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I. GENERALIDADES
La farmacodinamia describe las acciones de un fármaco en el cuerpo. La mayoría de
los fármacos ejercen efectos, tanto benéficos como dañinos, al interactuar con
macromoléculas objetivo especializadas llamadas receptores, que están presentes
sobre o dentro de la célula. El complejo fármaco-receptor inicia alteraciones en la
actividad bioquímica o molecular de una célula mediante un proceso conocido como
transducción de señal (figura 2-1).

II. TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL

Los fármacos actúan como señales y los receptores actúan como detectores de
señales. Un fármaco se denomina “agonista” si se une a un sitio en una proteína
receptora y lo activa para iniciar una serie de reacciones que a la larga resulta en una
respuesta intracelular específica. Los “segundos mensajeros” o moléculas efectoras
son parte de la cascada de eventos que traducen la unión de un agonista en una
respuesta celular.
A. El complejo fármaco-receptor
Las células tienen muchos tipos diferentes de receptores, cada uno de los cuales es
específico para un agonista particular y produce una respuesta única. Las
membranas celulares cardiacas, por ejemplo, contienen receptores β-adrenérgicos
que se unen y responden a epinefrina o norepinefrina. Las células cardiacas
también contienen receptores muscarínicos que se unen y responden a acetilcolina.
Estas dos poblaciones de receptores interactúan de forma dinámica para controlar
las funciones vitales del corazón.
La magnitud de la respuesta celular es proporcional al número de complejos
fármaco-receptor. Este concepto es básicamente similar a la formación de
complejos entre enzima y sustrato y comparte muchas características comunes,
como especificidad del receptor para un agonista determinado. Aunque gran parte
de este capítulo se centra en la interacción de fármacos con receptores específicos,
es importante saber que no todos los fármacos ejercen sus efectos al interactuar
con un receptor. Los antiácidos, por ejemplo, neutralizan químicamente el exceso

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de ácido gástrico, con lo que reducen las alteraciones estomacales.

Figura 2-1
El reconocimiento de un fármaco por un receptor desencadena una respuesta biológica.

B. Estados de receptores
Existen receptores en al menos dos estados, inactivo (R) y activo (R*), que están
en equilibrio reversible entre sí, por lo general favoreciendo el estado inactivo. La
unión de agonistas hace que el equilibrio cambie de R a R* para producir un efecto
biológico. Los antagonistas son fármacos que se unen al receptor pero que no
aumentan la fracción de R*, en lugar de ello estabilizan la fracción de R. Algunos
fármacos (agonistas parciales) cambian el equilibrio de R a R*, pero la fracción de
R* es menor que la causada por un agonista. La magnitud del efecto biológico está
directamente relacionada con la fracción de R*. En resumen, los agonistas,
antagonistas y agonistas parciales son ejemplos de moléculas o ligandos que se

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unen al sitio de activación en el receptor y pueden afectar la fracción de R*.

C. Principales familias de receptores
Un receptor se define como cualquier molécula biológica a la que se une el
fármaco y produce una respuesta medible. Así, las enzimas, los ácidos nucleicos y
las proteínas estructurales pueden actuar como receptores para fármacos o
agonistas endógenos. Sin embargo, las fuentes más ricas de receptores son las
proteínas unidas a membrana que transducen señales extracelulares en respuestas
intracelulares. Estos receptores pueden dividirse en cuatro familias: 1) canales
iónicos con compuerta de ligandos, 2) receptores acoplados a proteína G, 3)
receptores ligados a enzimas y 4) receptores intracelulares (figura 2-2). Por lo
general, los ligandos hidrofílicos interactúan con los receptores que se encuentran
en la superficie celular (figura 2-2A, B, C). En contraste, los ligandos hidrófobos
entran a las células a través de las bicapas lipídicas de la membrana celular para
interactuar con los receptores que se encuentran dentro de las células (figura 2-
2D).

Figura 2-2
Mecanismos de señalización transmembrana. A. El ligando se une al dominio extracelular de un canal con
compuerta de ligando. B. El ligando se une a un dominio de un receptor transmembrana, que está acoplado a
una proteína G. C. El ligando se une al dominio extracelular de un receptor que activa una enzima cinasa. D.
Ligando liposoluble que se difunde a través de la membrana para interactuar con su receptor intracelular. R =
proteína inactiva.

1. Canales iónicos transmembrana con compuerta de ligando: la porción

extracelular de los canales iónicos con compuerta de ligandos contiene el sitio
de unión al fármaco. Este sitio regula la abertura del poro a través del cual los
iones pueden fluir a través de las membranas celulares (figura 2-2A). El canal
suele cerrarse hasta que el receptor es activado por un agonista, que abre el
canal unos cuantos milisegundos. Dependiendo del ion que se conduce a través
de estos canales, estos receptores median diversas funciones, lo que incluye
neurotransmisión y contracción muscular. Por ejemplo, la estimulación del
receptor nicotínico por acetilcolina abre un canal que permite la entrada de
sodio y la salida de potasio a través de las membranas celulares de las neuronas

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o las células musculares. Este cambio en concentraciones iónicas a través de la

membrana genera un potencial de acción en una neurona y una contracción en
los músculos esquelético y cardiaco. Por otro lado, la estimulación agonista del
subtipo A del receptor del ácido γ-aminobutírico (GABA) aumenta la entrada
de cloruro, lo que resulta en hiperpolarización de las neuronas y una menor
probabilidad de generar un potencial de acción. Los sitios de unión a fármacos
también se encuentran en muchos canales iónicos con compuerta de voltaje
donde pueden regular la función del canal. Por ejemplo, los anestésicos locales
se unen al canal de sodio con compuerta de voltaje, lo que inhibe la entrada de
sodio y disminuye la conducción neuronal.
2. Receptores transmembrana acoplados a proteína G: la porción extracelular
de este receptor contiene el sitio de unión a ligandos y la porción intracelular
interactúa (cuando se activa) con una proteína G. Hay muchos tipos de
proteínas G (p. ej., Gs, Gi, y Gq), pero todos los tipos están compuestos de tres
subunidades proteínicas. La subunidad α se une a trifosfato de guanosina (GTP)
y las subunidades β y γ anclan la proteína G en la membrana celular (figura 2-
3). La unión de un agonista al receptor aumenta la unión de GTP a la subunidad
α, causando disociación del complejo α-GTP del complejo βγ. Las subunidades
α y βγ son entonces libres de interactuar con los efectores celulares específicos,
por lo general una enzima o un canal iónico, que provoca acciones adicionales
dentro de la célula. A menudo, estos efectores activados producen moléculas de
“segundo mensajero” que activan adicionalmente otros efectores en la célula,
causando un efecto de cascada de señales.
Un efector común, activado por Gs e inhibido por Gi, es la adenililciclasa, que
produce el segundo mensajero adenosina monofosfato cíclico (AMPc). El
efector fosfolipasa C, cuando es activado por Gq, genera dos segundos
mensajeros: inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). DAG y
AMPc activan proteínas cinasas específicas dentro de la célula, lo que conduce
a una miríada de efectos fisiológicos. IP3 aumenta la concentración intracelular
de calcio, que a su vez activa otras proteínas cinasas.

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Figura 2-3
El reconocimiento de señales químicas por los receptores de membrana acoplados a proteína G afecta la
actividad de la adenililciclasa. PPi = pirofosfato inorgánico.

3. Receptores ligados a enzimas: esta familia de receptores sufre cambios

conformacionales cuando es activada por un ligando, lo que resulta en una
mayor actividad enzimática intracelular (figura 2-4). Esta respuesta dura de
minutos a horas. Los receptores más frecuentes ligados a enzimas (p. ej.,
factores de crecimiento e insulina) poseen actividad para tirosina cinasa.
Cuando se activa, el receptor fosforila residuos de tirosina en sí mismo y en
otras proteínas específicas (figura 2-4). La fosforilación puede modificar
sustancialmente la estructura de la proteína objetivo, con lo que actúa como un
interruptor molecular. Por ejemplo, el receptor fosforilado de insulina a su vez
fosforila otras proteínas que ahora se encuentran activas. Así, los receptores
ligados a enzimas a menudo causan un efecto de cascada de señales similar al
causado por los receptores acoplados a proteína G.
4. Receptores intracelulares: la cuarta familia de receptores difiere
considerablemente de las otras tres en que el receptor es completamente
intracelular y, por lo tanto, el ligando (p. ej., hormonas esteroides) debe tener
suficiente solubilidad lipídica para difundirse al interior de la célula para
interactuar con el receptor (figura 2-5). Los objetivos primarios de los
receptores intracelulares activados son factores de transcripción en el núcleo de
la célula que regulan la expresión génica. La activación o inactivación de los
factores de transcripción altera la transcripción del ADN en ARN y la
traducción subsecuente de ARN en proteínas. El efecto de los fármacos o los
ligandos endógenos que activan los receptores intracelulares son proteínas
estructurales, enzimas, ARN y ribosomas. Por ejemplo, tubulina es el objetivo
de agentes antineoplásicos como paclitaxel (véase el capítulo 35), la enzima
reductasa de dihidrofolato es el objetivo de antimicrobianos como trimetoprim
(véase el capítulo 31) y la subunidad 50S del ribosoma bacteriano es el objetivo
de antibióticos macrólidos como eritromicina (véase el capítulo 30).

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Figura 2-4
Receptor de insulina.

D. Características de la transducción de señal

La transducción de señal tiene dos características importantes: 1) la capacidad de
amplificar señales pequeñas y 2) mecanismos para proteger a la célula de una
estimulación excesiva.
1. Amplificación de señal: una característica de los receptores ligados a proteína
G y ligados a enzimas es la capacidad de amplificar la intensidad de señal y la
duración mediante el efecto de cascada de señal. Además, las proteínas G
activadas persisten por una mayor duración que el complejo original agonista-
receptor. La unión de salbutamol, por ejemplo, solo puede existir por unos
cuantos milisegundos, pero las proteínas G activadas subsecuentes pueden
durar por cientos de milisegundos. La prolongación y amplificación adicionales
de la señal inicial están mediadas por la interacción entre las proteínas G y sus
respectivos objetivos intracelulares. Debido a esta amplificación, solo una
fracción del total de receptores para un ligando específico puede necesitar estar
ocupada para provocar una respuesta máxima. Se dice que los sistemas que
exhiben esta conducta tienen receptores de repuesto. Alrededor de 99% de los
receptores de insulina son “de repuesto”, proporcionando una inmensa reserva
funcional que asegura que cantidades adecuadas de glucosa entren a la célula.
Por otro lado, solo alrededor de 5 a 10% de los β-adrenoceptores totales en el
corazón son de repuesto. Por lo tanto, existe una pequeña reserva funcional en
el corazón con insuficiencia, debido a que la mayoría de los receptores deben
estar ocupados para obtener la máxima contractilidad.
2. Desensibilización y regulación negativa de los receptores: la administración
continua de un agonista o antagonista a menudo conduce a cambios en la
capacidad de respuesta del receptor. El receptor puede desensibilizarse debido a
demasiada estimulación agonista (figura 2-6), resultando en una respuesta
disminuida. Este fenómeno, conocido como taquifilaxia, a menudo se debe a la
fosforilación que hace que los receptores no respondan al agonista. Además, los
receptores pueden internalizarse dentro de la célula haciendo que ya no esté
disponible para interacción agonista adicional (regulación negativa). Algunos
receptores, en especial los canales iónicos, requieren un tiempo limitado
después de la estimulación antes de que puedan volver a activarse. Durante esta
fase de recuperación, se dice que los receptores que no responden son
“refractarios”. La exposición repetida de un receptor a un antagonista, por otro
lado, resulta en la regulación positiva de los receptores, en que las reservas de
los receptores se insertan en la membrana, aumentando el número de receptores
disponibles. La regulación al alta de los receptores puede hacer que las células
sean más sensibles a los agonistas o más resistentes a los efectos del
antagonista.

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III. RELACIONES DOSIS-RESPUESTA

Los fármacos agonistas simulan la acción del ligando endógeno para el receptor (p.
ej., isoproterenol imita a la norepinefrina en los receptores β1 del corazón). La
magnitud del efecto del fármaco depende de la sensibilidad del receptor al fármaco y
de la concentración del fármaco en el sitio receptor que, a su vez, se determina tanto
por la dosis del fármaco administrado como por el perfil farmacocinético del mismo,
como la velocidad de absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación.
A. Relación dosis graduada-respuesta
A medida que aumenta la concentración de un fármaco, su efecto farmacológico
también aumenta de forma gradual hasta que todos los receptores están ocupados
(el efecto máximo). Graficar la magnitud de la respuesta frente a dosis en aumento
de un fármaco produce una curva de dosis graduada-respuesta que tiene la forma
general que se muestra en la figura 2-7A. Dos importantes características del
fármaco, la potencia y la eficacia, pueden determinarse mediante curvas de dosis
graduada-respuesta.

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