INFLAMACIÓN

1. AGUDA
La inflamación aguda es una respuesta rápida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de respuesta del huésped.
Comprende tres componentes mayores:
 Alteraciones en el calibre vascular que aumentan el flujo sanguíneo.
 Cambios estructurales en la microvasculatura que permiten que proteínas plasmáticas y leucocitos abandonen la circulación.
 Migración, acumulación y activación de leucocitos en el foco de la lesión.

Un exudado es un líquido extravascular inflamatorio que tiene una elevada concentración de proteínas plasmáticas y leucocitos, donde
está implicada una alteración en la permeabilidad normal de los vasos sanguíneos en el área de lesión. Un trasudado es un líquido con
bajo contenido de proteínas que sucede como un desequilibrio osmótico e hidrostático a través de la pared del vaso.
El edema es la acumulación de líquido plasmático en el espacio intersticial, sea exudado o trasudado, mientras que el pus es un líquido
exudado que contiene células muertas, microbios y leucocitos.
Las reacciones de inflamación aguda pueden suscitarse por infecciones microbianas, traumatismos, agentes físicos y químicos,
necrosis tisular, reacciones de hipersensibilidad y cuerpos extraños.

Cambios vasculares

Los cambios vasculares ocurren en el siguiente orden: ocurre una vasodilatación inducida por varios mediadores químicos que actúan
sobre el músculo liso vascular, abriéndose nuevos lechos capilares, aumentando el flujo sanguíneo local y provocando un eritema y
calor. Luego aumenta la permeabilidad de los vasos permitiendo derrame de exudado en el intersticio. Después hay una concentración
de glóbulos rojos y aumento de la viscosidad sanguínea, haciendo el flujo más lento y provocando estasis; conforme aparezca ésta, los
leucocitos irán marginándose a lo largo del endotelio para su posterior migración al espacio extravascular.
La pérdida de proteínas del plasma recude la presión osmótica intravascular y aumenta la presión osmótica extravascular, además de
un aumento de la presión hidrostática debido al aumento del flujo vascular, con lo que aumenta la salida de líquido y se forma edema.
Existen algunos mecanismos por los que el endotelio se hace permeable a la inflamación:

 Formación de hiatos endoteliales en vénulas, debido a que éstas tienen una mayor densidad de receptores para mediadores
químicos en sus células endoteliales. La unión mediador-receptor desencadena una señalización intracelular que fosforila
proteínas contráctiles y genera contracción de células endoteliales con la ulterior separación de espacios interendoteliales.
TNF e IL-1 aumentan la permeabilidad vascular pero con una duración mayor al de la histamina.
 Lesión endotelial directa, donde existe un daño endotelial directo por parte del estímulo agresor, empezando la extravasación
después de la lesión.
 Extravasación prolongada retardada, refiriéndose a un aumento en la permeabilidad del vaso resultado del efecto directo del
agresor, dando lugar a un efecto retardado a la célula endotelial o por efecto de citocinas.
 Lesión endotelial mediada por leucocitos, una vez que éstos se adhieren al endotelio, pueden segregar oxígeno tóxico y otros
materiales nocivos que causan lesión y/o desprendimiento endotelial, aumentando la permeabilidad.
 Aumento de transcitosis, que ocurre generalmente por canales en la célula endotelial, que son activados y aumentados en
número por VEGF y otros mediadores.
 Extravasación de nuevos vasos sanguíneos, donde durante la angiogénesis de nuevos vasos, mientras no madure la célula
endotelial existirá una permeabilidad constante mediada por VEGF, habrá mayor número de receptores para mediadores que
tendrán el mismo efecto, que consecuentemente serán responsables del edema en las fases iniciales de la curación.

Acontecimientos celulares: extravasación de leucocitos y fagocitosis

La secuencia que siguen los leucocitos para llegar al tejido intersticial es la siguiente:
 En la luz hay una marginación, rodadura leucocitaria y adhesión con las células endoteliales.
 Diapédesis.
 Migración a zona de lesión mediante quimiotaxis.

En estado de estasis, las condiciones hemodinámicas cambian y los eritrocitos circulando en la parte central de la luz hacen que los
leucocitos se posicionen en la periferia vascular, y el mismo flujo lento aumenta el número de células leucocitarias en esta posición,
proceso denominado marginación. Después los leucocitos ruedan sobre las células endoteliales, proceso denominado rodadura hasta
que se detienen en un punto específico, pasando a una pavimentación transitoria del endotelio por parte de leucocitos, hasta que éstos
finalmente insertan seudópodos en uniones interendoteliales, se interponen entre endotelio y MB y atraviesan esta segregando
colagenasas para después ubicarse en el espacio intersticial.

Adhesión y transmigración del leucocito

La adhesión y transmigración de leucocitos están reguladas por unión de las moléculas complementarias de adhesión entre endotelio y
leucocitos. Los receptores de adhesión pertenecen a: 1) familias de inmunoglobulinas, 2) selectinas, 3) integrinas y 4) grucoproteínas
de tipo mucina.
1. Las selectinas son una familia de proteínas que son transmembrana con una amina terminal relacionada con proteínas
fijadoras de hidratos de carbono, lectina tipo C. La fijación de selectinas a sus ligandos es rápida y de velocidad rápida de
separación debido a su baja afinidad, lo que provoca el fenómeno de rodadura.
2. Las inmunoglobulinas incluyen las ICAM y VCAM, que fungen como ligandos para las integrinas que se encuentran en
leucocitos.
3. Las integrinas son glucoproteínas heterodiméricas transmebrana con doble cadena, se unen a ligando en células endoteliales,
leucocitos y MEC.
4. Glucoproteínas de tipo mucina, destacando heparán sulfato, sirven como ligandos para moléculas de adhesión leucocitaria
CD44.

El reclutamiento de leucocitos en el sitio de la infección y lesión involucra varios pasos:

Primero, los mediadores químicos, sea histamina, PAF, entre otros, estimulan la redistribución de selectina P desde los cuerpos de
Weibel-Palade a la superficie celular de la célula endotelial. A la vez, los macrófagos tisulares responden al agente agresor segregando
citocinas, en especial TNF, IL-1 y quimiocinas. TNF e IL-1 actúan sobre células endoteliales de vénulas poscapilares para, después de
1-2 horas, se exprese selectina E. Los leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono que se fijan a estas selectinas, pero al ser
una interacción de baja afinidad, provoca el fenómeno de rodadura a lo largo de la superficie endotelial.
TNF e IL-1 inducen la expresión endotelial de ligandos para integrinas, VCAM e ICAM. Los leucocitos expresan estas integrinas en
estado de baja afinidad, pero las quimiocinas que se habían producido en el sitio de la lesión entran al vaso sanguíneo, se unen al
heparán sulfato de la célula endotelial, actúan sobre los leucocitos rodadores y los activan, y como consecuencia se convierten las
integrinas VLA-4 y LFA-1 a un estado de afinidad. La combinación de la expresión inducida de ligandos de integrina en el endotelio y
activación de integrinas en el leucocito provoca una unión firme, mediada por integrinas de los leucocitos al endotelio en el sitio de la
infección.
Después, las quimiocinas actúan sobre leucocitos adherentes y estimulan a las células para migrar a través de los espacios
interendoteliales hacia el sitio de la infección. PECAM es una importante molécula de la familia de inmunoglobulinas implicada en la
migración de los leucocitos.
Ya estando en el tejido conectivo, los leucocitos son capaces de unirse a la MEC por integrinas B2 y CD44, uniéndose a las proteínas
de la matriz.
En la mayoría de las formas de inflamación predominan los neutrófilos en el infiltrado inflamatorio, seguido de los monolitos. La
razón es el elevado número de los primeros en el torrente sanguíneo, pero su corta duración en el sitio de la lesión es debido a que
apoptosan después de 24-48 horas.

Quimiotaxis

La quimiotaxis es una locomoción orientada por un gradiente de concentración químico. Las sustancias exógenas como toxinas
microbianas y las endógenas, como C5a, LTB4 y algunas citocinas, pueden fungir como quimioatrayentes.
Los agentes quimiotácticos se unen a receptores de proteínas G en la superficie de los leucocitos; después las señales activan varias
moléculas efectoras, principalmente fosfolipasa C y fosfoinositol-3-cinasa. Éstas actúan sobre los fosfolípidos de inositol de
membrana para producir segundos mensajeros lipídicos que aumentan el calcio citosólico y activan GTPasas que inducen la
polimerización de la actina, aumentando cantidades de ésta en el borde conductor de la célula, el leucocito se mueve extendiendo
filópodos que tiran de la parte de atrás de la célula en la dirección en que se extiende. Proteínas como filamina y calmodulina
interactúan con la actina y la miosina en el filópodo para producir la contracción.

Activación de leucocitos

La activación es el resultado de varías vías de señales que se desencadenan en el leucocito, dando lugar a un aumento de Ca++
citosólico y activación de enzimas como proteincinasa C y fosfolipasa A2. Las respuestas funcionales inducidas por su activación
incluyen:

 Producción de metabolitos de ácido araquidónico de los fosfolípidos.

 Desgranulación y secreción de enzimas lisosomales, activación del estallido oxidativo.
  Secreción de citocinas que amplifican y regulan la respuesta inflamatoria.
 Modulación de moléculas de adhesión del leucocito.

Los leucocitos expresan numerosos receptores relacionados con su activación:

 Receptores tipo Toll, que desempeñan papeles esenciales en las respuestas celulares al LPS bacteriano, nucleótidos no
metilados ubicados en las bacterias. Funcionan por cinasas asociadas al receptor para estimular la producción de sustancias
microbicidas y citocinas en los leucocitos.
 Receptores de proteínas G transmembrana, que reconocen microbios y algunos mediadores en respuestas a infecciones, son
específicos para distingos ligandos, residuos N-formilmetionil, quimiocinas, productos quimiotácticos de fragmentación del
complemento y mediadores lipídicos de la inflamación. Dado que todas las proteínas bacterianas y algunas de mamíferos en
las mitocondrias se inician con N-formil-metionina, este receptor permite a los neutrófilos detectar y responder a proteínas
bacterianas. La unión de ligandos a proteínas G induce la migración de las células desde la sangre a través del endotelio y la
producción de sustancias microbicidas por la activación del estallido respiratorio. La ocupación del endotelio por el ligando
da lugar a un recambio de GTP por GDP. La forma de proteína G unida a GTP activa enzimas celulares que funcionan
degradando los fosfolípidos de inositol, aumentando el calcio intracelular y activando la proteincinasa C; también aumentan
la motilidad celular.
 Los fagotitos expresan receptores para citocinas, la más importante IFN gamma se secreta por NK.
 Receptores para opsoninas que favorecen la fagocitosis de microbios revestidos con proteínas revestidas. Las opsoninas que
marcan a los microbios incluyen anticuerpos, lectinas y proteínas del complemento. Uno de los mecanismos más importantes
para opsonizar partículas es el revestimiento de las mismas con anticuerpos IgG.

Fagocitosis

La fagocitosis implica tres pasos distintos:

Reconocimiento y unión. La fagocitosis de microbios y células muertas se inicia por el reconocimiento de las partículas por
receptores. Los receptores de manosa y limpiadores son importantes y actúan fijando e ingiriendo microbios. El receptor de manosa
del macrófago reconoce microbios y no células del huésped al fijar residuos terminales de manosa y mucosa de glucoproteínas y
glucolípidos ajenos al humano. Los receptores limpiadores se unen a una diversidad de microbios y de LDL modificadas. La eficacia
de la fagocitosis se potencia cuando los microbios están opsonizados por proteínas específicas para los cuales los fagotitos expresan
receptores de alta afinidad.
Interiorización. La unión de una partícula a los receptores del leucocito fagocítico inicia el proceso de fagocitosis activa la partícula.
En la interiorizaciones, los seudópodos fluyen alrededor de la partícula que se va a interiorizar, dando lugar a un encerramiento
completo de la partícula dentro del fagosoma creado por la membrana plasmática de la célula. La membrana luego se funde con el
gránulo lisosomal; a la par, el neutrófilo y el monolito se desgranulan progresivamente. La fagocitosis depende de la polimerización
de filamentos de actina.
Muerte y degradación. La muerte ocurre después de la activación de los fagocitos. La muerte de microbios se acompaña de
mecanismos dependientes de oxígeno. La generación de oxígeno reactivos se debe a la activación rápida de una NADPH oxidasa que
oxida NADPH reduciendo el oxígeno a un anión superóxido, después transformándose a peróxido de hidrógeno. Éste puede reducirse
después al radical hidroxilo reactivo.
Los intermediarios de oxígeno reactivos se producen dentro del lisosoma, donde las sustancias ingeridas son secretadas y las organelas
de la propia célula están protegidas frente a efectos dañinos del ROI.
El peróxido de hidrógeno, al no ser capaz de destruir al microbio, requiere la acción de la mieloperoxidasa, que en presencia de un
haluro lo convierte en hipoclorito. Este último destruye los microbios por halogenación o por peroxidación de lípidos. El sistema
peróxido de hidrógeno-mieloperoxidasa-haluro es el sistema bactericida más eficaz de los neutrófilos. La muerte bacteriana también
puede ocurrir por mecanismos independientes de oxígeno, a través de la proteína bactericida de aumento de permeabilidad asociada a
un gránulo que produce la activación de la fosfolipasa, degradación de fosfolípidos y aumento de permeabilidad en la membrana
externa de los microorganismos, además de lisozima y lactoferrina.

Liberación de productos del leucocito y lesión tisular inducida por leucocito

Los leucocitos liberan productos microbicidas en el EEC durante la activación y fagocitosis, como enzimas lisosomales, oxígeno
reactivo, ácido araquidónico, capaces de producir lesión endotelial y daño tisular.
Tras la fagocitosis, los neutrófilos rápidamente sufren muerte celular apoptótica y son ingeridos por los macrófagos.

Defectos en la función de los leucocitos

 Defectos en la adhesión de leucocitos.

  Defectos en la función del fagolisosoma, donde se encuentra el Síndrome de Chédiak-Higashi, caracterizado por neutropenia,
desgranulación defectuosa y muerte microbiana ralentizada.
 Defectos en la actividad microbicida, destacando la “enfermedad granulomatosa crónica” que hace que los pacientes sean
susceptibles a la infección bacteriana recurrente.
 Supresión de la médula ósea, que da lugar a una producción disminuida de leucocitos.

Terminación de la respuesta inflamatoria aguda

La inflamación disminuye porque los mediadores de la inflamación tienen semividas cortas, se degradan después de que se liberan y
se producen en rápidos estallidos. Según se desarrolla la inflamación, el proceso también desencadena una variedad señales de parada
que sirven para terminar la reacción. Los mecanismos activos incluyen producción de leucotrienos proinflamatorios de ácido
araquidónico, liberación de TGF beta, entre otros.

Mediadores químicos de la inflamación

Los mediadores se pueden originar en el plasma o en las células. Los originados en el plasma están presentes en formas precursoras
que deben activarse para adquirir sus propiedades biológicas. Los mediadores derivados de células están en gránulos intracelulares que
necesitan segregarse o sintetizarse de nuevo.
La producción de mediadores activos está desencadenada por productos microbianos o proteínas del huésped que a su vez son
activadas por microbios y tejidos dañados.
La mayoría de los mediadores lleva a cabo su actividad biológica por la unión inicial con receptores específicos sobre su célula diana.
Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores por las mismas células dianas, que proporcionan mecanismos de
amplificación o de contrarresto de la acción inicial del mediador.
Una vez que se activan y se liberan de la célula, la mayoría de estos mediadores tienen una vida corta, tienen diversos blancos, efectos
diferentes en distintos tipos de células y tienen capacidad de producir efectos dañinos.

Aminas vasoactivas

Histamina

La histamina está distribuida por todo el organismo, principalmente en los mastocitos. Está presente en gránulos intracelulares, y se
libera por desgranulación de éstos ante respuestas a diferentes estímulos como agresión física, reacciones de hipersensibilidad
anafilotoxinas, proteínas liberadores de histamina, neuropéptidos o citocinas.
En los humanos produce dilatación de las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vénulas, pero contrae las grandes arterias.
Actúa sobre la microvasculatura uniéndose a receptores H1 en las células endoteliales.

Serotonina

Es un mediador vasoactivo preformado con acciones similares a la histamina, presente en plaquetas y células enterocromafines; no
existe en los mastocitos humanos. Su liberación de las plaquetas se estimula cuando éstas se agregan tras contactar con el colágeno, la
trombina, ADP y complejo AT-Ac.

Proteínas plasmáticas

Sistema de complemento

El sistema de complemento consta de 20 proteínas que se encuentran en su mayor concentración en el plasma. Funcionan en la
inmunidad innata y en la adquirida. Se presentan en formas inactivas en el plasma y se enumeran desde C1 a C9. Muchas de ellas se
activan y se convierten en enzimas proteolíticas que degradan otras proteínas del complemento, formando así una cascada capaz de
generar una amplificación enzimática. El paso crítico en la elaboración de las funciones biológicas del complemento es la activación
del componente C3. Cualquiera que sea la vía implicada en los primeros pasos de la activación del complemento, conducen a la
formación de una enzima llamada C3 convertasa, que escinde el C3 en dos fragmentos, C3a que se libera y C3b que se une a la célula
donde a la molécula donde se está activando el complemento; después C3b se une a los fragmentos generados previamente para
formar C5a convertasa, que escinde C5 para liberar C5a y el C5b se une a los últimos componentes, siguiendo este camino hasta
culminar en el complejo de ataque de la membrana CAM.
Entre los componentes del complemento C5 y C3 son los mediadores inflamatorios más importantes. Pueden éstos activarse por varias
enzimas presentes en el exudado inflamatorio. La activación del complemento está controlada por proteínas reguladoras en las células
y en la circulación. Los factores derivados del complemento median los fenómenos vasculares, la adhesión, quimiotaxis, activación de
leucocitos y por último la fagocitosis.

Sistema cinina
La activación del sistema cinina da lugar a la liberación de bradicinina, que aumenta la permeabilidad vascular y contrae el músculo
liso, dilata los vasos sanguíneos y es la responsable del dolor cuando se inyecta en la piel. La cascada que produce cinina se activa por
el factor Hageman ante el contacto con superficies con carga negativa como colágeno y MB. Se produce un fragmento del factor XII y
esto convierte la precalicreína plasmática en su forma activa calicreína, que escinde al precursor proteolítico cininógeno de alto peso
molecular para producir bradicinina.
La calicreína es un activador potente del factor Hageman permitiendo la amplificación autocatalítica del estímulo inicial. Tiene
actividad quimiotáctica y puede convertir el C5 a C5a.
Sistema de coagulación

El sistema de coagulación se divide en dos vías que convergen. La vía intrínseca de la coagulación consiste en proteínas plasmáticas
que pueden activarse por el factor Hageman, después este experimenta un cambio comformacional transformándose en Factor XIIa
exponiendo un centro de serina activa que escinde los sustratos de proteínas.
La proteasa trombina suministra el principal eslabón entre el sistema de coagulación y la coagulación. La trombina es la enzima que
escinde el fibrinógeno soluble circulante para producir un coágulo insoluble de fibrina, siendo la proteasa más importante de la
coagulación. Se une a receptores activos de proteasa PAR porque fijan múltiples serina proteasas de tipo tripsina. El engarce del PAR
con trombina desencadena la inflamación. Al mismo tiempo que el factor XIIa induce la coagulación, se activa el sistema fibrinolítico
que escinde la fibrina, solubilizando el coágulo, y también contribuye al fenómeno vascular de la inflamación.

Metabolitos de ácido araquidónico: prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas

El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado que se deriva de diversas fuentes, se esterifica normalmente en los fosfolípidos
de membrana; se libera de éstos mediante fosfolipasas celulares, y se puede activar por mediadores químicos. Los eicosanoides se
sintetizan a través de ciclooxigenasa y lipoxigenasa. Éstos se unen a los receptores de proteínas G y median cada uno de los pasos de
la inflamación.
La vía ciclooxigenasa da lugar a la generación de prostaglandinas, que se dividen en base a su número de dobles enlaces en el
compuesto. La prostaciclina que es una de las más importantes tiene función vasodilatadora, inhibe la agregación plaquetaria y
potencia el aumento de permeabilidad y efectos quimiotácticos de otros mediadores.
Las prostaglandinas están implicadas en la patogenia del dolor y la fiebre durante la inflamación, sobre todo PGE2 que hace la piel
hipersensible a estímulos dolorosos; PGE2 es el metabolito mayor de la vía ciclooxigenasa que produce vasodilatación y aumenta
permeabilidad en venas poscapilares.
COX-1 es responsable de la producción de prostaglandinas implicadas en la inflamación pero también sirve como función
homeostática. En contraste, COX-2 estimula la producción de prostaglandinas implicadas en la reacción inflamatoria.
El productos principal de la vía de la lipoxigenasa es el 5-HETE que es un quimiotáctico para los neutrófilos y al final se diferencia a
leucotrienos, siendo LTB4 el más importante al ser un agente quimiotáctico potente y activador de la respuesta funcional de los
neutrófilos, generación de radicales libres del oxígeno y liberación de enzimas lisosomales; todos los demás leucotrienos importantes
producen vasoconstricción interna, broncoespasmo y aumento de la permeabilidad vascular. Los leucotrienos son más potentes que la
histamina en cuanto a aumentar la permeabilidad vascular y producir broncoespasmo.
Las principales acciones de las lipoxinas son la inhibición del reclutamiento leucocitario y los componentes celulares de la
inflamación. Por ende pueden ser reguladores endógenas negativas de la acción del leucotrieno y desempeñan un papel en la
resolución de la inflamación.
Los inhibidores de ciclooxigenasa como AINE y ácido acetilsalicílico actúan inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, acetilisando
irreversiblemente la ciclooxigenasa. Los inhibidores de COX-2 se utilizan ampliamente como fármacos antiinflamatorios y con menor
toxicidad que los inhibidores de COX-1. Los inhibidores de leucotrienos son importantes en general para la patología del asma, los
AINE no funcionan con éstos. Los inhibidores de amplio espectro son glucocorticoides que actúan disminuyendo la expresión de
genes específicos diana como los que codifican para COX-2, fosfolipasa A, citocinas proinflamatorias y óxido nítrico sintasa, y a la
vez aumentando la expresión de genes que codifican para proteínas antiinflamatorias potentes como lipocortina. Los ácidos grasos del
aceite de pescado sirven como malos sustratos para la conversión de metabolitos activos en la vía ciclooxigenasa y lipoxigenasa.

Factor activador de plaquetas PAF

El PAF es un mediador activo derivado de fosfolípidos que media sus efectos mediante un receptor acoplado a una proteína G.
Muchos linajes celulares incluyendo leucocitos y plaquetas pueden elaborar PAF en las formas secretadas.
El PAF tiene efectos de vasoconstricción y broncoconstricción, pero cuando su concentración es muy baja induce vasodilatación y
aumento de la permeabilidad venular; aumenta la adhesión de leucocitos al endotelio, la quimiotaxis, desgranulación y el estallido
oxidativo. También potencia la síntesis de otros mediadores eicosanoideos, leucocitarios.

Citocinas y quimiocinas

La citocinas son proteínas producidas por linfocitos y macrófagos, además de células endoteliales, epiteliales y del tejido conectivo,
que modulan acciones de otros tipos celulares.
Factor de necrosis tumoral e interleucina-1

El TNF e IL-1 son las dos citocinas principales que median la inflamación. La secreción de ambas puede estimularse por endotoxinas
y otros productos microbianos, inmunocomplejos, agresión física y varios estímulos inflamatorios. En el endotelio inducen un
espectro de cambios como síntesis de moléculas de adhesión endotelial y mediadores químicos, producción de enzimas asociadas con
la remodelación de la matriz y aumento en la trombogenicidad superficial del endotelio.
La IL-1, IL-6 y el TNF inducen respuestas agudas sistémicas que incluyen fiebre, pérdida del apetito, sueño de ondas lentas, liberación
de neutrófilos a circulación, liberación de corticotropina. TNF induce efectos hemodinámicas del shock séptico, regula la masa
corporal favoreciendo la movilización de lípidos y suprime el apetito; por tanto su producción mantenida induce caquexia.

Quimiocinas

Las quimiocinas son proteínas que actúan como quimioatrayentes para tipos específicos de leucocitos; se clasifican en cuatro grupos
de acuerdo a la disposición de cisteína en proteínas maduras:
 Quimiocinas C-X-C- que actúan primariamente sobre los neutrófilos, siendo la IL-8 típica del grupo; se segrega por los
macrófagos activados o células endoteliales y causan activación y quimiotaxis en los neutrófilos.
 Quimiocinas C-C-, que incluyen MCP-1, eotaxina, proteína-1-alfa inflamatoria de los macrófagos MIP-A y RANTES; atraen
a todos los leucocitos excepto los neutrófilos; la eotaxina recluta selectivamente a los eosinófilos.
 Quimiocinas C, que son específicas para linfocitos.
 Quimiocinas CX3C, donde destaca la fractalcina, que existe en una forma ligada a la superficie de la célula que puede ser
inducida en células endoteliales por citocinas inflamatorias; y en una forma soluble derivada de proteólisis de proteínas
ligadas a la membrana, con efectos quimioatrayentes para las mismas células.

Las quimiocinas estimulan el reclutamiento de leucocitos en la inflamación y controlan la migración normal de células a través de
varios tejidos. Pueden mostrarse en concentraciones elevadas unidas a proteoglucanos de la superficie de células endoteliales y en la
matriz extracelular.

Óxido nítrico ON

El ON es un mediadior pleiotrópico de la inflamación producido en las células endoteliales. Actúa de una manera paracrina sobre
células diana a través de la inducción de GMP que a su vez, inicia una serie de reacciones intracelulares que dan lugar a una respuesta
como la relajación de las células del músculo liso vascular; su semivida es de unos pocos segundos.
El ON es un vasodilatador potente en virtud de sus acciones sobre el músculo liso vascular, resude la agregación y adhesión de
plaquetas, inhibe características de inflamación inducidas por mastocitos. El bloqueo de su producción induce la rodadura y adhesión
de leucocitos. La producción de ON es un mecanismo compensatorio endógeno que reduce las respuestas inflamatorias. El ON y sus
derivados son microbicidas, y también es un mediador de la defensa del huésped contra la infección.

Constituyentes lisosomales de los leucocitos

Los monocitos y neutrófilos contienen gránulos lisosomales que al liberarse contribuyen a la respuesta inflamatoria. Los gránulos
pequeños o específicos contienen lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador de plasminógeno, histaminasa y fosfatasa
alcalina. Los gránulos grandes azurófilos contienen mieloperoxidasa, factores bactericidas, hidrolasas ácidas y proteasas neutras. Estos
gránulos pueden vaciarse dentro de las vesículas fagocíticas. Los gránulos específicos se secretan extracelularmente con facilidad y los
gránulos azurófilos liberan su contenido en el fagosoma y son potencialmente destructivos.
Las proteasas ácidas degradan la bacteria y residuos dentro de los fagolisosomas, donde hay un pH ácido. Las proteasas neutras
degradan varios componentes extracelulares, dando lugar a la destrucción de tejidos que acompaña a los procesos inflamatorios. La
elastasa de los neutrófilos degrada los factores de virulencia de las bacterias.
A causa de los efectos destructivos de las enzimas lisosomales, cuando la infiltración leucocitaria inicial no se controla puede
potenciar los aumentos de la permeabilidad vascular y daño tisular. Las proteasas dañinas se encuentran bajo control de un sistema de
antiproteasas del suero.

Radicales libres derivados de oxígeno

Los radicales libres derivados de oxígeno se liberan extracelularmente de los leucocitos tras su exposición a microbios o
inmunocomplejos. Su producción depende de activación del sistema oxidativo NADPH. O2, H2O2 y OH son los principales
componentes producidos intracelularmente; su liberación extracelular en niveles bajos aumenta la expresión de quimiocinas, citocinas
y moléculas de adhesión leucocitaria, pero su liberación en altas cantidades genera un daño en el huésped como:
 Daño de la célula endotelial, aumentando la permeabilidad vascular.
  Inactivación de antiproteasas, con destrucción aumentada de la MEC.
 Agresión a otros tipos celulares.

La influencia de radicales libres derivados de oxígeno en cualquier reacción inflamatoria determinada depende del equilibrio entre la
producción y la inactivación de estos metabolitos por células y tejidos.

Neuropéptidos y otros mediadores

Los neuropéptidos desempeñan un papel en la inflamación y propagación de la respuesta inflamatoria. La sustancia P tiene muchas
funciones biológicas como transmisión de señales del dolor, regulación de la presión sanguínea, estimulación de la secreción por
células endoteliales y el aumento de la permeabilidad vascular. Las neuronas sensoriales producen moléculas proinflamatorias que se
relacionan con la percepción de un estímulo peligroso con el desarrollo de respuestas protectoras del huésped.
La hipoxia es un inductor de la respuesta inflamatoria, mediada por una proteína denominada factor 1 alfa inducido por hipoxia, que
se produce por células privadas de oxígeno y activa genes implicados en la inflamación.
Los cristales de ácido úrico estimulan la inflamación y la respuesta inmunitaria subsiguiente, y es la base de la enfermedad gotosa que
produce grandes cantidades de éste y se depositan en articulaciones y tejidos.

Resultados de la inflamación aguda

La inflamación aguda puede tener uno de los siguientes resultados:

 Resolución completa. Se termina con la restauración del sitio de la inflamación aguda que es resultado final cuando la
agresión está limitada o es de vida corta. La resolución implica neutralización y eliminación espontánea de mediadores
químicos y la regresión a la permeabilidad vascular normal, cese de infiltrado leucocitario, muerte de neutrófilos y
eliminación de edema y residuos. Las vías linfáticas desempeñan un papel preponderante aquí.
 Fibrosis. Ocurre tras la destrucción tisular, cuando la inflamación involucra tejidos incapaces de regeneración y cuando existe
una exudación abundante de fibrina. Cuando el exudado fibrinoso no se elimina de cavidades serosas, crece y se convierte en
tejido fibroso, hay una infiltración de neutrófilos y ulterior formación de pus. El tejido destruido se reabsorbe y es
reemplazado por fibrosis.
 Progresión a una inflamación crónica. La transición de aguda a crónica ocurre cuando la respuesta inflamatoria aguda no
puede resolverse, debido a la persistencia de un agente nocivo o alguna interferencia con el proceso normal.

Patrones morfológicos de la inflamación aguda

Inflamación serosa

La inflamación serosa está marcada por el vertido al exterior de un derrame que deriva del plasma o de secreciones de células
mesoteliales. La vesícula cutánea resultante de una quemadura o infección vírica representa una gran acumulación de líquido seroso
dentro o por debajo de la epidermis.

Inflamación fibrinosa

Con la mayor permeabilidad de moléculas de fibrinógeno ocurre este tipo de inflamación. Se desarrolla un exudado fibrinoso, que
puede eliminarse por fibrinólisis o eliminación de otros residuos de macrófagos, pero cuando no se elimina la fibrina, puede estimular
el crecimiento local de fibroblastos y vasos sanguíneos dando lugar a la cicatrización. Ocurre regularmente en el revestimiento de las
cavidades corporales.

Inflamación supurativa o purulenta

La inflamación supurativa o purulenta se caracteriza por la producción de grandes cantidad de exudado purulento que consiste en
neutrófilos, células necróticas y líquido edematoso. Los abscesos son colecciones localizadas de tejido inflamatorio purulento,
producido por diseminación profunda de bacterias piógenas dentro de un tejido.

Úlceras

Una úlcera es una excavación de la superficie de un órgano o tejido que está producido por desprendimiento de tejido necrótico
inflamatorio. Puede ocurrir cuando la necrosis tisular y la inflamación resultante existen sobre o cerca de la superficie. Durante el
estado agudo existe una infiltración polimorfonuclear intensa y dilatación vascular en los bordes del defecto. En la cronicidad los
bordes y la base de la úlcera desarrollan proliferación fibroblástica, cicatrización y acumulación de linfocitos, macrófagos y células
plasmáticas.

2. CRÓNICA
La inflamación crónica es un tipo de inflamación de duración prologada en la cual la inflamación activa, destrucción tisular e intento
de reparación se suceden simultáneamente.

Causas de la inflamación crónica

 Infecciones persistentes de ciertos microorganismos, que pueden ser de toxicidad baja y evocan una respuesta de
hipersensibilidad retardada.
 Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos.
 Autoinmunidad, cuando las reacciones inmunitarias se desarrollan contra los propios tejidos del individuo, desempeñan un
papel importante en varias enfermedades inflamatorias crónicas.

La inflamación crónica se caracteriza por:

 Infiltración por células mononucleares.

 Destrucción tisular por persistencia del agente.
 Intento de curación del tejido dañado por sustitución de tejido conectivo y proliferación de vasos sanguíneos.

Infiltración por células mononucleares

El macrófago es el elemento celular dominante en la inflamación crónica, componente del sistema reticuloendotelial. La semivida de
los monocitos sanguíneos es de 1 día, mientras que la vida de los macrófagos es de varios meses y/o años.
Los monocitos empiezan a migrar a los tejidos extravasculares muy pronto en la inflamación aguda. Cuando éste alcanza el tejido
extravascular se diferencia a un macrófago más grande. Éste puede ser activado por citocinas o endotoxinas bacterianas. Los
macrófagos activados secretan una variedad de productos biológicamente activos que si no se controlan, ocasionan lesión tisular y
fibrosis característica de la inflamación crónica.
En la inflamación crónica persiste la acumulación de macrófagos y está mediada por diferentes mecanismos:

 Reclutamiento de monocitos de la circulación; aquí las quimiocinas son el mayor estímulo para la acumulación de
macrófagos en las reacciones inmunitarias de hipersensibilidad retardada.
 Proliferación local de macrófagos.
 Inmovilización de macrófagos dentro del sitio de inflamación producida por ciertas toxinas y lípidos oxidados.

Los productos de los macrófagos activados sirven para eliminar los agentes agresores tales como microbios y para iniciar el proceso
de reparación y son responsables de una gran parte de la lesión tisular en la inflamación crónica. Así, la destrucción tisular es uno de
los signos distintivos de la inflamación crónica.
El tejido necrótico puede perpetuar la cascada inflamatoria por medio de la activación del sistema de cinina, coagulación,
complemento y fibrinolítico. En las reacciones inmunitarias los linfocitos T pueden destruir directamente las células, y así la
destrucción tisular continuada puede activar la cascada del complemento por diversos mecanismos, así la inflamación aguda y crónica
pueden coexistir en ciertas circunstancias.

Otras células de la inflamación crónica

 Linfocitos, se movilizan en las reacciones inmunitarias mediadas por anticuerpos, los estimulados por antígenos de diferentes
tipos utilizan diversos pared de moléculas de adhesión y quimiocinas para migrar a los sitios de inflamación. Las citocinas de
los macrófagos TNF e IL-1 favorecen el reclutamiento de linfocitos, estableciendo el estadio de persistencia de inflamación.
 Los eosinófilos, su reclutamiento implica extravasación desde la sangre y su migración a los tejidos por un proceso como el
de los demás leucocitos. La eotaxina es especial en el reclutamiento de eosinófilos. Contienen en sus gránulos la “proteína
 básica mayor” que es tóxica para los parásitos, pero también es nociva para las células epiteliales y contribuye al daño tisular
en reacciones inmunitarias.
 Los mastocitos se encuentran distribuidos por el tejido conectivo y también están presentes en la inflamación crónica, además
de que pueden producir citocinas que contribuyen a la fibrosis.
 Los neutrófilos son importantes en la inflamación crónica por la persistencia de bacterias o mediadores inducidos por
macrófagos y linfocitos T.

Inflamación granulomatosa

La inflamación granulomatosa es un patrón distintivo de reacción inflamatoria crónica por acumulación focal de macrófagos que
desarrollan una apariencia semejante al epitelio.
Un granuloma es un foco de infección que consiste en la agregación microscópica de macrófagos que se transforman en células
semejantes a las epiteliales rodeadas por un collar de leucocitos mononucleares.
Existen dos tipos de granuloma diferentes en su patogenia. Los granulomas de cuerpo extraño están provocados por cuerpos extraños
relativamente inertes, se forman en células epitelioides y células gigantes que abarcan el cuerpo extraño. Los granulomas inmunitarios
están producidos por partículas insolubles capaces de inducir una respuesta inmunitaria celular. Cuando la respuesta inmunitaria
produce granulomas, el agente incitante se degrada escasamente o lo hace en forma de partículas. El prototipo de granuloma
inmunitario es el producido por el bacilo de tuberculosis.

Linfáticos en la inflamación

El sistema de vasos y ganglios linfáticos filtra y vigila los fluidos extravasculares.

En las lesiones graves, el drenaje puede transportar el agente ofensor sea químico o microbiano. Los linfáticos pueden inflamarse
secundariamente, lo mismo que los ganglios linfáticos. El aumento del tamaño ganglionar es debido normalmente a hiperplasia de los
folículos linfoides y de las células fagocíticas que tapizan los sinusoides de los ganglios, todo denominado linfadenitis inflamatoria.
Cuando los ganglios linfáticos contienen extensiones de la infección y es grave ocurre la bacteriemia, que transporta los microbios por
el torrente sanguíneo y pueden establecerse en regiones como válvulas cardiacas, meninges, riñones y articulaciones, desencadenando
otra serie de enfermedades.

Efectos sistémicos de la inflamación

 Fiebre, caracterizada por la elevación de la temperatura corporal entre 1 a 4ºC. Se produce en respuesta a unas sustancias
denominadas pirógenas que actúan estimulando la síntesis de prostaglandinas en células vasculares y perivasculares del
hipotálamo. Los productos bacterianos estimulan los leucocitos para liberar citocinas como TNF e IL-1 que aumentan las
ciclooxigenasas que convierten el ácido araquidónico en prostaglandinas. En el hipotálamo, las prostaglandinas estimulan la
producción de neurotransmisores como AMPc que actúan restableciendo el punto de temperatura a un nivel superior. Una
temperatura corporal elevada ayuda a protegerse contra infecciones microbianas; la fiebre induce proteínas de choque
calórico que aumentan las respuestas linfocitarias entre antígenos microbianos.
 Las proteínas de fase aguda que son proteínas plasmáticas sintetizadas en el hígado que sus concentraciones varían
dependiendo la respuesta inflamatoria. La síntesis de estas proteínas en hepatocitos está estimulada por citocinas en especial
IL-6. Muchas de estas proteínas se unen a la pared microbiana y actúan como opsoninas y fijan el complemento.
 La leucocitosis es una característica habitual de las reacciones inflamatorias inducidas por infección bacteriana. Ocurre
inicialmente por liberación acelerada de células por el contingente de reserva posmitótico en la médula ósea, asociándose a
una elevación de neutrófilos inmaduros en la sangre. Así, la salida de leucocitos desde la médula ósea está aumentada para
compensar la pérdida de estas células en la reacción inflamatoria. Las infecciones bacterianas inducen neutrofilia; las
infecciones víricas inducen linfocitosis; las infecciones parasitarias inducen eosinofilia.
 Otra manifestación de la respuesta aguda es el aumento del pulso y de la presión sanguínea; disminución del sudor por
redistribución del flujo sanguíneo desde la piel a los lechos vasculares; escalofríos, enfriamiento, anorexia, somnolencia y el
malestar, generalmente por acción de las citocinas en el cerebro.
 En la sepsis, los organismos y LPS estimulan la producción de enormes cantidades de citocinas. El TNF produce coagulación
intravascular diseminada, la trombosis es el resultado de dos reacciones simultáneas: LPS y el TNF inducen la expresión del
factor tisular en las células endoteliales, lo que inicia la coagulación, disminuyen la expresión de la vía del inhibidor de factor
tisular. Las citocinas producen empeoramiento de la función hepática generando insuficiencia para mantener niveles
adecuados de glucemia debido a falta de gluconeogénesis a partir de glucógeno almacenado. La hiperproducción ON
ocasiona insuficiencia cardiaca dando lugar a un shock hemodinámica. El Síndrome de distrés respiratorio ocurre cuando la
lesión endotelial mediada por neutrófilos permite que el líquido escape de la sangre al espacio aéreo.
Consecuencias de la inflamación defectuosa o excesiva

 La inflamación defectuosa da lugar a una susceptibilidad aumentada ante infecciones y una curación retardada de heridas y
daño tisular.

 La inflamación excesiva es la base de muchas enfermedad humanas. Las alergias y las enfermedades autoinmunes son
trastornos cuya causa fundamental de la lesión tisular es la inflamación.

3. REGENERACIÓN CELULAR Y TISULAR

La regeneración de las células y de los tejidos lesionados implica la proliferación celular, regulada por los factores de
crecimiento y dependiente de la integridad de la MEC. Antes de describir ejemplos de reparación por regeneración, se van a
comentar los principios generales de la proliferación celular y las funciones de la MEC en este proceso.

 CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR

Los restos del tejido lesionado (que tratan de recuperar la estructura normal), las células endoteliales vasculares (para generar
nuevos vasos que aporten los nutrientes necesarios en el proceso de reparación) y fibroblastos (la fuente del tejido fibroso que
forma la cicatriz que rellena los defectos que no se pueden corregir mediante la regeneración. La proliferación está regulada
por unas protepinas denominadas factores de crecimiento lo que determina la calidad del proceso replicativo.
El tamaño normal de las poblaciones celulares viene determinado por el equilibrio entre la proliferación celular, la muerte
celular por apoptosis y la aparición de células recién diferenciadas a partir de las células madre (fig. 2-25). Los procesos
clave en la proliferación celular son la replicación del ADN y las mitosis. La secuencia de acontecimientos que controla estos
dos procesos se denomina ciclo celular.

 CAPACIDADES PROLIFERATIVAS DE LOS TEJIDOS

Tejidos lábiles: Se dividen de forma contínua, entre ellas se encuentran las hematopoyéticas, la mayor parte de los epitelios
celulares de superficie. Estos tejidos pueden regenerarse con rapidez tras la lesión, siempre que se conserve la reserva de
células madre.

Tejidos estables: Las células están en reposo, su capavidad replicativa es mínima, pero pueden regeneran en respuesta a una
lesión o a la perdida de masa tisular. Éste tipo de células constituyen los parénquimas, las células endoteliales, los
fibroblastos y las células musculares lisas. CICATRIZACIÓN DE HERIDAS

Tejidos permanentes: Las células de estos tejidos se consideran diferenciadas de forma terminal y no proliferativas en la vida
posnatal. Se encuentran neuronas y miocardiocitos. Aunque hay evidencias mínimas de su cspacidad replicativa, en la
regenración y reparación celular no son suficientes. En los tejidos permanentes, la formación de cicatriz es el fenómeno que
predomina en la reparación.

 CÉLULAS MADRE

Las células madre se caracterizan por dos propiedades importantes: capacidad de autorrenovación y replicación asimétrica.
Esta última alude a que, cuando una célula madre se divide, una célula hija entra en una vía de diferenciación y da origen a
células maduras, mientras que la otra sigue siendo una célula madre indiferenciada que conserva su capacidad de
autorrenovación, la cual permite a las células madre mantener una población funcional de precursores durante prolongados
períodos de tiempo.

Existen dos tipos de células madre, las C.M Embrionarias o las C.M Adultas, se cree que la función normal de las células ME
es originar todas las células del organismo, mientras que las células madre adultas están implicadas en la homeostasis tisular.

 FACTORES DE CRECIMIENTO
 Una actividad fundamental de los factores de crecimiento es estimular la función de los genes que controlan el crecimiento,
muchos de los cuales se denominan protooncogenes, porque las mutaciones de los mismos causan la proliferación celular
incontrolada característica del cáncer (oncogenia).

• Los factores de crecimiento polipeptídicos pueden actuar de forma autocrina, paracrina o endocrina.
• Los factores de crecimiento se producen de forma temporal en respuesta a un estímulo externo y actúan
mediante la unión a los receptores celulares. Entre las distintas clases de receptores para los factores de
crecimiento se encuentran los que tienen actividad proteína cinasa intrínseca, los acoplados a la proteína G y los
que carecen de actividad cinasa intrínseca.
• Los factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento de
hepatocitos (HGF), se ligan a receptores con actividad cinasa intrínseca, estimulando así una cascada de
acontecimientos de fosforilación a través de las proteínas asociadas a los microtúbulos (MAP) cinasas, que
culminan con la activación de factores de transcripción y la replicación del ADN.
• Los receptores acoplados a la proteína G producen múltiples efectos a través de las vías del AMPc y Ca2+. Las
quimiocinas emplean estos receptores.
• Las citocinas se suelen unir a receptores sin actividad cinasa; estos receptores interaccionan con unos factores
de transcripción citoplásmicos que entran en el núcleo.
• La mayor parte de los factores de crecimiento realizan múltiples efectos, como migración y diferenciación
celular, estimulación de la angiogenia y fibrogenia, además de influir sobre la proliferación celular.

TRASTORNOS HEMODINÁMICOS
Afectan a uno de los 3 componentes principales del aparato cardiovascular: corazón, vasos sanguíneos y la propia sangre
(donde se encuentran proteínas, plaquetas, factores de coagulación, eritrocitos y leucocitos)

Edemas Y Derrames

 Estos trastornos se caracterizan por la acumulación de líquido en los tejidos (edema) o en las cavidades corporales
(derrame).

 El aumento de la presión hidrostática (tiende a sacar el agua) o la reducción de la presión coloidosmótica (mantiene
dentro el agua) alteran el equilibrio y permiten una mayor salida de líquido de los vasos sanguíneos.

 Los líquidos de edema y derrama pueden ser inflamatorios o no.

 Sus exudados, ricos en proteínas se acumulan porque aumenta la permeabilidad vascular

 En edema asociado a inflamación: se localiza en uno o varios tejidos. Cuando ocurre sepsis es generalizado

 En edemas y derrames no inflamatorio: transusado de pocas proteínas. Frecuente en insuficiencias cardíaca y

hepática, nefropatías y trastornos nutricionales graves.

Aumento de la presión hidrostática

 Causado por trastornos que afectan el retorno venoso.

 Puede ser una alteración localizada (ej: trombosis venosa profunda), y el edema será limitado a la parte afectada. En
una alteración sistémica por aumento de la presión venosa (ej: insuficiencia cardiaca congestiva) provoca edemas
diseminados.
 Reducción de la presión osmótica del plasma:

 Se produce etapas sucesivas de edema, menor volumen intravascular, hipoperfusión renal e hiperaldosteronismo 2rio.
Además, la retención de agua y sal por el riñón exacerba la baja concentraciones de proteínas plasmáticas.

 Por síntesis inadecuada--> enfermedades hepática(ej:cirrosis terminal) o malnutrición proteica.

 Por aumento de la perdida de albúmina--> permeabilidad anómala a la albúmina de los capilares glomerulares en el
síndrome nefrótico.

Retención de Sodio y agua:

 Causan un aumento en la presión hidrostática al expandir el volumen del liquido intravascular y también
disminuye la presión coloidosmótica vascular al diluir las proteínas plasmáticas.

 Retención de sal se produce en trastornos renales primarios y trastornos cardiovasculares que causan hipoperfusión
renal, por ej: insuficienca cardiaca congestiva que activa en sistema RAA. En un principio la activación del SRAA es
beneficioso para la enfermedad pero luego causa retención de liquido.

Obstrucción linfática:

 Por traumatismos, fibrosis, tumores infiltrantes y algunos microorganismos pueden alterar los vasos linfáticos y su
proceso de eliminación del líquido intersticial causando linfedema en la parte afectada.

 Se ve en filariasis parasitaria (obstrucción por fibrosos) que causa edema masivo en genitales externos y
extremidades inferiores (elefantiasis).

 En cáncer de mama puede causarse edema importante de las extremidades inferiores.

Morfología del edema

 Microscópicamente, se observa como una aclaración con separación de la matriz extracelular y una leve tumefacción
celular.

 El edema subcutáneo puede ser difuso o más localizado en regiones con presiones hidrostáticas elevadas. Su
distribución se ve influida a menudo por la fuerza de la gravedad (p. ej., aparece en las piernas al estar de pie y el sacro
al tumbarse), característica denominada edema ortostático.

 El edema secundario a disfunción renal tiende a aparecer inicialmente en partes que contienen tejido conjuntivo laxo,
como los parpados.

 En el edema de pulmón, los pulmones tienden a tener dos o tres veces su peso normal, y al corte aparece un líquido
espumoso y sanguinolento (mezcla de aire, edema y eritrocitos extravasados).

 El edema cerebral puede ser localizado o generalizado dependiendo las características y extensión de la lesión. El
encéfalo tumefacto muestra estrechamiento de los surcos y distensión de las circunvoluciones.

 Los derrames trasudados son típicamente pobres en proteínas, transparentes y de color pajizo; una excepción
son los derrames peritoneales causados por bloqueo linfático (derrame quiloso), que pueden ser lechosos debido a la
presencia de lípidos absorbidos del intestino,

 Características clínicas

 El edema subcutáneo es importante, porque apunta a posibles enfermedades cardíacas o renales subyacentes; no
obstante, si es intenso, también puede alterar la cicatrización de las heridas o la erradicación de infecciones.
El edema de pulmón es observado más a menudo en casos de insuficiencia del ventrículo izquierdo; también aparece en
la insuficiencia renal, el síndrome de dificultad respiratoria aguda y las inflamaciones o infecciones pulmonares. La
presencia de edema en los espacios alveolares crea también un entorno favorable a las infecciones bacterianas.

 Los derrames pleurales a menudo acompañan al edema de pulmón y comprometen aún más el intercambio gaseoso,
al comprimir el parénquima pulmonar subyacente.

 Ascitis se deben con más frecuencia a hipertensión portal y son susceptibles de colonización bacteriana,
produciéndose infecciones graves y a veces mortales.

 El edema cerebral puede provocar la muerte; si es intenso, el encéfalo protruye a través del agujero occipital o la
irrigación del tronco del encéfalo resulta comprimida. Ambas situaciones pueden dañar los centros bulbares y causar el
fallecimiento.

 Hiperemia y congestión

 La hiperemia es un proceso activo en el que la dilatación arteriolar provoca aumento del flujo sanguíneo. Los tejidos
afectados se tornan rojos.

 La congestión es un proceso pasivo secundario a una menor salida de sangre de un tejido.

 Por el aumento de la presión hidrostática, la congestión suele seguirse de edema.

 En la congestión pasiva crónica de larga evolución, la hipoxia crónica asociada puede provocar lesión tisular isquémica
y cicatrices. Además, la rotura de capilares también produce pequeños focos hemorrágicos; el catabolismo
consiguiente de los eritrocitos extravasados deja cúmulos residuales y reveladores de macrófagos cargados de
hemosiderina.

Los tejidos congestionados muestran un color azul rojizo oscuro

Congestión pulmonar aguda: Capilares alveolares dilatados, edema septal alveolar y hemorragias intraalveolares
focales.

Congestión pulmonar crónica: La causa es la insuficiencia cardiaca congestiva. paredes engrosadas y fibróticas, presencia
de macrofagos en los alveolos cargados de hemosiderina que se denominan cs de la insuficiencia cardiaca.

Congestión hepática aguda: Vena central y sinusoides distendidos. En el área centrolobulillar se encuentra en el extremo
distal de la irrigación hepática, los hepatocitos aquí pueden sufrir necrosis isquémica, mientras que los periportales,
como estan mas proximos a las arteriolas, solo desarrollan degeneración grasa

Congestión hepática pasiva crónica: Regiones centrolobulillares con color marrón rojizo, y ligeramente hundidas, en
relación con las zonas circundantes de hígado marrón no congestionado (hígado en nuez moscada). Hay macrofagos
cargados con hemosiderina, y necrosis hepatocitica.
 Hemostasia es el proceso de formación de coágulos en zona de lesión vascular. Participan las plaquetas, factores de
coagulación, endotelio.

Secuencia global de la hemostasia

 Vasoconstricción arteriolar: Inmediatamente y reduce el flujo sanguíneo al área. Mediada por mecanismos
neurógenos reflejos, y por la endotelina. Este efecto es transitorio y la hemorragia continua si las plaquetas no se
activan.

 Hemostasia primaria, formación del tapón plaquetario: El endotelio roto expone al vWf y el colágeno. Las plaquetas
activadas cambian de discos redondeados a láminas aplanadas con protuberancias picudas.

 Hemostasia secundaria, depósito de fibrina: En la zona lesionada se expone el factor tisular. Es un gp procoagulante se
encuentra en cs subendoteliales, músculo liso y fibroblastos. El factor tisular se une a lal factor VII y lo activa.

 En los trastornos hemorrágicos hay sangrado excesivo porque los mecanismos son insuficientes para prevenir dichas
pérdidas.

 En los trastornos trombóticos, por el contrario, se forman coágulos sanguíneos indemnes.

 No siempre se cumple la regla. En la coagulación intravascular diseminada hay hemorragia extensa pero debido a
consumo de los factores de coagulación.

La trombina escinde el fibrinógeno circundante para generar fibrina insoluble, creando una mala de fibrina, lo que
también es un potente activador de las plaquetas, aumentando la agregación plaquetaria en la zona de lesión. Esta,
secuencia es la hemostasia secundaria.

 Estabilización y reabsorción del coagulo. La fibrina polimerizada y los agregados plaquetarios se contraen para formar
un tapón permanente solido que impide la hemorragia. En esta fase se ponen en marcha mecanismos contra
reguladores que limitan la coagulación a la zona de lesión y provocan la reabsorción del coagulo y reparación

Plaquetas

 Las plaquetas son esenciales porque forman el tapón primario que sella inicialmente el defecto vascular y proporciona
una superficie que une y concentra los factores de la coagulación activados.

 Las plaquetas son fragmentos de células sin núcleos en forma de disco que desprenden de los megacariocitos de la
medula ósea y alcanzan el torrente sanguíneo. Su función depende de varios receptores de glucoproteinas, un
citoesqueleto contráctil y dos tipos de gránulos citoplasmáticos.

 Los gránulos α tienen la molécula de adhesión selectina P, fibrinógeno, factor V y vWF, así como factores proteínicos
que participan en la cicatrización de heridas como fibronectina, factor plaquetario 4, factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF) y factor de crecimiento transformante β.

 Los gránulos densos contienen ADP y trifosfato de adenosina, calcio ionizado, serotonina y adrenalina.

 Después de una lesión, las ´plaquetas entran en contacto con componentes del tejido subendotelial, como vWF y
colágeno. Al contactar con estas proteínas las plaquetas pasan por una secuencia de reacciones que culmina con
la formación del tapón plaquetario.

 Adhesión plaquetaria. Medida por interacciones con el vWF, que sirve de puente entre la glucoproteina Ib., receptor
de superficie de las plaquetas y el colágeno expuesto. Las carencias genéticas de vWF o GpIb ocasionan trastornos
hemorrágicos.

 Cambio Rápido de la forma plaquetaria. Tras la adhesión, pasan de discos lisos a ‘’erizos de mar’’ picudos con un
incremento de la superficie. Este cambio se acompaña de alteraciones en la glucoproteina IIb/IIa que aumentan su
afinidad por el fibrinógeno y de la translocación de fosfolípidos con carga negativa (especialmente fosfatidilserina) a la
superficie plaquetaria. Los fosfolípidos se unen al calcio y funcionan como zonas de inicio para el ensamblaje de los
factores de coagulación.

 Secreción del contenido de los gránulos. Se produce a la vez que los cambios en la forma, estos dos procesos suelen
englobarse bajo el nombre de: activación plaquetaria. La activación esta desencadena por distintos factores como:
trombina y ADP.

La trombina activa las plaquetas a través de un receptor acoplado a proteínas G denominado receptor activado por
proteasa (PAR).

 La activación plaquetaria y la liberación de ADP generan nuevos ciclos de activación plaquetaria (reclutamiento).

 Las plaquetas activadas producen Tromboxano A2 (TxA2), potente inductor de la agregación plaquetaria.

 El ácido acetilsalicílico inhibe la agregación plaquetaria y tiene un efecto hemorrágico al inhibir la ciclooxigenasa (por
ende, la producciónnde TxA2)

 Agregación plaquetaria:

 El cambio de forma de la glucoproteína IIb/IIIa (Gp IIb/IIIa) permite la unión del fibrinógeno, causando su agregación.
El déficit hereditario de Gp IIb/IIIa provoca Tromboastenia de Glanzmann.

 La oleada inicial de la agregación es REVERSIBLE, pero la activación concomitante de la trombina estabiliza el tapón
plaquetario (al aumentar la activación y la agregación) y promueve la contracción plaquetaria IRREVERSIBLE.

La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina insoluble, creando el tapón hemostático secundario definitivo, en el cual
se encuentran eritrocitos y leucocitos

 Cascada de coagulación

 Consiste en una serie de reacciones enzimáticas amplificadoras que conduce a la formación de un coagulo de fibrina
insoluble.

Calcio se une a residuos de ácido glutámico y-carboxílico presentes en los factores II, VII, IX, y X.

 Reacciones enzimáticas que producen Acido glutámico y- carboxilado utilizan vitamina K como cofactor.
 Tiempo de protrombina (TP): Evalúa función de la vía Extrínseca (VII, X, V, II), se añade factor tisular, fosfolípidos y
calico al plasma y se registra tiempo necesario para que se forme el coagulo de fibrina.

 Tiempo de tromboplastina parcial (TTP): Evalúa función de la vía intrínseca (XII, XI, VIII, X, V, II y fibrinógeno). Se añade
partículas con carga negativa que activan factor XII (Factor de Hageman) junto con fosfolípidos y calcio y se mide tiempo
hasta formar coagulo de fibrina.

 TP y TTP no logran recapitular procesos que conducen a la coagulación in vivo

 Trastornos hemorrágicos moderado o graves asociado a factores V, VII, IX y X

 Susceptibles a trombosis Factor XI

 Complejo factor VIIa/ Factor Tisular es el activador más importante del factor X

 Trombina es más importante de los factores de coagulación

 Trombina convierte directamente el fibrinógeno soluble en monómeros de fibrina que se polimeriza hasta formar
coagulo insoluble y amplifica el proceso de coagulación

 Trombina estabiliza el tapón hemostático secundario mediante la activación del factor XIII que forman puentes
cruzados covalente en la fibrina

Activación plaquetaria. Trombina es un inductor de la activación y agregación plaquetarias gracias a su capacidad de

activar los PAR.

• Efectos proinflamatorios. Los PAR también se expresan en células inflamatorias, endotelio y otros tipos de células.

• Efectos anticoagulantes. La trombina pasa de ser procoagulante a anticoagulante al contactar con un endotelio
normal. Impide que el coágulo se extienda más allá de la zona de lesión vascular.

 Factores que limitan la coagulación

1. Dilución; la sangre que fluye por la zona de lesión aleja los factores de la coagulación activados, que son rápidamente
eliminados por el hígado.

2. La necesidad de fosfolípidos con carga negativa, que, como mencionamos, son aportados fundamentalmente por
plaquetas activadas mediante el contacto con la matriz subendotelial en las zonas de lesión vascular.

Los mecanismos contrarreguladores más importantes son factores expresados por el endotelio indemne adyacente a la
zona de lesión.

La activación de la cascada de la coagulación también desencadena una cascada fibrinolítica que limita el tamaño del
coágulo y contribuye a su posterior disolución. La fibrinólisis se realiza fundamentalmente mediante la actividad
enzimática de la plasmina, que degrada la fibrina e interfiere con su polimerización. La plasmina se genera por el
catabolismo enzimático de su precursor inactivo circulante, el plasminógeno, en una vía dependiente del factor XII, o
bien por activadores del plasminógeno. El activador del plasminógeno más importante es el t-PA; se sintetiza
fundamentalmente en el endotelio y alcanza su máxima actividad cuando se une a la fibrina. t-PA es compuesto
terapéutico muy útil, porque su actividad fibrinolítica se limita en gran medida a las zonas de trombosis recientes. Una
vez activada, la plasmina es, a su vez, controlada estrechamente por factores contrarreguladores, como el inhibidor de la
a 2-plasmina, proteína plasmática que se une a la plasmina libre y la inhibe rápidamente.

ENDOTELIO
 El balance de las actividades anti y procoagulantes determina si se produce inflamación, propagación o disolución del
coagulo. Las cel. endoteliales normales expresan inhibidores de active. Procoagulantes y potencian la fibrinólisis, así
mismo, previenen la trombosis. Si estos factores se dañan o se exponen a fact. proinflamatorios las cel. endoteliales
pierden muchas funciones antitromboticas.

 Efectos inhibidores de plaquetas: Impide el contacto de las plaquetas con el colágeno y vWf subendoteliales y
la agregación plaquetaria. Alteran la actividad de la trombina. PGI2, NO y adenosina difosfatasa son los inhibidores más
importantes de plaquetas.

 Efectos antocoagulantes: Actúa de barrera entre los fac. de coagulación y el factor tisular de la pared de los vasos,
expresa factores que se oponen a la coagulación como son: trombomodulina y el receptor de proteína C endotelial. El
complejo proteína C activada/proteína. S inhibe: la trombina, IXa, Xa, XIa y XIIa. Moléculas como heparina activan la
protrombina III. El TFPI requiere proteína S de cofactor e inhibe: factor tisular y factor VIIa.

 Efectos fibrinolíticos: Las cel. sintetizan t-PA esencial en la vía fibrinolitica.

TRASTORNOS HEMORRAGICOS

 Se dan por defectos 1rioa y 2rios de las paredes d los vasos, plaquetas o fac. de coagulación.

 Hemorragias masivas: suelen ser mortales y se asocian a rotura de vasos grandes como la aorta y enf. Como marfan,
aneurisma de aorta abdominal e infarto al miocardio.

 Defectos leves de coagulación: cuando hay sobrecarga hemostática como cirugía, parto, menstruación, enf. De von
willebrand, uremia y consumo de ac. Acetilsalicílico.

 Entre estos dos extremos están los déficits de fac. de coagulación como la hemofilia.

PRINCIPIOS GENERALES RELACIONADOS CON HEMORRAGIA Y SUS CONSECUENCIAS

 Alteraciones de hemostasia primaria (enf. de vWf o defectos de plaquetas): se manifiestan por peq. hemorragias en la
piel o mucosas como petequias y purpura, así como también por epistaxis, hemorragia digestiva, menorragia y
hemorragia intracerebral (puede ser mortal).

Alteraciones de la hemostasia secundaria: (defectos de los factores de la coagulación):

Hemorragias de partes blandas (p. ej., músculo) o articulaciones (características de la hemofilia). Puede haber
hemorragias intracraneales.

 Alteraciones generalizadas con afectación de vasos pequeños: a menudo se manifiestan por «púrpura palpable» y
equimosis.

 Equimosis (o cardenales) son hemorragias de 1 a 2 cm de tamaño.

 Hematoma: masa de sangre palpable, creada por extravasación de sangre desde la púrpura y equimosis.
Característicos de trastornos sistémicos que dañan los pequeños vasos o que provocan fragilidad de los vasos.

 Relevancia clínica de la hemorragia viene dada por: Volumen, la velocidad a la que se produce y su localización.

 Perdidas mayores a 20% del volumen pueden provocar shock hemorrágico (hipovolémico.

 Hemorragia intracraneal aumento de la presión intracraneal, compromiso de la irrigación herniación del tronco del
encéfalo.

 Pérdidas sanguíneas externas crónicas o recidivantes (úlcera péptica o sangrado menstrual)  pueden causar anemia
ferropénica.
 TROMBOSIS

Anomalías que causan trombosis

1. Lesión endotelial

2. Estasis o flujo sanguíneo turbulento

3. Hipercoagulabilidad de la sangre (la denominada tríada de Virchow)

LESIÓN ENDOTELIAL

 La lesión endotelial provoca activación plaquetaria. Subyace a la formación de trombos en el corazón y la

circulación arterial.

 Trombos ricos en plaquetas: cardíacos y arteriales.

 Adhesión y activación plaquetarias requisito para la formación de trombos situaciones de alt

La activación o disfunción endotelio es el cambio de expresión génica del endotelio por otro que resulta protrombótico
(desencadena formación de trombos). Este cambio se puede producir gracias a lesiones físicas, organismos infecciosos,
flujo sanguíneo anómalo, mediadores de la inflamación, alteraciones metabólicas (hipercolesterolemia y
homocisteinemia), toxinas absorbidas del humo del tabaco y en la inflamación del endotelio.

 Alteraciones protombóticas:

 Cambios procoagulantes. Las cels. Activadas por citoquinas regulan a la baja expresión de trombomodulina ( modula
la actividad de la trombina) esto produce que haya una activación mantenida de la trombina se estimulan las plaquetas
y se potencia la inflamación a través de los PAR expresados en plaquetas y cels. Inflamatorias. Además el endotelio
inflamado regula la baja expresión de la proteína C y el inhibidor de la proteína de factor tisular por lo tanto se
promueve el estado procoagulante.

 Efectos antifribinolíticos. Cels activadas secretan inhibidores del activador del plasminógeno se limita la fibrinólisis. Y
producen la baja expresión de t-PA.

 Alteraciones del flujo sanguíneo:

El flujo sanguíneo es laminar. El flujo turbulento( turbulencia) contribuye a la trombosis arteriales y cardiacas y forma
contracorrientes que contribuyen a zonas de estasis local (principal contrabuyente en el desarrollo de trombos
venosos). La estasis y la turbulencia promueven la activación endotelial, alteran el flujo laminar y ponen a las plaquetas
en contacto con el endotelio e impiden la retirada y dilución de los factores coagulantes activados.

 Ejemplos donde se altera el flujo sanguíneo: 1) las placas ateroescleróticas exponen vWF y factor tisular subendolelial
además causan turbulencia. 2)Los aneurismas provocan estasis local. 3) los infartos agudos de miocardio  áreas de
miocardio no contráctil, aneurismas cardiacos se asocian con estasis y alteraciones del flujo. 4)la estenosis reumática de
la válvula mitral resulta en dilatación de la aurículaizqestasis 5) policitemia verdadera  hiperviscosidad aumenta la
resistencia al flujo estasis pequeños vasos. 6) drepanocitosis, impide el flujo sanguíneo en los vasos pequeñosestasis.

 Hipercoagulabilidad (trombofilia): grandes rasgos como cualquier trastorno de la sangre que predisponga a las
trombosis. Este resulta importante en trombosis venosas y se clasifica en primaria (genética: mutaciones puntuales en el
gen del factor 5 y de la protrombina) y secundaria (adquirida).

Cerca del 2-15% de las personas blancas presentan una mutación de un solo nucleótido en el factor V que se denomina
factor V de Leiden. Resulta de una sustitución de glutamina por arginina en el aminoácido 506 que vuelve al factor V
resistente a la escisión por la proteína C, perdiéndose un mecanismo antitrombótico.

 Cambio de un solo nucleótido (G20210A) en la región 3’ no traducida del gen de protrombina.

 Concentraciones elevadas de homocisteína contribuyen a la trombosis venosa y arterial. El déficit hereditario de
cistatiotina B-sintetasa causa un aumento notable de la homocisteína. Se cree que sus efectos protrombóticos podrían
deberse a enlaces tioester formados entre metabolitos de la homocisteína y distintas proteínas incluido el fibrinógeno.

 Causas hereditarias infrecuentes de hipercoagulabilidad son la carencia de antitrombina III, proteína C y S.

Hay que tener en cuenta las causas hereditarias de hipercoagulabilidad en pacientes menores de 50 años que se
manifiestan con trombosis, incluso aunque estén presentes otros factores de riesgo adquiridos.

 La trombosis adquirida suele ser multifactorial, siendo los factores más importantes la estasis o lesión vascular.

 El uso de anticonceptivos orales y el estado hiperestrogénico de la gestación probablemente causen aumento de la

síntesis hepática de factores de coagulación.

 En el cáncer hay liberación de varios procoagulantes.

 La hipercoagulabilidad observada con la edad avanzada podría deberse a una reducción de la producción de PGI2.

SÍNDROME DE TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA

La TIH aparece tras la administración de heparina no fraccionada que podría inducir la aparición de anticuerpos que
reconocen complejos de heparina y factor 4 plaquetario en la superficie de las plaquetas. La unión de estos anticuerpos
a las plaquetas condiciona su activación, agregación y consumo. Este efecto sobre las plaquetas y el daño endotelial
inducido por la unión de anticuerpos se combinan para provocar un estado protrombótico.

SÍNDROME POR ANTICUERPOS FOSFOLIPÍDICOS

 Manifestaciones clínicas: trombosis, abortos a repetición, vegetaciones de válvulas cardíacas y trombocitopenia.

Según el lecho vascular implicado puede haber ACV, embolia pulmonar, infarto intestinal, etc.

 Este síndrome es una casa de microangiopatía renal (conduce a Insuficiencia renal).

 Las moléculas que se sospechan que son objetivos de los anticuerpos incluyen la B2-glucoproteína I, una proteína
plasmática asociada con las superficies de células endoteliales y trofoblastos y la trombina. Se ha propuesto que in vivo,
estos anticuerpos se unen estas proteínas, induciendo un estado de hipercoagulabilidad. Aunque in vitro se ha visto que
los anticuerpos interfieren con los fosfolípidos, y por tanto inhiben la coagulación.

 Este síndrome tiene una forma primaria y secundaria. Las personas con enfermedades inmunitarias conocidas, se
consideran con un SAF secundario. En el primario los pacientes solo presentan manifestaciones clínicas de
hipercoagulabilidad y carecen de datos de trastornos autoinmunitarios.

El tratamiento se basa en anticoagulación e inmunosupresión.

 Los anticuerpos fosfolípidos se asocian con loa diátesis trombotica, pero no necesariamente implica que va a
desarrollar el síndrome. Se encuentran en el 5-10% de las personas sanas.

MORFOLOGÍA

 Los trombos arteriales y cardiacos suelen darse en áreas de turbulencia o lesión, los trombos venosos se dan en
lugares de estasis. Tanto venoso como arterial, los trombos se propagan hacia el corazón, esta propagación es más débil
y es susceptible a causar embolias.

 Líneas de Zahn: depósitos claros de plaquetas y fibrina alternando con capas más oscuras con numerosos eritrocitos.
Solo se dan en sangre que fluía, por lo que diferencia los coágulos pre y post mortem.

 Trombos murales: aquellos que se producen en cavidades cardiacas (por arritmias, miocardiopatías, infarto) o en la luz
de la aorta (por placas ateroescleróticas, úlceras).
 Trombos arteriales: oclusivos. Orden de frecuencia: arterias coronarias -> cerebrales -> femorales. Formados por
plaquetas, fibrina, eritrocitos y leucocitos degenerados.

 Trombosis venosa (flebotrombosis): tienen más eritrocitos y relativamente pocas plaquetas (trombos rojos o de
estasis). Son firmes y unidos a la pared del vaso, contienen líneas de Zahn. Las venas de las piernas son las más
afectadas (90%), también en plexo periprostático, ovárico, uterino y en vena porta.

 Coagulo post mortem: gelatinosos, no líneas de Zahn, depósitos rojos en su porción inferior, porción superior de color
amarillo (grasa de pollo) y no se suelen unir al endotelio vascular.

 Los trombos cardiacos o vegetaciones pueden darse por bacterias (endocarditis infecciosa), por estados de
hipercoagulacion (endocarditis trombotica no bacteriana) o por lupus (endocarditis de Libman-Sacks).

EVOLUCION DEL TROMBO

En caso de supervivencia del paciente ante el trombo ocurren 4 procesos:

 Propagación: los trombos acumulan más plaquetas y fibrina.

 Embolia: los trombos se desprenden y migran.

 Disolución: resultado de la fibrinólisis.

Si se sobrevive al rombosisis inicial, luego se pasa por una oripagación, embolia, disolución y organización y
recanalización. En está última etapa, se forman capilares y aparecen células de músculo liso y fibroblastos. Los trombos
pueden infectarse cuando hay bacteriema (pudiendo produje aneurisma micótico) o sufrir una digestión enzimática en
su centro.

Los trombos son motivos de atención clínica cuando obstruyen arterias, venas o generan émbolos. Los venosos
producen dolor, edema y pueden llevar a embolia pulmonar. Los arteriales también pueden causar una embolia, pero su
problema clínico principal es ocluir un vaso importante.

Trombosis venosa o flebotrombosis: Ocurren mayormente en las venas de la pierna; los superficiales suelen ser en las
safenas produciendo varices y no suelen producir embolia, pero sí úlceras varicosas. En cambio, en la profunda sí suelen
producir embolias. Un 50% de las trombosis son asintomáticas debido a la apertura de nuevos canales venosos. La
trombosis venosa profunda se asocia a estados de hipercoagubilidad, que pueden estar dados por: inmovilización, edad
avanzada, reposo en cama, traumatismos, cirugía, quemaduras, gestación, tumores (factores relacionados como VIII,
factor tisular y coagulantes como mucina que llevan al síndrome de Trousseau o tromboflebitis migratoria). En cambio,
la arteriosclerosis, infarto al miocardio, cardiopatía reumática predisponen a trombosis arterial. Las embolias de riñón,
encéfalo y bazo son probables. Triada de Virchow para trombosis: lesión endotelial + alteración flujo sanguíneo +
hipercoagubilidad.

Coagulación Intravascular Diseminada

-No es una enfermedad específica, sino la complicación de un gran número de trastornos asociados con activación
sistémica de la trombina y provoca la formación diseminada de trombos en la microcirculación.

-Estos trombos pueden causar insuficiencia respiratoria difusa y disfunción de órganos (encéfalo, riñones, pulmones y
corazón)

-Gastan factores de coagulación y plaquetas y activan mecanismos fibrinolíticos.

-Pueden conllevar a catástrofes hemorrágicas como accidente cerebrovascular hemorrágico o shock hipovolémico.

Embolia

-Masa intravascular desprendida, sólida, líquida o gaseosa, transportada por la sangre desde su punto de origen a uno
distinto, a menudo causando disfunción o infarto tisular.

-La mayoría son trombos desprendidos. (Tromboembolia)

-Los émbolos viajan por la sangre hasta encontrarse con vasos demasiado pequeños para permitir su avance, causando
una oclusión vascular parcial o complete.

-Se pueden alojar en cualquier lugar del árbol vascular y causan distintos daños de acuerdo al tamaño y la posición del
émbolo impactado.

Embolia de Pulmón

-Se originan en trombosis venosas profundas y son la forma más frecuente de enfermedad tromboembólica.

-2-4/1000 pacientes hospitalizados, y causa unas 100,000 muertes al año en Estados Unidos.

-95% origina como Trombosis Venosa Profunda (TVP) de las piernas.

-Los trombos fragmentados de TVP se transportan por las venas de mayor calibre hacia el lado derecho del corazón
hasta que se atascan en la vasculatura arterial pulmonar.

-El émbolo puede ocluir la arteria pulmonar principal y disponerse en silla de montar. (Hay diferentes posiciones y
arterias de menor calibre que pueden ser ocluidas también.

-Paciente que ha sufrido embolia pulmonar tiende a sufrirla más veces.

Embolia Paradójica: émbolo atraviesa defectos interauricular o interventricular y pasa a la circulación arterial sistémica.

-60-80% de los émbolos pulmonares son silentes y con el tiempo se organizan en una especie de telaraña en la pared del
vaso.

-Cuando un émbolo ocluye 60% o más de la circulación puede causar muerte súbita por insuficiencia cardíaca derecha
(Cardiopatía pulmonar)

-Obstrucción de arterias de mediano tamaño con ruptura causa hemorragias pulmonares pero no infartos a menos que
el flujo de ambas arterias pulmonares y bronquiales esté comprometido en el cual sí hay infarto. (Si se afectan las
pulmonares, las bronquiales irrigan y viceversa, pero si ambas están comprometidas se da el infarto.)

-Múltiples émbolos pueden causar hipertensión pulmonar e insuficiencia del ventrículo derecho.

Tromboembolia Sistémica
-Mayoría de los émbolos sistémicos provienen de trombos murales intracardíacos, de los cuales 2/3 causan infartos del
ventrículo izquierdo y la otra parte causan dilatación de la aurícula izquierda y fibrilación auricular.

-Los émbolos arteriales, a diferencia de los venosos, se alojan en las extremidades inferiores (70%) o el encéfalo (10%), y
otros como riñón, intestino, bazo, etc.

-Las consecuencias depende de la vulnerabilidad de los tejido a isquemia, el calibre del vaso ocluido y la
presencia o ausencia de vascularización colateral infarto tisular.

 El 80% de los émbolos sistémicos provienen de trombos intracardíacos.

 Los émbolos arteriales se desplazan a muy distintas zonas (extremidades inf., encéfalo, intestino, bazo, riñones, y
extremidades sup.), a diferencia de los émbolos venosos, que en su gran mayoría se alojan en el pulmón.

 Las consecuencias de los émbolos sistémicos dependen de: la vulnerabilidad de los tejidos afectados a la isquemia, el
calibre del vaso ocluido y la presencia o ausencia de vascularización colateral. Por lo general el resultado es infarto
tisular.

Embolia grasa y medular:

 Los émbolos de grasa y médula son hallazgos accidentales muy frecuentes en las reanimaciones
cardiopulmonares enérgicas, y probablemente carezcan de consecuencias clínicas.

 Síndrome de embolia grasa: hace referencia a la minoría de pacientes que llega a estar sintomático: insuficiencia
pulmonar, síndromes neurológicos, anemia (agregación d eritrocitos y/o hemólisis) y trombocitopenia. Esta última se
atribuye a la adhesión de las plaquetas a los glóbulos de grasa y posterior agregación o secuestro esplénico, también se
asocia con exantema.

 En la patogenia de este síndrome de embolia grasa probablemente participen la obstrucción mecánica y el daño
bioquímico. Los microémbolos de grasa y los agregados de eritrocitos y plaquetas asociados pueden ocluir la
microvasculatura pulmonar y cerebral. La liberación de ácidos grasos libres de los glóbulos de grasa causa lesiones
tóxicas locales al endotelio, y la activación de plaquetas y reclutamiento de granulocitos completan el daño vascular.

Embolia gaseosa:

 Burbujas de gas dentro de la circulación que se unen y forman masas espumosas que obstruyen el flujo vascular y
causan lesiones isquémicas distales.

 Síndrome de descompresión: se produce cuando una persona experimenta un descenso brusco de la presión
atmosférica.

 Población en riesgo de este síndrome: buceadores con botella, submarinistas a grandes profundidades,
trabajadores de construcción subacuática, y personas que viajan en aviones no presurizados con ascenso rápido.

 Cuando se respira aire a alta presión, como en el caso de los submarinistas, se disuelven grandes cantidades de gas en
la sangre y los tejidos.

 Aeroembolia o enfermedad por descompresión: formación rápida de burbujas de gas que afectan a los músculos y en
articulaciones provocando dolor.

 Burbujas en vasculatura de pulmones: edema, hemorragia y atelectasias o enfisema local  asfixia.

 Enfermedad de los cajones: forma crónica del síndrome de descompresión. Persistencia de émbolos de gas en el sist.
Esquelético (fémur, tibia y húmero más frecuentes) causa varios focos de necrosis isquémica.
 Embolia de líquido amniótico

 Es la quinta causa de mortalidad materna en todo el mundo, provoca trastornos neurológicos permanentes en el 85%
de los que sobreviven.

 El inicio de esta embolia se caracteriza por disnea grave brusca, cianosis y shock, seguidos de alteraciones como
cefalea, convulsiones y coma.

 Si se sobrevive la crisis inicial, la embolia se sigue con un edema de pulmón y coagulación diseminada en los vasos.

 La muerte de esta embolia puede deberse a la activación química de los factores de coagulación y componentes del
sistema inmune innato por las sustancias del liquido amniótico. NO POR LA OBSTRUCCION MECANICA por los restos
amnióticos.

INFARTO
o Es un área de necrosis isquémica causada por la oclusión de la vascularización arterial o drenaje venoso.
o Es causa frecuente e importante de enfermedad clínica. 40% de todas la muertes en Estados Unidos es causada
por enfermedades vasculares.
o En la mayoría de los infartos existe trombosis o embolia arterial.
o Causas menos frecuentes del infarto son el vasoespasmo local, hemorragia en una placa ateromatosa o
compresión extrínseca de los vasos.

Morfologia de los infartos

o Los infartos se clasifican según su color y la presencia o ausencia de infección. Son rojos (hemorrágicos) o
blancos (anémicos) y sépticos o esteriles.
o los infartos rojos se producen por oclusiones venosas, en tejidos laxos y esponjosos donde se acumula la
sangre, en tejidos de circulación doble, en tejidos previamente congestionados con drenaje venoso lento y
cuando se restablece el flujo de una zona de oclusión arterial previa y necrosis.
o Los infartos se clasifican según su color (rojos/hemorrágicos o blancos/anémicos) y la presencia o ausencia de
infección (sépticos o estériles).
o infartos rojos se producen con oclusiones venosas; en tejidos: laxos y esponjosos; con circulación doble;
previamente congestionados por drenaje venoso muy lento; restablecimiento de flujo en zona de oclusión
arterial previa y necrosis.
o infartos blancos aparecen con oclusiones arteriales en órganos sólidos con circulación arterial terminal. Los
infartos tienden a adoptar forma de cuña, con el vaso ocluido en el vértice y la base formada por la periferia del
órgano.
o Característica histológica dominante del infarto es la necrosis coagulativa isquémica.
o el encéfalo es la excepción, pues los infartos del snc resultan en necrosis licuefactiva.
o infartos sépticos se producen en caso de embolia de vegetaciones infectadas de válvulas cardíacas o cuando los
microbios colonizan el tejido necrótico. Se convierte en un absceso, con reacción inflamatoria mayor.

Factores que influyen en el desarrollo del infarto

o Anatomía de la vascularización. La existencia de una irrigación sanguínea alternativa es el determinante más
importante de la aparición o no de lesiones tisulares en caso de oclusión de una vaso. (hace relativamente
resistente al infarto a este tipo de tejidos).
o Velocidad de la oclusión. Las oclusiones de desarrollo lento tienen menos probabilidades de causar infarto,
porque dejan tiempo para la creación de vías de perfusión colaterales.
o Vulnerabilidad del tejido a la hipoxia. Ej: Neuronas: 3-4 mins; Miocardiocitos: 20-30 mins; Fibroblastos: muchas
horas.
o Hipoxemia. Aumenta la probabilidad y la extensión del infarto.
Shock
o Es un estado en el que un gasto cardiaco reducido o una disminución del volumen sanguíneo circulante eficaz,
altera la perfusión tisular y provoca hipoxia celular. Tiene 3 causas:
o Cardiogeno: Resultado de un gasto cardiaco bajo, secundario a una insuficiencia de la bomba miocardica.
Posibles causas incluyen infarto, arritmias, compresión extrínseca y obstrucciones.
o Hipovolemico: Secundario a gasto cardiaco bajo debido a una reducción del volumen sanguíneo. Posibles
causas incluyen hemorragias masivas o pérdida de líquido por quemaduras graves.
o Asociado con inflamación sistémica: Puede estar desencadenado por varias agresiones, especialmente
infecciones microbianas, quemaduras, traumatismos y pancreatitis. Las características patogénicas más
comunes es una oleada masiva de mediadores inflamatorios procedentes de células del sistema inmune
innato y adaptativo, dando como resultado vasodilatación arterial, extravasación vascular, y remanso de
sangre venosa. Esto trae como consecuencias hipoperfusion tisular, hipoxia celular y alteraciones
metabólicas que pueden llevar a una disfunción orgánica, y posteriormente a un fallo multiorganico. Los
diversos desencadenantes de este shock producen hallazgos clínicos similares, llamados síndrome de reacción
inflamatoria sistémica.
Patogenia del shock séptico

Principal causa de muertes en cuidados intensivos

o Producido con mayor frecuencia por bacterias gram (+), seguido de gram (-) y hongos.
o Las diversas células del sistema inmune reconocen varias sustancias derivadas de microorganismos y son
activadas por ellas.
o Al activarse, se desencadenan varias respuestas inflamatorias que llevan al shock séptico y disfunción
multiorganica.
o Los factores principales de la fisiopatología del shock séptico son:
o Respuestas inflamatorias y antiinflamatorias: En sepsis, distintos elementos de la pared celular se unen a
receptores del S.I innato.
Respuestas inflamatorias y antiinflamatorias
• En sepsis: distintos elementos de pared microbiana se unen a células del sistema inmunitario innato ->
respuestas pro-inflamatorias.
• Receptores de tipo “señuelo” (TLR) -> iniciadores de la inflamación en sepsis.
• TLR: Reconocen los PAMP, receptores acoplados a proteína G.
• Proteina G -> detecta pépticos bacterianos, proteínas NOD1 y NOD2.
• Cs inmunitarias innatas entonces producirán -> TNF, IL1, INFgamma, IL12 e IL8.
• También se produce EROS, prostaglandinas y PAF -> llevan a cs endoteliales a expresar moléculas de
adhesión y estimulan mas producción de citocinas y quimiocinas.
• Cascada del complemento también se activa por elementos microbianos directamente y a través de la
plasmina. Se producen anafilotoxinas, opsoninas y fragmentos quimiotácticos.
• Microbianos pueden activar factor XII de coagulación y alterando el endotelio. Trombina-> aumenta
inflamación activando protestas en cs inflamatorias.
• Estado hiperinflamatorio -> mecanismos inmunodepresores contrarreguladores -> cs inmunitarias innatas
y adaptativas participan -> pacientes inmunodeprimidos y con hiperinflamación.
• Mecanismos en supresión inmunitaria: de citocinas proinflamatorias (Th1) a antiinflamatorias. (Th2);
producción de mediadores antiinflamatorios, apoptosis de linfocitos, inducción de anergia.
Activación y lesión del endotelio.
• Proinflamación y activación de cs endoteliales por sepsis -> extravasación vascular general y edema
tisular.
• Citocinas inflamatorias distienden uniones entre cs endoteliales -> liberación de contenido -> edema rico
en proteínas -> impedimento de percusión tisular.
• Endotelio activado lleva a aumento de NO y otros mediadores vasoactivos (C3a, C5a y PAF…) que llevan a
relajación del músculo liso vascular e hipotensión sistémica.

Inducción de un estado procoagulante: la alteración de la coagulación produce coagulación vascular

diseminada en la mitad de los pacientes sépticos.
Las citocinas proinflamatorias aumentan la producción de factor tisular (por monocitos y células
endoteliales) y reducen la generación del inhibidor de la vía del factor tisular, trombomodulina y proteína C.
A su vez, amortiguan la fibrinólisis al aumentar el inhibidor-1 del activador de plasminógeno.
Extravasación vascular y edema tisular producen estasis y reducen la retirada de los factores de coagulación
activados, esto activa la trombina a nivel sistémico y el depósito de trombos ricos en fibrina en pequeños
vasos.
En la coagulación intravascular diseminada, la reducción de factores de coagulación y plaquetas producen
sangrado y hemorragias.
Anomalías metabólicas:
o En los pacientes sépticos hay resistencia a la insulina, lo que provoca hiperglicemia.
o tnf-1, il-1, glucagón, hormona del crecimiento, glucocorticoides y catecolaminas inducen gluconeogenia.
o citocinas proinflamatorias suprimen la liberación de insulina, y provocan la resistencia a esta al alterar el
transportador glut-4.
o la hiperglicemia recude la actividad de neutrófilos y causa aumento de moléculas de adhesión en células
endoteliales.
o en la sepsis inicialmente se aumenta de forma aguda la producción de glucocorticoides, que se sigue de
insuficiencia suprarrenal; tras esto se produce la reducción de síntesis de glucocorticoides, ya sea por necrosis
suprarrenal secundaria a diseminación intravascular diseminada.
o hipoxia celular y menor fosforilación oxidativa producen acidosis láctica.
Disfunción de órganos: hipotensión sistémica, edema intersticial y trombosis de pequeños vasos provocan
hipoxia y los tejidos no pueden utilizar los nutrientes que les llegan.
o Altos niveles de citosinas y mediadores secundarios reducen la contractilidad miocárdica, el gasto cardíaco, y la
mayor permeabilidad vascular y lesión al endotelio, pueden provocar el síndrome de dificultad respiratoria
aguda. En última instancia, la suma de estos factores provoca insuficiencia de múltiples órganos.
o La gravedad y el pronóstico del Shock séptico depende de: extensión y virulencia de la infección, el estado
inmunitario, presencia de otras enfermedades, y el patrón y grado de producción de mediadores.
o Tratamiento: uso de antibióticos de amplio espectro, liquidos intravenosos, vasopresores y oxígeno.
o Los superantígenos inducen liberación de citosinas por linfocitos T, que causan el síndrome del shock tóxico,
similar al Shock séptico.
Fases del shock
o Fase no progresiva inicial: se activan mecanismos compensadores reflejos y se mantiene la perfusión.
o Fase progresiva: se caracteriza por hipoperfusión tisular, aparición de deterioro circulatorio, desequilibrio
metabólico (incluida la acidosis láctica).
o Fase irreversible: la supervivencia es imposibles, aunque se corrijan las alteraciones hemodinámicas.
o Al inicio de la fase no progresiva mecanismos neurohormonales ayudan a mantener la presión, como:
Barorreceptores - Liberación de catecolaminas - Liberación de ADH - Activación del eje Renina-angiotensina -
Estimulación simpática - Esto trae como efecto neto: Taquicardia, vasoconstricción periférica, y conservación
renal de líquido.
o Ante deficiencia de oxígeno, la respiración anaerobia sustituye a la aerobia, produciendo ácido láctico en
cantidades excesivas. La reducción subsiguiente de pH tisular amortigua la respuesta vasomotora, por lo que las
arteriolas se dilatan.
o El remanso periférico empeora el gasto cardíaco.
o El remanso periférico pone a las células endoteliales en riesgo de desarrollar lesiones anónicas, por lo que se da
una coagulación intravascular diseminada (hipoxia generalizada y órganos vitales afectados).
o La lesión celular generalizada refleja salida de enzimas lisosómicas, agravando el estado de shock.
o Si el intestino isquémico permite que la flora intestinal llegue a la circulación, puede resultar un shock séptico.
o En el shock hipovolémico y el cardiogénico: hipotensión, puso rápido y débil, taquipnea, piel cianótica, fría y
húmeda.
o En el shock séptico: piel caliente y enrojecida por vasodilatación periférica.
o En casos graves de shock (segunda fase) se presenta insuficiencia renal, anuria por necrosis tubular y
desequilibrios importantes de electrolitos.
o El shock tiende a verse complicado por coagulopatías (especialmente de origen séptico y traumático).
o Más del 90% de los pacientes jóvenes sin otras enfermedades sobreviven al shock hipovolémico con el
tratamiento apropiado; contrario al shock séptico y al cardiogénico asociado a infarto de miocardio extenso
(ambos de alta mortalidad).