18 Revista de Educación Bioquímica (REB) 41(1):18-27, 2022

MELANOMA: MECANISMOS DE ACCIÓN Y DE

SECRECIÓN DEL FACTOR DE CRECIMIENTO
TRANSFORMANTE BETA (TGF- b )*

Mitzi Pérez-Calixto*, Isabel Anaya-Rubio, Carolina Mota-López & Marina Macías-Silva

Departamento de Biología Celular y Desarrollo. Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional
Autónoma de México. 04510 CDMX, México. *Autor de correspondencia correo E: [email protected]

RESUMEN PALABRAS
El melanoma es un cáncer de piel agresivo y mortal. La vía de señalización del factor CLAVE:
de crecimiento transformante beta (TGF-β) actúa como supresora (etapas tempranas) cáncer,
o promotora (estados avanzados) del cáncer. En la presente revisión nos enfocamos melanoma,
en la secreción del TGF-β, el cual puede ser transportado por vesículas extracelulares TGF-β,
(EVs) secretadas por las células tumorales para educar a otras células y promover vesículas
la tumorigénesis. extracelulares

ABSTRACT KEY WORDS:

Melanoma is an aggressive and mortal skin cancer. The transforming growth factor cancer,
beta (TGF-β) signaling pathway acts as a tumor suppressor or promoter depending melanoma,
on the stages of cancer. In the present work, we focused on the secretion of TGF-β, TGF-β,
which can be transported by extracellular vesicles (EVs) secreted by cancer cells to extracellular
educate target cells and favor tumorigenesis. vesicles

pagetoide, es decir irregular. Después se encuen-

INTRODUCCIÓN
tra el melanoma nodular, usualmente ocurre ex-
El melanoma es un tipo de cáncer que tiene su clusivamente en la fase de crecimiento vertical.
origen en los melanocitos, los cuales se transfor- Posteriormente, el melanoma lentigo maligno se
man en células de melanoma, este es el cáncer caracteriza por tener células dispersas individual-
de piel más agresivo debido a su rápida capacidad mente a lo largo de la unión dérmica-epidérmica
de metástasis (1). Se han encontrado diferentes y los apéndices de la piel, los signos de exposición
factores de riesgo que contribuyen al desarrollo a radiación ultravioleta (UV) son prominentes. Por
del melanoma, tales como: 1) la exposición a la último, el melanoma lentiginoso acral, en el cual
luz solar que conlleva a una exposición a la ra- las células están de manera individual a lo largo de
diación ultravioleta (UV); este es considerado el la unión dermal-epidermal, como focos confluen-
mayor factor de riesgo para contraer melanoma tes. Este tipo de melanoma surge mayormente en
(2); 2) el historial familiar con melanoma; 3) la sitios acrales, es decir, en las extremidades como
susceptibilidad genética; 4) la inmunosupresión; en el dorso de dedos, manos, falanges, muñecas
5) un gran número de lunares; y 6) la exposición y dedos de los pies; sin embargo, ocasionalmente
a algunos hidrocarburos aromáticos (3). puede ocurrir en las mucosas.
El melanoma se puede dividir en cuatro subtipos El melanoma cutáneo es una importante cau-
de acuerdo a su histopatología (Fig. 1). El primero sa de muerte entre los principales cánceres de
es de extensión superficial (SMM), el cual se carac- piel; según la American Cancer Society el riesgo
teriza por una fase de crecimiento horizontal con de padecer melanoma en personas caucásicas
la formación de melanocitos acomodados en nidos, es de 1 en 38 (2.6%), para los afroamericanos
o unidades aisladas que se disponen en un patrón 1 en 1000 (0.1%) y para los hispanos 1 en 167

*Recibido: 8 de junio de 2021 Aceptado: 4 de febrero de 2022

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Figura 1. Patrones histopatológicos de melanoma. a) El melanoma de extensión superficial es una mancha asimétrica
que tiene bordes irregulares. b) El melanoma nodular comienza como un lunar con superficie elevada y crece
verticalmente. c) El melanoma lentigo maligno surge como un lunar de estructura irregular, conforme pasan los
años crece y cambia de color. d) El melanoma lentiginoso acral aparece como una mancha irregular en las palmas
de las manos o de los pies y también puede cambiar de coloración.

(0.6%); su incidencia mundial es de 15-25 casos no asociado al daño solar crónico (nCSD). En
por cada 100,000 individuos, siendo más común este proceso, el nevo es susceptible a la trans-
en hombres y en personas menores de 50 años formación a melanoma en etapas tempranas de
(4). Actualmente, existen diversos procedimientos la vida, debido a que los melanocitos contienen
para tratar el melanoma que comprenden desde alteraciones que fueron heredadas o adquiridas;
fármacos que activan al sistema inmune, como el es decir, son melanocitos que contienen las mu-
Ipilimumab (anticuerpo anti-CTLA-4), así como taciones necesarias para que aparezca el mela-
tratamientos como la radioterapia y en algunos noma repentinamente sin precursores aparentes.
casos la cirugía (5). Durante el proceso de formación de melanoma
Existen varios modelos que explican el surgi- nCSD, el nevo se convierte en melanoma in situ,
miento del melanoma. Los dos modelos princi- posteriormente, se convierte a melanoma maligno
pales que explican el surgimiento de melanoma invasivo y da lugar al melanoma metastásico;
se diferencian entre sí por el sitio de origen ana- en este escenario, las células tumorales se han
tómico, el grado de exposición acumulada a la esparcido desde el sitio primario y se han esta-
radiación UV, la edad, la carga de mutaciones y blecido en sitios distantes.
el tipo de oncogenes implicados (1, 6). Cuando Por otro lado, se encuentra el melanoma aso-
el melanoma surge por medio de alguna lesión ciado al daño solar crónico (CSD), en el cual no
precursora visible, como la formación benigna existen nevos precursores, solo existen signos de
de nevos (lunares), se conoce como melanoma exposición prolongada a la radiación UV, es decir,
20 Pérez-Calixto M, Anaya-Rubio I, Mota-López C, Macías-Silva M

un cambio degenerativo de las fibras elásticas de

Funciones del TGF-β
la dermis llamada elastosis solar. En este proceso,
los nevos aparecen en las zonas expuestas al sol, El TGF-β pertenece a una superfamilia de proteínas
lo cual implica que la exposición a la radiación UV multifuncionales, que comprende más de 30 facto-
es un iniciador de la formación de nevos y contri- res que pueden ser divididos en varias categorías
buye a la generación de mutaciones en algunos (8, 10), los cuales regulan desde el crecimiento
genes. celular, la formación de hueso y la remodelación de
Las células de melanoma presentan múltiples tejidos, hasta la función del sistema inmunológico
alteraciones o mutaciones genéticas característi- y el proceso de la cicatrización. En los mamíferos
cas del tumor, las cuales afectan a los genes de existen tres isoformas del TGF-β-1, -2 y -3 y de-
las vías de señalización para la proliferación (BRAF, pendiendo del contexto celular, cada una de las
NRAS y NF1), el crecimiento y el metabolismo isoformas puede realizar funciones similares o
(PTEN y KIT), la identidad celular (dominio de inte- diferentes (11).
racción 2 rico en adenina-timina (AT) (ARID2)), la La mayoría de los tipos de células de mamífe-
resistencia a la apoptosis (TP53), el control del ci- ros pueden sintetizar y responder al TGF-β, una
clo celular (inhibidores de la cinasa dependiente de citocina con efectos pleiotrópicos, que permite la
ciclina 2A (CDKN2A) como P16INK4A y P14ARF) reparación de tejidos, mantiene la homeostasis
y la replicación celular (transcriptasas reversa de tisular y evita que los tumores incipientes progre-
telomerasa (TERT)) (1). El rol que desempeñan sen a tumores malignos, debido a que controla la
estas mutaciones en los principales tipos de me- proliferación, la diferenciación, la supervivencia
lanoma ya ha sido ampliamente estudiado (1, 5), y la adhesión celular; además, regula finamente
sin embargo, el completo entendimiento sobre la expresión de algunos de los inhibidores de las
cómo las mutaciones toman el control de estas cinasas dependientes de ciclina CDKs como p21,
vías sigue bajo investigación. p15, p27Kip1 y p57Kip2; las CDKs son enzimas
La desregulación del ciclo celular conduce a la que regulan el correcto desarrollo del ciclo celular.
producción de sus propios factores de crecimiento Al mismo tiempo reprime la expresión de algunos
utilizados de manera autocrina o paracrina. Algu- factores promotores de la proliferación celular
nos de los factores de crecimiento sobre-expre- como c-MYC y como los factores de diferenciación
sados en este tipo de cáncer son: el bFGF (factor (ID). No obstante, cuando esta vía de señalización
de crecimiento de fibroblastos básico), el PDGF se encuentra alterada, puede resultar en una gran
(factor de crecimiento derivado de plaquetas), el variedad de trastornos del desarrollo y de pato-
EGF (factor de crecimiento epidérmico) y el TGF-β logías. En el cáncer, promueve el crecimiento e
(factor de crecimiento transformante-beta) (6, 7). invasión tumoral, además de la diseminación, la
La síntesis y secreción de los diferentes factores metástasis, la transición epitelio-mesénquima y la
de crecimiento por parte de las células de cáncer, evasión del sistema inmune (6, 8, 10).
ha sido un tema importante de estudio para diluci- El TGF-β modula al sistema inmunitario adap-
dar la comunicación intercelular que se establecen tativo promoviendo la expansión de los linfocitos
en este tipo de tumores. Los factores liberados por Treg, los cuales regulan o suprimen a otras célu-
las células de melanoma, como el TGF-β, pueden las para controlar la respuesta inmunitaria. En el
educar a las células del microambiente tumoral microambiente tumoral, el TGF-β puede evitar la
(TEM), para adquirir funciones pro-tumorigénicas, expansión de los linfocitos T cooperadores y ci-
de tal forma que las células del TEM una vez edu- totóxicos, que son específicos para los antígenos
cadas puedan secretar y responder a diferentes tumorales al promover la producción de citocinas
moléculas como proteasas, citocinas, factores de y otros factores proinflamatorios (12), como su-
crecimiento y factores pro-angiogénicos (5). cede con el melanoma B16, en el cual las células
La citocina TGF-β, desempeña un papel impor- Treg generadas inhiben la función citotóxica de las
tante en la regulación de diversos procesos celula- células T CD8+. Además, una amplia evidencia
res, tales como el crecimiento y la muerte celular. sugiere que un entorno rico en TGF-β en los cán-
Las vías de señalización del TGF-β ejercen efectos ceres en etapa tardía, promueve la diferenciación
supresores de tumores en células normales y en de las células T (Th0 o diferenciados) a un fenotipo
un carcinoma temprano; no obstante, a medida Treg. Por ejemplo, el TGF-β junto con otros partici-
que los tumores se desarrollan y progresan, estos pantes como la prostaglandina E2 desencadena la
efectos se pierden, posteriormente, la señalización transdiferenciación de Th17 a Treg en los tumores.
del TGF-β cambia para promover la progresión, Las células Treg utilizan al TGF-β para suprimir las
invasión y metástasis tumoral, es decir, el TGF-β respuestas inmunitarias antitumorales mediante
tiene un rol dual en el cáncer humano (8, 9). el transporte del TGF-β1 latente en su superficie,
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Figura 2. Vías de señalización del Factor de Crecimiento Transformante β (TGF-β). El TGF-β puede realizar
su señalización por una vía canónica, activando a la familia de las proteínas Smad, lo cual conlleva tanto a la
promoción como supresión de tumores, dependiendo del contexto celular. Además, el TGF-β puede regular otras
vías de señalización, que se le conoce como “crosstalk” mediante una señalización no canónica. Entre estas vías se
encuentran PI3K, Rho GTPasa y MAPK, con efectos como el crecimiento celular, la transición epitelio-mesénquima,
la migración y la invasión, dependiendo del contexto celular.

unido a la proteína GARP transmembranal, para de tumores radica en los puntos de interrupción
su posterior activación por las integrinas αV. en la vía de señalización y del contexto en el que
En cuanto a la respuesta inmunitaria innata, ocurre.
el TGF-β puede inhibir la respuesta de las células
natural killers (NK), las cuales se encargan de
Vía de señalización del TGF-β
eliminar a las células infectadas por virus y a las
células tumorales. La vía de señalización del TGF-β La vía de señalización canónica del TGF-β ha sido
bloquea la función de las NKs a múltiples niveles; ampliamente estudiada por diversos autores (6,
por ejemplo, disminuye la expresión de algunas 10, 15), la cual se describe brevemente: comienza
citocinas como IFN-γ inhibiendo así las respuestas con la unión del TGF-β activo al receptor tipo II, el
de los linfocitos Th1 (linfocitos ayudadores), este cual une al receptor tipo I formando un complejo
mecanismo es contrarrestado por señales inflama- heterotetramérico de dos moléculas del receptor
torias, además, la vía de señalización del TGF-β tipo I y dos del tipo II. Cuando esto ocurre, el
inhibe la expresión de NKG2D y NKp30, dos recep- receptor tipo II transfosforila al receptor tipo I
tores de superficie de las células NK que median en el dominio GS. Esta fosforilación permite que
el reconocimiento de las células transformadas el receptor tipo I se active y pueda transmitir
malignas y estresadas (13-14). las señales del TGF-β al interior de la célula por
Se cree que las células tumorales pueden evadir medio de las proteínas Smad (Fig. 2), las cuales
los efectos supresores del TGF-β, ya sea por la son factores transcripcionales que controlan la
inactivación de los componentes centrales de la expresión de más de 500 genes. El receptor tipo
vía, como los receptores del TGF-β o las proteínas I del TGF-β fosforila a dos proteínas, llamadas
Smad, o bien por alteraciones que inhabilitan sus Smad2 y Smad3 (R-Smads). Está reportado que
funciones supresoras de tumores (10). La dualidad la fosforilación de las R-Smad requiere al receptor
de esta vía para promover o suprimir el desarrollo del tipo I que a su vez es activado por el receptor
22 Pérez-Calixto M, Anaya-Rubio I, Mota-López C, Macías-Silva M

tipo II. Las R-Smad son un sustrato directo de los comparación con las células de melanoma de ori-
receptores del TGF-β y su fosforilación ocurre en gen primario (7, 17).
el motivo SXS del carboxilo terminal de las Smad El TGF-β es capaz de activar su vía de señaliza-
(15). Además, existen algunas proteínas que se ción e inducir la transcripción dependiente de las
encuentran en la membrana plasmática y que Smad en células de melanoma (18, 19). La fosfo-
pueden actuar como correceptores del TGF-β; rilación de Smad3 ha sido detectada en células de
estos correceptores unen al ligando y forman melanoma in vitro, lo que sugiere una activación
complejos con los receptores TRβII o TRβI. Por lo constitutiva de los receptores de TGF-β en este
que la transmisión de la señal se facilita (6, 16). La cáncer (14), ya que la vía de señalización comienza
señalización del TGF-β puede ser facilitada por sus por la fosforilación de las proteínas R-Smad como
receptores tipo III como el betaglicano o la endo- Smad3, que son un sustrato directo del receptor
glina (CD105). La endoglina media la señalización tipo I (15, 20).
del TGF-β1 por medio de la unión del TGF-β1 al Se han sugerido algunos mecanismos para
receptor ALK1. En las células de melanoma que explicar la posible atenuación o inhibición de la
expresan la endoglina, cuando se une al TGF-β, señalización del TGF-β en células de melanoma.
regula la actividad antiproliferativa (6, 8). Existen algunas proteínas que se encuentran en la
El TGF-β puede activar a otras vías indepen- membrana plasmática y que pueden actuar como
dientes de las SMADs, conocidas como vías no ca- correceptores en la vía de señalización del TGF-β,
nónicas, tales como: la cascada de MAPKs (ERK1, como el betaglicano o la endoglina (CD105). Estos
JNK, p38), así como la activación de proteínas G correceptores unen al ligando y forman comple-
monoméricas como Rho, Cdc42, Rac y Ras, y la jos con los receptores TβRII o TβRI, por lo que la
activación de la vía de PI3K (11), las cuales pueden transducción de la señal se facilita. La endoglina
promover la función oncogénica de esta citocina y media la señalización del TGF-β1 por medio de la
el desarrollo de tumores (Fig. 2) (10). unión del TGF-β al receptor tipo I llamado ALK1
(21). En las células de melanoma, la endoglina se
une al TGF-β1 (6, 8, 16, 22).
TGF-β en melanocitos y melanoma
En células de melanoma deficientes de filamina,
El TGF-β actúa como un potente inhibidor de la una proteína de unión a la actina del citoesqueleto,
proliferación y la diferenciación celular en los la señalización del TGF-β /Smad es defectuosa,
melanocitos normales. Los efectos supresores del lo que sugiere que la filamina puede unir a las
TGF-β durante la fase inicial de la carcinogénesis Smads y puede servir como proteína de anda-
son principalmente mediados por la inducción de mio que permite la localización de las proteínas
programas citostáticos. El TGF-β sobreregula la Smads cerca de los receptores de la superficie
expresión de los inhibidores de CDKs (p21, p15, celular para su fosforilación y activación (6, 11).
p27Kip1 y p57Kip2), mientras que reprime la Asimismo, altos niveles de las oncoproteínas Ski
expresión de los factores que favorecen la pro- y SnoN también son detectados en el melanoma.
liferación, incluidos c-MYC y los inhibidores de la Estas proteínas son potentes inhibidores de la
diferenciación (ID); además regula la expresión de señalización del TGF-β, actúan tanto en el núcleo
varios genes pro-apoptóticos, los cuales contribu- celular, en donde reclutan a otros correpresores
yen a la supresión de tumores (17). transcripcionales para inhibir a los complejos de
La expresión y secreción de varias isoformas Smad, como también funcionan en el citoplasma
del TGF-β se han identificado en melanocitos no en donde secuestran a las proteínas Smad (23-
tumorales, nevos y en melanoma (6, 8). Los me- 24). La expresión alta de estos inhibidores de la
lanocitos normales solo expresan TGF-β1, mien- vía del TGF-β, puede parecer un mecanismo obvio
tras que las células de melanoma expresan las para que los melanocitos evadan la vía del TGF-β
tres isoformas del TGF-β; sin embargo, el TGF-β2 por su actividad inhibidora; no obstante, se ha
es expresado heterogéneamente en melanomas encontrado que, en algunas líneas celulares de
primarios y metastásicos, mientras que el TGF-β3 melanoma, el silenciamiento de Ski y de SnoN
es expresado uniformemente. Se sugiere que inhibe el crecimiento tumoral (25). Además, el
las isoformas TGF-β2 y TGF-β3 tienen un papel TGF-β es un potente y rápido inductor de la degra-
fundamental durante la progresión de nevos a dación proteosomal de Ski y SnoN en varias líneas
melanomas. Además, existe una correlación entre celulares cancerosas, entre ellas, el melanoma.
la expresión del TGF-β2 y el grosor del melano- Sin embargo, esto indica que el mecanismo por
ma y la invasión (1). Se ha demostrado que las el cual las células de melanoma pueden evadir a
poblaciones de células de melanoma metastásico las señales anti-proliferativas del TGF-β es muy
exhiben una respuesta disminuida al TGF-β en complejo.
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Por otro lado, las células de melanoma secretan pequeño (50-150 nm), proceden del interior de los
altos niveles de TGF-β que actúa en las células del cuerpos multivesiculares (MVB) que se han fusio-
microambiente tumoral, para iniciar o potenciar nado con la membrana plasmática y son liberados
varios procesos. Por ejemplo, en células tumorales de manera constitutiva al microambiente tumoral
epiteliales, la vía del TGF-β promueve un paso crí- y a la circulación (29).
tico para el progreso del cáncer, el cual convierte a La carga molecular puede ser transferida a
las células epiteliales en células del tipo mesenqui- otras células cancerosas, así como también a
mal, con capacidad de movilidad e invasión. Este otras células receptoras normales (célula del
mecanismo se le conoce como transición epitelio- estroma), provocando que las células receptoras
mesénquima (EMT), por el cual las células de cán- experimenten cambios fenotípicos que promuevan
cer viajan del tumor primario hacia otras regiones, diferentes aspectos de la progresión del cáncer
para convertirse en un cáncer metastásico (1, 6, (Fig. 4). El contenido puede variar según la célula
9, 26). Se ha demostrado que el TGF-β promueve de origen, la etapa de desarrollo de la enfermedad
la EMT a través de un aumento en la expresión de y la respuesta a diversas terapias.
la metaloproteasa de matriz -9 (MMP9). Además,
en la fase de crecimiento de radial a vertical del
Determinar porqué se producen las EVs, es
melanoma, las células de melanoma experimen-
otro campo de estudio
tan un proceso llamado pseudo-EMT, en el que
adquieren una morfología de tipo fibroblasto. En Las EVs dan lugar a procesos de diferenciación
este contexto, se demostró que el TGF-β promue- e inmunorregulación (31-32). Las células de
ve este proceso de pseudo-EMT en las células de melanoma pueden liberar una gran cantidad de
melanoma a través de la regulación de MMP9 y de proteínas al medio extracelular a través de las
la expresión de las integrinas β1 y β3, además de EV del tipo exosomas. En el desarrollo tumoral,
la disminución del marcador epitelial E-cadherina los exosomas son capaces de transferir proteínas
(26). Asimismo, se ha encontrado que SMAD7 pro-metastásicas a las células circundantes
induce la degradación de β-catenina y promueve (33). Algunas investigaciones han demostrado
interacciones homotípicas con N-cadherina entre que los exosomas derivados del melanoma
las células de melanoma, para estabilizar su aso- metastásico son capaces de transferir una
ciación con los fibroblastos vecinos (6, 28). oncoproteína identificada como Met a las células
El TGF-β también induce la expresión de inte- circundantes; no obstante, los exosomas pueden
grinas, de proteasas como catepsinas B y de pro- viajar a células distantes para preparar el nicho
teínas remodeladoras de la matriz como SPARC, pre-metastásico para la formación de nuevos
que pueden estar involucradas en el proceso de tumores en el sitio. La transferencia de esta
EMT. oncoproteína da como resultado un aumento
significativo de la metástasis, esto ocurre una
vez que se educaron a las células progenitoras de
Vesículas extracelulares tumorales en el
la médula ósea por medio de una transferencia
melanoma
horizontal de exosomas para que adquieran un
En la última década han aumentado los estudios de fenotipo pro-metastásico. Otra de las proteínas
la secreción de la citocina TGF-β1 por las células de enriquecida en los exosomas de melanoma es
melanoma, a través de unas partículas llamadas la Rab27a, que también promueve la metástasis
vesículas extracelulares (EVs) (26-27), las cuales (34-35). Además, los exosomas derivados
son liberadas por casi todo tipo de células y se sabe del melanoma, son capaces de promover la
que transportan diversos tipos de moléculas (car- angiogénesis por la inducción de la formación
ga molecular): incluyendo proteínas de superficie de esferoides endoteliales. La expresión de Wnt
celular, citosólicas y nucleares, así como transcri- aumenta en las células de melanoma e induce
tos de RNA, microRNA (miRNAs) y fragmentos de una rápida liberación de exosomas cargados con
DNA. Existen tres clases de EV: los exosomas, las factores pro-angiogénicos, como la interleucina-8
microvesículas (MVs) y los cuerpos apoptóticos, (IL-8) y el factor de crecimiento de endotelio
las cuales son diferenciadas de acuerdo con su vascular (VEGF). De manera similar, los exosomas
tamaño y biogénesis. Las dos clases principales de derivados de células de melanoma que contienen
EV son las microvesículas (MVs) y los exosomas; al miRNA-9 son internalizados fácilmente por
las MVs son generadas a partir de la membrana las células del endotelio, lo que promueve la
plasmática por gemación al exterior y fisión (Fig. angiogénesis y posteriormente la metástasis de
3), son de tamaño aproximado de 200-1000 nm; las células cancerosas por la activación de la vía
mientras que los exosomas son de tamaño más JAK-STAT (35).
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Figura 3. Biogénesis de las vesículas extracelulares. Durante la biogénesis de las EV es posible empaquetar
selectivamente proteínas, lípidos, RNAs o incluso fragmentos de DNA, los cuales se podrían volver parte de la
membrana o del contenido de la vesícula; por lo cual su contenido refleja su origen y les da el potencial como
biomarcadores. La cantidad del material llevado dentro de la EV es extremadamente pequeño, al igual que el
número de vesículas que llevan biomoléculas particulares a ciertas poblaciones celulares, por lo cual se asume que
las células receptoras tienen herramientas de reconocimiento altamente específicas y eficientes (30-31).

Las EV derivadas del melanoma son capaces antígenos (APC). El TGF-β disminuyó la expresión
de transportar el TGF-β y dirigirlo a las células del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)
blanco, como células endoteliales, del sistema clase I y II, así como de las moléculas CD40 y
inmune e incluso a las mismas células cancerosas CD86. El MHC y las moléculas CD40 y CD86 están
(Fig. 4). Algunas investigaciones han demostrado asociadas directamente con la activación del
el rol que desempeña el TGF-β en las EV. En 2018, sistema inmune adaptativo, específicamente de las
Park y colaboradores (36) identificaron que los células T citotóxicas, las cuales pueden suprimir el
exosomas producidos por células de melanoma crecimiento tumoral (37).
en condiciones de hipoxia, están enriquecidos con Además, se ha demostrado que los exosomas de
TGF-β (en sus distintas isoformas 1, -2 y -3) y con melanoma afectan la diferenciación celular, ya que
otras moléculas moduladoras del sistema inmune promueven el cambio fenotípico de los fibroblastos
que median el reclutamiento de monocitos/ a miofibroblastos, lo que facilita el crecimiento
macrófagos y la inmunosupresión del huésped; tumoral, la angiogénesis y la metástasis. Se necesita
en algunos casos se encontró de 4-6 veces más más investigación para identificar el mecanismo
cantidad de TGF-β secretado en exosomas bajo molecular por el cual los exosomas promueven o
condiciones de hipoxia, en comparación con las inhiben la diferenciación de los fibroblastos.
células normales, sugiriendo que los exosomas Cabe mencionar que los exosomas y las
liberados por un melanoma hipóxico pueden microvesículas pueden ser usadas en aplicaciones
ejercer efectos más potentes sobre la inmunidad clínicas para diagnóstico, por ejemplo, conocer
del huésped. las cantidades y el contenido de las EV liberadas
Asimismo, se encontró que el TGF-β transportado por las células tumorales puede dar información
mediante EV de melanoma puede inducir un potencial acerca de la etapa de la enfermedad en
fenotipo supresor de las células presentadoras de la que se encuentra el paciente.
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Figura 4. Secreción de la citocina TGF-β1 por las células de melanoma a través de EVs. Las EVs transportan
diversas cargas moleculares, como proteínas de superficie celular, citosólicas y nucleares, así como ácidos nucleicos.
La carga puede ser transferida a otras células cancerosas, así como también a otras células del estroma, lo que
conlleva a que experimenten cambios fenotípicos. Las células de melanoma pueden secretar proteínas por medio
de exosomas, los cuales son capaces de transportar al TGF-β y dirigirlo a otras células en el TME y activar su vía de
señalización. Los exosomas derivados de melanoma afectan la diferenciación celular, ya que promueven el cambio
de los fibroblastos a miofibroblastos, lo que facilita el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la metástasis.

las EV de origen tumoral y cómo son captadas por

Conclusiones
las células receptoras. Por lo que a pesar de los
En los últimos años se ha hecho un gran esfuerzo esfuerzos para lograr comprender el rol del TGF-β
para comprender a las vías de señalización impli- en el melanoma, aún existe un campo grande de
cadas en la iniciación, desarrollo y progresión del estudio para su total comprensión.
melanoma. La vía de señalización de la citocina
TGF-β en el melanoma es de gran importancia para
Agradecimientos
la progresión e invasión del cáncer, debido a que
está citocina es secretada no solo por los melano- Nuestro trabajo está apoyado por el proyecto
citos, sino también por las células del microam- PAPIIT IV200220 de la DGAPA/UNAM. Isabel A.
biente tumoral, y además porque puede viajar a Anaya Rubio fue apoyada por una beca de CO-
través de las vesículas extracelulares y llegar a NACyT para sus estudios de maestría en Ciencias
distintas células blanco. Algunas investigaciones Bioquímicas de la UNAM. Mitzi P. Pérez Calixto está
se encuentran en desarrollo para dilucidar el me- apoyada por una beca posdoctoral de la DGAPA/
canismo por el cual el TGF-β es transportado por UNAM.
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