FARMACOLOGIA MOLECULAR

Son estructuras macromoleculares, generalmente protenas, ubicadas en la

membrana, el citoplasma o el ncleo, que ofrecen radicales libres para unirse a sitios
reactivos del ligando; con los cuales interactan para producir modificaciones fsico-
qumicas que gobiernan la funcin celular o la modifican.
El receptor tiene dos funciones primordiales por cumplir: recibir y acoplar ligandos y,
propagar al interior de la clula mensajes qumicos o elctricos. La primera funcin
dispone de campos de atraccin extra y trasmembranarios y para la segunda mantiene
vinculacin con protenas efectoras que estn subyacentes a la membrana plasmtica.
Estos mbitos qumicos se llaman dominios esto es, cada receptor al menos ofrece dos
dominios funcionales: un dominio de unin a los ligandos y un dominio efector.
Tipos de receptores
Se describen en este texto 4 tipos:
1. Ionotropicos o ligados a canales ionicos: calcio, sodio, potasio, cloro.
2. Metabotropicos o acoplados a protena G (GPCR): muscarinico adrenoceptores.
3. Ligados a kinasas
4. Nucleares: que regulan la transcripcin gnica.
CANALES IONICOS
Comandan los fenmenos de despolarizacin y reporalizacion. Funcionan a travs de
tres vas:
a) Canales inicos accionados por ligandos o receptor- dependientes
b) Canales inicos voltaje-dependientes
c) regulados por segundos mensajeros
CANALES INICOS RECEPTOR-DEPENDIENTES
El flujo de y hacia el citoplasma de varios iones como Na, K, Ca, Cl, utiliza canales cuyas
compuertas esta accionadas por estructuras proteicas, estructuras que reciben
ligandos endgenos para abrir o cerrar los ionoforos, de manera que las acciones
farmacolgicas consisten en activar o bloquear estos canales para mimetizar o
antagonizar las funciones de los ligandos biolgicos.
Varios receptores ms conocidos:
El receptor nicotnico que se liga a la acetilcolina
El gabaergico que se liga al aminocido gamahidroxibutirico
Barbitricos y benzodiazepinas
Receptor NMDA para glutamato o 5HT3
CANALES IONICOS DEPENDIENTES DE VOLTAJE
Estos canales trasmembranarios se activan por desporalizacion de la membrana y son
los responsables del potencial de accin de la celula excitable, de manera que al
abrirse permite el ingreso masivo de sodio y la salida de potasio. La tetrodotoxina
mantiene inmvil esta compuerta y bloquea el canal. Estos canales participan sobre
todo en procesos de excitabilidad celular y son los responsables del potencial de
reposo de las clulas. Se conocen muchos tipos y subtipos cerca de 60, que se
clasifican en 3 grupos:
a) ACCIONADOS POR VOLTAJE
b) RECTIFICADORES DE INGRESO DE K AL CITOPLASMA
c) CON PRESENCIA DE DOS POROS
Se han sintetizado varias familias de drogas que abren estos canales y producen
algunas actividades farmacolgicas: efecto hipotensor, actividad broncodilatadora,
acciones antiisquemicas. Entre estas sustancias se encuentran: cromakalin, lemakalin,
nicorandil, pinacidil.
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENA G
Constituye la familia ms grande de receptores involucrados en la transmisin y trafico
de seales al interior de la clula. Son activados por los neurotransmisores, hormonas,
factores de crecimiento, molculas para percepcin de olores y luz. Y constituyen el
blanco de ms de 50% de agentes teraputicos del mercado. La protena G su funcin
consiste en reconocer los receptores activados y trasladar el mensaje a un sistema
efector que genera la respuesta. El nombre de la protena G se acuo para designar a
un grupo de protenas que se unen a nucletidos de guanina: GTP y GDO.
A 1. ADENILILCICLASA
Es el receptor para una variedad de sustancias fisiolgicas y farmacolgicas, la mayor
parte de la protena est distribuida hacia el lado citoplasmtico de la membrana y son
estos dominios citoplasmticos de la protena los que tienen actividad cataltica y se
conectan con las proteinkinasa dependiente de AMPc.
A 2. GUANILCICLASA
Este sistema enzimtico cataliza la formacin de GMPc a partir de GTP, se encuentra
ampliamente distribuido en las clulas del organismo y se ubica tanto en la porcin
soluble del citoplasma como en las membranas. La guanilato ciclasa soluble abunda en
el tejido pulmonar. Sirve como receptor de membranas para diferentes ligandos entre
los que cuentan: pptido ovular que estimula la movilidad del espermatozoide,
pptido auricular natriuretico, pptido cerebral natriuretico, pptido natriuretico tipo
C, entre otros.
B. FOSFOLIPASA C
Algunos receptores de membrana reciben ligandos endgenos como hormonas o
neurotransmisores, encargados de activar la enzima fosfolipasa C para metabolizar
fosfolpidos de membrana. Por esta va se hidroliza el bifosfato de fosfatilinositol para
generar entre otros dos derivados importantes: inositol 1, 4, 5 trifosfato, (IP3) y
diacilgricerol, DG que actan como segundos mensajeros.
C. SISTEMA DE LA KINASA RHO
Es un nuevo sistema de traduccin de seales que fosforila varias protenas y controla
algunas funciones celulares; angiognesis, contraccin del musculo liso, remodelacin
sinptica y parece intervenir en la hipertensin pulmonar, va hipoxia inducida por
vasocotriccion.
RECEPTORES LIGADOS A KINASAS
Se trata de receptores con una cadena nica de 1000 amino cidos dispuesta en una
sola hlice tansmembranaria en este grupo se incluye receptores para varios factores
de crecimiento como: crecimiento epidrmico, nervioso, factor estimulante de
colonias, receptor para insulina y leptina, citokinas, factor natriuretico auricular y
otros.
Cuatro grupos de receptores cuyos nombres expresan la funcin que cumplen:
o Receptor de tirosin- kinasas.
o Receptor de citoquinas.
o Receptor de treonina/serina kinasa.
o Receptor ligado a guanililciclasa.
Se sabe que los procesos de regulacin celular tienen como mecanismo bioqumico
clave la fosforilacion y desfosforilacion de protenas, accionadas por kinasas y
fosfatasas. La fosfotirosina asi formada recibe el dominio que en muchas protenas se
llama SH2.
La cascada de eventos que traducen la seal de los protein-kinasa receptores, suelen
seguir dos vas:
1. VIA RAS/RAF: (protooncogenes) encargada de fosforilar la proteinkinasa
mitogenica y esta, fosforila los factores de transcripcin gnica nuclear. Esta via
parece estar involucrada en procesos patolgicos como el cncer,
ateroesclerosis, degeneracin nerviosa.
2. VIA JAK/STAT: que acta como la anterior y participa en el efecto de la
citoquinas y liberacin de mediadores inflamatorios, mediante la constitucin
de un dimero fosforilado que regula la transcripcin gentica y se llama factor
de transcripcin stat.
RECEPTORES NUCLEARES
La sntesis de protenas en el cuerpo en el cuerpo esta codificada por el DNA, los
receptores celulares corresponden a una familia de factores de transcripcin activados
por ligando. Las hormonas esteroides son molculas lipofilicas que difunden fcilmente
por la membrana de la clula blanco.
El receptor nuclear es un complejo integrado por cuatro mdulos: el primero es el N
terminal que sirve para ligarse a otros factores de transcripcin; el segundo es el
dominio central, tiene la forma de dos dedos con una molcula de zinc y sirve para
reconocer y ligar al DNA; el tercero es la regin bisagra que permite la dimerizacin del
receptor y el cuarto, el dominio con C terminal, permite la unin a correspresores o
coinductores.
INTERACCIN DEL FRMACO CON EL RECEPTOR
Para que la respuesta farmacolgica tenga lugar, el frmaco debe unirse combinacin
reversible con el receptor. La capacidad del receptor para atraer a su frmaco y de este
para acercarse a aquel, se denomina afinidad; se debe a la formacin de enlaces entre
el ligando y el dominio del receptor, estos enlaces suelen ser inicos, hidrofobicos,
puentes de hidrogeno, fuerzas de van de Waals y excepcionalmente uniones
covalente, estas ltimas son slidas y pueden ser irreversibles.
El frmaco ligado al receptor forma un complejo y como el carcter del complejo
droga-receptor es la reversibilidad, la reaccin obedece a los principios de la ley de
accin de las masas y por tanto opera con una cintica similar a la interaccin enzima-
sustrato, de acuerdo con la siguiente ecuacin.
No basta, sin embargo, que el frmaco tenga afinidad y se una selectivamente al
receptor para que aparezca el efecto farmacolgico, debe ser capaz de modificar fsica
y/o qumicamente a la molcula receptora para que ella inicie fenomenos
intracelulares complejos como: alteracin del potencial elctrico, estimulacin e
inhibicin de enzimas citoplasmticas, ingreso o expulsin de iones, sntesis o
liberacin de mediadores celulares. Esta propiedad es intrinsica de la droga, se expresa
al interactuar con el receptor y se llama eficacia. En cambio la interaccion del frmaco
con el receptor que crea una respuesta se llama actividad intrinseca.
La insercin ligando receptor demanda grados variables de complementariedad
termodinmica. Con esta nueva concepcin, el receptor deja de ser un aceptor de
seales qumicas, sino que pueden existir y de hecho existen en dos diferentes estados
de afinidad: reposo y activados. Cuando no existe ligando en la clula, la mayor parte
de receptores se encuentran en reposos y solo unos pocos estn activados.
Si se administra un agonista, como este tiene mayor afinidad por receptores activos y
en reposo, el equilibrio se desplaza en favor de la activacin.
Por tanto los frmacos con afinidad, especifidad que tienen eficacia y activan los
receptores se llaman agonistas, los que tienen afinidad, especificidad y carecen de
eficacia, no activan al receptor y se llaman antagonistas.
El termino agonista indirecto se reserva para la sustancia que produce liberacin de
mediadores qumicos fisiolgicos, a travs de los cuales se expresa el efecto fisiolgico
o farmacolgico sera el caso de serotonina que modula la liberacin de noradrenalina
en la sipnasis corticales del cerebro.