RESUMEN PSICOFARMACOLOGÍA

CAP. 1- FARMACOCINÉTICA- DINÁMICA DE LA ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN

DE LOS FÁRMACOS- LESLIE Z. BENET, DEANNA L. KROETZ Y LEWIS B. SHEINER
Para producir sus efectos característicos un fármaco debe alcanzar concentraciones adecuadas
en los sitios donde actúa. Las concentraciones logradas, a pesar de que están en función de la
dosis del producto administrado, también dependen de la magnitud y la tasa de absorción,
distribución, unión o localización en tejidos, biotransformación y excreción.

FACTORES FISICOQUÍMICOS DE LA TRANSFERENCIA DE FÁRMACOS POR LAS MEMBRANAS

La absorción, distribución, biotransformación y eliminación de un fármaco requiere su paso
por membranas celulares.
Entre las características importantes de un fármaco destacan su tamaño y formas moleculares,
su solubilidad en el sitio de absorción, su grado de ionización, y la liposolubilidad relativa de
sus forma ionizada y no ionizada.
Para penetrar en una célula, es evidente que un medicamento debe atravesar su membrana
plasmática; otras barreras en su desplazamiento pudieran ser la presencia de una capa de
células (como en el epitelio intestinal) o de varias de ellas (como en la piel). A pesar de estas
diferencias estructurales, la difusión y el transporte de medicamentos a través de dichas
barreras tienen muchas características en común, porque estas sustancias, en términos
generales, pasan a través de las células y no entre una y otra de éstas. Así pues, la membrana
plasmática constituye la barrera común.
Membranas celulares. La membrana plasmática está formada por una doble capa (bicapa) de
lípidos anfipáticos, con sus cadenas de carbohidratos orientadas hacia el interior para formar
una fase hidrófoba continua, y sus “cabezas” hidrófilas orientadas al exterior. Las moléculas
lipídicas individuales de la doble capa se pueden “mover” en sentido lateral y así dar a la
membrana propiedades como fluidez, flexibilidad, gran resistencia eléctrica e impermeabilidad
relativa a moléculas fuertemente polares. Las proteínas de la membrana que están dentro de
la bicapa sirven como receptores para estimular “vías de señales” eléctricas o químicas, y
constituir “blancos” u objetivos selectivos para la acción de medicamentos.
Procesos pasivos. Los medicamentos cruzan las membranas por medio de procesos pasivos o
por mecanismos de procesos pasivos o por mecanismos en los que intervienen de manera
activa los componentes de ella. En el primer caso, la molécula medicamentosa por lo común
penetra por difusión pasiva contra un gradiente de concentración, gracias a su solubilidad en la
bicapa de lípido. Dicha transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente
de concentración a uno y otro lado de la membrana, y también al coeficiente de partición
(reparto) lípido/ agua propio del fármaco. Cuanto mayor sea el coeficiente mencionado, tanto
más grande será la concentración del medicamento en la membrana, y más rápida su difusión.
Una vez que se alcanza un estado equilibrio dinámico, o estado estable, la concentración del
medicamento libre es igual en uno y otro lado de la membrana, si no se trata de un electrólito.
Electrólitos débiles e influencia del pH. Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que
están en solución, en sus formas ionizadas o no ionizada. Las moléculas no ionizadas por lo
regular son liposolubles y se difunden a través de la membrana celular. En cambio, las
moléculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipídica, por su escasa
liposolubilidad.
Transporte transmembrana mediado por portador. La difusión pasiva por la bicapa
predomina en la absorción y la distribución de muchos fármacos, pero mecanismos más
activos y selectivos pueden intervenir de manera importante. El transporte activo de algunos
medicamentos se hace a través de membranas de neuronas. Las características del transporte
activo, como son selectividad, inhibición competitiva por congéneres, necesidad de energía,
saturabilidad y desplazamiento contra un gradiente electroquímico, pueden ser importantes
en el mecanismo de acción de fármacos que necesitan transporte activo o que entorpecen el
de metabolitos naturales o neurotransmisores. Se llama difusión facilitada al proceso mediado
por portadores en que no hay incorporación o utilización de energía, y el desplazamiento de la
sustancia en cuestión no se produce contra un gradiente electroquímico.
ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
El término absorción denota la rapidez con que un fármaco sale de su sitio de administración, y
el grado en que lo hace.
La biodisponibilidad se denomina al grado en que un fármaco llega a su sitio de acción, o un
líquido biológico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Los factores que modifican la
absorción de un medicamento cambian su biodisponibilidad.
Factores que modifican la absorción. En la absorción de los medicamentos influyen muchas
variables además de los factores físico químicos que modifican el transporte transmembranas.
Este fenómeno, independientemente del sitio en que ocurra, depende de la solubilidad del
producto medicamentoso. Los fármacos en solución acuosa se absorben con mayor rapidez
que los que se presentan en soluciones oleosas, suspensiones o en forma sólida, porque se
mezclan con mayor facilidad con la fase acuosa en el sitio de absorción. Los productos que se
introducen en el sitio de administración en soluciones fuertemente concentradas se absorben
con mayor rapidez que lo que están en baja concentración.
La circulación en el sitio de absorción también es un factor que influye en el proceso. Un
aumento de flujo de sangre, producido por masaje o aplicación local de calor, acelera la
absorción del fármaco; en cambio, la disminución del flujo, como la causada por
vasoconstrictores, el choque u otros factores patológicos, retarda la absorción.
Otro factor determinante de la velocidad de absorción de una sustancia es el área de la
superficie absorbente con la cual entra en contacto.
Comparación entre la administración enteral (oral) o la parenteral. La vía oral, es decir, la
ingestión, constituye el medio más común para administrar medicamentos, pues es la más
inocua y la más cómoda y económica. Entre sus desventajas están la incapacidad de que se
absorban algunos fármacos por sus características físicas (como la polaridad)., vómito por
irritación de la mucosa gastrointestinal, eventual destrucción por enzimas digestivas o pH
gástrico muy ácido, irregularidades en la absorción o propulsión en presencia de alimentos u
otros fármacos, y la necesidad de contar con la colaboración del paciente.
La inyección parenteral ofrece algunas ventajas netas sobre la administración oral, en algunos
casos en uso de la vía parenteral resulta indispensable para que las sustancias se absorban en
forma activa. La disponibilidad suele ser más rápida y más predecible que después de la
ingestión, de modo que puede escogerse con mayor precisión la dosis eficaz. En tratamientos
de urgencia es particularmente útil la vía parenteral. Si el sujeto está inconsciente, no colabora
o es incapaz de retener sustancia alguna administrada por la vía oral, puede ser necesaria la
parenteral.
La inyección de fármacos también conlleva algunas desventajas. Requiere asepsia, y a veces el
operador inyecta advertidamente la sustancia dentro de un vaso; asimismo, la inyección puede
ser dolorosa, y en ocasiones el propio paciente no puede aplicarse las inyecciones ni tiene
quien se las aplique cuando se necesita automedicación. Otro aspecto es el mayor gasto que
conlleva este método.

Vía oral (ingestión). La absorción por las vías gastrointestinales está regida por factores que
suelen estar predeterminados, como el área de superficie para absorción; el flujo de sangre en
el sitio dónde está, el estado físico del medicamento y su concentración en dicho sitio. La
absorción de casi todos los fármacos en las vías gastrointestinales se hace mediante procesos
pasivos, por lo cual se facilita la absorción cuando el medicamento está en su forma no
ionizada y más lipófila.
Preparados de liberación controlada. La velocidad de absorción de un producto medicinal que
se administra en forma de tableta o en otra presentación sólida para ingestión, depende en
gran parte de su velocidad de disolución en los líquidos gastrointestinales; el factor
mencionado constituye la base para preparar los fármacos llamados de liberación controlada,
extendida, sostenida o de acción prolongada, que puedan ser absorbidos en forma lenta y
uniforme durante ocho horas o más.
Entre las posibles ventajas de dichos preparados destacan: menor frecuencia de
administración que las formas corrientes; conservación del efecto terapéutico durante toda la
noche, y una menor incidencia o intensidad de efectos no deseados, por eliminación de los
“picos” o puntos máximos de la concentración del medicamento que suelen surgir después de
utilizar las formas de liberación inmediata.
Administración sublingual. La absorción en la mucosa bucal tiene importancia especial para la
administración de ciertos medicamentos, no obstante ser pequeña su área de absorción.
Administración rectal. La vía rectal suele ser útil cuando la ingestión del medicamento resulta
imposible a causa de vómito o inconsistencia del enfermo. Sin embargo, la absorción por el
recto suele ser irregular e incompleta, y muchos fármacos irritan la mucosa de dicho órgano.
Inyección parenteral. Las formas principales de aplicación parenteral son intravenosa,
subcutánea e intramuscular. En el caso de las vías subcutáneas e intramuscular, la absorción se
hace por difusión sencilla, siguiendo el gradiente que media entre el depósito del fármaco y el
plasma.
Los fármacos que se administran por cualquier vía (excepto la intraarterial) en la circulación
general, están sujetos a una eventual eliminación de primer paso por los pulmones, antes de
distribuirse al resto del cuerpo. Los pulmones son sitio temporal de eliminación de diversos
fármacos, en particular los que son bases débiles y están predominantemente no ionizados en
el pH de la sangre, al parecer por su partición en lípidos.
Vía intravenosa. La inyección intravenosa de fármacos en soluciones acuosa permite
“esquivar” los factores que intervienen en la absorción por las vías digestivas, y obtener la
concentración deseada del medicamento en la sangre, con una exactitud y celeridad que no
son posibles por otras vías.
Asimismo, sólo por vía intravenosa pueden administrarse algunas soluciones irritantes, porque
el interior de las paredes de los vasos es relativamente insensible y porque el fármaco, si se
inyecta despacio, se diluye en gran medida en la sangre.
Pese a sus ventajas, la vía intravenosa tiene también algunos inconvenientes. Tienden a
presentarse reacciones desfavorables, por la gran rapidez con que se alcanzan concentraciones
altas del producto en el plasma y los tejidos. Una vez inyectado el fármaco es imposible
revertir su acción. La inyección intravenosa debe hacerse con lentitud, manteniendo una
vigilancia constante de las reacciones del enfermo.
Vía subcutánea. A menudo se inyectan fármacos por vía subcutánea; ésta debe reservarse sólo
para productos que no irriten los tejidos, a fin de evitar la aparición eventual de dolor, necrosis
y esfacelo intensos. La velocidad de absorción después de inyección subcutánea suele ser lo
bastante baja y contante como para lograr un efecto sostenido.
Vía intramuscular. Los fármacos en solución acuosa se absorben con gran rapidez después de
inyección intramuscular, lo que depende de la velocidad del flujo de sangre por el sitio de la
inyección.
Vía intraarterial. En ocasiones se inyecta directamente un medicamento en una arteria, para
“localizar” o limitar su efecto a un tejido u órgano particular, sin embargo, este método no
tiene un valor terapéutico probado. La inyección dentro de una arteria exige enorme cuidado y
debe ser del dominio de expertos.
Vía intrarraquídea. La barrera hematoencefálica, y la que separa a sangre y líquido
cefalorraquídeo, impiden o retardan la penetración de fármacos en el sistema nervioso
central. Por tanto, si se pretende obtener efectos locales y rápidos en las meninges o el eje
cefalorraquídeo (cerebroespinal).
Vía intraperitoneal. La cavidad peritoneal posee una gran superficie absorbente a través de la
cual el fármaco penetra con rapidez en la circulación, aunque lo hace más bien por la vena
porta; en esta vía puede haber pérdidas por el metabolismo de primer paso en el hígado.
Absorción por pulmones. Los fármacos gaseosos y volátiles pueden ser inhalados y absorbidos
en el epitelio pulmonar y las mucosas de las vías respiratorias. Por este medio el producto llega
pronto a la circulación, dado que el área de superficie es grande.
Entre las ventajas de esta forma de administración destacan la absorción casi instantánea del
fármaco en la sangre, la eliminación de las pérdidas de primer paso por el hígado y, la
aplicación local del producto en el sitio de acción buscado.
Entre las desventajas de este método están la poca capacidad de regular la dosis, la dificultad
que entrañan estas formas de administración, y el hecho de que muchos fármacos gaseosos y
volátiles irritan el epitelio pulmonar.
Aplicación local (tópica). Mucosas. Se aplican fármacos también en las mucosas de conjuntiva,
nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga, con el fin de lograr efectos locales. La
absorción por mucosas se produce con gran rapidez.
Piel. Pocos medicamentos penetran fácilmente por la piel intacta; su absorción es proporcional
al área de superficie en que se aplican, y también a su liposolubilidad, porque la epidermis se
comporta como una barrera a los lípidos. Sin embargo la dermis es muy permeable a muchos
solutos; en consecuencia, la absorción sistémica de fármacos se produce con mucha mayor
facilidad por abrasiones, quemaduras o zonas cruentas de la piel.
Ojo. Los fármacos oftálmicos de aplicación local se utilizan más bien por sus efectos en el sitio
de aplicación.
Bioequivalencia. Los productos medicamentosos se consideran como equivalentes
farmacéuticos si contienen los mismos ingredientes activos y tienen potencia o concentración,
presentación y vías de administración idénticas. Dos fármacos farmacéuticamente
equivalentes se consideran bioequivalentes si la rapidez y magnitud de la biodisponibilidad del
ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idóneas de “prueba”.
DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Una vez que un fármaco se absorbe o pasa por inyección al torrente sanguíneo, puede ser
distribuido en los líquidos intersticial y celular. Los patrones de distribución del medicamento
reflejan algunos factores fisiológicos y propiedades fisicoquímicas de los productos
medicinales. Se distingue una fase inicial de distribución, que refleja la intervención del gasto
cardiaco y el flujo sanguíneo regional.

El corazón, el hígado, los ríñones, el encéfalo y otros órganos con riego abundante reciben
gran parte del fármaco en los primeros minutos de haberse absorbido. La llegada del
medicamento a músculos, casi todas las visceras. En piel y grasa es más lenta, por lo que se
necesita el transcurso de minutos u horas para alcanzar el equilibrio dinámico (estable) en
dichos tejidos. Una vez logrado éste, es posible distinguir una segunda fase de distribución,
también limitada por el flujo sanguíneo, la cual incluye una fracción mucho mayor de masa
corporal que la primera fase. A los patrones de distribución de la corriente sanguínea se suman
factores que rigen la velocidad con que los fármacos se difunden a los tejidos. La difusión en el
compartimiento intersticial se produce con rapidez, por la naturaleza fuertemente permeable
de las membranas endoteliales capilares (excepto en el encéfalo).
Los fármacos no liposolubles que penetran poco por las membranas muestran restricción en
su distribución y, en consecuencia llegan en volumen insuficiente a sus posibles sitios de
acción. La distribución también puede resentir limitaciones por la unión del fármaco a
proteínas plasmáticas, en particular la albúmina en el caso de fármacos ácidos, y glucoproteína
ácida en el de medicamentos alcalinos.

El fármaco acumulado en un tejido particular puede constituir un depósito o reservorio que

prolongue su acción en ese tejido o en un sitio distante, llevado por la circulación.

La tercera fase de distribución del tiopental depende de la captación lenta —limitada por el
flujo sanguíneo— en la grasa. Con la administración de dosis sucesivas, el fármaco se acumula
en la grasa y otros tejidos que pueden almacenar grandes cantidades de él; de este modo,
sirven de depósito o reservorio para que se conserve la concentración plasmática y, por
consiguiente, la encefálica, en cifras que igualan el umbral necesario para anestesia, o incluso
lo superan. Por tanto, un fármaco de acción breve, por su rápida redistribución en sitios donde
no tiene acción farmacológica, puede tornarse un producto de acción larga cuando estos sitios
de depósito están "llenos" y la terminación de la acción del medicamento depende de su
biotransformación y excreción.

Sistema nervioso central y líquido cefalorraquídeo. La distribución de los fármacos del

torrente sanguíneo al sistema nervioso central (SNC) se distingue por una fuerte restricción a
su penetración en el líquido cefalorraquídeo y el espacio extracelular de dicho sistema.

El flujo de la sangre por el encéfalo constituye el único elemento limitante para que los
fármacos fuertemente liposolubles penetren en el SNC. La velocidad de difusión de fármacos
con polaridad creciente en el interior del SNC es proporcional a la liposolubilidad de la especie
no ionizada.

Depósitos (reservorios) de medicamentos. Como mencionamos, los compartimientos

corporales en que se acumula un fármaco constituyen depósitos o reservorios posibles de él; si
la sustancia acumulada en el depósito está en equilibrio con la presente en el plasma y se
libera conforme disminuye su concentración plasmática, este último parámetro y el sitio de
acción se conservan y los efectos farmacológicos se prolongan. No obstante, si el depósito
tiene gran capacidad y se llena con rapidez, también se modifica la distribución del
medicamento, al grado de que se necesitan cantidades mayores de él en la etapa inicial para
lograr una concentración terapéuticamente eficaz en el órgano que se pretende tratar.

Proteínas plasmáticas. Muchos medicamentos se ligan a proteínas del plasma; los fármacos
ácidos lo hacen predominantemente con la albúmina, y los alcalinos con la a-glucoproteína
ácida. La unión con otras proteínas suele producirse en grado mucho menor. Por lo común es
reversible, y a veces se observa enlace covalente de medicamentos reactivos, como los
agentes alquilantes.

Del total del fármaco, la fracción plasmática que habrá de unirse dependerá de la
concentración de aquél, su afinidad por los sitios de unión y el número de estos últimos.

Depósitos celulares. Muchos medicamentos se acumulan en células musculares y de otro tipo,

en concentraciones mayores que en líquidos extracelulares. Si en el interior de la célula la
concentración es grande y la unión reversible, el tejido en cuestión puede representar un
depósito importante de ese medicamento en particular, siempre que constituya una parte
importante de la masa corporal.
La grasa como depósito. Muchos fármacos liposolubles se almacenan por solución física en la
grasa neutra. En personas obesas puede llegar a 50% el contenido de lípidos del cuerpo, e
incluso en la inanición sigue siendo 10% del peso corporal; por tanto, la grasa constituye un
depósito importante de productos que le son solubles.

Depósitos transcelulares. Los fármacos también cruzan las células epiteliales y se acumulan en
los líquidos transcelulares; el principal depósito de este tipo son las vías gastrointestinales. Las
bases débiles se concentran de manera pasiva en el estómago, desde la sangre, por la enorme
diferencia de pH entre los dos líquidos, y algunos medicamentos se secretan de manera activa
en la bilis, en la forma de complejos conjugados que se hidrolizan en el intestino. En dichos
casos, y si el fármaco se absorbe con lentitud después de ingerido, las vías gastrointestinales le
servirán de depósito.

Redistribución. Por lo regular, el efecto de un fármaco termina por intervención de

fenómenos como la biotransformación y la excreción, pero también puede ser consecuencia
de la redistribución de aquél desde el sitio de acción hacia otros tejidos o lugares. Cuando un
producto fuertemente liposoluble, con acción en el encéfalo o el aparato cardiovascular, se
administra en forma rápida mediante inyección intravenosa o por inhalación, la redistribución
es el factor que más contribuye a la terminación del efecto medicamentoso.

Transferencia de fármacos por la placenta. La posible transferencia de fármacos a través de la

placenta es un hecho importante, porque hay algunos que pueden causar anomalías
congénitas. Si se dan inmediatamente antes de la expulsión del producto también pueden
tener efectos adversos en el neonato. Los fármacos cruzan la placenta más bien por difusión
simple. Los que son liposolubles y no ionizados penetran fácilmente en la sangre del feto
desde la circulación de la gestante. La penetración es mínima en caso de medicamentos con
alto grado de disociación o con escasa liposolubilidad. No es preciso el concepto de que la
placenta constituye una barrera para el paso de fármacos. Una idea más exacta es que el feto,
por lo menos en cierta medida, está expuesto a todos los fármacos que la madre recibe.

BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS

Las características lipófilas que facilitan el paso de los medicamentos por las membranas
biológicas y el acceso ulterior al sitio de acción, obstaculizan su eliminación del organismo. La
excreción del fármaco intacto (sin cambios) a través de los riñones interviene muy poco en la
eliminación global de casi todos los agentes terapéuticos, porque los productos lipófilos que
son filtrados por el glomérulo son resorbidos en gran medida por las membranas tubulares.

Por ello, la biotransformación de fármacos y otros productos xenobióticos en metabolitos más

hidrófilos resulta esencial para que cese su actividad biológica y sean eliminados del cuerpo. En
términos generales, las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivos más
polares, que se excretan fácilmente al exterior. Sin embargo, en algunos casos se producen
metabolitos con potente actividad biológica o con propiedades tóxicas.

Biotransformaciones de fase I y fase II. Las reacciones de biotransformación de los fármacos

se clasifican según sean de funcional ización (fase I) o de biosíntesis (fase II). Las primeras
introducen o exponen un grupo funcional del fármaco original. Por lo regular culminan en la
pérdida de la actividad farmacológica, si bien hay ejemplos de retención o intensificación de
ésta. En casos raros, el metabolismo conlleva también una alteración de la actividad
farmacológica. Los profármacos son compuestos farmacológicamente inactivos que se
sintetizan con el objeto de hacer llegar la máxima cantidad posible del producto activo a su
sitio de acción. Estas sustancias inactivas son transformadas rápidamente en metabolitos
biológicamente activos, a menudo por hidrólisis de un enlace éster o amida. Si no se excretan
con rapidez por la orina, los productos de las reacciones de fase I pueden combinarse con
compuestos endógenos y así formar un conjugado muy hidrosoluble.

Las reacciones de conjugación de fase II culminan en la formación de un enlace covalente

entre un grupo funcional en el compuesto original por un lado, y ácido glucurónico, sulfato,
glutatión, aminoácidos o acetato por el otro; estos conjugados fuertemente polares suelen ser
inactivos y se excretan con rapidez en orina y heces.

Sitio de biotransformación. Por lo común, la conversión metabólica de los fármacos es tarea

de enzimas. Los sistemas enzimáticos que intervienen en la biotransformación están en el
hígado, si bien cada tejido estudiado posee alguna actividad metabólica. Otros órganos con
notable capacidad metabólica son riñones, vías gastrointestinales, piel y pulmones. Después de
la administración extraparenteral de un fármaco, una parte importante de la dosis puede ser
inactivada por mecanismos metabólicos en el hígado o los intestinos, antes de llegar a la
circulación general; este metabolismo de primer paso limita en gran medida la "disponibilidad"
de fármacos fuertemente metabolizados, después de su ingestión. Dentro de una célula
particular, gran parte de la actividad farmacometabolizante reside en el retículo endoplásmico
y el citosol, aunque tambien pueden efectuarse biotransformaciones medicamentosas en
mitocondrias, cubierta nuclear y membrana plasmática.

Con la homogenización y la centrifugación diferencial de tejidos se rompe el retículo

endoplásmico y los fragmentos de la membrana forman microvesículas, llamadas microsomas.
Así, las enzimas que metabolizan fármacos en el retículo endoplásmico suelen clasificarse
como microsómicas. Los sistemas enzimáticos que intervienen en las reacciones de fase I están
situados más bien en el retículo endoplásmico, en tanto que los de enzimas que intervienen en
la conjugación (fase II) son más bien citosólicos.

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS.

En la regulación de las reacciones de biotransformación de los fármacos intervienen factores
genéticos, ambientales Y fisiológicos. Los más importantes son los polimorfismos regidos por
mecanismos genéticos, en las oxidaciones y conjugaciones de los productos medicamentosos;
el empleo concomitante de otros fármacos; la exposición a contaminantes ambientales y
sustancias químicas industriales, enfermedades, estado general y edad; al parecer, estos
factores son los que explican la menor eficacia, la mayor duración de los efectos
farmacológicos y la intensificación de la toxicidad de los fármacos. Inducción. La mayor síntesis
de novo de proteína del citocromo P450 se produce por el contacto con algunos fármacos y
contaminantes ambientales; la inducción de la enzima hace que aumente la tasa de"
biotransformación y disminuya correspondientemente la disponibilidad o actividad del
fármaco original. En el caso de productos que se metabolizan hasta una especie reactiva, la
inducción puede generar mayor toxicidad.
Inhibición. La inhibición de las enzimas de biotransformación ocasiona mayores niveles del
fármaco original, prolongación de los efectos intrínsecos y una mayor incidencia de
intoxicación medicamentosa. La competencia entre dos o más fármacos por la unión al sitio
activo de la misma enzima puede disminuir el metabolismo de uno de dichos agentes, con
base en las concentraciones relativas de cada sustrato y sus afinidades por la enzima.

Polimorfismos genéticos. Uno de los factores que mejor explican las enormes diferencias en
biotransformación que se observan entre individuos de una población determinada son las
diferencias genéticas en cuanto a la capacidad de cada persona para metabolizar un fármaco
por una vía particular. Las diferencias fenotípicas en la cantidad de medicamento que se
excreta por una vía controlada mediante mecanismos polimórfícos ha hecho que se clasifique
a las personas en metabolizadores extensos (rápidos) o limitados (lentos). En muchos casos el
metabolismo deficiente de un fármaco por una vía polimórfica ha generado una mayor
incidencia de efectos adversos entre la población de metabolizadores lentos. Todas las
deficiencias importantes en la actividad metabolizante de los fármacos se heredan con
carácter recesivo autosómico.

Enfermedades. La función hepática deficiente de sujetos con hepatitis, hepatopatía alcohólica,

hígado adiposo, cirrosis biliar y hepatocarcinomas, puede culminar en alteraciones en la
biotransformación de fármacos por dicha viscera.

En términos generales, dadas las disminuciones en la masa, la actividad enzimática y el riego

sanguíneo del hígado que trae consigo el envejecimiento, la capacidad metabólica global de
este órgano es menor en el anciano. Las reducciones en la biotransformación (hepática) de
fármacos con razones importantes de extracción hepática en el anciano, es un fenómeno
previsible con base en la disminución de la cantidad de sangre que el hígado recibe, si bien es
difícil hacer generalizaciones válidas, debido a la enorme variación interindividual en cuanto a
cambios determinados por la edad y alteraciones en la función de los órganos.

Los señalamientos clínicos de que la oxidación de estrógenos y benzodiazepinas es menor en

mujeres que en varones, sugiere que las variaciones propias de cada sexo en las
biotransformaciones medicamentosas pudieran ser importantes en la respuesta farmacológica
y tóxica de algunos productos medicamentosos. Sería aún prematuro hacer generalizaciones
respecto a las diferencias propias de cada género en el metabolismo de fármacos.

Interacciones metabólicas de los fármacos. La administración simultánea de dos o más

medicamentos suele ocasionar cambios en la eliminación de uno de ellos. Aunque las
interacciones medicamentosas pueden alterar procesos como la absorción, la unión a
proteínas y la excreción por orina, el efecto en la biotransformación es, en términos generales,
el más intenso. Las interacciones medicamentosas originadas en el metabolismo dependen en
gran medida del metabolismo de fase I, por intervención del sistema de enzimas del citocromo
P450. Los medicamentos metabolizados por una misma enzima interactuarán en forma
competitiva por unirse a un sitio en ella, lo que aminora la rapidez del metabolismo del
fármaco menos afín. Si la vía afectada constituye el mecanismo principal de eliminación del
medicamento, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del fármaco original, y así
prolongarse o intensificarse sus efectos intrínsecos.

Las interacciones intermedicamentosas también surgen cuando un fármaco induce el

metabolismo de otro. En este caso la eliminación del medicamento aumentará y disminuirá el
efecto farmacológico.

EXCRECIÓN (ELIMINACIÓN) DE FÁRMACOS

Los medicamentos se eliminan del organismo, ya sea inalterados o en la forma de metabolitos.
Los órganos de excreción, excluidos los pulmones, eliminan con mayor eficiencia compuestos
polares que sustancias de gran liposolubilidad.

De ese modo, los fármacos liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados en
compuestos más polares.
Los ríñones son los órganos más importantes para la eliminación de fármacos y sus
metabolitos. Las sustancias excretadas en heces son principalmente fármacos que no se
absorbieron por la vía oral o metabolitos excretados en la bilis, que no se resorbieron en las
vías gastrointestinales.
La excreción de medicamentos a través de la leche materna es importante, no por las
cantidades eliminadas, sino porque los productos excretados son fuente potencial de efectos
farmacológicos indeseables en el lactante que se alimenta al seno materno. La excreción
pulmonar es importante por la eliminación de gases y vapores anestésicos. A veces se excretan
por dicha vía cantidades pequeñas de otros fármacos o metabolitos.

Excreción renal. La excreción de fármacos y sus metabolitos por la orina comprende tres
procesos: filtración glomerular, secreción tubular activa, y resorción tubular pasiva.

Excreción por bilis y heces. Muchos metabolitos medicamentosos que se forman en el hígado
son excretados en el tubo digestivo y la bilis. Dichas sustancias pueden eliminarse por las
heces, pero con mayor frecuencia se resorben en la sangre para ser excretadas al final por la
orina.

Excreción por otras vías. La excreción de fármacos por el sudor, la saliva y tas lágrimas es poco
importante en términos cuantitativos. Depende más bien de la difusión de la forma no
ionizada liposoluble de los fármacos por las células epiteliales de las glándulas, y del pH. Los
medicamentos excretados por la saliva penetran en la boca y terminan por ser deglutidos.
Dado que la concentración en este líquido corresponde a la del plasma, la saliva puede ser un
líquido biológico útil para medir las concentraciones de medicamentos cuando resulta difícil o
incómodo obtener sangre. Los mismos principios son aplicables a la excreción de fármacos por
la teche materna. Esta es más acida que el plasma, por lo que en ella la concentración de
compuestos alcalinos puede ser levemente mayor que la plasmática, y la de compuestos
ácidos un poco menor.

La excreción por cabellos y piel es desdeñable, desde el punto de vista cuantitativo, pero los
métodos para la detección de metales tóxicos en dichos tejidos tienen importancia en
medicina forense.