serológicas
también se incluyen la detección de anticuerpos anti-gp70 y anti FOCMA. 29, 52

Además de los métodos señalados anteriormente, se usan exámenes

complementarios que no solo acercan al diagnóstico sino que también permiten
valorar las alteraciones producidas por el ViLeF. Los medios diagnósticos usados
son:

2.6.1.Citología

a. Citología del frotis sanguíneo

La evaluación del frotis sanguíneo es un paso fundamental en el examen

hematológico. En él se determinan las características de los eritrocitos,
leucocitos y plaquetas, referidas al número, morfología y maduración. 15, 20

La alteración de la morfología, el hallazgo de organismos específicos, la

observación de inclusiones o la diferenciación de células blásticas pueden ser
sugestivos y en ciertos casos sumados a la historia clínica del paciente, pueden
llegar a brindarnos o confirmar diagnóstico. Así mismo puede usarse como un
medio de seguimiento del proceso de la enfermedad y la respuesta al
tratamiento. 15

Como en todos los estudios depende de la calidad de las muestras. 16

Idealmente, las muestras deben recogerse de la vena en el primer intento y de
un paciente relajado. EDTA es el anticoagulante de elección para la evaluación

38
citológica. La forma líquida y/o en polvo de EDTA preserva la morfología celular
general. 15 La técnica a realizar es un frotis por lo que hay que dejar una gota
pequeña de sangre en un extremo del portaobjeto y con otro formando un
ángulo de 45° sobre la gota de sangre, realizar de forma rápida y sin paradas
una extensión lo más delgada posible. El extremo final es el usado para realizar
el estudio. 15, 19

La evaluación del frotis sanguíneo inicia en la región más gruesa, pero la

evaluación más fiable se hace desde la parte media del frotis hacia el final. La
identificación precisa de los diferentes tipos de leucocitos y sus proporciones
relativas se realiza más fácilmente utilizando el objetivo 40x o 50x. La
morfología celular se evalúa típicamente bajo aumentos de 40x a 100x. 15

En el frotis sanguíneo se evalúan:

 Alteraciones de la serie roja, principalmente anemias, en las que el

principal objetivo es diferenciar entre regenerativas (hipocromía,
anisocitosis) y no regenerativas (normocítica, normocrómica). En las
anemias regenerativas se detecta además la presencia de reticulocitos,
esferocitos o microcitos; poiquilocitosis, cuerpos de Heinz, cuerpos de
Howell-Jolly, metarrubricitos o eritrocitos nucleados y hemaglutinación, en
caso de las anemias inmunomediadas. Es importante destacar que en las
anemias no regenerativas debe siempre realizarse un estudio medular
adjunto. 20

 Alteraciones de la serie blanca. Debido a que el mayor porcentaje de

leucocitos está representado por los neutrófilos, las alteraciones
observadas irán referidas a ellos principalmente. Se pueden observar
cambios por toxicidad con presencia de cuerpos de Döhle, incremento de la
basofilia citoplasmática, vacuolización y presencia de núcleos gigantes.
Otro hallazgo importante es la presencia incrementada de los neutrófilos
inmaduros o en banda, tanto en neutrofilias como en neutropenias. Se
pueden presentar linfocitos activados o reactivos de tamaño intermedio en
casos de estímulo inmunológico (infecciones víricas). 20

 Alteraciones en las plaquetas. La existencia de trombocitopenia o de

plaquetas de gran tamaño. Estos casos pueden verse acompañados con
otras alteraciones en la serie eritroide y/o mieloide. 20

39
 Leucemias en sangre circulante. Corresponde a la presencia de células
inmaduras pertenecientes a una o varias de las líneas eritroide, mieloide o
megacariocítica. En este caso es importante acompañar la evaluación con
un estudio del frotis de medula ósea. 20

Hay que destacar que en el caso de las leucemias linfoblásticas agudas

(LLA), es necesario realizar un diagnóstico diferencial con la fase leucémica
de los linfomas linfoblásticos, donde debido a un estado avanzado del
linfoma ya existe una infiltración de los estadios inmaduros de linfoblastos
en sangre circulante. En estos casos es muy difícil diferenciar los linfomas
linfoblásticos de las leucemias linfoblásticas sólo con el estudio sanguíneo,
siendo fundamental conocer la sintomatología e historial del paciente. 20

 Evaluación y cuantificación de reticulocitos. Para este fin se utiliza en el

frotis la tinción de nuevo azul de metileno. La tinción se une a
polirribosomas retenidos en los reticulocitos, esto los hace verlos con
gránulos de color azul oscuro dentro del citoplasma de los reticulocitos. 15

b. Citología mediante aspiración por aguja fina

La citología por aguja fina, permite extraer grupos de células que pueden
conservar cierta organización tisular. Lo cual facilita el estudio del detalle
celular, permite determinar la estirpe histológica de la lesión y establecer un
diagnóstico preciso. 16

Esta técnica se emplea sobre estructuras como: nódulos, masas cutáneas,

ganglios linfáticos, quistes, vesículas, sobre órganos internos de forma
ecogiada, colectas y aspirados de medula ósea. Sobre todo en los linfomas de
alto grado, ya que predominan células indiferenciadas o blásticas. 19, 52

Se utiliza una jeringa a partir de 5cc y aguja hipodérmica de 21 x ½ pulgada.

Una vez introducida la aguja se realizan varios aspirados de la zona en forma
de abanico liberando la presión ejercida sobre el émbolo en cada aspirado.
Aunque no se vea muestra en la jeringa, pueden existir células en el cilindro de
la aguja. Una vez terminados los aspirados se retiran aguja y jeringa juntas
después de haber liberado la presión del émbolo. Se desconectan aguja y
jeringa, ésta se carga de aire y volviendo a colocar de nuevo la aguja se vacía
el contenido con fuerza sobre un portaobjeto. Repitiendo esta operación varias
veces se obtiene material en forma de gotas que se extenderán suavemente

40
 16,
con otro porta utilizando la técnica del squash para conseguir una monocapa.
19

En el caso de muestras liquidas en las que se sospeche de una escasa

celularidad, se debe realizar la centrifugación del líquido y eliminar después el
sobrenadante, quedándose sólo con un pequeño volumen de sedimento donde
se encontrarán concentradas las células. 16, 19

Esta técnica puede usarse con ecografía como procedimiento de asistencia

para obtener muestras de linfonódulos intraabdominales, así como de hígado,
bazo y riñón en los casos de sospecha de linfoma. En el caso de linfoma
multicéntrico la citología por aguja fina suele no ser suficiente para el
diagnóstico. 16

Figura 10. Examen de aspirado de líquido torácico de un gato. Se observa una

población linfoide pleomórfica compuesta de una figura mitótica, y linfocitos pequeños.
Se realizó el diagnóstico de linfoma (tinción de Wright, x1000). Extraído del libro de
Greene C. (2012). 29

c. Estudio del frotis de medula ósea

La medula ósea es el principal órgano hematopoyético, y su evaluación es

solicitada para identificar anormalidades proliferativas, presencia de células
inmaduras en sangre periférica, como medio para clasificar el proceso
neoplásico para realizar exámenes complementarios. 1, 16, 20

41
Se realiza en gatos infectados por el ViLeF para detectar anomalías de forma
temprana, identificar el origen de las alteraciones hematológicas y porque
permite emitir un pronóstico. 52

La valoración microscópica de la médula ósea (MO) debe ser metódica y

completa. Es de suma importancia obtener y manejar la muestra de forma
correcta para que el estudio pueda aportar datos suficientes para el diagnóstico.
1, 16
En el momento de recoger la muestra de médula debe tomarse una
muestra de sangre periférica conjuntamente, ya que las patologías sobre todo
las neoplásicas en el caso de ViLeF son dinámicas en el tiempo. 49 La historia
del caso, los síntomas clínicos y otros resultados laboratoriales son también
importantes para establecer un resultado concluyente. 20, 21

La citología nos permite valorar la morfología individual de cada célula y realizar

el conteo diferencial, aunque es limitada para valorar la estructura y la
celularidad de la médula ósea por lo que en estos casos preferimos usar la
técnica de biopsia. 21

Técnica de recolección de medula ósea

Se debe hacer una pequeña incisión sobre la piel de la fosa trocantérica del
fémur. Luego se introduce una aguja Klima o Rosenthal, con el estilete en el
lugar, a través del tejido subcutáneo y hacia el hueso; posteriormente hay que
avanzar la aguja girándola hacia adelante y atrás en un plano, mientras se
aplica una presión firme hasta que se entra en la cavidad medular.
Posteriormente a la colocación de la cánula se retira el estilete y adjunta una
jeringa de 20 ml a la aguja. Hay que aspirar y soltar el émbolo hasta obtener
material. Se retira la jeringa, y es muy importante iniciar el manejo de la muestra
durante los primeros minutos posteriores a su obtención. Se coloca una gota de
médula ósea en el extremo superior de las láminas portaobjetos que fueron
previamente ubicadas en forma inclinada. De forma que la sangre se deslizara
hasta la parte inferior de la lámina, mientras que las espículas de la médula
permanecerán en la parte superior. Finalmente se realizan varios frotis para
tener la posibilidad de realizar una evaluación completa del aspirado. 9, 16, 49

Parte de la muestra debe ser almacenada en un contenedor que contiene un

anticoagulante tal como EDTA o ACD (citrato ácido dextrosa). 9

42
Figura 11. Técnica de recolección de medula ósea. Extraído del libro de
Bexfield N., et al. (2010). 9

En su mayoría los frotis son teñidos por el método de Romanowsky, posterior a

la tinción lo primero es observar el frotis con un objetivo de pocos aumentos (40
- 10x) para detectar si la muestra es válida. Para luego realizar la valoración de
la celularidad. Las muestras más adecuadas son las que tienen áreas gruesas y
delgadas con poca contaminación de sangre. Las áreas gruesas corresponden
a unidades o espículas de medula ósea, que permiten evaluar la celularidad
medular. La cual debe estar compuesta de células estromales con precursores
hematopoyéticos en diversos estadios de maduración, mezclados con
cantidades variables de tejido adiposo. 16 La médula de animales muy jóvenes
contiene muy pocas células adiposas, en ellos aparece un 25% de adipocitos y
un 75% de células hematopoyéticas. En los adultos, la proporción es del 50% y
en animales viejos la proporción es de 75% de adipocitos y 25 % de células
hematopoyéticas. 21

En el caso de ViLeF es frecuente realizar aspiración de una medula ósea

hipocelular lo cual se conoce como punción seca, ya que proporciona pocas
espículas. 16

Las alteraciones en el frotis de medula ósea, pueden ser de tipo:

 Cuantitativas. Pueden ser generalizadas o afectar a una sola línea celular.

Se pueden afectar en forma de hipoplasia o hiperplasia. Esto se refleja en
sangre periférica en forma de citopenias o hipercelularidad. También se
incluyen los procesos mieloproliferativos o leucemias, en tal caso la
población de blastos excederá el 30% del total de células nucleadas,

43
 además de la presencia de células tumorales primarias o metastásicas. En
este último caso incluso pueden sustituir a la población hematopoyética. 20

 Cualitativas o mielodisplásicas. Se produce un desorden en el proceso

de maduración medular, que provoca una hematopoyesis inefectiva. De
forma que se presentaran citopenias en sangre periférica y la presencia de
células inmaduras, que pueden evolucionar en leucemias. 20

Figura 12. Anomalías morfológicas de células de médula ósea obtenidas de gatos con
ViLeF. (a) hiperplasia de las células eritroides. (c y d) células eritroides inmaduras con
formas nucleares anormales, rubriocitos con núcleos divididos desigualmente (c) y
megaloblastos (d). (b y e) células mieloides con núcleos en forma de anillo (b) y
micromegacariocitos (e). (f) número mayor de blastos. (g) rubriocitos trinucleados. (h)
neutrófilos hiposegmentados. Extraído de Hidalgo A., et al. (2013). 32

d. Tinciones

 Tinciones citológicas

Las dos más frecuentes son la tipo Romanowsky (tinción de Wright, tinción
Giemsa, Diff-Quik y la tinción de Papanicolaou y sus derivados. Estas últimas
requieren fijación húmeda a diferencia de la primera. Las tinciones de
Papanicolaou proporcionan un excelente detalle nuclear, sin embargo se usan

44
con poca frecuencia en citología veterinaria por su complejidad, y las
deficiencias que presentan al teñir organismos o citoplasmas. En cambio las
tinciones de tipo Romanowsky son baratas, de fácil disponibilidad y fáciles de
preparar, mantener y utilizar. 15

- Diff-Quik

En el caso de las muestras de tejido linfoide y medula ósea, esta tinción es

recomendada ya que además de ser fácil y rápida, sirve para identificar y
diferenciar mejor citoplasma y núcleo. La técnica consiste en secar la muestra
al aire, fijar con metanol, teñir con la solución I, luego con la solución II y lavar
con agua corriente. 16

- Coloración Wright

Se usa entre otros tejidos, para teñir frotis sanguíneo y punciones medulares.
Ayuda a diferenciar tipos celulares sanguíneos. Una vez que el frotis está seco,
se añade una capa de tinción Wright, esperar 3 minutos y luego agregar un
amortiguador en la misma proporción, finalmente esperar 6 minutos, enjuagar y
secar. 16

 Tinciones citoquímicas

Para lograr una clasificación adecuada de las neoplasias hematopoyéticas es

necesario utilizar técnicas citoquímicas tanto de los hemogramas como de los
mielogramas. Existen varias reacciones citoquímicas que permiten la
identificación de los diferentes tipos de blastos. Las más comunes son las
tinciones de PAS (ácido peryódico de Schiff); las mieloperoxidasas; Sudán
negro B y dentro de las más específicas se utilizan las estearasas específicas
(cloroacetato naftol AS-D) y no específicas (acetato alfa- naftil); la fosfatasa
alcalina y ácida. 49

Las peroxidasas son enzimas que están principalmente en los gránulos

primarios (lisosomas) de los granulocitos (desde el estado de mieloblasto a
mielocito) y son de utilidad para diferenciar los precursores mieloides. Se usa
sangre sin anticoagulante para mantener la actividad de la enzima, por lo que
los extendidos son fijados durante 30 segundos en una solución de
formoetanol a temperatura ambiente; luego se lavan con agua corriente por
dos minutos y se secan en oscuridad por 10 minutos. Recién entonces se
procede a teñir con una solución de Buffer Trizmal diluido, un indicador de

45
peroxidasa y una solución de peróxido de hidrógeno al 3%, durante 30
minutos en baño termorregulado en oscuridad. Pasado este período se lava
con agua corriente por 15 segundos y se contratiñe con hematoxilina por 10
minutos. La reacción positiva se visualizó por la formación de gránulos café
oscuro en el citoplasma de los neutrófilos y sus precursores. 49

Las estearasas específicas y no específicas se basan en la capacidad que

de las enzimas leucocitarias para hidrolizar sustratos sintéticos derivados del
naftaleno. Por lo que las estearasas específicas usan como sustrato el
cloroacetato naftol AS-D, de forma que reaccionan los mieloblastos,
progranulocitos y los basófilos mielocitos y en menor intensidad los neutrófilos
maduros, no reaccionando los eosinófilos, monocitos, linfocitos y eritrocitos. 49

Para las reacciones de cloroacetato naftol AS-D (estearasa específica) y

acetato alfa-naftil estearasas (estearasa no específica) se fijan las muestras
en una solución de citrato, acetona y formaldehído al 37% durante 30
segundos a temperatura ambiente. Posteriormente se lavan con agua
desionizada durante 45 a 60 segundos y se tiñen sin secar. Para la tinción de
cloroacetato naftol AS-D estearasa se usa 0,2 ml de nitrito de sodio, 0,2 ml de
rojo rápido LB, 1 ml de Trizmal concentrado y 0,2 ml de cloroacetato naftol AS-
D en un vaso Coplin durante 15 minutos a 37º C, protegido de la luz. Luego se
lava con agua desionizada por dos minutos y se contratiñe con hematoxilina.
Para la tinción de acetato alfa-naftil estearasa se usa 0,2 ml de nitrito de sodio,
0,2 ml de azul rápido BB, 1 ml de Trizmal concentrado y 0,2 ml de acetato
alfanaftil, en un vaso Coplin durante 30 minutos en estufa a 37º C protegido de
la luz. Luego se lavan los frotis con agua desionizada por dos minutos y se
contratiñe con hematoxilina. 49

La actividad de la cloroacetato naftol AS-D estearasa se considera específica

para la línea celular de los granulocitos, mostrando en el sitio de actividad una
granulación rojo brillante. No muestran actividad positiva los monocitos ni
linfocitos. La acetato alfa-naftil estearasa es una enzima que se detecta en los
monocitos y macrófagos, mediante una granulación negra; esta actividad está
ausente en los granulocitos y ocasionalmente dan como positivos los
linfocitos. 49

46
  Inmunocitoquimica

Apoya en el diagnóstico definitivo. Se requieren marcadores que tienen

anticuerpos específicos los cuales son escogidos de acuerdo a los
diagnósticos diferenciales. Este método revela características citológicas que
no se pueden observar en un frotis convencional, también sirve de ayuda para
detectar el origen de un tumor primario. 16

 Microscopia electrónica

Se usa para detectar estructuras intercelulares e intracelulares, los cuales

ayudan en la identificación de tumores y también para detectar enfermedades
virales. Las muestras pueden ser recolectadas por aspiración con aguja fina,
entre otros y se deben de fijar con glutaraldehido al 2%. 16

 Técnicas moleculares

Se usa en frotis citológico para identificar secuencias específicas de ácidos

nucleicos, importantes en la detección de enfermedades virales y en el
reconocimiento de secuencias génicas en células tumorales. 16

2.6.2.Bioquímica sanguínea: Un panel completo es lo más adecuado. 52

2.6.3.Radiografía: Permite localizar tumores, valorar su tamaño, forma y grado

de diseminación. 52

2.6.4.Ecografía torácica y abdominal: Define la estructura interna de tumores,

linfonódulos y órganos afectados, así como su localización y el compromiso
vascular que tienen. 52

2.6.5.Estudio de líquido cefalorraquídeo: Puede ser usado en el caso de

sospecha de linfoma del sistema nervioso, sin embargo solo es de ayuda
en el 50% de los casos. 52

La muestra de LCR se puede obtener de la región lumbosacra o

atlantooccipital. Las lesiones a nivel cerebral y medula espinal se ven más
representadas en muestras recolectadas de la región atlantooccipital. El
LCR es claro y no coagula, los cambios de color indican patologías
asociadas. Una vez obtenida la muestra se debe centrifugar ya que le
47
 material se puede descomponer en menos de 1 hora. Cuando se sospecha
de neoplasias se deben realizar varios frotis, apenas obtenida la muestra. 16

2.6.6.Biopsia: el estudio histopatológico permite establecer el grado de

malignidad y tipo de tumor. 52

2.6.7.Resonancia magnética: útil en los casos de linfoma del sistema nervioso

central. También sirve para determinar la extensión o el grado de
diseminación tumoral. 52

52
2.6.8.Mielografía: útil para localizar linfoma de sistema nervioso central.

48
III. Conclusiones

 Los exámenes complementarios aportan información acerca del desarrollo de

la enfermedad, respuesta al tratamiento y en muchos casos pronostico.
 La diversidad de posibilidades para toma de muestra y la facilidad en el
procesamiento hacen de la citología en sus diversas formas un medio
diagnóstico de apoyo, de fácil acceso, de respuesta rápida y en muchos casos
económica.
 La anemia es el principal hallazgo hematológico no neoplásico, así como la
leucopenia y suele ser la causa de la presencia de infecciones secundarias a la
inmunodeficiencia.
 La presencia de haemobartonella en gatos ViLeF positivos potencia los
síntomas y la anemia. Produciendo una anemia regenerativa. Es característica
la presencia de macrocitosis eritroide que puede permanecer aun después de
la respuesta regenerativa a la anemia.
 Los principales trastornos hematológicos no neoplásicos asociados a ViLeF
son: síndrome mielodisplásico, anemia aplásica. Neutropenias cíclicas,
persistentes o transitorias, síndrome panleucopenia y anormalidades
plaquetarias.
 Los gatos con signos clínicos tienen mayor tendencia a padecer leucopenia
con alteración significativa en neutrófilos y linfocitos.
 Existe asociación entre la viremia y el aumento de los signos clínicos, por lo
que se cree que el estado clínico corresponde más a la situación virológica que
a los parámetros hematológicos
 Dentro de las neoplasias hematopoyéticas, los desórdenes linfoproliferativos
son los de mayor presentación.
 En algunos casos como en el linfoma, de presentación frecuentes en gatos
infectados con el ViLeF, es necesario realizar una suma de procedimientos
tales como estudios de frotis sanguíneo, punción-aspiración con aguja fina y
estudio de frotis de medula. De forma que obtendremos mayor información.
Debido a que los cambios hematológicos asociados a linfomas son variables.
 En muchos de los pacientes que desarrollan manifestaciones hematológicas se
hará necesario el mielograma, debido a que aporta información acerca del tipo
celular afectado y del grado de infiltración que presenta. Ya que ViLeF provoca
desordenes mieloproliferativos en los pacientes afectados.
 Los síndromes mielodisplásicos producidos por ViLeF se caracterizan por
presentar bicitopenias o pancitopenias periféricas derivadas de cambios
displásicos en células de la medula ósea. Estos síndromes suelen progresar a

49
 leucemia mieloide aguda por lo que son consideradas como estados
preleucémicos.
 En los casos en los que es necesario realizar un diagnóstico más específico de
las neoplasias o afecciones hematopoyéticas, es necesario usar además de las
tinciones Romanowsky algunas técnicas y tinciones especiales.
 El uso de los medios diagnostico como la citología son de mucha ayuda y
unidos a una correcta anamnesis y examen clínico pueden llegar a ser
diagnósticas, en sí mismas.
 Es importante realizar pruebas diagnósticas para detectar gatos ViLeF
positivos, sobre todo en hogares multigato. Ya que se estima que en un hogar
multigato sin control de ViLeF, el 30 - 40% desarrollan viremia persistente, 30-
40% viremia transitoria y 20 – 30% seroconversión sin que la viremia sea
detectable finalmente un 5% aproximadamente puede presentar infecciones
atípicas sin viremia. 18
 El diagnóstico temprano es de suma importancia ya que de esta manera se
pueden instaurar programas de control y prevención para evitar el contagio y
de esta manera reducir la incidencia de la enfermedad en la grupo y en la
población felina en general.

50
IV. Referencias

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