Modelado de la cinética viral del SARS-CoV-2 y asociación con

la mortalidad en pacientes hospitalizados de la cohorte

francesa COVID
Nadège Ningunoa, 1,2, Guillaume Lingasa, 1 , Quentin Le Hingrata, b, 1 , Jade ghosna, c, Ilka EngelmannD, Quentin Lepillermi,
Alexandre gaymardf, g , Virginie Ferréh , Cedric Hartardyo, j , Jean-Christophe Plantierk, Vincent thibaultyo
Julien marletm, n, Brigitte Monteso , Kevin boillerp, q, Francois-Xavier Lescurevs, Jean-Francois Timsita, r ,
Emmanuel Faures, Julien poissyt, Cristiano chidiactu , Francois Raffiv, w, Antoine KimmounX , Manuel Etienney ,
Jean-Christophe Richardz, aa , Pierre Tattevincama y desayuno , Denis garotCC , Vincent Le Moingdd, Delphine Bacheletee ,
Coralie Tardivonee, Xavier Duvala, ff, Yazdan Yazdanpanaha, c, Francia Mentréa, ee , Cedric Laouénana, ee, 1 ,
Benoit Visseauxa, b, 1 , Jeremiah Guedja, 1 ,
y para los investigadores de cohortes franceses de COVID y los grupos de estudio de cohortes franceses

aUniversidad de París, INSERM, IAME, F-75018 París, Francia; BAP-HP, Hospital Bichat, Laboratorio de Virología, F-75018 París, Francia; vsAP-HP, Hospital Bichat, Servicio de Enfermedades

Infecciosas y Tropicales, F-75018 París, Francia; DUniv. Lille, Laboratorio de Virología, EA3610, Instituto de Microbiología, Centro Hospitalario-Universitario de Lille, F-59037 Lille Cedex, Francia;mi
Laboratorio de Virología, Centre Hospitalier-Universitaire de Besançon, F-25000 Besançon, Francia; FLaboratorio de Virología, Instituto de Agentes Infecciosos, Hospices Civils de Lyon,
Groupement Hospitalier Nord, F-69004 Lyon, Francia; gramoCentro Nacional de Referencia de Virus Respiratorios, Hospices Civils de Lyon, Groupement Hospitalier Nord, F-69004 Lyon, Francia; h
Departamento de Virología, Centro Hospitalario Universitario de Nantes, F-44093 Nantes, Francia; ILaboratorio de Microbiología, Centre Hospitalier-Universitaire de Nancy, F-54000 Nancy,
Francia; jUniversidad de Lorena, CNRS, Laboratorio de Química Física y Microbiología de Materiales y'Medio Ambiente, F-54000 Nancy, Francia; kUniversidad de Normandie, UNIROUEN Rouen,
EA2656, Virología, Hospital Universitario de Rouen, F-76000 Rouen, Francia; lVirología, Hospital Universitario Pontchaillou, F-35033 Rennes cedex, Francia; metroLaboratorio de Virología, Centre
Hospitalier-Universitaire de Bretonneau, F-37044 Tours, Francia; noINSERM UMR 1259, Universidad de Tours, F-37044 Tours, Francia; oLaboratorio de Virología, Centre Hospitalier-Universitaire

CIENCIAS MÉDICAS
de Montpellier, F-34295 Montpellier, Francia; pagDepartamento de Enfermedades Infecciosas y Tropicales, Hospital Universitario de Besancon, F-25000 Besancon, Francia; qUMR CNRS 6249,
Chrono Environnement, Universidad de Bourgogne Franche-Comté, F-25000 Besancon, Francia; rAP-HP, Hospital Bichat, Servicio de Reanimación Médica e Infecciosa, F-75018 París, Francia; s
Centro hospitalario de la Universidad de Lille, Univ. Lille, Departamento de Enfermedades Infecciosas, CNRS, Inserm, U1019-UMR9017-CIIL, F-59000 Lille, Francia;tUniversidad de Lille, INSERM
U1285, Centre Hospitalier-Universitaire de Lille, Centro de reanimación, CNRS, UMR 8576-UGSF-Unidad de glicobiología estructural y funcional, F-59000 Lille, Francia; tuDepartamento de
Enfermedades Infecciosas y Tropicales, Hospital Croix-Rousse, Hospital Universitario de Lyon, F-69004 Lyon, Francia; vDepartamento de Enfermedades Infecciosas y Tropicales, Centro
Hospitalario Universitario de Nantes, F-44093 Nantes, Francia; wCentro d'Unidad de Investigación Clínica'Clínica de Investigación 1413 INSERM, Centro Hospitalario Universitario de Nantes,
F-44093 Nantes, Francia; XUniversidad de Lorena, Centro Hospitalario Regional Universitario de Nancy, INSERM U1116, F-CRIN INICRCT, Servicio de Medicina Intensiva y Reanimación Brabois,
F-54000 Nancy, Francia; yDepartamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de Rouen, F-76000 Rouen, Francia; zUniversidad de Lyon, CREATIS, CNRS UMR5220, INSERMU1044,
INSA, F-69000 Lyon, Francia; Automóvil club británicoUnidad de Cuidados Intensivos, Hospices Civils de Lyon, F-69002 Lyon, Francia; cama y desayunoUnidad de Enfermedades Infecciosas y Cuidados
Intensivos, Hospital Universitario Pontchaillou, F-35000 Rennes, Francia; CCCentre Hospitalier Régional Universitaire de Tours, Departamento de Medicina Intensiva y Reanimación, F-37044
Tours Cedex 9, Francia; ddEnfermedades Tropicales e Infecciosas, Hospital Saint Eloi, Universidad de Montpellier, Facultad de Medicina, Hospital Universitario de Montpellier, F-34295
Montpellier Cedex 5, Francia; eeAP-HP, Hospital Bichat, Departamento de Bioestadística e Investigación Clínica de Epidemiología, F-75018 París, Francia; yffAP-HP, Hospital Bichat, Centro d'
Investigación clínica, INSERM CIC-1425, F-75018 París, Francia

Editado por Alan Hastings, Universidad de California, Davis, CA, y aprobado el 22 de diciembre de 2020 (recibido para revisión el 25 de agosto de 2020)

Se desconoce la caracterización de la cinética viral del síndrome respiratorio agudo en noviembre de 2020, en más de 60 millones de casos confirmados y
severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en pacientes hospitalizados y su asociación con la más de 1,4 millones de muertes en todo el mundo (1). Decenas de
mortalidad. Analizamos la muerte y la cinética viral nasofaríngea en 655 pacientes estudios han evaluado factores de riesgo o comorbilidades asociadas con
hospitalizados de la cohorte prospectiva francesa de COVID. El modelo predijo una la muerte (2-7), en particular, el sexo masculino, la vejez, la diabetes, el
carga viral máxima mediana que coincidió con la aparición de los síntomas. Pacientes asma grave, la obesidad o las enfermedades renales crónicas (7).
con edad≥65 años tuvieron una menor tasa de pérdida de células infectadas, lo que En otras enfermedades virales agudas o crónicas (influenza, VIH, virus
llevó a un retraso en el tiempo medio hasta la eliminación viral que se produjo 16 días de la hepatitis C en particular), la caracterización de la cinética de la carga
después del inicio de los síntomas en comparación con 13 días en pacientes más
viral ha jugado un papel importante en la comprensión de la patogenia
jóvenes (P < 10-4). En el análisis multivariado, los factores de riesgo asociados a la
del virus, la identificación de los pacientes con mayor riesgo y el diseño de
mortalidad fueron la edad ≥65 años, sexo masculino y presencia de enfermedad
medicamentos antivirales (8-11). En el caso del SARS-CoV-2, la cinética viral
pulmonar crónica (índice de riesgo [HR]>
sigue estando poco caracterizada y su asociación con la evolución de la
2.0). Utilizando un modelo conjunto, la dinámica viral después del ingreso
enfermedad es controvertida. Esto se debe al hecho de que
hospitalario fue un predictor independiente de mortalidad (HR = 1,31,P < 10-3).
Finalmente, usamos nuestro modelo para simular los efectos de intervenciones
Contribuciones de los autores: FM, CL, BV y J. Guedj diseñaron la investigación; NN, GL, QLH,
farmacológicas efectivas en el tiempo hasta la eliminación viral y la mortalidad.
J. Ghosn, IE, QL, AG, VF, CH, J.-CP, VT, JM, BM, KB, F.-XL, J.-FT, EF, JP,
Un tratamiento capaz de reducir la producción viral en un 90% al ingreso CC, FR, AK, ME, J.-CR, PT, DG, VLM, DB, CT, XD e YY realizaron investigaciones; QLH y BV aportaron
hospitalario acortaría el tiempo hasta la eliminación viral en 2,0 y 2,9 días en nuevos reactivos / herramientas analíticas; NN, GL, QLH,
pacientes <65 años y≥65 años, respectivamente. Suponiendo que la asociación DB y CT analizaron datos; NN, GL, BV y J. Guedj escribieron el artículo; y CL,
BV, J. Guedj, J. Ghosn, IE, QL, AG, VF, CH, J.-CP, VT, JM, BM, KB, F.-XL, J.-FT,
entre dinámica viral y mortalidad se mantuviera similar a la observada en
Datos adquiridos de EF, JP, CC, FR, AK, ME, J.-CR, PT, DG, VLM, XD, YY y FM.
nuestra población, esto podría traducirse en una reducción de la mortalidad del
Declaración de intereses en competencia: J. Guedj ha trabajado como consultor para ROCHE Company. Este artículo
19 al 14% en pacientes de edad.≥65 años con factores de riesgo. Nuestros
es una presentación directa de PNAS.
resultados muestran que la dinámica viral está asociada con la mortalidad en
pacientes hospitalizados. Las estrategias destinadas a reducir la carga viral Este artículo de acceso abierto se distribuye bajo Licencia de atribución Creative Commons 4.0 (CC BY).

podrían tener un efecto sobre la tasa de mortalidad en esta población.

Las listas completas del grupo de estudio de cohorte francés y del grupo de investigadores de cohorte francés se
pueden encontrar en Apéndice SI.
SARS-CoV-2 | dinámica viral | mortalidad
1NN, GL, QLH, CL, BV y J. Guedj contribuyeron igualmente a este trabajo.

2¿A quién puede dirigirse la correspondencia. Correo electrónico: [email protected].

T CoV-2)
El que se
síndrome originó enagudo
respiratorio Wuhan, China,coronavirus
severo a finales de2 (SARS,
Este artículo contiene información de apoyo en línea en https://www.pnas.org/lookup/suppl/ doi:
10.1073 / pnas.2017962118 / - / DCSupplemental.
Descargado por invitado el 31 de mayo de 2021

diciembre de 2019, se ha extendido rápidamente por todo el mundo, Publicado el 3 de febrero de 2021.

PNAS 2021 Vol. 118 No. 8 e2017962118 https://doi.org/10.1073/pnas.2017962118 | 1 de 11

 al ingreso, con una mediana de saturación de oxígeno inicial del 95%
Significado (RIC: 93 a 97%). Casi el 40% de los pacientes recibieron al menos un
tratamiento antiviral durante su hospitalización, esencialmente
Una caracterización detallada de la cinética de la carga viral y su asociación lopinavir / ritonavir (n = 136), hidroxicloroquina (n = 62), o remdesivir (
con la evolución de la enfermedad es clave para comprender la patogénesis n = 8); casi el 20% de los pacientes recibieron terapia con
del virus, identificar a los pacientes de alto riesgo y diseñar mejores corticosteroides.
estrategias de tratamiento. Aquí analizamos la mortalidad y la información Se realizaron un total de 587 frotis nasofaríngeos dentro de los
virológica recolectada en 655 pacientes hospitalizados, incluidos 284 con dos primeros días después del ingreso, y la carga viral media
medidas longitudinales, y construimos un modelo matemático de dinámica el valor fue de 6,3 log10 copias por ml (IQR: 4.1 a 8.4 log10 copias /
y supervivencia del virus. Predecimos que la carga viral máxima se produce mL) (Figura 1A). En el análisis de regresión multivariante, la carga viral en
1 día antes de la aparición de los síntomas, en promedio, y que la dinámica La admisión se asoció con enfermedad cardíaca crónica (P =
de disminución después del pico es más lenta en pacientes de edad 0,009) y un menor número de días entre el inicio de los síntomas y el ingreso (P
avanzada. La dinámica de la carga viral después del ingreso hospitalario es < 10-5), lo que sugiere que los pacientes ingresados temprano después del inicio
un predictor independiente del riesgo de muerte, lo que sugiere que la de los síntomas tenían una carga viral más alta que los pacientes que llegaron
diseminación viral prolongada de grandes cantidades de virus se asocia con más tarde (Fig.1VS) (Apéndice SI, Cuadro S1).
un resultado desfavorable en esta población.
Seguimiento virológico y evolución clínica. En 284 pacientes, al menos
se dispuso de dos datos de carga viral (es decir, uno al ingreso hospitalario y al menos
muchos estudios se basan en grandes análisis transversales con pocos
uno durante el seguimiento; Apéndice SI, Mesa S2). La mediana del tiempo de
pacientes que tienen puntos de datos en serie o, por el contrario, en series
seguimiento fue de 10 días después del ingreso (rango de 1 día a 55 días). Un total de
detalladas pero pequeñas de pacientes, a menudo con una enfermedad leve
78 pacientes (12%) fallecieron durante el seguimiento del estudio, con una mediana de
(12, 13). Además, las discrepancias en el momento de los muestreos, la
tiempo hasta la muerte de 17 días después del inicio de los síntomas (RIC: 9 a 25 días)
definición de la gravedad de la enfermedad y las poblaciones analizadas
(fig.1D). En general, solo cuatro (5%) muertes ocurrieron después de 35 días después
dificultan obtener una imagen clara de la cinética viral. A pesar de estos datos
del inicio de los síntomas; 231 pacientes se perdieron durante el seguimiento antes de
heterogéneos, se acumulan evidencias que sugieren que el período de
ese momento, esencialmente debido al alta hospitalaria o al traslado a otros
incubación es de aproximadamente 5 días y que la carga viral máxima se
hospitales, y luego se analizaron como censurados en los análisis de supervivencia (ver
produce en la fase temprana de la enfermedad, cerca del momento de la
Materiales y métodos).
aparición de los síntomas (14, 15). El tiempo hasta la eliminación viral varía
Niveles altos de carga viral (≥6 registro10 copias por ml) en los días 7 y 14
entre los estudios, pero la diseminación viral puede persistir durante varias
después de la aparición de los síntomas se asociaron significativamente con
semanas después del inicio de los síntomas, incluso meses en algunas personas
talidadApéndice SI, Higo. S1).
(16), y puede ser más corta en personas jóvenes y / o asintomáticas (17). Entre
los pacientes hospitalizados, algunos estudios observacionales sugieren una
Modelado dinámico viral. El mejor modelo que describe los datos
carga viral más alta en pacientes graves en comparación con pacientes no
virológicos en términos de criterio de información bayesiano (BIC) y
graves (18, 19), y un estudio reciente encontró que un valor de carga viral más
error residual incorporó una estimulación dependiente de antígeno
alto al ingreso hospitalario se asoció de forma independiente con la mortalidad en la eliminación de células infectadas (Apéndice SI, Higo. S2 y tablas
(20). Sin embargo, existen hallazgos contradictorios sobre el impacto de la S3 y S4). En este modelo, la ecuación que gobierna la producción
gravedad de la enfermedad en la duración de la diseminación del virus (15, células infectadas activamente (ver Materiales y métodos) se le dio por
21, 22). Además de la gravedad de la enfermedad, se ha sugerido que la edad
avanzada puede estar asociada con un retraso en el tiempo de eliminación viral (23, dI2= kI1 - δI2 - ϕ + F
24), pero esto, nuevamente, no se encontró en otros estudios (15). Todos I. [1]
dt Fθ2
juntos, estos elementos sugieren que la cinética viral podría estar
asociada, hasta cierto punto, con la gravedad de la enfermedad. Sin Por construcción, las tasas de pérdida mínima y máxima de células
embargo, la evaluación precisa de la asociación entre pacientes'Se infectadas vienen dadas por δ y δ + ϕ, respectivamente. Siguiendo el
desconocen sus características, cinética viral y supervivencia y están procedimiento de selección de covariables, solo la edad≥65 años se
sujetas a múltiples sesgos que surgen de los estudios observacionales. asoció con un parámetro cinético viral, a saber, la tasa de
Como se hizo para otras enfermedades virales (25, 26), aquí utilizamos disminución máxima después de la carga viral máxima, ϕ (P <10-4).
las técnicas de modelado matemático para caracterizar, en detalle, la Los parámetros dinámicos virales y su variabilidad se estimaron con
dinámica viral en la cohorte prospectiva multicéntrica francesa de COVID buena precisión (Tabla 2). Nuestro modelo recapituló bien la cinética
de 655 pacientes ingresados en el hospital antes del 1 de abril. viral individual (Fig.2), y el control predictivo visual (VPC) mostró que
2020, para lo cual se recolectaron datos longitudinales y mortalidad. la tendencia central y la variabilidad predicha por el modelo eran
Desarrollamos un modelo conjunto de interacción y supervivencia consistentes con las observadas en los datos (Apéndice SI, Higos. S3 y
huésped / patógeno que captura la heterogeneidad de los patrones S4). También evaluamos el resultado obtenido con el modelo de
virales observados, reconstruye las trayectorias individuales y evalúa la células diana limitadas por el bien de la comparación (Tabla 2 y Fig. 2).
asociación entre la cinética viral y la muerte. Finalmente, utilizamos el
modelo para anticipar los efectos de los tratamientos antivirales sobre la Los parámetros dinámicos virales predijeron que la carga viral alcanzó su punto máximo, en

dinámica viral y la supervivencia. promedio, 1.1 d antes del inicio de los síntomas, con valores de ∼9,8 registro10
copias por mL, sin diferencia entre pacientes de edad ≥65 años
Resultados y los menores de 65 años. En este modelo, la tasa de pérdida efectiva
Características basales y datos virológicos al ingreso Un total de de células infectadas productivamente se mejoró aún más por las
En este estudio se incluyeron 655 pacientes (tabla 1); 478 (77%) fueron diferencias predichas por el modelo en la acción del efector inmuneF.
hospitalizados en una unidad convencional al ingreso y 144 (23%) Efecto máximo de esta respuesta inmune, ϕ, se estimó que era
ingresaron en una unidad de cuidados intensivos. El retraso entre el inicio 0,92 días-1 para pacientes <65 años y 0,65 días-1 para pacientes ancianos ≥
de los síntomas y el ingreso varió de 0 días a 14 días, con una mediana de 65 años. Por lo tanto, la tasa de pérdida de células infectadas varió de
tiempo de 7 días (rango intercuartílico [RIQ]: 3 a 9 días). La mayoría de los δ = 0,33 días-1 al comienzo de la infección para δ + ϕ = 1,25 días-1
pacientes eran hombres (59%) y menores de 65 años (59%). La y 0,98 d-1 en pacientes <65 años y ≥65 años, respectivamente, en el
hipertensión (39%), la obesidad (23%), las enfermedades cardíacas pico de la infección, cuando el efecto de la respuesta inmune fue
crónicas (20%) y la diabetes (17%) fueron las comorbilidades más máximo, como se ilustra en la Fig. 3A y B. Esto nos permitió capturar
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frecuentes. El cuarenta por ciento de los pacientes recibió oxigenoterapia una disminución bifásica del virus después de la carga viral máxima,

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pacientes de la cohorte francesa COVID
 Tabla 1. Características demográficas, clínicas y biológicas de los 655 pacientes analizados

Caracteristicas Mediana (IQR o no %) Datos perdidos (%)

Género masculino * 386 (59%) 0 (0%)

Edad* 60 (48 a 72) 0 (0%)
Edad <65 años 387 (59%) 0 (0%)
edad ≥ 65 años 268 (41%) 0 (0%)
Tiempo desde la aparición de los síntomas (días) 7 (3 a 9) 6 (1%)
Carga viral al ingreso† (Iniciar sesión10 copias por ml) 6,3 (4,1 a 8,4) 68 (10%)
Comorbilidades
Hipertensión 255 (39%) 9 (1%)
Obesidad * 145 (23%) 13 (2%)
Enfermedad cardíaca crónica (no hipertensión) * 126 (20%) 9 (0%)
Diabetes 111 (17%) 12 (2%)
Enfermedad pulmonar crónica (no asma) * 72 (11%) 9 (1%)
Asma 54 (8%) 9 (1%)
Enfermedad renal crónica 44 (7%) 10 (2%)
Neoplasma maligno 47 (7%) 9 (1%)
Trastorno reumatológico 36 (6%) 12 (2%)
Trastorno neurológico crónico 30 (5%) 10 (2%)
Enfermedad hematológica crónica 29 (4%) 9 (1%)
Trasplante de órganos sólidos 16 (3%) 23 (4%)
Enfermedad cronica del higado 7 (1%) 9 (1%)
Enfermedad inflamatoria 7 (1%) 20 (3%)

CIENCIAS MÉDICAS
intestinal Demencia 7 (1%) 10 (2%)
Desnutrición 4 (1%) 12 (2%)
Enfermedad de célula falciforme 4 (1%) 124 (19%)
SIDA / VIH 0 (0%) 553 (84%)
Esplenectomia 30%) 24 (4%)
Características clínicas al ingreso
Frecuencia cardíaca (latidos por minuto) 87 (77 a 100) 75 (11)
Frecuencia respiratoria (respiraciones por 21 (18 a 27) 270 (41)
minuto) Presión arterial sistólica (mmHg) 130 (113 a 145) 76 74 (11)
Presión arterial diastólica (mmHg) (65 a 85) 74 (11)
Oxigenación en aire ambiente 328 (60%) 112 (17)
Saturación de oxígeno en aire ambiente 96 (94 a 98) 0 (0)
(%) Oxigenación en oxigenoterapia 215 (40%) 112 (17)
Saturación de oxígeno con oxigenoterapia (%) 95 (93 a 97) 0 (0)
Datos biológicos y virológicos dentro de los 2 primeros días después del ingreso
Hemoglobina (g / dl)
Recuento de plaquetas (×109 células por l) 13,2 (11,8 a 14,4) 209 (32)
recuento de leucocitos (×109 células por L) 189 (151 a 244) 209 (32)
Recuento de linfocitos (×109 células por L) 5,52 (4,26 a 7,28) 215 (33)
Proteína C reactiva (mg / L) 0,96 (0,7 a 1,36) 277 (42)
Tratamiento
Al menos un antibiótico 240 (39%) 43 (7)
antiviral 387 (63%) 40 (6)
Antifúngico 32 (5%) 48 (7)
Corticosteroide 108 (18%) 47 (7)

* Los factores de riesgo basales de mortalidad evaluados en nuestra cohorte fueron los identificados en la cohorte internacional ISARIC (2), con una prevalencia superior al 10% y
menos del 10% de los datos faltantes.
†±2 d.

donde una rápida disminución dependiente de la edad fue seguida por una tasa de de carga viral evaluados más de 10 días después del inicio de los síntomas siendo
disminución más lenta debido a una menor estimulación del antígeno. Esto correspondió a negativos (Fig.1B). Como análisis exploratorio, evaluamos la asociación entre el
una vida media de las células infectadas que disminuyó de 50 h (IQR: 30 a 52 tratamiento con antivirales o corticosteroides y la disminución de la carga viral. No se
h) en todos los pacientes hasta las 13 h (edad <65 años; RIC: 11 a 14 h) y 17 h encontró una asociación significativa entre el tratamiento antivírico y el tiempo
(edad ≥65 años; IQR: 2 a 5 p.m.) (Fig.3B). Las predicciones obtenidas por el transcurrido hasta la eliminación viral. El corticosteroide no tuvo efectos sobre el
modelo de células diana limitadas dieron estimaciones cercanas, con una vida tiempo de eliminación viral en pacientes de edad avanzada; sin embargo, los pacientes
media media de las células infectadas de 15 y 20 h en pacientes <65 años y más jóvenes tratados con corticosteroides tuvieron más tiempo para la eliminación
aquellos de edad ≥65 años, respectivamente (Tabla 2). Como consecuencia, el viral en comparación con los pacientes jóvenes no tratados (P = 0,01; Apéndice SI,
tiempo previsto hasta la eliminación viral se produjo antes en pacientes <65 Higo. S5; verDiscusión).
años, con una mediana de tiempo de 13 días después del inicio de los síntomas
(IQR: 10 a 15 días) en comparación con 16 días (IQR: 12 a 20 días). en pacientes Modelos alternativos y análisis de sensibilidad. Modelos alternativos de
de edad≥65 años (P < 10-4) (Higo. 3VS). la respuesta inmune no mejoró el ajuste de los datos, y las
En las muestras en las que se cultivó el virus, la diseminación viral estimaciones de los parámetros fueron cercanas a las obtenidas con
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extendida no se asoció con la positividad del cultivo, con todos los cultivos el modelo final (Apéndice SI, Mesas S5 y S6). En el subconjunto de 76

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de la cohorte francesa COVID
 Higo. 1.Datos de carga viral nasofaríngea en 655 pacientes de la cohorte francesa COVID. (A) Datos de carga viral longitudinal expresados en el tiempo desde el inicio de los síntomas. (B) Datos
de carga viral en muestras donde se realizó cultivo de virus. Cultura roja, positiva; cultura negra y negativa. Las líneas conectivas indican muestras seriadas de los mismos pacientes (44 muestras
de 37 pacientes) (VS) Carga viral al ingreso según el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas; la línea azul es la línea de regresión de la carga viral vs. hora. (D) Kaplan-Curva de Meier de
incidencia acumulada de mortalidad. Los pacientes perdidos durante el seguimiento fueron censurados en el último momento en el que fueron
conocido por estar vivo.

individuos en los que se pudieron medir los anticuerpos, la mediana del tiempo Asociación entre dinámica viral y mortalidad. En el 74 indi-
hasta la seroconversión fue de 12 días (Apéndice SI, Higo. S6). Por lo tanto, personas que murieron dentro de los 35 días desde el inicio de los
también probamos modelos asumiendo un aumento en la tasa de pérdida de síntomas, el modelo predijo que la carga viral estaba por debajo del límite
células infectadas productivamente después de 12 días, pero estos modelos no de cuantificación / detección en el 23% (17/74) de los casos (Apéndice SI,
condujeron a ninguna mejora del criterio de ajuste (Apéndice SI, Cuadro S6). Higo. S8). En el 39% de los individuos (29/74), la carga viral predicha por el
Para evaluar la confiabilidad de nuestras predicciones finales del modelo, modelo fue superior a 6 log10 copias por ml al momento de la muerte. En
también realizamos análisis de sensibilidad, variando parámetros fijosk entre 1 análisis multivariados, los factores de riesgo asociados con la supervivencia
y 5 d-1 y vs entre 5 y 20 d-1. Las estimaciones de los parámetros y el BIC fueron eran enfermedad pulmonar crónica, edad ≥65 años y sexo masculino (Apéndice
estables en todos los valores probados, excepto cuando k fue inferior a 3 d-1 ( SI, Mesa S7). Usando un modelo conjunto que se ajusta a estos factores de
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Apéndice SI, Higo. S7). riesgo, la carga viral se asoció significativamente con la supervivencia

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pacientes de la cohorte francesa COVID
 Tabla 2. Parámetros poblacionales del modelo conjunto final de dinámica viral y supervivencia

Estimaciones de parámetros (RSC,%)

Modelo final Modelo limitado de células objetivo

Modelo longitudinal Efecto fijo Efecto aleatorio SD Efecto fijo Efecto aleatorio SD
βDmL.virus 1. D 1Þ 1,46310 5 D23,4Þ 0,65 D26,1Þ 4,93310 5 D39,8Þ 0,95 D26,1Þ
pT0Dvirus.mL 1.D 1Þ 1,4831011 D26,8Þ 1,82 D7.7Þ 8.0931010 D33,5Þ 1,74 D7.7Þ
δ (D-1) 0,33 D30. 0Þ 0,93 D22,3Þ
δedadð <sesenta y cincoÞðD 1Þ 1.09 D7.8Þ 0,39 D8.7Þ
δedadD≥sesenta y cincoÞðD 1Þ 0,84 D22,8Þ
ϕedadð <sesenta y cincoÞðD 1Þ 0,92 D8.7Þ 0,20 D31,2Þ
ϕedadD≥sesenta y cincoÞðD 1Þ 0,65 D23,3Þ
θDF.mL 1Þ 70 D80,8Þ
Tinf DDÞ 4.8 D3. 2Þ 0,12 D14,7Þ 5.4 D9. 0Þ 0,16 D14,7Þ
σDvirus.mL 1Þ 1,49 D4.0Þ 1,58 D4,7Þ

Género masculino 2,55 (25,2) - 2,54 (28,5) -

edad ≥65 años 2,58 (37,9) - 2,59 (24,6) -
Enfermedad pulmonar crónica 2,31 (36,8) - 2,27 (38,7) -
Carga viral (registro10 virus.mL-1) 1,31 (17,0) - 1,30 (17,1) -

β, infección del bazo; δ, tasa de pérdida de células infectadas; pag, tasa de producción viral; ϕ, tasa máxima de depuración de células inmunitarias; θ, Concentración de F que da 50% de ϕ; Tinf,
tiempo de infección; σ, variabilidad residual; RSE, SE relativo.

CIENCIAS MÉDICAS
(índice de riesgo [HR] = 1,31, P < 0,001), lo que demuestra que la dinámica de la reducido de 2,2 a 1,9% en pacientes menores de 65 años sin factor
carga viral fue un predictor independiente de muerte. En el modelo conjunto de riesgo adicional, y de 6,0 a 4,8% en aquellos con al menos un
final, las razones de riesgo asociadas con la edad≥65 años, el sexo masculino y factor de riesgo (es decir, ser hombre o tener una enfermedad
las enfermedades pulmonares crónicas fueron iguales a 2.58, 2.55 y 2.31, pulmonar crónica). Los efectos del tratamiento serían más sensibles
respectivamente, lo que demuestra que la presencia de cualquiera de estos en pacientes mayores de 65 años, con una mortalidad reducida del
factores de riesgo se asoció con un gran aumento en el riesgo de muerte (todos 6,4 al 5,0% para los que no tienen factor de riesgo adicional y del 19
P < 0,01). El modelo conjunto bien podría recapitular el impacto de la carga viral al 14% para los que tienen al menos otro factor de riesgo. Con una
y los factores de riesgo en la tasa de supervivencia, con pacientes eficacia del tratamiento del 99%, los efectos serían aún mayores, con
caracterizados por una edad más avanzada y una diseminación viral una disminución de la mortalidad del 19 al 12% en pacientes
prolongada que muestran una rápida disminución de su tasa de supervivencia mayores de 65 años y con un factor de riesgo adicional (fig.4VS).
prevista, en particular cuando hay otro factor de riesgo (es decir, género
masculino o enfermedad pulmonar crónica; Fig.4 yApéndice SI, Higo. S9). Aquí, Discusión
también, probamos modelos alternativos para probar la solidez de nuestras A nuestro leal saber y entender, este es el análisis más grande de datos
predicciones. Suponiendo que la función de peligro, dinámicos víricos prospectivos del SARS-CoV-2 nasofaríngeo en pacientes
h (t), solo aumentó después de un tiempo fijo de 7 días o 10 días después de hospitalizados. Un modelo matemático de la dinámica viral que tiene en cuenta
que la infección empeorara el criterio de ajuste, pero predijo una asociación los efectos dependientes de la edad y el tiempo en la tasa de pérdida de células
similar entre la dinámica de la carga viral y la supervivencia. Se obtuvieron infectadas bien podría reproducir la variabilidad de los patrones observados, y
resultados similares con modelos alternativos dondeh (t) podría aumentar con encontró que los pacientes mayores tenían una disminución más lenta del virus
la aparición de la infección o los síntomas, de acuerdo con la interpretación de después de la carga viral máxima. Utilizando un modelo conjunto, un enfoque
que la carga viral tardía, pero no temprana, puede estar asociada con el estadístico para evaluar el efecto de una covariable dependiente del tiempo
resultado (Apéndice SI, Cuadro S8). sobre la función de riesgo, pudimos mostrar que la carga viral se asoció con la
muerte, incluso después del ajuste de factores de riesgo como la enfermedad
Simulación de tratamiento antiviral. Para tener una mejor idea del impacto pulmonar crónica, la vejez y género masculino. Este resultado fue robusto a
específico de la carga viral, estratificamos aún más nuestra población varios cambios en los supuestos del modelo, incluida la parametrización del
según la edad y la presencia de al menos un factor de riesgo. Luego declive de la segunda fase. Esto muestra que la cinética de la carga viral podría,
evaluamos las predicciones del modelo con una terapia antiviral potente además de otros factores de riesgo establecidos, ayudar a identificar a los
putativa capaz de reducir la producción viral,pag, en un 90% o 99%, que se pacientes con mayor riesgo durante la hospitalización. En consecuencia, sugiere
iniciaría al ingreso hospitalario. Un tratamiento que inhiba el 90% de la que los enfoques que reducen los niveles de carga viral podrían reducir la
producción viral podría acortar el tiempo medio hasta el aclaramiento mortalidad, y nuestro modelo puede usarse para cuantificar la magnitud de tal
viral en 2 días (IQR: 1,5 a 2,2 d) en pacientes <65 años y en 2,9 días (IQR: efecto.
1,9 a 3,8 d) en pacientes Envejecido≥65 años (Fig.4A). Teniendo en cuenta Nuestra población estuvo en línea con series previas de pacientes
un tratamiento que bloquea el 99% de la producción viral, los efectos hospitalizados, con una población predominantemente masculina (59%),
mejorarían aún más en pacientes de edad avanzada. ≥65 años, con una de 65 años y más (41%), con comorbilidades en su mayoría hipertensión
mediana de reducción en el tiempo hasta el aclaramiento viral de 5,4 días (39%), obesidad (23%) y diabetes (17%) (2, 6, 7). La primera observación
(RIC: 3,7 a 6,9 días). sorprendente de nuestra serie, como se sugirió anteriormente
Para calcular el impacto de los niveles de carga viral reducidos en la (20), fue la fuerte correlación entre la carga viral al ingreso y el tiempo
mortalidad, asumimos que la dinámica viral estaba en la vía causal de la desde el inicio de los síntomas, lo que sugiere que el pico de carga viral
mortalidad y, por lo tanto, la asociación entre la carga viral y la mortalidad estaba cerca del momento del inicio de los síntomas. Para explorar esta
se fijó al valor encontrado en nuestra cohorte original de pacientes que no posibilidad con mayor detalle, utilizamos un modelo matemático de
recibieron cualquier terapia antiviral eficaz. Con un tratamiento cinética viral. El modelo que mejor se ajustaba a los datos era un modelo
bloqueando el 90% de la producción viral, el descenso viral acelerado se limitado por células diana en el que la tasa de pérdida de células
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traduciría, en este modelo, en tasas de mortalidad. infectadas dependía del antígeno. Aunque solo unos pocos virales

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 Higo. 2.Predicciones individuales de la cinética viral nasofaríngea en los 42 pacientes para los que se dispuso de más de tres muestras seriadas después del día 14. Las líneas sólidas y punteadas
(azul, <65 años; naranja, edad ≥65 años) son las predicciones individuales de la carga viral con el modelo final y el modelo limitado por células diana, respectivamente (Tabla 2). Los círculos son los
datos observados según la edad y los triángulos son los datos por debajo del límite de cuantificación.

Los datos de carga estaban disponibles en los primeros 7 días después de la aparición copias / mL es consistente con una tasa de replicación intensa del virus
de los síntomas, y no se pudo observar con precisión el momento exacto de la carga que coincide con el inicio de los síntomas.
viral máxima; nuestras predicciones de modelos sugirieron que la carga viral máxima La carga viral después del pico disminuyó de manera bifásica, de acuerdo
media estaba cerca de la aparición de los síntomas (15, 27). Cabe señalar que solo se con las observaciones realizadas por He et al. (15). La primera fase de declive
dispuso de información limitada en los primeros días desde el inicio de los síntomas ( viral fue rápida y dependiente de la edad, con una tasa igual a 1,25 y 0,98 d-1 en
Apéndice SI, Mesa S2), lo que significa que estas estimaciones representan una pacientes <65 años y ≥65 años, respectivamente, cuando el efecto de la
trayectoria típica en nuestra población y pueden ocultar una variabilidad en la cinética respuesta inmune fue máximo (Fig.3B). Esto correspondió a la vida media de las
inicial que no se pudo observar en nuestros datos. No obstante, utilizando el modelo células infectadas que disminuyó de 50 ha 13 h (edad <65 años) y 17 h (edad ≥
de células diana limitadas, los resultados también indicaron una alta reproducción 65 años). Después de este primer declive, sobrevino una segunda fase de
dentro del huésped, con declive viral que fue más lenta, con tasasδ. Como nos basamos solo en datos
un sentido R0 de 36. Los resultados obtenidos en informes anteriores sugirieron virales y no teníamos acceso a datos inmunológicos, no pudimos evaluar qué
niveles más bajos de R0, en un rango de 5 a 15 (28-30). En no humanos componente de la respuesta inmune estaba más probablemente involucrado en
primates, que no muestran una infección grave, estimamos R0 en la la tasa de eliminación dependiente del tiempo de las células infectadas. En el
nasofaringe de aproximadamente 5,6 (IC del 95%: 1,3 a 21) (31). subconjunto de individuos en los que se pudieron medir los anticuerpos, la
Si el alto valor encontrado aquí es una consecuencia de la gravedad de la mediana del tiempo hasta la seroconversión fue de 12 días después del inicio de
enfermedad de nuestra población en comparación con otros informes o los síntomas (Apéndice SI, Higo. S6). Sin embargo, los modelos que asumieron
es un artefacto debido a la información limitada en la fase muy temprana un aumento en la tasa de pérdida de células infectadas después del día 12 no
de la enfermedad, se requerirá más investigación. Lo que mejoraron el ajuste de datos (Apéndice SI, Cuadro S6). La reducción de la tasa
el valor exacto de R0, el hecho de que la carga viral observada en los pacientes de pérdida de células infectadas podría deberse a una menor estimulación del
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ingresados temprano fue muy alta y podría estar por encima de 10 log10 antígeno, como

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 Higo. 3.Descripción de los perfiles cinéticos de carga viral individual. (A) Mediana de la cinética de carga viral predicha individual. Líneas continuas, niveles de carga viral total; líneas discontinuas,
virus infeccioso. Los puntos representan los datos observados y los triángulos son datos por debajo del límite de cuantificación. (B) Mediana de la tasa de pérdida instantánea predicha de células
infectadas productivamente. (VS) Distribución del tiempo previsto hasta el aclaramiento viral en los pacientes. Las líneas discontinuas representan la mediana de tiempo prevista para el
aclaramiento viral. Los parámetros cinéticos virales se obtuvieron utilizando el EBE (verMateriales y métodos). Azul, pacientes <65 años;
pacientes de edad avanzada, naranja ≥65 años.

propuesto en nuestro modelo, o de otras características inmunológicas, como aún establecido, nuestros resultados sugieren, no obstante, que la

CIENCIAS MÉDICAS
el agotamiento inmunológico, y sugiere que la seroconversión no conduce a reducción de la dinámica viral podría tener un efecto sensible sobre la
una aceleración dramática del aclaramiento viral en estos pacientes. Aquí no mortalidad. Para estudiar los efectos de la reducción de la carga viral con
identificamos patrones complejos de dinámica viral como los descritos en las más detalle, realizamos simulaciones asumiendo que un tratamiento
refs. 32-34; sin embargo, esto también puede deberse al hecho de que tales antiviral que reduzca el 90% o el 99% de la producción viral podría
modelos requieren mediciones de muestreo intensivas, lo que difícilmente iniciarse fácilmente al ingreso al hospital. Los mayores efectos se
puede realizarse fuera del contexto de pequeños estudios clínicos o preclínicos obtuvieron en pacientes de edad≥65 años y tener al menos otro factor de
específicos. El tratamiento antivírico y los corticosteroides podrían, en teoría, riesgo, con una reducción del tiempo hasta el aclaramiento viral de 2,9 y
desempeñar un papel en esta degradación viral, pero no se pudieron estimar 5,4 d, respectivamente. Suponiendo que los efectos de la dinámica viral
adecuadamente en este estudio observacional. Sin embargo, ahora sabemos sobre la supervivencia seguirían siendo similares a lo que se obtuvo aquí
que es muy poco probable que la hidroxicloroquina y lopinavir / ritonavir en pacientes que no recibieron tratamientos antivirales efectivos, esto se
tengan alguna actividad antiviral en el SARS-CoV-2.-pacientes infectados (35-37). traduciría en tasas de mortalidad pronosticadas en el día 35 del 14% y
Con respecto a los corticosteroides, se encontró un pequeño efecto sobre el 12%, respectivamente, en comparación con el 19% en nuestra cohorte. En
retraso en el tiempo de eliminación viral en pacientes jóvenes tratados en otras poblaciones de pacientes más jóvenes o sin factores de riesgo
comparación con pacientes jóvenes no tratados. adicionales, se predijo que los efectos serían mucho menos dramáticos.
Curiosamente, aquí consideramos, en aras de la simplicidad, los
Como consecuencia de su tasa de disminución viral más rápida, el tiempo predicho
tratamientos que bloquean la producción viral, pero se podrían obtener
hasta la eliminación viral ocurrió antes en pacientes <65 años, con una mediana de
resultados muy similares con fármacos que bloquearían la infección,
tiempo de 13 días después del inicio de los síntomas en comparación con 16 días en
como es el caso de los anticuerpos monoclonales. Este nivel del 90% no
pacientes de edad ≥65 años (P < 10-4). No obstante, estos valores medios enmascaran
está fuera de alcance,
una heterogeneidad importante entre los pacientes. Por ejemplo, el 25% de los
su EC50 (concentración para la que se obtiene el 50% del efecto máximo),
pacientes <65 años tenían cargas virales detectables 15 días después del inicio de los
que son estándar para los medicamentos antivirales en otras infecciones
síntomas, mientras que esto aumentó a 20 días en pacientes de edad≥65 años. Estos
ciones [por ejemplo, VIH, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, Ébola
resultados muestran la importancia de una edad más joven, probablemente un reflejo
(41)]. Dado el hecho de que la carga viral máxima ocurre temprano, como se
de una respuesta inmunitaria más eficaz, y están en línea con informes anteriores (19,
discutió anteriormente, es probable que las estrategias agresivas que podrían
38). Es importante señalar que un período más largo de excreción viral puede no
identificar a los pacientes antes que en nuestro estudio (donde el ingreso
necesariamente traducirse en un período de infecciosidad igualmente largo. En
ocurrió, en promedio, 7 días después del inicio de los síntomas) podrían tener
nuestros datos, todos los cultivos virales de muestras recolectadas más de 10 días
resultados aún mejores. Nuestra predicción también plantea implícitamente la
después del inicio de los síntomas o asociados con una carga viral inferior a
hipótesis de que la carga viral está en la vía causal de la mortalidad y que un
tratamiento antiviral eficaz, al reducir la carga viral, reduciría la tasa de
6 registro10 copias por mL fueron negativas (Fig.1B). Incluso si los
resultados del cultivo no son una medida directa de la infecciosidad, mortalidad. Esta suposición se ha verificado para otras infecciones virales

no obstante, sugieren que el período durante el cual un individuo es contagioso graves agudas para las que existen estrategias antivirales eficaces, como el
es probablemente corto, incluso si el virus continúa excretándose (16, 39, 40). virus del Ébola (8, 42). En el caso del SARS-CoV-2, se han probado varios
De hecho, nuestro modelo predijo que la mediana fármacos antivirales, pero los efectos sobre la cinética viral o incluso la
tiempo para lograr 6 log10 copias / ml fue de 6,5 y 8,3 días en evolución de los síntomas siguen siendo modestos. aunque recientemente se
pacientes <65 años y ≥65 años, respectivamente (P < 10-4). encontraron resultados prometedores con los anticuerpos monoclonales (43).
A continuación, nuestro objetivo fue evaluar los factores asociados con la muerte. También es posible que la replicación viral en el tracto respiratorio inferior (LRT)
En análisis multivariados, la edad≥65 años, sexo masculino y enfermedades sea un mejor predictor del resultado que la carga viral nasofaríngea (44). Aquí
pulmonares crónicas se asociaron fuertemente con la supervivencia (todos los HR> nuestros datos mostraron una correlación entre los valores de carga viral en
2). Mediante el uso de un modelo conjunto, un método utilizado para capturar los ambos compartimentos (Apéndice SI, Higo. S10). Sin embargo, el valor
efectos de la covariable dependiente del tiempo sobre la supervivencia, la cinética viral predictivo de LRT no se pudo probar, debido al hecho de que los pacientes que
también se identificó como un predictor independiente de muerte (HR = 1,31,P < tenían LRT no eran representativos y tenían una tasa de mortalidad mucho
10-3). Aunque los efectos de la carga viral probablemente no fueron tan mayor que la población general (SI Ap-
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dramáticos como los de los factores de riesgo, y su causalidad no ha sido pendix, Higo. S10).

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 Higo. 4.Carga viral individual y perfiles de supervivencia y predicciones según el inicio de un supuesto tratamiento antivírico iniciado al ingreso. (A)
Mediana de la carga viral predicha individual, V (t) (Ecs. 1-3); yo, años. (B) Mediana de la función de riesgo instantáneo predicha, h (t). (VS)Mediana de la tasa de mortalidad prevista, 1 - S t) (Eq. 4).
Líneas continuas, perfil previsto sin tratamiento; líneas discontinuas, tratamiento con 90% de eficacia; líneas punteadas, tratamiento con 99% de eficacia; azul, pacientes <65 años; pacientes de
edad avanzada, naranja≥65 años. Los perfiles se calculan en cada una de las siguientes poblaciones de pacientes: edad <65 años y ausencia de otro factor de riesgo significativo (sexo masculino o
enfermedad pulmonar crónica,Izquierda), edad <65 años y presencia de al menos un factor de riesgo (Centro izquierda),
edad ≥65 años y ausencia de otro factor de riesgo (Centro derecha), y edad ≥65 años y presencia de al menos otro factor de riesgo significativo (Derecha).

Para concluir, nuestro análisis revela que los pacientes hospitalizados se Pacientes y recogida de datos. Analizamos los resultados obtenidos de los pacientes incluidos

caracterizan por un pico alto de carga viral cerca del inicio de los síntomas en la en la cohorte entre el 5 de febrero y el 1 de abril de 2020, hospitalizados en 18 hospitales
diferentes y para los que se dispuso de hisopos nasofaríngeos. Los datos se obtuvieron de la
mayoría de los pacientes, seguido de una disminución bifásica, y la edad se asocia
versión francesa modificada del formulario de informe de caso de acceso abierto del Protocolo
significativamente con una eliminación viral retardada. Utilizando un modelo conjunto,
de caracterización clínica de infecciones emergentes graves del Consorcio Internacional de
mostramos que la carga viral era un factor independiente asociado con la muerte.
Infecciones Emergentes y Respiratorias Agudas Graves (ISARIC) (47). Los datos en el momento
Nuestros resultados demuestran la importancia de la dinámica viral para identificar a del ingreso incluyeron características demográficas (edad y sexo), tiempo desde el inicio de los
los pacientes en riesgo y sugieren que las estrategias destinadas a acelerar la síntomas, presencia de diversas comorbilidades y marcadores clínicos y biológicos. Los datos
eliminación viral podrían disminuir la mortalidad en estos pacientes. de supervivencia después del ingreso hospitalario se recopilaron hasta 60 días después del
ingreso. Los pacientes perdidos durante el seguimiento fueron censurados en la última fecha
Materiales y métodos de observación.
Ética. Los pacientes hospitalizados con una infección por SARS-CoV-2 confirmada por
laboratorio se inscribieron en la cohorte francesa de COVID (registrados en Clinicaltrials.gov Evaluación de la carga viral. Se recogieron hisopos nasofaríngeos al ingreso y durante la's
NCT04262921) (45). El estudio se realizó con la comprensión y el consentimiento de cada seguimiento. En un subconjunto de pacientes, la carga viral en el LRT también estaba
participante o su sustituto. El estudio fue patrocinado por el Instituto Nacional de Salud e disponible (Apéndice SI, Mesa S2). La carga viral se determinó mediante RT-PCR
Investigación Médica de Francia, y contó con el apoyo del consorcio de enfermedades semicuantitativa en tiempo real, utilizando el protocolo de la Organización Mundial de la Salud
infecciosas emergentes Research & Action (REACTing) (46) y el Ministerio de Salud francés. La (OMS) de Charité (prueba del gen E y RdRp) o el ensayo del instituto Pasteur (prueba del gen E
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aprobación ética fue otorgada el 5 de febrero por el Comité de Ética francés CPP-Ile-de-France y otras dos dianas RdRp: IP2 e IP4) (48 , 49).
VI (ID RCB: 2020-A00256-33). Los resultados se proporcionaron en umbral de ciclo (Ct) y se transformaron en log10 ARN

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pacientes de la cohorte francesa COVID
 copias por ml utilizando la relación evaluada por el Instituto Pasteur para los genes E e IP4 (48) Para evaluar el papel de una respuesta inmune, agregamos al modelo un compartimento
El valor de carga viral de IP4 se utilizó como referencia (ensayo del instituto Pasteur) o el gen E adimensional F representando una respuesta inmune
(protocolo Charité de la OMS). Para el gen E, se aplicó un factor correctivo para corregir las estimulados por antígenos virales (50), definidos de la siguiente manera:
diferencias observadas entre la carga viral de los dos genes (Apéndice SI). Valores de Ct
superiores a 37 (correspondientes a dF= I2 - DF F. dt
[3]
una carga viral de ∼2 registro10 para el gen E y 2,7 log10 para IP4) se consideraron por debajo
del límite de detección.
Consideramos varios escenarios donde F actúa reduciendo la infectividad viral y conduce a
células refractarias a la infección (51-53), disminuye la tasa de producción viral (54, 55),
Virus infeccioso. Para un subconjunto de pacientes, el aislamiento viral se realizó en un disminuye la tasa de infección (25) o aumenta el aclaramiento viral o la tasa de pérdida de
laboratorio de nivel de bioseguridad 3 (BSL-3). Brevemente, para cada muestra, 200μL de células infectadas (55-57) (Apéndice SI, Higo. S2). Siguiendo la clase de modelos que
medio de transporte de virus que contiene el hisopo nasofaríngeo se diluyó en 800 μL de evaluamos en trabajos anteriores (30), usamos parametrizaciones similares para los diferentes
Dulbecco's águila modificada's medio (DMEM, Gibco), filtrado a través de un 0.45-μfiltro m modelos (Apéndice SI), con un efecto no lineal y saturable para F definido por ϕ (F = F + θ). Así,
(Sartorius); luego 500μSe inoculó L del material filtrado a 50.000 células Vero E6 (referencia en este modelo, ϕ representa el efecto potencial máximo de la respuesta inmune, y θ es el
CRL-1586, ATCC) en placa en una placa de 24 pocillos. Después de 1 ha 37 ° C, 500μSe añadió a nivel de F necesario para lograr el 50% de este efecto máximo.
cada pocillo L de DMEM que contenía 4% de FBS (suero fetal bovino, Gibco). En el día 6
después de la infección, los pocillos se examinaron para determinar el efecto citopatógeno Supuestos sobre los valores de los parámetros. Para garantizar la identificabilidad de los parámetros, se
(CPE) y, para todos los pocillos con signos de CPE, se realizó una RT-PCR dirigida a los genes E y tuvo que fijar una serie de parámetros. Tasa de depuración de viriones,vs, se fijó en 10 d-1

S del SARS-CoV-2 (RealStar SARS-CoV-2 RT- PCR, Altona) se realizó en 50μL de sobrenadante similar a lo realizado en la ref. 30. Supusimos que la tasa de pérdida
para confirmar el éxito del aislamiento viral. de efectores inmunes fue más lento que el aclaramiento viral, y arreglamos Df =
0,4 días-1 (8). Como solo el productopag × T0 es identificable, fijamos la densidad de
células epiteliales susceptibles, T0, hasta 1,33 × 105 células por mL. Esta suposición se deriva
Factores de riesgo asociados a la carga viral y la supervivencia. Exploramos los efectos de los del hecho de que existen∼ 4 × 108 células epiteliales del tracto respiratorio superior (URT), que
factores de riesgo asociados con una mayor mortalidad en el hospital previamente la URT tiene un volumen de 30 ml y que el 1% de las células expresan el receptor ACE2 y
encontrados por ISARIC, un consorcio de grandes estudios de cohortes de pacientes TMPSS (58), que son utilizados por el virus para unirse a las células diana. La proporcionμ de
hospitalizados (2), a saber, la edad (≥65 años), sexo masculino, enfermedad cardíaca crónica, virus infecciosos se fijó en 10-4 de la carga viral de ARN total, que fue el límite superior
enfermedad pulmonar crónica, enfermedad renal crónica, obesidad, demencia, enfermedad

CIENCIAS MÉDICAS
encontrado en modelos animales (31).
hepática moderada / grave, enfermedad neurológica crónica o neoplasia maligna. Entre ellos,
solo aquellos con menos del 10% de datos faltantes y más del 10% de prevalencia en nuestro Condiciones iniciales a la infección. En cada paciente, estimamos el tiempo de
conjunto de datos fueron explorados en nuestros análisis. Por lo tanto, solo la edad≥En fección, señaló tinf. Para asegurar la identificabilidad, asumimos que, en t = tinf,
nuestros análisis se evaluaron 65 años, sexo masculino, cardiopatía crónica, enfermedad había exactamente una célula infectada productivamente en todo el URT. Por lo tanto, para
pulmonar crónica y obesidad (tabla 1). t ≤ tinf, T = T0; I1 = 0; I2 = 1/30; yV = 0. Asumimos una duración máxima de
14 d entre la infección y el inicio de los síntomas, y por lo tanto tinf estaba delimitado entre 0 y
Factores asociados a la carga viral al ingreso. Nuestro objetivo fue evaluar los factores 14 días antes del inicio de los síntomas (14).
asociados a la carga viral al ingreso (definida como la primera carga viral disponible en los 2 Estimación de parámetros y evaluación de ajuste. El modelo estructural utilizado para describir
días posteriores al ingreso) en un modelo de regresión lineal, de acuerdo con los factores de el registro observado10 cargas virales Yij de El Ith tema en el momento tij es
riesgo descritos anteriormente y el tiempo desde el inicio de los síntomas. Todos los factores
asociados conPAG ≤ 0,1 en análisis univariados se probaron en análisis multivariados. Se Yij = Iniciar sesión10V (tij, ψi) + miij,
utilizó la eliminación hacia atrás, yP < 0,05 se consideró estadísticamente significativo. En los
análisis multivariados, los datos faltantes para las comorbilidades continuas se imputaron al dónde V (tij, ψI) es la carga viral predicha por el modelo en el momento tij, ψI es el vector de
valor de la población mediana. Para los factores de riesgo categóricos, los valores se parámetros del sujeto I, y miij es un residuo gaussiano aditivo

imputaron aleatoriamente con una probabilidad igual a la prevalencia de cada categoría en la término de error de SD constante, σij. Parámetros individuales ψI siguen una distribución
población. logarítmica normal,

ψyo = γ × Exp (ηI),

Modelo dinámico viral.
Ecuaciones modelo. Usamos un modelo limitado por células objetivo con una fase de eclipse (8,
dónde γ indica los efectos fijos y ηI son los efectos aleatorios que siguen una distribución
25, 26). El modelo incluye tres tipos de poblaciones celulares: células diana (T),
centrada normal con una varianza diagonal-Matriz de covarianza Ω.
células infectadas en fase de eclipse (I1), y células productivamente infectadas (I2). El modelo
Los parámetros se estimaron calculando el estimador de máxima verosimilitud utilizando
asume que las células diana están infectadas a una tasa de infección constante. β
la expectativa de aproximación estocástica-algoritmo de maximización (SAEM) implementado
(mililitros por virión por día). Una vez infectadas, las células entran en una fase de eclipse y se
en Monolix Software 2018R2 (http://www.lixoft.eu/). La bondad de ajuste se evaluó mediante
infectan productivamente después de un tiempo medio 1 =k (D). Asumimos que
inspección visual de VPC (ver más detalles en
las células infectadas productivamente tienen una tasa de pérdida constante, señaló δ (D-1). Las
Apéndice SI, texto de información complementaria) (59).
células infectadas producen pag partículas virales por día (virus por día), pero solo una
Estrategia de construcción de modelos para dinámica viral. Utilizamos solo datos de carga viral
fracción de ellas, μ, es infeccioso, y las partículas del virus pueden ser infecciosas, señaló
para construir el modelo dinámico viral siguiendo la siguiente estrategia:
VI, o no infeccioso, anotado Vo. Asumimos que la carga viral, medida por copias de ARN, es la
suma de partículas virales infecciosas y no infecciosas, tanto 1) El modelo limitado por células objetivo (Eq. 2) se utilizó para estimar los parámetros.
despejado al mismo ritmo, vs. El modelo se puede escribir como
2) Los cinco modelos con efectos inmunes (modelos B a F; Apéndice SI
dT= -βVIT y Ecs. 2 y 3) fueron probados. Se retuvo el modelo que proporcionaba tanto el BIC más
dt bajo como los errores residuales más bajos, siempre que los SE no empeoraran y los
gráficos de bondad de ajuste fueran adecuados.
dI1= βVermont 3) Luego se evaluó el impacto de los factores de riesgo (ver arriba). Las covariables se
I - kI1
dt examinaron utilizando estimaciones empíricas de Bayes (EBE) de parámetros individuales
utilizando pruebas no paramétricas, y aquellas conP < 0,1 se incluyeron en el modelo. Se
dI2= kI1 -
δI2 [2] utilizó la eliminación hacia atrás, yP < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.
dt
4) Los efectos aleatorios con una DE <0,1 o asociados con una EE relativa superior al 100% se
dV yo = pagμI - CVI
2 eliminaron mediante el uso de un procedimiento hacia atrás y se mantuvieron fuera si el
dt
BIC resultante no aumentó en más de dos puntos.
dV=o
- μ)I2 -
pag (1 CVni.
dt

El número reproductivo básico R0, definido por el número de células infectadas secundarias Modelo conjunto para evaluar el impacto de la dinámica viral en la supervivencia.
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que resultan de una célula infectada en una población de Factores de riesgo basales asociados con la supervivencia. Dejar XI y VSI denotar tiempos de
células aceptables, T0, es definido por R0 = βpT0μ =vsδ. supervivencia y censura para el paciente I, respectivamente, y TI denotar la última vez de

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de la cohorte francesa COVID
 observación: Tyo = min (XI, VSI), δyo = 1 {XI≤VSI}. Usamos un modelo de supervivencia exponencial pacientes de la cohorte, utilizando sus parámetros individuales previamente estimados, se
paramétrico para caracterizar la función de riesgo de línea de base, con constante consideró el efecto de un tratamiento que se iniciaría en el momento del ingreso, con una
omitido λ. De acuerdo con lo que se hizo anteriormente, los factores de riesgo asociados con eficacia antiviral, anotó mi, en el bloqueo de la producción viral, pag, igual al 90% o 99%. Para
una PAG ≤ 0,1 en análisis univariados se probaron en análisis multivariados. Se utilizó la cada escenario, graficamos la mediana de la carga viral y el valor de la mediana de
eliminación hacia atrás y se eliminaron las variables una a una hasta que no se obtuvo supervivencia, y los resultados se estratificaron según la presencia o ausencia de factores de
ninguna mejora del BIC. riesgo significativos.
Evaluación del impacto de la carga viral en la supervivencia. Finalmente, nuestro objetivo fue evaluar el Análisis de sensibilidad y robustez. Debido a que algunos parámetros no fueron estimados,
impacto de la dinámica viral en la supervivencia mediante un modelo conjunto, donde los parámetros también volvimos a estimar los valores de los parámetros del modelo final asumiendo
tanto de la dinámica de la carga viral como de la supervivencia se analizan simultáneamente para diferentes valores de k y vs que van desde 1 d-1 hasta 5 d-1, y desde 5 d-1 hasta 20 d-1,
limitar el sesgo por abandono (8, 59, 60). En este modelo, la función de peligro respectivamente. También probamos varias otras parametrizaciones de la tasa de pérdida de
para el paciente I en el momento t, hI (t |ψI)es el peligro instantáneo función en el paciente células infectadas. En particular, dado que la fecha mediana de aparición de los anticuerpos
I en el momento t,
fue igual a 12 días después de la aparición de los síntomas en el subconjunto de individuos en
⎛⎜⎜⎜⎜⎜⎝∑ × j + ν × log V (t, ψ ⎞⎟⎟⎟ los que se midieron los anticuerpos (Apéndice SI, Higo. S6), probamos modelos en los que la
r
h I(t |ψ)I = λ × ex pag γj zI tasa de pérdida de células infectadas podría aumentar después del día 12 (Apéndice SI, Cuadro
10 I)⎟⎟⎠,
j =1 S5).
También consideramos diferentes supuestos para el cambio en la tasa de riesgo
dónde r son los factores de riesgo significativos encontrados en el análisis de supervivencia anterior, zj I instantáneo para el componente de supervivencia del modelo, y los modelos suponen que la
denota la presencia o ausencia del factor de riesgo j en paciente I, y
función de riesgo podría ser diferente de 0 tan pronto como el momento previsto de la
Exp (γj) denota el cociente de riesgo asociado con el factor de riesgo j. Finalmente, ν
infección, el inicio de los síntomas o después de un período de tiempo. período fijo de 7 días o
denota el impacto del valor de carga viral actual (log) en el paciente en el 10 días después del inicio de los síntomas (Apéndice SI, Cuadro S8).
función de peligro, con ν = 0 lo que implica que la carga viral no tiene ningún impacto en la
Para facilitar las comparaciones de modelos, también proporcionamos los resultados del modelo limitado por
función de peligro y ν>0, lo que implica que el valor de carga viral actual aumenta la función
células diana asumiendo que no hay cambios en la tasa de pérdida de células infectadas a lo largo del tiempo y un
de riesgo. Usando la misma notación que antes, exp (ν) es la razón de riesgo del valor actual
efecto de la edad en la tasa de pérdida de células infectadas.
de la carga viral.
En aras de la identificabilidad, asumimos que hI (t |ψI) fue igual a 0 hasta el momento de la
Disponibilidad de datos. Se ha depositado una hoja de cálculo anonimizada de datos en
admisión, y la tasa de supervivencia hasta el momento t en paciente I, señalado
Figshare (https://doi.org/10.6084/m9.figshare.13365398.v1).
SI (t |ψI), luego se obtuvo usando la siguiente fórmula:

EXPRESIONES DE GRATITUD. Agradecemos a todos los investigadores por la cohorte francesa

SI (t |ψi) = Exp [ - ∫ t 0hI (u |ψI)de]. [4] de COVID (ver grupos de estudio en Apéndice SI). El estudio ha recibido apoyo financiero de la
Agencia Nacional de Investigación (ANR) a través de la convocatoria ANR-Flash para COVID-19
(Grant ANR-20-COVI-0018) y la Fundación Bill y Melinda Gates bajo el Grant Agreement
La probabilidad conjunta de los datos longitudinales y de supervivencia se maximiza luego
INV-017335. La cohorte francesa fue apoyada por el consorcio REACTing y por una subvención
utilizando el algoritmo SAEM siguiendo la metodología desarrollada en las refs. 8, 59, 60. del Ministerio de Sanidad francés (Grant PHRC 20-0424). Los financiadores no tuvieron ningún
papel en el diseño del estudio; en la recopilación, análisis e interpretación de datos; en la
Predecir el impacto de un tratamiento antiviral eficaz sobre la cinética y la supervivencia viral. redacción del informe; y en la decisión de enviar el artículo para su publicación.
El modelo conjunto también se utilizó para simular el efecto de un tratamiento antivírico sobre
la cinética viral y la supervivencia. Simulamos este impacto en el

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