Vasopresores 1

4/3/22, 8:23 Prevalencia y factores de riesgo de delirio en pacientes críticos con COVID-19 (COVID-D): un estudio de cohortes multicéntrico
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Lancete Respir Med. 2021 Mar; 9(3): 239–250. PMCID: PMC7832119

Publicado en línea el 8 de enero de 2021. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30552-X PMID: 33428871
Prevalencia y factores de riesgo de delirio en pacientes críticos con

COVID-19 (COVID-D): un estudio de cohortes multicéntrico
Brenda T Pun , DNP, a, d, * Rafael Badenes , Prof, MD, g, h, i, *, * Gabriel Heras La Calle , MD, j, k Onur M Orun ,
MS, a, e Wencong Chen , PhD , a, e Rameela Raman , PhD, a, b, e Beata-Gabriela K Simpson , MPH, a, d
Stephanie Wilson-Linville , BSN, a, d Borja Hinojal Olmedillo , MD, l Ana Vallejo de la Cueva , PhD, metro
Mathieu van der Jagt , Prof. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ t Fabio Silvio Taccone , Prof, MD, u Elena Gallego Curto ,
MD, Anselmo Caricato , MD, w Hilde Woien , PhD, x Guillaume Lacave , MD, y Hollis R O'Neal, Jr , MD, z
Sarah J Peterson , PhD, aa Nathan E Brummel , MD, a, ab Timothy D Girard , MD, a, ac E Wesley Ely , Prof, MD,
a, b, d, f Pratik P Pandharipande , Prof, MD, a, b, c y el Grupo de Estudio Internacional de Cuidados Intensivos
COVID-19, por el
Resumen
Antecedentes
Hasta la fecha, 750 000 pacientes con COVID-19 en todo el mundo han requerido ventilación
mecánica y, por lo tanto, tienen un alto riesgo de disfunción cerebral aguda (coma y delirio). Nuestro
objetivo fue investigar la prevalencia del delirio y el coma, y los factores de riesgo del delirio en
pacientes críticos con COVID-19, para ayudar al desarrollo de estrategias para mitigar el delirio y las
secuelas asociadas.
Métodos
Este estudio de cohortes multicéntrico incluyó 69 unidades de cuidados intensivos (UCI) para adultos
en 14 países. Se incluyeron todos los pacientes (edad ≥18 años) ingresados en las UCI participantes con
infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo antes del 28 de abril de 2020.
Pacientes moribundos o a los que se les retiraron las medidas de soporte vital dentro de las 24 h
posteriores al ingreso en la UCI, presos, pacientes con Se excluyeron las enfermedades mentales
preexistentes, los trastornos neurodegenerativos, el daño cerebral congénito o adquirido, el coma
hepático, la sobredosis de drogas, el intento de suicidio o las personas ciegas o sordas. Recopilamos
datos anonimizados de registros de salud electrónicos sobre datos demográficos de pacientes,
evaluaciones de delirio y coma y estrategias de manejo durante un período de 21 días. Se recogieron
datos adicionales sobre la asistencia respiratoria, la duración de la estancia en la UCI y el estado vital
durante un período de 28 días. El resultado primario fue determinar la prevalencia de delirio y coma e
investigar cualquier factor de riesgo asociado con el desarrollo de delirio al día siguiente. También
investigamos predictores del número de días vivos sin delirio o coma. Estos resultados se investigaron
mediante regresión multivariable.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7832119/ 1/28
Recomendaciones
Entre el 20 de enero y el 28 de abril de 2020, ingresaron 4530 pacientes con COVID-19 en 69 UCI, de
los cuales 2088 pacientes se incluyeron en la cohorte del estudio. La mediana de edad de los pacientes
fue de 64 años (IQR 54 a 71) con una mediana de Simplified Acute Physiology Score (SAPS) II de
40,0 (30,0 a 53,0). 1397 (66,9%) de 2088 pacientes recibieron ventilación mecánica invasiva el día del
ingreso en la UCI y 1827 (87,5%) recibieron ventilación mecánica invasiva en algún momento durante
la hospitalización. La infusión de sedantes durante la ventilación mecánica fue común: 1337 (64,0%)
de 2088 pacientes recibieron benzodiazepinas durante una mediana de 7,0 días (4,0 a 12,0) y 1481
(70,9%) recibieron propofol durante una mediana de 7·0 días (4·0 a 11·0). La mediana de la puntuación
de la Escala de Agitación-Sedación de Richmond mientras estaba en ventilación mecánica invasiva fue
-4 (-5 a -3). 1704 (81,6%) de 2088 pacientes estuvieron comatosos durante una mediana de 10,0 días
(6,0 a 15,0) y 1147 (54,9%) deliraron durante una mediana de 3,0 días (2,0) 0 a 6·0). La ventilación
mecánica, el uso de restricciones, las infusiones de benzodiacepinas, opioides y vasopresores y los
antipsicóticos se asociaron cada uno con un mayor riesgo de delirio al día siguiente (todos p≤0·04),
mientras que las visitas familiares (en persona o virtuales) se asociaron con menor riesgo de delirio
(p<0·0001). Durante el período de estudio de 21 días, los pacientes estuvieron vivos sin delirio ni coma
durante una mediana de 5,0 días (0,0 a 14,0). Al inicio del estudio, la edad avanzada, las puntuaciones
SAPS II más altas, el sexo masculino, el tabaquismo o el abuso de alcohol, el uso de vasopresores el
día 1 y la ventilación mecánica invasiva el día 1 se asociaron de forma independiente con menos días
de vida y sin delirio ni coma (todos p< 0·01).
Interpretación
La disfunción cerebral aguda fue muy prevalente y prolongada en pacientes críticos con COVID-19. El
uso de benzodiazepinas y la falta de visitas familiares se identificaron como factores de riesgo
modificables para el delirio y, por lo tanto, estos datos presentan una oportunidad para reducir la
disfunción cerebral aguda en pacientes con COVID-19.
Fondos
Ninguna.
Traducciones
Para las traducciones al francés y al español del resumen, consulte la sección Materiales
complementarios.
Introducción
El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), que causa el COVID-19, surgió
como una amenaza para la salud pública en diciembre de 2019, en la ciudad de Wuhan, China, 1 y
posteriormente la OMS declaró una pandemia en marzo. , 2020. 2 Según el tablero interactivo en línea
de COVID-19 , alojado por la Universidad Johns Hopkins (Baltimore, MD, EE. UU.) en diciembre de
2020, 80 millones de personas se habían infectado y 1,7 millones de personas habían muerto como
resultado de COVID-19 y complicaciones asociadas. Desde que comenzó la pandemia, se estima que
alrededor de 1,5 millones de pacientes han ingresado en unidades de cuidados intensivos (UCI) en todo
el mundo, de los cuales, 750 000 pacientes han requerido ventilación mecánica por neumonía viral y
síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). 3, 4
Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio
Buscamos en MEDLINE y Web of Science estudios de cohortes originales revisados por pares que
describieran la prevalencia del delirio en pacientes con COVID-19 ingresados en unidades de
cuidados intensivos, publicados entre el 1 de enero y el 22 de agosto de 2020, utilizando los
términos de búsqueda "(covid19" Y “UCI” Y “delirio” O “encefalopatía” Y “prospectivo” O
“retrospectivo” O “seguimiento” O “longitudinal)”. Solo se consideraron los informes publicados
en inglés que incluyeron al menos cinco participantes. Nuestra búsqueda arrojó un estudio de un
solo centro que informó delirio o resultados anormales del examen neurológico para 118 (84,3%)
de 140 pacientes con COVID-19 ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI).
Valor añadido de este estudio
Hasta donde sabemos, este estudio de cohorte de más de 2000 pacientes en estado crítico con
COVID-19 de 69 UCI en 14 países es el estudio más grande hasta la fecha para evaluar la
epidemiología del coma y el delirio en pacientes en estado crítico con COVID-19. El estudio
destaca una alta carga de disfunción cerebral aguda (>80 % de los pacientes tuvieron coma y >50 %
desarrollaron delirio) que duró una mediana de 2 semanas, lo que podría tener implicaciones para la
supervivencia (p. ej., demencia adquirida). Los dos predictores modificables más fuertes de delirio
fueron la infusión de benzodiacepinas (alrededor de un 60 % más de riesgo de delirio) y las visitas
familiares (alrededor de un 30 % menos de riesgo de delirio).
Implicaciones de toda la evidencia disponible
Las pautas ampliamente adoptadas para el manejo del dolor, la agitación, el delirio y la
inmovilidad, y los marcos de prácticas, como el paquete ABCDEF, han contribuido a una reducción
sustancial en el uso de sedación basada en benzodiazepinas en la última década (de alrededor del
80% a <10%) y en prevalencia de delirium en pacientes ventilados mecánicamente (desde
aproximadamente 80% a 50%). También se ha demostrado que el delirio es un predictor
significativo de demencia adquirida después de una enfermedad crítica. Este estudio de una muestra
grande y representativa de pacientes en estado crítico muestra que los médicos han vuelto a
estrategias de tratamiento obsoletas y potencialmente dañinas de sedación profunda con uso
generalizado de infusiones de benzodiacepinas, inmovilización y aislamiento de las familias debido
a la pandemia de COVID-19; estos cambios en la práctica clínica se asocian con una prevalencia y
una duración significativamente mayores del delirio y el coma, lo que presagia un riesgo
importante de demencia y supervivencia relacionadas con la UCI. Dado que actualmente no hay
terapias farmacéuticas disponibles para el tratamiento de COVID-19, este estudio proporciona
evidencia de que los médicos deben tratar de usar terapias de apoyo y comprobadas que eviten la
sedación profunda con infusiones de benzodiacepinas y faciliten visitas seguras en persona o
virtuales para pacientes con COVID-19.
Se ha demostrado que COVID-19 causa disfunción orgánica aguda; sin embargo, la disfunción cerebral
no se ha estudiado sistemáticamente en grandes poblaciones representativas de pacientes de la UCI. 5 ,
6 , 7 El coma y el delirio son manifestaciones graves de disfunción cerebral aguda, que a menudo
acompañan a la enfermedad crítica sistémica, y el delirio se ha asociado con malos resultados en
pacientes en estado crítico sin COVID-19, incluida la mortalidad, la disfunción cognitiva y la demencia
posterior en sobrevivientes 8 Anteriormente, se ha informado que el delirio afecta hasta al 70 % de los
pacientes que requieren ventilación mecánica, 9 pero un estudio multicéntrico de 2018 que cumplió con
las prácticas recomendadas por las guías 10informaron tasas de prevalencia de delirio de menos del
50%. 11 Los datos de cohortes más pequeñas de pacientes ventilados mecánicamente con COVID-19
han sugerido que estas pautas de práctica no se cumplen, y a los pacientes a menudo se les recetan
dosis más altas de sedantes y analgésicos que a los pacientes sin COVID-19. 12 , 13 Este enfoque
podría ser secundario a las preocupaciones de que la insuficiencia respiratoria aguda debida a COVID-
19 es marcadamente diferente de la insuficiencia respiratoria aguda debida a neumonía bacteriana u
otras causas de sepsis, 14informes de escasez de propofol, el uso de personal no capacitado en la UCI
para tratar a los pacientes durante los aumentos repentinos en el número de pacientes, el uso
prolongado de bloqueo neuromuscular y preocupaciones sobre el síndrome de infusión de propofol, la
autoextubación y la pronación. 15 , 16 , 17
Aunque la mayoría de los estudios previos de las manifestaciones neurológicas de COVID-19 7 no

evaluaron sistemáticamente a los pacientes en busca de delirio a pesar de la disponibilidad de
herramientas de monitoreo validadas, un pequeño estudio en la UCI informó una prevalencia de delirio
del 84 %, 12 mientras que una prevalencia de delirio del 11-12 % ha sido reportada. sido reportado
entre la población general de pacientes hospitalizados con COVID-19. 18 , 19Aunque se desconoce la
verdadera prevalencia del delirio en pacientes críticos con COVID-19, los pacientes con COVID-19
tienen un alto riesgo de delirio debido a la inflamación sistémica y la neuroinflamación, fallas en otros
sistemas de órganos, mayor riesgo de trombosis y los efectos de la enfermedad profunda. estrategias
sedativas, ventilación mecánica prolongada y aislamiento social de las familias. 12 , 20 , 21
Nuestro objetivo fue dilucidar las prácticas de sedación, las limitaciones de recursos de la UCI, la
prevalencia del coma y la prevalencia y los factores de riesgo del delirio en la pandemia en curso para
guiar a los médicos y mitigar el delirio y las consecuencias cognitivas a largo plazo asociadas para los
pacientes con COVID-19 en el futuro.
Métodos
Diseño del estudio y participantes
Para este estudio de cohorte retrospectivo y multicéntrico, invitamos a instituciones que eran miembros
de la red del Proyecto de Investigación Internacional para la Humanización de las UCI (Proyecto-
Humanizando los Cuidados Intensivos [Proyecto HU-CI]) o la sección de Cuidados Intensivos de
Neuro de la Sociedad Europea de Medicina de Cuidados Intensivos, o haber colaborado previamente
con miembros del comité directivo del estudio (BTP, RB, GHLC, EWE y PPP). El comité directivo
seleccionó 69 sitios de 14 países para su inclusión en el estudio ( apéndice 3 p 3 ). Las instituciones
eran elegibles si los pacientes con COVID-19 recibían tratamiento en la UCI, se les evaluaba de forma
rutinaria para detectar delirio en la UCI, podían obtener la aprobación regulatoria local y estaban
dispuestos a comprometer recursos durante un período de recopilación de datos de 2 semanas.
Investigadores del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt (Nashville, TN, EE. UU.), el
Instituto de Investigación en Salud INCLIVA (Valencia, España) y el Proyecto HU-CI (Madrid,
España) coordinaron el estudio.
Entre el 12 y el 26 de mayo de 2020, el personal del estudio extrajo datos sobre todos los pacientes con
COVID-19 que cumplieron con los criterios de elegibilidad del estudio y fueron admitidos en sus UCI
antes del 28 de abril de 2020, una fecha seleccionada para garantizar que se obtendrían resultados de al
menos 28 días. disponible por cierre de la base de datos (26 de mayo de 2020). Comenzando con el
primer paciente elegible admitido en sus UCI y continuando con los pacientes elegibles admitidos
consecutivamente, el personal del estudio en los sitios de estudio extrajo datos de tantos pacientes
elegibles como fue posible durante el período de recopilación de datos de 2 semanas. Para estandarizar
y sincronizar la recopilación de datos en los sitios, proporcionamos materiales de capacitación (video
de capacitación de 30 minutos, un conjunto de diapositivas educativas y un manual de preguntas
frecuentes) según el protocolo del estudio .
Los pacientes (≥ 18 años) eran elegibles si ingresaban en las UCI participantes con infección por
SARS-CoV-2. Excluimos a los pacientes que estaban moribundos (es decir, que no sobrevivieron más
de 24 h) oa los que se les retiraron las medidas de soporte vital dentro de las 24 h posteriores al ingreso
en la UCI; prisioneros; pacientes con enfermedades mentales preexistentes (p. ej., esquizofrenia,
psicosis o depresión mayor), trastornos neurodegenerativos (p. ej., demencia o enfermedad de
Parkinson), daño cerebral congénito o adquirido (p. ej., accidente cerebrovascular en las 2 semanas
previas al ingreso en la UCI, hemorragia subaracnoidea, convulsiones en curso, lesión cerebral anóxica
o lesión cerebral traumática); coma hepático; sobredosis de droga; intento de suicidio; o los que eran
ciegos o sordos.
La junta de revisión institucional del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt aprobó el estudio.
También se obtuvo la aprobación ética en cada sitio de las juntas reguladoras locales antes de la
recopilación de datos. Se renunció al requisito de consentimiento informado por escrito ya que los
datos se anonimizaron y se recopilaron retrospectivamente.
Recopilación de datos
Los datos desidentificados se extrajeron de los registros médicos electrónicos y se ingresaron

directamente en una base de datos de REDCap. 22 Registramos las características basales de los
pacientes, que incluyen (pero no se limitan a) la edad en el momento del ingreso hospitalario, el sexo,
la puntuación de fisiología aguda simplificada (SAPS) II dentro de las primeras 24 h del ingreso en la
UCI (0-163 puntos), antecedentes de tabaquismo, abuso de alcohol , y discapacidad auditiva o visual.
En el protocolo del estudio se incluye una lista completa de los datos recopilados de los pacientes.
También recopilamos datos sobre la estancia hospitalaria y los datos diarios de la UCI entre el ingreso
y el alta de la UCI, la muerte o 21 días después del ingreso índice en la UCI, lo que ocurriera primero.
Estos datos incluían tratamiento con infusiones continuas de sedantes y analgésicos, nivel de sedación
(Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS], 23 Sedation-Agitation Scale, 24 o Glasgow Coma Scale
25 ), delirio (Confusion Assessment method for the ICU [CAM-ICU ] 26 o el Intensive Care Delirium
Screening Checklist [ICDSC], realizado prospectivamente por el equipo médico), 27tipo de soporte
respiratorio (ventilación mecánica invasiva, ventilación mecánica no invasiva, cánula nasal de alto
flujo o cánula nasal de bajo flujo), uso de contención, tratamiento con vasopresores continuos o
inotrópicos, uso de antipsicóticos, realización del paquete ABCDEF, 10 , 28duración de la estancia en
UCI y hospitalaria, y estado vital (vivo o muerto) a los 28 días. El paquete ABCDEF es un paquete
estándar de atención de evaluaciones y prácticas recomendadas por las guías; incluye seis elementos:
elemento A (evaluar, prevenir y manejar el dolor), elemento B (ensayos de despertar espontáneo y de
respiración espontánea), elemento C (elección de analgesia y sedación), elemento D (evaluar, prevenir
y manejar el delirio). ), elemento E (movilidad temprana y ejercicio) y elemento F (compromiso
familiar y empoderamiento). 29Para este estudio, solo evaluamos las visitas familiares para el elemento
F del paquete. Recopilamos datos sobre los sitios participantes, incluidos sus estándares de práctica
relevantes y cómo se vieron afectados durante la pandemia de COVID-19. El estado mental se definió
de la siguiente manera: el coma se definió como un día en que los pacientes no respondieron a la
estimulación verbal (puntaje equivalente de RASS -4 o -5 o puntaje de la escala de coma de Glasgow
de <8); los pacientes se consideraron delirantes si respondían a la estimulación verbal y tenían
documentada una evaluación positiva de la escala de evaluación del delirio (CAM-ICU o ICDSC). Si
un paciente respondía a la estimulación verbal pero no deliraba, se consideraba que estaba despierto sin
delirio.
Resultados
El resultado primario fue determinar la prevalencia de delirio y coma en pacientes críticos con COVID-
19 y los factores de riesgo asociados con el desarrollo de delirio. También investigamos los predictores
de la cantidad de días con vida sin delirio ni coma utilizando un cálculo de la cantidad de días dentro
del período de estudio de 21 días en los que el paciente estaba vivo y sin delirio ni coma. Esta variable
se truncó a los 21 días porque el diseño del estudio solo recopiló datos de evaluación diarios durante un
máximo de 21 días, alta de la UCI o muerte, lo que ocurriera primero. Los días de vida sin delirio ni
coma explican la contribución tanto de la muerte como del coma, de modo que los pacientes con más
días de vida sin delirio ni coma tienen una mejor evolución ya que están vivos y tienen más días libres
tanto de delirio como de coma. El resultado secundario fue la duración de la estancia en la UCI índice,
el número de días sin ventilador y el estado vital en el día 28. Los días sin ventilador indican el número
de días que el paciente estuvo vivo y sin ventilación mecánica (invasiva o no invasiva) en un plazo de
28 días. Los días sin ventilador representan la contribución de la muerte, de modo que los pacientes con
un mayor número de días sin ventilador tienen un mejor resultado, ya que están vivos y respiran sin
ventilación mecánica.
análisis estadístico
De acuerdo con la guía Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology

(STROBE), las características de los pacientes se expresan como mediana (RIC) para variables
continuas y n (%) para variables categóricas. 30
Para evaluar los factores de riesgo asociados con la probabilidad de delirar al día siguiente, utilizamos
un modelo de regresión multinomial multivariable, que incluía factores de riesgo basales y factores de
riesgo del día anterior. Otros estados (como el coma, la vigilia sin delirio, la muerte y el alta) se
consideraron riesgos competitivos. Las covariables incluyeron edad, sexo, puntaje SAPS II,
discapacidad visual o auditiva inicial, tabaquismo o abuso de alcohol, y datos diarios para el tipo de
soporte respiratorio, vasopresores, posición (prono vs.en posición supina), uso de restricciones, nivel de
sedación más profundo (en equivalentes RASS), exposición a sedantes (clasificados en tres variables
mutuamente excluyentes: recibió infusiones de benzodiacepinas en un día determinado, recibió una
infusión de sedante que no sea una benzodiazepina en un día determinado, o no recibió infusión de
sedantes en un día determinado), exposición a opioides, antipsicóticos y ansiolíticos orales o
hipnóticos, y desempeño del paquete ABCDEF. A diferencia de publicaciones anteriores, 29 ,
31utilizamos una modificación del rendimiento del paquete ABCDEF como covariable en nuestro
modelo para investigar las contribuciones de elementos específicos del paquete a los resultados en
pacientes con COVID-19 y, por lo tanto, proporcionar áreas de enfoque para los médicos. Para estudiar
el efecto de las políticas de visitas restringidas en la UCI secundarias a COVID-19, analizamos el
desempeño del elemento F del paquete ABCDEF como una covariable separada. Utilizamos las tres
categorías de exposición a sedantes como covariable para determinar el verdadero impacto del
elemento C (elección del sedante).
Para evaluar los factores de riesgo de delirio y días sin coma (calculados como el número de días vivos
sin delirio ni coma durante los 21 días posteriores al ingreso en la UCI), utilizamos un modelo de
regresión logística de probabilidades proporcionales. Dado que el delirio y los días sin coma son un
resultado ordinal continuo que no se distribuye normalmente, se consideró que la mejor opción era un
modelo de regresión logística de probabilidades proporcionales para las variables dependientes
ordinales, como se especifica previamente en el plan de análisis estadístico. Los supuestos de
probabilidades proporcionales se evaluaron utilizando métodos gráficos y se cumplieron
satisfactoriamente. Las covariables para este modelo se eligieron a priori e incluyeron variables
iniciales como edad, sexo, puntaje SAPS II, discapacidad visual o auditiva inicial, tabaquismo y abuso
de alcohol, y datos del día 1 de la UCI para el tipo de soporte respiratorio, vasopresores, posición
(decúbito prono).versus supino), uso de restricciones, nivel de sedación más profundo (en equivalentes
RASS) y exposición a sedantes, opioides, antipsicóticos y ansiolíticos o hipnóticos orales.
Informamos nuestros resultados como odds-ratios ajustados (OR), con IC del 95%. 32Para las variables
continuas, las comparaciones que se muestran entre paréntesis en las cifras corresponden a los valores
del percentil 75 frente al 25 de esa variable. El modelo de días de vida sin delirio o coma incluyó a
todos los pacientes en los que se documentaron evaluaciones de delirio o coma en el 90 % de los días
que pasaron en la UCI índice. El modelo multinomial excluyó además a los pacientes que tenían menos
de 2 días de estancia índice en la UCI porque el modelo usaba covariables diarias del día anterior.
También realizamos análisis de sensibilidad que incluyeron a todos los pacientes, independientemente
de la proporción de días con documentación de evaluación de delirio o coma. Se incorporaron splines
cúbicos restringidos para variables continuas en los modelos. Para tener en cuenta la correlación entre
los pacientes en un sitio específico o las medidas repetidas por paciente, ajustamos los EE utilizando la
estimación de sándwich de Huber-White.33 Los supuestos del modelo se evaluaron gráficamente. La
suposición de probabilidades proporcionales se verificó mediante regresión logística con puntos de
corte múltiples. 34
Los datos que faltaban para las variables clínicas individuales se imputaron mediante reglas de
imputación clínica cuando correspondía, y los datos que faltaban restantes (<1 %) se imputaron
mediante estrategias de imputación única basadas en modelos versus imputación múltiple porque la
cantidad de datos que faltaban era baja. En todos los casos, las decisiones y procesos se documentaron
tanto en código de gestión y análisis de datos como en informes estadísticos.
Antes de modelar, hicimos análisis de redundancia para evaluar la multicolinealidad entre las variables
independientes usando un límite R 2 ajustado de 0·7. Cuando se identificó la multicolinealidad,
eliminamos la covariable clasificada más baja según una lista de clasificación preespecificada de
covariables enumeradas en el plan de análisis estadístico .
Todos los análisis se realizaron utilizando el software R (versión 3.6.2 o superior). Para el modelo
multinomial se utilizaron los paquetes mlogit, mice, sandwich y aod . Para el modelo de probabilidades
proporcionales se utilizaron los paquetes rms, Hmisc y mice . Todas las pruebas fueron bilaterales, y
p<0,05 se consideró estadísticamente significativo.
Papel de la fuente de financiación
No hubo fuente de financiación para este estudio. BTP, RB y PPP tenían pleno acceso a los datos y
tenían la responsabilidad final de la decisión de enviarlos para su publicación.
Resultados
Entre el 20 de enero y el 28 de abril de 2020 ingresaron 4530 pacientes con COVID-19 en 69 UCI. Las
características de los sitios de estudio, incluidos los cambios secundarios a la pandemia, se muestran en
tabla 1
. Los sitios estaban ubicados en 14 países de Europa, América del Norte, América Central,
América del Sur y África, con el 50 % de los sitios ubicados en España ( apéndice 3, págs. 3–7 ). Más
de dos tercios de los hospitales tenían más de 500 camas de hospital y el 94% eran hospitales docentes.
La mayoría de los centros utilizaron la herramienta CAM-ICU para las evaluaciones del delirio y la
herramienta RASS para las evaluaciones de la sedación, y tenían protocolos establecidos para el
manejo del delirio. De las 69 UCI incluidas, el 84 % aumentó su capacidad de camas de UCI con un
aumento medio de 24 camas (IQR 12–39), durante la pandemia de COVID-19, y 29 (42 %) informaron
escasez de recursos adecuados, especialmente escasez de Proveedores de UCI, equipo de protección
personal, ventiladores, camas de UCI, sedantes y juegos de tubos de infusión intravenosa (tabla 1).
tabla 1
Características de los sitios de estudio
Sitios de estudio (n=69)

Número de camas de hospital
<500 21 (30%)
500–1000 32 (46%)
>1000 16 (23%)
tipo de hospital
Enseñando 65 (94%)
No docente 4 (6%)
Ubicación
Europa 51 (74%)
Norteamérica o Centroamérica 13 (19%)
Sudamerica 3 (4%)
África 2 (3%)
Número de camas de UCI antes de la pandemia de COVID-19 19 (13–30)
Sitios que agregaron camas de UCI adicionales durante el período de estudio 58 (84%)
Camas adicionales añadidas 24 (12–39)
Protocolo establecido para identificar el delirio 62 (90%)
Protocolo establecido para el manejo del delirio 47 (68%)
Herramienta de evaluación del delirio
Método de Evaluación de la Confusión para la UCI 65 (94%)
Lista de verificación para la detección del delirio en cuidados intensivos 4 (6%)
Herramienta de evaluación del nivel de sedación
Escala de agitación-sedación de Richmond 67 (97%)
Escala de sedación-agitación 2 (3%)
Visitas restringidas durante el período de estudio debido a COVID-19 68 (99%)
Visitantes restringidos a ciertas horas del día. 4/68 (6%)
Visitantes restringidos solo cuando un paciente se está muriendo 36/68 (53%)
Visitors completely restricted (no visitors allowed) 28/68 (41%)
*
Staff reported facilitated virtual contact between the patient and family or 66 (96%)
friends
Full duration of patient's stay 62/66 (94%)
Only in situations when a patient was dying 4/66 (6%)
Abrir en una ventana separada
Los datos son n (%), mediana (RIC) o n/N (%). UCI = unidad de cuidados intensivos.
*
Vía telefónica, móvil, iPad o tablet, o portátil.
De los 4530 pacientes ingresados en UCI, 1008 no fueron evaluados porque fueron admitidos en una
UCI en un sitio que no monitoreaba el delirio y 1036 pacientes fueron admitidos en sitios que no tenían
capacidad para evaluar a todos los pacientes elegibles y recopilar datos en el Periodo de recogida de 2
semanas. Por lo tanto, los sitios pudieron recopilar datos de 2486 pacientes consecutivos durante el
período de recopilación de datos de 2 semanas ( apéndice 3 p 8 ). De los 2486 pacientes cuyas historias
clínicas se evaluaron para determinar su elegibilidad, 398 cumplían al menos un criterio de exclusión,
por lo que 2088 pacientes se incluyeron en la cohorte del estudio (Figura 1
). La mediana de edad de la
cohorte fue de 64,0 años (IQR 54,0 a 71,0), con una mediana de puntuación de comorbilidad de
Charlson de 1,0 (0,0 a 2,0), y se consideró que los pacientes estaban moderadamente enfermos al
ingreso (puntuación mediana de SAPS II 40·0 [30·0 a 53·0];Tabla 2
). 1497 (71,7%) de 2088 pacientes
eran hombres y 591 (28,3%) eran mujeres. 2044 (97,9 %) de 2088 pacientes ingresaron con
insuficiencia respiratoria aguda y 1866 (89,4 %) requirieron ventilación mecánica invasiva, ventilación
mecánica no invasiva o cánula nasal de alto flujo el día del ingreso en la UCI; 758 (37,1 %) tenían
SDRA grave (definido como una relación entre la presión parcial de oxígeno arterial y la fracción de
oxígeno inspirado <100) y 1317 (63,1 %) se colocaron en decúbito prono durante una mediana de 4,0
días (RIC 2·0 a 6·0). 1827 (87,5%) de 2088 pacientes requirieron ventilación mecánica invasiva en
algún momento de su hospitalización. La mayoría de los pacientes recibieron infusiones continuas de
sedantes mientras estaban en ventilación mecánica: 1337 (64,0%) recibieron benzodiacepinas durante
una mediana de 7,0 días (4,0 a 12,0) y 1481 (70,9%) recibieron propofol durante una mediana de 7,0
días (4,0 a 11·0). La mediana de la puntuación RASS durante la ventilación mecánica invasiva fue -4
(IQR -5 a -3) y -5 (-5 a -4) durante los primeros 8 días (apéndice 3 pág. 9 ).

Figura 1
Diagrama de flujo del estudio
UCI = unidad de cuidados intensivos. *Se consideraron para inclusión todos los pacientes que dieron
positivo en COVID-19 e ingresaron en una UCI desde el primer caso informado en cada UCI hasta el 28
de abril de 2020.
Tabla 2
Características demográficas y clínicas de los pacientes
Pacientes (n=2088)
*
Edad, años 64·0 (54·0–71·0)
Sexo
Hombres 1497 (71·7%)
Mujeres 591 (28·3%)
†
Raza
blanco 1598 (76·5%)
Ascendencia negra o africana 145 (6·9%)
Indio americano o nativo de Alaska 133 (6·4%)
asiático 26 (1·2%)
Raza mixta 14 (0·7%)
Otro 172 (8·2%)
Discapacidad visual o auditiva 110 (5·3%)
Fumador actual o abuso de alcohol 226 (10·8%)
‡
Puntuación de comorbilidad de Charlson 1·0 (0·0–2·0)
Comorbilidades al ingreso
Insuficiencia cardíaca congestiva 139 (6·7%)
Afección pulmonar obstructiva crónica 241 (11·5%)
Diabetes 483 (23·1%)
Liver disease 48 (2·3%)
Renal disease 134 (6·4%)
§
Simplified Acute Physiology Score II 40·0 (30·0–53·0)
Diagnosis at enrolment
Acute respiratory distress syndrome 2044 (97·9%)
¶
Mild 236 (11·5%)
‖
Moderate 929 (45·5%)
**
Severe 758 (37·1%)
Unknown 121 (5·9%)
††
Other 44 (2·1%)
Respiratory support on intensive care unit admission
Invasive mechanical ventilation 1397 (66·9%)
N i i h i l til ti 173 (8 3%)
Los datos son mediana (RIC) o n (%). Algunos porcentajes no suman 100 debido al redondeo. Se informaron
estadísticas resumidas para los valores no perdidos. PaO 2 = oxígeno arterial a presión parcial. FiO 2 = fracción
de oxígeno inspirado.
* Seis pacientes tenían más de 90 años y, por lo tanto, sus edades se redondearon a 90 años cuando se ingresaron
en la base de datos para mantener las normas reglamentarias para los datos no identificados; De acuerdo con las
normas reglamentarias del país, para 44 pacientes incluidos en dos centros participantes, los valores de edad se
redondearon a la decena más cercana.
† La carrera se registró tal como se ingresó en el registro de salud electrónico; 56 (2·7%) de 2088 pacientes no
tenían raza reportada en el expediente médico o el sitio participante no pudo reportar su raza debido a
limitaciones regulatorias, por lo que estos pacientes fueron incluidos en la otra categoría.
‡L
‡ Las
puntuaciones varían de 0 a 33, y las puntuaciones más altas indican una mayor carga de enfermedades
coexistentes.
§
Los puntajes varían de 0 a 163; los puntajes más altos indican una mayor gravedad de la enfermedad; una
puntuación media de 40 representa una población de pacientes con enfermedad crítica de gravedad moderada.
¶
Definido como una relación PaO 2 /FiO 2 de 200–300.
‖
Definido como una relación PaO 2 /FiO 2 de 100–199.
**
Definido como una relación PaO 2 /FiO 2 <100.
††
Otro diagnóstico representa a los pacientes que ingresaron en el hospital y requirieron tratamiento en la unidad
de cuidados intensivos por un motivo que no sea COVID-19, que luego dieron positivo; tales diagnósticos
incluyeron cetoacidosis diabética, infarto agudo de miocardio, arritmias cardíacas, vigilancia postoperatoria de
cirugía, insuficiencia renal aguda y hemorragia gastrointestinal aguda.
‡‡ Las
infusiones incluían remifentanilo, sufentanilo, fentanilo, morfina e hidromorfona.
1704 (81,6%) de 2088 pacientes estuvieron comatosos durante una mediana de 10,0 días (IQR 6,0–
15,0), y 1147 (54,9%) deliraron durante una mediana de 3,0 días ( 2·0–6·0;Tabla 3
,Figura 2
). No se
pudo evaluar el delirio en 313 (15,0 %) de 2088 pacientes debido al coma que persistió hasta la muerte
o el día 21 del estudio. De 1704 pacientes en coma, 16 (<1 %) no estaban bajo sedación concomitante.
La disfunción cerebral aguda (coma o delirio) afectó a los pacientes durante una mediana de 12,0 días
(RIC 7,0 –18,0). Durante el período de estudio de 21 días, los pacientes estaban vivos sin delirio ni
coma durante una mediana de 5,0 días (0,0-14,0). 601 (28,8%) de 2088 pacientes murieron dentro de
los 28 días de la admisión, y la mayoría de esas muertes ocurrieron en la UCI.
Tabla 3
Resultados de los pacientes
Pacientes (n=2088)
Coma
Prevalencia (alguna vez en coma en 21 días) 1704 (81·6%)
*
Duración del coma, días 10·0 (6·0–15·0)
Persistentemente comatoso hasta la muerte o el día 21 313 (15·0%)
†
delirio
Prevalencia (alguna vez delirante en 21 días) 1147 (54·9%)
*
Duración del delirio, días 3·0 (2·0–6·0)
‡§
Subtipo de delirio
Siempre hipoactivo 388/925 (41·9%)
Duración del delirio solo hipoactivo, días 2·0 (1·0–4·0)
Siempre hiperactivo 479/925 (51·8%)
Duración del delirio hiperactivo único, días 2·0 (1·0–4·0)
Disfunción cerebral aguda (coma o delirio)
Duración del coma o delirio, días 12·0 (7·0–18·0)
¶
Días vivos sin delirio ni coma en 21 días 5·0 (0·0–14·0)
Índice de duración de la estancia en la UCI en un período de 28 días 14·0 (8·0–25·0)
‖
Días sin ventilador en un período de 28 días 7·0 (0·0–20·0)
Estado vital el día 28
Muerto 601 (28·8%)
Vivo 1416 (67·8%)
Desconocido 71 (3·4%)
Los datos son n (%), mediana (RIC) o n/N (%). UCI = unidad de cuidados intensivos.
* Si un paciente estaba delirando y comatoso el mismo día, ese día se contaba para los resultados de duración del
delirio y duración del coma, ya que se examinaron como resultados separados.
† Los pacientes no fueron examinados para detectar coma o delirio después del alta de la UCI y, por lo tanto,
durante los días posteriores al alta de la UCI índice hasta el día de la muerte o al final de los 21 días (lo que
ocurriera primero), se consideró que los pacientes estaban despiertos sin delirio.
‡
Las categorías de delirio alguna vez hipoactivo y siempre hiperactivo durante el período de estudio de 21 días
no fueron mutuamente excluyentes.
§
Datos sobre el subtipo de delirio no informados para 222 de 1147 pacientes.
¶
Número de días dentro del período de estudio de 21 días en los que los pacientes estaban vivos y libres de
delirio o coma; esta variable se truncó en 21 días porque el diseño del estudio solo recopiló datos de evaluación
diarios durante un máximo de 21 días, alta de la UCI o muerte, lo que ocurriera primero.
‖ Número de días que los pacientes estuvieron vivos y no requirieron ventilación mecánica (invasiva o no
invasiva) en un período de 28 días.

Figura 2
Estado mental y estado de soporte respiratorio en el período de estudio de 21 días (n=2088)
(A) Estado mental a lo largo del tiempo. El coma se definió como un día en el que los pacientes no
respondían a la estimulación verbal (puntuación de -4 o -5 en la Escala de Agitación-Sedación de
Richmond o puntuación de <8 en la Escala de Coma de Glasgow). Los pacientes se consideraron
delirantes si tenían una evaluación positiva de la escala de evaluación del delirio (Confusion Assessment
Method for the Intensive Care Unit o Intensive Care Delirium Screening Checklist) documentada. Todos
los demás pacientes se consideraron despiertos sin delirio. El alta representa el alta de la unidad de
cuidados intensivos. (B) Estado respiratorio a lo largo del tiempo. UCI = unidad de cuidados intensivos.
Se evaluó el dolor de los pacientes (elemento A del paquete ABCDEF) al menos una vez en el 73 % de
los días elegibles, el nivel de sedación-agitación (elemento C) al menos una vez en el 98 % de los días
elegibles y el delirio (elemento D) al menos una vez en el 98 % de los días elegibles. 83% de los días
elegibles (mesa 4
). Se evitaron las benzodiazepinas (elemento C) en el 52,4% de los días elegibles que
un paciente estuvo en ventilación mecánica invasiva. Menos del 25 % de los días-paciente elegibles
incluyeron cualquiera de los dos componentes del elemento B, con pruebas de despertar espontáneo
realizadas en el 23,8 % de los días elegibles y pruebas de respiración espontánea realizadas en el 22,8
% de los días elegibles. Algún tipo de movilidad temprana (elemento E), incluyendo ejercicios de
rango de movimiento activo, ocurrió en el 33,9% de los días elegibles. Solo el 17 % de los días-
paciente incluyeron algún tipo de visita con familiares o amigos (en persona o virtuales), y solo el 8,1
% de los días elegibles incluyeron una visita en persona de familiares o amigos.
Tabla 4
Rendimiento del paquete ABCDEF
Rendimiento del paquete ABCDEF en Rendimiento del paquete ABCDEF

días elegibles para evaluación (n/N en todos los días de estudio (n=27
*
[%]) 022)
Elemento A (evaluar, 19 827/27 022 (73·4%) 19 827 (73·4%)
prevenir y manejar el dolor)
Elemento B
Prueba de despertar 5165/21 699 (23·8%) 5165 (19·1%)
espontáneo
Prueba de respiración 5174/22 687 (22·8%) 5174 (19·1%)
espontánea
Elemento C
Evaluación de la 26 501/27 022 (98·1%) 26 501 (98·1%)
sedación-agitación
Evitar las 11 892/22 687 (52·4%) 11 892 (44·0%)
†
benzodiazepinas
Elemento D (evaluar, 11 044/13 330 (82·9%) 11 044 (40·9%)
prevenir y manejar el
delirio)
Elemento E (movilidad 4519/13 330 (33·9%) 4519 (16·7%)
temprana y ejercicio)
Elemento F (compromiso y 4599/27 022 (17·0%) 4599 (17·0%)
empoderamiento de la
familia)
Visitas en persona con 2192/27 022 (8·1%) 2192 (8·1%)
familiares o amigos.
Visita virtual solo con 2407/27 022 (8·9%) 2407 (8·9%)
familiares o amigos
n/N (%)=días realizados/días elegibles. Se muestra el rendimiento diario del paquete ABCDEF para todos los
días acumulados en la UCI de 2075 pacientes durante un total de 27 022 días (se excluyeron 13 pacientes que
solo estuvieron en la UCI durante 1 día). No se incluyeron el día del alta de la UCI ni el día de la muerte. UCI =
unidad de cuidados intensivos.
*
Los criterios de desempeño diario para cada elemento del paquete se definieron de la siguiente manera: elemento
A, al menos una evaluación del dolor completada en todos los días disponibles; elemento B, se realizó una prueba
de despertar espontáneo (es decir, cese diario de la sedación) en los días en que los pacientes recibían infusiones
continuas, y se realizó una prueba de respiración espontánea en los días en que los pacientes recibían ventilación
mecánica invasiva (los días elegibles incluían los días en que los pacientes estaban en ventilación mecánica y es
posible que no haya pasado la prueba de seguridad para un despertar espontáneo o una prueba de respiración);
elemento C, al menos una evaluación de agitación-sedación completada en todos los días disponibles; elemento
D, al menos una evaluación de delirio completada en todos los días en que los pacientes no estaban en coma;
elemento E, cualquier ejercicio o movilidad (es decir, rango de movimiento activo, sentarse en el borde de la
cama, pararse, caminar) ocurrió en todos los días en que los pacientes no estaban en coma; elemento F, visita
presencial o conexión virtual a través de un dispositivo electrónico (ej. celular, tablet o laptop) con familiares o
amigos en todos los días disponibles.
†
†
Se agregó un criterio adicional para el elemento C del paquete para este estudio: número de días que se evitaron
las benzodiazepinas cuando los pacientes estaban en ventilación mecánica invasiva; las guías de práctica clínica
recomiendan evitar esta clase de fármaco para el manejo de la sedación de rutina; sin embargo, esto no se suele
usar para evaluar el cumplimiento o el rendimiento de este elemento del paquete y, por lo tanto, no se incluyó en
los criterios utilizados para nuestro modelo.
El delirio durante el día anterior se asoció con un riesgo 17 veces mayor de estar delirando al día
siguiente (OR 17·84 [IC 95% 15·10–21·07], p<0·0001) y coma durante el día anterior se asoció con un
riesgo seis veces mayor de coma al día siguiente (6·34 [5·30–7·58], p<0·0001), en comparación con
estar despierto sin delirio (figura 3
). Asimismo, mayor edad (OR 1·13 [1·03–1·25], p=0·036), mayor
puntuación SAPS II (1·17 [1·07–1·29], p=0·0013) , tabaquismo o abuso de alcohol (1·37 [1·13–1·67],
p=0·0013), ventilación mecánica invasiva (1·48 [1·17–1·87], p=0·0013), vasopresores (1·25 [1·10–
1·43], p=0·0009), uso de contención (1·32 [1·16–1·50], p<0·0001), antipsicóticos (1·59 [1·36–1·85],
p<0·0001), e infusiones de benzodiacepinas sedantes (1·59 [1·33–1·91], p<0·0001), e infusiones
continuas de opioides (1·39 [1·21–1·60], p<0·0001) se asociaron con un mayor riesgo de delirio al día
siguiente. Sin embargo, las visitas familiares (elemento F del paquete) se asociaron con un riesgo 27 %
menor de delirio (OR 0,73 [0,63–0,84], p<0,0001;figura 3).

figura 3
Forest plot de probabilidad diaria de delirio
En este análisis se incluyeron todos los pacientes que tuvieron al menos un 90 % de delirio o coma durante
su estancia índice en la UCI y 2 días de estancia en la UCI (n = 2049). Otros estados, como comatoso,
despierto sin delirio, fallecido y dado de alta (de la UCI índice) se consideraron riesgos competitivos para
este análisis de regresión multinomial. Los factores de riesgo con puntuaciones superiores a 1 (y que no
cruzan 1) se asociaron con un riesgo estadísticamente mayor de delirio al día siguiente. UCI = unidad de
cuidados intensivos. OR=razón de posibilidades. SAPS II = Puntuación de fisiología aguda simplificada II.
*Para todas las variables continuas (edad, SAPS II, proporción de elementos ABCDE realizados), las
comparaciones que se muestran entre paréntesis corresponden al 75 vs.valores del percentil 25 para esa
variable. †Los valores de p que se muestran representan los valores de p generales para la variable y no
están asociados con las comparaciones de nivel a nivel dentro de estas variables, que están representadas
por los IC del 95 %. ‡El elemento F del paquete se evaluó por separado ya que COVID-19 presenta una
circunstancia única en la que las visitas en persona se restringieron en la mayoría de los sitios
participantes.
Mayor edad (OR 0·62 [IC 95% 0·52–0·74], p<0·0001), puntuaciones SAPS II más altas (0·51 [0·42–
0·62], p<0·0001 ), tabaquismo o abuso de alcohol (0·65 [0·47–0·88], p=0·0056), ventilación mecánica
invasiva el día 1 (0·17 [0·11–0·26], p<0 ·0001), y el uso de vasopresores el día 1 (0,73 [0,59–0,92],
p=0,0070) se asociaron de forma independiente con menos días sin delirio y sin coma, mientras que el
sexo femenino (1,34 [ 1·08–1·67], p=0·0087) se asoció con más días sin delirio y sin coma durante el
período de estudio de 21 días (Figura 4
). El análisis de redundancia mostró que el uso de sedación
continua, la profundidad de la sedación y el uso de opioides en el día 1 estaban altamente
correlacionados con el uso de ventilación mecánica invasiva y, por lo tanto, estas variables no se
incluyeron en el modelo final.

Figura 4
Forest plot de días vivos y libres de coma o delirio
Todos los pacientes que tuvieron al menos un 90 % de delirio o evaluaciones de coma durante su estadía
índice en la unidad de cuidados intensivos se incluyeron en este análisis (n = 2062). Los factores de riesgo
con un OR de menos de 1 indican un resultado negativo del paciente (menos días con vida y sin disfunción
cerebral, coma o delirio). OR=razón de posibilidades. SAPS II = Puntuación de fisiología aguda
simplificada II. *Para todas las variables continuas (edad, SAPS II, proporción de elementos ABCDE
realizados), las comparaciones que se muestran entre paréntesis corresponden a los valores del percentil 75
y 25 para esa variable . †Los valores de p que se muestran representan los valores de p generales para la
variable y no están asociados con las comparaciones de nivel a nivel dentro de estas variables, que están
representadas por los IC del 95 %.
Los resultados de los análisis de sensibilidad, que incluyeron pacientes a los que les faltaban más del
10 % de las evaluaciones de delirio y, por lo tanto, requerían imputación, fueron cualitativamente
iguales a los de los modelos de regresión primaria (datos no mostrados).
Discusión
En este gran estudio de cohorte internacional de más de 2000 pacientes con COVID-19 grave, la
disfunción cerebral aguda (coma o delirio) fue más común y más prolongada que la observada en otros
estudios de pacientes con insuficiencia respiratoria aguda sin COVID-19. 8 , 11Los pacientes con
COVID-19 también recibieron tratamiento con sedantes de duración prolongada: dos tercios de los
pacientes recibieron benzodiazepinas y propofol durante una mediana de 7 días. Como resultado de la
pandemia de COVID-19, muchas UCI operaban en entornos con recursos limitados y, a pesar de la
eficacia demostrada en estudios anteriores, las estrategias basadas en evidencia, como técnicas de
sedación ligera, pruebas de respiración y despertar espontáneos, evitar las benzodiazepinas, movilidad
temprana , y visitas familiares, todos ocurrieron en menos de 1 de cada 3 días entre pacientes con
COVID-19 grave. 10 , 28Encontramos que el riesgo de delirio entre los pacientes con COVID-19 grave
fue menor cuando se evitaron las infusiones de sedantes de benzodiacepinas y la familia estaba
presente, mientras que una mayor gravedad de la enfermedad y un mayor soporte respiratorio se
asociaron con un mayor riesgo de delirio.
Hasta donde sabemos, este estudio es el único estudio multicéntrico que evalúa el delirio y el coma de
pacientes en estado crítico con COVID-19 utilizando evaluaciones validadas y es la cohorte más
grande de pacientes con ventilación mecánica con COVID-19 publicada hasta la fecha. Encontramos
que más del 80% de los pacientes tenían coma y más del 50% desarrollaron delirio. Estos resultados se
basan en los informes retrospectivos iniciales de Wuhan, China, que informaron que 40 (45 %) de 88
pacientes hospitalizados con COVID-19 grave tenían síntomas del sistema nervioso, y 13 (15 %) tenían
problemas de conciencia. 7 De manera similar, en una pequeña cohorte, Helms et al 12informó que 118
(84%) de 140 pacientes tenían delirio o examen neurológico anormal que se correlacionó altamente con
el tiempo de ventilación. Las cohortes más recientes de pacientes en estado crítico informaron
duraciones combinadas de coma y delirio de menos de una semana; sin embargo, en este gran estudio
de cohortes de COVID-19, encontramos que los pacientes tenían disfunción cerebral aguda combinada
durante casi 2 semanas. En el estudio MIND-USA 11 , la mediana de duración del coma fue de 1 día y
la del delirio de 4 días, para un total de 5 días. Por el contrario, en nuestra cohorte, la mediana de
duración del coma fue de 10 días y de 3 días para el delirio. También encontramos que más del 50% de
los pacientes tenían una mediana de 2 días de delirio hiperactivo (RIC 1·0-4·0), que es superior a lo
informado previamente. 35Dichos períodos prolongados de disfunción cerebral aguda tienen
implicaciones negativas para la supervivencia deficiente de los pacientes con COVID-19. Los pacientes
con disfunción cerebral aguda tienen un alto riesgo de desarrollar demencia asociada a la UCI y
síndrome post-cuidado intensivo asociado, lo que afecta la calidad de vida 8 , 36 , 37 y debe evitarse
mediante el uso de una sedación dirigida más ligera si es posible.
Aunque inicialmente se planteó la hipótesis de que la infección por SARS-CoV-2 contribuía

directamente a los síntomas neurológicos, parece más probable que los efectos neurológicos sean
causados indirectamente por factores como niveles bajos de oxígeno en sangre, coagulopatía,
exposición a sedantes y analgésicos, aislamiento e inmovilidad. . 12 , 38 , 39 La sedación intensa,
especialmente con benzodiazepinas, 10 , 40 generalmente se considera que aumenta el riesgo de delirio
y coma durante la enfermedad aguda y, a menudo, los esfuerzos basados en protocolos para minimizar
la sedación cuando se trata la insuficiencia respiratoria aguda han llevado a reducciones en el cerebro
agudo. disfunción. 29 , 41 , 42Los primeros informes durante la pandemia recomendaron el bloqueo
neuromuscular y la sedación profunda para tratar a los pacientes con COVID-19 que tienen ARDS.
Nuestros datos reflejan esta estrategia de manejo con una alta proporción de pacientes que recibieron
benzodiacepinas (64%) y propofol (71%), ambos durante una mediana de 7 días. Los factores del
paciente, como el aumento de la asincronía entre el ventilador y el paciente, la necesidad de presiones
espiratorias finales positivas más altas, la agitación y la decisión de colocar a los pacientes en decúbito
prono, también podrían haber contribuido a una sedación más profunda. El uso prolongado de sedación
profunda también podría ser secundario al mayor número de pacientes de la UCI observados en
nuestros sitios, la necesidad de utilizar personal no capacitado en la UCI y recursos inadecuados con
respecto a proveedores, equipos y sedantes. Nuestros resultados indican que, independientemente de la
indicación, la sedación prolongada no está exenta de consecuencias,
Nuestros resultados respaldan la evitación de las infusiones de sedantes de benzodiacepinas, que se

asociaron con un riesgo 59% mayor de desarrollar delirio. Cuando sea posible, los proveedores de
atención médica deben cumplir con las pautas actuales de sedación para pacientes con ventilación
mecánica, incluso aquellos con COVID-19, que recomiendan limitar el bloqueo neuromuscular, evitar
las infusiones continuas de benzodiazepinas, niveles ligeros de sedación, frecuentes despertares y
pruebas de respiración, y movilización; estas prácticas mejoran los resultados a corto plazo y también
podrían reducir el riesgo de síndrome posterior a cuidados intensivos, que afecta a una alta proporción
de sobrevivientes de insuficiencia respiratoria aguda. 43 , 44 , 45 Esto está en línea con las
recomendaciones anteriores de Fan y colegas, 16quien recomendó que los médicos deben adherirse a
prácticas basadas en evidencia y manejar las necesidades de ventilación mecánica y las necesidades
asociadas de los pacientes con COVID-19 de manera similar a aquellos sin la enfermedad. A medida
que mejora nuestra capacidad para cuidar a los pacientes con COVID-19, con mejores estrategias para
combatir el virus en sí y las secuelas asociadas, y los sistemas de atención médica se preparan para las
siguientes oleadas de infección, es crucial que los profesionales de la UCI se alejen de la sedación
profunda y adopten el uso de sedación más ligera cuando los factores relacionados con el paciente y los
problemas logísticos permitan su uso seguro, para una recuperación óptima del paciente.
Los pacientes críticos con COVID-19 podrían verse afectados de manera única por el aislamiento
social resultante de las visitas restringidas en la mayoría de los hospitales durante la pandemia. En
nuestra cohorte, encontramos que las visitas familiares ocurrieron en menos del 20 % de los días
elegibles; sin embargo, cuando se permitieron las visitas (virtuales o en persona), el riesgo de delirio al
día siguiente disminuyó significativamente (27 % menos). La presencia de la familia en la UCI se ha
asociado con una disminución de la ansiedad, una reducción de la duración de la estancia y un aumento
de la sensación de seguridad, satisfacción y calidad de la atención de los pacientes. 28 , 46 Los
pacientes con COVID-19 grave tienen un alto riesgo de presentar estas secuelas.
Nuestro estudio tuvo varias limitaciones que merecen consideración. Debido a que todos los datos se
recopilaron durante un breve período de tiempo en mayo de 2020, es posible que se hayan producido
cambios en la atención de rutina de los pacientes con COVID-19 grave desde la finalización del
estudio. Sin embargo, dado que solo han pasado unos pocos meses desde que se completó el estudio, es
probable que los resultados sigan siendo muy relevantes. El diseño de estudio retrospectivo significó
que las evaluaciones clínicas, que podrían ser menos sensibles que las evaluaciones de investigación
prospectivas, se usaron para detectar el delirio y el coma. Los equipos médicos realizaron estas
evaluaciones prospectivamente como parte de la atención de rutina utilizando instrumentos validados, y
la inclusión de UCI en 69 sitios en 14 países mejoró en gran medida la generalización de los hallazgos
del estudio. Además, no recopilamos ningún dato de neuroimagen para corroborar aún más nuestros
hallazgos. Tampoco recopilamos datos sobre la lesión renal aguda y, por lo tanto, no pudimos evaluar
las asociaciones de lesión renal aguda y delirio en esta población. Además, no recopilamos datos sobre
las dosis de sedantes, los objetivos de sedación o la justificación de las opciones de sedación, pero
podemos especular sobre la base de los informes.13 que sugirió el uso de sedación profunda y bloqueo
neuromuscular, combinado con limitaciones de recursos, condujo a algunas de las elecciones
realizadas. Tampoco se registró el momento de las evaluaciones del delirio y el cese diario de la
sedación. Aunque es posible que hayamos sobrestimado levemente la prevalencia del delirio si se
hubiera hecho mientras los pacientes tomaban medicamentos sedantes, 47 la resolución rápida del
delirio inducido por sedantes es rara (aproximadamente 10 %) 48y la mayoría de los casos de delirio
persisten incluso con intentos diarios de despertar. Además, no incluimos pacientes con antecedentes
conocidos de afecciones cerebrales y hacerlo podría haber resultado en una subestimación de la
prevalencia del delirio. No se examinó a los pacientes en busca de coma o delirio después del alta de la
UCI y, por lo tanto, durante los días posteriores al alta de la UCI índice hasta el día de la muerte o al
final de los 21 días (lo que ocurriera primero), se consideró que los pacientes estaban despiertos sin
delirio; como resultado, es posible que hayamos subestimado la duración del delirio. Elegimos un
período de 2 semanas para la recopilación de datos para permitir que los sitios inscribieran a todos los
pacientes con COVID-19 que cumplieron con los criterios de elegibilidad del estudio y para garantizar
que hasta 28 días de datos estuvieran disponibles para la fecha de cierre de la base de datos. Aunque
inscribimos a más de 2000 pacientes, la recopilación de datos no fue posible para 1036 pacientes
elegibles adicionales. La exclusión de estos pacientes podría haber dado lugar a algún sesgo en
nuestros resultados, aunque la variabilidad en la inscripción de pacientes entre los países del estudio no
varió mucho. Como en cualquier estudio observacional, no podemos determinar la causalidad al
examinar los factores asociados con el delirio y el coma en pacientes con COVID-19. No registramos si
el coma fue intencionalmente inducido por fármacos o secundario al proceso de enfermedad del
paciente. Sin embargo, nuestros resultados son consistentes con los hallazgos de numerosos estudios
previos de delirio y coma en pacientes respiratorios agudos sin COVID-19, y son clave para que los
equipos de atención médica formulen decisiones de mejora de la calidad para el avance de COVID-19,
utilizando la evidencia recopilada antes. la pandemia actual La exclusión de estos pacientes podría
haber dado lugar a algún sesgo en nuestros resultados, aunque la variabilidad en la inscripción de
pacientes entre los países del estudio no varió mucho. Como en cualquier estudio observacional, no
podemos determinar la causalidad al examinar los factores asociados con el delirio y el coma en
pacientes con COVID-19. No registramos si el coma fue intencionalmente inducido por fármacos o
secundario al proceso de enfermedad del paciente. Sin embargo, nuestros resultados son consistentes
con los hallazgos de numerosos estudios previos de delirio y coma en pacientes respiratorios agudos sin
COVID-19, y son clave para que los equipos de atención médica formulen decisiones de mejora de la
calidad para el avance de COVID-19, utilizando la evidencia recopilada antes. la pandemia actual La
exclusión de estos pacientes podría haber dado lugar a algún sesgo en nuestros resultados, aunque la
variabilidad en la inscripción de pacientes entre los países del estudio no varió mucho. Como en
cualquier estudio observacional, no podemos determinar la causalidad al examinar los factores
asociados con el delirio y el coma en pacientes con COVID-19. No registramos si el coma fue
intencionalmente inducido por fármacos o secundario al proceso de enfermedad del paciente. Sin
embargo, nuestros resultados son consistentes con los hallazgos de numerosos estudios previos de
delirio y coma en pacientes respiratorios agudos sin COVID-19, y son clave para que los equipos de
atención médica formulen decisiones de mejora de la calidad para el avance de COVID-19, utilizando
la evidencia recopilada antes. la pandemia actual aunque la variabilidad en la inscripción de pacientes
entre los países del estudio no varió mucho. Como en cualquier estudio observacional, no podemos
determinar la causalidad al examinar los factores asociados con el delirio y el coma en pacientes con
COVID-19. No registramos si el coma fue intencionalmente inducido por fármacos o secundario al
proceso de enfermedad del paciente. Sin embargo, nuestros resultados son consistentes con los
hallazgos de numerosos estudios previos de delirio y coma en pacientes respiratorios agudos sin
COVID-19, y son clave para que los equipos de atención médica formulen decisiones de mejora de la
calidad para el avance de COVID-19, utilizando la evidencia recopilada antes. la pandemia actual
aunque la variabilidad en la inscripción de pacientes entre los países del estudio no varió mucho. Como
en cualquier estudio observacional, no podemos determinar la causalidad al examinar los factores
asociados con el delirio y el coma en pacientes con COVID-19. No registramos si el coma fue
intencionalmente inducido por fármacos o secundario al proceso de enfermedad del paciente. Sin
embargo, nuestros resultados son consistentes con los hallazgos de numerosos estudios previos de
delirio y coma en pacientes respiratorios agudos sin COVID-19, y son clave para que los equipos de
atención médica formulen decisiones de mejora de la calidad para el avance de COVID-19, utilizando
la evidencia recopilada antes. la pandemia actual No registramos si el coma fue intencionalmente
inducido por fármacos o secundario al proceso de enfermedad del paciente. Sin embargo, nuestros
resultados son consistentes con los hallazgos de numerosos estudios previos de delirio y coma en
pacientes respiratorios agudos sin COVID-19, y son clave para que los equipos de atención médica
formulen decisiones de mejora de la calidad para el avance de COVID-19, utilizando la evidencia
recopilada antes. la pandemia actual No registramos si el coma fue intencionalmente inducido por
fármacos o secundario al proceso de enfermedad del paciente. Sin embargo, nuestros resultados son
consistentes con los hallazgos de numerosos estudios previos de delirio y coma en pacientes
respiratorios agudos sin COVID-19, y son clave para que los equipos de atención médica formulen
decisiones de mejora de la calidad para el avance de COVID-19, utilizando la evidencia recopilada
antes. la pandemia actual16 y grandes estudios multinacionales, como el nuestro, para identificar
potenciales factores de riesgo modificables.
En resumen, este gran estudio internacional de pacientes con COVID-19 grave encontró que el delirio
y el coma son comunes y, a menudo, duran el doble de tiempo en esta población de pacientes que en
los pacientes de la UCI en general. Este período prolongado de disfunción cerebral aguda es un
predictor potencial de peores resultados a largo plazo para estos sobrevivientes. El uso excesivo de
infusiones de sedantes de benzodiacepinas y la falta de visitas familiares (ya sea en persona o virtuales)
se asociaron con más delirio y, por lo tanto, las estrategias para modificar estos enfoques podrían
mitigar el delirio y cualquier secuela asociada.
Compartir datos
Todos los datos no identificados y el diccionario de datos se compartirán con la aprobación del comité
directivo de COVID-D y un acuerdo de acceso a datos firmado. Todas las solicitudes deben enviarse a
[email protected] . El plan de análisis estadístico y el protocolo están disponibles públicamente en
línea .
Expresiones de gratitud
Usamos REDCap, una base de datos en línea segura, respaldada en parte por los Institutos Nacionales
de Salud (TR000445). BTP cuenta con el apoyo parcial del Instituto Nacional del Corazón, los
Pulmones y la Sangre (R01HL14678-01). NEB cuenta con el apoyo del Instituto Nacional sobre el
Envejecimiento de los Institutos Nacionales de Salud (K76AG054864). TDG recibió apoyo de los
Institutos Nacionales de Salud (HL135144). EWE actualmente recibe fondos de subvenciones del
Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (1R01AG058639-02A1 y 3R01AG058639-02S1) y la
Administración de Veteranos. PPP cuenta con el apoyo del Instituto Nacional de Salud (AG061161,
AG058639, AG054259 y GM120484). Los autores desean agradecer a todos los centros de estudio y al
personal que participó, y también reconocer los esfuerzos de las enfermeras, los pasantes, el personal
auxiliar,
Colaboradores
BTP, RB, GHLC, OMO, WC, RR, B-GKS, SW-L, TDG y PPP contribuyeron a la búsqueda
bibliográfica, las figuras, el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la
interpretación de datos y la redacción del manuscrito. BTP, RB, GHLC, OMO, WC, RR, B-GKS, SW-
L, TDG y PPP accedieron y verificaron los datos. PLS, GL, NEB, EWE y GL contribuyeron al diseño
del estudio, la recopilación de datos, la interpretación de datos y la revisión crítica del manuscrito.
Todos los autores contribuyeron a la recolección de datos y redacción del manuscrito.
Declaración de intereses
FST informa honorarios personales de BD, Neuroptics, Zoll y Nihon Khoden, fuera del trabajo
enviado. NEB informa subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, fuera del trabajo
presentado. TDG informa subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y honorarios personales
de Haisco Pharmaceutical, fuera del trabajo presentado. EWE informa subvenciones de los Institutos
Nacionales de Salud, la Administración de Veteranos y BioXcel; apoyo no financiero de Eli Lilly; y
honorarios de Pfizer y Orion, durante la realización del estudio. PPP informa subvenciones de Pfizer,
durante la realización del estudio. Todos los demás autores declaran no tener intereses en competencia.
Información del colaborador

Grupo de Estudio Internacional de Cuidados Intensivos COVID-19 † :

Jacques Creteur, Elisa Govea Bogossian, Lorenzo Peluso, Felipe González-Seguel, Viviane Hidalgo-
Calibin, Pablo Carreño-Montenegro, Verónica Rojas, Eduardo Tobar, Antonio Ramírez-Palma, Karen
Herrera-Davis, Alexis Ferré, Stéphane Legriel, Thomas Godet, Ugo Fraisse, Bruno Gonçalves,
Aurélien Mazeraud, Myrto Tzimou, Frank Rasulo, Silvia Beretta, Mattia Marchesi , Chiara Robba ,
Denise Battaglini , Paolo Pelosi , Anna Teresa Mazzeo , Alberto Noto , Giuseppe Servillo , Annachiara
Marra , Salvatore Lucio Cutuli , Gabriele Pintaudi , Eleonora Stival , Eloisa Sofia Tanzarella , Erik
Roman-Pognuz , Chiara Maria Concetta Massaro , Muhammed Elhadi , Lisa Smit , Theresa
Olasveengen , Isabel Jesús Pereira , Carla Margarida Teixeira, Alice Santos, Miguel Valente, Cristina
Granja, Rita Pereia, João Silva, Blanca Furquet, Mónica García Simón, Daniel A Godoy Torres, Berta
Monleón, Esteban Morcillo, Nekane Romero, Ainhoa Serrano, Sara Torrico Sánchez, Francisco Luis
Pérez Caballero, Isabel Peña Luna, Ignacio Baeza Gómez, Milagros Calizaya Vargas, Jordi Morillas
Pérez, Genís Carrasco Gómez, Ricard Molina Latorre, Sheila Moya Gutiérrez, Irene Patricia Barón
Barrera, Cristina Delgado Palacios, Beatriz García Góngora, Laura Labrador Romero, Laura Galarza,
Ignacio Catalán-Monzón, Enver Rodriguez-Martínez, Cristina Murcia Gubianas, Ariadna Bellès, María
Esther Rodriguez Delgado, Jesús Caballero, Dulce Morales, Andrés Pujol, Jorge Rubio, Eva Álvarez
Torres, Estefanía Carvajal Revuelta, Isabel de la Calle Gil, Blanca Fernández Tomás, Berta Gallego
Rodríguez, Matilde González Serrano, Paloma LaTorre Andreu, Aris Pérez Lucendo, Elena Abril
Palomares, Elena González González, María Cruz Martín Delgado, Carlos Muñoz De Cabo, Pablo T.
Aznar, Carlos A. Calvo, Ignacio Garutti, Fernando Higuero, David Martínez-Gascueña, Emilio
Maseda, Itziar Insausti, Ana Montero Feijoo, Alejandro Suarez-de-la-Rica, Beatriz Del Moral Barbudo,
Yago García Blanco-Traba, Maria Claudia Giménez Santamarina, Alba Gonzalo Millán, Sergio
Llorente Damas, David Pestaña Lagunas, Isabel Reyes García, Alejandro Ruiz Perea, Álvaro Ortega
Guerrero, María Jesús Mármol Cubillo, David Díaz Muñoz, Silvia García de Castrillón i Ramal, Xavier
Andorrà Sunyer, María de las Nieves Noci Moreno, Rosa María Pérez Manrique, Emilio del Campo
Molina, María Elena Martínez Quintana, Sol Fernandez-Gonzalo, Gemma Gomà Fernández, Guillem
Navarra-Ventura, Anna Baró Serra, Cristina Fuster, Oriol Plans Galván, Diana Gil-Castillejos, Mario
Dalorzo González, Francisco Javier Morán Gallego, Irene Paredes Borrachero, Patricia Rodríguez
Villamizar, Juan Romeu Prieto, María José Sánchez Carretero, Susana Gallardo Sánchez, Filadelfo
Bustos Molina, María Luisa García Pérez, Paula Castello-Mora, Jaume Puig, María Rosa Sanchis-
Martin, Carmen Andrea Sanchis-Veryser, María Pilar Vicente-Fernández, Rafael Zaragoza, Laura
Lizama, Irene Torres, Cristina Álvarez, Paula Ramírez, Meri Martin Cerezuela, María Jesús Montero,
Jose García Cantos, Paola Valls, Nerea Aretxabala Cortajarena, Pablo García Domelo, Laura González
Cubillo, Marta Martín Martínez, Inés Pérez Francisco, Yolanda Poveda Hernández, Amaia Quintano
Rodero, César Rodriguez Nuñez, Martin Siegemund, Anna Estermann, Núria Zellweger, Imen Ben
Saida, Mohamed Boussarsar, Figen Esen, Perihan Ergin Özcan, Christopher Berkey, Christine Harb,
Morgan H. Tandy, Ellis Morgan, Karen Shephard, Robert C Hyzy, Michael Kenes , Kristine Nelson ,
Robert E. Hosse , Katie M. Vance , C. Adrian Austin , Aaron Lerner , Emily Sanders , Robert A Balk ,
David A Bennett , Andrew R. Vogel , Lucia Chowdhury , Kiran Devulapally , Michelle Woodham ,
Sarah Cohen , Nihal Patel , Catherine M. Kuza , Mandeep Sing , Spencer Roberson , Kelly Drumright ,
Sameep Sehgal ,Sara C. LaHue , Vanja C. Douglas y Aarti Sarwal
Materiales complementarios
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Anexo complementario 3:
Referencias
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4/3/22, 8:23 Prevalencia y factores de riesgo de delirio en pacientes críticos con COVID-19 (COVID-D): un estudio de cohortes multicéntrico

El sitio web de PMC se actualiza el 14/03/2022. Pruebe esta actualización ahora

Lancete Respir Med. 2021 Mar; 9(3): 239–250. PMCID: PMC7832119

Prevalencia y factores de riesgo de delirio en pacientes críticos con

Evidencia antes de este estudio

Valor añadido de este estudio

Implicaciones de toda la evidencia disponible

Aunque la mayoría de los estudios previos de las manifestaciones neurológicas de COVID-19 7 no

Diseño del estudio y participantes

Los datos desidentificados se extrajeron de los registros médicos electrónicos y se ingresaron

De acuerdo con la guía Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology

Papel de la fuente de financiación

Características de los sitios de estudio

Sitios de estudio (n=69)

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Diagrama de flujo del estudio

Características demográficas y clínicas de los pacientes

Resultados de los pacientes

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delirio y duración del coma, ya que se examinaron como resultados separados.

invasiva) en un período de 28 días.

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Estado mental y estado de soporte respiratorio en el período de estudio de 21 días (n=2088)

Rendimiento del paquete ABCDEF

Rendimiento del paquete ABCDEF en Rendimiento del paquete ABCDEF

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Abrir en una ventana separada

Forest plot de probabilidad diaria de delirio

Abrir en una ventana separada

Forest plot de días vivos y libres de coma o delirio

Aunque inicialmente se planteó la hipótesis de que la infección por SARS-CoV-2 contribuía

Nuestros resultados respaldan la evitación de las infusiones de sedantes de benzodiacepinas, que se

Información del colaborador

Para la traducción al francés del resumen:

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Para la traducción al español del resumen:

Haz clic aquí para ver. (94K, pdf)

Haz clic aquí para ver. (240K, pdf)

2. Enfermedad por coronavirus de la OMS (COVID-2019). Informe de situación–126. 25 de mayo de

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