“INMUNO-ONCOLOGÍA:

INFLUENCIA DE LA
RESPUESTA INMUNE SOBRE
LA PROGRESIÓN TUMORAL"
SEMINARIO INMUNOLOGÍA

INTEGRANTES Y CÓDIGOS:

➢ Arbulú Fernández, Ana Lucía -2018124256

➢ Casiano Celis, Ana Valeria – 2018113979
➢ Delgado Rojas, Alexia Fernanda –
2017222285
➢ Deza Guzmán, Angie Yomaira - 2018115023
➢ Villa Deza, Brítany Grisel 2018114283
 INTRODUCCIÓN

Nuestro sistema inmunitario está constantemente vigilando la aparición de

presencias extrañas. Cuando un tumor se origina, sus mutaciones lo hacen ya
diferente al resto de nuestras células y las defensas luchan por eliminarlo. Pero
en algún momento dado pueden fracasar, porque el cáncer busca caminos para
librarse de ellas. Aunque el papel de nuestras defensas contra el cáncer se
conoce desde finales del siglo XIX, ha sido en los últimos años cuando la
inmunoterapia se ha consolidado como la nueva gran esperanza contra el
cáncer.

Las terapias tradicionales contra el cáncer incluyen cirugía, radiación y

quimioterapia, que generalmente son enfoques no específicos. La inmunoterapia
contra el cáncer es un tipo de tratamiento contra el cáncer que ayuda al sistema
inmunitario a combatir el cáncer, representa un ejemplo permanente de medicina
de precisión: los inhibidores del punto de control inmunitario apuntan con
precisión a los puntos de control; los linfocitos infiltrantes de tumores, las células
TCR y las células T CAR eliminan con precisión las células cancerosas mediante
el reconocimiento de antígeno tumoral; y las vacunas contra el cáncer están
hechas de células dendríticas derivadas de pacientes, ADN o ARN de células
tumorales o virus oncolíticos, ofreciendo así un tipo de medicina personalizada.

La reciente aprobación de la FDA de los inhibidores del punto de control

inmunitario y los linfocitos T que expresan receptores de antígenos quimérico
(CAR T) para la terapia contra el cáncer significa un éxito sin precedentes en la
inmunoterapia contra el cáncer. La inmunoterapia contra el cáncer no habría
alcanzado un hito sin avances en el área de la inmunología del cáncer. Durante
el desarrollo del tumor, el sistema inmunitario se involucra constantemente con
las células tumorales, que se someten a tres fases: eliminación, equilibrio y
escape. Las cuáles serán revisadas en el presente informe.
 OBJETIVOS

Conocer acerca de la influencia de la respuesta inmune sobre la

progresión tumoral.

Entender acerca del ciclo inmune del cáncer.

Comprender acerca de la inmunoterapia.

 MARCO TEORICO

Para que el Sistema Inmune pueda establecer una respuesta inmune antitumoral

eficaz, el requisito imprescindible es que el tumor sea detectable como un

elemento extraño, que porte unas señas de identidad que sean distintas de las

que existen en el organismo. A estas señas de identidad propias del tumor, que

no dejan de ser moléculas tumorales de características proteicas, se las

denomina "antígenos tumorales" y se pueden clasificar en tres tipos diferentes:

1. neoantígenos o antígenos específicos del tumor (TSA de las siglas en inglés

Tumor Specific Antigens), 2. antígenos asociados a tumor (TAA de las siglas en

inglés Tumor Associated Antigens),

En el proceso de inicio y progresión de un cáncer, las alteraciones en la

replicación y reparación del DNA en

las células tumorales suponen la

adquisición de mutaciones que, en

caso de alterar la secuencia de los

exones en los genes, darán lugar a

proteínas anómalas a las que el

Sistema Inmune es potencialmente

sensible. Aunque la mayoría de las

mutaciones más relevantes en cáncer

son conocidas por su papel iniciador y

transformador en el tumor, así como

por su papel predictivo de respuesta a inhibidores específicos como es el caso

de las dianas terapéuticas, la gran mayoría de estos antígenos mutados

presentes en un tumor son mutaciones cuyo papel en la biología del tumor no es

esencial, y por tanto se las denomina mutaciones pasajeras. Estas mutaciones

somáticas, dado que tan solo se encuentran en las células tumorales, y que son

TSA, son los antígenos menos susceptibles de tolerancia inmunológica, y, por

tanto, se representan como los objetivos más visibles para el Sistema Inmune en

su tarea de eliminar células tumorales5. A pesar de la gran antigenicidad de los

neoantígenos, su inmunogenicidad está determinada por la capacidad de las

células presentadoras de presentar estos neoantígenos de forma eficaz. Existen

modelos informáticos que predicen la presentación de los neoantígenos

basándose en la inmunogenicidad de segmentos similares de aminoácidos

presentes en otras proteínas (péptidos). Sin embargo, estos modelos han sido

desarrollados fundamentalmente para la predicción de presentación en el

contexto del complejo mayor de histocompatibilidad tipo I (MHCI). Y las células

presentadoras hacen el priming de los linfocitos TCD4 en un contexto MHCII, un

sistema de presentación para el que existe menor experiencia en los modelos de

predicción de presentación. Sin embargo, el mejor indicador de la

inmunogenicidad de un tumor es la carga antigénica o mutacional (mutaciones

somáticas no sinónimas). De hecho, los tumores con mayor carga mutacional

son aquellos en los cuales existen factores ambientales que interfieren la

correcta replicación y reparación del DNA celular. Así, el cáncer de pulmón, cuyo

origen fundamental son los químicos de la combustión del tabaco y su efecto

mutagénico sobre el DNA; el melanoma, un tumor inducido por la exposición a

la radiación ultravioleta, y el 15% de los casos de cáncer de colon en condiciones

de reparación ineficaz del DNA, son los tumores con mayor carga mutacional
donde el abordaje terapéutico destinado a potenciar la respuesta inmune

antitumoral ha sido de mayor éxito

CICLO INMUNE DE CÁNCER

Para que se produzca una respuesta inmune eficaz contra el tumor que lleve a

la eliminación de las células cancerígenas, se deben iniciar una serie de eventos

escalonados que, en su conjunton se denominan "ciclo inmune del cáncer"

En el primer paso, las células dendríticas (CDs) deben poder identificar los

antígenos tumorales y procesarlos para su posterior presentación. Este paso

requiere de la producción de DAMPs y de la expresión de PRRs en las células

del Sistema Inmune próximas al tumor para una correcta maduración de las CDs

en un proceso que implica la expresión en membrana de MHCII y CD80/86.

El segundo y tercer paso del ciclo celular consiste en la migración de las CDs al

ganglio linfático más próximo para, en el contexto de MHC-II, mostrar el antígeno

tumoral ya procesado al receptor específico del linfocito T (TCR) de las células

CD4 naive, imprescindible para que las células T desarrollen una especificidad

frente al antígeno presentado. En otras ocasiones, las CDs presentan

directamente a CD8 naive ocasionando lo que se define como presentación

cruzada y que sucede en el contexto de MHCI. Sin embargo, en ambos contextos

de presentación, las CDs emiten señales coestimuladoras (citoquinas y la

interacción CD80/86 con CD28, entre otros, en el linfocito T) que son necesarias

para definir la especifidad y activación del linfocito T CD4 y CD8. La naturaleza

de la respuesta inmune en cuanto a tolerancia o rechazo se determina en este

paso, en un equilibrio crítico entre la proporción de células T efectoras frente a

las células T reguladoras (inmunosupresoras) que son clave para el resultado

final de la respuesta inmunitaria. Los pasos cuarto y quinto del ciclo inmune del

cáncer consisten en la migración de las células T efectoras activas desde el

ganglio linfático a los vasos sanguíneos y su extravasación mediada por

gradiente de citoquinas, en la proximidad el tumor.

Estos dos pasos requieren la capacidad de las células T CD8 para identificar las

señales quimiotácticas del tumor y poder abandonar y migrar a traves del

estroma hasta la célula tumoral donde han de reconocer de manera específica,

a través del TCR, el antígeno tumoral unido a CMH I, paso 6, para eliminar las

células tumorales,paso 7. La muerte de las células tumorales mediada por

células del Sistema Inmune induce PAMPs y la liberación de antígenos

tumorales, reiniciándose el ciclo inmune del cáncer. Cada paso del ciclo inmune

del cáncer requiere la coordinación de numerosos factores, tanto limitantes como

estimuladores (Figura 2) para ayudar a mantener el proceso bajo control y

disminuir la actividad inmune y/o prevenir la autoinmunidad. Los puntos del

control de la respuesta inmune (ICPs, del inglés immune checkpoints) son vías

reguladoras presentes en las células del Sistema Inmune que aseguran una

duración y amplitud apropiadas de la respuesta inmune.

INMUNOTERAPIA

Las estrategias basadas en potenciar el control del Sistema Inmune sobre la

aparición del cáncer están presentes en el ámbito de la Oncología desde hace

muchos años. En 1891, William B. Coley inyectó estreptococos e indujo una

fiebre por erisipela a un paciente con un sarcoma inoperable con la sospecha de

que la infección curaría al paciente. Tras tener éxito administró estas bacterias o

sus derivados a más de mil pacientes, reportando, en ciertas ocasiones,

excelentes resultados23. Sin embargo, el desarrollo de la radio y quimioterapia

relegaron los primeros pasos de la Inmunoterapia a un segundo plano hasta la

aparición del interferón y la interleuquina 2 en diferentes indicaciones. Los

primeros pasos en la disciplina de la inmuno-Oncología no lograron una gran

eficacia. Sin embargo, en las últimas décadas se han identificado múltiples

mecanismos por los que el tumor evade al Sistema Inmune y esto ha permitido

diseñar nuevas estrategias terapéuticas con eficacia clínica demostrada22. El

objetivo principal de la Inmunoterapia es mantener activo el ciclo inmune del

cáncer incidiendo sobre los mecanismos de escape específicos de cada tumor

en cada paciente. A pesar de ser un objetivo de enorme dificultad, la

personalización de los tratamientos en los pacientes con cáncer es una realidad

y constituye el avance más significativo de la Oncología actual. Como cualquier

cambio de paradigma en el abordaje de la selección del mejor tratamiento para

un paciente con cáncer, el empleo o no de la Inmunoterapia supone un proceso

de decisiones que se argumentan sobre aspectos histológicos, moleculares al

que, en la actualidad, se suman características inflamatorias y perfiles inmunes

de las células no tumorales que acompañan al tumor. La identificación de

marcadores moleculares como PD-L1 en las células tumorales y en las células

inflamatorias ha permitido seleccionar los pacientes con mayores probabilidades

de respuesta a nuevos inmunoterápicos24. Esta identificación de pacientes se

ha basado en la observación de diferentes fenotipos tumorales, en función del

infiltrado inflamatorio subyacente. Y atendiendo a los diferentes fenotipos

inflamatorios se ha clasificado a los tumores como: 1. inmuno-ignorados, en los

que se especula que la disrupción del ciclo inmune en sus tres primeros pasos

condiciona la ausencia de células del Sistema Inmune en el microambiente

tumoral; 2. tumores inmuno-excluidos en los que las células del Sistema Inmune

no infiltran el tumor y se mantienen en la periferia sin ejercer un contacto directo

para la sinapsis inmune y eliminación de la célula tumoral como resultado de la

ausencia de ejecución de los pasos cuarto y quinto del ciclo inmune del cáncer;

y por último 3. tumores inflamados, en los que los pasos 1-6 del ciclo acontecen

y, sin embargo, no existe una eliminación eficaz del tumor por la presencia de

células inmunosupresoras o por la expresión de moléculas indicadoras de un

fenotipo exhausto en las T citotóxicas (CD8) específicas25. En función de estos

fenotipos tumorales y de las alteraciones moleculares no solo del tumor sino de

las células del estroma se han definido diferentes estrategias que se describen

a continuación.
 DIARIO DE GUERRA

PARTICIÁCIÓN DEL LINFOCITO CD8

TEMA DE
EN LA DESTRUCCIÓN DE CÉLULAS
INVESTIGACIÓN:
TUMORALES EN TEJIDO MAMARIO

¨TEJIDO MAMARIO¨
LUGAR:

02/06/2020 HORA: 17:10

FECHA:

✓ Presenciar y entender como los linfocitos

CD8, con ayuda de otras moléculas ayudan a

OBJETIVO:
la destrucción de células tumorales en el

tejido mamario.

✓ Comprender que la relación entre los

tumores y su paisaje inmune, puede facilitar

la predicción de la respuesta del paciente a

la inmunoterapia.
 PASO N° 1: Las células T necesitan reconocer los

antígenos tumorales para matar las células

tumorales.

Para esto, se requiere la participación de linfocitos

T (CD8+ y CD4+), linfocitos B y macrófagos, es

ACTIVIDADES:
necesario que vayan acompañados de la

participación de varios tipos de moléculas, como

son las del CPH, el receptor para antígenos de

célula T (TCR), las moléculas de adhesión y

antígenos tumorales.

PASO N° 2: Las células efectoras son capaces de

llegar al sitio de localización del tumor (Tejido

mamario) y causar la destrucción del mismo.

Durante este contacto, las DC que han madurado

después de reconocer antígenos tumorales (tejido

mamario) en el contexto de señales de peligro,

presentan los antígenos a los linfocitos T en las

moléculas de MHC. Esta presentación antigénica

constituye la llamada señal 1 que reciben los

linfocitos a través de su TCR, y determina la

activación de aquellos clones de linfocitos T

específicos para los antígenos tumorales.

El proceso de activación induce cambios en la

expresión de marcadores moleculares en los

linfocitos y la producción de citosinas, entre las

que destaca la interleucina 2 (IL2) como principal

factor de supervivencia y proliferación linfocitario

(71). Sin embargo, para que ocurra la activación

efectiva, la expansión clonal y la diferenciación

funcional de los linfocitos T se requieren otras dos

señales: la señal 2, basada en la interacción entre

moléculas coestimulatorias; y la señal 3 mediada

por citosinas.
PASO N° 3: Una vez reconocidos los antígenos

tumorales en un contexto peligroso.

Se produce la maduración de las DC, con la

cooperación de linfocitos del SI innato. La

interacción entre las DC y los linfocitos T CD4+ y

CD8+, a través de tres señales, induce la

activación, proliferación y diferenciación funcional

de estas células. La cooperación T-B favorece el

cambio de clases y la maduración de la afinidad de

los anticuerpos.

Las moléculas que median la coestimulación se

sobre expresan en las DC como parte del proceso

de maduración, las señales coestimulatorias

indican a los linfocitos T que los antígenos que

reconocen a través de su TCR se detectaron por

las DC en el contexto de señales de peligro.

PASO N° 4: Manipulación de las señales de

coestimulación.

Conocidas como puntos de control de la

inmunidad, es una de las estrategias utilizada por

los tumores para evadir la vigilancia de la

inmunidad.

PASO N° 5: Proceso de diferenciación de los

linfocitos T auxiliadores a los diferentes patrones

de respuesta inmune.

Determinado por el sitio donde es detectado el

antígeno, además de su concentración y

naturaleza molecular. Estos criterios determinan

el perfil de los PRR que son estimulados y, por

tanto, modulan la expresión de MHC, las

moléculas de coestimulación y la secreción de un

perfil de citosinas por parte de las DC, lo que

influye cualitativamente y cuantitativamente en las

señales que recibe el linfocito T.

Patrones principales de diferenciación para los

linfocitos T CD4+: Th1; Th2; Th17 y Tregs .

PASO N° 6: Respuesta antitumoral.

La diferenciación a Th1 es inducida por la citosina

IL12 que secretan las DC, y para su actividad ellos

producen IFNγ lo que promueven la respuesta

inmune celular mediada por linfocitos T CD8+

citotóxicos. Los linfocitos Th1 estimulan también

la actividad de células fagocíticas, como los

macrófagos proinflamatorios tipo M1, y la

citotoxicidad mediada por células NK, poblaciones

que contribuyen a la vigilancia inmunológica en

cáncer.

PASO N° 7: Respuesta mediada por anticuerpos.

Una vez que los linfocitos B detectan los antígenos

a través de su BCR, estos endocitan el receptor y

actúan como APC al procesar y presentar los

epítopos lineales generados en MHCII. Cambios en

la expresión de receptores de quimiocinas

estimula la migración de los linfocitos B al

encuentro con las células T auxiliadoras que han

sido previamente activadas por las DC. La

cooperación T-B favorece el intercambio de

señales a través del contacto TCR-MHCII, CD40-

CD40L y la influencia de las citocinas. La

integración de estas señales contribuye a la

supervivencia y proliferación de los linfocitos B,

su diferenciación a célula plasmática, y a los

eventos de maduración de la respuesta mediada

por las inmunoglobulinas, incluyendo el cambio

de clase y el incremento de la afinidad por el

antígeno.

APOYO DE INMUNOTERAPIAS

La manipulación de la relación entre el sistema

inmune y tumores es la base de la inmunoterapia

aplicada al cáncer.

El diseño, evaluación, registro y uso de

anticuerpos monoclonales para regular las

señales de coestimulación negativas de la

inmunidad (inhibir los inhibidores) tiene gran

impacto como estrategia de inmunoterapia en

cáncer al promover la cronicidad de la respuesta

inmune antihumoral.

La inmunoterapia para destruir células tumorales

en tejido mamario implica el uso de medicamentos

para estimular el sistema inmunitario para que

reconozca y destruya a las células cancerosas con

más eficacia. Los medicamentos de inmunoterapia

tienen como blanco a los puestos de control, por

ejemplo, el atezolizumab, que tiene como blanco a

la proteína PD-L1, que se encuentra en algunas

células tumorales y células inmunes. El bloqueo

de esta proteína disminuye el tamaño de tumores

o reduce su crecimiento, restaurando así la

respuesta inmunitaria contra las células

cancerosas.
 CONCLUSIONES

En conclusión, al primer objetivo podemos decir que para se establezca

una respuesta inmune antitumoral eficaz, debe ser detectado como un

elemento extraño, que emita señales diferentes a los que están en nuestro

organismo. También decimos que, en el proceso de inicio y progreso del

cáncer, las alteraciones en replicación y reparación de la DNA en las

células tumorales realizan una obtención de mutaciones.

En conclusión, al segundo objetivo sabemos que para se produzca la

eliminación de células cancerígenas debe proceder una serie de pasos, y

a eso se le conoce como “ciclo inmune del cáncer”. En el primer paso las

células dendríticas identifican a las células tumorales para luego

procesarlos para su posterior presentación. En el segundo y tercer paso

consiste en migrar las células dendríticas al ganglio linfático mas próximo,

para mostrar el antígeno tumoral ya procesado al receptor específico del

linfocito T, los cuales estos desarrollaran una especificidad del antígeno

tumoral.

En conclusión, al tercer objetivo podemos explicar que los primeros pasos

para la inmunoterapia fue el desarrollo de la radio y quimioterapia, pero

sabemos. que la inmunoterapia tiene por finalidad mantener activo el ciclo

inmune del cáncer, iniciando sobre los mecanismos de escape

específicos de cada tumor que pueda tener un paciente.

 REFRENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

✓ Barrera R. Bases moleculares de la inmunología del cáncer [Internet].

Salud pública. 2018 [citado 2 junio 2020]. Disponible en:
http://saludpublica.mx/index.php/spm/article/view/5855/6570

✓ Pareja A. Inmunología del cáncer: Bases moleculares y celulares de la

respuesta inmune antitumoral [Internet]. SciELO. 2018 [citado 2 junio
2020]. Disponible en:
http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1727-
558X2018000300011

✓ Vesely M, Kershaw M, Schreiber R, Smyth M. Natural innate and adaptive

immunity to cancer. Annu Rev Immunol. 2011; 29:235-71.

✓ Inogés S, Rodríguez M, López A, Zabalegui N, Melero I, Sánchez A. et al

. Inmunoterapia activa en el tratamiento de neoplasias hematológicas.
Anales Sis San Navarra [Internet]. 2004 Abr [citado 2020 Jun 03] ; 27(
1 ): 45-62. Disponible en:
http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1137-
66272004000100006&lng=es.