Inmunología clínica

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Inmunodeficiencias secundarias

Jorge Sánchez-Calero Guilarte

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Inmunodeficiencias secundarias
Jorge Sánchez-Calero Guilarte

Índice
1. Introducción......................................................................................... 3
2. Causas frecuentes de ID secundarias............................................... 3
3. Otras causas de ID secundarias........................................................ 6
4. Visión integradora del problema...................................................... 10

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1. Introducción
Inmunodeficiencia secundaria o adquirida: la mayoría de las inmunodeficiencias son
resultado de enfermedades ó condiciones extrínsecas al sistema inmune.1 La desnutrición,
los agentes infecciosos, los fármacos inmunosupresores, los traumas, los procedimientos
quirúrgicos y los procesos neoplásicos son situaciones en las que puede verse
comprometido el sistema inmunológico. Es importante tener en cuenta que corrigiendo
los desórdenes primarios se revierte el defecto inmune.

Estas formas de inmunodeficiencia se asocian clínicamente con una mayor predisposición

a infecciones, generalmente por gérmenes habituales, pero también, en ocasiones, por
gérmenes oportunistas.

2. Causas frecuentes de Inmunodeficiencia secundaria

Entre las causas frecuentes de inmunosupresión adquirida destacan:

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida, infección VIH

Alta prevalencia en el mundo, con graves infecciones oportunistas y elevada mortalidad
en ausencia de tratamiento (el estudio de la infección VIH es parte del programa de
“enfermedades infecciosas”).

Malnutrición por inadecuado acceso a nutrientes

Es considerada la primera causa de inmunodeficiencia a nivel mundial. Cursa con
predisposición a diarrea (que agrava el curso del cuadro: malabsorción pérdida de apetito,
intolerancia ingesta, etc.) e infecciones respiratorias. Se han descrito alteración en la función
fagocítica, en la funcionalidad y número de células T, y, en formas graves, incapacidad para
producir anticuerpos tras vacunas.

1 Chinen. Secondary Immunodeficiencies, including HIV infection. J ALLERGY CLIN IMMUNOL

2010;125:S195-203.

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Inmunosupresión secundaria a fármacos

La inmunosupresión secundaria a terapias es consecuencia del efecto linfocitotóxico
(destrucción ó inactivación funcional de linfocitos) de los tratamientos administrados.
Se trata de fármacos cuya intención y efecto terapéutico (se administran con intención
inmunosupresora en enfermedades inflamatorias, autoinmunes o en el contexto del
trasplante de órganos) se solapa con las complicaciones del mismo (relacionadas con la
misma inmunosupresión).

Como consecuencia del tratamiento inmunosupresor, particularmente cuando este

se prolonga en el tiempo, existe una predisposición a padecer infecciones. Con cierta
frecuencia se trata de procesos infecciosos por gérmenes oportunistas (reactivación de
virus herpes, Pneumocystis, Histoplasma, micobacterias y otros).

La otra complicación del tratamiento inmunosupresor relacionada con la depresión del

sistema inmune es la aparición de tumores sólidos, generalmente asociados a infección
viral (cuadros linfoproliferativos post-trasplante, sarcoma de Kaposi), pero también otros
tumores entre los que destacan los tumores de piel.

Los cuadros linfoproliferativos post-trasplante son una causa frecuente de morbilidad

y mortalidad en pacientes con trasplante de órganos ó TPH. Se trata de procesos
linfoproliferativos B, en su mayoría asociados a infección por EBV. Guardan una clara
relación con la depresión del sistema inmune, que permite el escape de células B infectadas
por el EBV, y que sólo son capaces de tener una ventaja proliferativa cuando claudica la
respuesta inmune frente a las células infectadas de forma latente (Latencia de tipo III) por
el VEB.

El tratamiento de estos tumores incluye: reducir inmunosupresión, terapia celular adoptiva

(células citotóxicas frente a EBV), anti-CD20, quimioterapia y terapia antiviral.

Los inmunosupresores clásicos más frecuentemente utilizados son los esteroides y la

ciclosporina. Se han añadido en los últimos años otros inmunosupresores y los fármacos
biológicos (ver: inmunología del trasplante de órganos). Los corticoides conducen a una
disminución de sustancias proinflamatorias (TNFalfa, IL-1, IL-6) e inhiben función de los
fagocitos y linfocitos. Producen linfopenia, y, en altas dosis, inhiben síntesis de anticuerpos
y las reacciones de hipersensibilidad retardada. Entre las complicaciones infecciosas
frecuentemente encontradas con el uso crónico de esteroides destacan la candidiasis
muco-cutánea y el herpes zoster. La ciclosporina inhibe la calcineurina, una proteína
implicada en la secuencia de señales que llevan a la secreción de IL-2 y la consiguiente
activación y proliferación de las células T.

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Fármacos citostáticos: utilizados en el tratamiento del cáncer, inducen con frecuencia

mielosupresión y neutropenia (generalmente reversible), con riesgo de infecciones. Otro
efecto frecuente de los citostáticos es la afectación de mucosas y compromiso de la
primera línea de defensa frente a la entrada de patógenos.

Tabla 1. Causas de Inmunodeficiencias secundarias2

Déficit inmunológico Comentarios

Infección VIH (SIDA) Linfopenia CD4 Alta prevalencia
Tratable
Muy grave sin tratamiento
Malnutrición Barreras epiteliales Alta prevalencia (mundo)
Función células T Alta mortalidad
Actividad bactericida de fagocitos Diarrea e infecciones
Respuesta a vacunas respiratorias
Inmunosupresores
Linfopenia Infecciones oportunistas
-Esteroides, ciclosporina Inmunidad celular
-Biológicos Variable Infecciones
-Citostáticos Neutropenia
Mucositis
Edades extremas
-Neonato Inmadurez inmune Infecciones
Memoria inmune ausente Sepsis clínica
IgG materna baja (prematuros)
Actividad neutrófilos

-Anciano Inmunidad celular Infecciones y,

Oligoclonalidad T posiblemente,
Repertorio funcional B autoinmunidad y cáncer
Causas metabólicas
Fagocitosis
-Diabetes Quimiotaxis
Inmunidad celular
-Uremia
Quimiotaxis
Respuesta anticuerpos
Cirugía. Trauma Barreras epiteliales Predisposición infecciones
Anergia células T
Daño agudo SNC Linfopenia Infecciones en infarto
Alteraciones citoquinas cerebral
Agentes físicos Linfopenia
(UV, radioterapia) Citopenias
Asplenia Defecto en la eliminación de patógenos Gérmenes encapsulados
circulantes. Medidas preventivas son
Defecto en producción de anticuerpos necesarias
(células B zona marginal

2 Chinen. Secondary Immunodeficiencies, including HIV infection. J ALLERGY CLIN IMMUNOL

2010;125:S195-203.

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3. Otras causas de Inmunodeficiencia secundaria

Edades extremas de la vida
El sistema inmune no es estático. Evoluciona con los primeros meses y años del desarrollo,
e involuciona con el envejecimiento. Estos cambios pueden asociarse con mayor
predisposición a infecciones.

Recién nacido

El recién nacido tiene que adaptarse a una situación en la que, desde un medio con práctica
ausencia de patógenos, emerge a un medio rico en antígenos extraños. Su sistema inmune
pasa de una situación “poco respondedora” a una situación con mayor capacidad de
generar una respuesta adaptativa.

Los cambios son mayores en niños prematuros, con un sistema inmune mucho más
inmaduro. El paso de inmunoglobulinas maternas es menos eficaz antes de la semana 32,
de ahí que el prematuro tenga un déficit de anticuerpos maternos.

Las infecciones son la primera causa de morbilidad y mortalidad en niños antes de los
cinco años.

Inmunidad celular: menor respuesta pro-inflamatoria (linfocitos TH1).

Cambios en factores solubles con influencia sobre el sistema inmune:

• Aumento de IL-6 e IL-10.

• Descenso de IL-12 y TNF-alfa.

• Descenso de interferón gamma.

• Disminución proteínas del complemento.

• Aumento de adenosina.

• Fagocitos: disminución capacidad fagocítica y bactericida.

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Anciano

El envejecimiento se caracteriza por un deterioro funcional que en el organismo produce

el paso del tiempo3. Incluye, entre otros cambios, un progresivo deterioro de las funciones
del sistema inmune (inmunosenescencia). En el anciano existe una mayor predisposición
a infecciones, una menor respuesta a vacunas y un aumento en la incidencia de procesos
autoinmunes. Se considera que un déficit en la “inmunovigilancia” puede contribuir al
incremento de la incidencia del cáncer que se asocia a la edad avanzada. El envejecimiento
afecta tanto al sistema inmune innato como el adaptativo. Con la edad se produce una
involución del timo con una consecuente disminución en la producción de linfocitos
vírgenes. Existe además una menor producción de precursores B desde la médula ósea.
Otro de los factores implicados en el deterioro del sistema inmune es la exposición
antigénica crónica, particularmente por virus persistentes (CMV, EBV, Herpes simple y
zóster).

Los cambios funcionales relacionados con el envejecimiento afectan a los diferentes tipos
celulares del sistema inmune:

• Células T: pérdida de la capacidad proliferativa, diminución del repertorio antigénico,

disminución de linfocitos vírgenes, descenso en moléculas coestimuladoras (CD28,
CD40L) y expansión clonal.

• Células B: similares a los descritos en linfocitos T (diminución de linfocitos vírgenes,

disminución del repertorio antigénico y disminución de moléculas coestimuladoras –
CD27 y CD40 en el caso de linfocitos B-), además de un incremento en la producción
de anticuerpos autoreactivos.

• Fagocitos (neutrófilos y monocitos): menor actividad fagocítica y menor capacidad

bactericida.

• Células dendríticas: menor capacidad estimuladora de células T.

• Células NK: aumentan en número con la edad, pero la actividad funcional de las
células es menor (menor capacidad citotóxica).

3 “El envejecimiento se caracteriza por un deterioro funcional dependiente del paso del tiempo que afecta a
la gran mayoría de seres vivos”. López-Otín C, et al The Hallmarks of aging. CELL 2013; 153:1194-1217.

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Causas metabólicas
• Diabetes: cursa con una mayor predisposición a infecciones, tanto bacterianas como
fúngicas. Se han descrito varios factores que contribuyen a esta predisposición:
disminución de la capacidad fagocítica de los neutrófilos, disminución actividad
citotóxica de células NK, linfopenia y pobre respuesta células T a mitógenos, entre
otras. Son complicaciones infecciosas características de la diabetes: al candidiasis
diseminada, la mucormicosis y la otitis media por Pseudomonas A.
• Uremia: la enfermedad renal avanzada produce disfunción del sistema inmune que
condicionan un incremento de complicaciones infecciosas, aumento en la incidencia
de neoplasias y menor respuesta a vacunas. Se han descrito alteraciones en la función
fagocítica y linfopenia.

Por otro lado, la uremia se asocia con un estado inflamatorio crónico que contribuye a
acelerar el proceso de arterioesclerosis.

Cirugía. Trauma
Todo insulto producido por una lesión traumática o quirúrgica se acompaña de cierto
grado de respuesta inflamatoria local y sistémica. Esta respuesta persigue estabilizar ó
evitar nuevas lesiones y reparar el daño (inflamación). La respuesta inflamatoria puede
en ocasiones ser tan severa que desencadena daño multiorgánico o distrés respiratorio.
La respuesta sistémica se acompaña de cierto grado de inmunosupresión dependiente
de mediadores como TGF-beta y otros. Esta respuesta “anti-inflamatoria” es la que se
relaciona con menor capacidad de respuesta frente a patógenos. Asimismo, la pérdida de
barreras epiteliales (trauma, herida quirúrgica), supone una puerta de entrada a la infección.

Daño agudo del SNC

Las infecciones constituyen una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en
pacientes que han sufrido un daño agudo sobre el SNC. Es consecuencia de una alteración
del eje entre el sistema nervioso y el sistema inmune4.

Los pacientes con infarto cerebral pueden presentar una fuerte respuesta de citoquinas
con efecto anti-inflamatorio e inmunosupresor.

4 Meisel Ch, et al. Central nervous system injury-induced immune deficiency syndrome. NAT REV
NEUROSCIENCE (2005) 6;775-786.

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Esta respuesta es adaptativa a la isquemia cerebral. Al mismo tiempo condiciona una

mayor susceptibilidad a la infección.

Agentes físicos
Agentes físicos como la luz UV ó las radiaciones pueden inducir cambios secundarios del
sistema inmune, incluyendo linfopenia, otras citopenias, disminución respuesta inmune y
activación inespecífica.

Asplenia
El bazo es un órgano linfoide altamente vascularizado, cuya función principal incluye la
eliminación de eritrocitos dañados o envejecidos y la eliminación de patógenos circulantes
y la regulación del complemento. La situación de asplenia puede ser consecuencia de
atrofia funcional o de esplenectomía electiva o traumática.

Los pacientes con asplenia tienen riesgo de infección por S. Pneumoniae, H. Influenzae,
Neisseria, Babesia y Capnocytophaga. Precisan tratamiento antibiótico precoz en procesos
febriles, y administración de vacunas frente a neumococo, Haemophilus y meningococo. En
caso de cirugía (esplenectomía) electiva, debe programarse la administración de vacunas
antes de la intervención.

Estrés (particularmente el estrés crónico)

El estrés se asocia con una mayor incidencia de infecciones e interviene en muchos otros
procesos patológicos (depresión, neoplasias, enfermedades degenerativas, enfermedades
metabólicas, cardiovascular…etc.).

Se ha establecido una relación entre la activación crónica de mediadores del estrés (a

través de los ejes hipotalámico-hipofisario y simpático) y la disfunción del sistema inmune
(Psiconeuroinmunología).

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4. Visión integradora del problema

Muchas de estas enfermedades o circunstancias se solapan, de forma que, en algunos
pacientes, se suman los efectos deletéreos de las mismas sobre la capacidad de defensa
del organismo.

La variedad de ejemplos es amplísima. Se muestran a continuación dos obtenidos de la

literatura médica.

Ejemplo 1: se han descrito mayores cambios en la respuesta de células T en pacientes con

fractura de cadera y depresión que en pacientes con fractura de cadera sin depresión.

Ejemplo 2: factores relacionados con el estado nutricional pueden condicionar el

pronóstico en pacientes con fractura de cadera. La mortalidad es mayor en pacientes con
hipoalbuminemia.

Grandes circunstancias (aisladas) pueden hacer daño. La suma de varios “pequeños”

insultos sobre el organismo pueden, en ocasiones, generar un daño aún mayor.

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