Separación de Enantiómeros Por Destilación

Separación de enantiómeros por destilación simple:
No es posible la separación directa de enantiómeros por destilación simple, debido a que

estos presentan casi todas las propiedades físicas similares, como punto de fusión, punto
de ebullición y solubilidad, diferenciándose así solamente en la rotación de la luz polarizada.
Sin embargo, es posible convertir a los enantiómeros y diastereómeros por medio del uso
de un reactivo quiral (Agente de resolución), y posteriormente una vez que esto les brinde
tener propiedades físicas diferentes, destilar la solución.
Ejemplo:
Se tiene una mezcla racémica de (R)-1-fenil-1-etanol y (S)-1-fenil-1-etanol, al agregarse el
ácido (R)-2-fenilpropionico da una mezcla de diastereoisómeros, ya que la Rx de ácidos
carboxílicos con alcoholes proporciona ésteres diastereoisómeros
Para eliminar el agente de resolución y obtener enantiómeros puros,se pueden saponificar

los ésteres y obtener el alcohol enantiómero puro y el agente quiral de resolución.
Solo 1 enantiómero produce el efecto característico. El otro produce efecto diferente o no
produce reacción
1. Separación de mezclas enantioméricas sin reactivo quiral
a. Formación de cristales macroscópicamente helicoidales:
Las mezclas enantioméricas forman cristales de una helicidad dada correspondiente
a la configuración principal.En caso de purificación de mezclas enantioméricas de
treonina, se observó que la mayoría de los cristales tienen una convolución
correspondiente a la estructura helicoidal del exceso, mientras que el enantiómero
menor, cristalizado cerca del exceso, tiene la convolución opuesta. La relación entre
los cristales helicoidales mayor y menor está en buena correlación con la
composición eutéctica de la mezcla enantiomérica de treonina. De modo que la
composición eutéctica precipita durante la evaporación, dominada por la helicidad
del exceso, junto con la cristalización del enantiómero menor también.
Los cristales de imagen especular se forman a partir de las estructuras helicoidales
supramoleculares, que contienen uno de los enantiómeros en exceso. La helicidad
de los cristales está determinada por la rotación óptica del enantiómero en exceso.
Esquema 1. Purificación de mezclas enantioméricas de treonina a partir de agua (ee0 ≠ 0).
En caso de purificación de mezclas enantioméricas de treonina, se observó que la mayoría

de los cristales tienen una convolución correspondiente a la estructura helicoidal del exceso,
mientras que el enantiómero menor, cristalizado cerca del exceso, tiene la convolución
opuesta. La relación entre los cristales helicoidales mayor y menor está en buena
correlación con la composición eutéctica de la mezcla enantiomérica de treonina. De modo
que la composición eutéctica (ee Eu ) precipita durante la evaporación, dominada por la
helicidad del exceso, junto con la cristalización del enantiómero menor también.
Los cristales de imagen especular se forman a partir de las estructuras helicoidales

supramoleculares, que contienen uno de los enantiómeros en exceso. La helicidad de los
cristales está determinada por la rotación óptica del enantiómero en exceso [ 13 , 14 ].
b. Cristalización controlada por tamaño de partículas:

La solución de etanol del conglomerado racémico trans- hidro benzoína [ 15 ] ( THB )
se sembró con diferentes cantidades de semillas ( S , S ) - THB y ( R , R ) - THB de
diferente tamaño de partícula durante un programa de enfriamiento específico.
Después de la cristalización, los cristales recibidos se separaron a diferentes rangos
de tamaño de partícula mediante tamizado. Por tanto, se obtuvieron mezclas
enantioméricas de ( S, S ) - THB y ( R, R ) - THB de 83% y 87% de exceso
enantiomérico, respectivamente ( Esquema 2 ) [ 16 ].
Esquema 2. Aplicación de cristalización de tamaño de partícula controlado para resolución.
En caso de purificación de mezclas enantioméricas de treonina, se observó que la mayoría

de los cristales tienen una convolución correspondiente a la estructura helicoidal del exceso,
mientras que el enantiómero menor, cristalizado cerca del exceso, tiene la convolución
opuesta. La relación entre los cristales helicoidales mayor y menor está en buena
correlación con la composición eutéctica de la mezcla enantiomérica de treonina. De modo
que la composición eutéctica (ee Eu ) precipita durante la evaporación, dominada por la
helicidad del exceso, junto con la cristalización del enantiómero menor también.
c. Separación de enantiómeros por gravedad

Según Soloshonok et al., La SDE (autodesproporción de enantiómeros) aparece en
tres áreas principales: campo gravitacional, transición de fase y cromatografía quiral
[ 17 ]. Básicamente, el SDE basado en la gravedad aplica las diferencias en la
densidad del cristal. La mezcla enantiomérica de racemato puede considerarse
como la mezcla mecánica de los cristales racémicos y enantiopuros, que pueden
tener diferentes densidades de cristales. Esta diferencia se puede aplicar para la
separación de la fracción racémica y enantiopura. Por ejemplo, a partir de una
mezcla enantiomérica de fenilalanina ( Phe) con 50% de pureza enantiomérica, dos
fases de 90 y 13% de pureza enantiomérica, respectivamente, podrían separarse
después de agitar en un disolvente inerte de densidad apropiada, establecido entre
las densidades de los cristales racémicos y enantiopuros ( Esquema 3 ) [ 18 , 19 ].
Esquema 3. Aplicación de diferencia de densidad para la purificación de mezclas
enantioméricas.
Con base en estos resultados, la separación de mezclas enantioméricas de aminoácidos se
realizó mediante ultracentrifugación en gradiente de densidad, aplicando un gradiente
yodado ( Nycodenz ) utilizado en el aislamiento de ácidos nucleicos y proteínas.
Recientemente, la diferencia de densidad entre el ibuprofeno racémico y enantiopuro se
utilizó en un aparato basado en el principio de levitación magnética [ 20 ].
d. Distribución entre fases, separación enantiomérica

En el caso de las transiciones de fase, el fenómeno SDE no es uniforme, depende
en gran medida del tipo de transición de fase [ 17 ].
e. Cristalización fraccionada
En el caso de la recristalización de mezclas enantioméricas, trazando la pureza
enantiomérica de la fase sólida en función de la pureza enantiomérica de partida, se
puede obtener una curva similar a los diagramas de fase binaria y ternaria ( ee 0 -
curva ee ) ( Esquema 4 ) . En cuanto a una mezcla de racemato enantiómeros, al
recristalizar una mezcla de menor pureza que la composición eutéctica, en cualquier
caso se obtendrá una mayor pureza en la fase solución / fusión, mientras que por
encima de la composición eutéctica, se espera el enriquecimiento enantiomérico en
la fase sólida [ 2 ]. La recristalización no tiene éxito en todos los casos para alcanzar
el enriquecimiento enantiomérico, por ejemplo los experimentos de recristalización
de las mezclas de enantiómeros deN -formil-fenilalanina ( N -formil- Phe ) y N -acetil-
fenilalanina ( N -Ac- Phe ) no tuvieron éxito [ 21 ].
Esquema 4.
Curva típica obtenida de la recristalización de una mezcla de enantiómeros de tipo
conglomerado (diagrama ee0-ee) y un ejemplo de diagrama ee0-ee para la cristalización de
la masa fundida [22] (diagramas superiores); y una curva típica obtenida de la
recristalización de una mezcla de enantiómeros de tipo racemato (diagrama ee0-ee) y un
ejemplo de diagrama ee0-ee para la cristalización en solución (diagramas inferiores) [23].
Tamura [ 24 , 25 , 26 , 27 , 28 ] describe un posible mecanismo de recristalización de

mezclas enantioméricas de tipo racemato .
f. Distribución entre fases sólida y gaseosa, separación de enantiómeros

En el caso del ácido mandélico, la fase de vapor tiene una composición eutéctica, que es
independiente de la composición de la mezcla de partida y esta composición se sublimara
[ 29 ]. Independientemente de la preparación de la mezcla de partida, se recibieron como
sublimados mezclas enantioméricas de ácido mandélico de 30-54% de pureza
enantiomérica ( Esquema 5 ), que se aproxima bien a la composición eutéctica determinada
a partir de los diagramas de fase binaria y ternaria del ácido mandélico ( ee eu : 32% [ 30 ,
31 ]). En el caso de la sublimación de varios aminoácidos tipo racemato, las purezas
recibidas en los sublimados [ 32 , 33 , 34] eran idénticas a las composiciones eutécticas
determinadas a partir de los diagramas de fase ternarios [ 35 ].
Esquema 5.
Sublimación de mezclas de enantiómeros de ácido mandélico (MA).
g. Distribución entre fases líquida y gaseosa, separación de enantiómeros
Durante la destilación de mezclas de enantiómeros de isopropil- ( S ) -trifluorlactato
(isopropil- ( S ) - TLAK ), la pureza de las mezclas de enantiómeros obtenidas en el
destilado y en el residuo era diferente de la composición de partida ( esquema 6 )
[ 36 , 37 ]. Otro ejemplo del enriquecimiento de enantiómeros recibido por destilación
fraccionada es que una mezcla enantiomérica de 91% de pureza de enantiómeros
de N -trifluoracetil- ( S ) -valina-metil-éster ( N -trifluoracetil -Val-Me ) podría
separarse adicionalmente en dos partes de 88,0 y 97,6% de exceso enantiomérico,
respectivamente [ 38 ].
Esquema 6.
Separación de mezclas de enantiómeros por destilación.
h. Separación de mezclas enantioméricas por cromatografía aquiral

El fenómeno SDE prevalece en el caso del enriquecimiento enantiomérico por
cromatografía aquiral. Aplicando una fase estacionaria aquiral y un eluyente apropiado, las
mezclas enantioméricas pueden separarse en una fase polar y una menos polar, que tienen
una pureza enantiómera diferente de la composición inicial debido a la formación de
asociaciones homo y heteroquirales. Por ejemplo, una mezcla enantiomérica de N -acetil-1-
feniletilamina ( N -Ac- PhEA ) con un exceso enantiomérico del 71% podría separarse
adicionalmente en la fase estacionaria de gel de sílice en dos fracciones de 99 y 28% de
valores de ee , respectivamente ( esquema 7 ) [ 39 ].
Esquema 7.
Purificación de mezcla enantiomérica de N-acetil-feniletilamina aplicando cromatografía
aquiral [45].
Tal separación fue descrita por primera vez por Cundy y Crooks [ 40 ], pero este método
también es aplicado por otros, para la purificación de mezclas enantioméricas [ 17 , 41 ].
i. Separación de enantiómeros por precipitación fraccionada

Después de la liberación parcial de la sal aquiral de las mezclas enantioméricas, la pureza
de la mezcla enantiomérica recibida puede ser diferente de la composición de partida.
Mediante la adición de la base equivalente al exceso enantiomérico a la sal clorhídrica del
conglomerado Tisercina (Levomepromazina) ( TIS ) en todos los casos, la mezcla
enantiomérica liberadora es más pura que la composición de partida ( Esquema 8 ) [ 42 , 43
].
Esquema 8. Precipitación fraccionada de la mezcla de enantiómeros de Tisercina.
Mediante la resolución del ácido cis- permétrico racémico ( CPA ), se recibió una mezcla
enriquecida en ( S, S ) -enantiómero. La purificación adicional del CPA se llevó a cabo
mediante la precipitación de su sal de sodio con ácido clorhídrico ( esquema 9 ) [ 44 ].
Esquema 9. Precipitación fraccionada de ácido cis-permétrico.
j. Control cinético en la precipitación fraccionada

En el caso de la precipitación fraccionada de las mezclas de enantiómeros de N -propionil-
fenilalanina ( N -propionil- PhA ), la curva esperada del diagrama de fases binario es
significativamente diferente de la recibida. Los cristales del exceso enantiomérico catalizan
(en lugar de la separación de un bajo exceso enantiomérico, esperada bajo control
termodinámico) la separación de una pureza enantiomérica mucho mayor. Por ejemplo, en
el caso de una composición de partida alrededor de ee 0 : 20%, en la primera fracción se
enriquece uno de los enantiómeros, mientras que la segunda fracción se enriquecerá en la
otra ( Esquema 10 ) [ 21 ].
Esquema 10. Precipitación fraccionada de N-propionil-fenilalanina.

k. Precipitación y extracción
Con la combinación de precipitación y extracción, por ejemplo liberando una parte de la
mezcla de enantiómeros en la mezcla de agua y un disolvente inmiscible con agua, el
enantiómero libre permanecerá en la fase orgánica, mientras que la sal en el agua [ 45 ].
l. Precipitación y destilación
La purificación de mezclas de enantiómeros también se puede llevar a cabo mediante la
transformación del porcentaje racémico de la mezcla de enantiómeros en una fase sólida
como sal, seguida de la destilación del exceso enantiomérico libre [ 46 , 47 ]. Este método
se aplicó en el caso de mezclas de enantiómeros de sales de 1-feniletil-amina ( PhEA )
compuestas con cantidades no equivalentes de ácidos dicarboxílicos. Representando la
pureza del enantiómero del destilado y el residuo en función de la pureza del enantiómero
de partida, se puede obtener un diagrama similar a la curva ee 0 - ee , recibido en el curso
de las recristalizaciones, y también, las uniones están de acuerdo con la composición
eutéctica del diagrama de fase ternario [48 ].
m. Precipitación de sales neutras de ácido dicarboxílico

La amlodipina racémica con el ácido tartárico dicarboxílico quiral cristaliza como la sal
neutra del compuesto racémico a partir de disolventes, sin la presencia de solvatos o
moléculas de tipo solvato. En consecuencia, en el caso de mezclas enantioméricas con
ácidos dicarboxílicos aquirales, la cristalización de la sal neutra del porcentaje racémico
parece lógica.
A la mezcla enantiomérica de AML en solución (en acetona), se le dio ácido fumárico aquiral
( FUM ) en una cantidad igual al porcentaje racémico. La mezcla se disolvió calentando.
Después de enfriar, se filtró la sal de ácido fumárico del porcentaje racémico, mientras que
el residuo se evaporó, dando como resultado la base enantiopura ( S ) - AML y ( R ) - AML ,
respectivamente. A partir de una mezcla enantiomérica de AML de partida de ee : 68%,
reaccionada con 0,16 equivalentes de ácido fumárico (equivalente al porcentaje racémico),
después de la filtración de la sal de ácido fumárico neutra cristalina precipitada, ( S ) - AML
de ee: El exceso enantiomérico del 99,9% puede separarse de las aguas madres ( esquema
11 ).
Esquema 11. Purificación de mezcla enantiomérica de amlodipino.

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Separación de enantiómeros por destilación simple:

No es posible la separación directa de enantiómeros por destilación simple, debido a que

Para eliminar el agente de resolución y obtener enantiómeros puros,se pueden saponificar

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En caso de purificación de mezclas enantioméricas de treonina, se observó que la mayoría

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c. Separación de enantiómeros por gravedad

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f. Distribución entre fases sólida y gaseosa, separación de enantiómeros

h. Separación de mezclas enantioméricas por cromatografía aquiral

i. Separación de enantiómeros por precipitación fraccionada

Esquema 8. Precipitación fraccionada de la mezcla de enantiómeros de Tisercina.

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Esquema 10. Precipitación fraccionada de N-propionil-fenilalanina.

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