e podría afirmar que la abundante bibliografía sobre las bases moleculares del cáncer ha superado, incluso, el

crecimiento de los tumores más malignos. Es fácil que investigadores y es-tudiantes se pierdan en este bosque
creciente de información. Por tanto, a continuación, se revisan algunos de los principios fundamentales como punto
de partida para una consideración más detallada de las bases genéticas del cáncer.•
Comoyasehacomentado,en el corazón de la carcinogenia yace el daño genético no mortal. Este daño genético
(o mutación) puede adquirirse por la acción de agentes ambientales, como productos químicos, radiaciones o virus,
o heredarse en la línea germinal. La hipótesis genética del cáncer implica que una masa tumoral es consecuencia de
la expansión clonal de una única célula progenitora que ha sufrido un daño genético (es decir, los tumores son
monoclonales). Estas expectativas se han observado en todos los tumores cuya secuencia genómica ha sido
analizada sistemáticamente.• Lasprincipalesdianasdelaslesionesgenéticassoncuatro clases distintas de
genes reguladores normales —protooncogenes (promoción del crecimiento), genes supresores tumorales (inhibición
del crecimiento), genes de regulación de la muerte celular pro-gramada (apoptosis) y genes relacionados con la
reparación del ADN—. Tal como se describe a continuación, y en términos de crecimiento y supervivencia, las
alteraciones genéticas de las células tumorales, en conjunto, les confieren ciertas ven-tajas sobre las células no
tumorales.• Losoncogenes son genes que inducen la aparición de un fenotipo transformado cuando se expresan
en las células. En la historia de la oncología supuso un gran avance descubrir que la mayoría de los oncogenes están
mutados o mues-tran una sobreexpresión de versiones de genes celulares normales, que se denominan
protooncogenes. La mayoría de los oncogenes conocidos codifican factores de transcrip-ción, proteínas reguladoras
del crecimiento o proteínas que participan en la supervivencia de la célula, así como en las interacciones célula-
célula y célula-matriz. Se consideran dominantes porque la mutación de un único alelo puede inducir la
transformación celular.• Losgenes supresores tumorales son genes que suelen impedir el crecimiento
descontrolado. Si mutan o desaparecen de la célula, permiten el desarrollo del fenotipo transformado.
Normalmente, ambos alelos de los genes supresores tumo-rales deben estar dañados para que se produzca la trans-
formación. No obstante, en un trabajo reciente se ha demos-trado claramente que, en algunos casos, la pérdida de
un único alelo de un gen supresor tumoral puede favorecer la transformación (haploinsuficiencia).•
Aefectosprácticos,losgenessupresorestumoralessecla-sifican en dos grupos, «gobernadores» y
«guardianes». Los «gobernadores» son los genes supresores tumorales clásicos, como RB, en los que la mutación
provoca la transformación al eliminar un freno importante de la proliferación celular. Por su parte, los genes
«guardianes» son los responsables de la detección del daño del genoma. Algunos de esos genes inician y coordinan
una compleja «respuesta de control del daño» que provoca el cese de la proliferación o, cuando el daño es
demasiado grande como para ser reparado, induce la apoptosis. En este grupo, el gen TP53, el denominado
«guardián del genoma», es un prototipo de gen supresor tumoral. Otros genes guardianes participan directamente
en el reconocimiento y la reparación de algunos tipos específicos de daños del ADN. Se trata de genes que han
mutado en los síndromes autosómicos recesivos de reparación del ADN. La mutación de TP53 o de otros detectores
de daños del genoma no provocan directamente la transformación de las células: la pérdida de la función de
guardián no afecta directamente a la proliferación celular o a la apoptosis, sino que permite y acelera la adquisición
de mutaciones en los oncogenes y genes supresores tumorales que, finalmente, provocará el desarrollo de un
cáncer. Este incremento de la tasa de muta-ciones a menudo se conoce como fenotipo mutador.•
LosgenesqueregulanlaapoptosisylareparacióndelADNpueden actuar como protooncogenes (la pérdida
de una copia es suficiente) o como genes supresores tumorales (con la pérdida de ambas copias).Varios tipos de
alteraciones pueden afectar a los genes que causan un cáncer y conducir a la transformación celular (como se
describe en la sección siguiente). A continuación, se comentan las distintas lesiones genéticas que subyacen a la
mutación de genes en el cáncer
La diseminación de los tumores es un proceso complejo que implica una serie de pasos secuenciales conocidos como
cascada invasión-metástasis (fig. 5-27), que consiste en invasión local, intravasación hacia la sangre y los vasos
linfáticos, recorrido de la vasculatura, extravasación desde los vasos, formación de micrometástasis y crecimiento
de las micrometástasis en tumores macroscópicos. De manera previsible, esta secuencia de pasos puede ser
interrumpida en cualquier etapa por factores relacionados con el huésped o con el tumor. Para el objetivo de la
discusión, la cascada metastásica puede dividirse en dos fases: 1) invasión de la MEC, y 2) diseminación vascular y
alojamiento de células tumorales.Invasión de la matriz extracelularComo es bien sabido, los tejidos humanos se
organizan en varios compartimentos separados entre sí por dos tipos de MEC: membranas basales y tejido
conjuntivo intersticial (v. capítulo 2). Aunque organizados de manera diferente, cada uno de estos componentes de
la MEC está formado por colá-genos, glucoproteínas y proteoglucanos. Las células tumorales deben interaccionar
con la MEC en varias fases de la cascada metastásica (v. fig. 5-27). Un carcinoma, en primer lugar, debe romper la
membrana basal subyacente, a continuación atra-vesar el tejido conjuntivo intersticial y, por último, acceder a la
circulación por penetración en la membrana basal vascular. Este ciclo se repite cuando embolias de células
tumorales se extravasan en un foco distante. Por tanto, para metastatizar, una célula tumoral debe pasar por
diferentes membranas basales celulares, además de sortear al menos dos matrices intersticiales. La invasión de la
MEC es un proceso activo que requiere cuatro pasos (fig. 5-28

El primerpasodelacascadametastásicaesunaliberación de las células tumorales. Como se ha descrito antes,

las E-cadherinas actúan como colas intracelulares y sus por-ciones citoplásmicas se unen a la b-catenina (v. fig. 5-
24). Las moléculas adyacentes de E-cadherina mantienen las células juntas; además, como ya se señaló, la E-
cadherina puede transmitir señales anticrecimiento por secuestro de b-catenina. La función de la E-cadherina se
pierde en casi todos los tumores malignos epiteliales por inactivación mutacional de los genes de E-cadherina, por
activación de los genes de b-catenina o por expresión inadecuada de los factores de transcripción SNAIL y TWIST,
que suprimen la expresión de E-cadherina.•

Elsegundopasodelainvasiónesladegradación local de la membrana basal y del tejido conjuntivo intersticial.

Las células tu-morales secretan enzimas proteolíticas o bien inducen células del estroma (p. ej., fibroblastos y células
inflamatorias) para que elaboren proteasas. En la invasión por células tumorales se ha involucrado a múltiples
familias de proteasas distintas, como metaloproteinasas de matriz (MMP), catepsina D y urocinasa (un activador del
plasminógeno). Las MMP regu-lan la invasión tumoral no solo mediante la remodelación de componentes insolubles
de la membrana basal y de la matriz intersticial sino también por la liberación de factores del crecimiento
secuestrados en la MEC. De hecho, los productos de la degradación del colágeno y los proteoglucanos tienen
también efectos quimiotácticos, angiógenos y de promoción del crecimiento. Por ejemplo, la MMP-9 es una
gelatinasa que escinde el colágeno de tipo IV de la membrana basal epitelial y vascular; también estimula la
liberación de VEGF a partir de depósitos secuestrados por la MEC. Mientras los tumores benignos de mama, colon y
estómago muestran escasa actividad de colagenasa de tipo IV, los malignos de igual localización muestran
hiperexpresión de la enzima. Al mismo tiempo, las concentraciones de inhibidores de metaloproteinasa están
disminuidas, con lo que el equilibrio se decanta en gran medida a favor de la degradación de los tejidos. De hecho,
en numerosos tumores se ha observado una hiperexpresión de MMP y de otras proteasas.

Eltercerpasodelainvasiónconsisteenalteraciones de la unión de las células tumorales a las proteínas de la

MEC. Las células epiteliales normales expresan receptores (p. ej., integrinas) para colágenos y laminina de la
membrana basal que están polarizados en su superficie basal; estos receptores ayudan a mantener las células en un
estado en reposo y diferenciado. La pérdida de adhesión en las células normales provoca una inducción de la
apoptosis; sin embargo, no debe sorprender que las células tumorales sean resistentes a esta forma de muerte
celular. Además, la matriz misma se halla modificada, de forma que favorece la invasión y las metástasis. Por ejem-
plo, la escisión de las proteínas de la membrana basal de colágeno de tipo IV y laminina por MMP-2 o MMP-9 genera
nuevos lugares que se fijan a los receptores en las células tumorales y que estimulan su migración.

Lacitocinesis es el paso final de la invasión, en el que las células tumorales son empujadas a través de membranas
basales degradadas y zonas de proteólisis de la matriz. La migración es un proceso complejo, de múltiples pasos, que
incluye muchas familias de receptores y proteínas de se-ñalización que, finalmente, comprimen el citoesqueleto de
actina. Este movimiento parece estar potenciado y dirigido por citocinas derivadas de las células tumorales, como los
factores de motilidad autocrinos. Además, los productos de escisión de los componentes de la matriz (p. ej.,
colágeno, laminina) y algunos factores de crecimiento (p. ej., factor de crecimiento similar a la insulina de tipos I y II)
tienen activi-dad quimiotáctica para las células tumorales. Las células del estroma también producen efectores
paracrinos de motilidad celular, como el factor de crecimiento de los hepatocitos/factor de dispersión (HGF/SCF),
que se unen a receptores en las células tumorales. Las concentraciones de HGF/SCF están elevadas en los bordes
avanzados del glioblastoma multiforme, un tumor cerebral muy invasivo, lo que confirma su intervención en la
motilidad.Más recientemente se ha evidenciado que las células del es-troma que rodean las células tumorales no
representan sim-plemente una barrera estática para que estas la atraviesen, sino que más bien constituyen un
ambiente variable en el que las señales recíprocas entre las células tumorales y las del estroma favorecen o dificultan
la génesis. Las células del estroma que interactúan con los tumores son las células inmunitarias innatas y las
adaptativas (v. más adelante), así como los fibroblastos. Diversos estudios han demostrado que los fibroblastos
asocia-dos a tumores muestran una expresión modificada de los genes que codifican las moléculas de la MEC,
proteasas, inhibidores de proteasas y diversos factores de crecimiento. Por tanto, las células viven en un entorno
complejo y siempre cambiante formado por la MEC, los factores de crecimiento, los fibroblastos y las células
inmunitarias (con cruces significativos entre todos los componentes). Los tumores que más fácilmente se desarro-
llan son los que pueden cooptar y adaptar este entorno a sus propios fines corruptos

1. Invasión y migración celular: Las células cancerosas adquieren la capacidad de alterar su

citoarquitectura y remodelar el entorno extracelular para facilitar la invasión a través de
tejidos circundantes. Esto involucra la activación de vías de señalización como las vías de
cinasas dependientes de mitógenos (MAPK) y las vías de señalización de PI3 quinasa/AKT.
2. Proteólisis y degradación de la matriz: Las células cancerosas secretan enzimas como
metaloproteinasas de matriz (MMPs) que degradan la matriz extracelular, permitiendo la
migración de las células hacia los vasos sanguíneos y linfáticos.
3. Angiogénesis: Para crecer y prosperar en tejidos distantes, las células cancerosas necesitan
estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos. La angiogénesis se logra mediante la
liberación de factores de crecimiento vascular, como el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF).
4. Intravasación y extravasación: Las células cancerosas deben moverse a través de la pared
del vaso sanguíneo (extravasación) para colonizar un órgano distante. Esto implica la
interacción con las células endoteliales y la regulación de las uniones celulares y la
adhesión.
5. Microambiente premetastásico: Las células cancerosas pueden modificar el
microambiente del órgano objetivo antes de llegar allí. Se cree que liberan exosomas y
factores de señalización que preparan el nicho metastásico para su colonización.
6. Factores de adhesión y migración: Las moléculas de adhesión como las integrinas y las
selectinas juegan un papel importante en la interacción de las células cancerosas con las
células endoteliales y otros componentes del microambiente.
7. Escape inmunológico: Las células cancerosas pueden evadir la respuesta inmunológica del
cuerpo a través de diferentes mecanismos, como la supresión de las células inmunitarias o
la expresión de moléculas de superficie que evitan el reconocimiento inmunitario.
8. Cambio en la expresión génica: Las células cancerosas pueden alterar la expresión génica
para adquirir características que favorezcan la invasión, la migración y la supervivencia en
un entorno distante.