Cáncer de mama asociado a

mutaciones genéticas de los BRCA 1 y 2

Breast cancer associated to BRCA 1 and 2 genetic mutations

SALVADOR ALBERTO CALDERÓN DEL VALLE1, LUIS JAVIER GALLÓN VILLEGAS2

Forma de citar: Calderón Del Valle SA, Gallón Villegas LJ. Cáncer de mama asociado a mutaciones genéticas
de los BRCA 1 y 2. Rev CES Med 2012; 26(2): 185-199

RESUMEN

E ntre el 5 al 10 % de los cánceres de ovario y mama son atribuidos a una transmisión

autosómica dominante de mutaciones heredadas en los genes BRCA 1 y BRCA 2. Estos
explican el 90 % y el 50 % de los cánceres hereditarios de ovario y mama, respectivamente. Las
mujeres que heredan la mutación en el gen BRCA tienen mayor riesgo de cáncer de mama, de ovario
y los varones poseedores de dicho gen tienen un riesgo de cáncer de próstata. Las mujeres con la
mutación en el gen BRCA 2 también tienen riesgo (aunque menor) de presentar cáncer de mama
y de ovario, y en varones hay un riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, hay otros síndromes que
explican el cáncer hereditario de mama y ovario y otros genes que aún están por descubrirse. Entre
estos están el Lynch II, el síndrome Li-Fraumeni, el síndrome de ataxia – telangiectasia, el síndrome
de Cowden y el síndrome de Bloom. En la actualidad es posible ofrecer la identificación de estas mu-
taciones con base en el DNA y en una historia familiar completa, pero la utilidad de la predicción
de las pruebas genéticas requiere de una adecuada asesoría para la interpretación de sus resultados.

1 Ginecólogo, Máster en Senologia. Clínica Universitaria Bolivariana

2 Ginecólogo mastólogo en medicina fetal SAS y de SaludCoop en Medellín

Recibido: octubre 17 de 2012. Revisado: noviembre 23 de 2012. Aceptado: noviembre 28 de 2012

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PALABRAS CLAVE Prophylactic mastectomy
BRCA
Cancer mamario
Mutaciones genéticas
INTRODUCCIÓN
Mastectomía profiláctica
BRCA
En el mundo en el año 2008, el cáncer de mama
fue el que se presentó con mayor incidencia,
con 39 casos por cada cien mil mujeres. En An-
ABSTRACT tioquia, en el periodo 2007 a 2009, este cáncer
fue el diagnosticado con mayor frecuencia entre
las mujeres. En el análisis de este periodo apor-
Between 5 and 10 % of breast and ovarian can- tó el 29,3 % de los diagnósticos de malignidad
cers can be traced to an autosomal dominant (1), observándose un continuo aumento con
mode of inheritance of hereditary mutations respecto a otros períodos, tal como lo refiere
in a pair of genes known as BRCA 1 and BRCA GLOBOCAN 2008, en donde se menciona que
2. They explain 90 % and 50 % of hereditary este tumor es el más importante, seguido por
breast and ovarian cancer, respectively . Women el cáncer de cérvix y colon. Al analizar el com-
carrying a mutation in the BRCA 1 gene, have portamiento de este tumor por grupo de edad,
a life risk for developing breast cancer and for se identificó que el 16,3 % corresponde al grupo
ovarian cancer, a higher risk of colon cancer de las pacientes entre 45 a 49 años, con un por-
and men have a high risk of prostatic cancer. centaje acumulado del 38 % en menores de 50
Women having the BRCA 2 gene mutation also años (6). En Estados Unidos, el cáncer de mama
have the same risk to develop breast cancer but es la segunda causa de muerte por cáncer en las
the ovarian cancer is lower (10 % at 70 years) mujeres (2, 3,4).
and is characterized for a risk of 6 % of breast
Se estima que el 5 al 10 % de los cánceres de
cancer in men. Besides there are other known
mama y ovario son atribuidos a síndromes here-
causes of these hereditary syndromes, other im-
ditarios con transmisión autosómica dominante
plicated genes still to be discovered. The more
(5). Estos se caracterizan por una edad de apa-
renoume syndromes are Lynch II, Li-Fraumeni,
rición más temprana que la del cáncer esporádi-
Ataxia – Telangiectasia, Cowden and Bloom syn- co, transmisión vertical, presentación bilateral o
dromes, etc. Currently, it is possible to convey de múltiples cánceres primarios en un individuo
detection of carriers of these mutations based y asociación familiar con otros cánceres (6).
on DNA and a complete family history, but the
useful prediction of genetic tests requires a for- La biología molecular, ha detectado entre otras
mal counseling to interpret the results. explicaciones, la inestabilidad genética y diver-
sas mutaciones en genes supresores tumorales.
Dentro de este grupo de genes están los de-
KEY WORDS nominados BRCA 1 y BRCA2 (por sus siglas en
inglés breast related cancer allele 1 y 2), los cuales
están asociados a una mayor presentación de
Breast cancer cáncer de mama y ovario y contribuyen al 90 %
Genetic mutations de los cánceres de ovario hereditarios y por lo

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menos al 50 % de los mamarios correspondien- Adyuvante para la mama y colon, el Grupo Co-
tes (7-10). laborador en los Estudios del Cáncer de Mama
de los Estados Unidos, el Grupo Americano de
Operaciones en Servicios Preventivos y la Socie-
dad Europea de Oncología.
OBJETIVO
Valoración del riesgo genético del
Esta es una revisión de la literatura publica- cáncer de mama basado en la historia
da desde el año 1994 hasta la fecha, sobre los familiar
cánceres de mama debidos a mutaciones en
El análisis genealógico de las familias con una
los genes supresores tumorales BRCA 1 y 2. El
incidencia alta de cáncer mamario y ovárico,
propósito de dicha revisión es brindar al clínico
brindó la primera prueba de la existencia de
información sobre las mutaciones genéticas que
llevan al cáncer hereditario de mama, para que los síndromes hereditarios de cáncer. La menor
el grupo médico, en general, participe en futuras edad al diagnóstico en los casos familiares se in-
investigaciones e identifique los grupos de mu- terpretó como prueba de apoyo de una base ge-
jeres con mayor riesgo de presentación de una nética, dado que es más probable que el inicio
alteración genética heredada expresada como a edad temprana sea producto de una mutación
cáncer mama. en la línea germinal (11).

Los estudios de Lynch et al., en familias con cán-

cer hereditario de ovario y mama reportan una
MATERIALES Y MÉTODOS edad promedio, al momento del diagnóstico, de
52,4 años para el cáncer de ovario, en compara-
ción con la edad promedio de 59 años en la po-
Se revisó la literatura científica publicada en in-
blación general y una edad de inicio del cáncer
glés y castellano durante los últimos 18 años en
de mama generalmente antes de los cuarenta
las bases de datos de MEDLINE, en el directo-
rio del Instituto Nacional de Cáncer de los Esta- años. Encontró, también, una mayor frecuencia
dos Unidos, Pubmed y en el Uptoday. Se utilizó de cáncer de mama bilateral y de cáncer de ova-
para la búsqueda las siguientes palabras clave rio simultáneo en mujeres con cáncer de mama
en ambos idiomas: mutaciones BRCA, cáncer de inicio temprano (12).
hereditario de mama, mastectomía profiláctica.
El proceso de búsqueda y revisión fue realizado Un antecedente familiar de cáncer de mama au-
por los dos autores, de forma independiente, y menta el riesgo, especialmente si el familiar es
posterior acuerdo entre ambos, con lo cual se diagnosticado en etapa premenopáusica. Ade-
obtuvo una considerable cantidad de artículos más, el antecedente familiar de cáncer mamario
que cumplían criterios de calidad metodológica coloca a una mujer en mayor riesgo de cáncer
y contenido. de colon, ovario y a sus hermanos de próstata
(13-16).
De manera adicional fueron tenidas en cuen-
ta las publicaciones realizadas por la Sociedad Para determinar el riesgo individual es necesario
Americana de Cáncer, el Colegio Americano de definir la estructura familiar, por medio del árbol
Ginecología y Obstetricia, el Grupo Americano genealógico de tres generaciones (11). Debe ser
de Ginecología Oncológica, el Consorcio de Es- realizado por un asesor genético quien recopila
tudios Genéticos del Cáncer de los Estados Uni- una información de los integrantes del grupo fa-
dos, el grupo del Proyecto Quirúrgico Nacional miliar e identifica un patrón de transmisión de la

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enfermedad y presenta una imagen precisa de la síndrome Li-Fraumeni, el síndrome de Cowden,
gravedad del riesgo (17). el síndrome de Peutz-Jeghers y el cáncer de co-
lon no polipósico hereditario (3,23).
Historia familiar como factor de riesgo
para cáncer de mama Síndromes familiares de cáncer de
Entre 5 a 10 % de las mujeres tienen una herma- mama: relacionados a los genes BRCA
na o la madre con cáncer de mama y hasta un 1 BRCA 2
20 % a un familiar de segundo grado de consan- Algunos estudios evalúan la frecuencia en las
guinidad con este cáncer (18,19). Hay muchos mutaciones BRCA 1 ó 2 en mujeres con cáncer
estudios que coinciden en dar un valor de riesgo de mama y ovario concluyendo que hay carac-
a la historia familiar. Al respecto, un meta análi- terísticas personales que predicen la probabili-
sis realizado por Pharoah et al., encontró que un dad de tener una mutación en los genes BRCA
familiar en primer grado con cáncer de mama, como cáncer de mama a edad temprana, cáncer
confiere un riesgo relativo de 2,1 y el riesgo varía de mama bilateral, historia de cáncer de mama
y ovario o la presencia de cáncer de mama en
con la edad de inicio del familiar afectado: a me-
miembros masculinos y, como características fa-
nor edad, mayor riesgo (20). miliares, la presentación de múltiples casos de
cáncer de mama y ovario, uno o más miembros
En general, se considera que el riesgo de he- de la familia con dos cánceres primarios o la
rencia es mayor según el número de familiares descendencia judía – Ashkenazi (15,24,25).
afectados y la cercanía del parentesco (14-16).
El número de mujeres en la familia influye so- Para la identificación de la susceptibilidad fami-
bre la utilidad de la historia familiar: aquellas liar al cáncer se requiere una historia familiar de
con pocas mujeres dificultan identificar la sus- cáncer detallada que incluya los sitios anató-
ceptibilidad genética, mientras que las numero- micos, información del estado de salud de los
sas, la proporción de las afectadas sobre las no parientes de primer y segundo grado, con par-
afectadas, da un mejor indicador de riesgo que ticular atención a la edad de inicio del cáncer,
el número absoluto de los familiares afectados presencia de múltiples cánceres primarios, bila-
teralidad de los tumores; adicionalmente, debe
(18-20).
consignarse el patrón de distribución del cáncer
en la familia y la exposición a agentes carcinó-
La historia familiar de cáncer de ovario se asocia genos (26).
con un riesgo de desarrollar cáncer de mama.
Se ha encontrado un riesgo moderado de 1,27 Actualmente, el riesgo de cáncer en portadores
para un familiar de primer grado con cáncer de de una mutación en la línea germinal BRCA 1
ovario (21,23). ó 2 puede ser determinado con alto grado de
precisión, lo que ha llevado a establecer que la
Aproximadamente en el 5 al 10 % de los cánce- etiología de la mayor parte de los cánceres ová-
res de mama y ovario se evidencia una heren- ricos hereditarios y por lo menos la mitad de los
cia autosómica dominante, caracterizada por mamarios correspondientes, son debido a estas
la transmisión de la predisposición al cáncer mutaciones (25,26).
de generación en generación y la presentación
de la alteración genética heredada en el 50 % Gen supresor tumoral BRCA 1
de los individuos susceptibles. Los síndromes En 1994 se identificó el gen BRCA 1 en el brazo
asociados a cáncer de mama de transmisión au- largo del cromosoma 17 q 21 y se demostró que
tosómica dominante son: el síndrome debido a sus mutaciones se asocian con el cáncer mama-
mutaciones en los genes BRCA 1 y BRCA 2, el rio y ovárico en familias afectadas, con una fre-

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cuencia en la población general estimada entre (3´) producen una frecuencia más alta de cáncer
0,04 y 0,2 %. El BRCA 1 es un gen grande que mamario y las mutaciones en el extremo amino -
contiene 22 exones, con funciones de interac- proximal del gen (5´) confieren un riesgo mayor
ción proteica y reparativa en el DNA (27,28). para el cáncer ovárico (32).

Jensen y colaboradores demostraron que el gen La proporción de cáncer de mama en la pobla-

BRCA 1 era una proteína de la familia grani- ción general debido a la mutación de BRCA 1 es
na, activada por adenosin monofosfato cíclico de 5,3 % para las mujeres menores de 40 años,
(AMPc). Su expresión es regulada por estróge- 2,2 % para las mujeres entre 40 y 49 años y de
nos, en diversos tejidos neuroendocrinos tales 1,1 % para las mayores de 50 años y para el cán-
como el cerebro, la hipófisis, las glándulas su- cer de ovario es 5,7 %, 4,6 % y 2,1 %, respecti-
prarrenales y el tiroides (29) Holt et al. eviden- vamente (33).
ciaron que la proteína BRCA 1 era un inhibidor
selectivo del crecimiento de células ováricas y Los cánceres de mama relacionados con BRCA
mamarias. Esto demostró que el gen BRCA 1 era 1 son, en su mayoría, ductales infiltrantes, tam-
un mediador del crecimiento celular al inhibir la bién se presenta un exceso de la forma medular
proliferación de células epiteliales de la mama, (13 %); además, exhiben un pobre grado histo-
encontraron actividades supresoras tumorales lógico, un índice mitótico alto, mayor aneuploi-
día y usualmente tiene receptores hormonales
del gen y llevó a la consideración que el BRCA
negativos y no sobre-expresan el HER 2 (9). Se
1 es necesario para el crecimiento y desarrollo
diagnostican en etapas más tempranas, y pre-
tisular normal. (30,31)
sentan tasas similares de recurrencia y morta-
lidad si se compara con el cáncer de mama no
Los estudios iniciales en familias con antece- hereditario (34). Exhiben una mayor sensibilidad
dentes de inicio de cáncer a edad temprana, a la quimioterapia, parecida a la de los tumores
sugieren que las mutaciones en el gen BRCA 1 de mama, que se caracterizan por tener una tasa
son responsables de aproximadamente el 50 de proliferación elevada (36). Los carcinomas de
% de los cánceres hereditarios de mama y del ovario en mujeres portadoras de la mutación en
90 % de los ováricos correspondientes. Las fa- BRCA 1, tienen una mayor sobrevida media (77
milias con mutaciones en el gen BRCA 1, tienen meses) comparada con la del cáncer no heredi-
un riesgo de presentar cáncer de mama de 80 a tario (29 meses) (34).
90 % y un riesgo de 30 a 60 % para el de ovario,
con un riesgo global hasta un 95 % para ambos Gen supresor tumoral BRCA 2
tumores. Los portadores de la mutación con un
cáncer primario de mama tienen un riesgo de En 1995 se identificó un segundo gen que fue
64 % de desarrollar enfermedad contralateral y denominado BRCA 2, al encontrar una muta-
un riesgo de 44 % de desarrollar un cáncer de ción en el cromosoma 13 (13q12 – q13). (35).
ovario a la edad de 70 años. La mutación de BRCA 2 confiere un alto riesgo
para cáncer mamario pero no para el ovárico.
Además, la posibilidad de presentar cáncer de El riesgo para toda la vida de cáncer de mama
colon es de cuatro veces respecto a la población en portadores del gen se estima entre el 80 al
general (riesgo de 6 % a los 70 años de edad) 90 %, y para el cáncer de ovario oscila entre 10
y de la presentación de cáncer de próstata en y 20 % (3).
los varones es de tres veces (riesgo de 8 % a
los 70 años de edad) (32). La posición intragé- Se le atribuye la aparición de cáncer de mama
nica de las mutaciones del gen BRCA 1, tiene masculino en los grupos familiares. La mutación
influencia sobre la relación de cáncer de mama del gen BRCA 2, explica el 40 % de los cánceres
y ovario, las mutaciones en el extremo carboxilo de mama hereditarios y el 5 al 10 % de los ová-

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ricos correspondientes. El riesgo es de 7 % para pruebas genéticas, ya que así los laboratorios
el cáncer mamario masculino, 8 % para el cáncer pueden ofrecer pruebas dirigidas específica-
de próstata, además, presenta una asociación mente para alelos propios de los grupos étni-
con los carcinomas de páncreas, cabeza y cue- cos. En Colombia, en dos estudios reportados
llo, colon, esófago, pulmón, tumores hematopo- por Torres y colaboradores en la población bo-
yéticos y el melanoma maligno (3). gotana, encuentra cinco mutaciones fundadoras
para los BRCA (38,39).
Las características clínicas y patológicas de los
cánceres mamarios parecen ser similares a los Pruebas genéticas e implicaciones
esporádicos, el mayor tipo histológico es el duc- clínicas
tal infiltrante. Hay un exceso de presentación de
Se debe considerar la realización de pruebas ge-
la forma lobular–tubular, y muestran unas carac-
néticas para las mujeres con una alta probabili-
terísticas patológicas menos agresivas. Hay po- dad de ser portadoras de las mutaciones en los
cos estudios disponibles sobre los receptores genes BRCA 1 o BRCA 2 basadas por una historia
hormonales y la expresión del HER 2, pero pa- personal y familiar detallada. Los expertos reco-
rece que su expresión es similar a los canceres miendan las pruebas sólo cuando el análisis del
esporádicos (36) árbol genealógico sugiere la presencia de un sín-
drome de cáncer hereditario donde es posible la
Mutaciones de fundador en los genes identificación de una mutación específica (40).
BRCA 1 Y BRCA 2 La información es mas útil se presenta cuan-
do el primer individuo estudiado es el afectado
Las mutaciones de fundador son las surgidas por el cáncer, por que así se determina la base
de un solo ancestro o una población especí- genética. Una prueba negativa en una persona
fica. Los judíos Ashkenazi conforman el grupo sana familiar del caso índice no tiene un valor
con mayor prevalencia de ellas, hasta en un determinado, debido a que un resultado nega-
2,5 %. Struewing encontró que las mutaciones tivo no descarta la presencia de susceptibilidad
más frecuentes eran 185 del AG para BRCA1 y genética al cáncer de su familia ni a la misma
6174 del T para BRCA2, y por lo menos una de persona que se realizó la prueba; también deben
las tres mutaciones se presentaban en el 2,3 % considerarse las implicaciones de un resultado
de la población. La frecuencia fue mayor para falso positivo (40).
mujeres afectadas por cáncer en estado preme-
nopáusico (14 %). Debido a que estas mutaciones suceden a todo
lo largo de los genes, el método más confiable
de detección se logra al secuenciar toda la re-
La mutación 185 del AG posee la mayor pene-
gión de codificación del gen. La secuenciación
trancia para desarrollar cáncer de ovario (19 %
del DNA puede definir la localización y la natura-
de las mujeres con cáncer de ovario diagnosti- leza de la mutación, presentando una tasa muy
cado antes de los 50 años) dando un riesgo de baja de falsos negativos. Aunque la secuencia-
70 % para desarrollar cáncer de ovario o mama. ción automatizada del DNA es una prueba cos-
Una de cada 50 mujeres judías son portadoras tosa sigue siendo el método estándar para de-
de la mutación 185 del AG ó 6174 del T, corres- tectar mutaciones en los genes BRCA (40).
pondiendo al 25 % del cáncer de mama de inicio
temprano y al 90 % de los cánceres familiares de Aunque se han encontrado las mutaciones de
mama y ovario múltiples (37). BRCA 1 y BRCA 2 en algunas mujeres sin ante-
cedente familiar de cáncer mama o de ovario, su
La presencia de mutaciones específicas o de baja incidencia y las consideraciones en cuanto
fundador tiene implicaciones prácticas para las al costo prohíben el muestreo de mutaciones

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en la población general (probabilidad menor al bilateral, (al menos uno diagnosticado antes
5 %). En el otro extremo, en las familias con dos de los 50 años), o dos o más casos de cáncer
casos de cáncer de mama y dos de cáncer de de ovario (independientemente de la edad),
ovario, la probabilidad de hallar una mutación o cáncer de mama y cáncer de ovario en dos
puede ser de 80 % a 90 %. (41) familiares (independientemente de la edad),
o un caso de cáncer de mama en varón y otro
Algunos autores recomiendan realizar estas prue- de mama o de ovario en una mujer (indepen-
bas genéticas cuando el riesgo familiar de cáncer dientemente de la edad).
hereditario estimado según modelos predictivos
3. Familias con tres o más casos afectados por
sea por lo menos entre 10 a 20 % (42).
cáncer de mama, y al menos dos en familia-
res de primer grado.
La Sociedad Americana de Genética Humana, el Grupo
de Genética del Instituto Nacional de Cáncer de Estados 4. Mujer Ashkenasi con cáncer de mama antes
Unidos y el Comité de Genética del Colegio America- de los 60 años.
no de Ginecología y Obstetricia recomiendan un 5. Probabilidad del 10 al 20 % de encontrar una
consentimiento informado como parte integral
mutación basado en modelos predictivos
de la consejería genética, en forma previa a la
tales como BRCAPRO, BOADICEA, IBIS o la
realización de las pruebas moleculares (40).
puntuación de Manchester.
6. Además de las características patológicas del
cáncer de mama, tales como carcinoma me-
RECOMENDACIONES dular y el fenotipo triple negativo en mujeres
menores de 50 ha sido evaluada como una
La Sociedad Americana de Cáncer estima que una de estrategia costo efectiva.
cada ocho mujeres presentará cáncer de mama
y este riesgo es mayor ante la presencia de an-
tecedentes familiares. Con el descubrimiento de
los genes de susceptibilidad genética, como el OPCIONES DE MANEJO
BRCA 1 y BRCA 2, hoy se puede identificar con
mayor precisión el grupo de pacientes con alto Fueron desarrolladas para individuos conocidos
riesgo de desarrollar cáncer (41). como portadores de la mutación BRCA 1 o BRCA
2, también pueden ser apropiadas para quienes
Criterios para remitir a la unidad de desconocen este estado pero tienen una alta
consejería genética probabilidad de ser mutantes, ya sea porque
En los siguientes casos está aceptado y justifi- provienen de familias con mutación ya conocida
cado el estudio genético de los genes BRCA1 y o porque presentan una predisposición autosó-
BRCA2 (3, 4). mica dominante de cáncer de ovario o de mama
de inicio temprano (3,42).
1. Familias con un único caso de cáncer de
mama: diagnosticado antes de los 30 años, Opciones de vigilancia para el cáncer
o primario bilateral antes de los 40 años (al de mama
menos uno de los tumores), o presencia si- Auto examen de mama
multanea con cáncer de ovario.
2. Familias con dos casos en familiares de pri- Realizarlo mensualmente desde los 18 años de
mer grado: dos casos de cáncer de mama o edad. Dada la limitada sensibilidad de la mamo-

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grafía en la mujer joven, hace que el autoexamen mamas densas y, aunque más inespecífica, su
de las mamas tenga un valor potencialmente sensibilidad es superior a la de la mamografía.
mayor para las mujeres portadores de la muta- Las series publicadas corresponden a estudios
ción BRCA que para mujeres con un riesgo pro- prospectivos no-aleatorizados, que afirman
medio (3). congruentemente que la RM mamaria es mucho
más sensible (71-100 %) que la mamografía para
Examen clínico de la mama la detección de cáncer de mama (3). Entre sus
inconvenientes se destacan su elevado costo
Efectuarse semestral desde los 25 años de edad. económico, el tiempo requerido por explora-
Sólo el 10 % de los cánceres de mama, aproxi- ción, la sensación claustrofóbica que experi-
madamente, pueden ser detectados por el exa- mentan algunas pacientes, la contraindicación
men físico de forma exclusiva. Su sensibilidad es en portadoras de implantes metálicos y su me-
variable (entre 17 y 89 %) y es afectada por el nor especificidad.
estadío de la enfermedad, el tamaño del tumor
y la experiencia del examinador. No obstante, es La American Cáncer Society ha recomendado la uti-
considerado útil especialmente en las mujeres lización de la RM mamaria anual en el cribado
con riesgo de presentar cáncer de mama de ini- de mujeres con alto riesgo de cáncer de mama,
cio temprano (3, 42,43). particularmente en portadoras de mutación en
BRCA y familiares no testados de portadores de
Mamografía BRCA (3,47)

La susceptibilidad genética al cáncer confiere En las mujeres con alto riesgo de cáncer de
una sensibilidad mayor a la radiación y suma- mama hereditario en las que tras realizarse el es-
do a la sensibilidad disminuida de la mamografía tudio genético no se ha detectado ninguna mu-
en las mujeres jóvenes, genera controversias en tación patogénica, las medidas de seguimiento
el uso del examen para las mujeres jóvenes con clínico y radiológico que se recomiendan son
riesgo genético. Sin embargo, la mayoría de las similares a las de las pacientes portadoras de
asociaciones americanas y de expertos conside- mutación (4).
ran que el beneficio sobrepasa el riesgo en este
grupo de mujeres y recomiendan la mamografía Seguimiento clínico en varones portadores de
anual desde los 25 a 35 años en las portadoras mutaciones en BCRA
de una mutación en los genes BRCA 1 o 2 (3,
44,45). Solo se recomienda el seguimiento clínico con
autoexploración mamaria mensual y advertir al
Ecografía mamaria
individuo ante la aparición de cualquier anoma-
lía. En estos casos se realizará una exploración
Tiene una sensibilidad entre 32 y 44 % en muje-
clínica y valoración con mamografía o ecografía
res con riesgo hereditario. La adición de la eco-
mamaria. Dado el aumento de riesgo de cáncer
grafía a la mamografía incrementa ligeramente la
de próstata que conllevan estas mutaciones, es-
sensibilidad del cribado, ya que permite detectar
pecialmente con BRCA2, también se recomienda
cánceres ocultos a la mamografía, especialmen-
cribado de cáncer de próstata con examen rectal
te en mujeres jóvenes con mamas densas (3,46).
y PSA anual a iniciar entre los 40-50 años (48)
Resonancia magnética mamaria (RM)
Quimioprevención
Es una prueba con ventajas sobre la mamo- En las pacientes con cáncer hormonodepen-
grafía. No tiene riesgo de irradiación, es útil en diente, el tratamiento con tamoxifeno obtiene

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una reducción del 39 % en el riesgo de desarro- en BRCA1 o BRCA2 y este efecto se observó tan-
llar cáncer de mama contralateral (49). La qui- to en mujeres premenopáusicas como en muje-
mioprevención con tamoxifeno durante cinco res con una menopausia natural, pero no en las
años reduce la incidencia de cáncer de mama en mujeres ooforectomizadas (52). El tamoxifeno
aproximadamente 50 por ciento en las mujeres tiene un perfil de toxicidad favorable en muje-
con un riesgo moderadamente mayor de cáncer res menores de 50 años, y podría ser considera-
de mama (mujeres mayores de 35 años de edad do una opción razonable para la reducción del
con antecedentes de carcinoma lobular in situ o riesgo de cáncer de mama, especialmente en
aquellas con un riesgo a cinco años estimada de portadoras de mutación en BRCA2 (mayor pro-
al menos 1,66 por el modelo de Gail, pero que pensión a cánceres con receptor estrogénico-
positivo) que escogen la vigilancia intensiva (52).
no tienen el síndrome de cáncer heredo fami-
liar), beneficio que se mantiene durante 5 a 10
Los resultados del estudio NSABP P-2 (STAR),
años después de la interrupción del tratamiento
que comparaba los efectos de tamoxifeno y ra-
(49).
loxifeno como agentes quimiopreventivos en
mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de
El uso de tamoxifeno se asocia con un riesgo
cáncer de mama, mostró que el raloxifeno es
aumentado de enfermedad tromboembólica,
tan efectivo como tamoxifeno en la reducción
cáncer de endometrio y síntomas relacionados
de riesgo de cáncer de mama invasivo, tiene
con la menopausia; pese a ello, la utilización
menor riesgo de complicaciones (eventos trom-
de tamoxifeno como preventivo en mujeres de
boembólicos y cataratas), y de cáncer uterino,
alto riesgo de cáncer de mama y bajo riesgo de
aunque no significativo. No obstante hubo una
complicaciones es una opción a considerar. En
mayor reducción de casos de carcinomas no-
mujeres con bajo o moderado riesgo no está in-
invasivos con tamoxifeno, estas diferencias no
dicado de forma rutinaria, ya que sus inconve-
fueron significativas. No hay datos de raloxifeno
nientes pueden superar las ventajas (49).
en mujeres premenopáusicas (49). Sin embargo,
actualmente no hay suficientes datos para hacer
Con respecto al uso de tamoxifeno como agente
recomendaciones con un alto grado de eviden-
quimiopreventivo en portadoras de mutación en cia, a favor o en contra del uso de estos fárma-
BRCA los datos son escasos y contradictorios. cos en qumimioprevension en pacientes con las
En un sub-análisis del estudio de quimiopreven- mutaciones de los BRCA (53).
ción con tamoxifeno NSABP-P1, entre las muje-
res que desarrollaron cáncer de mama, en sólo Se está investigando el papel de los inhibido-
el 6,6 % se encontró una mutación en BRCA1 res de aromatasa en la reducción de riesgo de
o BRCA2. Este sub.-análisis muestra una reduc- cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas.
ción ligeramente significativa del riesgo entre las Los inhibidores de tercera generación (anastro-
portadoras de mutación BRCA2, pero no en por- zol, letrozol y exemestano) han demostrado ser
tadoras de BRCA1 (51). superiores a tamoxifeno en la reducción del ries-
go de recaída en pacientes postmenopáusicas
Sin embargo, en un gran estudio retrospectivo con cáncer de mama operable, y apuntan a una
de casos y controles en portadoras de BRCA reducción de mortalidad con un mayor segui-
Gronwald et al. demostraron una significativa re- miento (17). Ofrecen un perfil de toxicidad más
ducción de riesgo de cáncer de mama contrala- favorable (artralgias y osteoporosis) pero con un
teral entre pacientes en tratamiento adyuvante costo más elevado.
con tamoxifeno por su primer cáncer de mama.
El tamoxifeno protegía contra el cáncer de En los estudios de adyuvancia se observó que
mama contralateral en portadoras de mutación los inhibidores de aromatasa reducían aproxi-

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madamente un 50 % la incidencia de nuevos mujeres con riesgo portadoras de mutación en
cánceres de mama contralaterales con respec- BRCA1/2 (55,56).
to a tamoxifeno (17). Debido a estos resultados
prometedores se han puesto en marcha varios Una variante es la mastectomía ahorradora de
estudios clínicos cuyo objetivo es demostrar piel o skin-sparing mastectomy, en la cual se reduce
una reducción en la incidencia de cáncer en mu- la cantidad de piel extirpada que incluye la areo-
jeres postmenopáusicas sanas con elevado ries- la y pezón, permite con más facilidad la recons-
go de cáncer de mama: el IBIS-II (compara cinco trucción inmediata, porque recubre mejor el ma-
años de anastrozol frente a placebo), MAP-3/ terial empleado para crear el volumen mamario
EXCEL (cinco años de exemestano frente a pla- (57). Con esta técnicas se ha demostrado reduc-
cebo) o el APRES (exemestano vs. placebo en ción de el riesgo de padecer cáncer de mama
postmenopáusicas portadoras de mutación en en un 90 %, según los resultados de un estudio
BRCA) (17). prospectivo llevado a cabo en la Universidad de
Rotterdam en un programa de cáncer familiar, en
Algunos datos preliminares sugieren que la adi- portadoras de mutaciones de BRCA 1 ó 2 (58).
ción de selenio en la dieta podría reducir la tasa
de rotura cromosómica en tejidos normales de Los datos disponibles con un seguimiento mayor
portadores de la mutación en BRCA1, por lo que corresponden a pacientes que ya habían sufrido
actualmente está siendo investigado como un un cáncer de mama, a las que se les practicó,
posible agente de quimioprevención (36). con carácter profiláctico, una mastectomía sim-
ple con reconstrucción inmediata en la mama
Opciones quirúrgicas contralateral, e indican que la tasa de carcino-
mas aparecidos es menor del 1 % y la reducción
La decisión de una mastectomía bilateral pro- de mortalidad por cáncer de mama de un 43 %
filáctica y el momento de su realización es muy (3,59). Como algunos autores detectan hasta un
compleja. Es de un procedimiento irreversible, 10 % de carcinomas ocultos tras la mastectomía
con una morbilidad quirúrgica asociada, supone profiláctica se ha propuesto combinarla con re-
un cambio en la imagen corporal y en la sexua- sonancia previa o con la técnica de la biopsia
lidad de la mujer, con un claro impacto psicoló- selectiva del ganglio centinela (60).
gico. Se ofrece a la mujer como una opción pre-
ventiva, no como una recomendación directiva. Mastectomía subcutánea
No hay unanimidad en el modelo quirúrgico. Se
dispone de dos opciones: la mastectomía sim- Consiste en la exéresis del tejido glandular ma-
ple o total (y una variante de ésta, denominada mario, preservando la totalidad de la piel de la
mastectomía ahorradora de piel) y la mastecto- mama, incluidos la areola y el pezón. No obs-
mía subcutánea (54). tante deja como mínimo un 5 % de parénquima
mamario en la zona retroareolar y en la prolon-
Mastectomía simple y la mastectomía ahorrado- gación axilar, el cual es susceptible de canceriza-
ra de piel ción. Esta técnica no ha sido estudiada median-
te ensayos aleatorizados como una forma válida
Elimina la totalidad de la mama incluido la areola de tratamiento y tampoco se dispone de datos
y el pezón. Parece ser muy eficaz a pesar de que de seguimiento a largo plazo que confirmen su
no se hayan realizado estudios formales aleato- eficacia, por lo que se considera en fase de in-
rizados (3). Algunos análisis retrospectivos con vestigación. Con todo, es muy atractiva porque
periodos de seguimiento de 13-14 años indican consigue un resultado estético superior y los da-
que la mastectomía bilateral reduce el riesgo de tos preliminares sobre el fracaso de la técnica
desarrollar un cáncer de mama en un 90 % en son anecdóticos (3,61, 62).

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En el estudio retrospectivo con más tiempo de pacientes con cáncer de mama anteriormente
seguimiento (mediana de 13,4 años), la reduc- diagnosticadas tanto en BRCA1 y BRCA2. Es-
ción del riesgo calculado en portadoras de la tudios recientes no muestran ningún efecto de
mutación BRCA1 y BRCA2 después de la mas- la ablación ovárica en un segundo primario de
tectomía profiláctica bilateral fue del 89,5 y mama (3)
100 % ( 63,64).
Tratamiento sistémico
La mastectomia profiláctica contra lateral es
una opción a considerar en las portadoras de El pronóstico global es similar a los cánceres
las mutaciones BRCA con diagnóstico de cáncer esporádicos, la mutación en los BRCA parece
unilateral, para disminuir el riesgo en la mama ser predictiva de la quimiosensibilidad, espe-
sana. Todavía hay datos limitados para desmos- cialmente a agentes que dañan ADN (3). Se ha
trar la disminución de la mortalidad después de informado de un aumento de la sensibilidad de
MPC, ya que el pronóstico está dado por el diag- BRCA1 y BRCA2 en cáncer de mama metastático
nóstico de la mama afectada (3). en la primera línea de quimioterapia con antra-
ciclinas, comparado con los canceres esporádi-
Ooforectomia profiláctica bilateral
cos. Se ha observado una respuesta patológica
muy alta (83 %) para el tratamiento de cisplatino
Se asocia a una reducción de riesgo de cáncer de
en el manejo neoadyuvante en BRCA1, en com-
mama y de ovario, y de una disminución general
paración con otras quimioterapias (3). Sin em-
de la mortalidad, en mujeres premenopáusicas
bargo, no hay una conclusión definitiva sobre el
portadoras de la mutación BRCA. La reducción
es más significativa en las mutaciones BRCA 2. mejor régimen de quimioterapia para pacientes
Se recomienda efectuar después de los 35 años con cáncer de mama BRCA, y las características
y con paridad satisfecha. (3). estándar de pronóstico se deben utilizar para
decidir el tratamiento en los portadores de mu-
Tratamiento de cáncer mamario en las taciones (3).
portadoras de la mutación
Los inhibidores de Poli ADP-ribosa polimerasa
Cirugía (PARP) se han desarrollado como agentes tera-
péuticos individuales de cáncer de mama BRCA.
Se ha demostrado supervivencia global com- Inhiben una vía de ADN e impiden la reparación
parable en portadores de mutaciones BRCA1 de la célula neoplásica y conducen a la apopto-
y BRCA 2 tratados con cirugías conservativas sis. Dos ensayos de fase II con el olaparib oral,
(3). La falta de quimioterapia es el único factor en cáncer de mama y de ovario avanzado en
predictor independiente de fracaso local en las
pacientes con mutaciones BRCA, han propor-
tratadas con cirugías conservadoras. La decisión
cionado una prueba positiva del concepto de la
sobre el tratamiento quirúrgico debe basarse en
eficacia y la tolerabilidad de la terapia en estos
los mismos parámetros que se usan para el tra-
tamiento del cáncer esporádico, teniendo en tumores. La eficacia clínica de 400 mg dos veces
cuenta el mayor riesgo de cáncer de mama con- al día, ha proporcionado una tasa de respuesta
tralateral (3) del 41 % y una supervivencia libre de progresión
de 5,7 meses. Otros inhibidores de la PARP se
Es objeto de investigación si la ooforectomia están evaluando ya sea solos o en combinación
profiláctica se asocia con una significativa dis- con quimioterapia para estos tipos de carcino-
minución de riesgo de cáncer de mama en las mas (3, 65,66).

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