médicas uIs

revisTa de los esTudianTes de medicina de la universidad indusTrial de sanTander

Presentación de Caso

Descripción clínica y anatomopatológica de dos casos

de holoprosencefalia

Julio Cesar Mantilla*

Hipólito Gutiérrez Rueda**
Luis Miguel Jaimes Hernández**

RESUMEN
La holoprosencefalia es una de las más graves y la más común de las malformaciones cerebrales y faciales; consiste en la
diverticulación nula o incompleta del prosencéfalo embrionario hacia los hemisferios cerebrales y ventrículos laterales; se
acompaña de defectos en las estructuras de la línea media como boca y nariz, es de aparición temprana en el desarrollo del
sistema nervioso central y ocurre como consecuencia de una posible falla en un conjunto de moléculas, que incluyen la
proteína Sonic Hedgehog y a la superfamilia de genes BMP, indispensables para la formación normal del encéfalo; además, se
ha asociado con anomalías en los cromosomas 13, 3, 7 y 18. Hasta el momento, el diagnóstico y clasificación es anatomo-
patológico. Se describen dos casos de la variante semilobar diagnosticados por ecografía, y posteriormente por necropsia. El
objetivo de este artículo es exponer dichos casos y hacer una breve descripción del mecanismo fisiopatológico implicado.
(MED.UIS. 2008;21(2):103-9)
Palabras clave: Holoprosencefalia. Aberraciones cromosómicas. Paladar fisurado.

INTRODUCCIÓN implicado en la misma. La prevalencia de esta

malformación en los Estados Unidos es de 4,8 por
El término holoprosencefalia (HPE) hace referencia cada 100 000 nacidos vivos, y en niñas de 4,2 por
a la más común de las malformaciones cerebrales y cada 100 000 nacidas vivas2, Uno de los mayores
faciales que afectan al hombre; agrupa un complejo estudios realizados en Colombia arroja prevalencias
conjunto de malformaciones congénitas del Sistema para la holoprosencefalia menores de 1 por cada
Nervioso Central (SNC); esta se caracteriza 100.000 nacidos vivos, pero son datos que carecen de
básicamente por la falta de desarrollo completo de validez epidemiológica, considerando los casos sin
los hemisferios cerebrales y la pobre división de los diagnosticar, o que no son reportados, y constituyen
mismos. Aunque es una malformación frecuente del mas del 70% de los casos3.
SNC, rara vez se ha descrito en Bucaramanga
(Colombia)1. El objetivo de este artículo es exponer PRESENTACIÓN DE LOS CASOS CLÍNICOS
dos casos diagnosticados por necropsias y hacer una
breve descripción del mecanismo fisiopatológico CASO Nº 1

Recién nacido de sexo femenino, producto de la

*MD patólogo. Director Departamento de patología. Universidad tercera gestación de una madre de 38 años, procedente
Industrial de Santander. Bucaramanga. Colombia. de Bucaramanga, con 36 semanas de gestación.
**Estudiante VIII semestre de Medicina .Universidad Industrial Durante el control prenatal realizado al cuarto mes de
de Santander. Bucaramanga. Colombia. embarazo, una ecografía en el Hospital Local del
Escuela de medicina, Facultad de Salud. Universidad Industrial Norte reportó dilatación moderada de los ventrículos
de Santander. Carrera 32 No. 29-31. Bucaramanga, Colombia. laterales, con solución de continuidad frontal y
e-mail: [email protected] encefalocele, por lo que se recomendó ecografía de
Artículo recibido el 11 de febrero de 2008 y aceptado para tercer nivel. Diez días después practican nueva
publicación el 4 de junio de 2008. ecografía que muestra embarazo único flotante de 19
Mantilla jc,gUTIÉRREZ h, jAIMES lm méd.uis. 2008;21:1-13

semanas cuatro días, hidrocefalia y probable

encefalocele frontal (Figura 1).

El 24 de diciembre de 2004, se realiza ecografía de

tercer nivel, que evidencia retardo del crecimiento
intrauterino asociado a severo dimorfismo
craneofacial, que sugiere cromosomopatía.
Posteriormente, se realiza amniocentesis para estudio
genético prenatal, que informa constitución
cromosómica 47, XX+13 en todas las metafases
analizadas, sin evidencia de alteraciones estructurales
(Trisomía 13 libre y universal). Se realiza además
estudio para TORCH, que informa Elisa positivo para
Rubéola, IgG positiva para Citomegalovirus e IgG
positiva para Herpesvirus. Otras pruebas realizadas Figura 2. Recién nacido, femenino, en donde se pueden ver los
fueron hemoclasificación: grupo sanguíneo O Rh(-). defectos de línea media, probóscide cilíndrica de 2 cm. de longitud
Se remite al servicio de alto riesgo obstétrico del por 1 cm. de diámetro, no hay ojos, en cambio se evidencia un orificio
Hospital Universitario de Santander (HUS) , donde tipo cíclope. Fotografía: Dr. Julio Cesar Mantilla.
continúa controles de su embarazo. El día 30de
marzo de 2005, ingresa a la institución para atención
de parto. Parto vaginal espontáneo, se obtiene recién
nacido de sexo femenino, con Apgar de 2 al minuto y
1 a los 5 minutos, quien presenta múltiples
malformaciones faciales, dificultad respiratoria
severa y bradicardia, fallece aproximadamente una
hora después del nacimiento. Se remite feto y placenta
para estudio de anatomía patológica.

En la necropsia al examen externo se encuentra un

recién nacido de sexo femenino, con malformaciones
congénitas externas a nivel craneofacial, peso de 2200
g, talla de 44 cm y perímetro cefálico 32,5 cm, en la
cara, no hay proceso frontonasal, en medio de la
región frontal se reconoce probóscide cilíndrica de 2
cm de longitud por 1 cm de diámetro, con orificio Figura 3. Se aprecia un encéfalo con una sola cavidad ventricular
central de 0,2 cm, ausencia de globos oculares y en su (holosfera) no hay división de los hemisferios, además de atrofia del
lugar, justo por debajo de la probóscide descrita, se parénquima cerebral. Fotografía: Dr. Julio Cesar Mantilla.
reconoce apertura de forma romboidal, que mide 1,7

x 0,8 cm, que hace las veces de hendidura palpebral

única, en cuyo interior no se identifica globo ocular,
característica de la ciclopía. Los pabellones auriculares
tienen forma y tamaño normal para la edad, con
adecuada implantación, micrognatia, los labios son
finos, de tonalidad cianótica, el tórax es simétrico, sin
alteraciones, la distancia entre los botones mamarios
es de 7 cm. El ano es permeable y los genitales
externos son femeninos, normales para la edad. En
las extremidades no hay alteraciones (Figura 2)

Al realizarse el estudio de las cavidades se destaca,

encéfalo que pesa 110 gramos, con fusión de ambos
Figura 1. Imagen ecográfica en donde se aprecia una sola cavidad hemisferios y ausencia de cuerpo calloso, al corte hay
(holosfera), probable hidrocefalia y dimorfismo facial. Imagen: Dr. severa dilatación del sistema ventricular, con atrofia
Joaquín Gonzáles. secundaria del parénquima cerebral. (Figura 3)

104
maYO-AGOSTO hOLOPROSENCEFALIA

CASO Nº 2

Recién nacido de sexo masculino (Figura 4),

producto de la sexta gestación de una madre de 45
años, procedente de Bucaramanga, con 36 semanas
de gestación, consulta al HUS por trabajo de parto,
dolor abdominal y sangrado genital. Se examina en el
servicio de urgencias obstétricas, encontrando
paciente con pre-eclampsia severa, síndrome HELLP,
en trabajo de parto con abruptio de placenta, por lo
que se le realiza cesárea de urgencia, obteniéndose
recién nacido de sexo masculino, con Apgar de 3 al
minuto y de 3 a los 5 minutos, con malformaciones
cráneo faciales y en extremidades, con dificultad
respiratoria progresiva, que no cede al tratamiento
instaurado en el servicio de recién nacidos y fallece
aproximadamente una hora después del nacimiento.
Se remite feto y placenta para estudio en el
departamento de patología.

En la necropsia al examen externo se encuentra un Figura 5. Aspecto de cerebro con fusión de ambos hemisferios, se
recién nacido de sexo masculino, con malformaciones observa una sola cavidad (holosfera), y atrofia secundaria del
congénitas externas a nivel craneofacial, abdominal y parénquima cerebral. Fotografía Dr. Julio Cesar Mantilla.
en extremidades, pesa 2200 g, talla de 44 cm,
perímetro cefálico de 28 cm. En la cara no hay proceso
frontonasal, ni nariz, lo ojos son de color café, sin de ambas manos y en los pies se reconoce talón
alteraciones. Los pabellones auriculares tienen forma prominente que sobresale hacia la parte posterior.
y tamaño normal para la edad, con adecuada
implantación, micrognatia, con labio hendido En el abdomen se observa onfalocele y al realizar
bilateral y paladar hendido completo. En las evacuación de las asas intestinales se reconoce
extremidades superiores se aprecia polidactilia persistencia del conducto onfalomesenterico.
postaxial bilateral por pequeño apéndice sobre el
borde cubital de la falange proximal del quinto dedo Al examen interno se encuentra encéfalo que pesa
100 g (Figura 5), con fusión de ambos hemisferios y
ausencia de cuerpo calloso, al corte hay severa
dilatación del sistema ventricular, con formación de
una cavidad quística de forma redondeada, con atrofia
secundaria del parénquima cerebral. No hay
alteraciones en diencéfalo, en tallo cerebral, ni en
cerebelo.

DISCUSIÓN
La HPE se define como un conjunto de
malformaciones craneofaciales que compromete
estructuras del SNC y la cara. Esta malformación se
presenta debido a una falla en el desarrollo del cerebro
anterior, probablemente por error en el crecimiento
de la porción anterior final del tubo neural. Desde el
punto de vista morfológico, se distinguen clásicamente
tres formas de holoprosencefalia: lobar, semi-lobar y
alobar4; recientemente se ha descrito una cuarta
Figura 4. Aspecto general de recién nacido masculino, en donde se forma llamada variante interhemisférica de línea
aprecia defecto facial, no hay nariz, labio leporino bilateral y paladar media o sintelencefalia5. Esta clasificación se basa en
hendido completo, además onfalocele. Fotografía: Dr. Julio Cesar el grado de compromiso de los lóbulos cerebrales,
Mantilla pero más exactamente en la presencia o ausencia de

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Mantilla jc,gUTIÉRREZ h, jAIMES lm méd.uis. 2008;21:1-13

la cisura interhemisférica. En su forma más grave, la

variante alobar, no existe esta cisura y se presenta
generalmente asociada a microencefalia, en la forma
semilobar se reconoce una cisura interhemisférica
parcial, pero ésta no se extiende a la parte más rostral
del cerebro como en los presentes casos; y en la forma
lobar se denota la presencia de una cisura que divide
virtualmente los hemisferios, excepto en sus extremos
rostral y caudal, además se conserva un solo ventrículo
(holoesfera). La variante sintelencefálica adicionada
recientemente, consiste en una continuidad anormal
de la línea media en las regiones frontales y parietales
de los hemisferios cerebrales.

La HPE se asocia en la gran mayoría de los casos, a

diversos defectos de las estructuras de la línea media Figura 6. Once de los posibles genes implicados en la patogénesis de
de la cara, constituyendo las malformaciones oculares la HPE, se ha visto especial importancia en los cromosomas 13 y 21.
las de mayor incidencia, seguidas por las Adaptada de Roessler E., Muenke M. Holoprosencephaly: A paradigm
malformaciones nasales, del oído, la boca y el paladar. for the complex genetics of brain development. J. Inher. Metab. Dis.
DeMeyer en 1964 al estudiar un grupo de pacientes 21 (1998) 481È497
con HPE, observó una estrecha relación entre la
gravedad de las malformaciones faciales, y la y del romboencéfalo en metencéfalo y mielencéfalo,
severidad de las anomalías del SNC, esta observación mientras que el mesencéfalo no se divide, quedando
le permitió concluir: “La cara predice al cerebro”2, un así el encéfalo primitivo dividido en cinco vesículas8-
aforismo de gran utilidad en la evaluación inicial de 9
. La formación de los hemisferios cerebrales ocurre a
estos casos, ya que al mismo tiempo sugiere la la quinta semana de gestación, a partir del
existencia de una vía conjunta en el desarrollo normal telencéfalo10.
del prosencéfalo y de las estructuras faciales de la
línea media. El momento en que se genera el mecanismo
desencadenante de la HPE, no está muy bien
Además de las malformaciones faciales descritas, precisado, ya que si se tiene en cuenta sólo el evento
que son las de mayor ocurrencia en la HPE, se ha de la formación de los hemisferios cerebrales, ésta se
encontrado un exceso en la incidencia de probóscide instalaría a partir de la quinta semana, sin embargo,
y nariz “chata” en las mujeres y de arrinia en los la HPE en la gran mayoría de los casos cursa con
varones. Las anomalías faciales más severas afectan malformaciones oculares, nasales, del oído y la boca,
en mayor proporción a las mujeres, mientras que las estructuras que se desarrollan entre los días 18 y 28
anomalías como labio leporino y paladar hendido a del período embrionario lo que hace suponer un
los varones, aunque la razón de dicha asociación no origen más temprano de esta malformación. Así por
se ha establecido claramente. La forma alobar de la ejemplo, los primordios ópticos aparecen muy
HPE, se ha encontrado fuertemente asociada a las temprano a la tercera semana de desarrollo a cada
formas más severas de malformaciones nasales y lado del prosencéfalo y una falla en su desplazamiento
oculares6. lateral alrededor del día 18, origina ciclopía; pero si la
falla surge un poco más tarde, hacia el día 20, se
La primera evidencia morfológica de inducción presenta sinoftalmía. El hipotelorismo junto con la
neural, aparece a la tercera semana de gestación, con fusión ocular, constituyen defectos de aparición más
la formación de la placa neural, que al plegarse y tardía, pero anteriores a que se produzca la migración
fusionar sus bordes, origina el tubo neural hacia el completa del primordio óptico. Es importante resaltar
día 22, cuyos extremos permeables, los neuroporos que aunque frecuentes, los defectos antes
anterior y posterior, se obliteran el día 24 y 26 mencionados, no acompañan de manera constante a
respectivamente7. En esta etapa inicial, el tubo neural la HPE11.
muestra dos divisiones que dan origen a la medula
espinal y al encéfalo primitivo. Dentro de este último, Las causas implicadas en la aparición de la HPE no
se identifican tres dilataciones: prosencéfalo o cerebro están del todo claras, por lo que es necesaria la
anterior, mesencéfalo o cerebro medio y romboencéfalo investigación experimental en modelos animales,
o cerebro posterior. Hacia el día 36, se presenta la aunque se han involucrado agentes teratogénicos
división del prosencéfalo en telencéfalo y diencéfalo como la Veratum californicum, una planta que

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maYO-AGOSTO hOLOPROSENCEFALIA

contiene alcaloides que inhiben la síntesis de

colesterol; la diabetes materna, el consumo de alcohol
etílico durante los estadios tempranos del embarazo11,
el ácido retinóico, la hipervitaminosis A y la infección
materna por citomegalovirus. Todas las condiciones
anteriores tienden a confluir en un defecto en la vía
de señalización del gen “Sonic Hedgehog” (Shh),
asociado estrechamente con la biosíntesis de
colesterol.

Por lo menos doce locus genéticos se encuentran

implicados en la patogénesis de la HPE, especialmente
los defectos en el cromosoma 13 y 21, lo que concuerda
con nuestro hallazgo del primer caso reportado,
aunque en el segundo no se realizaron estudios
genéticos12 (Figura 6). Figura 8. Vía de activación de los genes 15 indispensables para la
formación de las estructuras craneofaciales de la línea media y del
El neuroectodermo es inducido por el mesodermo proscencefalo. Se aprecia el receptor para la proteína SHH, su
adyacente especializado. Esta inducción es mediada correceptor que provoca la actuación de factores transcripcionales
por la proteína SHH, producto de la expresión del gen que posteriormente activaran los genes blanco11 en el núcleo.
Shh. Primero al expresarse en la notocorda, la Adaptado de Cohen M Michael, Shiota J Kohei. Teratogenesis of
proteína SHH induce a la línea media de la placa Holoprosencephaly. American Journal of Medical Genetics 2002.
neural para que se convierta en una región 109:1–15.
especializada del tubo neural conocida como la placa
del piso que al ser inducida, comienza a expresar la
molécula SHH12. En contraste con la relativa claridad moléculas de colesterol (CHOL) al dominio amino
que se tiene acerca del desarrollo del romboencéfalo terminal, donde se liga por un enlace covalente. La
y de la medula espinal, las bases moleculares del parte señaladora activa, es decir la porción SHH-
desarrollo de la porción rostral del neurotubo sólo amino, es secretada a la superficie celular, mientras
hasta ahora comienzan a ser dilucidadas, lo que que la porción catalítica SHH-carboxi se disemina sin
constituye un gran vacío en la explicación actividad biológica comprobada11.
fisiopatogénica de esta alteración.
El extremo SHH-amino posee dos formas, una
El mecanismo fisiopatológico de la HPE, se ha ligada por enlace covalente a un colesterol CHOL en
relacionado con la vía Shh. El gen Shh expresa una el COOH terminal, y la otra forma con su porción
proteína SHH (Figura 7), la cual posee un dominio COOH ligada a un CHOL y un grupo palmitol en el
amino terminal y otro carboxilo terminal, este último amino terminal. Aunque las dos formas se encuentran
con actividad catalítica que causa autoproteolisis, in vivo, la función de la variante asociada al ácido
con la consecuente transferencia de un par de palmítico es desconocida. La importancia del par de
moléculas de colesterol en el desarrollo humano ha
sido demostrada con la presencia de HPE como
manifestación secundaría del síndrome de Smith-
Lemli-Opitz14, el cual es causado por un bloqueo
enzimático en la 7-dehidrocolesterol reductasa, la
cual constituye el penúltimo paso en la biosíntesis
del colesterol15. La evidencia de estos defectos en el
metabolismo del colesterol sugiere a la
hipocolesterolemia materna como un factor critico en
el desarrollo de anomalías congénitas16.

Figura 7. Esquema general de la proteína SHH, en el que se muestran La proteína SHH es un ligando para una Proteína de
los dos dominios, señalizador (en negrita) y autocatalítico (en blanco), Adhesión Trasmembrana (PTC)17. Una vez que es
además de la región de anclaje al colesterol. secretada SHH, está se adhiere al receptor PTC, el
Adaptada de Roessler E., Muenke M. Holoprosencephaly: A paradigm cual interactúa con factores transcripcionales de la
for the complex genetics of brain development. J. Inher. Metab. Dis. familia ZIC18 (factores transcripcionales zinc-
21 (1998). señaladores homólogos a la droshophila). Estos

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factores translocan en el núcleo un complejo the Sonic Hedgehog protein, and the superfamily genes BPM, indispensable
multiproteico, adherido a los microtúbulos del citosol, to the normal formation of the encephalon, moreover it has been
y conducen a una regulación de los genes blanco del associated with anomalies over the 13, 3, 7 and 18 chromosomes. Till
SHH: el receptor PTC y los genes de la familia de la now, the diagnostic and classification is anatomic-pathologic. It describes
Proteína Morfogénica Ósea (BMP)9 y WNT (wingless), two cases of the semilobar diagnostic by ecography, and later by
que son críticos en la formación de la mayoría de las necropsy. The objective of this article is to expose thy cases and done a
estructuras craneofaciales (Figura 8). brief description of the physiopathology involve mechanism (MED.UIS.
2008;21(2):103-9).
En ausencia de SHH, una de las funciones de la KEY WORDS: Holoproscencephaly. Chromosome Aberrations. Cleft
PTC es suprimir la activación de estos genes; en la Palate.
membrana celular también existe un correceptor para
SHH, el SMO (smothened). Además, en el citoplasma REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
existen una serie de proteínas cinasas (serin-threonina
protein kinasas), que mantienen un estado de 1. Cohen MM. Problems in the Definition of Holoprosencephaly. Am J
fosforilación que es modificado por una proteína Med Genet. 2001;103:183.
cinasa dependiente del AMP cíclico. El objetivo de 2. DeMyer W, Zeman W, Palmer C. The face predicts the brain, diagnostic
todo esto es permitir la expresión de genes críticos en significance of median facial anomalies from holoprosencephaly
el desarrollo del SNC19. (arhinencephaly). Pediatrics. 1964;34:711-8.
3. Dubourg C, Bendavid C, Pasquier L, Henry C, Odent S, David V.
En síntesis, la proteína SHH produce una cascada Holoprosencephaly. Orphanet J Rare Dis. 2007;2(2):8.
de reacciones, desde la activación de genes blanco 4. Towards a greater understanding of the pathogenesis of
específico como la PTC y al mismo tiempo produce holoprosencephaly. Brain & Development.1999;21:513-21.
diversos efectos indirectos sobre los genes miembros 5. Biancheri R, Rossi A, Tortori-Donati P, Stringara S, Bonifacino S,
de la familia WNT y BMP críticos en la mayoría de las Minetti C.Middle interhemispheric variant of holoprosencephaly: A
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además de influir sobre el desarrollo del SNC, 6. Olsen Carolyn L, Hughes Jeffery P, Youngblood Lois G, Sharpe-Stimac
también interviene en el desarrollo normal del ojo20. Monica. Epidemiology of Holoprosencephaly and Phenotypic
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CONCLUSIÓN American Journal of Medical Genetics. 1997;73:217–26.
7. Roessler E., Muenke M. Holoprosencephaly: A paradigm for the
La HPE es la más común de las malformaciones complex genetics of brain development. J. Inher. Metab. Dis. 1998.
craneofaciales. Si el interés principal, como en este 8. Moore, k.l. y Persaud, T.V. Embriología clínica séptima edición. Mc.
caso, es la descripción morfológica, se debe emplear Graw Hill, Philadelphia, Pennsylvania, USA, 2006.
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108
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