Curso: Biofarmacia y Farmacocinética

Biofarmacia-Farmacocinética
 Ensayo de Disolución de medicamentos
orales
Profesor: Castillo S., Pedro Q.F. MSc.

Fecha: Semana 28/09 - 03/10 del 2020

 Reflexión:

“La ciencia moderna aún

no ha producido un
medicamento
tranquilizador tan eficaz
como lo son unas pocas
palabras bondadosas”
Sigmund Freud (Príbor, 6 de mayo de 1856-Londres, 23 de septiembre de 1939) fue un médico neurólogo austriaco de origen judío, padre del psicoanálisis y
una de las mayores figuras intelectuales del siglo XX
Lógica de ensayo de disolución:

Fármaco
ABSORCIÓN
disuelto
Antes de la absorción:
Porque compartimientos:
Eventos previos a la absorción:
In vivo (Factores GI):
Volumen = ~ 300 ml (Fluido gástrico + 250 ml de agua
pH del fluido gástrico = 1-3
Tiempo de residencia (ayuno) = variable; T50%=15 min.
Permeabilidad- baja, comparada con intestino delgado.
Tensión superficial más baja que la del agua (45 dinas/cm), ….
Hidrodinámica?
Volumen (ayuno) = 500 ml? (lo que se vacía + SI vol.- volumen
absorbido)
pH = 3-8, tensión superficial baja,...
Tiempo de residencia (ayuno) : 2-4 h
Permeabilidad - alta comparada con otras partes

Motilidad – permeabilidad – enzimas - pH - bacteria

vaciado gástrico - transito GI - viscosidad
Factores determinantes:
Factores que
dependen de
medio de
disolución

Factores que
Factores
dependen del
tecnológicos
sólido a disolver
 Características físico-químicas del
fármaco a fin de su absorción:
Coeficiente de partición
Lípido /agua
(Solubilidad lipídica)
Constante de disociación
(pKa)
Estabilidad química
(pH)

FÁRMACO

Velocidad de disolución Potencial de formación

de complejos

ABSORCIÓN
DIFUSIÓN PASIVA
Calidad de una forma farmacéutica:

Valoración
Estabilidad
Desintegración
Disolución
Biodisponibilidad
La absorción depende de:
La liberación desde la forma
farmacéutica.
La disolución en condiciones
fisiológicas.
La permeabilidad a través de la
membrana.
Porque nos interesaría esto:
• En la actualidad existe una fuerte tendencia por
reemplazar estudios in vivo por estudios in vitro
(disolución), ¡CONSIDERANDO QUE!
• La absorción se produce a partir del fármaco
disuelto.
• Ello es posible cuando se ha logrado establecer una
correlación in vivo – in vitro (CIVIV).
• La CIVIV brinda la posibilidad de predecir en
forma precisa y exacta las características de
biodisponibilidad para un producto a partir de
sus perfiles de disolución.
Evolución de los ensayos de
disolución:
 Absorción: a partir del fármaco disuelto
 Originalmente se desarrollaron los requisitos de
disolución basados en el comportamiento in vitro
de formulaciones clínicamente exitosas
 Criterio actual: el desafío del farmacéutico es
encontrar una relación entre una característica in
vitro de una forma farmacéutica y su
comportamiento in vivo.
 También se ha ido simplificando el criterio para la
elección de los medios de disolución.
Importancia:
¡¡La habilidad de predecir, precisa y
exactamente, las características de
biodisponibilidad esperadas para un
producto a partir de las características del
perfil de disolución es una meta que se ha
intentado lograr durante mucho tiempo.
Varios talleres y publicaciones han provisto
información en apoyo de esta meta.!!
Aplicaciones de los ensayos de
disolución:
 Guía para el desarrollo de nuevas
formulaciones.
 Establecer calidad lote a lote.
 Asegurar calidad y comportamiento
continuo, después de ciertos cambios
(mejoramiento de formulaciones).
 Usarla en reemplazo de una prueba in
vivo para evaluar BD y BE (aspectos
éticos y económicos)
Aplicaciones de los ensayos de
disolución:
Guía el desarrollo de nuevas formulación y
procesos de fabricación
Ayuda a seleccionar excipientes
Sirve para caracterizar la calidad del producto
durante las diferente etapas de desarrollo
Sirve para controlar la calidad de lote a lote
Sirve para evaluar la estabilidad del producto
Asiste en cumplir los requisitos compéndiales
Aplicaciones de los ensayos de
disolución:
 Ayuda a controlar parámetros de manufactura
 presión de compresión
 densidad de la capa
 solvente residual
 nivel de humedad
 Ayuda a evaluar e interpretar posible riesgos in vivo
debido a:
 cambios en el lugar de fabricación
 cambios en formulación
 cambios en proceso
 nuevas potencias
Aplicaciones de los ensayos de
disolución:
 Ayuda a controlar la calidad de los productos
 Uniformidad entre lotes
 Controla la calidad durante la vida de almacenamiento
 Productos de liberación extendida (ER): evidencia de
liberación lenta y controlada
 En ciertos casos se puede utilizar para dispensar los
estudios de bioequivalencia :
 aprobación de otras potencias
 aprobación de ciertos cambios en el proceso de fabricación
 aprobación de ciertos cambios en formulación
 aprobación de cambios de lugar de producción
Aplicaciones de los ensayos de
disolución:
 Productos de liberación controlada (MR, ER, CR):
 Provee evidencia de características de liberación
retrasada en productos con cubierta entérica (e.g.,
disolución de dos etapas)
 Provee evidencia de un perfil de liberación que es
lento y controlado
 Provee seguridad que no existe vaciamiento de dosis
en productos-ER
 Provee información necesaria para poder establecer
correlaciones in vitro-in vivo
Contrariedades de los ensayos de
disolución:
 Favorecer tanto la solubilización que la
prueba pierda su poder discriminador.
 Poner tantas dificultades a la disolución de
forma que se puedan observar diferencias
importantes in vitro que después no se vean
reflejadas en una diferencia clínicamente
significativa.
 Velocidad de agitación: ocurre el mismo
fenómeno anterior; muy alta pierde poder
discriminatorio. Muy baja genera diferencias
que no existen en la realidad.
Velocidad de disolución:
• Se define como la cantidad de
fármaco que se disuelve por
unidad de tiempo bajo
condiciones estandarizadas de
la interface líquida/sólida, la
temperatura y la composición
del solvente.
Objetivos de la disolución:
 Proporciona información en áreas clave:
 Detectar cambios en la propiedades
fisicoquímicas del producto terminado que
puedan afectar la velocidad de disolución del
activo y por lo tanto su desempeño in vivo.
 Diferenciar productos que han sido
manufacturados usando diferentes procesos
y/o formulaciones durante la fase de
desarrollo
Historia:
 1970 Aparece en la USP XVIII la primera prueba de disolución oficial.
 Los científicos reconocen el problema de la variabilidad de los
resultados de la disolución de un aparato a otro.
 La USP y la FDA empujan hacia la estandarización de la prueba de
disolución.
 1978 Tabletas calibradoras de prednisona 50 mg (Upjohn) - Control
desintegrable.
 Tabletas de ác. salicílico 300 mg (Roche) - Control no desintegrables
 1997 Upjohn descontinúa la tableta de prednisona 50 mg
 1999 USP adopta la tableta de Prednisona 10 mg fabricada por la
Universidad de Maryland.
 2000 Pharmacopeial forum: Tabletas de ác. salicílico son insensibles a
cambios hidrodinámicos (perturbaciones) en los Aparatos 1 y 2.
 2007 En virtud de la alta variación de la Calibración Química, la FDA
emite la Guía para calibración mecánica (DPA-LOP.002)
NOYES Y WHITNEY (1893)

Velocidad de disolución del Ácido Benzoico

SUPERFICIE
Una cara expuesta al medio de disolución
dc CONSTANTE
 K (C s  C )
dt
K = Constante de velocidad de disolución
Cs = Concentración de saturación (solubilidad)
C = Concentración a tiempo t
NERST - BRUNNER (1905 - 1910)
Factores que influyen en K
D. S .
K 
V . h.
D = Coeficiente de difusión (afectado por viscosidad);
V = Volumen líquido (afectado por volumen “fisiológico”)

h = Capa de difusión de Nerst (afectado por agitación);

S = Superficie expuesta a la disolución (afectado por surfactantes)
S
Cs Capa estacionaria del
O Líquido sólido (solución saturada)
L
I Gradiente Agitación
D
C
Concentración (PERISTALTISMO)
O

CAPA ESTACIONARIA O CAPA Aumenta

DE DIFUSIÓN DE NERST VELOCIDAD DE

DISMINUYE h
DISOLUCIÓN
Interfase sólido- líquido
Cs

h
S
Ó Gradiente
L Concentración
I
D
C
O

DISTANCIA
h
CAPA ESTACIONARIA O CAPA (Según Nerst 1 a 100 um)
DE DIFUSIÓN DE NERST
26
Ecuación de Noyes-Whitney modificada
por Underwood y Cadwallader (1978)
M= masa de sustancia remanente para ser disuelta
A= área superficial del fármaco expuesta al medio de
disolución
Cs = concentración de disolución (solubilidad)
C = concentración del fármaco en el medio al tiempo t
k= constante de velocidad de disolución intrínseca

𝝏𝑴
= −𝑲𝑨 (𝑪𝒔 − 𝑪)
𝝏𝒕
Condiciones para estudios de
disolución:
dC
Condiciones SINK: Cs >>> C = K Cs
dt

SISTEMA DE FLUJO CONTINUO

VOLUMEN INFINITAMENTE GRANDE DE MEDIO DE
DISOLUCIÓN
dC
= O
Condiciones NO SINK: Cs = C dt
Se produce Saturación del medio y el sistema se FRENA
Por CONVENCIÓN los estudios de CINÉTICA de DISOLUCIÓN
se deben realizar en condiciones PSEUDO SINK: C < 1/5 Cs
 Ecuación de la Condición “Sink”
• Las condiciones “Sink” existen cuando el volumen del
medio de disolución es de 5 a 10 veces mayor que el
volumen requerido para hacer una solución saturada
de un fármaco
(C < 1/5 de Cs o C << Cs).

• Por lo tanto,
 Análisis:

• Generalmente, la velocidad de disolución

aumenta cuando;
– aumenta la constante de velocidad
– aumenta el área superficial A
– aumenta la solubilidad Cs

• Manteniendo A y Cs constantes, la velocidad de

disolución se puede determinar adecuadamente.
30
Factores que Influyen en la Disolución de
Formas Farmacéuticas Sólidas
• Características físicas de las formas
farmacéuticas sólidas
• Capacidad de humectación de la forma
farmacéutica
• Capacidad de penetración en el medio de
disolución
• Proceso de hinchazón
• Disgregación
• Desintegración
• Propiedades físico-químicas del fármaco
INFLUENCIA DEL pH EN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN
DE ÁCIDOS Y BASES DÉBILES (Noyes y Whitney)
Ka
1. Cs = [HA] + [A-] 7. Cs = Co (1+ ) Cs =
[H+] Solubilidad
del ácido
2. [HA] [H+] + [A-] 8. Si dC/dt = DSCs/h débil.
Co =
Solubilidad
DS/h = ‘K intrínseca del
ácido
[H+] [A-] completamen
3. Ka = te sin
[HA] disociar.
Ka
dC/dt =‘KCo(1+ )
Ka [HA] [H+]
4. [A-] =
[H+] Para Ácidos

5. Si Co = [HA] [H+]
dC/dt =‘KCo(1+ )
Ka Co Ka
6. Cs = Co +
[H+] Para Bases
INFLUENCIA DEL pH EN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN
DE ÁCIDOS Y BASES DÉBILES (Noyes y Whitney)

Ka
a) Para ácido débil: dC/dt =‘KCo(1+ )
[H+]

La velocidad de disolución aumenta, cuando aumenta el pH (baja H+)

[H+]
b) Para base débil: dC/dt =‘KCo(1+ )
Ka

La velocidad de disolución aumenta cuando disminuye el pH (aumenta H+).

Estas fórmulas permiten establecer condiciones teóricas de

Trabajo para asegurarse las condiciones PSEUDO SINK.
 Biofarmacia Moderna

http://biofarmaciauasd.blogspot.com/2015/03/biofarmaceutica-moderna-v602.html