Unidad Ii TF PDF

Universidad de Concepción
UNIDAD II
Solventes de uso farmacéutico, soluciones hidroalcohólicas, envases y
estabilidad de formas farmacéuticas
TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA I
VALENTINA VALDÉS SILVA
[email protected]
Tecnología Farmacéutica I
S1-2022
SOLVENTES NO ACUOSOS DE USO FARMACÉUTICO

Cuando vemos solventes no acuosos, tenemos que pensar que se aplican para disolver (o no
necesariamente) principios activos insolubles o muy poco solubles en agua, también tenemos
principios activos que son inestables, este podría ser muy soluble en agua, pero es inestable y sufre
hidrólisis, por lo que luego de un tiempo se pierde una cantidad importante de principio activo. Otro
uso de los solventes no acuosos es para modular o prolongar la absorción, no siempre es necesario
disolver el principio activo, a veces se desea generar una forma farmacéutica tipo suspensión, por
ejemplo, para desarrollar un sistema de inyección depósito (penicilina benzatina).
Se deben tener las siguientes consideraciones con este tipo de solventes:
ü Toxicidad
Hay porcentajes máximo de uso de acuerdo a estudios toxicológicos que se realizan en modelos
animales, aunque se trabaja a dosis mucho más bajas que las que se pueden considerar letales en
humanos, pero es importante tenerlo en consideración.
ü Irritación (de mucosas, por ejemplo)
ü Sensibilización
ü Inactividad fisiológica y farmacológica
ü Inflamabilidad
ü Costo
Cuando se formula a escala de laboratorio, la preformulación de una forma farmacéutica puede ser
buena desde el punto de vista del matraz, vaso precipitado y el mesón de laboratorio, pero al
momento de escalar la preparación, se vuelve costosa desarrollarla. Por ello, también se debe tener
juicio al hacer una elección apropiada y muchas veces se tiene que optar por caminos que limiten a
usar formas farmacéuticas que no son las más óptimas, pero si lo son desde el punto de vista costo-
efectividad.
ü Estabilidad
ü Compatibilidad (en formulación)
Hay una filosofía asociada, siempre se parte desde lo simple a lo complejo, sería fácil comprar un
vehículo estructurado que viene listo para preparar y se usa como medio para disolver, suspender,
etc., pero comprarlo es costoso y desde un punto de vista práctico no es muy útil.
Pero al hacerlo de una forma metódica y partiendo de lo simple, el tipo de preparado que busco, el
público objetivo, la vía de administración, etc., se comienza a hacer una discriminación de factores
que permite llegar a obtener un producto que tenga las características deseadas y al llegar a un
camino límite, se puede añadir una capa más de complejidad que permita mejorar lo que ya se tiene
hasta llegar a la fórmula deseada.
Es por esto que es importante siempre partir desde lo simple hasta lo complejo dependiendo de la
solubilidad requerida. Se tiende a pensar que todo debe estar en solución y esto no es así, porque
hay formas farmacéuticas en las cuales los principios activos no están disueltos, sino que están
suspendidos y una suspensión tiene la ventaja de que el principio activo está expuesto a menos
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hidrólisis porque no se encuentra disuelto. En este sentido siempre se debe tener en cuenta qué es
lo que quiero conseguir como producto final y cómo lo relaciono con la solubilidad. Por ejemplo, si
hablamos de gotas orales en las cuales necesito una gran cantidad de principio activo disuelto, como
el paracetamol infantil en gotas, se consigue con una mezcla de solventes orgánicas.
Otro factor importante es el control del pH, los
principios activos en general son ácidos o bases Concentración Volumen
débiles, en su mayoría son bases débiles, lo que
significa que a pH ácido estarán hidrolizados y lo
más probable es que la solubilidad aumente,
debiendo conseguir un equilibrio, pero a veces la
Presentación come
solubilidad no siempre está relacionada con la rcial
estabilidad. Si trabajo a pH más ácido, puede que el
principio activo sea más inestable que si trabajo a
Fármaco disuelto Contener dosis ad
ulto total.
pH más alcalino. Volumen superior
(por
ejemplo: 30mL)
Otro balance que se debe considerar es el de la
concentración y el volumen. Por ejemplo, tenemos 5mL - decenas de Dosis mínima pediá
tri
mL contenida en volum ca
un principio activo X con una solubilidad de medible (por ejemp
en
lo:
10mg/L, la dosis que debo administrar a un 0,25mL-1mL)
paciente son 100mg, ¿cuántos L se deben

administrar? Son 10L cada administración, por lo
que es poco práctico y aquí es donde se tiene que
pensar en la concentración y el volumen.
Partimos con el control del pH, tenemos un principio activo que
Cosolventes es soluble en agua y su solubilidad es pH dependiente. El
Acuoso (pH 2-10) acuoso/orgánico problema de usar agua como solvente es que podemos encontrar
(pH 2-10)
microorganismos, lo cual limita mucho la elección de un sistema
acuoso.
Para subsanar este inconveniente, se usa un cosolvente en el cual
Acuoso el principio activo sea soluble y que permita a su vez mantener
complejado (pH 2- Emulsión O/W las características de la preformulación. Reduzco el contenido de
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agua, aumento el solvente orgánico y permite ganar estabilidad
y, quizás, reducir la probabilidad de que los microorganismos
proliferen tan rápido.
Sistema Si estas alternativas comienzan a fallar, tenemos vías hasta que

Microemulsión
autoemulsionante nos encontramos con un problema en el cual el principio activo
simplemente no se puede formular con un sistema homogéneo,
se pasa a otros métodos de formulación que consisten en el desarrollo de emulsiones, donde el
principio activo está dispersado en una fase oleosa en el caso de la emulsión O/W. Se puede llegar
hasta el sistema autoemulsionante.
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Desarrollo de una cápsula blanda:
Solvente orgánico Triglicérido cadena Triglicérido cadena Solvente orgánico

acuosoluble larga mediana insoluble en agua
Solvente orgánico Sistema

Triglicérido + TA Microemulsión
+ TA autoemulsionante
Cuando pienso en solventes orgánicos como excipientes de la forma farmacéutica, tenemos

aquellos que son solubles en agua y muchos de ellos sirven para la formulación de formas
farmacéuticas orales:
ü Etanol
ü Glicerina
ü Polietilenglicol 300 y 400
ü Poloxamer 407
ü Propilenglicol
ü Transcutol® HP (DEG purificado monoetil éter)
Tenemos también aquellos insolubles en agua:
ü Aceite de maíz (mono-di-triglicéridos)
ü Gliceril mono linoleato
ü Gliceril mono oleato
ü Ésteres de glicerol y ácidos grasos
ü Monoglicéridos de cadena media
ü Diglicéridos de cadena media
ü Ácido oleico
ü Polietilenglicol 300 diésteres de propilenglicol de ácidos caprílico y cáprico
ü Poligliceriloleato
ü Propilenglicol mono laurato
ü Ácidos grasos de soya
ü D-α-tocoferol
ü Miristato de isopropilo
Triglicéridos:
ü De cadena larga:
Ø Aceite de castor
Ø Aceite de maíz
Ø Aceite de semilla de algodón
Ø Aceite de oliva
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Ø Aceite de maní
Ø Aceite de menta
Ø Aceite de Raps
Ø Aceite de sésamo
Ø Aceite de soya
Ø Aceite de soya hidrogenado
Ø Aceites vegetales hidrogenados
ü De cadena media:
Ø TG Caprilico / caprico, Miglyol 812®
Ø TG derivados de aceite de coco o de semilla de palma
Etanol (94,9-96,6%v/v): ampliamente utilizado como disolvente, vehículo, materia de prima de
síntesis, desinfectante, antiséptico, etc. Debe ser declarado obligatoriamente en formulaciones
farmacéuticas por riesgo de que se administra en:
ü Pacientes con problemas hepáticos
ü Alcoholismo
ü Epilepsia
ü Mujeres embarazadas
ü Niños
El alcohol que se utiliza para formulaciones de administración oral o inyectables es alcohol potable,
es decir, que se puede tomar. El alcohol desnaturalizado es aquel etanol al cual se le coloca un
compuesto que produce aversión a la ingesta.
Por ejemplo, se utiliza como cosolvente en formulaciones para aumentar la solubilidad de
heterósidos cardiotónicos (digoxina). El Valpin, un antiespasmódico, es una mezlca de octatropina
con fenobarbital, cada mL de solución contiene:
ü Metilbromuro de Octatropina (anisotropina) 2mg
ü Fenobarbital 1,6mg
ü Excipientes: alcohol puro, sacarina sódica, glicerol sorbitol solución, esencia frutal,
colorante FD y C rojo N°40, agua purificada.
Polioles: tienen la ventaja de ser los disolventes de muchos principios activos, también sirven como
estabilizantes y antisépticos cuando se usan a determinadas concentraciones. Ejemplos:
propilenglicol y glicerina.
ü El propilenglicol es un buen disolvente de parabenos, compuestos que se utilizan como
preservantes en formulaciones orales porque evitan el crecimiento microbiano.
ü Se ha visto que el propilenglicol es mejor que la glicerina para principios activos poco
polares, pero también se utilizan mezclas entre estos polioles.
ü La glicerina y el propilenglicol son codisolventes en varias mezclas binarias y ternarias con
agua y etanol.
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Propilenglicol Glicerol
•PF: -59°C •PF: 17,8°C
•PE: 188°C •PE: 290°C
•d2020: 1,038kg/m3 •d2020: 1,265kg/m3
•DL50 (ratas): 21-33,7g/kg •DL50 (ratas): 12,6g/kg
•Usos: •Usos:
•Antiséptivo similar a etanol •Solución oral: solvente, edulcorante,
•Solvente y preservante en formas preservante, viscosante
farmacéuticas parenterales y no •Parenterales: solvente y cosolvente
parenterales
El glicerol funciona como preservante porque disminuye el contenido de agua en la formulación, el

caldo de cultivo para el crecimiento microbiano, si se reemplaza el agua por un solvente orgánico
obtengo un efecto preservante. Que sea más viscosa que el agua ayuda a que la formulación sea
más viscosa y desde un punto de vista organoléptico, sea más agradable.
Uso Glicerina (%) Propilenglicol (%)

Preservante <20 15-30
Emoliente Menor o igual a 30
Gel acuoso (vehículo) 5-15
Gel no acuoso (vehículo) 50-80
Humectante Menor o igual a 30 15
Solvente en:
Parenterales Menor o igual a 50 10-60
Aerosoles 10-30
Soluciones orales 10-25
Tópico 5-80
Edulcorante en elíxires Menor o igual a 20
Porcentajes máximos que se utilizan en distintas formulaciones
Polietilenglicoles: son polímeros del óxido de etileno, solubles en agua y
muy higroscópicos, tienen la ventaja de que también inhiben el
crecimiento microbiano. Se usan en formas de administración parenteral,
tópica, oftálmica, oral y rectal.
Cuando se utilizan los de bajo peso molecular (300 y 400), los cuales son
líquidos, se usan en preparados parenterales a concentraciones menores
Polietilenglicol 400
o igual a 30%v/v, mejorando la solubilidad acuosa.
•PF: 4-8°C
•PE: -
•d2020: 1,13kg/m3
5 •DL50 (ratas): 30,2g/kg
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Dentro de los solventes liposolubles encontramos:

ü Oleato de etilo: se utiliza bastante, es un vehículo para inyectables
IM o implantes subcutáneos. Es un buen solvente para esteroides
y otros fármacos lipólifos. Tiene propiedades similares al aceite de
almendra o maní (le otorga una ventaja).
ü Aceite mineral o parafina líquida, aceite de parafina, vaselina
líquida, etc. Se utiliza bastante como solvente en formulaciones
tópicas, tales como lociones y cremas, sistemas transdérmicos, Miristato de isopropilo
preparaciones óticas (viscosidad importante para la acción local). •PF: -
ü Miristato de isopropilo: se utiliza en formulaciones tópicas donde •PE: 300°C
•d2020: 0,85kg/m3
se requiere de una buena absorción del principio activo, se utiliza
•DL50 (ratas): 16mL/kg
también en productos cosméticos (estable en mezclas de agua y
glicerina).
Usos Concentración (%)

Perfumes 0,5-20
Microemulsiones <50
Aerosoles tópicos 2-98
Cremas y lociones 1-10
Porcentajes máximos que se utilizan de miristato de isopropilo
ü Miglyol 812®: mezclas de triglicéridos de cadenas de 8 y 12 carbonos, se usa en emulsiones,
suspensiones y soluciones de uso oral, parenteral (IV), formulaciones rectales y cosméticos.
ü Aceite de almendras: tiene glicéridos de ácido oleico con pequeñas cantidades de ácido
linoleico y palmítico. Se usa como vehículo de parenterales (ejemplo: fenol inyectable),
sprays nasales, preparados tópicos y como emoliente.
El Deca-Durabolin es un ejemplo de una formulación inyectable de un anabólico, cada ampolla
contiene 1mL de solución de 50mg/mL de Nandrolona Decanoato. La forma farmacéutica es una
solución inyectable, que es transparente, amarilla oleosa. Entre los excipientes encontramos: aceite
de cacahuete o maní, alcohol bencílico. El Bonavid gotas, cada 2mL contiene colecalciferol (vitamina
D) 300.000UI (5.000UI cada gota). Entre los excipientes encontramos: a-tocoferol, aceite esencial
de limón, aceite de oliva.
La elección del solvente se hace según las características del principio activo en cuanto a la
solubilidad y estabilidad:
Descripción Partes de solvente por partes de soluto
requeridas
Muy soluble <1
Fácilmente soluble 1-10
Soluble 10-30
Moderadamente soluble 30-100
Ligeramente soluble 100-1.000
Muy ligeramente soluble 1.000-10.000
Prácticamente insoluble o insoluble >10.000
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Otras consideraciones:
Según la vía de
Según el Mpo de
administración
preparado (liberación Según las Otras razones
Según la solubilidad y (toxicidad, irritación,
inmediata, sostenida, características del (inflamabilidad,
estabilidad. sensibilización,
depósito, etc., resto de excipientes. costo).
restricciones de la vía
solución, emulsión).
de administración).
AGUA PARA USO FARMACÉUTICO

El uso de agua no es tan simple como se creería, tener una planta de suministro de agua en una
industria farmacéutica es un trabajo aparte, en el cual cualquier error puede significar el retiro del
lote, hasta pacientes con problemas de salud. En la industria farmacéutica, el agua debe cumplir con
estrictos estándares de calidad dependiendo del tipo de formulación a preparar, mientras más
complejo sea el proceso de purificación de agua, es más costoso.
Se utiliza tanto como materia prima, ingrediente y disolvente, pero para
ello se debe considerar el proceso de formulación, la formulación en sí y
Formulación
farmacéusca la fabricación a lotes en gran escala. Por ende, esto involucra a los
productos farmacéuticos, los ingredientes activos y productos
intermedios.
Tenemos un ciclo en el que la formulación farmacéutica se administra a
Propiedades Organismo un organismo vivo, que puede ser humano o animal (formulación
del fármaco vivo
veterinaria), y debe tener estándares acorde a lo que se espera con los
estándares de calidad. Las propiedades del fármaco van a ser una función
de las características de la formulación farmacéutica.
Dentro de los componentes del agua, encontramos algunas impurezas:
ü CO2 disuelto desde el aire (proporciona pH 5,5 y disminuye el pH del agua).
ü Sales solubles de Ca+2, Mg+2 y Fe+2. Cuando la concentración de estos iones divalentes es
mayor, se habla de agua dura (entre más dura sea, más cuesta purificarla).
ü Otros gases disueltos (O2, N2, etc.).
ü Algunas moléculas orgánicas (residuos detergentes, solventes, plastificantes, etc.).
ü Microorganismos (para esto se clora el agua, pero en la red de agua se acumulan
microorganismos).
ü Sólidos (arcillas y tierras).
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Es importante validar los sistemas de purificación del agua porque todos los factores mencionados
van a incidir en el diseño de la planta de purificación para cada necesidad de la industria que va a
formular un producto farmacéutico.
Agua como solvente universal
Tiene la habilidad Además, es capaz

única de disolver de adsorberse y
Disuelve muchos Disuelve
sales debido a su absorberse en
compuestos biopolímeros
alta constante distintos materiales
orgánicos e incluyendo algunas
dieléctrica y a la y es capaz de
inorgánicos. proteínas y ADN.
formación de iones suspender diversos
hidratados. compuestos.
Principios generales para sistemas de producción de agua de calidad farmacéutica:
ü Sistemas de producción de agua que se encargan de realizar el proceso de purificación, de
almacenamiento que permita siempre tener disponibilidad de agua y de distribución.
ü El sistema de suministro debe cumplir con ciertos estándares que están relacionados con el
diseño del sistema, la instalación, el uso, la calificación y la mantención (constante).
ü Es necesario validar el proceso no más allá de la capacidad de diseño del sistema (sistema
fácil de visualizar, calificar, mantener, validar, etc.) y que el producto cumpla con las
especificaciones.
El agua potable es la principal fuente de suministro y se debe tener los siguientes principios en
consideración:
1. Principio del indicador: tiene que ver con la contaminación de bacterias patógenas, tales
como salmonelas, Campylobacter, Estreptococcus, etc., y el E. coli funciona como indicador.
2. Principio de prevención: ya que numerosas sustancias químicas existen en límites
establecidos, por ejemplo, los metales pesados.
3. Principio de ausencia: hay sustancias que deben estar bajo el límite de detección de los
métodos comúnmente usado, por ejemplo, los pesticidas.
Tipos de agua usados en procesos farmacéuticos de acuerdo a la OMS:
Agua
Agua Agua para Agua
altamente
purificada inyección suavizada
purificada
Agua para el
Agua para Vapor puro o
enfriamiento
enjuague final limpio
de autoclaves
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El agua potable obtenida directamente desde la red es un agua que cumple con las guías de agua
potable de la OMS o reglamentos EPA. Si fuera compatible sin purificación posterior, podríamos
tener un agua para propósitos farmacéuticos especiales (por ejemplo: limpieza inicial, proceso de
ingredientes farmacéuticos activos, como ingrediente).
Pero esto no es así, por ende, el agua potable debe ser analizada y se aplican ciertas etapas de
tratamiento que pueden incluir: prefiltración, ablandamiento, eliminación de cloro o de amoniaco,
secuestro orgánico de luz UV, desionización, osmosis inversa, destilación, ultrafiltración.
Luego de esto, tenemos agua para propósitos farmacéuticos especiales, pudiendo llegar a tener
agua purificada (se obtiene por destilación simple) y agua por hemodiálisis. El agua purificada es
envasada a granel, pudiendo ser usada para reactivo analítico o para limpieza e ingrediente de
formas farmacéuticas no parenterales. Esta agua purificada puede esterilizarse y obtener agua
purificada estéril, la cual puede servir para preparar formas farmacéuticas que requieren la
esterilidad como requisito (soluciones óticas, oftálmicas), pero no sirve para la preparación de
inyectables, ya que para esto el agua purificada se pasa por un nuevo proceso de purificación que
puede ser destilación u otro proceso superior de remoción de sustancias químicas y de
microorganismos para obtener agua para inyección.
Esta agua para inyección puede servir para limpieza o ingrediente de formas farmacéuticas
parenterales, ya que tiene la calidad necesaria para cumplir estos propósitos en formas
farmacéuticas en las cuales el proceso de esterilización sea un proceso terminal, es decir, se preparó
el producto farmacéutico, se utilizó esta agua, se envasó y una vez envasado, se esteriliza en un
autoclave (ampollas, por ejemplo).
Pero también se puede envasar y esterilizar esta agua, obteniendo:
ü Agua para inyección envasada a granel
ü Agua estéril para inyección (puede servir para distintos procesos, por ejemplo, para re-
suspender una forma farmacéutica inyectable que viene en estado sólido)
ü Agua estéril para irrigación
ü Agua bacteriostática para inyección
ü Agua estéril para inhalación
Agua purificada: es el agua obtenida mediante un proceso adecuado a partir de agua potable
(desionización, destilación, intercambio iónico, osmosis reversa, filtración u otros). Cuando se habla
a granel, esta agua es la que se puede usar para distribución a la red interna de la industria
(distribución por cañería) y se usa en la misma industria que la produce.
Usos:
ü Producción de aquellos productos farmacéuticos que no requieren esterilidad ni apirogenia.
ü Excipiente en preparaciones no parenterales.
ü Limpieza de equipos y componentes que entran en contacto con productos no parenterales.
A menos que se especifique algo diferente, debe usarse para todas las pruebas o valoraciones en
que se indique como AGUA.
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Cuando se forman biopelículas en la red interna, es muy difícil de erradicar. Esto es fuente de
endotoxinas o de microorganismos viables, por ende, es importante que el sistema de distribución
siempre esté higienizado y con un seguimiento microbiológico para evitar la proliferación de
microorganismos.
Los sistemas de agua purificada que funcionan bajo condiciones ambientales, son susceptibles a la
formación de estas biopelículas. Es por esto que el agua purificada debe prepararse, almacenarse y
distribuirse de manera que se limite el crecimiento microbiano o se utilice oportunamente. Dentro
de los controles tenemos que ver que cumple con los requisitos de agua purificada estéril, excepto
etiquetado y esterilidad.
Requisitos de agua purificada:
Agua purificada estéril: corresponde al agua purificada envasada adecuadamente y esterilizada, no

contiene agentes antimicrobiano y no se debe usar en preparaciones de uso parenteral (inyectables)
porque no cumple con el requisito de ausencia de endotoxinas.
Agua para inyección: la calidad mínima de agua para su preparación es agua potable, es agua
purificada por destilación o proceso equivalente o superior, en que eliminan productos químicos y
microorganismos, es decir, pasan por más de un proceso de purificación. No es estéril y no contiene
ninguna sustancia agregada.
Es un agua que se envasa a granel para distribución por cañerías y es de uso en el mismo lugar donde
se prepara. Usos:
ü Como excipiente en la producción de soluciones parenterales y otros preparados donde
debe haber control de endotoxinas (se realiza mediante LAL, Listado de Amebocitos
Limulus).
ü Otras aplicaciones: limpieza de equipos y componentes que entran en contacto con un
producto parenteral.
Controles:
Carbono Conduc>vidad Endotoxinas

Microbiológico
orgánico total de agua bacterianas
Requisitos que debe cumplir:

ü Aquellos requisitos para agua purificada estéril, excepto en el etiquetado
ü De endotoxinas bacterianas
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Requisitos de agua para inyección:
Agua estéril para inyectable: es preparada a partir de agua para inyección envasada
adecuadamente y esterilizada, no contiene agentes antimicrobianos ni otras sustancias agregadas.
Usos:
ü Para preparados magistrales extemporáneos (forma farmacéutica puntual que requiera de
agua con esta calidad).
ü Como diluyente para productos parenterales.
Envasado:
ü Conservar en envases monodosis de vidrio o plástico, tamaño no superior a 1L.
ü Envases de vidrio preferentemente tipo I y II.
En la etiqueta se debe indicar que no se han agregado agentes antimicrobianos u otras sustancias y
que no es adecuada para inyección intravascular sin previa adición de isotonizantes (es un agua
hipotónica, se puede usar para reconstituir o re-suspender una formulación que, una vez lista para
administrar, cumple con esos requisitos). Respecto a la presencia de partículas, cumple con los
requisitos.
Agua estéril para inhalación: es preparada a partir de agua para inyección envasada de manera
adecuada y esterilizada, no contiene agentes antimicrobianos, excepto cuando se usa en
humidificadores o dispositivos similares, tampoco contiene otras sustancias agregadas. Se utiliza
principalmente en inhaladores y preparación de soluciones para inhalación. El envase puede ser de
vidrio (tipo I o II) o de plástico y en la etiqueta se debe especificar que es solo para uso en terapia
de inhalación y no es adecuada para administración parenteral. Su pH varía en el rango de 4,5-7,5.
Agua bacteriostática para inyección: preparada a partir de agua para inyección envasada
apropiadamente y esterilizada que si contiene uno o más agentes antimicrobianos apropiados. Esto
considerando que los antimicrobianos deben ser compatibles con el principio activo. Su uso
principal es como diluyente en preparación de productos parenterales multidosis.
El envase puede ser mono o multidosis de vidrio (tipo I o II de no más de 30mL) o plástico. La etiqueta
debe indicar los nombres y la concentración de los antimicrobianos, además debe incluir la leyenda
de no usar en recién nacidos debajo del nombre oficial. Respecto a los agentes antimicrobianos, se
debe declarar el contenido de estos y que sean eficaces antimicrobianos. Respecto a la presencia de
partículas, cumple con los requisitos.
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Agua estéril para irrigación: preparada a partir de agua para inyección envasada apropiadamente
y esterilizada, no contiene agentes antimicrobianos ni otras sustancias agregadas. El envase puede
ser en monodosis de vidrio (tipo I o II) o plástico, puede contener más de 1L y ser diseñado para
vaciado rápido. En la etiqueta se debe indicar que no se ha agregado agentes antimicrobianos ni
otras sustancias y debe decir “solo para irrigación” y “no apto para inyección”.
Agua para hemodiálisis: se usa para la dilución de soluciones concentrada para diálisis, es agua
potable que ha sido sujeta a tratamientos posteriores para reducir los componentes químicos y
microbiológicos. Se produce y se utiliza en el mismo lugar. No contiene ningún agente
antimicrobiano agregado y no está destinada para inyección.
Vapor puro o limpio: se usa para la esterilización por vapor de equipos, cargas porosas, en otros
proceso (limpieza, por ejemplo) y en humidificación del aire. Se prepara a partir de agua potable
que ha sido tratada para obtener agua para inyección o agua purificada, se elimina la niebla y se
distribuye a presión.
Usar agua
No
purificada
¿Es para uso
Formas
parenteral?
farmacéuticas
(inyectable) Usar agua para
Sí
inyección
Productos farmacéuticos estériles:

Producto farmacéutico Calidad de agua aceptable mínima
Parenteral (inyectable) Agua para inyectable
Oftálmico Agua purificada
Solución para hemofiltración, hemodiálisis Agua purificada o para inyectable*
Solución para diálisis peritoneal Agua para inyectable
Soluciones para irrigación Agua para inyectable
Preparaciones nasales y óticas Agua para inyectable
Preparaciones cutáneas Agua para inyectable
Preparados orales Agua purificada
Soluciones de nebulización Agua purificada
Preparaciones cutáneas Agua purificada
Preparaciones nasales y óticas Agua purificada
Preparaciones rectales y vaginales Agua purificada
*Se utiliza el agua de mayor pureza que esté disponible
Agua utilizada en proceso de manufactura:
Manufactura Calidad de agua aceptable mínima

Granulado Agua purificada
Recubrimiento de comprimidos Agua purificada
Liofilización no estériles Agua purificada
Liofilización estériles Agua para inyectable
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TÉCNICAS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDAD

Debemos recordar que las soluciones son mezclas químicas y físicamente homogéneas de dos o más
sustancias, ya sean sólidos, líquidos o gases. Son dispersiones moleculares constituidas por dos o
más componentes que forman un sistema homogéneo de una sola fase.
Soluto Solvente Disolución

Se dispersan en forma de
moléculas o iones en el Componente que
Paso de las moléculas o
solvente, es decir, se determina la fase de la
iones del estado sólido a
disuelven en el solvente solución. Se encuentra en
una solución.
(disolvente). Se encuentra mayor proporción.
en menor proporción.
Solubilidad de un líquido en un líquido:

ü Líquidos completamente miscibles: solventes polares o semipolares como agua y alcohol,
glicerina y alcohol, que se mezclan en todas proporciones. Solventes no polares como
benceno y tetraclururo de carbono.
ü Líquidos parcialmente miscibles: agua-éter, agua-fenol, que al mezclarse forman dos
estratos y en cada uno de ellos hay parte del otro líquido disuelto.
La solubilidad de un sólido en un líquido es el tipo de solución más usada en la preparación de una
forma farmacéutica. Esta solubilidad depende de la naturaleza del sólido y del líquido a usar y está
condicionada a la temperatura de preparación.
Inyectables, lociones
Líquidas de uso tópico, colirios,
elíxires, jarabes, etc.
Formas farmacéuticas
Comprimidos,
Sólidas cápsulas, granulados y
polvos.
Las formas farmacéuticas líquidas tienen como ventaja principal que el fármaco se encuentra
disuelto, por lo que el principio activo pasa por menos procesos para cumplir su acción. A diferencia
de las formas farmacéuticas sólidas donde el principio activo debe sufrir procesos biofarmacéuticos,
como dispersarse en un medio gástrico, disolverse y luego absorberse, procesos que pueden
condicionar el efecto o la acción del principio activo.
De aquí se desprende el concepto de velocidad de disolución de los componentes de la formulación,
que es distinta a la solubilidad. Esto quiere decir a la velocidad a la que se disuelve y es un factor
que estará condicionado por: temperatura, velocidad de agitación, tamaño y forma de la partícula.
Al tener una velocidad de disolución más lenta, el principio activo puede tener incluso una
biodisponibilidad distinta, lo que es importante en la bioequivalencia. Este factor influye tanto en la
absorción del fármaco como en el efecto terapéutico.
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La solubilidad es la concentración del soluto en una disolución saturada, determinada en presencia

de un exceso de soluto sin disolver. Tiene un valor constante a presión y temperatura constante.
Depende de:
1. La naturaleza y polaridad del medio (influye la constante dieléctrica del medio de
disolución).
2. La temperatura (muchas veces, los procesos de disolución
están asociados a procesos endotérmicos, es decir, se requiere
de energía para disolverse o exotérmicos, el mismo proceso de
disolución genera calor).
3. El pH (relacionado con la naturaleza del medio, moléculas
ácidas/bases débiles o anfóteras).
4. Las propiedades del soluto (polimorfismo (30% de las drogas),
grado de cristalinidad y formación de hidratos y solvatos).
5. Los aditivos.
Solubilidad a 15-25°C (USP y BP):
Principales técnicas que modifican la solubilidad:

1. Modificación del pH.
Es la más clásica, se tiene una solución saturada con respecto a la droga no disociada, pero no
respecto a la parte disociada que es la más soluble. A partir de la droga sólida se quiere obtener una
droga disuelta, en el caso de una base débil, una porción de ella estará no disociada y otra disociada.
La porción disociada suele ser más soluble, por ende, lo que se quiere hacer es desplazar el equilibrio
hasta esta porción para que se disocie la droga, si tengo una base débil, tendremos que agregar un
ácido para generar el desplazamiento y aumente la solubilidad total.
La idea es formar sales hidrosolubles, por ejemplo, el ácido salicílico tiene una solubilidad de 1:550,
mientras que el salicilato de sodio tiene una solubilidad de 1:1. Entonces, aumenta la solubilidad
total de la solución porque aumenta la parte disociada, debido a que el pH desplaza la reacción hacia
la derecha, manteniendo constante la parte no disociada.
Ventajas Desventajas:
•Simple para formular •Riesgo de precipitación

•Simple y rápido de producir •Tolerabilidad y toxicidad (local y sistémica)
•Uso de bajas canRdades de reacRvos, con buenos relacionada a uso de pH no fisiológicos
rendimientos •Estabilidad en solución, el pH puede acelerar la
hidrólisis o catalizar otros mecanismos de
degradación
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El riesgo de la precipitación está relacionado a que se aumenta la solubilidad a un determinado pH,

y si este cambia, puede precipitar. Si tenemos una solución, modificamos el pH que tiene una
máxima seguridad a pH relativamente neutro y esta se ingiere, en el pH gástrico pasará a pH ácido
y puede que precipite, volviendo a su solubilidad anterior.
El uso de pH no fisiológicos es importante, ya que no se puede acidificar o alcalinizar de forma
infinita porque esto puede provocar problemas. Si preparo un colirio, no puede quedar ni muy ácida
ni muy básica porque puede generar una reacción de irritación en los ojos, por ejemplo.
Consideraciones:
ü El uso de las sales farmacéuticas exige un conocimiento de las consecuencias que pueden
derivarse en sus propiedades fisicoquímicas y biológicas:
Ø Pueden modificar significativamente la velocidad y duración de la respuesta, estas
diferencias pueden ser críticas para las indicaciones establecidas (por ejemplo:
penicilina-procaína).
Ø Diferentes sales de principio activo pueden presentar distinta intensidad del efecto
farmacológico (por ejemplo: propoxifeno a la forma de napsilato tiene mayor
potencia y duración del efecto que la forma de clorhidrato).
Ø Diferentes sales de un principio activo pueden presentar diferente biodisponibilidad
(por ejemplo: naftidrofurilo a la forma de citrato tiene mayor biodisponibilidad que
a la forma de oxalato).
Ø Algunos aniones y cationes están asociados a determinados efectos tóxicos (por
ejemplo: tartratos pueden generar nefrotoxicidad).
Ø Diferentes sales de principio activo pueden presentar distinta capacidad para
producir irritación esofágica o gástrica (por ejemplo: alprenolol a la forma de
clorhidrato es más irritante que a la forma de benzoato).
Ø Una determinada sal puede afectar la estabilidad del principio activo.
ü Aspectos fisiológicos y biofarmacéuticos:
Ø Biodisponibilidad:
• Estómago: pH 1-3,5
• Intestino delgado: pH 5-7
• Intestino grueso: pH 6-7,5
Ø Estabilidad química.
Ø Efecto terapéutico.
Ø Irritación y dolor.
2. Co-solvencia.
Es una mezcla de 2 o 3 solventes de igual naturaleza, que deben ser miscibles, para modificar la
constante dielétrica del agua, aumentando la solubilidad de la porción no disociada.
Etanol Propilenglicol Glicerina Polietilenglicol Sorbitol DMSO y DMA
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Ventajas Desventajas:
•Simple y rápido de formular y producir •Toxicidad y tolerabilidad, depende de la

cantidad utilizada
•Puede haber precipitación con la dilución con
agua
•Estabilidad de la molécula activa es menor
disuelta que en su estado cristalino
Existen cantidades máximas que se pueden utilizar de estos co-solventes.
3. Solubilización micelar.
Es el paso espontáneo de una molécula muy poco soluble a una solución acuosa de jabón o un
detergente, en el cual se forma un solución termodinámicamente estable.
Si agrego un tensioactivo a una solución acuosa, el cual tiene una cabeza polar y una cola apolar (la
hidrofobicidad va a depender de la conformación de la cadena), la parte polar o hidrófila tiende a
ubicarse sobre la superficie de la solución, mientras que la parte hidrofóbica huye de esa zona y se
pone en la superficie.
Si aumento la cantidad de tensioactivo en la superficie, las moléculas se van empujando unas a otras
y se encojen hacia adentro, formando una estructura donde la molécula se siente más estable. Este
agregado tiene las cabezas polares hacia afuera y las colas hacia dentro, formando una zona
hidrofóbica en el interior, una micela. Se llega a este
punto cuando se alcanza la concentración miscelar
crítica, que es cuando se forma la primera miscela.
Las miscelas formadas pueden ocluir en su interiro
parte de las moléculas del soluto no hidrosoluble,
aumentando su solubilidad en medios acuosos.
No se puede utilizar mucha cantidad de tensioactivo porque genera mucha espuma, puede tener
un sabor jabonoso y tiene cierto grado de toxicidad al administrarse por vía parenteral.
4. Complexación.
Se forma un complejo que es al asociación reversible de m moléculas de sustrato (fármaco) con n
moléculas de ligando (sustancia complejante) que da lugar a una nueva especie.
𝑚𝑆 (𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜) + 𝑛𝐿 (𝑙𝑖𝑔𝑎𝑛𝑑𝑜) ↔ 𝑆! 𝐿" (𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑗𝑜)
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Es importante que el complejo sea reversible porque queremos que se absorba el complejo, a nivel
gástrico por pH esto debería volver a liberar el principio activo y se genera posteriormente la
absorción de este.
Se unen entre sí por fuerzas débiles dipolo-dipolo o enlaces de puentes de hidrógeno.
El aumento de la solubilidad está limitada por la solubilidad del complejo formado y del agente
complejante. Se pueden formar complejos metálicos (quelatos), moleculares y de inclusión. El
complejo corresponde a un nuevo producto con sus características propias de estabilidad,
solubilidad y acción farmacológica.
5. Hidrotropía.
Es el incremento de la solubilidad en agua de varias sustancias por la presencia de una gran variedad
de aditivos, tales como sales orgánicas y no electrolitos (por ejemplo: benzoato de sodio, urea,
nicotianamida, cafeína, sorbitol, etc.) Se usa poco porque:
ü Requiere del uso de muchas sustancias, se usan altas cantidades de aditivos (20-50%).
ü Uso de altas cantidades de excipientes para pequeños aumentos de solubilidad.
ü No se alcanza la isotonicidad.
ü Efecto de excipientes.
6. Modificación química de la droga.

Muchos fármacos poco solubles pueden ser químicamente modificadas a derivados hidrosolubles,
es muy efectiva, pero no es muy utilizada porque requiere hacer una modificación química del
principio activo y ya no tenemos la misma especie, por ende, se tendrían que hacer estudios
adicionales para verificar la seguridad y eficacia.
Se utiliza bastante con los corticoides en la síntesis de las sales fosfato
sódico de hidrocortisona, prednisona y betametasona. La betametasona,
por ejemplo, tiene una solubilidad de 5,8mg/100mL de agua a 25°C, pero
cuando se forma el fosfato disódico de betametasona, la solubilidad
aumenta 1.500 veces.
7. Dispersiones sólidas.
Es la dispersión de uno o más ingredientes en un carrier o matriz en estado sólido, consiste en
dispersar una droga con baja solubilidad en una matriz hidrofílica altamente soluble. Esto se puede
conseguir mediante diferentes métodos (ejemplo: griseofulvina y polietilenglicol 8.000):
ü Método de fusión (hot melt extrusion)
ü Método del solvente (secado por atomización)
ü Método de fusión del solvente
Estas técnicas pueden producir mezclas eutécticas o mezclas sólidas.
8. Microemulsiones.
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Están compuestas por agua, aceite y al menos un compuesto anfifílico (surfactante y co-
surfactante). Se presentan como soluciones líquidas simples, ópticamente isotrópicas,
termodinámicamente estables y transparentes.
Características:
ü Formación espontánea por estabilidad termodinámica.
ü Homogeneidad macroscópica (transparencia e isotropía óptica).
ü Heterogeneidad microscópica.
ü Tensión interfacial extremadamente baja entre fases, lo que dificulta coalescencia y
separación de fases.
ü Gran capacidad de solubilización (polares y apolares)
ü Viscosidad baja.
SOLUCIONES HIDROALCOHÓLICAS
El etanol es una molécula pequeña, también se denomina etilalcohol o etilhidróxido, y las
aplicaciones en formulaciones farmacéuticas y cosméticas pueden ser:
ü Preservante antimicrobiano
ü Desinfectante/antiséptico
ü Promotor de penetración cutánea
ü Solvente
Uso Concentración (%v/v)
Preservante antimicrobiano Mayor o igual a 10
Desinfectante 60-90
Líquido de extracción en preparados galénicos Hasta 85
Solvente en recubrimiento fílmico Variable
Solvente en soluciones inyectables Variable
Solvente en líquidos orales Variable
Solvente en productos tópicos 60-90
Usos del Etanol
Como desinfectante normalmente se usan concentraciones entre 60-90%, pero al 70% es el más
apropiado para utilizarlo como solución desinfectante. Se usa como líquido de extracción en
preparados galénicos, sobre todo cuando tenemos extracciones desde plantas, por ejemplo, de
algunos activos.
Como solvente en recubrimiento fílmico la concentración es variable porque depende mucho de
las condiciones que estén disponibles dentro del laboratorio para tener un sistema seguro en el cual
se pueda utilizar esta solución etanolica. Como solvente en soluciones inyectables normalmente
esta proporción de etanol es bastante baja, ya que el etanol puede ser irritante al ser inyectado, se
suele utilizar en soluciones que se administran por una vía distinta a la IV.
Como solventes en líquidos orales, en Chile está bastante restringido, a menos que el principio
activo no sea soluble en un solvente compatible fisiológicamente, la única solución comercial es una
solución hidroalcohólica de digoxina.
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Y como solvente en productos tópicos normalmente ejerce la función como promotor de la

absorción a nivel tópico porque es capaz de extraer lípidos de la superficie donde se está aplicando
la solución y, por lo tanto, promover la acción de algunos principios activos a través de la barrera.
Por ejemplo, cuando nos aplicamos el alcohol gel o una solución hidroalcohólica en las manos, la
piel se pone blanca porque la solución es capaz de sacar los lípidos y vamos a sentir las manos más
secas una vez que ha sido aplicado, esto es por la eliminación de los lípidos propios de la piel desde
la superficie.
Cuando hablamos de etanol, sin ninguna otra clasificación, en la farmacopea británica veremos que
el contenido de etanol es mayor o igual al 99,5%v/v. Cuando hablamos de alcohol sin otra
clasificación, el contenido de etanol va ir entre 95,1-96,9% v/v.
En este caso la BP no es una farmacopea oficial en Chile, sino que muchas de las industrias
farmacéuticas utilizan como referente la farmacopea norteamericana, en este caso es la USP 40,
que menciona lo siguiente:
ü Cuando se denomina alcohol propiamente tal, el contenido de etanol de la solución tiene
que estar entre:
Ø 94,9 – 96,0%v/v a 15,56°C
Ø 92,3 – 93,8%p/p a 15,56°C
ü Cuando se habla de un alcohol deshidratado, que se considera alcohol absoluto, estamos
hablando de un alcohol que contiene un porcentaje mayor al 99,5%%v/v de etanol en la
solución.
ü El alcohol desnaturalizado es una solución que contiene alcohol etílico al cual se le han
agregado sustancias que permitan usar el alcohol en la mayoría de sus aplicaciones, hace
que resulte completamente no apto para consumo como bebida, se altera el sabor del
etanol para evitar la ingesta. En este caso se pueden usar diversas sustancias
desnaturalizantes como:
La actividad bactericida se logra en concentraciones ente el 60-95%v/v, pero la concentración

óptima es al 70%v/v y es la concentración que se pide habitualmente preparar a partir de un alcohol
de concentración X, lo que no quiere decir que no se puedan preparar a otras concentraciones, esto
depende de la necesidad del preparado y del uso.
La actividad antimicrobiana mejora en presencia de algunos agentes quelantes como EDTA (tanto a
su forma ácida como sales). Se inactiva en presencia de tensioactivos no iónicos, por lo tanto, es
importante que en soluciones que presenten algún tensioactivo o emulsiones, se debe considerar
este tensioactivo utilizado ya sea para mejorar la solubilidad del principio activo, emulsionarlo o
suspenderlo, para la mezcla que se realizará y evitar la inactivación de esta propiedad
antimicrobiana del etanol.
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No es activo contra las esporas. Muchos de los gelificantes no son aptos para sostener un gel en
presencia de alcohol, precipitan o gelifican en presencia de alcohol, por lo que se tendrá que recurrir
a algunos de uso exclusivo para la preparación de geles que contienen un porcentaje de etanol.
Características fisicoquímicas del etanol al 95-96%v/v:
Punto de Punto de Gravedad

Inflamabilidad Solubilidad
ebullición inflamación específica
•78,15°C •Es fácilmente •14°C con envase •Miscible con •0,8119-08139 a

inflamable, se cerrado cloroformo, éter, 20°C
quema con llama glicerina y agua.
azul sin humo.
Hasta hace un par de años, el uso en farmacia de etanol era bajo, producto de la pandemia lo que
más se venden son soluciones hidroalcohólicas o hidrogeles con un contenido de alcohol para la
desinfección de manos o superficie. En el hospital siempre se ha usado bastante como desinfectante
y como antiséptico, normalmente se usan en estos casos soluciones hidroalcohólicas al 70%v/v que
es lo recomendable para tener una actividad antimicrobiana óptima.
ALCOHOLIMETRÍA EN SOLUCIONES HIDROALCOHÓLICAS
Cuando trabajamos con alcoholimetría, vamos a encontrarnos con distintas unidades de medida
para la concentración:
°GL (%v/v
%p/p %v/v
a 15°C)
También tenemos:
Se considera
Cuando la
que la
medida se
medición se
Fuerza Fuerza hace a una
hizo a 15°C o
real se convirtió la aparente temperatura
distinta a
medición a
15°C.
°GL.
Lo más habitual en el laboratorio es medir lo que corresponde a la fuerza aparente de la solución

hidroalcohólica y cuando tenemos que informar, se informa en los °GL, que son universales.
En el siguiente gráfico se puede observar que si tenemos una graduación de, por ejemplo, 95°GL a
15°C, podemos ver que varía respecto a la variación de temperatura. Si aumentamos la temperatura
a 19°C, tenemos 93,5°GL aprox., y si la aumentamos a 21°C, tenemos 93°GL. Por lo tanto, se debe
tener en consideración la temperatura de la medición de la solución para las correcciones.
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Cuando se mezcla etanol y agua, por ejemplo, 100mL de cada uno, la solución resultante no será de
200mL, sino que un volumen incierto que será menor, lo que se denomina contracción de volumen
que se produce principalmente por las uniones de puentes de hidrógeno y porque la densidad de
ambos componentes es distinta.
Cuando hacemos una mezcla hidroalcohólica, una dilución de una solución concentrada de etanol,
se produce una reacción exotérmica, por lo que la temperatura de la solución transitoriamente
aumentará y luego, una vez que la solución se estabiliza, se tiene una temperatura constante de la
solución y es cuando se puede medir la graduación.
La variación de temperatura provoca una variación de la densidad de las soluciones, pero
manteniendo la riqueza alcohólica. Por las razones anteriormente dadas, las mezclas
hidroalcohólicas deben prepararse en peso.
Determinación de la riqueza alcohólica de una solución:
ü Medición con alcoholímetro: el alcoholímetro es un instrumento que trae la escala Gay-
Lussac para entregarnos la concentración de etanol en la solución a 15°C y otra escala que
se usa para medir graduaciones alcohólicas. Se debe tener la consideración que si la
medición se hace a una temperatura distinta a 15°C, medimos la fuerza aparente del
alcohol, por ende, se debe corregir la lectura para obtener la graduación exacta del alcohol.
Es un instrumento de flotación, como un densímetro, tiene que flotar libremente sin tocar
las paredes de la probeta para realizar la medición de la solución.
ü Medición indirecta: con un densímetro, pero en este caso, la escala que tiene es de
densidad y no °GL de la solución.
La siguiente fórmula es para convertir la graduación alcohólica medida a una temperatura distinta
a 15°C:
𝐹# = 𝐹$ ± (𝑓% × ∆𝑇)
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Donde:
ü FR: es la fuerza real a 15°C.
ü FA: es la fuerza aparente a temperatura distinta 15°C.
ü fT: es el factor de corrección por temperatura de la solución, si es menor o igual a 20°C es
0,273, si es mayor a 20°C es 0,4.
ü DT: es la diferencia de temperaturas respecto a 15°C.
El signo de la ecuación depende del DT, si el diferencial es negativo, la ecuación es negativa.

Tabla alcoholimétrica, valores a 15°C:
Muestra la relación entre la densidad, el porcentaje en peso y el porcentaje en volumen.

Normalmente se trabajan con soluciones al 70%, pero no está, por lo que es un valor que se debe
interpolar entre los valores que están marcados.
Relación %v/v, %p/p y densidad:
Podemos ver que al aumentar la graduación alcohólica, el %p/p va en aumento porque se aumenta
la cantidad de etanol en la solución, pero la densidad disminuye porque la densidad del alcohol es
menor a la del agua y se tiene en mayor proporción en la solución.
Ejemplo 1: Calcule el %p/p de un alcohol a 70°GL.
De la tabla alcoholimétrica tomamos los valores superior e inferior a los 70°GL, la diferencia entre
los %v/v es de 0,21 y de los %p/p es 0,22.
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El valor que buscamos se encuentra entre estos valores, por ende, tomamos el valor más cercano,
que en este caso corresponde a 69,95%v/v y la diferencia entre los 70°GL sería 0,05%v/v, por ende:
0,22% 𝑝⁄𝑝 → 0,21%𝑣/𝑣
𝑥% 𝑝⁄𝑝 → 0,05%𝑣/𝑣
0,05 × 0,22
𝑥= = 0,052 … %𝑝/𝑝
0,21
Con esto, corregimos el valor 62,39%p/p y lo tenemos que sumar porque el siguiente valor en la
tabla es mayor, por lo tanto:
𝑥 = 62,39% 𝑝⁄𝑝 + 0,052 … % 𝑝⁄𝑝 = 62,44% 𝑝⁄𝑝
Ejemplo 2: En el laboratorio se midió la fuerza alcohólica de una solución usando un alcoholímetro,
dando como resultado 78° (o %v/v, es solo grados por la temperatura) a 16,5°C.
𝐹# = 𝐹$ ± (𝑓% × ∆𝑇) → 𝐹# = 78° − (0,273 × 1,5) = 77,59%𝑣/𝑣
Este resultado puede expresarse en °GL porque se hizo la corrección.
Ejemplo 3: En el laboratorio se midió la fuerza alcohólica de una solución usando un densímetro,
dando como resultado 0,8755g/mL a 18°C.
Al usar la tabla alcoholimétrica, encontramos que esa
densidad corresponde a 75,84%v/v, y como esta medición
se hizo a 18°C, se tiene que hacer la corrección del %v/v
para conocer la fuerza real de la solución.
𝐹# = 𝐹$ ± (𝑓% × ∆𝑇) → 𝐹# = 75,84° − (0,273 × 3) = 75,02%𝑣/𝑣
Ejemplo 4: En el laboratorio se midió la fuerza alcohólica de una solución por pesada, utilizando un
matraz aforado de 50mL, dando como resultado:
ü Peso matraz: 39,56g
ü Peso matraz + solución: 87,16g
ü Temperatura: 22°C
Lo que primero debemos calcular es el peso de la solución utilizando el peso del matraz vacío y seco,
con el peso del matraz + solución:
𝑥 = 87,16𝑔 − 39,56𝑔 = 47,6𝑔
Calculamos la densidad de la solución:
𝑚 47,6𝑔
𝜌= = = 0,9520𝑔/𝑚𝐿
𝑉 50𝑚𝐿
Buscamos el valor del %v/v y lo corregimos, porque la medición se hizo a 22°C:
𝐹# = 𝐹$ ± (𝑓% × ∆𝑇) → 𝐹# = 40,06° − (0,4 × 7) = 37,26%𝑣/𝑣
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PREPARACIÓN DE SOLUCIONES HIDROALCOHÓLICAS

Los problemas que podemos enfrontar al momento de preparar una solución hidroalcohólica, y que
se deben evitar para hacer una buena preparación, son:
Contracción de Aumento de
Evaporación del etanol
volumen temperatura
• Se debe trabajar con • Se debe trabajar con • Se produce al mezclar
un matraz tapado para la solución en peso una solución
evitar la evaporación para no modificar la concentrada con agua.
durante el tiempo de graduación de la
trabajo en el solución
laboratorio. hidroalcohólica.
Debemos:
ü Verificar que se dispongan de todos los materiales necesarios (balanza, alcoholímetro,
probeta de volumen suficiente para que el alcoholímetro flote, termómetro, material de
recepción para preparar la solución con tapa).
ü Obtener los datos iniciales, van a depender del instrumento utilizado (graduación alcohólica
en %v/v a una determinada temperatura).
ü Realizar los cálculos necesarios cuando la temperatura es distinta a 15°C para la corrección
apoyándose de la tabla alcoholimétrica.
ü Preparar la solución en base a los cálculos obtenidos, se pesa una solución concentrada y
para hacer una dilución se agrega la cantidad suficiente de agua para completar el peso de
la solución a preparar.
Ejemplo 5: Prepare 750g de una solución hidroalcohólica de 50°GL a partir de una solución a la cual
se le determinó una graduación alcohólica de 81,84° a 17°C.
Solución a preparar Solución concentrada

• Cantidad: • Concentración:
• 750g • 81,84°
• Concentración: • Temperatura:
• 50°GL • 17°C
1. Determinar la FR de la solución concentrada:
𝐹# = 𝐹$ ± (𝑓% × ∆𝑇) → 𝐹# = 81,84° − (0,273 × 2) = 81,294%𝑣/𝑣
2. Con los °GL recién calculados, determinar el %p/p de la solución concentrada:
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0,21% 𝑝⁄𝑝 → 0,17%𝑣/𝑣

𝑥% 𝑝⁄𝑝 → 0,046%𝑣/𝑣
0,046 × 0,21
𝑥= = 0,056 … %𝑝/𝑝
0,17
Con esto, corregimos el valor 75,08%p/p y lo tenemos que restar porque el valor en la tabla es mayor
al que buscamos, por lo tanto:
𝑥 = 75,08% 𝑝⁄𝑝 − 0,052 … % 𝑝⁄𝑝 = 75,02% 𝑝⁄𝑝
3. Nos solicitan una solución a 50°GL, como no está este valor en la tabla alcoholimétrica,
determinar el %p/p de la solución a preparar:
0,25% 𝑝⁄𝑝 → 0,26%𝑣/𝑣

𝑥% 𝑝⁄𝑝 → 0,11%𝑣/𝑣
0,11 × 0,25
𝑥= = 0,105 … %𝑝/𝑝
0,26
𝑥 = 42,59% 𝑝⁄𝑝 − 0,105 … % 𝑝⁄𝑝 = 42,48% 𝑝⁄𝑝
4. Una vez obtenidos los %p/p de la solución concentrada y la solución a preparar, calcular la
cantidad de etanol contenida en la cantidad a preparar de solución de 50°GL:
42,48𝑔 𝐸𝑡𝑂𝐻 → 100𝑔 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛
𝑥𝑔 𝐸𝑡𝑂𝐻 → 750𝑔 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛
750 × 42,48
𝑥= = 318,6𝑔 𝐸𝑡𝑂𝐻
100
5. Los gramos de etanol están contenidos en la solución concentrada, calcular la cantidad de
solución concentrada a ocupar:
75,02𝑔 𝐸𝑡𝑂𝐻 → 100𝑔 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑑𝑎
318,6𝑔 𝐸𝑡𝑂𝐻 → 𝑥𝑔 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑑𝑎
318,6 × 100
𝑥= = 424,6𝑔 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑑𝑎
75,02
La fórmula de preparación será entonces que se necesitan 424,6g de la solución concentrada, los
cuales se deben diluir en agua a cantidad suficiente para preparar 750g de solución. Una vez
preparada la solución se debe medir la graduación de esta y la temperatura, se deja estabilizar
primero la solución para que disminuya la temperatura, se mide la graduación y la temperatura.
Luego se hace la corrección y se informa la FR de la solución.
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Ejemplo 6: Prepare 1500mL de una solución hidroalcohólica 70°GL a partir de una solución cuya
densidad es 0,8475g/mL a 19,5°C.
Solución a preparar Solución concentrada

• Cantidad: • Densidad:
• 1500mL • 0,8475g/mL
• Concentración: • Temperatura:
• 70°GL (equivale a • 19,5°C
62,44%p/p)
1. Utilizando la densidad, determinar la FA de la solución concentrada y calcular la FR:
𝐹# = 𝐹$ ± (𝑓% × ∆𝑇) → 𝐹# = 85,81° − (0,273 × 4,5) = 84,59%𝑣/𝑣

2. Con los °GL recién calculados, determinar el %p/p de la solución concentrada:
0,20% 𝑝⁄𝑝 → 0,17%𝑣/𝑣

𝑥% 𝑝⁄𝑝 → 0,05%𝑣/𝑣
0,05 × 0,20
𝑥= = 0,058 … %𝑝/𝑝
0,17
𝑥 = 78,99% 𝑝⁄𝑝 − 0,058 … % 𝑝⁄𝑝 = 78,93% 𝑝⁄𝑝
3. Utilizando la densidad de la solución diluida, calcular la cantidad en peso a preparar:
Se debe interpolar realizando los mismos cálculos que se utilizan para interpolar el %p/p. La
densidad nos sirve para pasar los 1500mL de solución a gramos de solución, ya que siempre se debe
trabajar en peso.
𝑚
𝜌= → 𝑚 = 𝜌 × 𝑉 = 0,89038 𝑔⁄𝑚𝐿 × 1500𝑚𝐿 = 1335,57𝑔
𝑉
4. Calcular la cantidad de etanol contenida en la cantidad a preparar de solución de 70°GL:
64,4424𝑔 𝐸𝑡𝑂𝐻 → 100𝑔 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛
𝑥𝑔 𝐸𝑡𝑂𝐻 → 1335,57𝑔 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛
26
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1335,57 × 64,4424
𝑥= = 860,67𝑔 𝐸𝑡𝑂𝐻
100
5. Los gramos de etanol están contenidos en la solución concentrada, calcular la cantidad de
solución concentrada a ocupar:
78,93𝑔 𝐸𝑡𝑂𝐻 → 100𝑔 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑑𝑎
860,67𝑔 𝐸𝑡𝑂𝐻 → 𝑥𝑔 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑑𝑎
860,67 × 100
78,93
La fórmula de preparación será entonces que se necesitan 1090,42g de la solución concentrada, los
cuales se deben diluir en agua a cantidad suficiente para preparar 1335,57g de solución.
Ejemplo 7: Al corroborar la graduación de la solución anteriormente solicitada, se determinar una
densidad de 0,8915g/mL a 22°C.
1. Utilizando la densidad, determinar la FA de la solución concentrada y calcular la FR:
𝐹# = 𝐹$ ± (𝑓% × ∆𝑇) → 𝐹# = 69,55° − (0,4 × 7) = 66,75%𝑣/𝑣

Como se está fuera del rango, quedó más diluida de lo necesario y se debe corregir, para ello se
realiza una cruz de aligación con una solución más concentrada:
No se utiliza agua, solo se utilizan las soluciones concentrada y diluidas para llegar a una solución
intermedia.
2. Calcular el %p/p de la solución diluida:
0,22% 𝑝⁄𝑝 → 0,21%𝑣/𝑣

𝑥% 𝑝⁄𝑝 → 0,09%𝑣/𝑣
0,09 × 0,22
𝑥= = 0,094 … %𝑝/𝑝
0,21
Con esto, corregimos el valor 58,93%p/p y lo tenemos que sumar porque el siguiente valor en la
tabla es mayor, por lo tanto:
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S1-2022
𝑥 = 58,93% 𝑝⁄𝑝 + 0,094 … % 𝑝⁄𝑝 = 59,024486% 𝑝⁄𝑝

3. Realizamos la cruz de aligación:
Se debe trabajar con la mayor cantidad de decimales posibles.

4. Calcular los gramos de solución concentrada:
3,41 𝑝𝑎𝑟𝑡𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑑𝑎 → 19,90 𝑝𝑎𝑟𝑡𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 𝑎 𝑝𝑟𝑒𝑝𝑎𝑟𝑎𝑟
𝑥𝑔 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑑𝑎 → 1335,57𝑔 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛
1335,57 × 3,41
19,90
5. Calcular los gramos de solución diluida:
16,49 𝑝𝑎𝑟𝑡𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 𝑒𝑟𝑟ó𝑛𝑒𝑎 → 19,90 𝑝𝑎𝑟𝑡𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 𝑎 𝑝𝑟𝑒𝑝𝑎𝑟𝑎𝑟
𝑥𝑔 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 𝑑𝑖𝑙𝑢𝑖𝑑𝑎 → 1335,57𝑔 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛
1335,57 × 3,41
𝑥= = 1106,7 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑑𝑎
19,90
La fórmula de preparación será entonces que se necesitan 228,85g de solución concentrada y
1106,7g de la solución diluida, lo que da un total de 1335,55g que corresponde a los °GL.
Para finalizar:
ü Realizar la preparación de la solución, en una balanza con un matraz se pesa la cantidad de
solución concentrada y agua que corresponda, y se agita la solución.
ü Corroborar la graduación de la solución preparada por el mismo método inicial.
ü Acondicionar la solución, etiquetar y envasar para la entrega.
ENVASES FARMACÉUTICOS
El envase farmacéutico es el artículo o dispositivo que contiene a la forma farmacéutica y que puede
o no estar en contacto directo con ésta. Debe facilitar la dispensación, administración, aceptación
del producto, junto con proveer de protección frente a condiciones climáticas, deterioro tanto físico,
químico y biológico, asegurar la estabilidad durante toda su vida útil.
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S1-2022
La selección del material del envase farmacéutico depende de:
Forma farmacéusca Mercado objetivo Sistema de distribución
•Características •Quién administrará el •Sistema asistencial o

fisicoquímicas del producto, país de dessno farmacia comunitaria.
fármaco, excipientes, tipo y condiciones
de forma farmacéutica, ambientales
vía de administración, (temperatura y humedad
estabilidad del relasva, principalmente).
preparado, paciente al
cual está destinado el
producto.
¿Qué incluye el envase?

ü Empaque o dispositivo contenedor
Ø Envase primario
Ø Envase secundario
ü Folleto de información
ü Dispositivo de administración
Características ideales de un envase:
ü Tener suficiente resistencia mecánica.
ü No reaccionar con el contenido, debe ser un material neutro o inerte.
ü El contenido debe ser fácilmente retirado de él.
ü No favorecer el crecimiento de microorganismos.
ü Soportar el calor en procesos de esterilización (cuando se requiera).
ü Cierres que deben ser de naturaleza no tóxica y químicamente inertes frente al contenido.
Funciones del envase:
Llenado y
Protección Almacenamiento Identificación
transporte
•Mecánica, factores •Conserva la calidad •Que facilite la

ambientales, durante la vida útil manipulación
contaminación.
En el Decreto Supremo N°3/2010 se menciona todo lo relacionado con la rotulación del envase. Por
un lado, se hará en idioma castellano y debe indicar, a lo menos, las siguientes menciones:
a. Nombre del producto
b. Forma farmacéutica
c. Cantidad del producto
d. Composición de la fórmula (fórmula de principio/s activo/s (cuantitativa) y excipientes
(cualitativa, solo se deben indicar los componentes y el orden de aparición va acorde a la
cantidad))
29
S1-2022
e. Nombre y dirección del laboratorio fabricante y del importador en su caso, y del

establecimiento responsable de la distribución del producto. Si se hiciese uso de licencia o
poder, deberá figurar además el nombre del licenciante.
f. Vía de administración
g. Modo de empleo, advertencias y precauciones sobre su uso
h. Condición de venta aprobada
i. Fecha de expiración, consignada en todos los rótulos
j. Número de registro otorgado por el Instituto, en que figure la sigla individualizadora “I.S.P.”
y la partida o serie de fabricación
k. Precauciones de almacenamiento y conservación
l. Cualquiera otra indicación que el Instituto considere necesaria otorgar el registro o que se
determine con posterioridad
Los rótulos deberán estar impresos o adheridos en la parte externa de los envases y sin contacto
con su contenido (forma farmacéutica). No podrán incluir oraciones, frases, expresiones, dibujos,
figuras, símbolos, gráficos ni cualquiera otra expresión que induzca al uso equivocado o que
estimule la automedicación.
En este mismo Decreto Supremo se hace una distinción entre:
a. Envase primario: aquel que es empleado para contener un producto farmacéutico en su
forma farmacéutica definitiva y que se encuentra en contacto directo con ella. Funciones:
Ø Contención
Ø Restringir el riesgo químico, biológico, ambiental o mecánico que produzca
alteración del producto.
Ø Rol funcional para su administración (por ejemplo: frasco gotario, jeringa pre-
llenada, etc.)
Metal
Vidrio •Blísteres, pomos,
•Ampollas, viales, tapas de frascos y
frascos, jeringas. viales.
Plásticos Elastómeros
•Frascos, blísteres, •Cierres de envases:
bolsas. viales, frascos,
jeringas.
b. Envase secundario: aquel que siendo inviolable, permite además contener, proteger y
conservar el envase primario. Es el embalaje externo del envase primario. Su función es ser
una protección física adicional para garantizar el almacenamiento y dispensación.
c. Envases clínicos: aquellos destinados al uso exclusivo en farmacias o botiquines de
establecimientos médico-asistenciales, para ser administrados o entregados a pacientes
que se atienden en el mismo, conforme a la dosificación y forma prescrita.
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S1-2022
d. Envase dispensador: aquel destinado a especialidades farmacéuticas de venta directa,

permitidos para expenderse en blíster, tiras, sobres, encartes u otro sistema protector del
envase primario, de acuerdo con las condiciones autorizadas en su registro.
El acondicionamiento es el conjunto de operaciones (incluido el envasado y etiquetado) al que debe
someterse el producto a granel para convertirse en un producto terminado.
Acondicionamiento
primario
Producto Producto
a granel terminado
Acondicionamiento
secundario
En nuestro país, además de la legislación nacional, nos regimos por legislaciones internacionales,
sobre todo por la USP. En los capítulos más generales se habla sobre los envases y aparece
desglosado el tipo de envase según las características de cierre.
1. Envase que evidencia la alteración intencional: envase o caja individual de un artículo
estéril destinado para uso oftálmico u ótico. Está sellado de tal manera que el contenido no
pueda usarse sin destrucción visible del sello.
2. Envase resistente a la luz: protege al contenido de los efectos de la luz por medio de las
propiedades específicas del material con que está compuesto, incluyendo todo
recubrimiento aplicado sobre el mismo. Un envase traslúcido o transparente puede
convertirse en uno mediante una cubierta exterior opaca.
3. Envase bien cerrado: protege al contenido de la introducción de sólidos extraños y la
pérdida del artículo bajo condiciones usuales de manejo, transporte, almacenamiento y
distribución.
4. Envase impermeable: protege al contenido de la contaminación con líquidos, sólidos o
vapores extraños, la pérdida del artículo y de la eflorescencia, delicuescencia y evaporación
bajo condiciones usuales de manejo, transporte, almacenamiento y distribución, pudiendo
volver a cerrar en forma impermeable una vez abierto.
5. Envase hermético: impide la penetración de aire o cualquier otro gas, la evaporación bajo
condiciones usuales de manejo, transporte, almacenamiento y distribución.
6. Envases unitarios: contienen una cantidad del producto farmacéutico destinado a
administrarse en una sola dosis, o un único dispositivo terminado destinado a ser empleado
inmediatamente después de abierto el envase. Debe ser detectable si el contenido ha sido
violado. La etiqueta debe indicar: identidad, cantidad y concentración del medicamento,
nombre del fabricante, N° de lote, fecha de caducidad.
7. Envases monodosis: son envases unitarios empleados para medicamentos únicamente
para la administración parenteral y se los etiqueta para este uso específico. Por ejemplo:
jeringas pre-llenadas, envases sellados por fusión y envases con cierres sellados.
8. Envases multidosis: envase de múltiples dosis destinado únicamente a la administración vía
parenteral.
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9. Envases dosis única: envases unitarios empleados para medicamentos destinados a ser
administrados directamente desde el envase como dosis única por una vía que no sea
parenteral.
10. Envases de unidades múltiples: permiten retirar distintas porciones del contenido sin que
cambie la concentración, la calidad ni la pureza de la porción que queda en el envase.
Los materiales para envases farmacéuticos deben tener propiedades:
ü Mecánicas: deben tener la suficiente robustez mecánica para soportar la manipulación,
llenado, cierre y acondicionamiento, luego soportar el transporte y almacenamiento y
finalmente, el uso por parte del paciente.
ü Físicas: deben ser impermeable a muchos posibles contaminantes, por ejemplo: partículas
sólidas, líquidos, gases y vapores, microrganismos. A su vez, debe soportar procesos, por
ejemplo, calor durante la esterilización. La superficie debe ser claramente etiquetable, lo
que a veces es difícil en plásticos. Debe tener el tamaño apropiado y proteger de la luz en
caso necesario (radiación UV).
ü Químicas: no deben reaccionar con el producto contenido, extraer sustancias desde el
preparado (ejemplo: preservantes por gomas en inyectables), ni debe ceder sustancias al
contenido (ejemplo: álcalis desde el vidrio).
ü Biológicas: el envase debe soportar el ataque de insectos (si es que estuviese expuesto) y
no debe favorecer el crecimiento de moho.
Considerando todas estas propiedades, solo un grupo reducido de materiales son apropiados para
ser parte de un envase farmacéutico, los que se detallan a continuación:
Material Contenido Extensión Extensión Extensión Extensión a Método de
cedido cesión absorción permeabilidad permeabilidad esterilización
a agua a oxígeno
Vidrio Álcalis (óxidos 1 2 0 0 Calor seco,
borosilícico metálicos) autoclave
Vidrio sódico Óxidos 5 2 0 0 Calor seco
cálcico metálicos
Polietileno Antioxidantes 1 2 3 3 Radiación,
de alta óxido de
densidad etileno
Polietileno Plastificantes, 2 2 5 5 Radiación,
de baja antioxidantes óxido de
densidad etileno
PVC Plastificantes, 4 2 5 2 Radiación,
estabilizantes óxido de
etileno
Polipropileno Antioxidantes, 2 1 5 3 Óxido de
lubricantes etileno,
autoclave
Goma Sales 5 3 3 3 Autoclave,
(natural) metálicas, radiación
lubricantes
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Goma Sales 3 2 1 1 Autoclave,

(butilo) metálicas, radiación
lubricantes
Goma Mínimo 2 1 5 5 Autoclave,
(silicona) radiación
Escala de extensión: 0 = no cede, 5 = cesión extensa.
Vidrio: ha sido el material estándar por excelencia para empaque farmacéutico, es impermeable,
traslúcido, naturaleza química “inerte” (depende del tipo de líquidos y sólidos), además debe resistir
el shock térmico, manipulación y transporte. A pesar de que es el más ampliamente usado , está
siendo reemplazado por los plásticos.
Ventajas Desventajas
Económico Frágil
Fácilmente disponible en variadas formas y Alta densidad, lo que encarece el transporte
tamaños Lentitud en fabricación (comparado con
Impermeable plástico y metal)
Robustez y rigidez
No se deteriora con el paso del tiempo
Fácil de limpiar
Se le pueden adicionar cierres efectivos
Vidrios coloreados (principalmente ámbar)
proporcionan protección frente a radiación UV
Resistencia a la compresión (apilamiento)
Resistencia del material (llenado en caliente)
Tecnologías de llenado, sellado y etiquetado
conocidas
Buena disponibilidad
Ventajas y desventajas del vidrio
El vidrio está compuesto por SiO2 y óxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, y considerando
esta composición, tenemos los siguientes tipos de vidrio:
Tipo Descripción general Principales componentes
I Borosilícico, altamente SiO2
resistente B2O3
II Sódico cálcico tratado SiO2
Na2O
CaO
III Sódico cálcico SiO2
Na2O
CaO
Tipos de vidrio (USP 40)
Vidrio tipo I: corresponde al borosilícico, altamente resistente. Está compuesto por un 80% de SiO2,
un 20% de B2O3 y pequeñas cantidades de Na2O y Al2O3. Tiene un bajo índice de expansión térmica,
por lo tanto, puede pasar por el autoclave sin problemas. Es altamente resistente a la hidrólisis, por
ende, puedo mantener soluciones en su interior. Esto se debe a que por su composición, libera bajas
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S1-2022
cantidades de metales alcalinos a la solución. Su uso es apropiado para la mayoría de los preparados
parenterales y no parenterales (USP 40), siendo especialmente apropiado para soluciones ácidas y
es de primera elección para ampollas y viales para parenterales.
Vidrio tipo II: corresponde al sódico cálcico tratado o dealcalinizado. Se compone de SiO2, Na2O y
CaO. Tiene una resistencia hidrolítica de moderada a alta, esto quiere decir que fue tratado para
asemejarse al vidrio tipo I y, por lo tanto, tiene propiedades intermedias entre los vidrios tipo I y III.
Se trata con SO2 a nivel de la superficie externa o interna para barrer los óxidos alcalinos, evitando
que cedan al preparado. Solo resiste un ciclo de esterilización y un uso como envase, no puede
lavarse ni autoclavarse para ser reutilizado como envase de dispensación. Su uso es apropiado para
la mayoría de los preparados ácidos y neutros parenterales y no parenterales, soluciones de pH < 7
(tamponado) y puede usarse en preparados alcalinos demostrando aptitud (estudio estabilidad).
Vidrio tipo III: corresponde al sódico cálcico. Se compone de SiO2, Na2O y CaO y es aquel que no ha
sido tratado en su superficie interna ni lavado previo a su uso. Tiene una resistencia hidrolítica
moderada. Se usa para líquidos anhidros (soluciones oleosas) y productos secos (polvos), en envases
mayores a 100mL. En general no se usa para productos parenterales a menos que se demuestre
aptitud mediante estudio de estabilidad.
Vidrio ámbar: es un vidrio que se obtiene por adición de óxidos de hierro a la composición del vidrio,
lo que le otorga la característica de bloquear hasta 450nm de la radiación UV. Las presentaciones
más habituales son como frasco para soluciones orales u otras, ampollas, vial o frasco ampolla (solo
el cuerpo).
En la USP 40, además de mencionar las características de los materiales de envase, se mencionan
los ensayos que se les debe realizar a estos materiales, las pruebas de control de calidad para
asegurar que el fabricante realmente nos vende el material que elegí. Una de estas pruebas es la
prueba de vidrio granulado.
Una cierta cantidad de envases son triturados y las partículas obtenidas de la trituración son
expuestas a una cantidad de agua en condiciones de autoclave. La cantidad total de álcalis cedidos
(debido a la composición del vidrio) son determinados por titulación de la solución extractiva. El
volumen máximo de titulante a gastar según el tipo de vidrio se indica en la tabla.
Volumen de llenado (mL) Volumen máximo de HCl 0,02M por gramo de
vidrio de prueba (mL)
Tipo I Tipo II y III
Todos 0,1 0,85
Prueba de vidrio granulado (USP 40)
Otra prueba es la prueba de vidrio superficial, mide la resistencia hidrolítica de la superficie interna
del vidrio. El número de envases a examinar se indican según el volumen del envase. Estos se llenan
y se someten a condiciones de autoclave. La cantidad de álcalis cedidos desde la superficie interna
es determinada por titulación de la solución extractiva. Los límites de gasto de titulante se indica en
la tabla.
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S1-2022
Volumen de llenado (mL) Volumen máximo de HCl 0,01M por 100mL de

líquido de prueba (mL)
Tipo I y II Tipo III

Menor o igual a 1 2,0 20,0
>1-2 1,8 17,6
>2-5 1,3 13,2
>5-10 1,0 10,2
>10-20 0,80 8,1
>20-50 0,60 6,1
>50-100 0,50 4,8
>100-200 0,40 3,8
>200-500 0,30 2,9
>500 0,20 2,2
Prueba de vidrio superficial (USP 40)
Finalmente, tenemos una prueba adicional a la prueba de vidrio superficial, la prueba de atacado
de superficie que sirve para determinar si se ha tratado la superficie de un envase o para distinguir
entre envases tipo I y II. Se hace un tratamiento con una solución ácida con HF:HCl (1:9 volúmenes).
Alternativamente, se puede usar la prueba de vidrio granulado y prueba de vidrio superficial. La
valoración es que si aumenta en un factor de 5-10 veces el gasto en la prueba de vidrio superficial,
significa que la superficie de la muestra ha sido tratada y, por lo tanto, es vidrio tipo II.
Metales:
Son relativamente resistentes al quiebre y Son relativamente caros respecto a otros
opacos materiales
Resisten el ataque químico Potencial interacción con el producto (debe
Impermeables a vapor de agua ser aislado)
Impiden el paso de microorganismos Almacenamiento por tiempo limitado
Inastillable (líquidos)
Liviano Alto costo de producción en pequeños lotes
Alta conductividad del calor Difíciles de producir en tamaño pequeño
Métodos de manufactura conocidos
Maleabilidad (ajuste de dureza y flexibilidad)
No se desdobla espontáneamente
Ventajas y desventajas de los metales
La hojalata fue el primer metal usado en la fabricación de latas, está compuesta por una lámina de
acero recubierta por una delgada capa de estaño. Inicialmente era factible sellas la abertura por
medio de soldadura, en el siglo XX se modifica el proceso de cierre por acción mecánica y la
incorporación de un compuesto elastomérico (caucho, sistema de cierre de “doble costura”). Hoy
en día se usa en latas de aerosoles y en algunos pomos para ungüentos tópicos.
El aluminio es un material liviano, lo que reduce los costos de transporte, es opaco (resiste a la luz),
impermeable, maleable, no se oxida y reciclable. Su desventaja es que puede reaccionar con
35
S1-2022
sustancias corrosivas. Se utiliza en tubos rígidos o colapsables, tapas, láminas para blíster. Se pueden
formar aleaciones para manejar la dureza de superficie, maleabilidad, resistencia, etc.,
dependiendo de con qué se va a asociar. En combinaciones con estaño llevan a una resistencia
mecánica similar al acero con la resistencia a la corrosión del estaño. Ejemplos: bolsas y tubos
flexibles (sin memoria), latas, potes y cierres metálicos rígidos y durables utilizados para botellas y
aerosoles.
También se pueden hacer recubrimientos complejos, son compuestos laminados mixtos formados
por asociación de materiales plásticos y aluminio. Los materiales plásticos aportan flexibilidad,
aislación y posibilidad de termosellado, mientras que el aluminio aporta opacidad y buenas
características mecánicas. Ejemplo: acondicionamiento primario para comprimidos y supositorios.
Composiciones de complejos:
Polivinilo-
Poliéster-
Aluminio- aluminio-
polietileno- Aluminio-laca
polietileno cloruro de
aluminio
polivinilideno
Plásticos: es un material polimérico de alto peso molecular, han reemplazado al vidrio por ser
resistentes, livianos, estéticos, fácil de manipular, flexibles, moldeables por calor o presión. Sin
embargo, son malos conductores del calor (desventaja cuando el contenido debe ser autoclavado)
y solo una reducida cantidad de plásticos previene la entrada de vapor de agua, la mayoría son
permeables a gases como O2 y CO2.
Composición:
Polímero Residuos Aditivos
•Componente •Monómeros y •Modificadores

principal disolventes* de
características*:
opacificantes,
reforzadores
mecánicos,
plastificantes,
lubricantes.
*No deben ser cedidos al producto farmacéutico*

Se clasifican en dos grandes grupos de acuerdo con su comportamiento frente al calor:
ü Termoplásticos: al ser calentados se tornan fluidos viscosos que se endurecen al enfriarse.
Ejemplo: polietileno, polipropileno, polivinilcloruro (PVC), poliestireno, nylon, PET, etc.
ü Termofraguados: también llamados termoestables o termoendurecidos. Al ser calentados
se tornan más flexibles, pero no se licuan, generalmente son duros y quebradizos a
temperatura ambiente. Ejemplo: formaldehido de melamina, fenol y urea.
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S1-2022
Factores que determinan sus propiedades:

ü Composición química
ü Tamaño o largo de cadena
ü Arreglo cristal (orientación de las moléculas)
Los plásticos además se pueden clasificar como homopolímeros o copolímeros:
Homopolímero Abreviatura
Epoxi EP
Poliamida PA
Poliacrilonitrilo PAN
Polibutilen acrilato PBA
Polibutilen tereftalato PBT
Policarbonato PC
Polietileno PE
De alta densidad HDPE
De baja densidad LDPE
Polietilen tereftalato PET
Polimetil metracrilato PMMA
Polipropileno PP
Poliestierno PS
Politetrafluoroetileno PTFE
Poliuretano PU
Polivinil acetato PVA
Polivinil alcohol PVOH
Polivinil cloruro PVC
Poliviniliden cloruro PVDC
Plásticos homopolímeros
Homopolímero Abreviatura
Acrilonitrilo / butadieno / estierno ABS
Etilen / etilacetato E/EA
Etilen / propileno E/P
Etilen / vinilacetato EVA
Etilen / vinilalcohol EVOH
Polietileno de baja densidad lineal LLDPE
Polietilen tereftalato glicol modificado PETG
Cloruro de vinilo / etileno VC/E
Cloruro de vinilo / etileno / metilacrilato VC/E/MA
Cloruro de vinilo / vinilacetato VC/VA
Cloruro de vinilo / cloruro de vinilideno VC/VD
Plásticos copolímeros
De los copolímeros, el más utilizado es el EVA, un envase caro que se reserva para nutriciones
parenterales (nutrición por sonda), es altamente resistente, por lo que se pueden colocar vitaminas,
lípidos, proteínas, aminoácidos, etc.
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S1-2022
Características de desempeño del envase plástico:

ü A mayor cantidad de dobles enlaces y grupos carbonilos en el polímero mayor
susceptibilidad a factores ambientales como la humedad.
ü La resistencia a solventes mejora a mayor peso molecular, ramificación de las cadenas y
cristalinidad.
ü El trisado por estrés ambiental aumenta en presencia de solventes agresivos o variaciones
de temperatura.
ü Algunos cambios en la permeabilidad del polímero (agua y gas) al cambiar algunas de sus
características se presentan en la tabla:
Característica del polímero Cambio Efecto en la permeabilidad
Densidad Aumenta Disminuye
Peso molecular Aumenta Mantiene
Cristalinidad Aumenta Disminuye
Entrecruzamiento Aumenta Disminuye
Nivel de plastificante Aumenta Aumenta
Cambios de permeabilidad
Densidad más baja que otros materiales Baja inercia química (comparada con vidrio
Menor astillado (depende del plástico) tipo I, puede ceder o adsorber componentes)
Claro y opaco Trisado por estrés en presencia de alcohol,
Decoración ácidos orgánicos, aceites
Films delgados Menor resistencia al calor y la luz (cambios en
Fáciles de manipular exposiciones prolongadas)
Libertad de diseño Mayor permeabilidad al oxígeno
Bajo costo potencial Cesión de fragmentos de polímeros de bajo
peso molecular por efecto del fármaco o
solvente, cesión de aditivos
Ventajas y desventajas de los plásticos
Usos:
ü Soluciones IV, nutrición parenteral
ü Botellas productos OTC (magistrales), formas farmacéuticas sólidas y líquidas
ü Cierres para botellas
ü Bolsas laminadas
ü Blísters
ü Pomos
PET: actualmente es el más usado en productos líquidos de administración oral, es altamente
sensible a la hidrólisis y puede despolimerizar si hay agua presente a altas temperaturas (producción
del envase). Hay varias formas de PET:
ü Microcristalizado (botellas)
ü Amorfo (APET, envases tipo ostra y termoformados)
ü Cristalizado (CPET, horneables)
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S1-2022
Gomas y elastómeros: son polímeros que pueden ser estirados hasta el doble de su tamaño original
y pueden volver a este una vez removida la fuerza. Se usan como tapones en inyectables, ya que se
amoldan a la cavidad, para resellado, etc. Propiedades:
ü Fácilmente perforable
ü Resistencia a la fragmentación, solventes, radiación y ozono
ü Impermeable a humedad y gases
Más utilizados en inyectables:
ü Goma natural (hule o caucho): alta resistencia a la ruptura, alta elasticidad, sin embargo,
se despolimeriza fácilmente.
ü Goma de butilo: permeabilidad muy baja al vapor de agua y aire. Muy baja absorción de
agua. Relativamente barata comparada con otras gomas sintéticas. Se descompone
lentamente a temperaturas mayores a 130°C. No tiene buena resistencia a aceites y
solventes.
ü Goma de clorobutilo: la presencia del cloro le confiere una alta resistencia a la oxidación.
Es más polar, por lo que resiste mejor al aceite. Estabilidad al calor hasta 150°C.
ü Goma de silicona: alta resistencia al calor hasta 250°C. Extremadamente baja absorción y
permeabilidad al agua. Poca resistencia a la tensión y comparativamente alto costo.
Otras sustancias presentes para aumentar la elasticidad y disminuir la plasticidad:
ü Agentes vulcanizantes (azufre, peróxidos)
ü Antioxidantes (fenoles, aminas)
ü Aceleradores de la vulcanización (aminas, tiazoles)
ü Activadores (oxido de Zn, ácido esteárico)
ü Plastificantes (ftalatos)
ü Lubricantes (aceites)
ü Sustancias de carga (silicatos, carbón)
ü Pigmentos (óxidos inorgánicos, TiO2, carbón)
Vidrio Plástico Metal
Alta transparencia Versatilidad Opacidad
Impermeabilidad absoluta Diferente permeabilidad a Impermeabilidad absoluta
gases, dependiendo del
polímero
Prácticamente nula absorción Absorción y adsorción de Nula absorción de activos o
de activos o excipientes, activos y excipientes excipientes
puede ceder álcali (ejemplo: preservantes)
Buena maleabilidad a altas Fácil y buena maleabilidad a Maleabilidad depende de la
temperaturas temperaturas entre 70-300°C, composición
dependiendo del polímero
Alta resistencia a sustancias Alta resistencia mecánica, Alta resistencia mecánica, alta
ácidas, alcalinas, solventes y buena resistencia química resistencia a solventes y
temperatura, aunque son dependiendo del polímero temperatura
frágiles
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Tipos de cierre de envases (USP 35):
No
Reutilizables
Pueden abrirse y cerrarse reutilizables
varias veces, tienen un No pueden volver a
cierre adecuado y pueden cerrarse, por ejemplo,
traer incorporado un blíster, sachet, tiras,
dispositivo seguro para ampollas, etc.
niños.
Pueden ser seguros para

Pueden usarse en vidrio o
niños según el uso y el
plás[co.
lugar de uso.
ESTABILIDAD FISICOQUÍMICA DE SOLUCIONES FARMACÉUTICAS

De acuerdo a la USP 39, la estabilidad es el tiempo durante el cual un producto retiene, dentro de
límites especificados, y a través de su periodo de almacenamiento y uso, las mismas propiedades y
características que poseía en el momento de su manufactura. Está relacionado con la eficacia.
De acuerdo al Decreto Supremo 3/2010, en su art. 5, numeral 30, la estabilidad es la “capacidad
para mantener las propiedades originales dentro de las especificaciones señaladas y autorizadas en
la monografía de un principio activo o de un producto farmacéutico terminado, que permite
asegurar sus propiedades físicas, químicas, biológicas y microbiológicas, cuando corresponda,
dentro de límites especificados, durante todo su período de eficacia”.
Tipos de estabilidad:
Química Física Microbiológica TerapéuRca Toxicológica
•Cada ingrediente •Las propiedades •La esterilidad o •El efecto •No ocurre un
activo retiene su @sicas originales son resistencia al terapéuRco aumento
integridad química retenidas, crecimiento permanece sin significaRvo de la
y potencia incluyendo microbiano se cambios: toxicidad:
declarada dentro de apariencia, sabor, mantiene de indirectamente se indirectamente se
los límites aroma, color, acuerdo a los evalúa la potencia. evalúan los
especificados. fluidez, viscosidad, requisitos productos de
desprendimiento de establecidos. degradación.
gas, densidad,
tensión superficial.
Más de una vez hemos visto el retiro de productos farmacéuticos del mercado, uno de ellos han
sido las vitaminas, que muchas veces las personas podrían pensar que no constituye un riesgo para
la salud. Sin embargo, las vitaminas son uno de los activos más lábiles que existen, ya que son
inestables a la luz, temperatura, oxidación, etc. Si hay un cambio de coloración, por ejemplo, en un
multivitamínico, lo más probable es que haya un proceso de oxidación asociado que pudo gatillarse
la manufactura.
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S1-2022
Como ejemplo tenemos las gotas orales Abecedin, donde cada 1mL (20 gotas) de solución para gotas
orales contiene:
ü Vitamina A 2.500UI (como retinol palmitato)
ü Vitamina D3 400UI (como colecalciferol)
ü Vitamina C 75mg (como ácido ascórbico y ascorbato de sodio)
La estabilidad de estas vitaminas va en función de:
Contenido de
Temperatura pH Oxígeno Luz/radiación
agua
Inhibidores Interacciones Energía Tiempo
Con fecha 06 de octubre de 2020, se publicó en el Diario Oficial un extracto de la Resolución Exenta
N°3853/2020, del Instituto de Salud Pública (ISP), mediante la cual se establecen requisitos para las
actividades de notificación y ejecución de retiro de mercado para los titulares de registros sanitarios
y participantes de la cadena de distribución de productos farmacéuticos, sea que se trate de retiros
voluntarios o de retiros instruidos por el ISP. Para estos efectos, las actividades de retiro de mercado
se clasifican como Clase 1, Clase 2 y Clase 3, según el riesgo potencial a la salud que puede
representar el producto involucrado.
ü Clase 1: que pueda causar consecuencias graves para la salud, permanentes o de largo plazo
o muerte. El titular de los registros deberá notificar por medios masivos a la población.
Además debe retirar el producto en máximo 5 días.
ü Clase 2: que pueda causar consecuencias adversas para la salud, temporales o medicamente
reversibles o remota posibilidad de ocasionar problemas para la salud. Plazo hasta 120 días
para presentar informes de seguimiento de retiro.
ü Clase 3: no es probable que el uso del producto cause consecuencias adversas para la salud.
Plazo hasta 120 días para presentar informes de seguimiento de retiro.
Bajo este contexto, el Decreto Supremo 3/2010, en su art. 5, numeral 60, señala que el periodo de
eficacia es el lapso autorizado por el ISP, en el respectivo registro sanitario, durante el cual un
producto debe mantener su estabilidad bajo las condiciones de envase y almacenamiento definidas
en su estudio de estabilidad.
Para la mayoría de los productos farmacéuticos, se consideran estables si la potencia no baja más
de un 10%, aunque algunos productos tienen un rango más estrecho.
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S1-2022
Los estudios de estabilidad son un conjunto de pruebas y ensayos a los que se somete un producto,
en condiciones pre-establecidas y que permitirá pronosticar o establecer su periodo de eficacia en
determinadas condiciones de envase y almacenamiento. En nuestro país, en marzo del 2006
aparece la Guía Para la Realización y Presentación de Estudios de Estabilidad de Productos
Farmacéuticos y el 28 de enero del 2012 se aprueba la Norma Técnica N°129: Recomendaciones
para efectuar el estudio de estabilidad.
Todos estos estudios de estabilidad tiene como objetivos:
ü Pronóstico de estabilidad
ü Causas de inestabilidad
ü Productos de degradación
ü Condiciones de estabilidad
Estudios de estabilidad en Chile:
1. Estudio de estabilidad a tiempo real (EETR): estudio realizado para productos
farmacéuticos por el tiempo total del periodo de eficacia propuesto y en condiciones de
temperatura y humedad determinadas por la naturaleza del producto. Se debe almacenar
el producto a 25°C ± 2°C y 60% ± 5% humedad relativa (HR).
2. Estudio de estabilidad acelerado (EEA): es aquel realizado bajo condiciones alternativas
(exageradas) especialmente seleccionadas con el objeto de acelerar el proceso de
envejecimiento y cuyos resultados permiten predecir el período de eficacia de la
formulación farmacéutica. Se debe almacenar el producto a 40°C ± 2°C y 75% ± 5% HR.
3. Estudio de estabilidad intermedio: cuando se observa algún cambio significativo en el
estudio de estabilidad acelerado se recomienda realizar un estudio en condiciones
intermedias por un lapso de seis meses. Se debe almacenar el producto a 30°C ± 2°C / 65%
± 5% HR 6 meses
Los primeros dos se realizan de forma simultánea, el primero debe ser realizado durante todo el
tiempo de eficacia del producto, es decir, si pretendo que mi producto dure 24 meses en estantería
(farmacia convencional), debo hacer este estudio por 24 meses bajo las condiciones mencionadas.
En paralelo se realiza el segundo, esto permite predecir si el producto va a durar 24 meses o no, en
las condiciones mencionadas. Se entiende por cambio significativo en los parámetros de estabilidad,
lo siguiente (para formas farmacéuticas líquidas):
ü Disminución del 5% en la valoración del o los principio(s) activo(s),comparado a tiempo
cero.
ü pH fuera de especificaciones.
ü Presencia de productos de degradación fuera de límites.
ü Cambio en atributos físicos.
Con el tercer estudio, que es una alternativa, y en vista de que no hay cambios significativos en los
parámetros señalados, más el estudio a tiempo real, se puede solicitar que se apruebe el registro y
el periodo de eficacia provisorio por 24 meses. Luego de terminar el primer estudio, se fija el periodo
de eficacia definitivo o bien se reduce el periodo de eficacia.
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S1-2022
En el año 2007 se emitió un listado de principios activos calificados como estables e inestables. A
pesar de que no está actualizado, si uno de mis principios activos califica como estables, puedo hacer
el EEA por 3 meses y solicitar el periodo de eficacia provisorio de 24 meses, en paralelo realizando
el EETR para el definitivo. Ambos estudios deben comenzar en la misma fecha.
Además, en la guía se señala el tiempo de muestreo:
EEA EETR
0-1-2 y 3 meses 0-6-12 meses y después una vez al año,
•Periodo de eficacia provisorio (24 meses) máximo por 5 años
•Periodo de eficacia definitivo
Por otro lado, si mi principio activo se encuentra en el listado de los inestables, o ya sé que es
inestable, debo hacer el EEA y EETR de forma simultánea por un mínimo de 6 meses para luego
solicitar el periodo de eficacia provisorio de 24 meses, además, el tiempo de muestreo es un estudio
de estabilidad a largo plazo a los 0-3-6-12-24 meses y después una vez al año.
Principios acWvos estables Principios activos inestables

•Cafeína •Ácido acetil salicílico
•Carbamazepina •Ácido ascórbico
•Diazepam •Clorfenamina maleato
•Mebendazol •Salbutamol sulfato
•Paracetamol •Tiamina clorhidrato
Hasta ahora, hemos hablado de productos farmacéuticos que se almacenan en las estanterías de
una farmacia, pero cuando es un producto que requiere de conservación en refrigeración, entonces,
el EEA se hace a 25°C y 60°HR por 6 meses y el EETR a 5°C ± 3°C por 6 meses. Si el producto requiere
congelación, por ejemplo, un biofármaco, el EEA se realiza a 5°C ± 3°C y 25°C ± 2°C por el tiempo de
traslado previo a la utilización y el EETR a -20°C ± %°C por 6 meses.
Casos en los que se debe hacer nuevamente el estudio de estabilidad (modificaciones post-
aprobación):
ü Cambio en el proceso de fabricación
ü Cambio en la composición del producto farmacéutico
ü Cambio del envase primario
ü Cambio en el proceso de fabricación de un principio activo
En el caso de que no encuentre mayor información de un principio activo porque es relativamente
nuevo, por ejemplo, o es un principio activo que no se encuentra registrado en el país, estoy en la
obligación de someter el producto a un test de estrés. Esto permite establecer las características de
estabilidad de la molécula, así como las rutas de degradación. Estos incluyen:
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S1-2022
ü Efectos de la temperatura en incrementos de 10°C.

ü Efectos de la humedad cuando sea apropiado (75% o más).
ü Efecto del oxígeno (oxidación).
ü Efecto de la radiación (fotólisis).
ü Susceptibilidad a la hidrólisis a diferentes pH.
Como resumen, hay varios factores que afectan la estabilidad, pero también debemos tener en
consideración que algunos de estos factores son del vehículo, como el pH, la fuerza iónica, la
presencia de sales, de tensioactivos, o bien pueden ser factores ambientales, como la temperatura,
la contaminación, la luz y el oxígeno.
Temperatura: la ecuación de Arrhenius correlaciona la constante de velocidad de reacción con la
temperatura:
𝐾 = 𝐴 × 𝑒 &'(⁄#×%
Donde:
ü K: constante de velocidad de reacción
ü A: factor de frecuencia
ü Ea: energía de activación
ü R: constante universal de gases
ü T: temperatura absoluta
A medida que aumenta la temperatura, en el 99,9% de los casos aumentará la constante de
velocidad de degradación de una reacción. Al aumentar el factor de frecuencia (número de
colisiones), también hay un aumento de la constante de velocidad de degradación. En el caso de la
energía de activación, esto es inversamente proporcional.
Para el test de estrés, esta ecuación sirve bastante, aunque no sirve para el periodo de eficacia
porque no contempla la humedad y estos estudios deben contemplarla.
Ahora, si tenemos un fármaco con concentración conocida y vamos calculando la disminución de
esta en función del tiempo a una temperatura dada (temperaturas drásticas), obtendremos para
cada temperatura la constante de velocidad de reacción. Luego, si graficamos el Ln de las constantes
de velocidad de reacción obtenidas para poder linealizar las v/s la inversa de la temperatura (1/T),
obtendremos la energía de activación y del intercepto el factor de frecuencia. Al aplicar la fórmula,
podemos predecir cuál es la constante de
velocidad de reacción a 25°C, por ejemplo.
Con esta fórmula, dependiendo del orden de la
reacción que percibimos al ver la gráfica de la
concentración de fármaco v/s el tiempo,
podemos predecir en qué tiempo el preparado
pierde un 10% de su potencia.
Cada 10°C, la velocidad de reacción se duplica.
44
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pH: cuando el principio activo se degrada por hidrólisis, la reacción puede catalizarse por las
especies iónicas presentes: H+ y OH-. Se pueden graficar concentraciones de fármaco v/s tiempo, a
un pH determinado y manteniendo constante la temperatura, para obtener las constantes de
degradación en función del pH. Luego, si grafico el LogK v/s el pH, se obtienen curvas de forma U o
V, donde la zona baja de la curva corresponde a la máxima estabilidad del preparado.
Si tengo un rango bajo de estabilidad de pH, tengo que evaluar si la formulación durante el estudio
de estabilidad varía el pH, porque si no varía es porque tengo un buen material de envase que no
cede ni capta componentes y no necesito de un tampón porque la presencia de sales aumenta la
fuerza iónica, otro factor que afecta la estabilidad.
Ahora, si tenemos un principio activo débilmente ácido o básico, podemos disolverlo modificando
el pH de la solución, pero muchas veces el pH de mayor solubilidad puede ser el de mayor
inestabilidad, por lo que la mejor estrategia sería una solución con inclusión de solventes miscibles
en agua.
A la hora de fijar el pH de una solución farmacéutica siempre se deben establecer prioridades para
la correcta elección:
ü pH de máxima estabilidad del principio activo
ü Solubilidad
ü Tolerancia fisiológica
Fuerza iónica: es la semisuma del producto de la concentración de los diferentes iones presentes
multiplicados por la segunda potencia de su carga. La presencia de iones importa y mientras más
simple sea la fórmula, teniendo lo que debe tener, es mejor.
Presencia de tensioactivos: si la concentración de tensioactivos es mayor a la concentración micelar
crítica, se formarán micelas que pueden interactuar con los principios activos disueltos, si estos se
degradan por hidrólisis se puede alterar su degradación (aumentar o disminuir).
Cuando estas micelas atrapan un fármaco, tenemos una constante de velocidad para el fármaco
dentro de la micela y otra para el fármaco que quedó en solución. Finalmente, dependerá de las
constantes de velocidad de reacción y de las porciones de fármaco que quedan fuera de las micelas
para saber si al final la presencia de un tensioactivo juega a favor o en contra de la estabilidad.
Luz: en general, promueve todo tipo de reacciones, está involucrada en la degradación de fármacos
compleja, es un catalizador de la oxidación e hidrólisis, etc., y las reacciones son continuas, es decir,
no importa que saque la fuente luminosa una vez gatillada la reacción. Se puede realizar un test de
estrés, donde se hace la exposición de las muestras a una determinada longitud de onda (visible:
400-780nm y UV: 100-400nm de mayor energía).
Manifestaciones:
ü Degradación del principio activo
ü Cambio de color
ü Precipitación
ü Modificación del pH
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Dentro de los mecanismos de degradación de fármacos tenemos:

1. Oxidación: es una de las causas más frecuente de inestabilidad química. Puede ser por
autooxidación o mediante la formación de radicales libres. Es un proceso dependiente de la
temperatura, energía radiante, agentes oxidantes, presencia de catalizadores. Una
disminución de la temperatura en 5°C, puede reducir la razón de oxidación a la mitad.
Prevención de la oxidación:
Ø Purgar con gas inerte (desplaza el oxígeno)
Ø Adición de agentes antioxidantes
Ø Adición de agentes quelantes
Ø Usar envases herméticos (ámbar si la oxidación se gatilla con la luz) y evitar el uso
de recipientes multidosis
2. Fotólisis: requiere de la activación de un principio activo y la formación de radicales libres.
La hidrocortisona, prednisona, ácido ascórbico y ácido fólico son ejemplos de principios
activos que son susceptibles de sufrir fotólisis. Se puede prevenir con la utilización de
material ámbar o protegido de la luz durante el proceso de elaboración y almacenamiento.
3. Polimerización: es un proceso donde dos o más moléculas de fármaco se unen para formar
un complejo, ocurre durante el almacenamiento de disoluciones acuosas muy
concentradas. El complejo que se forma puede formar reacciones alérgicas en pacientes. La
solución es modificar la estructura química de las moléculas o bien, para evitar una solución
concentrada durante el almacenamiento, se puede envasar el vehículo en un envase aparte
para que el paciente haga la mezcla justo antes de utilizar el preparado.
4. Isomerización: hay un cambio de un isómero activo a otro menos activo o inactivo. Esto
ocurre con el resveratrol, con luz solar o radiación UV el trans-resveratrol (activo) pasa a cis-
resveratrol (menos activo e inestable).
5. Racemización: cambio de la forma ópticamente activa de un compuesto a una forma
inactiva o mezcla racémica.
6. Solvólisis: es un mecanismo asociado al solvente, ocurre una descomposición o degradación
del principio activo por una reacción con el solvente presente. Cuando el solvente es agua,
hablamos de hidrólisis. Los siguientes catalizadores pueden inducir la solvólisis:
hidrogeniones, hidroxilos, especies ácidas o básicas presentes en tampones, luz, calor,
fuerza iónica, presencia de metales divalentes.
La precipitación es una manifestación física de inestabilidad. Esto pasa mucho a la hora de formular
o administrar un preparado. mezclas. Esto puede ser porque se forma una sal menos soluble que
precipite o bien porque el suero que se utilizó para incorporar una ampolla de un determinado
principio activo a un paciente no tiene el pH de máxima estabilidad del principio activo.
Mezcla de: Junto a: Observación:
NaHCO3 Sales de Ca y Mg Precipitación
Diazepam Vitaminas del complejo B Precipitado amarillo
KCl o CaCl2 Manitol 20% Precipitación
Fármacos varios Heparina del equipo de Precipitación
perfusión
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Furosemida Gentamicina Precipitación

Principio activo poco soluble Suero Precipitación
Ejemplos de precipitación
La volatilización ocurre a alta presión de vapor. Cuando hay mucha volatilización de los principios
activos, se deben utilizar envases herméticos y además, se puede adicionar macromoléculas que
ayudan a la estabilización de alguno de los compuestos.
La adsorción y cesión ocurre bastante en envases de plástico, es una interacción entre el fármaco y
el plástico que termina con un precipitado. Por ejemplo, esto sucede con dietilhexilftalato +
cremophor.
El cambio de color es indicativo de incompatibilidad entre componentes, oxidación, formación de
quelatos, etc. Algunos ejemplos de cambios de color:
Fármaco: En mezcla con: Cambio de color:
Dopamina, dobutamina, Glucosa 5% +
aminofilina
Ácido ascórbico Oligoelementos Azul*
Mitomicina-C Glucosa 5% Violeta*
Cimetidina Iones cobre Azul*
*Oxidación, formación de quelatos, etc.
La formación de espuma es indicativo de una reacción química entre componentes. Una forma en
la que podría darse es por la mezcla de aditivos de pH ácidos con aditivos de pH alcalino (por
ejemplo, NaHCO3).
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Lo más habitual en el laboratorio es medir lo que corresponde a la fuerza aparente de la solución

El signo de la ecuación depende del DT, si el diferencial es negativo, la ecuación es negativa.

Muestra la relación entre la densidad, el porcentaje en peso y el porcentaje en volumen.

𝐹# = 𝐹$ ± (𝑓% × ∆𝑇) → 𝐹# = 40,06° − (0,4 × 7) = 37,26%𝑣/𝑣

PREPARACIÓN DE SOLUCIONES HIDROALCOHÓLICAS

Solución a preparar Solución concentrada

0,21% 𝑝⁄𝑝 → 0,17%𝑣/𝑣

0,25% 𝑝⁄𝑝 → 0,26%𝑣/𝑣

Solución a preparar Solución concentrada

𝐹# = 𝐹$ ± (𝑓% × ∆𝑇) → 𝐹# = 85,81° − (0,273 × 4,5) = 84,59%𝑣/𝑣

0,20% 𝑝⁄𝑝 → 0,17%𝑣/𝑣

𝐹# = 𝐹$ ± (𝑓% × ∆𝑇) → 𝐹# = 69,55° − (0,4 × 7) = 66,75%𝑣/𝑣

0,22% 𝑝⁄𝑝 → 0,21%𝑣/𝑣

𝑥 = 58,93% 𝑝⁄𝑝 + 0,094 … % 𝑝⁄𝑝 = 59,024486% 𝑝⁄𝑝

Se debe trabajar con la mayor cantidad de decimales posibles.

La selección del material del envase farmacéutico depende de:

Forma farmacéusca Mercado objetivo Sistema de distribución

•Características •Quién administrará el •Sistema asistencial o

¿Qué incluye el envase?

•Mecánica, factores •Conserva la calidad •Que facilite la

e. Nombre y dirección del laboratorio fabricante y del importador en su caso, y del

d. Envase dispensador: aquel destinado a especialidades farmacéuticas de venta directa,

Goma Sales 3 2 1 1 Autoclave,

No deben ser cedidos al producto farmacéutico