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Av. Carrilet, 3, 9.ª planta – Edificio D
Ciutat de la Justícia
08902 L’Hospitalet de Llobregat
Barcelona (España)
Tel.: 93 344 47 18
Fax: 93 344 47 16
e-mail: [email protected]

Traducción
M. Gonzalo Claros Díaz para MedicLingua
Cristina García López para MedicLingua

Revisión científica
Julio Pascual
Neurólogo;
Director del área de Neurociencias,
Hospital Central de Asturias

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información

presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores
y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las
consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan
ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del
contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada
con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales
sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos
que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales.

El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material
que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará
en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta
publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para un
uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la
situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica
clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes.

Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)

Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en
parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o

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científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo
de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares
de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios.

Reservados todos los derechos.

Copyright de la edición en español © 2012 Wolters Kluwer Health, S.A., Lippincott
Williams & Wilkins
ISBN edición en español: 978-84-15419-59-4
Depósito legal: M-15863-2012

Edición en español de la obra original en lengua inglesa Kaplan & Sadock’s Pocket
Handbook
of Psychiatric Drug Treatment, fifth edition, de Benjamin J. Sadock, Virginia A. Sadock
y Norman Sussman, publicada por Lippincott Williams & Wilkins
Copyright © 2012 Lippincott Williams & Wilkins

530 Walnut Street

Philadelphia, PA 19106351
West Camden Street
Baltimore, MD 21201

ISBN edición original: 978-1-60913-968-1

Composición: alimon estudio, s.l.

Impresión: Data Reproductions Corp.
Impreso en USA

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Dedicado a todos los que cuidan
de aquellas personas
con una enfermedad mental

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Agradecimientos

Queremos dar las gracias especialmente a nuestras dos asistentes editoriales que
trabajaron en éste y otros libros nuestros: Nitza Jones-Sepulveda y Sara Cain. Sara Cain
nos fue de gran ayuda para la preparación de esta edición de Kaplan & Sadock. Manual
de bolsillo de tratamiento psicofarmacológico. Ambas afrontaron la complejidad de sus
tareas con dedicación, destreza y entusiasmo. También queremos agradecer a Victoria
Gregg, M.D., y a James Sadock, M.D., ambos médicos de urgencias, por su ayuda.
Finalmente, expresar nuestro agradecimiento a Charles Marmar, M.D., profesor de
psiquiatría y jefe del departamento en el Centro Médico de Langone en el New York
University Langone Medical Center, por sus ánimos y liderazgo.
Benjamin J. Sadock, M.D.
Virginia A. Sadock, M.D.
Norman Sussman, M.D.

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Prefacio

Nos encontramos ante la 5.ª edición de Kaplan & Sadock. Manual de bolsillo de
tratamiento psicofarmacológico, que cubre todo el espectro del tratamiento
farmacológico tal y como se utiliza en la práctica de la psiquiatría. Al igual que con cada
nueva edición, se han actualizado y revisado todos los apartados, se han añadido otros
nuevos y se han incluido los fármacos más recientes. Queremos expresar nuestro especial
agradecimiento al Dr. Samoon Ahmad, que ejerció como consulting editor de esta
edición. El Dr. Ahmad es un notable experto en psicofarmacología que nos brindó su
ayuda en cada aspecto del libro. Este manual de fármacos está destinado a psiquiatras,
residentes de psiquiatría y estudiantes de medicina que necesitan una información
actualizada sobre el uso de los fármacos con los que se tratan los trastornos psiquiátricos
en personas adultas y en la edad infantil.
A los profesionales de la medicina que no sean psiquiatras, en especial los especialistas
de la atención primaria que recetan psicótropos, este libro también les resultará valioso.
Otros profesionales de salud mental que trabajan en el ámbito de la enfermería, la
psicología y la asistencia social también encontrarán en el libro información sobre los
psicofármacos que recetan a sus pacientes o clientes.

CÓMO UTILIZAR ESTE LIBRO

Los fármacos se recogen alfabéticamente y cada apartado proporciona una enorme
cantidad de datos que incluyen: 1) nombre del fármaco; 2) preparación y dosis; 3)
acciones farmacológicas, con la farmacocinética y la farmacodinámica; 4) indicaciones
para su uso y aplicaciones clínicas; 5) uso en la edad infantil, la tercera edad y en
mujeres embarazadas y lactantes; 6) efectos secundarios y reacciones adversas y
alérgicas, e 7) interacciones farmacológicas.
Al comienzo del libro, el lector encontrará una tabla con los fármacos y el capítulo
donde se explica cada uno.

CLASIFICACIÓN
Hemos clasificado los fármacos según su actividad farmacológica y el mecanismo de
acción. Hemos introducido este enfoque para reemplazar las categorías de
antidepresivos, antimaníacos, antipsicóticos, ansiolíticos y timorreguladores, que son
términos amplios que no reflejan con exactitud el uso clínico de los psicótropos. Por

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ejemplo, muchos de los denominados antidepresivos se utilizan para tratar los trastornos
de ansiedad; algunos ansiolíticos se utilizan para tratar la psicosis, la depresión y los
trastornos bipolares; y fármacos de todas las categorías se utilizan para tratar otros
trastornos clínicos, como los trastornos de la alimentación, los trastornos de angustia y
los trastornos del control de los impulsos. Finalmente, fármacos como la clonidina, el
propranolol y el verapamilo sirven para tratar con eficacia una amplia gama de trastornos
psiquiátricos, pero no encajan en ninguna de las anteriores categorías de fármacos. Esta
clasificación sigue la utilizada en los principales manuales de texto de farmacología y es
igualmente aplicable a la psicofarmacología.

COMPLEMENTOS NUTRICIONALES
Hemos incluido un capítulo que cubre los complementos nutricionales, así como los
productos fitoterapéuticos con propiedades psicoactivas que utilizan muchas personas
que se automedican con estos compuestos. Si bien algunos podrían resultar beneficiosos,
no se han desarrollado estándares de uso, aunque muchos se encuentran en evaluación
clínica auspiciados por el National Center for Complementary and Alternative Medicine.
Los clínicos deben estar atentos a la posible aparición de efectos adversos con estos
fármacos, además de si aparecen interacciones farmacológicas con los psicótropos
recetados.

REFERENCIAS
Cada capítulo termina con una referencia a la 9.ª edición de Kaplan and Sadock’s
Comprehensive Textbook of Psychiatry, por si algún lector necesitara más información
sobre un determinado fármaco. Este manual no puede sustituir a un tratado completo de
psiquiatría como el que se acaba de mencionar ni a su compañero, Kaplan & Sadock.
Sinopsis de psiquiatría. El propósito del Kaplan & Sadock. Manual de bolsillo de
tratamiento psicofarmacológico es ser una referencia de fácil acceso para los
profesionales ocupados con la formación o la práctica clínica.

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Índice de capítulos

Agradecimientos
Prefacio
1. Principios generales de psicofarmacología
2. Agonistas del receptor adrenérgico α2, antagonistas del receptor adrenérgico
α1: clonidina, guanfacina, prazosina y yohimbina
3. Antagonistas de los receptores adrenérgicos β
4. Anticolinérgicos y amantadina
5. Antiepilépticos
6. Antihistamínicos
7. Barbitúricos y fármacos de acción similar
8. Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las
benzodiazepinas
9. Bupropión
10. Buspirona
11. Bloqueadores de los canales de calcio
12. Carbamazepina y oxcarbazepina
13. Inhibidores de la colinesterasa y memantina
14. Disulfiram y acamprosato
15. Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos
16. Antagonistas del receptor de la dopamina (antipsicóticos de primera
generación)
17. Lamotrigina
18. Litio
19. Agonistas de la melatonina: ramelteón y melatonina
20. Mirtazapina

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21. Inhibidores de la monoaminooxidasa

22. Nefazodona
23. Agonistas del receptor de opioides: metadona y buprenorfina
24. Antagonistas del receptor de opioides: naltrexona, nalmefeno y naloxona
25. Inhibidores de la fosfodiesterasa 5
26. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina
27. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
28. Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción similar
(antipsicóticos atípicos o de segunda generación)
29. Simpaticomiméticos y fármacos relacionados
30. Hormonas tiroideas
31. Trazodona
32. Tricíclicos y tetracíclicos
33. Valproato
34. Complementos nutricionales
35. Intoxicación y sobredosis
Índice alfabético de materias
Sobre los autores

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INTRODUCCIÓN
Desde su aparición a mediados de la década de 1950, los fármacos utilizados para tratar
los trastornos psiquiátricos se han convertido en una de las clases de medicamentos más
prescritas. Además de los que la Food and Drug Administration (FDA) ha autorizado
usar en la intervención primaria de los trastornos mentales, se utilizan otros muchos
fármacos para indicaciones no autorizadas. De hecho, en muchos de los capítulos que
siguen se explican los compuestos diseñados para tratar afecciones generales neurológicas
o médicas.
Tres términos generales describen de forma intercambiable los fármacos para tratar
los trastornos psiquiátricos: los psicótropos, los psicofármacos y los fármacos
psicoterapéuticos. Tradicionalmente se han dividido en cuatro categorías: 1)
antipsicóticos o neurolépticos, para tratar la psicosis; 2) antidepresivos, para tratar la
depresión; 3) antimaníacos o timorreguladores, para tratar el trastorno bipolar, y 4)
fármacos contra la ansiedad o ansiolíticos, para tratar los estados de ansiedad (y que, en
dosis altas, también son eficaces como hipnóticos). Sin embargo, tales distinciones
categóricas resultan cada día menos válidas por las razones siguientes:

1. Muchos fármacos de una clase se utilizan para tratar trastornos asignados previamente
a otra clase. Por ejemplo, la mayoría de los antidepresivos se utilizan hoy también
para tratar un amplio abanico de trastornos de ansiedad.
2. Los fármacos que se introdujeron para tratar la esquizofrenia, como los antagonistas
de serotonina y dopamina (ASD), también están indicados para el tratamiento del
trastorno bipolar y presentan cierta actividad antidepresiva.
3. Los fármacos de las cuatro categorías se utilizan para tratar síntomas y trastornos
como el insomnio, los trastornos de la conducta alimentaria, alteraciones del
comportamiento asociadas a la demencia y trastornos del control de los impulsos.
4. Fármacos como la clonidina, el propranolol, el verapamilo, el modafinilo y la
gabapentina sirven para tratar con eficacia numerosos trastornos psiquiátricos y no
resulta fácil encajarlos en la clasificación tradicional.
5. Algunos términos psicofarmacológicos descriptivos son arbitrarios y su significado se
solapa con el de con otros. Por ejemplo, los ansiolíticos disminuyen la ansiedad, los
sedantes producen un efecto tranquilizante o relajante y los hipnóticos producen

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sueño. Sin embargo, la mayoría de los ansiolíticos funcionan como sedantes y se

pueden utilizar como hipnóticos a altas dosis, y todos los hipnóticos a dosis bajas se
pueden utilizar para una sedación diurna.

CLASIFICACIÓN
En este libro se utiliza una clasificación en la que cada fármaco se explica según su
categoría farmacológica. Cada uno se describe en términos de sus acciones
farmacológicas, que incluyen la farmacodinamia y la farmacocinética. También se
comentan las indicaciones, las contraindicaciones, las interacciones entre los fármacos y
los efectos secundarios adversos.
La tabla A (v. pág. xiii) recoge cada fármaco psicoterapéutico según su nombre
genérico y el título y número del capítulo en el cual se explica.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los principales determinantes de los efectos clínicos de un fármaco sobre un paciente se
determinan por sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. En términos
claros, la farmacocinética describe lo que el cuerpo le hace al fármaco, y la
farmacodinamia describe lo que el fármaco le hace al cuerpo. Los datos
farmacocinéticos permiten seguir la absorción, distribución, metabolismo y excreción
del fármaco en el cuerpo, mientras que los datos farmacodinámicos miden los efectos del
fármaco sobre las células del cerebro y de otros tejidos del organismo.

Farmacocinética
Absorción. Los fármacos llegan al cerebro a través del torrente circulatorio. Los que
se administran por vía oral se disuelven en el líquido del tubo digestivo –según su
liposolubilidad y el pH local del tubo digestivo, la movilidad y el área de la superficie– y
luego se absorben en la sangre.
La acidez en el estómago se puede reducir mediante inhibidores de la bomba de
protones, como el omeprazol, el esomeprazol y el lansoprazol; mediante los bloqueadores
del receptor H2 de la histamina, tales como la cimetidina, la famotidina, la nizatidina y la
ranitidina; o mediante antiácidos. La motilidad intestinal y gástrica se puede enlentecer
mediante los anticolinérgicos, o se puede aumentar mediante los antagonistas del receptor
de la dopamina (ARD), tales como la metoclopramida. La comida también puede
aumentar o disminuir la velocidad y el grado de absorción del fármaco.
Como norma, la administración parenteral puede alcanzar una concentración
terapéutica en el plasma con más rapidez que la oral. No obstante, algunos fármacos se
emulsionan deliberadamente en una matriz transportadora insoluble para la
administración intramuscular, que da lugar a la liberación paulatina del fármaco durante
varias semanas. Estas formulaciones se denominan preparaciones de liberación
prolongada. La administración intravenosa es la vía más rápida para alcanzar la
concentración terapéutica en la sangre, pero también comporta el mayor riesgo de efectos

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adversos potencialmente mortales y súbitos.

Distribución y biodisponibilidad. Los fármacos que circulan unidos a las proteínas
plasmáticas se denominan fijados a las proteínas, y los que circulan sin fijar se
denominan libres. Sólo la fracción libre puede atravesar la barrera hematoencefálica.
La distribución de un fármaco al cerebro está gobernada por el torrente circulatorio
regional del cerebro, la barrera hematoencefálica y la afinidad del fármaco por sus
receptores en el cerebro. Las acciones terapéuticas del fármaco se ven favorecidas por
un torrente circulatorio encefálico elevado, una alta liposolubilidad y una elevada afinidad
por el receptor.
Un volumen de distribución del fármaco es una medida del espacio aparente en el
cuerpo disponible para contener el fármaco, que puede variar con la edad, el sexo, el
contenido del tejido adiposo y el estado de la enfermedad. Un fármaco muy liposoluble,
como el diazepam, y que, por lo tanto, se distribuye con mucha facilidad por el tejido
adiposo, puede tener una actividad clínica breve a pesar de que la semivida de
eliminación sea muy larga.
La biodisponibilidad se refiere a la fracción de la cantidad total del fármaco
administrado que se puede recuperar posteriormente del torrente circulatorio. Se trata de
una variable importante, porque la normativa de la FDA especifica que la
biodisponibilidad de una formulación genérica no puede diferir de la de una marca
registrada en más del 30 %.

Metabolismo y excreción
Vías metabólicas. Las cuatro vías metabólicas principales para los fármacos son la
oxidación, la reducción, la hidrólisis y la conjugación. El metabolismo normalmente
produce metabolitos inactivos que se excretan con facilidad, pero también transforma
muchos profármacos inactivos en metabolitos activos desde el punto de vista terapéutico.
El metabolismo se produce principalmente en el hígado, y la bilis, las heces y la orina
son las vías principales de excreción. Los fármacos psicoterapéuticos también se
excretan en el sudor, en la saliva, en las lágrimas y en la leche materna.
Cuantificación del metabolismo y excreción. Los cuatro parámetros importantes
referentes al metabolismo y a la excreción son el tiempo para conseguir la concentración
máxima en el plasma, la semivida, el efecto de primer paso y la eliminación.
El tiempo entre la administración de un fármaco y la aparición de la concentración
máxima en el plasma cambia según la vía de administración y la velocidad de absorción.
La semivida de un fármaco es la cantidad de tiempo que se necesita para, mediante el
metabolismo y la excreción, reducir a la mitad una concentración plasmática
determinada. Un fármaco administrado uniformemente a intervalos más cortos que su
semivida alcanzará el 97 % de su concentración plasmática en equilibrio estacionario
después de cinco semividas.
El efecto de primer paso se refiere al metabolismo inicial de los fármacos
administrados por vía oral dentro de la circulación portal del hígado. Se describe como la

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fracción de fármaco absorbido que, sin ser metabolizado, alcanza la circulación sistémica.
La eliminación es una medida de la cantidad de fármaco excretado por el cuerpo en
un tiempo dado.
Enzimas del citocromo P450. El sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) es
responsable de la inactivación de la mayoría de los fármacos psicoterapéuticos. Se ha
denominado así porque las enzimas contienen un grupo hemo que absorbe una gran
cantidad de luz a una longitud de onda de 450 nm. Aunque están presentes por todo el
cuerpo, estas enzimas actúan principalmente en el retículo endoplasmático de los
hepatocitos y de las células del intestino. Así pues, la fisiopatología celular, como la
ocasionada por la hepatitis vírica o la cirrosis, podría hacer que las enzimas CYP no sean
tan eficaces a la hora de metabolizar el fármaco.
Las enzimas CYP humanas comprenden varias familias y subfamilias bien definidas.
En la nomenclatura de las CYP, la familia está designada por un número, la subfamilia
por una letra mayúscula y el miembro particular de la subfamilia por un segundo número
(p. ej., 2D6). Las personas con polimorfismos genéticos en los genes de las CYP que
codifican versiones ineficientes se consideran metabolizadores lentos.
El sistema CYP está sujeto tanto a la inhibición como a la inducción (tabla 1-1):
Inducción. La expresión de los genes del CYP podría inducirse por el alcohol, por
determinados fármacos (barbitúricos, antiepilépticos) o por el tabaco. Por ejemplo, un
inductor del CYP 3A4, como la cimetidina, aumentaría el metabolismo y disminuiría la
concentración plasmática de un sustrato de 3A4, como el alprazolam.
Inhibición. Algunos fármacos no son sustratos de una determinada enzima, pero
podrían inhibirla indirectamente y enlentecer el metabolismo de otros que sí son
sustratos. Por ejemplo, la administración simultánea de un inhibidor del CYP 2D6, como
la fluoxetina, inhibiría el metabolismo y, por lo tanto, elevaría la concentración plasmática
de los sustratos del CYP 2D6, incluida la amitriptilina. Si se inhibe una enzima CYP,
entonces se acumula su sustrato hasta que se metaboliza por un CYP alternativo. La
tabla 1-2 recoge los psicótropos representativos que son sustrato de los citocromos P450
humanos junto con los inhibidores representativos.

Farmacodinamia
Las principales consideraciones farmacodinámicas son la molécula sobre la que se actúa,
la curva de respuesta a la dosis, el índice terapéutico y la aparición de tolerancia,
dependencia y síntomas de abstinencia.
Molécula sobre la que se actúa. Los psicótropos pueden actuar sobre muchas de las
moléculas de las células del cerebro. Algunos activan (agonistas) o inactivan
(antagonistas) los receptores de un neurotransmisor específico. Otros, en particular los
antidepresivos, se fijan a los transportadores que normalmente captan la serotonina o la
noradrenalina desde la hendidura sináptica al interior de la terminación nerviosa
presináptica (inhibidores de recaptación), y de esta forma los bloquean.
Algunos fármacos bloquean el paso de los cationes o de los aniones a través de los

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canales iónicos que atraviesan las membranas celulares (inhibidores o bloqueadores de

los canales). Otros se fijan a las enzimas catabólicas que se suelen encargar de inactivar a
los neurotransmisores, con lo que las inhiben y prolongan la vida útil de los
neurotransmisores activos (p. ej., inhibidores de la monoaminooxidasa). Finalmente,
varios fármacos actúan sobre muchas moléculas, aunque puedan desconocerse los sitios
relevantes desde el punto de vista terapéutico.

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Curvas de respuesta a la dosis. En la curva de respuesta a la dosis se representa la

respuesta clínica al fármaco en función de su concentración (fig. 1-1). La potencia se
refiere a la comparación de las dosis de diferentes fármacos que se necesitan para
conseguir un efecto determinado. Por ejemplo, el haloperidol es más potente que la
clorpromazina porque se necesitan unos 2 mg de haloperidol para conseguir el mismo
efecto terapéutico que 100 mg de clorpromazina. Sin embargo, el haloperidol y la
clorpromazina tienen la misma eficacia clínica (es decir, se alcanza la misma respuesta
clínica máxima).
Índice terapéutico. El índice terapéutico es una medida relativa de la toxicidad o
inocuidad de un fármaco. Se define como la proporción de la mediana de la dosis tóxica
(DT 50) –la dosis a la cual el 50 % de las personas experimentan efectos tóxicos– por la
mediana de la dosis eficaz (DE50) –la dosis a la cual el 50 % de las personas
experimentan los efectos terapéuticos–. Por ejemplo, el haloperidol tiene un índice
terapéutico elevado, como se pone de manifiesto por el amplio margen de dosis a las que
se prescribe sin tener que vigilar su concentración en el plasma. Por el contrario, el litio
tiene un índice terapéutico bajo, por lo que conviene vigilar de cerca la concentración en

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el plasma para impedir que resulte tóxico.

Las variaciones a la respuesta a un determinado fármaco se producen entre las
personas e incluso dentro de la misma persona. Una persona podría ser hiporreactiva, de
reactividad normal o hiperreactiva a un determinado fármaco. Por ejemplo, mientras que
algunas personas necesitan 50 mg/día de sertralina, otras requieren 200 mg/día para
controlar los síntomas. Una respuesta al fármaco que no esté relacionada con la dosis y
que resulte impredecible se denomina idiosincrásica. Por ejemplo, el diazepam
administrado como sedante provoca, paradójicamente, agitación en algunas personas.

Figura 1-1. En las curvas de dosis-respuesta se representa el efecto terapéutico en función del aumento de la
dosis, a menudo en forma de logaritmo de la dosis. El fármaco A tiene una respuesta lineal a la dosis, los
fármacos B y C producen curvas sigmoideas y el fármaco D tiene una respuesta curvilínea. Aunque dosis más
pequeñas del fármaco B son más potentes que las dosis iguales del fárma co C, este último tiene una eficacia
máxima mayor que el B. El fármaco D presenta un margen terapéutico de tal forma que tanto las dosis bajas
como las altas resultan menos eficaces que las intermedias.

Tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia. Una persona que con el

tiempo acaba respondiendo menos a un determinado fármaco se dice que desarrolla
tolerancia a los efectos del mismo. La aparición de la tolerancia se asocia a la de la
dependencia física, que es la necesidad de continuar con la administración del fármaco
para prevenir la aparición de síntomas de abstinencia.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Las interacciones farmacológicas pueden ser farmacocinéticas o farmacodinámicas, y su
capacidad para ocasionar problemas graves varía enormemente. Las interacciones
farmacológicas farmacocinéticas hacen referencia a los efectos de los fármacos en
función sus respectivas concentraciones plasmáticas. Las interacciones farmacológicas
farmacodinámicas se refieren a los efectos de los fármacos sobre la actividad de sus

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receptores correspondientes.
Las interacciones farmacodinámicas entre fármacos que provoquen cambios
bioquímicos aditivos podrían favorecer los efectos adversos tóxicos. Por ejemplo,
cuando los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) se administran a la vez que los
antidepresivos tricíclicos o que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS), pueden desencadenar el síndrome serotoninérgico, en el cual la serotonina se
metaboliza lentamente y, por lo tanto, se acumula en exceso. La interacción del
disulfiram y el alcohol constituye otro ejemplo de toxicidad ocasionada por las
interacciones farmacológicas farmacodinámicas.
Se han estudiado bien algunas interacciones farmacológicas importantes desde el
punto de vista clínico y se ha demostrado su existencia; otras interacciones están bien
documentadas, pero tienen sólo un efecto modesto; y todavía quedan interacciones reales
que no se han demostrado, aunque son razonablemente plausibles. Los médicos deben
recordar que 1) los datos farmacocinéticos con animales no siempre se pueden extrapolar
directamente a los humanos; 2) los datos in vitro no reproducen necesariamente los
resultados obtenidos en las condiciones in vivo; 3) los informes de un caso aislado
pueden contener información engañosa, y 4) hay que ser críticos con los estudios de las
afecciones agudas, puesto que no siempre son relevantes para las afecciones
estacionarias crónicas.
Otra consideración está relacionada con las interacciones farmacológicas imaginarias.
La persona puede estar tomando sólo el fármaco A y más adelante recibir el fármaco A y
el B. El médico podría observar entonces cierto efecto y atribuirlo a la inducción del
metabolismo. De hecho, lo que podría haber ocurrido es que la persona cumplía mejor el
tratamiento en un momento de observación que en otro, o podría darse otro efecto del
cual el médico no fuera consciente. En la bibliografía clínica se podrían encontrar
informes de interacciones farmacológicas imaginarias que son raras o inexistentes.
Los médicos bien informados deben tener en cuenta estas consideraciones y centrarse
en las interacciones importantes para la práctica clínica, y no en las que sean leves, sin
probar o totalmente imaginarias. Al mismo tiempo, deben mantener una actitud abierta y
receptiva hacia la posibilidad de que se produzcan interacciones farmacológicas
farmacocinéticas y farmacodinámicas.

SELECCIÓN DEL FÁRMACO

No hay ningún psicótropo que sea eficaz en todos los pacientes con un diagnóstico
determinado. La posible eficacia de un fármaco sólo se puede predecir en parte y
depende de sus propiedades y de la biología del paciente. Las decisiones en cuanto a la
elección del fármaco y su uso se hacen caso por caso, basándose en el juicio de cada
médico. En la selección del fármaco intervienen tres factores que afectan a la
probabilidad de éxito: 1) el fármaco, 2) el paciente y 3) la experiencia y el juicio del
médico que lo prescribe. La tabla 1-3 destaca algunos factores que influyen en la
selección de los antipsicóticos.

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INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Una indicación terapéutica es un diagnóstico psiquiátrico, tal y como se define en la
décima revisión de la Clasificación internacional estadística de enfermedades y otros
problemas de salud (CIE-10) o en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos
mentales, cuarta edición, texto revisado (DSM-IV-TR, Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders, fourth edition, Text Revision), para los cuales un fármaco
específico mejora los síntomas. Los fármacos se aprueban basándose en estudios clínicos
a gran escala con un diseño cuidadoso que demuestran que el fármaco es seguro y que la
mejoría clínica es atribuible al fármaco y no al placebo. A continuación, la FDA concede
a un fabricante el derecho oficial de publicitar el fármaco como seguro y eficaz para
dicha indicación terapéutica.
Los médicos deben distinguir entre las indicaciones terapéuticas oficiales y las
extraoficiales, porque cada fármaco es de hecho seguro y eficaz para tratar no sólo las
indicaciones probadas en estudios a la escala de la FDA, sino también un abanico mucho
más amplio de indicaciones descritas en estudios más pequeños.

Proceso de autorización de un fármaco en Estados Unidos

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Según la Food, Drug, and Cosmetic Act de Estados Unidos, que se aprobó en 1938 y se
enmendó en su mayor parte más adelante, la FDA tiene autoridad para 1) controlar la
disponibilidad inicial de un fármaco al autorizar sólo los nuevos fármacos para los que se
demuestra su inocuidad y eficacia, y 2) asegurar que la ficha técnica propuesta para el
fármaco es verdadera y contiene toda la información pertinente para su uso eficaz y
seguro. La Drug Enforcement Administration (DEA) ha dirigido un paquete adicional de
normas estatales que clasifican los fármacos según su potencial de abuso (tabla 1-4). Se
aconseja a los médicos que extremen su atención cuando prescriban medicamentos
regulados.
En general, la FDA no sólo garantiza que un nuevo fármaco es seguro y eficaz, sino
que también es mejor que los ya existentes que se utilizan para las mismas indicaciones.
El nuevo fármaco no se suele autorizar a menos que la seguridad y la eficacia sean al
menos equivalentes a las de los fármacos existentes, cuando no superior. La tabla 1-5
resume las fases de investigación que conducen a la autorización de un nuevo fármaco.

Usos para indicaciones no autorizadas

Después de que se haya aprobado un fármaco para el uso comercial, el médico puede,
sin notificar a la FDA ni requerir su autorización, y como parte del ejercicio de la
medicina, recetar conforme a la ley una dosis diferente para una persona, o bien variar
las condiciones de uso para las que se autorizó en la ficha técnica. Es decir, la Food,
Drug, and Cosmetic Act no restringe la manera en la que un médico puede utiliza un
fármaco autorizado.
No obstante, aunque los médicos puedan tratar a las personas con un fármaco
autorizado para indicaciones no autorizadas –es decir, para indicaciones que no están
incluidas en la ficha técnica oficial del fármaco– sin violar la Food, Drug, and Cosmetic
Act, hacerlo aumenta el riesgo de incurrir en responsabilidad por malas prácticas. Se trata
de un problema importante porque, si no se sigue la ficha técnica autorizada por la FDA,
podrían pensar que el médico se está apartando del tratamiento de referencia prevalente.
Sin embargo, los médicos pueden recetar la medicación siempre que crean que está
indicada desde el punto de vista médico para el bienestar de la persona. Esta aclaración
no es baladí en vista de la escalada de reglamentos para médicos que están emitiendo las
agencias nacionales, federales, estatales y locales.

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Cuando utiliza un fármaco para una indicación no autorizada o en una dosis fuera del
intervalo usual, el médico debe documentar el motivo de esta decisión de tratamiento en
la historia clínica de la persona. Si un médico duda sobre un plan de tratamiento, debe
consultar a un colega o sugerir que la persona en tratamiento busque una segunda
opinión.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

En conjunto, los psicótropos son notablemente seguros, en especial si se usan poco
tiempo. Sólo unos pocos fármacos, como el litio, la clozapina, el ácido valproico y la
carbamazepina, requieren una estrecha vigilancia con análisis bioquí micos. También se
ha hecho evidente que es necesario realizar análi sis de san gre periódicos para vigilar los
cambios de la glucemia y de las concentraciones de lípidos cuando se utilizan los
antipsicóticos más nuevos.

Precauciones
Antes de usar un fármaco, es importante estar preparado para solventar sin percances
cualquier efecto secundario esperado. Los médicos deben estar perfectamente
informados de cualquier medida de seguridad o precaución de la bibliografía sobre el
producto, y deben prever la respuesta al menos para los efectos secundarios que se
describan con más frecuencia.

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Reacciones adversas
Los efectos secundarios constituyen un riesgo inevitable del tratamiento medicamentoso.
Aunque es imposible poseer un conocimiento enciclopédico de todos los posibles efectos
adversos de todos los fármacos, los médicos que los receten deben estar familiarizados
con los más habituales, así como los que conllevan consecuencias médicas graves. A
pesar de que la FDA obliga a que la ficha técnica contenga los resultados de los ensayos
clínicos, muchos de los efectos adversos recogidos no presentan realmente una relación
causal con el uso del fármaco, y con frecuencia se pasan por alto los efectos secundarios
durante los estudios clínicos. Por este motivo, es importante que los médicos sigan los
informes de los acontecimientos adversos asociados al tratamiento tras la
comercialización. Ningún texto ni documento únicos, ni siquiera la ficha técnica, contiene
una lista completa de los posibles acontecimientos emergentes del tratamiento.
Siempre es mejor anticiparse a los efectos adversos esperados, así como a los efectos
secundarios raros pero potencialmente problemáticos, y tener en cuenta que estos efectos
podrían resultar inaceptables para el paciente. Por ejemplo, la disfunción sexual, el
aumento de peso, la sedación diurna, la sudoración excesiva, las náuseas y el
estreñimiento seguro que harán que algunos pacientes interrumpan el tratamiento. Así
pues, resulta esencial explicar los posibles efectos adversos al paciente y determinar si
sería probable que algún problema que surja impediría el correcto cumplimiento. Los
efectos adversos suelen plantear menos problemas a las personas si se les ha advertido
que pueden tenerlos.
Los efectos secundarios de los fármacos se pueden explicar en buena parte por sus
interacciones con varios sistemas neurotransmisores, tanto en el encéfalo como en la
periferia. Los fármacos psicoterapéuticos más antiguos, por ejemplo, suelen provocar
efectos anticolinérgicos (tabla 1-6) o se unen a los receptores dopaminérgicos,
histaminérgicos y adrenérgicos, dando lugar a los efectos adversos recogidos en la tabla
1-7.
Los fármacos más recientes tienden a tener más actividad neurotransmisora específica
o combinaciones de efectos que los hacen más tolerables que los más antiguos. Sin
embargo, algunos de los efectos secundarios de los fármacos más recientes siguen siendo
problemáticos (tabla 1-8), y en algunos casos –como las náuseas, el aumento de peso y la
disfunción sexual, todos resultantes de la actividad serotoninérgica– estos efectos son
más frecuentes que con los fármacos más antiguos. No suele ser posible predecir qué
personas no tolerarán un fármaco serotoninérgico.

Tratamiento de las reacciones adversas habituales

Los fármacos psicoterapéuticos pueden provocar un amplio abanico de efectos adversos.
El tratamiento de cada efecto adverso es similar, independientemente del fármaco
psicoterapéutico que esté tomando la persona. Si es posible, se debe utilizar en su lugar
otro fármaco con unos beneficios similares pero con menos efectos adversos. En cada
apartado farmacológico se describen con detalle los efectos adversos habituales y su

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tratamiento.
Disfunción sexual. Se puede producir algo de disfunción sexual con el uso de
muchos psicótropos. Esto es con diferencia el efecto adverso más frecuente asociado al
uso de los ISRS. Cerca del 50 % al 80 % de las personas que toman un ISRS describen
alguna disfunción sexual, como disminución de la libido, eyaculación y erección
deficientes, o inhibición del orgasmo femenino.
Como norma, el mejor enfoque para el tratamiento farmacológico de la disfunción
sexual implica cambiar del ISRS a la mirtazapina o el bupropión, fármacos que es poco
probable que ocasionen disfunción sexual. Si se cree que lo indicado es un ISRS, añadir
un fármaco prosexual como el bupropión puede ser suficiente para revertir la inhibición
sexual debida al ISRS. Los fármacos prosexuales más potentes y mejor tolerados de los
que se dispone en la actualidad son los inhibidores de las fosfodiesterasas, como el
sildenafilo.

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Ansiedad, acatisia, agitación e insomnio. Muchas personas que inician un

tratamiento con antidepresivos serotoninérgicos (p. ej., fluoxetina) experimentan un
aumento de la activación psicomotora en las primeras 2 a 3 semanas. La agitación debida
a los ISRS aumentan modestamente el riesgo de exteriorizar impulsos suicidas en las
personas en riesgo de suicidio. Durante el período inicial del tratamiento con ISRS, las
personas con riesgo de autolesionarse deben permanecer en estrecho contacto con el
médico o hay que hospitalizarlas, según la evaluación del riesgo de suicidio que haga el
médico.
El insomnio y la ansiedad asociados al uso de los serotoninérgicos se pueden
contrarrestar con la administración de una benzodiazepina o trazodona durante las
primeras semanas. Si la agitación es extrema o persiste más allá del período inicial de 3
semanas, se debe considerar otro tipo de antidepresivo, como la mirtazapina o un
fármaco tricíclico. Tanto la medicación antipsicótica típica como la atípica se asocian a
los trastornos del movimiento que se comentarán en el capítulo siguiente sobre los
trastornos del movimiento inducidos por la medicación.

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Molestias digestivas y diarrea. La mayor parte de la serotonina del cuerpo se

encuentra en el tubo digestivo y los fármacos serotoninérgicos, en particular la sertralina,
la venlafaxina y la fluvoxamina, pueden, por lo tanto, producir dolor epigástrico de leve a
moderadamente grave, náuseas y diarrea, en ocasiones sólo durante las primeras
semanas de tratamiento. La sertralina puede producir diarrea y la fluvoxamina es más
probable que provoque náuseas.
Estos síntomas se pueden disminuir al mínimo si se inicia el tratamiento con una dosis
muy pequeña y se toma el fármaco después de comer. La alteración de la dieta, como la
dieta a base de plátano, arroz, puré de manzana y tostadas, puede reducir la diarrea.
Estos síntomas suelen curarse con el tiempo, pero algunas personas nunca se acaban de
adaptar y deben cambiar a otro fármaco.
Hemorragia digestiva. Los fármacos que inhiben el transportador de la recaptación
de la serotonina, más notablemente los ISRS y los inhibidores de la recaptación de
serotonina y norepinefrina (IRSN), están asociados a un aumento de la tendencia a sufrir
hemorragias, sobre todo hemorragias digestivas. El riesgo es mayor en los pacientes que
están tomando anticoagulantes o que toman ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no
esteroideos, por lo que hay que vigilarlos por si aparece este efecto secundario; sólo se
deben utilizar si son necesarios.
Cefalea. Una pequeña fracción de las personas que comienzan el tratamiento con
algún fármaco psicoterapéutico pueden experimentar cefalea de leve a moderadamente
grave. A menudo se calman con analgésicos no sujetos a prescripción, pero algunas
personas puede que tengan que cambiar de medicación.
Anorexia. Los ISRS, al igual que el bupropión, podrían suprimir el apetito a corto
plazo. Estos fármacos se deben utilizar con cautela en los pacientes que ya estén
peligrosamente por debajo de su peso, y el tratamiento se debe vigilar muy de cerca. La
fluoxetina (60 mg/día) en el contexto de un programa integral de psicoterapia conductual
es un tratamiento autorizado para la bulimia y también resulta útil para el tratamiento de
la anorexia nerviosa. A menos de que se disponga de un programa psicoterapéutico
integral, los ISRS deben utilizarse con cautela con las personas que sufren trastornos de
la conducta alimentaria.
Aumento de peso. Los fármacos utilizados con más frecuencia inducen sobrepeso
mediante mecanismos tan diversos como la retención de líquidos, la estimulación del
apetito o la alteración del metabolismo. La olanzapina, la clozapina y la mirtazapina están
asociadas al aumento precoz, frecuente y a veces extremo o persistente de la masa
corporal. Los ISRS podrían estar asociados a un aumento de peso más gradual o de
aparición tardía que podría no perderse con dieta y ejercicio. En estos casos hay que
intentar ciertos regímenes de dieta y ejercicios de último recurso para hacer funcionar un
tratamiento que no resultaba eficaz. Todavía no se ha encontrado ningún fármaco que
suprima el apetito de modo seguro en todas las personas. Los supresores del apetito más
eficaces, las anfetaminas, no son de uso generalizado debido a que pueden provocar
adicción. La adición de topiramato, 25-200 mg/día, o de zonisamida, 50-150 mg/día,
puede ayudar a revertir el aumento de peso inducido por el fármaco, siempre que se deba

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al incremento de la ingesta calórica.

El edema se puede tratar elevando las partes del cuerpo afectadas o administrando un
diurético. Si la persona añade un diurético a un tratamiento con litio o con medicaciones
cardíacas, el médico debe vigilar las concentraciones sanguíneas, los análisis bioquímicos
de sangre y los signos vitales.
El orlistat no suprime el apetito, sino que bloquea la absorción de grasas en el
intestino, lo que reduce la ingesta calórica de alimentos grasos, pero no afecta ni a los
glúcidos ni a las proteínas. Dado que el orlistat provoca la retención de grasas de la dieta
en el intestino, con frecuencia produce un exceso de flatulencia.
Somnolencia. Muchos psicótropos provocan sedación. Algunas personas pueden
contrarrestar este efecto adverso con cafeína, pero esta práctica empeorará la hipotensión
ortostática.
Es importante que el médico alerte a la persona de la posibilidad de sedación y
documente que se avisó al paciente de que no condujera ni operara ningún equipo
peligroso si se sintiera sedado por los medicamentos. Afortunadamente, algunos de los
nuevos antidepresivos y antipsicóticos es mucho menos probable que provoquen
sedación, y los nuevos fármacos deberán sustituir a la medicación sedante cuando sea
posible. El modafinilo se puede añadir para contrarrestar los efectos sedantes residuales
de los psicótropos.
Xerostomía. La sequedad de boca se debe al bloqueo de los receptores muscarínicos
de la acetilcolina. Cuando las personas intentan aliviar la xerostomía chupando
constantemente caramelos duros azucarados, aumentan el riesgo de caries dental. Pueden
evitar el problema mascando chicles sin azúcar o chupando caramelos duros sin azúcar.
Algunos médicos recomiendan el uso de una disolución al 1 % de pilocarpina, un
agonista colinérgico, para lavar la boca tres veces al día. Otros médicos sugieren
comprimidos de betanecol, otro agonista colinérgico, 10-30 mg una vez o dos veces al
día. Es mejor comenzar con 10 mg una vez al día y aumentar la dosis lentamente. Los
efectos adversos de los colinomiméticos, como el betanecol, incluyen pequeños
temblores, diarrea, calambres abdominales y lagrimeo excesivo.
Vista borrosa. El bloqueo de los receptores muscarínicos de la acetilcolina provoca
midriasis (dilatación de la pupila) y cicloplejía (parálisis del músculo ciliar), lo que da
lugar a vista borrosa. El síntoma se puede aliviar con colirios colinomiméticos. Se puede
recetar una gota de solución de pilocarpina al 1 % cuatro veces al día. Como alternativa,
se puede utilizar betanecol de la misma forma que para la xerostomía. El topiramato, un
antiepiléptico utilizado a menudo para tratar al aumento de peso inducido por fármacos,
puede provocar glaucoma y, a la postre, ceguera. Se debe indicar a los pacientes que
informen inmediatamente en cuanto noten algún cambio en la vista cuando utilicen
topiramato.
Iscuria. La actividad anticolinérgica de muchos fármacos psicoterapéuticos puede
conducir a disuria inicial, goteo posmiccional, iscuria y aumento de infecciones de las
vías urinarias. El riesgo de estos efectos adversos aumenta en los ancianos con

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hiperplasia prostática. Para el tratamiento de los efectos adversos urológicos suele

resultar eficaz administrar 10-30 mg de betanecol tres a cuatro veces al día.
Estreñimiento. La actividad anticolinérgica de los fármacos psicoterapéuticos puede
ocasionar estreñimiento. Como tratamiento de primera línea se recetan laxantes
formadores de masa, disponibles en diversas marcas comerciales. Si el tratamiento falla,
se pueden probar purgantes, tales como el hidróxido de magnesio, u otros preparados
laxantes. El uso continuado de los purgantes puede acabar por hacerles perder su
eficacia. También se pude utilizar betanecol, 10-30 mg tres o cuatro veces al día.
Hipotensión ortostática. La hipotensión ortostática se debe al bloqueo de los
receptores adrenérgicos α1. El riesgo particular de los ancianos es el de sufrir una
hipotensión ortostática. El riesgo de rotura de cadera por caída aumenta
significativamente entre las personas que toman fármacos psicoterapéuticos.
Hay que enseñar a los pacientes, de la manera más simple posible, a levantarse
lentamente y a sentarse en cuanto sufran mareos. Los tratamientos para la hipotensión
ortostática son las siguientes: evitar la cafeína, ingerir al menos 2 l de líquido al día,
añadir sal a la comida (a menos que lo prohíba el médico), reevaluar las dosis de la
medicación hipotensora y llevar medias de sostén. Raramente se necesita fludrocortisona.

Sobredosis
Un efecto adverso extremo del tratamiento farmacológico es el intento de suicidio
mediante la sobredosis con un fármaco psicoterapéutico. Los médicos deben ser
conscientes del riesgo y deben recetar los fármacos más seguros posibles.
Cuando el paciente pueda tender al suicidio, es una buena práctica prescribir recetas
irrellenables para cantidades pequeñas de fármacos. En los casos extremos, hay que
intentar comprobar que las personas están tomando la medicación y no acaparando las
píldoras para un intento posterior de sobredosificación. Puesto que las personas podrían
intentar suicidarse justo cuando empiezan a mejorar, los médicos deben seguir teniendo
cuidado al recetar cantidades grandes de medicación antes de que la persona se haya
recuperado casi completamente, y estos pacientes deben acudir a la consulta al menos
cada semana.
Los médicos también deben tener en cuenta la posibilidad de una sobredosis
accidental, en particular la de los niños en casa. Hay que informar a los pacientes de que
mantengan los fármacos psicoterapéuticos en un lugar seguro.

Síndromes de abstinencia (por suspensión definitiva)

Una serie de fármacos, entre ellos la paroxetina, la venlafaxina, la duloxetina, la
sertralina, la fluvoxamina y los fármacos tricíclicos y tetracíclicos, llevan asociada la
aparición transitoria de síntomas leves cuando la dosis se suspende definitivamente o se
reduce. Los síntomas de abstinencia más graves están asociados al litio (manía de
rebote), a los ARD (discinesias tardías) y a las benzodiazepinas (ansiedad e insomnio).
Los signos y los síntomas del síndrome de abstinencia después del uso de algún ISRS

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consisten en agitación, náuseas, desequilibrio y disforia. El síndrome es más probable que

tenga lugar si la semivida del fármaco en el plasma es breve, si se ha tomado el fármaco
durante al menos 2 meses, o si se utilizan dosis mayores y se deja de tomar el fármaco
abruptamente. Los síntomas duran poco tiempo y se pueden disminuir al mínimo
mediante una reducción gradual de la dosis.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

Diagnóstico y la identificación de los síntomas a combatir
El tratamiento con los fármacos psicoterapéuticos comienza con la formación de un
vínculo terapéutico entre el doctor y la persona que busca tratamiento. La anamnesis
inicial se destina a definir el problema clínico tan exhaustivamente como sea posible, con
especial atención a la identificación de los síntomas específicos que deben combatirse y
cuya mejora indicará que el tratamiento farmacológico está resultando eficaz.
Antecedentes de la medicación. Los antecedentes pasados y presentes de la
medicación explican el uso de todos los fármacos con receta, sin receta, fitoterapéuticos
y drogas que haya tomado alguna vez, incluidos la cafeína, el etanol y la nicotina; la
secuencia con la que se tomaron los fármacos; las dosis utilizadas; los efectos
terapéuticos; los efectos adversos; detalles de cualquier sobredosis; y las razones para
suspender definitivamente cualquier fármaco.
Las personas y sus familias suelen ignorar los fármacos que se han utilizado antes, su
dosis y la duración del tratamiento. Este desconocimiento puede reflejar la tendencia de
los médicos a no explicar sus indicaciones farmacológicas antes de escribir las recetas.
Los médicos deben proporcionar el registro por escrito de sus prescripciones con
fármacos a cada persona, para que los presenten a los futuros cuidadores.
Hay que procurar obtener información de cómo respondió la persona a los fármacos
que haya tomado antes debido a que, por su trastorno mental, puede describir
inadecuadamente los efectos de un ensayo farmacológico anterior. Por lo tanto, si es
posible, conviene hacerse con la historia clínica de las personas para confirmar sus
respuestas.

Fundamentos, riesgos, beneficios

y alternativas al tratamiento
No debe simplificarse en exceso el uso de los psicótropos, ni debe pensarse que cada
diagnóstico tiene su píldora. Existen muchas variables que repercuten en la respuesta
psicológica de un individuo al tratamiento farmacológico. Algunas personas pueden ver
un fármaco como una panacea, y otras como una agresión. El cumplimiento de la pauta
posológica mejora si, en el momento de prescribir el fármaco, se permite que la persona
formule todas las cuestiones que le surjan, si se le facilitan folletos que refuercen el uso
adecuado de la medicación, si se le simplifica la posología tanto como sea posible y si se
le asegura que las consultas ambulatorias comenzarán a la hora de la cita programada.

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Elección del fármaco

Antecedentes farmacológicos. Se debe seleccionar un fármaco concreto según los
antecedentes del paciente respecto a la respuesta a los fármacos (cumplimiento, respuesta
terapéutica y efectos adversos), a los antecedentes familiares de respuesta al fármaco y al
tipo de efectos adversos esperados para esa persona en particular. Si un fármaco ya
había funcionado con eficacia en una persona o un familiar suyo, se debe utilizar el
mismo a menos que haya alguna razón específica para descartarlo.
Gama de reacciones adversas. Los psicótropos de una misma clase son igualmente
eficaces, pero difieren en los efectos adversos. Hay que seleccionar un fármaco cuya
probabilidad de exacerbar algún trastorno previo, tanto médico como psiquiátrico, sea
menor, y cuyos efectos secundarios más probables le resulten aceptables al paciente. No
obstante, podrían surgir reacciones idiosincrásicas.

Evaluación del resultado

Las mejoras clínicas que se produzcan durante el transcurso del tratamiento
farmacológico podrían no estar necesariamente relacionadas con los efectos
farmacológicos del fármaco. Por ejemplo, el sufrimiento psicológico a menudo mejora
cuando un cuidador médico transmite confianza al paciente. Muchos trastornos remiten
espontáneamente, por lo que «sentirse mejor» podría deberse a una coincidencia en vez
de a la medicación. Por lo tanto, resulta crucial identificar sin ambigüedad la naturaleza y
la evolución esperada de las mejorías clínicas debidas a los efectos farmacológicos de la
medicación.
En la práctica clínica, la impresión subjetiva de una persona sobre un efecto
beneficioso del fármaco es el único indicador coherente de la respuesta futura a ese
fármaco. La evaluación de la respuesta sintomática en estudios clínicos aleatorizados,
con doble ciego y controlados con placebo se basan en escalas de valoración psiquiátricas
cuantitativas, tales como la Escala breve de evaluación psiquiátrica (BPRS, Brief
Psychiatric Rating Scale), la Escala para síndromes negativos y positivos, la Escala de
evaluación de Montgomery-Asberg para la depresión (MADRS, Montgomery-Asberg
Depression Rating Scale), la Escala de evaluación de Hamilton para la depresión (HAM-
D), la Escala de evaluación de Hamilton para la ansiedad (HAM-A) o la Escala de
evaluación de la actividad global (EEAG: GAF, Global Assessment of Functioning).
Ensayos terapéuticos. Los pacientes preguntan con mucha frecuencia por el tiempo
que tienen que estar tomando la medicación. Se les debe dar una explicación razonable
de probabilidades, pero se les puede decir que es mejor ver primero si la medicación
funciona en ellos y si los efectos secundarios les re-sultan aceptables. Cualquier
explicación más definitiva de la duración del tratamiento deberá esperar a que esté claro
el nivel de éxito. Incluso los pacientes con una aversión filosófica a tomar psicótropos
pueden decidir que continúan la medicación indefinidamente si la mejoría es grande.
El tratamiento se divide conceptualmente en tres fases: el ensayo terapéutico inicial, la
continuación y la fase de mantenimiento. El período inicial del tratamiento debe durar al

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menos varias semanas debido al retraso en los efectos terapéuticos que caracteriza a la
mayoría de las clases de psicótropos. La duración necesaria de un «ensayo terapéutico»
de un fármaco se debe explicar al comienzo del tratamiento, de modo que el paciente no
idee expectativas poco realistas de una mejora inmediata de los síntomas. Por desgracia,
es más probable que los pacientes sufran los efectos secundarios en el transcurso del
tratamiento farmacológico antes que algún alivio de su trastorno. Hay casos en los que la
medicación puede incluso empeorar algunos síntomas. Se les debe recordar que una
escasa respuesta inicial a la medicación no indica nada sobre el resultado final del
tratamiento. Por ejemplo, muchos pacientes con trastorno de angustia sufren agitación o
un aumento de las crisis de angustia después de comenzar un tratamiento con ISRS o
con tricíclicos. Los agonistas benzodiazepínicos son una excepción de la regla de que
existe un retraso en el comienzo clínico. En la mayoría de los casos, sus efectos
ansiolíticos e hipnóticos resultan evidentes de inmediato.
La toma de la medicación no proporciona una protección absoluta frente a la recaída.
Sin embargo, el tratamiento continuo sí mostrará una protección significativa.

Razones posibles de los fracasos terapéuticos

El fracaso del ensayo de un fármaco específico debería hacer que el médico tenga en
cuenta una serie de posibilidades.
Primero, ¿el diagnóstico original fue el correcto? Esta consideración debe incluir la
posibilidad de que coexistiera un trastorno sin diagnosticar, o drogadicción o alcoholismo.
Segundo, ¿la persona tomó el fármaco como se le dijo?
Tercero, ¿se administró el fármaco a una dosis suficiente durante el tiempo adecuado?
Las personas pueden tener diferentes velocidades metabólicas y de absorción para un
mismo fármaco, y, si es posible, se debe obtener la concentración plasmática del fármaco
para evaluar esta variable.
Cuarto, ¿los efectos adversos del fármaco produjeron signos y síntomas que no están
relacionados con la enfermedad original? Si es así, ¿estos efectos contrarrestan la
respuesta terapéutica? Los antipsicóticos, por ejemplo, producen acinesia, que se parece
a la abstinencia de psicóticos; la acatisia y el síndrome neuroléptico maligno se parecen a
un incremento de la agitación psicótica. Los ISRS producen cansancio, insomnio y
embotamiento afectivo, síntomas que se parecen a las manifestaciones de la depresión.
Quinto, ¿la interacción farmacocinética o farmacodinámica con otro fármaco que se
estuviera tomando redujo la eficacia del fármaco psicoterapéutico?
Independientemente de la selección y uso óptimos del fármaco, algunos pacientes no
responden a los distintos ensayos de la medicación.
Se conoce mal el fenómeno de «fatiga» del fármaco, en el que los pacientes que lo
venían tomando durante mucho tiempo, con un buen efecto, de repente vuelven a
presentar los síntomas. Se han sugerido una serie de posibilidades para la pérdida del
efecto terapéutico, entre las que se encuentran:

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Tolerancia farmacodinámica o farmacocinética (taquifilaxia).

Efectos secundarios (apatía, anhedonia, embotamiento afectivo).
Comienzo de un trastorno médico con morbilidad asociada.
Incremento de la gravedad de la enfermedad o cambio en la patogenia de la
enfermedad (progresión).
Agotamiento de la sustancia efectora (¿neurotransmisor?).
Concentración plasmática del fármaco situada por debajo o por encima de su margen
terapéutico.
Acumulación de los metabolitos perjudiciales.
Diagnóstico inicial erróneo.
Pérdida de la respuesta al placebo.
Falta de bioequivalencia cuando se compara con una versión genérica.

Estrategias para incrementar la eficacia

La estrategia inicial más fructífera con la que incrementar la eficacia de un fármaco
psicoterapéutico consiste en revisar si el fármaco se ha tomado correctamente. Una
nueva evaluación clínica de los síntomas psiquiátricos y de los fundamentos del
tratamiento farmacológico constituye una de las herramientas más valiosas del
psicofarmacólogo con la que descubrir los impedimentos para la eficacia del fármaco que
pasaron desapercibidos con anterioridad.
Añadir un fármaco con otra indicación se denomina tratamiento adyuvante. El
aumento a menudo comporta el uso de un fármaco que no se considera en principio un
psicótropo. Por ejemplo, para tratar la depresión suele añadirse la hormona tiroidea a un
antidepresivo autorizado. En una situación típica, un paciente responde poco o nada a
una medicación y el médico añade un segundo fármaco para inducir una respuesta mejor,
de manera que, en algunos casos, la politerapia acaba siendo la norma. Casi todos los
pacientes con trastorno bipolar toman más de un psicótropo. La politerapia con fármacos
para la depresión hace tiempo que se considera la mejor opción para los pacientes con
depre sión psicótica. De igual forma, los ISRS suelen mejorar parcialmente a los
pacientes con un trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), por lo que la adición de un ASD
resultaría provechosa.
La medicación también se puede combinar para contrarrestar los efectos secundarios,
para tratar síntomas específicos y como una medida temporal para la transición de un
fármaco a otro. Añadir un nuevo fármaco sin retirar el fármaco anterior, en particular
cuando el primero ha resultado sólo parcialmente beneficioso, es una práctica habitual.
Esto se puede realizar como parte de un plan de transición desde un fármaco que no está
produciendo una respuesta satisfactoria o como un intento de mantener al paciente en
politerapia.
Una limitación del aumento es que se incrementan el incumplimiento y los efectos
adversos, y el médico podría ser incapaz de determinar si era el segundo fármaco solo o
la politerapia lo que dio lugar a un éxito terapéutico o a un efecto adverso determinado.

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La politerapia creará un efecto de amplio espectro y cambiará la proporción de los

metabolitos.
La disminución del riesgo de interacciones entre fármacos, la simplicidad y un coste
menor son algunos de los méritos de una monoterapia con un perfil farmacológico
diferente. Tomar un solo fármaco resulta menos trabajoso que dos o tres, y es menos
probable que el paciente se resista al tratamiento. Muchos pacientes son reticentes a
tomar incluso un fármaco, y menos aún dos.

COMBINACIÓN DE PSICOTERAPIA Y FARMACOTERAPIA

Muchos pacientes se tratan mejor con una combinación de medicación y psicoterapia. En
muchos casos, los resultados de combinar ambos tratamientos son superiores que cuando
se usa sólo uno. Por ejemplo, la medicación alivia la depresión que a menudo interfiere
con la introspección y la concentración que se necesitan para la psicoterapia. Y a la
inversa, los pacientes que ya están en psicoterapia tienen más probabilidad de seguir
tomando la medicación.

Duración del tratamiento

Uso de la dosis correcta. Las dosis subterapéuticas y las pautas incompletas de
tratamiento no se deben recetar únicamente para apaciguar la angustia del médico por la
aparición de efectos adversos. La prescripción de fármacos para los trastornos mentales
la debe realizar un profesional sanitario y requiere una observación clínica continua. Hay
que vigilar muy de cerca la respuesta al tratamiento y la aparición de los efectos
adversos. La dosis del fármaco se debe ajustar en concordancia, y tan rápido como sea
posible se instaurarán los tratamientos apropiados de los efectos adversos que aparezcan.
Tratamiento de mantenimiento a largo plazo. Las personas con trastornos del
estado de ánimo, de ansiedad y esquizofrénicos tienen mayor riesgo de recaída en la
enfermedad en casi cualquier fase de su vida. Aunque algunos pacientes suspendan
definitivamente el tratamiento porque los fármacos resultan ineficaces o se toleran mal,
muchos interrumpen la medicación porque se sienten bien. Esto podría deberse a un
tratamiento eficaz o simplemente a una remisión natural. Los médicos deben anticiparse
y alertarlos de las variaciones naturales que ocurren en las enfermedades psiquiátricas.
Por ejemplo, una persona que ha estado tomando medicación para tratar un episodio
psicótico agudo podría experimentar, inmediatamente después, un período relativamente
libre de síntomas, por lo que, de forma impulsiva, podría dejar de tomar la medicación
sin informar al médico.
Los datos a largo plazo demuestran que quienes dejan de tomar la medicación
después de que desaparezca un episodio agudo de enfermedad mental incrementan
notablemente el riesgo de recidiva durante el año siguiente en comparación con las
personas que cumplen el tratamiento de mantenimiento. El hecho es que la mayoría de
los trastornos psiquiátricos son crónicos o recurrentes. Con alteraciones como el
trastorno bipolar, la esquizofrenia o la depresión acompañada de tentativas suicidas, las
consecuencias de la recaída son graves.

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Los médicos que vigilan el tratamiento están obligados a «educar» continuamente al

paciente y a insistir en la importancia de tomar la medicación. Al comparar las
enfermedades psiquiátricas con las afecciones médicas crónicas habituales, como la
hipertensión y la diabetes mellitus, los médicos ayudarán a los pacientes a comprender
que los psicótropos no curan los trastornos, sino que más bien evitan que sus
manifestaciones ocasionen sufrimiento o incapacidad.

POBLACIONES ESPECIALES
Niños. Quitando los fármacos para el trastorno por déficit de atención con
hiperactividad y para el TOC, los psicótropos utilizados habitualmente no especifican en
la ficha técnica cómo usarlos con los niños. Cuando se utilizan para tratar a niños y a
adolescentes, los resultados se extrapolan de los estudios con adultos, por lo que
conviene hacerlo con cautela. Por ejemplo, en los niños, al ser más pequeño el volumen
de distribución, se debería usar una dosis más baja que en los adultos, pero al ser más
alto el índice metabólico, se necesitará una mayor proporción de miligramos de fármaco
por kilogramo de masa corporal.
En la práctica, conviene comenzar con una dosis pequeña e incrementarla hasta que
se observen los efectos clínicos. No obstante, el médico podría utilizar dosis adultas en
los niños si fueran eficaces y los efectos adversos resultaran aceptables.
Ancianos. Cuando hay que tratar a los ancianos, las alteraciones de la frecuencia
cardíaca, la hipotensión, la alteraciones cognitivas y las caídas constituyen las principales
fuentes de preocupación. Como seguramente metabolizarán los fármacos lentamente
(tabla 1-9), requerirán dosis bajas de medicación. Otro problema reside en que los
ancianos a menudo toman otros medicamentos, lo que requiere que los médicos tengan
en cuenta las posibles interacciones farmacológicas.
En la práctica, se debe comenzar el tratamiento con dosis bajas, típicamente en torno
a la mitad de la dosis normal, que luego se elevará con incrementos pequeños, y más
lentamente que con un adulto de mediana edad, hasta que se consiga un beneficio clínico
o la aparición de efectos adversos inaceptables. Aunque muchos ancianos requieren dosis
bajas de medicación, muchos otros requieren la dosis adulta habitual.

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Mujeres embarazadas y lactantes. Los médicos que tuvieran que recetar

psicótropos durante el embarazo deben sopesar los riesgos conocidos o la falta de
información sobre los riesgos que conlleva la falta de tratamiento. La regla básica
consiste en no administrar ningún fármaco a una mujer que esté embarazada (en
particular durante el primer trimestre) o que esté amamantando a su hijo, a menos que su
trastorno mental sea grave.
Si hubiera que utilizar un fármaco asociado al riesgo de defectos congénitos durante el
embarazo, será necesario explicar los riesgos y los beneficios del tratamiento, así como el
aborto terapéutico. Los psicótropos más teratógenos son el valproato, la carbamazepina
y, en menor grado, el litio. La exposición al valproato está asociada a un riesgo
significativo de espina bífida y anomalías craneofaciales de línea media, y la exposición a
la carbamazepina provoca defectos similares. El complemento preventivo con ácido
fólico reduciría el riesgo de espina bífida. La exposición al litio durante el embarazo
conlleva un riesgo pequeño de anomalía de Ebstein, una anomalía grave del desarrollo

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del corazón.
La administración de fármacos psicoterapéuticos durante el parto, o poco antes, puede
provocar sedación y depresión respiratoria neonatales, lo que posiblemente requeriría la
ventilación mecánica, o la dependencia física del fármaco, que requeriría la
desintoxicación y el tratamiento de un síndrome de abstinencia.
Prácticamente todos los psicótropos se secretan en la leche de las madres lactantes.
Personas con insuficiencia renal o hepática. Las personas con insuficiencia
hepática por cualquier causa, como cirrosis, hepatitis, trastornos meta bólicos y
obstrucción del conducto colédoco, corren el riesgo de acumular una alta concentración
de fármacos metabolizados en el hígado. Los fármacos que se excretan por los riñones se
acumularían a una concentración tóxica en las personas con insuficiencia renal por
cualquier causa, como ateroesclerosis, nefrosis, nefritis, trastornos infiltrativos y
obstrucción de las vías urinarias. La presencia de insuficiencia hepática o renal implica la
administración de una dosis reducida, normalmente la mitad de la recomendada para las
personas sanas. Se debe estar particularmente atentos a los signos y síntomas de los
efectos adversos de los fármacos en las personas con trastornos hepáticos o renales. Si
estuviera disponible, la vigilancia de la concentración plasmática del fármaco ayudaría a
guiar los ajustes de la dosis.
Personas con otras enfermedades médicas. Hay que descartar que la causa de los
síntomas psiquiátricos esté en un trastorno médico. Las consideraciones sobre el uso de
los psicótropos en las personas enfermas desde el punto de vista médico son un posible
incremento de la sensibilidad a los efectos adversos del fármaco, un aumento o
disminución del metabolismo y de la excreción del fármaco, e interacciones con otros
fármacos. Al igual que con los niños y con los ancianos, la práctica clínica más razonable
consiste en comenzar con una dosis baja, incrementarla lentamente y vigilar los efectos
adversos y clínicos. Hay que prestar una atención especial a las posibles interacciones
entre la enfermedad y el fármaco. Los pacientes con diabetes, por ejemplo, no deben
tratarse con fármacos como la mirtazapina ni la olanzapina por el riesgo a aumentar de
peso, ni con fármacos tales como la olanzapina o el valproato, que provocan resistencia a
la insulina. Los pacientes con trastornos convulsivos no deben tomar bupropión ni
maprotilina ni clomipramina, que disminuyen el umbral de las convulsiones.

Vigilancia bioquímica
La mayoría de los psicótropos utilizados con más frecuencia no requieren la
comprobación sistemática. No obstante, se pueden prevenir las complicaciones graves del
tratamiento con determinados fármacos con la vigilancia bioquímica de su concentración
plasmática o los indicadores analíticos de disfunción orgánica. Además de los fármacos
que requieren vigilancia, las pruebas analíticas y la vigilancia terapéutica de la sangre
dependerán del contexto clínico. El tratamiento con litio y clozapina hay que vigilarlo con
regularidad. Puesto que se ha incrementado la politerapia de antidepresivos con fármacos
antipsicóticos atípicos, resulta prudente realizar un ECG de partida y de seguimiento. En
el apartado donde se describe cada fármaco se encontrará más información sobre la

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vigilancia.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «General Principles of
Psychopharmacology», apartado 31-1, pág. 2965, y «Pharmacokinetics and Drug
Interactions», apartado 31-2, pág. 2988, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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La clonidina se desarrolló inicialmente como hipotensor debido a sus efectos

noradrenérgicos. Se trata de un agonista del receptor adrenérgico α2 y reduce la
noradrenalina del plasma. Se ha estudiado en muchas afecciones neurológicas y
psiquiátricas, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), los
tics, la abstinencia de opiáceos y de alcohol, y el trastorno por estrés postraumático
(TEPT). Se ha usado poco porque con frecuencia se produce sedación e hipotensión, y
porque en los niños afecta al corazón. La guanfacina, otro agonista del receptor
adrenérgico α2, se ha utilizado con más frecuencia debido a su afinidad diferencial por
determinados subtipos del receptores adrenérgicos α2, lo que da lugar a que la sedación y
la hipotensión sean escasas. No obstante, existen menos estudios clínicos sobre la
guanfacina que sobre la clonidina.
La prazosina, un antagonista del receptor adrenérgico α1, ha resultado beneficiosa
para el tratamiento de los trastornos del sueño asociados a un trastorno por estrés
postraumático.

CLONIDINA Y GUANFACINA
Acciones farmacológicas
La clonidina y la guanfacina se absorben bien en el tubo digestivo y alcanzan una
concentración plasmática máxima 1-3 h después de la administración oral. La semivida
de la clonidina es de 6-20 h y la de la guanfacina, de 10-30 h.
Los efectos de los agonistas de la clonidina y de la guanfacina sobre los receptores
adrenérgicos α2 presinápticos en los núcleos simpáticos del cerebro dan lugar a una
disminución de la cantidad de noradrenalina liberada desde las terminaciones nerviosas
presinápticas. Esto sirve generalmente para reanudar el tono simpático del cuerpo a un
nivel inferior y disminuir la excitación.

Indicaciones terapéuticas

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En la psiquiatría clínica se ha experimentado mucho más con la clonidina que con la

guanfacina. Existe un interés reciente en el uso de la guanfacina para las mismas
indicaciones que responden a la clonidina porque la guanfacina tiene una semivida más
larga y carece, relativamente, de efectos sedantes.
Abstinencia de opioides, de alcohol, de benzodiazepinas o de nicotina. La
clonidina y la guanfacina son eficaces a la hora de reducir los síntomas autónomos por la
retirada rápida de los opioides (p. ej., hipertensión, taquicardia, dilatación de las pupilas,
sudoración, lagrimeo y rinorrea), pero no las sensaciones subjetivas que van asociadas.
La administración de clonidina (0,1-0,2 mg dos a cuatro veces al día) se inicia antes de la
desintoxicación y después se disminuye poco a poco durante 1 a 2 semanas (tabla 2-1).
La clonidina y la guanfacina reducen los síntomas de abstinencia del alcohol y de las
benzodiazepinas, como la ansiedad, la diarrea y la taquicardia. También reducen los
síntomas de deseo compulsivo, ansiedad e irritabilidad producidos por la abstinencia de la
nicotina. Para una buena desintoxicación, la formulación de la clonidina en parches
transdérmicos está asociada a un mejor cumplimiento a largo plazo que la formulación en
comprimidos.
Síndrome de Gilles de la Tourette. La clonidina y la guanfacina son fármacos
eficaces para el tratamiento del síndrome de Gilles de la Tourette. La mayoría de los
médicos comienzan a tratarlo con los antagonistas del receptor de la dopamina de
referencia (haloperidol y pimozida) y los antagonistas de serotonina y dopamina
(risperidona y olanzapina). Sin embargo, si los efectos adversos de estos fármacos
plantean problemas, se debe comenzar el tratamiento con clonidina o guanfacina. La
dosis inicial de la clonidina para los niños es de 0,05 mg/día, que se puede aumentar a
0,3 mg/día en varias dosis. Se necesitan 3 meses antes de que se puedan observar sus
efectos beneficiosos en los pacientes con el síndrome de Gilles de la Tourette. Se ha
descrito que la tasa de respuesta llega al 70 %.

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Otros trastornos con tics. La clonidina y la guanfacina reducen la frecuencia y la

gravedad de los tics de las personas que sufren estos trastornos con o sin TDAH
concomitante.
Hiperactividad y agresividad en los niños. La clonidina y la guanfacina pueden
ser alternativas útiles para el tratamiento del TDAH, sustituyendo a los
simpaticomiméticos y a los antidepresivos, que pueden producir un empeoramiento
paradójico de la hiperactividad en algunos niños con retraso mental, agresividad o
características en el espectro del autismo. La clonidina y la guanfacina pueden mejorar el
estado de ánimo, reducir el nivel de actividad y mejorar la adaptación social. Algunos
niños afectados pueden responder favorable-mente a la clonidina, pero otros simplemente
quedan sedados. La dosis inicial es de 0,05 mg/día; puede aumentarse a 0,3 mg/día en
varias dosis. La eficacia de la clonidina y de la guanfacina a la hora de controlar la

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hiperactividad y la agresividad suele disminuir tras varios meses de uso.

La clonidina y la guanfacina se pueden usar en politerapia con el metilfenidato o la
dextroanfetamina para tratar la hiperactividad y la falta de atención, respectivamente. Se
han descrito unos pocos casos de muerte súbita de niños que tomen clonidina y
metilfenidato a la vez; sin embargo, no se ha demostrado de modo concluyente que estos
fármacos hayan contribuido a estas muertes. El médico debe explicar a la familia que la
eficacia y la seguridad de esta politerapia no se ha investigado en estudios comparativos.
Si se utiliza esta politerapia, resulta imprescindible una evaluación cardiovascular
periódica que incluya los signos vitales y electrocardiogramas.
Trastorno por estrés postraumático. Las exacerbaciones agudas del TEPT
podrían estar asociadas a síntomas hiperadrenérgicos, tales como hiperexcitación,
respuesta de sobresalto exagerada, insomnio, pesadillas vívidas, taquicardia, agitación,
hipertensión y sudor. Estos síntomas podrían remitir con clonidina o, para lograr un
mayor beneficio durante la noche, con el uso de la guanfacina.
Otros trastornos. La clonidina también puede estar indicada para otros trastornos
de ansiedad (trastorno de angustia, fobias, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de
ansiedad generalizada) y manías, los cuales pueden ser sinérgicos con el litio o la
carbamazepina. En informes puntuales se ha señalado la eficacia de la clonidina para la
esquizofrenia y para la discinesia tardía. Un parche de clonidina reduce la hipersalivación
y la disfagia ocasionadas por la clozapina. Se ha descrito que el uso a dosis bajas resulta
eficaz contra los trastornos perceptivos persistentes por alucinógenos.

Precauciones y reacciones adversas

Los efectos adversos más frecuentes asociados a la clonidina son xerostomía,
xeroftalmía, cansancio, sedación, mareos, náuseas, hipotensión y estreñimiento, que dan
lugar a que el 10 % de los pacientes que la toman dejen de hacerlo. Algunas personas
también sufren disfunción sexual. Se puede desarrollar tolerancia a estos efectos
adversos. Un perfil adverso similar, pero más leve, se observa con la guanfacina, en
especial con dosis de 3 mg o más al día. Los adultos con la presión arterial (PA) por
debajo de 90/60 mm Hg o con arritmias cardíacas, en especial con bradicardia, no deben
tomar clonidina ni guanfacina. La aparición de la bradicardia obliga a una suspensión
definitiva escalonada y gradual del fármaco. La clonidina en particular está asociada a la
sedación, algo a lo que no se suele desarrollar tolerancia. La clonidina puede inducir
efectos adversos poco frecuentes del sistema nervioso central (SNC) entre los que se
encuentran el insomnio, la ansiedad y la depresión; los efectos adversos raros del SNC
incluyen sueños demasiado intensos, pesadillas y alucinaciones. La retención de líquidos
debida al tratamiento con clonidina se puede tratar con diuréticos.
La formulación del parche transdérmico de clonidina puede ocasionar irritación local
de la piel, que se puede disminuir al mínimo con la rotación de los sitios donde se aplica.
Sobredosis. Las personas que ingieran una sobredosis de clonidina pueden quedar
en coma y con las pupilas contraídas, síntomas que se parecen a los de una sobredosis de

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opioides. Otros síntomas de la sobredosis consisten en la disminución de la PA, del pulso

y de la frecuencia respiratoria. La sobredosis de la guanfacina produce una versión más
suave de estos síntomas. Hay que evitar la administración de clonidina y guanfacina
durante el embarazo y en las madres lactantes. Los ancianos son más sensibles al
fármaco que los adultos más jóvenes, y los niños son vulnerables a los mismos efectos
adversos que los adultos.
Retirada. La suspensión definitiva repentina de la clonidina puede provocar
ansiedad, inquietud, sudores, temblor, dolor abdominal, palpitaciones, cefalea y un
aumento drástico de la PA. Estos síntomas aparecerían unas 20 h después de la última
dosis de clonidina y también se observarían si se saltaran una o dos dosis. De vez en
cuando aparece un conjunto similar de síntomas entre 2 y 4 días después de la
suspensión definitiva de la guanfacina, pero la evolución habitual es que la PA vuelva
poco a poco a la de referencia al cabo este tiempo. Dado que podrían aparecer síntomas
de abstinencia, las dosis de clonidina y guanfacina se deben escalonar lentamente.

Interacciones farmacológicas
La clonidina y la guanfacina provocan sedación inmediata durante el tratamiento. Cuando
se administran con otros depresores activos del SNC, como los barbitúricos, el alcohol y
las benzodiazepinas, hay que tener en cuenta que podrían aparecer efectos sedantes
aditivos. Los pacientes que toman fármacos que interfieren con la conducción del nódulo
auriculoventricular y del nódulo sinoauricular, como los bloqueadores β, los inhibidores
del canal de calcio y los digitálicos, podrían necesitar que se les reduzca la dosis. Esta
politerapia aumenta el riesgo de bloqueo auriculoventricular y de bradicardia. No se debe
dar la clonidina con antidepresivos tricíclicos, porque estos pueden inhibir los efectos
hipotensores de aquella.

Interferencias de laboratorio
No se conoce ninguna interferencia asociada a la utilización de la clonidina ni de la
guanfacina.

Dosificación y directrices clínicas

La clonidina está disponible en comprimidos de 0,1, 0,2 y 0,3 mg. Suele comenzarse con
una dosis de 0,1 mg por vía oral dos veces al día; se puede aumentar la dosis 0,1 mg/día
hasta la cantidad adecuada (hasta 1,2 mg/día). La clonidina siempre se debe retirar
escalonadamente para evitar la hipertensión de rebote, que podría aparecer unas 20 h
después de la última dosis. Existe una formulación transdérmica semanal de clonidina con
dosis de 0,1, 0,2 y 0,3 mg/día. Suele comenzarse con un parche de 0,1 mg/día, que se
cambiará cada semana en los adultos y cada 5 días en los niños. Cabe aumentar la dosis,
si fuera necesario, cada 1 a 2 semanas. La transición de la formulación oral a la
transdérmica se debe llevar a cabo poco a poco, solapándolas durante 3 a 4 días.
La guanfacina está disponible en comprimidos de 1-2 mg. Suele comenzarse con una
dosis de 1 mg antes de dormir, que puede aumentarse hasta 2 mg después de 3 a 4

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semanas, si fuera necesario. Independientemente de la indicación para la que se utilicen

la clonidina o la guanfacina, no deben emplearse si una persona se vuelve hipotensa (PA
por debajo de 90/60 mm Hg). Recientemente, la FDA ha autorizado una preparación de
liberación prolongada de la guanfacina.

YOHIMBINA
La yohimbina es un antagonista del receptor adrenérgico α2 que se utiliza como
tratamiento de la disfunción eréctil inducida por la medicación y por causas
desconocidas. En la actualidad, el sildenafilo, sus congéneres (v. cap. 25) y el alprostadil
se consideran más eficaces para esta indicación que la yohimbina, que procede de un
alcaloide hallado en las Rubaceae y otros árboles relacionados, y en la planta Rauwolfia
serpentina.

Acciones farmacológicas
La yohimbina se absorbe erráticamente después de la administración oral, y la
biodisponibilidad oscila del 7 % al 87 %. Presenta un considerable metabolismo hepático
de primer paso. Afecta el sistema nervioso autónomo simpaticomimético al aumentar la
concentración de noradrenalina en el plasma. La semivida de la yohimbina es de 0,5 h a
2 h. Desde el punto de vista clínico, la yohimbina incrementa el tono parasimpático
(colinérgico).

Indicaciones terapéuticas
La yohimbina se ha utilizado para tratar la disfunción eréctil. La erección del pene se ha
relacionado con la actividad colinérgica y el bloqueo adrenérgico α2, que teóricamente
incrementa la entrada de sangre en el pene, disminuye su salida, o bien ambas cosas. Se
ha descrito que este fármaco ayuda a contrarrestar la pérdida de deseo sexual y la
inhibición del orgasmo provocada por algunos antidepresivos serotoninérgicos (p. ej.,
inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina). No resulta útil para estas
indicaciones en las mujeres.

Precauciones
Los efectos secundarios de la yohimbina son ansiedad, subida de la PA y de la frecuencia
cardíaca, incremento de la actividad psicomotora, irritabilidad, temblores, cefaleas,
irritación cutánea, mareos, polaquiuria, náuseas, vómitos y sudoración. Los pacientes con
trastorno de angustia muestran una sensibilidad elevada a la yohimbina y sufren un
incremento de la ansiedad, de la PA y de la concentración del 3-metoxi-4-
hidroxifenilglicol (MHPG) en el plasma.
La yohimbina se debe utilizar con precaución en las pacientes y no se debe utilizar en
quienes padezcan insuficiencia renal, cardiopatías, glaucoma o tengan antecedentes de
úlcera gástrica o duodenal.

Interacciones farmacológicas
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La yohimbina bloquea los efectos de la clonidina, de la guanfacina y de otros agonistas

del receptor α2.

Interferencias de laboratorio
No se conoce ninguna asociada al uso de la yohimbina.

Dosificación y directrices clínicas

La yohimbina está disponible en comprimidos de 5,4 mg y su dosificación para el
tratamiento del disfunción eréctil es de unos 18 mg/día en dosis entre 2,7 mg y 5,4 mg
tres veces al día. Si aparecieran efectos adversos importantes, primero se debe reducir la
dosis y luego se incrementará de nuevo poco a poco. La yohimbina se debe utilizar con
buen criterio en los pacientes psiquiátricos, ya que puede tener un efecto adverso sobre
su estado mental. Dado que no tiene ningún efecto repetitivo sobre la disfunción eréctil,
su uso sigue generando controversias, por lo que los inhibidores de la fosfodiesterasa 5
(PDE-5) constituyen la medicación preferida para este trastorno.

PRAZOSINA
La prazosina es un derivado de la quinazolina y forma parte de una nueva clase química
de hipotensores. A diferencia de los fármacos mencionados anteriormente, que son
bloqueadores α2, se trata de un antagonista del receptor adrenérgico α1.

Acciones farmacológicas
Se desconoce el mecanismo exacto de la acción hipotensora de la prazosina, en particular
sobre cómo consigue eliminar las pesadillas. Se sabe que provoca una disminución de la
resistencia periférica total que está relacionada con su acción como un antagonista del
receptor adrenérgico α1. La PA disminuye tanto en la posición supina como en
bipedestación, y se nota con más claridad en la PA diastólica. Después de la
administración oral, su concentración en el plasma humano alcanza el máximo a unas 3
h, con una semivida plasmática de 2 h a 3 h; la mayor parte está fijada a las proteínas
plasmáticas. No se ha observado ningún tipo de tolerancia con el tratamiento a largo
plazo.

Acción terapéutica
La prazosina se utiliza en psiquiatría para eliminar las pesadillas, en particular las
asociadas al TEPT.

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Precauciones y reacciones adversas

Durante los ensayos clínicos y el seguimiento tras la comercialización, las reacciones más
frecuentes fueron mareos (10,3 %), cefaleas (7,8 %), somnolencia (7,6 %), falta de
energía (6,9 %), debilidad (6,5 %), palpitaciones (5,3 %) y náuseas (4,9 %). En la
mayoría de los casos, los efectos secundarios desaparecieron con el tratamiento continuo
o se toleraron sin llegar a disminuir la dosis del fármaco. No se debe utilizar la prazosina
en madres lactantes ni durante el embarazo.

Interacciones farmacológicas
No se han descrito.

Interferencias de laboratorio
No se han descrito.

Dosificación y directrices clínicas

El fármaco se suministra en cápsulas de 1, 2 y 5 mg y un pulverizador nasal. Las dosis
terapéuticas utilizadas con más frecuencia suelen oscilar de 6 mg/día a 15 mg/día
administrados en varias dosis, ya que las dosis de más de 20 mg no incrementan la
eficacia. Al añadir un diurético u otro hipotensor, la dosis se debe reducir a 1 mg o 2 mg
tres veces al día para después volver a titularla. El uso concomitante de un inhibidor de la
PDE-5 puede provocar la reducción aditiva de la PA e hipotensión sintomática; por
consiguiente, el tratamiento con el inhibidor de la PDE-5 debe comenzar en la dosis más
baja cuando los pacientes ya están tomando prazosina.
La tabla 2-2 proporciona un resumen de los agonistas del receptor adrenérgico α2
utilizados en psiquiatría.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «α2-Adrenergic Receptor
Agonists», apartado 31-4, pág. 3004, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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Debido a las inervaciones de muchos, cuando no la mayoría, de los órganos y

vasculatura periféricos por la división simpática del sistema nervioso autónomo, sus
funciones acaban siendo controladas, en parte, por una de las dos principales clases de
receptores adrenérgicos: los receptores α (tratados en el capítulo 2 sobre agonistas de los
receptores adrenérgicos α) y los receptores β. Estos receptores se subdividen a su vez
según su acción y localización, y se localizan tanto periféricamente como en el sistema
nervioso central (SNC). Poco después de que se usaran para indicaciones cardíacas, se
describió que el propranolol resultaba útil contra la agitación, y su uso en psiquiatría se
extendió rápidamente. Los cinco antagonistas de receptores β que se utilizan con más
frecuencia en psiquiatría son el propranolol, el nadolol, el metoprolol, el pindolol y el
atenolol.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los antagonistas de los receptores β se diferencian entre sí según su lipofilia, vías
metabólicas, selectividad por los receptores β y semividas (tabla 3-1). Los antagonistas
de los receptores β del tubo digestivo se absorben con distinta eficacia. Los fármacos que
son más liposolubles (es decir, son lipófilos) es más probable que atraviesen la barrera
hematoencefálica y que entren en el cerebro; los menos lipófilos es menos probable que
lleguen al cerebro. Cuando se desee actuar sobre el SNC, sería preferible un fármaco
lipófilo, pero cuando sólo se desean efectos periféricos estaría indicado uno menos
lipófilo.
Mientras que el propranolol, el nadolol, el pindolol y el labetalol tienen esencialmente
la misma potencia sobre los receptores tanto β1 como β2, el metoprolol y el atenolol
presentan mayor afinidad por el receptor β1 que por el β2. La selectividad relativa por el
β1 les confiere pocos efectos pulmonares y vasculares, aunque se deben utilizar con
cautela en las personas con asma, porque estos fármacos conservan alguna actividad
sobre los receptores β2.
El pindolol tiene efectos simpaticomiméticos además de ser un antagonista β, lo que
ha permitido que se use para el aumento de los antidepresivos. El pindolol, el propranolol
y el nadolol poseen cierta actividad antagonista sobre los receptores 5​HT 1A de la
serotonina.

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INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Trastornos de ansiedad
El propranolol resulta útil para el tratamiento de la fobia social, principalmente de tipo
desempeño (p. ej., ansiedad incapacitante antes de la ejecución musical). Los datos
disponibles también indican que se usa en el tratamiento del trastorno de angustia, del
trastorno por estrés postraumático y del trastorno de ansiedad generalizado. En la fobia
social, el criterio habitual de tratamiento consiste en tomar de 10 mg a 40 mg de
propranolol 20-30 min antes de la situación que provoca la ansiedad. Se pueden realizar
comprobaciones del antagonista de los receptores β antes de usarlo ante una situación
que provoque ansiedad para asegurarse de que el paciente no sufre ningún efecto adverso
debido al fármaco o a la dosis. Los antagonistas de los receptores β pueden embotar la
cognición en algunas personas y resultan menos eficaces para el tratamiento del trastorno
de angustia que las benzodiazepinas o que los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS).

Temblor postural provocado por el litio

Los antagonistas de los receptores β resultan beneficiosos para el temblor postural
inducido por el litio y para otros temblores posturales provocados por la medicación –por
ejemplo, los provocados por los antidepresivos tricíclicos (ADT) y el valproato–. El
tratamiento inicial para este trastorno del movimiento incluye disminuir la dosis de litio,
eliminar los factores agravantes, como la cafeína, y administrar el litio al acostarse. Sin
embargo, si estas intervenciones no resultan adecuadas, hay que tratar con 20-160
mg/día de propranolol de dos o tres veces al día, porque suele resultar eficaz para el
tratamiento del temblor postural provocado por el litio.

Acatisia aguda provocada por los neurolépticos

Muchos estudios han demostrado que los antagonistas de los receptores β pueden
resultar eficaces para el tratamiento de la acatisia aguda provocada por los neurolépticos.
La mayoría de los médicos creen que, para esta indicación, los antagonistas de los
receptores β son más eficaces que los anticolinérgicos y que las benzodiazepinas. Los

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antagonistas de los receptores β no resultan eficaces para el tratamiento de dichos

trastornos del movimiento provocados por los neurolépticos, como la distonía aguda o el
parkinsonismo

Agresividad y comportamiento violento

Los antagonistas de los receptores β pueden ser útiles a la hora de reducir el número de
arrebatos agresivos y violentos de las personas con trastornos impulsivos, esquizofrenia y
agresividad asociada a lesiones del cerebro, tales como traumatismo, tumores, lesión
anóxica, encefalitis, alcoholismo y trastornos degenerativos (p. ej., enfermedad de
Huntington).

Abstinencia alcohólica
Se ha descrito que el propranolol resulta útil como un adyuvante de las benzodiazepinas,
pero no como monoterapia para tratar la abstinencia alcohólica. Se ha propuesto la pauta
posológica siguiente: nada de propranolol para un pulso por debajo de 50 lat/min; 50 mg
de propranolol para un pulso entre 50 lat/min y 79 lat/min; y 100 mg de propranolol para
un pulso de 80 lat/min o más.

Tratamiento adyuvante para los antidepresivos

Se ha utilizado el pindolol para potenciar y acelerar los efectos antidepresivos de los
ISRS, de los fármacos tricíclicos y del tratamiento electroconvulsivo. Con estudios
pequeños se ha demostrado que el pindolol administrado al comienzo del tratamiento
antidepresivo puede acortar en varios días la latencia de la respuesta, que dura
usualmente entre 2 y 4 semanas. Dado que los antagonistas de los receptores β
posiblemente inducirán una depresión en algunas personas, las estrategias de potenciación
con estos fármacos conviene dejarlas claras mediante estudios controlados.

Otros trastornos
Una serie de casos clínicos y estudios controlados han aportado datos que indican que los
antagonistas de los receptores β podrían proporcionar un pequeño beneficio a las
personas con esquizofrenia y síntomas maníacos. También se han utilizado en algunos
casos de tartamudeo (tabla 3-2).

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Los antagonistas de los receptores β están contraindicados en las personas con asma, con
diabetes insulinodependiente, con insuficiencia cardíaca congestiva, con vasculopatías
significativas, con angina persistente y con hipertiroidismo. La contraindicación en las
personas diabéticas se debe a que los fármacos antagonizan con la respuesta fisiológica
normal a la hipoglucemia. Los antagonistas de los receptores β pueden empeorar las
deficiencias de conducción auriculoventricular y conducir a un bloqueo
auriculoventricular completo y a la muerte. Si el médico decide que la proporción entre
riesgo y beneficio justifica que se ensaye un antagonista de receptores β en una persona

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que además padezca una de estas afecciones médicas, la primera elección debe ser un
fármaco selectivo de los β1. Todos los antagonistas de receptores β disponibles hoy en
día se excretan en la leche materna y hay que administrarlos con cautela a las madres
lactantes.
Los efectos adversos más frecuentes de los antagonistas de los receptores β son la
hipotensión y la bradicardia. Las personas con riesgo de estos efectos adversos deben
recibir una dosis de ensayo de 20 mg/día de propranolol para valorar la reacción al
fármaco. Aunque probablemente infrecuente, la depresión se ha relacionado con los
antagonistas lipófilos de los receptores β, como el propranolol. Las náuseas, los vómitos,
la diarrea y el estreñimiento también sepueden deber al tratamiento con estos fármacos.
Los efectos adversos graves en el SNC (p. ej., agitación, confusión y alucinaciones)
resultan raros. La tabla 3-3 recoge los posibles efectos adversos de los antagonistas de los
receptores β.

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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La administración simultánea del propranolol incrementa la concentración plasmática de
antipsicóticos, antiepilépticos, teofilina y levotiroxina. Otros antagonistas de los
receptores β posiblemente tendrán efectos parecidos. Los antagonistas de los receptores
β que se eliminan por los riñones pueden tener efectos parecidos sobre fármacos que
también se eliminan por la vía renal. Los barbitúricos, la fenitoína y el tabaquismo
incrementan la eliminación de los antagonistas de los receptores β que se metabolizan en
el hígado. Varias notificaciones han asociado las crisis hipertensas y la bradicardia con la
coadministración de estos fármacos y los inhibidores de la monoaminooxidasa. La
administración simultánea de un antagonista de los receptores β e inhibidores del canal de
calcio podría provocar una supresión de la contractilidad del miocardio y de la
conducción nodal auriculoventricular.

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INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
Los antagonistas de los receptores β no interfieren con las pruebas analíticas habituales.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

El propranolol está disponible en comprimidos de 10, 20, 40, 60, 80 y 90 mg; en
disoluciones de 4, 8 y 80 mg/ml; y en cápsulas de liberación prolongada de 60, 80, 120 y
160 mg. El nadolol está disponible en comprimidos de 20, 40, 80, 120 y 160 mg. El
pindolol está disponible en comprimidos de 5 y 10 mg. El metoprolol está disponible en
comprimidos de 50 y 100 mg, y en comprimidos de liberación prolongada de 50, 100 y
200 mg. El atenolol está disponible en comprimidos de 25, 50 y 100 mg. El acebutolol
está disponible en cápsulas de 200 y 400 mg.
Para el tratamiento de los trastornos crónicos, la administración de propranolol suele
iniciarse a 10 mg por vía oral tres veces al día o a 20 mg por vía oral dos veces al día. Se
puede elevar la dosis en 20-30 mg/día hasta que comience a aparecer un efecto
terapéutico. La dosis se debe estabilizar en el intervalo adecuado para el trastorno en
tratamiento. El tratamiento del comportamiento agresivo a veces requiere dosis de hasta
80 mg/día y los efectos terapéuticos sólo se observarían cuando la persona ha estado
tomando la dosis máxima durante 4 a 8 semanas. Para el tratamiento de la fobia social,
principalmente la de desempeño, el paciente debe tomar de 10 mg a 40 mg de
propranolol 20-30 min antes del desempeño.
Se debe vigilar con regularidad el pulso y la presión arterial (PA), y se debe retirar el
fármaco si el pulso cae por debajo de 50 lat/min o si la PA sistólica está por debajo de 90
mm Hg. Se debe suspender temporalmente si produce mareos graves, ataxia o
sibilancias. El tratamiento con los antagonistas de los receptores β nunca debe
suspenderse de golpe, por lo que el propranolol debe retirarse a razón de 60 mg/día hasta
que se alcanza una dosis de 60 mg/día, tras lo cual se debe seguir disminuyendo a razón
de 10-20 mg/día cada 3 o 4 días.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «β​Adrenergic Receptor
Antagonists», apartado 31-5-2, pág. 3011, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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Los anticolinérgicos bloquean la acción de la atropina. En la práctica clínica de la

psiquiatría, estos fármacos se utilizan principalmente para tratar los trastornos motores
provocados por la medicación, en particular el parkinsonismo y la distonía aguda
provocados por los neurolépticos, y el temblor postural ocasionado por la medicación. La
amantadina se utiliza principalmente para el tratamiento de los trastornos motores
producido por la medicación, como el parkinsonismo provocado por los neurolépticos.
También se utiliza como antivírico para prevenir y tratar la infección por el virus de la
gripe A.

ANTICOLINÉRGICOS
Acciones farmacológicas
Todos los fármacos anticolinérgicos se absorben bien en el tubo digestivo después de la
administración oral y son lo suficientemente lipófilos para alcanzar el sistema nervioso
central (SNC). El trihexifenidilo y la benzatropina alcanzan una concentración máxima en
el plasma a las 2-3 h de la administración oral y su acción dura de 1 h a 12 h. La
benzatropina se absorbe igual de rápido por administración intramuscular (i.m.) e
intravenosa (i.v.); se prefiere la administración i.m. porque tiene un menor riesgo de
efectos adversos.
Los seis fármacos anticolinérgicos recogidos (tabla 4-1) en este apartado bloquean los
receptores muscarínicos de la acetilcolina, y la benzatropina también tiene algunos
efectos antihistaminérgicos. Ninguno de los anticolinérgicos disponibles actúa sobre los
receptores nicotínicos de la acetilcolina. De estos fármacos, el trihexifenidilo es el más
estimulante, quizás porque actúa a través de las neuronas dopaminérgicas, y la
benzatropina es el menos estimulante y, por lo tanto, está menos asociado al potencial
adictivo.

Indicaciones terapéuticas
La indicación principal para el uso de los anticolinérgicos en la práctica psiquiátrica
consiste en el tratamiento del parkinsonismo provocado por los neurolépticos, que se
caracteriza por temblor, rigidez, rigidez en rueda dentada, bradicinesia, sialorrea, postura
encorvada y festinación. Todos los anticolinérgicos disponibles resultan igual de eficaces
para el tratamiento de los síntomas parkinsonianos. El parkinsonismo provocado por los
neurolépticos suele aparecer con más frecuencia en los ancianos y se observa más

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habitualmente con los antagonistas del receptor de la dopamina (ARD) de gran potencia,
por ejemplo, el haloperidol. El comienzo de los síntomas suele producirse al cabo de 2 o
3 semanas de tratamiento. La incidencia del parkinsonismo provocado por los
neurolépticos es menor con los nuevos antipsicóticos de la clase de los antagonistas de
serotonina y dopamina (ASD).
Estos fármacos también están indicados para el tratamiento de la distonía aguda
provocada por los neurolépticos, que es más frecuente entre los jóvenes varones. El
síndrome a menudo aparece pronto en el transcurso del tratamiento, suele estar asociado
a los ARD muy potentes (p. ej., haloperidol) y suele afectar con mucha frecuencia a los
músculos del cuello, la lengua, la cara y la espalda. Los anticolinérgicos resultan eficaces
para el tratamiento a corto plazo de las distonías y para la prevención de las distonías
agudas provocadas por los neurolépticos.

La acatisia se caracteriza por un sentido subjetivo y objetivo de inquietud, ansiedad y

agitación. Aunque resulte razonable ensayar los anticolinérgicos para el tratamiento de la
acatisia aguda provocada por los neurolépticos, no se suelen considerar eficaces como
antagonistas de los receptores adrenérgicos β, las benzodiazepinas y la clonidina.

Precauciones y reacciones adversas

Los efectos adversos de los anticolinérgicos se deben al bloqueo de los receptores
muscarínicos de la acetilcolina. Hay que utilizar los anticolinérgicos con cautela, o mejor
no utilizarlos, en las personas con hipertrofia prostática, iscuria y glaucoma de ángulo
estrecho. Los anticolinérgicos se utilizan de vez en cuando como droga por su leve
capacidad para elevar el estado de ánimo, en especial el trihexifenidilo.

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El efecto adverso más grave asociado a la toxicidad anticolinérgica es la intoxicación

anticolinérgica, que se puede caracterizar por delirios, coma, convulsiones, agitación,
alucinaciones, hipotensión grave, taquicardia supraventricular y manifestaciones
periféricas (irritación cutánea, midriasis, xerodermia, hipertermia y disminución de los
sonidos intestinales). El tratamiento debe comenzar con la retirada definitiva inmediata de
todos los anticolinérgicos. Una vez diagnosticado el síndrome de la intoxicación
anticolinérgica, se puede tratar con fisostigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, 1-2
mg i.v. (1 mg cada 2 min) o i.m. cada 30 min o 60 min. El tratamiento con fisostigmina
se debe utilizar sólo en casos graves y sólo cuando están disponibles los servicios de
auxilio vital y de vigilancia cardíaca de urgencias, ya que la fisostigmina puede
desencadenar hipotensión grave y estenosis bronquial.

Interacciones farmacológicas
Las interacciones farmacológicas más frecuentes con los anticolinérgicos se producen
cuando se coadministran con psicótropos que también tienen actividad anticolinérgica,
tales como los ARD, los fármacos tricíclicos y tetracíclicos, y los inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO). Muchos otros fármacos de venta con receta y preparados
fríos no sujetos a prescripción también inducen una actividad anticolinérgica significativa.
La coadministración de estos fármacos puede dar lugar a un síndrome de intoxicación
anticolinérgica potencialmente mortal. Los anticolinérgicos también pueden retrasar el
vaciado gástrico, lo que disminuye la absorción de los fármacos que se degradan en el
estómago y que normalmente se absorben en el duodeno (p. ej., la levodopa y los ARD).

Interferencias de laboratorio
No se conoce ninguna que se pueda asociar a los anticolinérgicos.

Dosificación y directrices clínicas

Los seis fármacos anticolinérgicos tratados en este capítulo están disponibles en distintos
tipos de preparaciones (v. tabla 4-1).
Parkinsonismo provocado por neurolépticos. Para el tratamiento del
parkinsonismo provocado por los neurolépticos, se debe dar el equivalente de 1 mg a 3
mg de benzatropina una o dos veces al día. El anticolinérgico se debe administrar durante
4 a 8 semanas y después suprimirlo para evaluar si la persona todavía lo necesita. Los
anticolinérgicos se deben retirar poco a poco a lo largo de 1 a 2 semanas.
No suele estar indicado el tratamiento con anticolinérgicos como prevención contra el
desarrollo del parkinsonismo provocado por neurolépticos porque los síntomas al
comienzo son suficientemente leves y graduales como para permitir que el médico inicie
el tratamiento sólo después de que esté claramente indicado. Sin embargo, la prevención
puede estar indicada en los varones jóvenes si se va a utilizar un ARD muy potente. El
médico debe intentar retirar definitivamente el fármaco contra el parkinsonismo en 4 a 6
semanas para evaluar si hay que continuar administrándolo.

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Distonía aguda provocada por neurolépticos. Para el tratamiento a corto plazo y

la prevención de la distonía aguda provocada por neurolépticos, se deben administrar por
vía i.m. de 1 mg a 2 mg de benzatropina o un fármaco equivalente. Se puede repetir la
dosis a los 20 min o 30 min, si fuera necesario. Si la persona sigue sin mejorar otros 20-
30 min, se debe administrar una benzodiazepina (p. ej., 1 mg de lorazepam i.m. o i.v.).
La distonía laríngea es una urgencia médica que hay que tratar con benzatropina, hasta 4
mg en un plazo de 10 min, y después 1-2 mg de lorazepam, administrados lentamente
por vía i.v.
La prevención de las distonías está indicada para las personas que hayan tenido un
episodio o para las de alto riesgo (varones jóvenes que toman ARD muy potentes). El
tratamiento preventivo se administra durante 4 a 8 semanas y después se va suprimiendo
poco a poco durante 1 a 2 semanas para que se pueda evaluar si se sigue necesitando. El
uso preventivo de los anticolinérgicos en las personas que necesitan antipsicóticos
constituye un tema muy controvertido, dada la existencia de los ASD, que están
relativamente libres de efectos parkinsonianos.
Acatisia. Como ya se mencionó, los anticolinérgicos no son los fármacos de
elección para este síndrome. Es mejor probar en primer lugar los antagonistas de los
receptores adrenérgicos β (cap. 3) y quizás las benzodiazepinas (cap. 8) y la clonidina
(cap. 2).

AMANTADINA
La amantadina es un antivírico utilizado para la prevención y el tratamiento de la gripe.
Se ha descubierto que tiene propiedades antiparkinsonianas y en la actualidad se utiliza
para tratar dicho trastorno, así como las acinesias y otros signos extrapiramidales, que
incluyen los temblores peribucales focales (síndrome del conejo).

Acciones farmacológicas
La amantadina se absorbe bien desde el tubo digestivo después de la administración oral,
alcanza una concentración máxima en el plasma al cabo de unas 2-3 h, tiene una
semivida de unas 12-18 h y alcanza la concentración en equilibrio estacionario después
de unos 4 a 5 días de tratamiento. La amantadina se excreta, sin metabolizar, por la orina
y su concentración plasmática puede ser el doble en los ancianos respecto a los adultos
más jóvenes. La amantadina se acumula en el organismo cuando los pacientes padecen
una insuficiencia renal.
La amantadina aumenta la neurotransmisión dopaminérgica en el SNC; no obstante,
se desconoce el mecanismo exacto del efecto, que podría implicar la liberación de la
dopamina desde las vesículas presinápticas, el bloqueo la recaptación de la dopamina en
las terminaciones nerviosas presinápticas, o un efecto agonista sobre los receptores
postsinápticos de la dopamina.

Indicaciones terapéuticas

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La indicación principal para el uso de la amantadina en psiquiatría consiste en tratar los

signos y los síntomas extrapiramidales, como el parkinsonismo, la acinesia y el
denominado síndrome del conejo (temblor peribucal focal de tipo coreoatetoideo)
provocados por la administración de fármacos ARD o ASD. La amantadina resulta tan
eficaz como los anticolinérgicos (p. ej., benzatropina) para estas indicaciones y da lugar a
la mejora de aproximadamente la mitad de las personas que la toman. Sin embargo, la
amantadina no se suele considerar tan eficaz como los anticolinérgicos a la hora de tratar
las reacciones distónicas agudas y no es tan eficaz para tratar la discinesia ni la acatisia
tardías.
La amantadina es un compromiso razonable para las personas con síntomas
extrapiramidales que serían sensibles a otros efectos anticolinérgicos, en particular
quienes toman un ARD poco potente o los ancianos, los cuales son propensos a los
efectos adversos anticolinérgicos, tanto en el SNC (p. ej., delirio anticolinérgico) como en
el sistema nervioso periférico (p. ej., la iscuria). La amantadina está asociada a una
menor pérdida de la memoria que los anticolinérgicos.
Se ha descrito que la amantadina resulta beneficiosa para tratar algunos efectos
secundarios debidos a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como el
aletargamiento, el cansancio, la anorgasmia y la inhibición de la eyaculación.
La amantadina se utiliza en la práctica médica general para el tratamiento del
parkinsonismo de cualquier causa, incluida la enfermedad de Parkinson idiopática.

Precauciones y efectos adversos

Los efectos más habituales de la amantadina sobre el SNC son mareos leves, insomnio y
déficit de concentración (relacionados con la dosis), que aparecen en el 5-10 % de las
personas. La irritabilidad, la depresión, la ansiedad, la disartria y la ataxia aparecen en el
1-5 % de las personas. Se han descrito efectos adversos más graves en el SNC, entre
ellos las convulsiones y los síntomas psicóticos. Las náuseas constituyen el efecto
adverso periférico más habitual de la amantadina, aunque también se han descrito
cefaleas, inapetencia y manchas moteadas en la piel.
Se ha descrito livedo reticularis de las piernas (discromía púrpura de la piel debida a
la dilatación de los vasos sanguíneos) en hasta el 5 % de las personas que toman el
fármaco durante más de 1 mes. Suele disminuir con la elevación de las piernas y se
resuelve en casi todos los casos cuando se termina el tratamiento con el fármaco.
La amantadina está relativamente contraindicada en las personas con insuficiencia
renal o con un trastorno convulsivo. Se debe utilizar con cautela en las personas con
edema o con una cardiovasculopatía. Existen indicios de que es teratógena y, por lo
tanto, no se debe recetar a las mujeres embarazadas, y las lactantes tampoco la deben
tomar, ya que se excreta en la leche materna.
Los intentos de suicidio por sobredosis de amantadina son potencialmente mortales.
Entre los síntomas pueden encontrarse las psicosis tóxicas (confusión, alucinaciones,
agresividad) y la parada cardiorrespiratoria. Está indicado que el tratamiento de urgencias

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comience con el lavado gástrico.

Interacciones farmacológicas
La coadministración de la amantadina con fenelzina u otros IMAO puede dar lugar a un
incremento significativo de la presión arterial en reposo. Si se coadministra con
estimulantes del SNC, puede producir insomnio, irritabilidad, nerviosismo y posibles
convulsiones o frecuencia cardíaca irregular. La amantadina no se debe coadministrar
con los anticolinérgicos, porque podría empeorar los efectos secundarios indeseables
(como confusión, alucinaciones, pesadillas, xerostomía y visión borrosa).

Dosificación y directrices clínicas

La amantadina está disponible en cápsulas de 100 mg y como jarabe de 50 mg/5 ml. Su
dosis inicial suele ser de 100 mg por vía oral dos veces al día, aunque se puede aumentar
con cautela hasta 200 mg por vía oral dos veces al día, si se considera necesario. Debe
recetarse a las personas con insuficiencia renal sólo tras consultarlo con el médico que
trata la afección renal. Si la amantadina consigue aliviar los síntomas extrapiramidales
provocados por el fármaco, hay que seguir administrándola durante 4 a 6 semanas y
luego suspenderla definitivamente para determinar si la persona se ha hecho tolerante a
los efectos adversos neurológicos de la medicación antipsicótica. La retirada de la
amantadina debe ser paulatina durante 1 a 2 semanas después de que se haya decidido
suspender definitivamente el fármaco. Las personas que estén tomando amantadina no
deben ingerir bebidas alcohólicas.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Anticholinergics and
Amantadine», apartado 31-6, pág. 3014, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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Los antiepilépticos más recientes descritos en este apartado se desarrollaron para el

tratamiento de la epilepsia, pero se encontró que tenían efectos beneficiosos en los
trastornos psiquiátricos. También se utilizan como miorrelajantes y para el dolor
neurógeno. Estos fármacos actúan de muchas formas, entre ellas incrementando la
función del ácido γ-aminobutírico (GABA), los gabaérgicos, o disminuyendo la función
glutamatérgica. Este capítulo incluye seis nuevos antiepilépticos: la gabapentina, el
levetiracetam, la pregabalina, la tiagabina, el topiramato y la zonisamida, así como uno de
los primeros antiepilépticos utilizados, la fenitoína. La carbamazepina, el valproato, la
lamotrigina y la oxcarbazepina se tratan en otros apartados.
En 2008, la Food and Drug Administration (FDA) advirtió de que estos fármacos
incrementan en ocasiones el riesgo de ideas o actos suicidas en algunas personas en
comparación con el placebo; no obstante, el riesgo relativo de suicidio era mayor para los
pacientes con epilepsia que con otros trastornos psiquiátricos. Sin embargo, algunos datos
publicados contradicen la advertencia de la FDA referente al uso de los antiepilépticos y
el riesgo de pensamientos suicidas. Estos estudios sugieren que los antiepilépticos a veces
protegen contra los pensamientos suicidas en el trastorno bipolar. Teniendo en cuenta el
incremento inherente de riesgo de suicidio en las personas con trastorno bipolar, los
médicos deben tener muy presentes estas advertencias.

GABAPENTINA
La gabapentina se introdujo inicialmente como medicación antiepiléptica y se encontró
que tenía efectos sedantes útiles para algunos trastornos psiquiátricos, en especial el
insomnio. También se encontró que era beneficiosa para reducir el dolor neuropático,
incluida la neuralgia posherpética. Se utiliza para los trastornos de ansiedad (fobia social y
trastorno de angustia), pero no como una intervención principal para los trastornos del
estado de ánimo resistentes al tratamiento o las manías.

Acciones farmacológicas
En los humanos, la mayor parte de la gabapentina circula en la sangre sin fijarse a
proteínas y no se metaboliza de forma apreciable. Se elimina inalterada por excreción
renal y se extrae en las hemodiálisis. La comida sólo afecta de forma moderada a la
velocidad y el grado de absorción. En los ancianos disminuye su eliminación, lo que
requiere un ajuste de la dosis. La gabapentina hace aumentar el GABA en el cerebro y
también podría inhibir la síntesis del glutamato. Incrementa la serotonina en sangre y

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modula los canales de calcio para reducir la liberación de la monoamina. Tiene actividad
antiepiléptica así como miorrelajante y analgésica.

Indicaciones terapéuticas
En neurología, la gabapentina se utiliza para el tratamiento de las crisis epilépticas
generalizadas y parciales. Resulta eficaz para reducir el dolor de la neuralgia posherpética
y otros síndromes de dolor relacionados con la neuropatía diabética, con el dolor
neuropático del cáncer, con la fibromialgia, con la meralgia parestésica, con las
amputaciones y con las cefaleas. Se ha visto que resulta eficaz en algunos casos de
prurito crónico.
En psiquiatría, la gabapentina se utiliza como hipnótico debido a sus efectos sedantes.
Tiene propiedades ansiolíticas y ayuda a los pacientes con ansiedad social y trastorno de
angustia. Podría disminuir el deseo compulsivo de alcohol en algunos pacientes y mejorar
también el estado de ánimo; por lo tanto, se podría utilizar en los pacientes deprimidos.
Algunos pacientes bipolares han mejorado cuando se utiliza la gabapentina como
complemento de los timorreguladores.

Precauciones y reacciones adversas

Los efectos adversos son leves, y los más frecuentes son la somnolencia diurna, la ataxia
y el cansancio, que normalmente son proporcionales a la dosis. La sobredosis (más de 45
g) conlleva diplopía, habla titubeante, aletargamiento y diarrea, pero todos los pacientes
se recuperan. El fármaco se clasifica como de categoría C en el embarazo y aparece en la
leche materna, por lo que es mejor evitarlo en las embarazadas y en las madres lactantes.

Interacciones farmacológicas
La biodisponibilidad de la gabapentina puede disminuir a tan sólo el 20% cuando se
administra con antiácidos. En general, no hay interacciones farmacológicas. El uso
continuo no interfiere con la administración de litio.

Interferencias de laboratorio
La gabapentina no interfiere con ninguna prueba analítica, aunque se han descrito
informes ocasionales de positivos verdaderos y falsos en la detección toxicológica de
fármacos o drogas, como las anfetaminas, los barbitúricos, las benzodiazepinas y la
marihuana.

Dosificación y directrices clínicas

La gabapentina se tolera bien y se puede incrementar la dosis hasta el intervalo de
mantenimiento en pocos días. Una estrategia general consiste en comenzar con 300 mg el
día 1, incrementar a 600 mg el día 2, a 900 mg el día 3 y, posteriormente, incrementar
hasta 1 800 mg/día en varias dosis a medida que se necesite para aliviar los síntomas. La
dosis diaria total final tiende a estar entre 1 200 mg/día y 2 400 mg/día, pero de vez en
cuando se llegan a alcanzar los resultados con dosis de tan sólo 200-300 mg/día, en

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especial en los ancianos. La sedación suele constituir el factor limitante a la hora de

determinar la dosis, aunque algunos pacientes han llegado a tomar hasta 4 800 mg/día.
La gabapentina está disponible como cápsulas de 100, 300 y 400 mg y como
comprimidos de 600 mg y 800 mg. También se encuentra disponible una disolución oral
de 250 mg/5 ml. Aunque la retirada repentina de la gabapentina no provoque efectos de
abstinencia, todos los antiepilépticos se tienen que ir retirando de forma escalonada.

TOPIRAMATO
El topiramato se desarrolló como antiepiléptico y se encontró que resultaba útil para
muchas afecciones psiquiátricas y neurológicas, entre ellas la prevención de la migraña, el
tratamiento de la obesidad, la bulimia, los atracones de comida y el alcoholismo.

Acciones farmacológicas
El topiramato tiene efectos gabaérgicos y hace incrementar el GABA en el cerebro de los
humanos. La biodisponibilidad oral es del 80% y no se altera significativamente con la
comida. El 15% se encuentra fijado a las proteínas y un 70% se elimina por excreción
renal. Si existiera una insuficiencia renal, se eliminará tan sólo un 50%, por lo que hay
que disminuir la dosis. La semivida ronda las 24 h.

Indicaciones terapéuticas
El topiramato se utiliza principalmente como antiepiléptico y se ha encontrado que, en
monoterapia, es mejor que el placebo para los pacientes con trastornos convulsivos.
También se ha utilizado para prevenir las migrañas, para dejar de fumar, para los
síndromes dolorosos (p. ej., lumbalgia), para el trastorno por estrés postraumático
(TEPT) y para el temblor esencial. Su uso conlleva adelgazamiento, lo que se ha
aprovechado para contrarrestar el aumento de peso provocado por muchos psicótropos.
También se ha utilizado para la obesidad general y para el tratamiento de la bulimia y del
trastorno del atracón. El comportamiento automutilante podría disminuir en el trastorno
de personalidad limítrofe. Proporciona poco o ningún beneficio para el tratamiento de los
trastornos psicóticos. En un estudio, la politerapia de topiramato con bupropión mostró
cierta eficacia contra la depresión bipolar, pero los estudios de doble ciego controlados
con placebo no han logrado demostrar que la monoterapia de topiramato resulte eficaz
para la manía aguda en los adultos.

Precauciones y reacciones adversas

Los efectos adversos más frecuentes del topiramato son las parestesias, el
adelgazamiento, la somnolencia, la anorexia, los mareos y los problemas de memoria.
Algunas veces se producen alteraciones del sentido del gusto. En muchos casos, los
efectos adversos oscilan entre leves y moderados, y se atenúan cuando se disminuye la
dosis. No se han descrito muertes por sobredosis. El fármaco altera el equilibrio ácido-
base (poco bicarbonato en el plasma), lo que conduce a arritmias cardíacas y a la
formación de cálculos renales en aproximadamente el 1,5% de los casos. A los pacientes

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que lo tomen se les debe insis tir en que beban mucho líquido. Se desconoce si el
fármaco atraviesa la placenta o si aparece en la leche materna, pero es mejor evitarlo en
las embarazadas y en las madres lactantes.

Interacciones farmacológicas
El topiramato presenta pocas interacciones farmacológicas con otros antiepilépticos.
Podría aumentar la concentración de la fenitoína hasta un 25% y la del ácido valproico
hasta un 11%, y no afecta a la concentración de la carbamazepina, ni del fenobarbital ni
de la primidona. La concentración del topiramato disminuye entre el 40% y el 48% si a la
vez se administra carbamazepina o fenitoína. No se debe combinar con otros inhibidores
de la anhidrasa carbónica, como la acetazolamida o la diclofenamida, porque podría
hacer aumentar el riesgo de nefrolitiasis o los problemas relacionados con el calor
(oligohidrosis e hipertermia).

Interferencias de laboratorio
El topiramato no interfiere con ninguna prueba analítica.

Dosificación y directrices clínicas

El topiramato está disponible como comprimidos sin ranurar de 25, 50, 100 y 200 mg.
Para reducir el riesgo de efectos cognitivos y sedantes adversos, su dosis se ajusta poco a
poco durante 8 semanas hasta un máximo de 200 mg dos veces al día. Para indicaciones
no autorizadas expresamente se suele utilizar como complemento, comenzando con 25
mg al acostarse, dosis que se incrementará semanalmente otros 25 mg cuando sea
necesario, si es que se tolera. La dosis final cuando se pretende conseguir el
adelgazamiento a menudo está entre 75 mg/día y 150 mg/día al acostarse. Las dosis de
más de 400 mg no van acompañadas de un incremento de la eficacia. Se puede dar toda
la dosis al acostarse para aprovechar los efectos sedantes. Quienes sufran una
insuficiencia renal deben tomar la mitad de la dosis.

TIAGABINA
La tiagabina se introdujo como tratamiento de la epilepsia en 1997 y se encontró que
resultaba eficaz para algunas afecciones psiquiátricas, como la manía aguda. Sin
embargo, los problemas de efectos secundarios (v. a continuación) junto con la falta de
datos comparativos han limitado su uso en otros trastornos distintos a la epilepsia.

Acciones farmacológicas
La tiagabina se absorbe bien y tiene una biodisponibilidad de aproximadamente el 90%, a
pesar de que la mayor parte (96%) se fija a las proteínas plasmáticas. Es sustrato del
CYP3A, que lo transforma con eficacia en los metabolitos inactivos 5-oxo-tiagabina y
derivados glucuronidados, y sólo el 2% se excreta intacto por la orina. El resto se excreta
metabolizado en las heces (65%) y por la orina (25%). La tiagabina bloquea la captación
del GABA (un neurotrans misor inhibidor de naturaleza aminoacídica) en las neuronas y

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en los neurogliocitos, lo que potencia la acción inhibidora del GABA sobre los receptores
GABAA y GABAB, lo que a su vez probablemente acabe produciendo efectos
antiepilépticos y analgésicos, respectivamente. Bloquea levemente los receptores de la
histamina 1 (H1), de la serotonina de tipo 1B (5-HT 1B), de las benzodiazepinas y del
canal del cloro.

Indicaciones terapéuticas
La tiagabina se utiliza raramente para los trastornos psiquiátricos y en tal caso sólo se
utiliza para el trastorno de ansiedad generalizada y el insomnio. Está indicada
principalmente para la epilepsia generalizada.

Precauciones y reacciones adversas

La tiagabina a veces provoca convulsiones de abstinencia, problemas neuropsiquiátricos
o cognitivos (falta de concentración, problemas de lenguaje o del habla, somnolencia y
cansancio), estado epiléptico y muerte repentina inesperada en la epilepsia. La sobredosis
oral repentina de la tiagabina se acompaña de convulsiones, estado epiléptico, coma,
ataxia, confusión, somnolencia, adormecimiento, problemas del habla, agitación,
aletargamiento, mioclonía, estupor, temblores, desorientación, vómitos, hostilidad,
parálisis temporal y depresión respiratoria. Se han descrito muertes por sobredosis
polifarmacológica en tratamientos que incluyen tiagabina. Se pueden producir casos
graves de exantema, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
La tiagabina se clasifica como de categoría C para el embarazo debido a que en los
animales se ha demostrado que provoca pérdida del feto y teratogenia. Se desconoce si
aparece en la leche materna. No hay que dárselo ni a las embarazadas ni a las madres
lactantes.

Pruebas analíticas
La tiagabina no interfiere con ninguna prueba analítica.

Dosis y administración
La administración de tiagabina no se debe iniciar con dosis de carga altas ni rápidamente,
dado el riesgo de efectos adversos graves. En los adultos y en los adolescentes de 12
años o mayores con epilepsia que están tomando también inductores enzimáticos, la
tiagabina se debe iniciar a 4 mg/día e incrementarla cada semana 4 mg más al día durante
el primer mes y, luego, incrementarla cada semana de 4 mg/día a 8 mg/día durante las
semanas 5 y 6, que acaban siendo de 24 mg/día a 32 mg/día administrados en dos a
cuatro dosis en la semana 6. En los adultos (pero no en los adolescentes) se debe
incrementar adicionalmente la dosis de tiagabina cada semana de 4 mg/día a 8 mg/día
hasta una dosis de 56 mg/día como máximo. La concentración plasmática en los
pacientes con epilepsia suele oscilar entre 20 ng/ml y 100 ng/ml (50 nM/l a 250 nM/l),
pero no está relacionada sistemáticamente con los efectos antiepilépticos y, por lo tanto,

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no se vigila por norma.

LEVETIRACETAM
Este fármaco se desarrolló inicialmente como un noótropo (que mejora la memoria) y
acabó siendo un potente antiepiléptico, por lo que se comercializó como medicamento
para la crisis epiléptica parcial. Se ha utilizado para tratar la manía aguda y la ansiedad, y
como coadyuvante en el tratamiento con antidepresivos.

Acciones farmacológicas
Los efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) no se conocen bien, pero el
levetiracetam parece mejorar indirectamente la inhibición del GABA. Se absorbe rápida y
completamente, y la concentración máxima se alcanza al cabo de 1 h. La comida retrasa
la velocidad de absorción y disminuye la cantidad absorbida. No se fija significativamente
a las proteínas plasmáticas y no se metaboliza por el sistema de CYP hepáticos. Su
metabolismo implica la hidrólisis del grupo acetamida. La concentración en el plasma no
se correlaciona con los efectos terapéuticos.

Indicaciones terapéuticas
Este fármaco está principalmente indicado para el tratamiento de los trastornos
convulsivos, como las crisis epilépticas parciales, las convulsiones mioclónicas y la
epilepsia generalizada idiopática. En psiquiatría se ha utilizado para la indicación no
autorizada de la manía aguda, como un tratamiento complementario para la depresión
grave, y como ansiolítico.

Precauciones y reacciones adversas

Los efectos secundarios más frecuentes del levetiracetam son somnolencia, mareos,
ataxia, diplopía, trastorno amnésico, apatía y parestesias. Algunos pacientes sufren
alteraciones del comportamiento durante el tratamiento y podrían tener alucinaciones.
Algunos pacientes suicidas entran en estados de agitación. No se debe utilizar en las
embarazadas ni en las mujeres lactantes.

Interacciones farmacológicas
Hay pocas interacciones, cuando no ninguna, con otros fármacos, incluidos otros
antiepilépticos. No interacciona con el litio.

Interferencias de laboratorio
No se ha descrito ninguna.

Dosificación y directrices clínicas

El fármaco está disponible en comprimidos de 250, 500, 750 y 1 000 mg, comprimidos
de liberación prolongada de 500 mg; solución oral de 100 mg/ml; y una solución

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intravenosa de 100 mg/ml. En la epilepsia, la dosis diaria de adulto típica es de 1 000 mg.
En vista de su eliminación renal, se debe reducir la dosis en los pacientes con
trastornos renales.

ZONISAMIDA
Originalmente se utilizó como antiepiléptico para el tratamiento de los trastornos
epilépticos, y luego se descubrió que también era útil para el trastorno bipolar, la obesidad
y el trastorno del atracón.

Acciones farmacológicas
La zonisamida bloquea los canales de sodio, podría potenciar ligeramente la actividad de
la dopamina y de la serotonina, y también inhibe la anhidrasa carbónica. Algunos datos
sugieren que quizá bloquee los canales de calcio. Se metaboliza por el sistema CYP 3A
hepático, por lo que las sustancias inductoras de las enzimas, como la carbamazepina, el
alcohol y el fenobarbital, incrementan la eliminación del fármaco y reducen su
disponibilidad. La zonisamida no altera el metabolismo de otros fármacos. Tiene una
semivida larga, de 60 h, por lo que se dosifica con facilidad una vez al día,
preferentemente al acostarse.

Indicaciones terapéuticas
Se usa principalmente para tratar los trastornos convulsivos generalizados y las crisis
epilépticas parciales resistentes al tratamiento. En estudios controlados de psiquiatría se
encontró que era útil para la obesidad y el trastorno del atracón. Los estudios sin
controles indican que sería útil para el trastorno bipolar, en particular la manía; sin
embargo, lo razonable es que se realicen más estudios que confirmen esta indicación.

Precauciones y reacciones adversas

La zonisamida es una sulfamida y, por lo tanto, a veces provoca exantema mortal y
discrasias sanguíneas, aunque sean acontecimientos raros. En aproximadamente el 4% de
los pacientes aparecen cálculos renales. Los efectos secundarios más frecuentes son
somnolencia, trastorno cognitivo, insomnio, ataxia, nistagmo, parestesia, anomalías del
habla, estreñimiento, diarrea, náuseas y xerostomía. El adelgazamiento constituye
también un efecto secundario habitual, lo que se ha explotado para tratar a los pacientes
que han ganado peso durante el tratamiento con los psicótropos o, como se mencionó
más arriba, les cuesta trabajo controlarse con la comida. La zonisamida no se debe
utilizar en las embarazadas ni en las madres lactantes.

Interacciones farmacológicas
La zonisamida no inhibe las isoenzimas del CYP y no provoca interacciones
farmacológicas. Es importante no administrar una politerapia de inhibidores de la
anhidrasa carbónica con la zonisamida, debido al incremento del riesgo de nefrolitiasis
relacionado con el incremento de la uremia.

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Interferencias de laboratorio
La zonisamida a veces eleva la fosfatasa alcalina hepática e incrementa el nitrógeno en
forma de urea y la creatinina en la sangre.

Dosificación y directrices clínicas

La zonisamida está disponible en cápsulas de 25, 50 y 100 mg. Para la epilepsia, el
intervalo de dosis es de 100 mg/día a 400 mg/día, y los efectos secundarios se hacen más
pronunciados con dosis por encima de 300 mg. Debido a que su semivida es larga, se
administrarán una vez al día.

PREGABALINA
La pregabalina es similar a la gabapentina desde el punto de vista farmacológico. Se cree
que inhibe la liberación del exceso de neurotransmisores de excitación. Aumenta la
cantidad de GABA en las neuronas, su afinidad de unión es seis veces mayor que la de la
gabapentina y tiene una semivida más larga.

Acciones farmacológicas
La pregabalina muestra una farmacocinética lineal, y se absorbe prácticamente en su
totalidad en poco tiempo en proporción a la dosis. La concentración máxima plasmática
se alcanza en aproximadamente 1 h, y el equilibrio estacionario en 24-48 h. La
biodisponibilidad es muy alta, con una semivida de eliminación media de unas 6,5 h. La
comida no altera su absorción. La pregabalina no se fija a las proteínas plasmáticas y se
excreta prácticamente intacta (metabolismo < 2%) por los riñones. No está sujeta al
metabolismo hepático y ni induce ni inhibe las enzimas hepáticas, como el sistema del
CYP. Podría tener que reducirse la dosis en los pacientes con una eliminación de la
creatinina inferior a 60 ml/min. Además, hay que reducir las dosis diarias
aproximadamente otro 50% por cada disminución del 50% adicional de la eliminación de
la creatinina. La mayor parte de la pregabalina se elimina en las hemodiálisis, por lo que
después de cada tratamiento dialítico tal vez sea necesario administrar una dosis adicional
al paciente.

Indicaciones terapéuticas
Se ha autorizado el uso de pregabalina para el tratamiento de la neuropatía periférica
diabética y para la neuralgia posherpética, así como para el tratamiento complementario
al comienzo de las crisis epilépticas parciales. Se ha encontrado que resulta beneficiosa
para algunos pacientes con trastorno de ansiedad generalizado. En los estudios no se ha
podido encontrar una relación repetitiva entre dosis y respuesta, aunque se encontró que
300 mg de pregabalina al día eran más eficaces que 150 mg o 450 mg. A algunos
pacientes con trastornos de angustia o de ansiedad social podría resultarles beneficiosa la
pregabalina, pero hay pocos datos que apoyen su uso sistemático para tratar a las
personas con estos trastornos. Muy recientemente se autorizó su uso para el tratamiento

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de la fibromialgia.

Precauciones y reacciones adversas

Los efectos adversos más frecuentes que conlleva la pregabalina son mareos,
somnolencia, vista borrosa, edema periférico, amnesia o pérdida de memoria, y
temblores. Este fármaco potencia los efectos sedantes del alcohol, de los anti-
histamínicos, de las benzodiazepinas y de otros depresores del SNC. Aún queda por ver
si la pregabalina acarrea síntomas de abstinencia de las moléculas de tipo benzodiazepina.
Hay pocos datos sobre su uso en las embarazadas o en las madres lactantes, pero es
mejor no administrársela.

Interacciones farmacológicas
En vista de que no se metaboliza en el hígado, la pregabalina carece de interacciones
farmacológicas metabólicas.

Interferencias de laboratorio
No hay.

Dosificación y directrices clínicas

La dosis recomendada para la neuralgia posherpética es de 50 mg o 100 mg por vía oral
tres veces al día. La dosis recomendada para la neuropatía periférica diabética es de 100
mg a 200 mg por vía oral tres veces al día. Los pacientes con fibromialgia requerirán
hasta 450-600 mg/día repartidos en varias dosis. La pregabalina se encuentra en forma
de cápsulas de 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 y 300 mg.

FENITOÍNA
La fenitoína es un antiepiléptico relacionado con los barbitúricos desde el punto de vista
de su estructura química. Está indicado para el control de las convulsiones tonicoclónicas
generalizadas (epilepsia mayor) y de las crisis epilépticas parciales complejas (lóbulo
temporal, psicomotor), y para la prevención y el tratamiento de las convulsiones que se
producen durante una neurocirugía o después de ella. Los estudios han demostrado que
la fenitoína presenta una eficacia comparable a la de otros antiepilépticos para el
trastorno bipolar, pero los médicos deben tener en cuenta que existe peligro de hiperplasia
gingival, leucopenia o anemia, y peligro de toxicidad debido a que la farmacocinética no
es lineal.

Acción farmacológica
Al igual que otros antiepilépticos, la fenitoína provoca un bloqueo de los canales de sodio
activados por voltaje y, por lo tanto, resulta eficaz como antimaníaco. El promedio de la
semivida en el plasma después de la administración oral es de 22 h, con un intervalo de 7
h a 42 h. La concentración terapéutica en equilibrio estacionario se alcanza tras 7 a 10
días (5 a 7 semividas) de iniciar el tratamiento con la dosis recomendada de 300 mg/día.

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La concentración en el plasma se debe alcanzar al menos a las 5 a 7 semividas del inicio

del tratamien to. La fenitoína se excreta por la bilis y luego se reabsorbe en el intestino
para acabar excretándose por la orina. La excreción de la fenitoína por la orina se
produce parcialmente con la filtración glomerular y por la secreción tubular. Los
pequeños incrementos de la dosis de fenitoína podrían elevar su semivida y producir un
incremento muy notable de la concentración en el plasma. Los pacientes deben seguir
estrictamente la dosis prescrita y se recomienda la vigilancia regular de su concentración.

Indicaciones terapéuticas
Además de estar indicada para las convulsiones tonicoclónicas generalizadas (epilepsia
mayor) y las crisis epilépticas parciales complejas (lóbulo temporal, psicomotoras), la
fenitoína se utiliza también para el tratamiento de la manía aguda en el trastorno bipolar.

Precauciones y reacciones adversas

Las reacciones adversas que se describen con más frecuencia con el tratamiento con
fenitoína suelen estar relacionadas con la dosis y entre ellas se encuentran el nistagmo, la
ataxia, el habla titubeante, la disminución de la coordinación y la confusión mental. Otros
efectos secundarios son mareos, insomnio, nerviosismo transitorio, espasmos motores y
cefaleas. En algunas notificaciones aparecen discinesias provocadas por la fenitoína,
similares a las provocadas por las fenotiazinas y otros neurolépticos. Los efectos
secundarios más graves son trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis y pancitopenia
con o sin supresión de la médula ósea.
En una serie de notificaciones se sugiere que aparece una linfadenopatía (local o
generalizada), que incluye hiperplasia benigna del ganglio linfático, seudolinfoma, linfoma
y enfermedad de Hodgkin. La exposición prenatal (en el útero) a la fenitoína hace
aumentar el riesgo de anomalías congénitas y a veces provoca la aparición de un
trastorno hemorrágico potencialmente mortal relacionado con la disminución de la
concentración de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K. Se ha
descrito la aparición de hiperglucemia y también en ocasiones el incremento de la
glucemia en los pacientes diabéticos.

Interacciones farmacológicas
La ingesta intensa y repentina de alcohol, los fármacos amiodarona, clordiazepóxido,
cimetidina, diazepam, disulfiram, estrógenos, fluoxetina, antagonistas de H2, isoniazida,
metilfenidato, fenotiazinas, salicilatos y trazodona a veces incrementan la concentración
de fenitoína en el plasma. Los fármacos carbamazepina y reserpina, así como el
alcoholismo crónico, a veces consiguen disminuir la concentración de fenitoína.

Interferencias de laboratorio
La fenitoína a veces disminuye la concentración de la tiroxina en el plasma, y podría
incrementar la concentración en el plasma de la glucosa, de la fosfatasa alcalina y de la γ-

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glutamiltranspeptidasa.

Dosificación y directrices clínicas

Los pacientes comenzarán con una cápsula oral de liberación prolongada de 100 mg tres
veces al día y luego se ajustará la dosis para adaptarse a los requisitos de cada persona.
Entonces se les podrá cambiar a una dosis diaria única, que es más cómodo, para lo que
se deben utilizar cápsulas de liberación prolongada. Se recomienda la vigilancia regular de
la concentración de fenitoína, cuyo intervalo normal suele ser de 10-20 μg/ml.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Anticonvulsants: Gabapentin,
Levetiracetam, Pregabalin, Tiagabine, Topiramate, Zonisamide», apartado 31-7, pág.
3021, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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La actividad anticolinérgica y sedante de los antihistamínicos explica por qué se usan con
frecuencia para muchos trastornos psiquiátricos. Algunos antihistamínicos (antagonistas
de los receptores H1 de la histamina) se utilizan para tratar el parkinsonismo y la distonía
aguda provocados por los neurolépticos, y como hipnóticos y ansiolíticos. La
difenhidramina se utiliza para tratar el parkinsonismo y la distonía aguda causados por los
neurolépticos, y a veces como hipnótico. El dihidrocloruro de hidroxizina y el embonato
de hidroxizina se utilizan como ansiolíticos. La prometazina se emplea por sus efectos
sedantes y ansiolíticos. Con la ciproheptadina se ha tratado la anorexia nerviosa y la
inhibición del orgasmo masculino y femenino provocada por los fármacos serotonérgicos.
Los antihistamínicos que se emplean con más frecuencia en psiquiatría se recogen en la
tabla 6-1. La fexofenadina, la loratadina y la cetirizina se utilizan con menos frecuencia
en la práctica psiquiátrica.
La tabla 6-2 recoge los antihistamínicos que no se utilizan en psiquiatría, pero que a
veces provocan efectos adversos psiquiátricos o interacciones farmacológicas.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los antagonistas del H1 utilizados en psiquiatría se absorben bien en el tubo digestivo.
Los efectos antiparkinsonianos de la difenhidramina intramuscular (i.m.) comienzan a los
15-30 min y los efectos sedantes de la concentración máxima, al cabo de 1-3 h. Los
efectos sedantes de la hidroxizina y de la prometazina empiezan a los 20-60 min y duran
de 4 h a 6 h. Como los tres fármacos se metabolizan en el hígado, las personas con una
hepatopatía, por ejemplo cirrosis, alcanzarán la concentración plasmática elevada con la
administración a largo plazo. La ciproheptadina se absorbe bien por vía oral y sus
metabolitos se excretan por la orina.
La activación de los receptores H1 estimula la vigilia, por lo que el antagonismo del
receptor causará sedación. Los cuatro fármacos poseen cierta actividad colinérgica
antimuscarínica. La ciproheptadina es única entre los fármacos por la potencia de sus
propiedades antihistamínicas y antagonistas del receptor 5-HT 2 de la serotonina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Los antihistamínicos resultan útiles para tratar el parkinsonismo, la distonía aguda y la
acatisia cuando están provocados por algún neuroléptico. Constituyen una alternativa a
los anticolinérgicos y a la amantadina para estos propósitos. Los antihistamínicos son

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hipnóticos relativamente inocuos, pero no son mejores que las benzodiazepinas, que se
han estudiado mucho mejor en términos de eficacia y efectos secundarios. No se ha
demostrado que los antihistamínicos sean eficaces para el tratamiento ansiolítico a largo
plazo, por lo que debería tratarse preferentemente con benzodiazepinas, buspirona o
inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS). La ciproheptadina se
utiliza a veces para tratar las alteraciones del orgasmo, en especial su retraso, como
resultado del tratamiento con fármacos serotonérgicos.

Dado que hace aumentar de peso, la ciproheptadina puede resultar relativamente útil
para el tratamiento de trastornos de alimentación, como la anorexia nerviosa. También
reduce las pesadillas recurrentes de temas postraumáticos. Su actividad
antiserotoninérgica podría contrarrestar el síndrome de la serotonina provocado por el
uso simultáneo de varios fármacos activadores de la serotonina, como los ISRS y los
inhibidores de la monoaminooxidasa.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Las antihistamínicos conllevan frecuentemente sedación, mareos e hipotensión, que serán
intensos en los ancianos, los cuales también son propensos a padecer los efectos
anticolinérgicos de estos fármacos. La excitación y la agitación paradójicas constituyen
un efecto adverso observado en un número pequeño de personas. La descoordinación
motora puede dar lugar a accidentes, por lo que hay que advertir a los pacientes sobre la
conducción y el manejo de maquinaria peligrosa. Otros efectos adversos habituales son
epigastralgia, náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento. Debido a su leve actividad
colinérgica, algunas personas sufren xerostomía, iscuria, vista borrosa y estreñimiento.
Por este motivo también, los antihistamínicos se deben utilizar sólo a dosis muy bajas,
cuando sea necesario, en las personas con glaucoma de ángulo estrecho o afecciones
obstructivas digestivas, de la próstata o de la vejiga. La ciproheptadina o la
difenhidramina a veces inducen un síndrome anticolinérgico central con psicosis. Cuando
toman ciproheptadina, algunas personas aumentan de peso, lo que contribuiría a la
eficacia que se ha descrito en algunas personas con anorexia nerviosa.
Además de los efectos adversos anteriores, los antihistamínicos tienen cierto potencial
adictivo. La administración simultánea de los antihistamínicos con opioides aumenta la

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euforia que experimentan las personas con farmacodependencia. Las sobredosis de

antihistamínicos son mortales. Aparecen en la leche materna, por lo que no hay que
administrarlos a las madres lactantes. Debido a cierto potencial teratógeno, se debe evitar
también el uso de los antihistamínicos en las mujeres embarazadas.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La capacidad sedante de los antihistamínicos es aditiva a la de otros depresivos del
sistema nervioso central, como el alcohol, otros fármacos hipnóticos sedantes y muchos
psicótropos, incluidos los fármacos tricíclicos y los antagonistas del receptor de la
dopamina (ARD). La actividad anticolinérgica también se añadirá a la de otros
anticolinérgicos y a veces da lugar a síntomas anticolinérgicos intensos o intoxicación. La
ciproheptadina antagoniza con los efectos beneficiosos de los ISRS.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
Los antagonistas del H1 suelen eliminar el habón y la induración que provocan las
pruebas cutáneas de la alergia. La prometazina a veces interfiere con las pruebas del
embarazo y en ocasiones aumenta la glucemia. La difenhidramina puede producir un
resultado positivo falso en la prueba de orina para la fenciclidina. La hidroxizina eleva
falsamente los resultados de algunas pruebas para los 17-hidroxicorticoesteroides en la
orina.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

Los antihistamínicos están disponibles en numerosas preparaciones (tabla 6-3). Las
inyecciones intramusculares deben ser profundas, porque la administración superficial
provoca una irritación local.
La administración intravenosa (i.v.) de 25 mg a 50 mg de difenhidramina constituye
un tratamiento eficaz para la distonía aguda provocada por los neurolépticos, que suele
desaparecer inmediatamente. El tratamiento con 25 mg tres veces al día, hasta 50 mg
cuatro veces al día si fuera necesario, se utiliza para tratar el parkinsonismo provocado
por los neurolépticos, la acinesia y los movimientos orales. La difenhidramina se puede
emplear como hipnótico a una dosis de 50 mg para el insomnio transitorio leve. No se ha
demostrado que las dosis de 100 mg sean mejores que las de 50 mg, pero producen más
efectos anticolinérgicos.
La hidroxizina se utiliza con más frecuencia como ansiolítico a corto plazo. No se
debe administrar por vía i.v. porque resulta irritante para los vasos sanguíneos. Suelen
resultar eficaces las dosis de 50 mg a 100 mg por vía oral cuatro veces al día para un
tratamiento a largo plazo o de 50 mg a 100 mg por vía i.m. cada 4-6 h para el
tratamiento a corto plazo.
La anorgasmia provocada por los ISRS a veces se revierte con 4-16 mg/día de
ciproheptadina oral 1 h o 2 h antes de la actividad sexual.

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Una serie de casos clínicos publicados y estudios pequeños también han indicado que
la ciproheptadina podría utilizarse en ocasiones para el tratamiento de los trastornos de
alimentación, como la anorexia nerviosa. La ciproheptadina está disponible en
comprimidos de 4 mg y en solución de 2 mg/5 ml. Los niños y los ancianos son más
sensibles a los efectos de los antihistamínicos que los adultos más jóvenes.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Antihistamines», apartado
31-8, pág. 3033, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Elprimer barbitúrico que se utilizó en medicina fue el barbital, que se introdujo el 1903, y
luego vi´nieron el fenobarbital, el amobarbital, el pentobarbital, el secobarbital y el
tiopental. Se han sintetizado muchos más, pero muy pocos han acabado teniendo
aplicación clínica (tabla 7-1). Estos fármacos llevan asociados muchos problemas, entre
los que se encuentran su elevado potencial adictivo, un intervalo terapéutico estrecho con
un índice terapéutico bajo y efectos secundarios desfavorables. Se ha conseguido
eliminar prácticamente el uso de los barbitúricos y de los compuestos similares, como el
meprobamato, gracias a las benzodiazepinas y los hipnóticos, como el zolpidem, la
eszopiclona y el zaleplón, que tienen un potencial adictivo menor y un índice terapéutico
mayor que los barbitúricos. Sin embargo, los barbitúricos todavía se utilizan mucho para
el tratamiento de determinados trastornos convulsivos y mentales.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los barbitúricos se absorben bien por vía oral. La mayor parte se fija a las proteínas
plasmáticas, aunque varía su liposolubilidad. Se metabolizan en el hígado y se excretan
por los riñones. Su semivida específica oscila entre 1 h y 120 h. También son capaces de
inducir las enzimas hepáticas (citocromo P450), con lo que reducen su propia
concentración y la de cualquier otro fármaco que se administe a la vez que se metabolice
en el hígado. En el mecanismo de acción de los barbitúricos interviene el complejo
receptor del ácido γ-aminobutírico (GABA)-receptor de las benzodiazepinas-canal de
iones de cloro.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Tratamiento electroconvulsivo
Elmetohexital se utiliza habitualmente como un anestésico para el tratamiento
electroconvulsivo (TEC). Presenta menos riesgos cardíacos que los otros anestésicos
barbitúricos. Utilizado por vía intravenosa (i.v.), el metohexital produce rápidamente
inconsciencia y, debido a que se redistribuye con rapidez, su acción dura poco tiempo (5-
7 min). La dosificación típica para el TEC es de 0,7-1,2 mg/kg. El metohexital se puede
utilizar para interrumpir las convulsioneprolongadas del TEC o para limitar la agitación

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posconvulsiva.

Convulsiones
Elfenobarbital es el barbitúrico utilizado con más frecuencia para el tratamiento de las
convulsiones. Está indicado para el tratamiento de las convulsiones tonicoclónicas
generalizadas y las crisis epilépticas parciales simples. Los barbitúricos por vía parenteral
se utilizan como tratamiento de urgencia de las convulsiones, independientemente de la
causa. El fenobarbital por vía i.v. se debe administrar lentamente, a razón de 10-20
mg/kg parael estado epiléptico.

Narcoanálisis
Elamobarbital se ha utilizado históricamente como una ayuda diagnóstica en una serie de
afecciones clínicas, entre ellas, reacciones de conversión, catatonía, estupor histérico y
mutismo inexplicado, y para diferenciar el estupor de depresión, esquizofrenia y lesiones
encefálicas estructurales.
La anamnesis con amobarbital se realiza colocando al paciente en una posición de
decúbito supino y administrándole amobarbital i.v. a 50 mg por minuto. Se continúa la
infusión hasta que el nistagmo lateral es constante o se observa adormecimiento,
normalmente de 75 a 150 mg. A continuación se pueden administrar de 25 a 50 mg cada
5 min para mantener la narcosis. Después de la anamnesis, el paciente tendrá que
permanecer en reposo de 15 min a 30 min antes de intentar caminar.
Debido a la posible aparición del laringoespasmo, cuando se administra amobarbital
i.v., el fármaco de elección para el narcoanálisis es el diazepam.

Sueño
Los barbitúricos reducen la latencia del sueño y el número de despertares, aunque al
cabo de dos semanas ya suele aparecer tolerancia a estos efectos. La retirada definitiva
de los barbitúricos a menudo conduce a incrementos de rebo te de las medidas
electroencefalográficas del sueño y a un empeoramiento del insomnio.

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ABSTINENCIA DE HIPNÓTICOS SEDANTES

A veces se utilizan los barbitúricos para determinar el alcance de la tolerancia a estos o a
otros hipnóticos para guiar la desintoxicación. Una vez conseguida, se administra por vía
oral una dosis de prueba de pentobarbital (200 mg) y se examina al paciente 1 h después.
Se determinan los requisitos de tolerancia y dosis según el grado de afectación del
paciente. Si no queda sedado, se le pueden administrar otros 100 mg de pentobarbital
cada 2 h, hasta tres veces (máximo, 500 mg durante 6 h). La cantidad necesaria para la
intoxicación leve corresponde aproximadamente a la dosis diaria del barbitúrico utilizado.
A continuación, el fenobarbital (30 mg) puede sustituir a cada 100 mg de pentobarbital.
Este requisito de dosis diaria se puede administrar en varias dosis y reducirse
gradualmente un 10 % al día, haciendo los ajustes según los signos de abstinencia.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Algunos efectos adversos de los barbitúricos son similares a los de las benzodiazepinas,
entre ellos, la disforia paradójica y la desorganización cognitiva. Los efectos adversos

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infrecuentes relacionados con el uso de los barbitúricos son el desarrollo del síndrome de
Stevens-Johnson, la anemia megaloblástica y la neutropenia.
Una diferencia importante entre los barbitúricos y las benzodiazepinas reside en el
bajo índice terapéutico de los primeros. Su sobredosis resulta mortal con facilidad.
Además de tener un índice terapéutico estrecho, los barbitúricos conllevan un riesgo
significativo de potencial adictivo y de desarrollo de tolerancia y dependencia. La
intoxicación con barbitúricos se manifiesta mediante confusión, somnolencia, irritabilidad,
hiporreflexia o arreflexia, ataxia y nistagmo. Los síntomas de la abstinencia de
barbitúricos son similares a los de la abstinencia de benzodiazepinas, aunque más
marcados.
Debido a que existen indicios de teratogenia, no hay que utilizar los barbitúricos en las
embarazadas ni en las mujeres lactantes. Los pacientes con antecedentes de toxicomanía,
depresión, diabetes, insuficiencia hepática, nefropatía, anemia grave, dolor,
hipertiroidismo o insuficiencia suprarrenal deben tomarlos con precaución.
Los barbitúricos también están contraindicados en los pacientes con porfiria aguda
intermitente, déficit del impulso respiratorio o reserva respiratoria limitada.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La principal preocupación sobre las interacciones farmacológicas reside en los efectos
potencialmente aditivos sobre la depresión respiratoria. Los barbitúricos se deben utilizar
con mucho cuidado cuando se han recetado otros fármacos para el sistema nervioso
central (SNC) (incluidos los antipsicóticos y los antidepresivos) y agentes del SNC que
no se han recetado (p. ej., alcohol). También hay que ser cuidadoso al recetar
barbitúricos a los pacientes que están tomando otros fármacos que se metabolizan en el
hígado, en especial los fármacos para el corazón y los antiepilépticos. Dado que cada
paciente tiene una sensibilidad muy diferente de cara a la inducción enzimática provocada
por los barbitúricos, no es posible predecir el grado de afectación del metabolismo de los
fármacos administrados simultáneamente. Entre los que tal vez vean incrementado su
metabolismo por la administración de barbitúricos se encuentran opioides, antiarrítmicos,
antibióticos, anticoagulantes, antiepilépticos, antidepresivos, antagonistas del receptor
adrenérgico β, antagonistas del receptor de la dopamina, anticonceptivos e
inmunodepresores.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
No se conoce ninguna debida a la administración de los barbitúricos.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

Los barbitúricos y otros fármacos descritos más adelante comienzan a actuar al cabo de
1-2 h de su administración. Cada barbitúrico necesita una dosis diferente, y el tratamiento
debe comenzar con dosis bajas que se incrementan hasta conseguir el efecto clínico. Los
niños y las personas mayores son más sensibles a sus efectos que los adultos. Los

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barbitúricos que más se utilizan están disponibles en muchas formas farmacéuticas. Se

prefieren los que tienen una semi-vida en el intervalo de 15 h a 40 h porque los fármacos
de acción prolongada tienden a acumularse en el cuerpo. Los médicos deben instruir a los
pacientes con claridad sobre los efectos adversos y el potencial adictivo que conllevan los
barbitúricos.
Aunque en psiquiatría no suele requerirse la determinación de la concentración de
barbitúricos en la sangre, vigilar la concentración del fenobarbital es una práctica estándar
cuando se utiliza como antiepiléptico. La concentración terapéutica en la sangre para el
fenobarbital en esta indicación oscila entre 15 mg/l y 40 mg/l, aunque algunos pacientes
pueden sufrir efectos adversos importantes en dicho intervalo.
Los barbitúricos forman parte de productos politerápicos con los cuales el médico
debe estar familiarizado.

OTROS FÁRMACOS DE ACCIÓN PARECIDA

Existen una serie de fármacos que actúan de un modo similar a los barbitúricos y que se
utilizan para tratar la ansiedad y el insomnio. Tres de ellos son el paraldehído, el
meprobamato y el hidrato de cloral. Estos fármacos se utilizan muy poco, por su
potencial adictivo y sus posibles efectos tóxicos.

Paraldehído
Se trata de un éter cíclico y se utilizó por primera vez en 1882 como hipnótico. También
se ha empleado para tratar la epilepsia, los síntomas de abstinencia del alcohol y el
delirium tremens. A causa de su bajo índice terapéutico, se ha sustituido por las
benzodiazepinas y por otros antiepilépticos.
Acciones farmacológicas Elparaldehído se absorbe rápidamente en el tubo
digestivo y mediante inyecciones intramusculares (i.m.). En el hígado se metaboliza
principalmente a acetaldehído, yel fármaco intacto se espira por los pulmones. Se han
descrito semividas que oscilan entre 3,4 h y 9,8 h. Comienza a actuar entre los 15 min y
30 min.
Indicaciones terapéuticas Elparaldehídonoestáindicado como ansiolítico ni como
hipnótico y no se usa mucho en la psicofarmacología actual.
Precauciones y reacciones adversas. Elparaldehído provoca con frecuencia un
aliento fétido debido a que se espira sin metabolizar. Inflama los capilares pulmonares y
provoca tos. También ocasiona tromboflebitis local cuando se administra por vía i.v.
Algunos pacientes experimentan náuseas y vómitos con el uso oral. La sobredosis
conduce a acidosis metabólica y disminución del filtrado renal. Existe riesgo de adicción
entre los farmacodependientes.
Interacciones farmacológicas. El disulfiram inhibe la acetaldehído deshidrogenasa
y reduce el metabolismo del paraldehído, lo que conduce a una posible concentración
tóxica de paraldehído. El paraldehído tiene efectos sedantes adictivos en politerapia con
otros depresores del SNC, como el alcohol o las benzodiazepinas.

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Interferencias de laboratorio. El paraldehído puede interferir con la metirapona, la

fentolamina y los análisis de orina del 17-hidroxicorticoesteroide.
Dosificación y directrices clínicas El paraldehído está disponible en viales de 30 ml
para uso oral, i.v. o rectal. Para las convulsiones en los adultos se pueden administrar
hasta 12 ml (diluidos en una solución del 10 %) por el tubo digestivo cada 4 h. Para los
niños, la dosis oral es de 0,3 mg/kg.

Meprobamato
El meprobamato, un carbamato, se introdujo poco antes que las benzodiazepinas para
tratar específicamente la ansiedad. También se utiliza por sus efectos miorrelajantes.
Acciones farmacológicas. El meprobamato se absorbe rápidamente desde el tubo
digestivo y desde las inyecciones i.m. Se metaboliza principalmente en el hígado y una
pequeña porción se excreta intacta por la orina. La semivida en el plasma es de unas 10
h.
Indicaciones terapéuticas. yEl meprobamato está indicado para el tratamiento a
corto plazo de los trastornos deansiedad. También se ha utilizado como hipnótico y se
receta como miorrelajante.
Precauciones y reacciones adversas. El meprobamato provoca la depresión del
SNC y la muerte por sobredosis, y conlleva riesgo de adicción en los pacientes con
farmacodependencia o alcoholismo. La interrupción definitiva repentina después del uso
a largo plazo puede provocar un síndrome de abstinencia, con convulsiones y
alucinaciones. También hace empeorar la porfiria intermitente aguda. Otros efectos
secundarios infrecuentes son las reacciones de hipersensibilidad, las sibilancias, la
urticaria, la excitación paradójica y la leucopenia. No se debe utilizar en los pacientes con
afectación hepática.
Interacciones farmacológicas. El meprobamato tiene efectos sedantes aditivos en
politerapia con otros depresores del SNC, como el alcohol, los barbitúricos o las
benzodiazepinas.
Interferencias de laboratorio. El meprobamato interfiere con la metirapona, la
fentolamina y los análisis del 17-hidroxicorticoesteroide en la orina.
Dosificación y directrices clínicas. El meprobamato está disponible en
comprimidos de 200, 400 y 600 mg; cápsulas de liberación prolongada de 200 y 400 mg;
y distintas politerapias, por ejemplo, 325 mg de ácido acetilsalicílico y 200 mg de
meprobamato para uso oral. Para los adultos, la dosis usual es de 400-800 mg dos veces
al día. Los ancianos y los niños de 6 a 12 años sólo requieren la mitad de la dosis.

Hidrato de cloral
El hidrato de cloral es un hipnótico que se utiliza muy poco en psiquiatría debido a que
hay muchas otras opciones más inocuas, como las benzodiazepinas.
Acciones farmacológicas. El hidrato de cloral se absorbe bien en el tubo digestivo.
El compuesto original se metaboliza en cuestión de minutos en el hígado para producir el

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metabolito activo tricloroetanol, que tiene una semivida de 8-11 h. Una dosis de hidrato
de cloral induce el sueño al cabo de 30-60 min y lo mantiene durante 4-8 h.
Probablemente potencie la neurotransmisión gabaérgica, que deprime la excitabilidad
neuronal.
Indicaciones terapéuticas. La indicación principal del hidrato de cloral reside en la
inducción del sueño. Se debe utilizar durante no más de 2 o 3 días porque el tratamiento
a más largo plazo acarrea un incremento de la incidencia y de la gravedad de los efectos
adversos. Se desarrolla tolerancia a los efectos hipnóticos del hidrato de cloral a las 2
semanas de tratamiento. Las benzodiazepinas superan al hidrato de cloral en todos los
usos psiquiátricos.
Precauciones y reacciones adversas. El hidrato de cloral tiene efectos adversos
sobre el SNC, el aparato digestivo y la piel. Las dosis elevadas (> 4 g) pueden producir
estupor, confusión, ataxia, caídas o coma. Los efectos digestivos son irritación
inespecífica, náuseas, vómitos, flatulencia y un sabor desagradable. Si se usa durante
mucho tiempo y hay sobredosis, se producirá gastritis y úlcera gástrica. Además de la
tolerancia, puede llegarse a producir dependencia del hidrato de cloral, con síntomas
similares a los del alcoholismo. La dosis mortal está entre 5 000 y 10 000 mg, lo que lo
convierte en una elección particularmente mala para las personas con tendencias suicidas.
Interacciones farmacológicas. Debido a la interferencia metabólica, está
estrictamente desaconsejado mezclar el hidrato de cloral con alcohol, un cóctel de mala
fama conocido como Mickey Finn. El hidrato de cloral podría desplazar a la warfarina de
las proteínas plasmáticas y potenciar la actividad anticoagulante; debe evitarse esta
combinación.
Interferencias de laboratorio. La administración del hidrato de cloral puede
conducir a unos resultados positivos falsos en la determinación de la glucosuria cuando se
utiliza sulfato cúprico, pero no en los análisis que utilizan la glucosa oxidasa. El hidrato de
cloral también interfiere con la determinación de las catecolaminas y de los 17-
hidroxicorticoesteroides en la orina.
Dosificación y directrices clínicas El hidrato de cloral está disponible en cápsulas
de 500 mg solución de 500 mg/5 ml y supositorios rectales de 324, 500 y 648 mg. Su
dosis estándar es de 500-2 000 mg al acostarse. Dado que se trata de un irritante
digestivo, se debe administrar con abundante agua, leche, otros líquidos, o antiácidos,
para disminuir la irritación del estómago.

Propofol
El propofol es un agonista del GABAA. También induce la liberación presináptica de
GABA y de dopamina (esto último al actuar sobre los receptores GABAB) y es un
agonista parcial en los receptores D2 de la dopamina y del N-metil-d-aspartato (NMDA).
Como es muy liposoluble, atraviesa la barrera hematoencefálica con facilidad e induce la
anestesia en menos de 1 min. La redistribución rápida fuera del SNC da lugar a que su
acción se compense entre 3 min y 8 min después de suspender la infusión. Se tolera bien

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cuando se utiliza para sedación consciente, pero conlleva la posibilidad de efectos

adversos agudos, como depresión respiratoria, apnea y bradiarritmias, y la infusión
prolongada provoca acidos y miopatías mitocondriales. El excipiente utilizado para la
infusión es una emulsión de soja que también sirve de caldo de cultivo para diferentes
microorganismos. El excipiente también puede alterar el funcionamiento de los
macrófagos y provocar anomalías hemáticas y lipídicas, además de reacciones
anafilácticas.

Etomidato
El etomidato es un imidazol carboxilado que actúa sobre las subunidades β2 y β3 del
receptor GABAA. Su acción comienza rápidamente (1 min) y dura poco (menos de 5
min). El excipiente de propilenglicol se ha relacionado con la acidosis metabólica
hiperosmolar. Tiene propiedades tanto proconvulsivas como antiepilépticas, e inhibe la
liberación del cortisol, con posibles consecuencias adversas después de tomarlo durante
mucho tiempo.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Barbiturates and Similary
Acting Substances», apartado 31-9, pág. 3038, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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La primera benzodiazepina que se introdujo fue el clordiazepóxido, en 1959. En 1963 se

comercializó el diazepam. Durante las tres décadas siguientes, el ser más inocuas y
tolerables ayudó a las benzodiazepinas a reemplazar a los antiguos hipnóticos y
ansiolíticos, como los barbitúricos y el meprobamato. En el mundo se han sintetizado y
comercializado docenas de benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores
de las benzodiazepinas. Muchos de ellos no se venden en Estados Unidos y algunas han
dejado de fabricarse porque se usan poco. La tabla 8-1 recoge los fármacos disponibles
hoy en día en Estados Unidos.
El nombre de las benzodiazepinas procede de su estructura molecular. Comparten un
efecto común sobre unos receptores que se han denominado receptores de las
benzodiazepinas, que se encargan de modular la actividad del ácido γ-aminobutírico
(GABA). Los agonistas no benzodiazepínicos, como el zolpidem, el zaleplón y la
eszopiclona –los llamados «fármacos Z»– se tratan en este capítulo porque su efecto
clínico se debe a los dominios de unión localizados cerca de los receptores de
benzodiazepinas. También se tratará aquí el flumazenil, un antagonista del receptor de las
benzodiazepinas que se utiliza para revertir la sedación producida por las estas y que
también se usa en urgencias para las sobredosis de benzodiazepinas.
Como las benzodiazepinas tienen un efecto sedante ansiolítico rápido, se utilizan con
más frecuencia para el tratamiento agudo del insomnio, la ansiedad, la agitación o la
ansiedad asociados a un trastorno psiquiátrico. Además, las benzodiazepinas se utilizan
como anestésicos, antiepilépticos y miorrelajantes, y como el tratamiento preferente para
la catatonia. Debido al riesgo de dependencia física y psicológica que acompaña su uso
prolongado, se debe valorar constantemente para comprobar si los pacientes en
tratamiento siguen necesitándolas. En la mayoría de los pacientes, dada la naturaleza de
sus trastornos, a menudo es mejor utilizar las benzodiazepinas junto con psicoterapia, y
en casos en que los fármacos alternativos que se han probado resultaron ineficaces o se
toleraron mal. Para muchas formas de trastornos de ansiedad crónica se utilizan hoy en
día como tratamiento primario los antidepresivos, por ejemplo los inhibidores selectivos
de la recaptación de la serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina
y noradrenalina (IRSN), y las benzodiazepinas se emplean como tratamiento
complementario. La adicción a las benzodiazepinas es poco frecuente y suele aparecer en

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los pacientes con distintas farmacodependencias y drogodependencias.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Todas las benzodiazepinas excepto el clorazepato se absorben completamente después de
la administración oral y alcanzan una concentración máxima en el plasma al cabo de 30
min a 2 h. Este se metaboliza en el estómago, donde se convierte en desmetildiazepam,
que luego se absorbe completamente.

El diazepam, el lorazepam, el alprazolam, el triazolam y el estazolam logran más

rápidamente su absorción, su concentración máxima y el comienzo de la acción. Resulta
imprescindible que los efectos comiencen rápidamente en las personas que toman una
dosis única de benzodiazepina para calmar un estallido episódico de ansiedad o para

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dormirse rápidamente. Varias benzodiazepinas son eficaces después de la inyección

intravenosa (i.v.) pero sólo el lorazepam y el midazolam se absorben rápida y fiablemente
después de la administración intramuscular (i.m.).
El diazepam, el clordiazepóxido, el clonazepam, el clorazepato, el flurazepam y el
quazepam tienen una semivida en el plasma de 30 h a más de 100 h, y se describen
técnicamente como benzodiazepinas de acción prolongada. La semivida en el plasma de
estos compuestos puede llegar a las 200 h en los metabolizadores lentos por
determinación genética. Dado que alcanzar la concentración plasmática en equilibrio
estacionario de los fármacos tardará hasta 2 semanas, podrían aparecer síntomas y signos
de toxicidad después de tan sólo 7 a 10 días de tratamiento con una dosis que
inicialmente parecía estar en el intervalo terapéutico.
Desde el punto de vista clínico, la semivida por sí sola no determina necesariamente la
duración de la acción terapéutica de la mayoría de las benzodiazepinas. El hecho de que
todas tengan distintos grados de liposolubilidad significa que estas y sus metabolitos
activos se fijan a las proteínas plasmáticas, y que la cantidad fijada es proporcional a la
liposolubilidad. La fijación a las proteínas varía entre el 70 % y el 99 %. Así pues, la
distribución, el comienzo y la terminación de la acción después de una dosis única vienen
determinados en buena parte por la liposolubilidad de las benzodiazepinas, no por la
semivida de eliminación. Las preparaciones con una solubilidad lipídica elevada, tales
como el diazepam y el alprazolam, se absorben rápidamente en el tubo digestivo y se
distribuyen con rapidez al cerebro mediante difusión pasiva a favor del gradiente de
concentración, lo que hace que su acción comience casi inmediatamente. No obstante, a
medida que la concentración del fármaco se incrementa en el encéfalo y disminuye en el
torrente circulatorio, el gradiente de concentración se invierte por sí solo, y estos
fármacos comienzan a abandonar el cerebro con rapidez, por lo que el efecto del
fármaco se termina muy deprisa. Los fármacos con una semivida de eliminación más
larga, como el diazepam, permanecerían en el torrente circulatorio durante bastante más
tiempo que su acción farmacológica real sobre los receptores de las benzodiazepinas, ya
que la concentración en el cerebro disminuye rápidamente por debajo de la necesaria
para que se perciba su efecto. En cambio, el lorazepam, que tiene una semivida de
eliminación más corta que el diazepam pero es menos liposoluble, tarda más en
comenzar su acción tras una dosis única, ya que el fármaco se absorbe y entra en el
cerebro con más lentitud. Sin embargo, dura más la acción después de una dosis única
porque el lorazepam tarda más en abandonar el cerebro y porque la concentración
encefálica tarda más en disminuir por debajo de la necesaria para que se noten los
efectos. Cuando la dosificación es constante, no se perciben algunas de estas diferencias
porque la concentración encefálica está en equilibrio con una mayor y constante
concentración en equilibrio estacionario en la sangre, si bien las dosis adicionales seguirán
produciendo una acción más rápida y breve con el diazepam que con el lorazepam. Las
benzodiazepinas se distribuyen por todo el tejido adiposo, por lo que pueden persistir en
el cuerpo, después de la suspensión definitiva, más tiempo de lo que sería predecible
según la semivida de eliminación. Además, la semivida dinámica (es decir, la duración de

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acción sobre el receptor) puede ser más larga que la semivida de eliminación.
Las ventajas de los fármacos con una semivida larga frente a los que la tienen corta
consisten en que hay que administrarlos con menos frecuencia, que su concentración
plasmática varía en menor medida y que los episodios de abstinencia resultan menos
graves. Las desventajas son su acumulación, el aumento del riesgo de deficiencias
psicomotoras diurnas y el incremento de la sedación diurna.
Las semividas del lorazepam, el oxazepam, el temazepam y el estazolam están entre
las 8 h y las 30 h. El alprazolam tiene una semivida de 10-15 h y el triazolam, la más
corta (2-3 h) de todas las benzodiazepinas administradas por vía oral. Las ventajas de los
fármacos con semivida corta frente a los que la tienen larga son su menor sedación
diurna y que no se acumulan. Las desventajas son sus dosis más frecuentes y síndromes
de abstinencia más graves y precoces. El insomnio de rebote y la amnesia anterógrada se
cree que constituyen un problema más relacionado con los fármacos de semivida corta
que con los de semivida larga.
Dado que la medicación acaba acumulándose si se administra con más frecuencia que
su semivida de eliminación, los fármacos como el diazepam y el flurazepam se acumulan
con la dosis diaria, lo que a la postre dará lugar a un incremento de la sedación diurna.
Algunas benzodiazepinas (p. ej., oxazepam) se conjugan directamente mediante
glucuronidación y luego se excretan. La mayoría se oxidan primero por la acción del
citocromo P450 (CYP) 3A4 y del CYP 2C19, y a menudo producen metabolitos activos
que después se hidroxilarán a otro metabolito activo. Por ejemplo, el diazepam se oxida a
desmetildiazepam, el cual, su vez, se hidroxila para producir oxazepam. Estos productos
sufren una glucuronidación para su inactivación. Una serie de benzodiazepinas (p. ej., el
diazepam, el clordiazepóxido) tienen el mismo metabolito activo (desmetildiazepam), que
tiene una semivida de eliminación de más de 120 h. El flurazepam, una benzodiazepina
liposoluble utilizada como hipnótico con una semivida de eliminación corta, tiene un
metabolito activo (desalquilflurazepam) con una semivida de más de 100 h. Se trata,
pues, de otra razón más por la que la duración de la acción de una benzodiazepina no se
corresponderá con la semivida del fármaco original.
El zaleplón, el zolpidem y la eszopiclona son distintos desde el punto de vista
estructural y también varía su fijación a las subunidades del receptor de GABA. Las
benzodiazepinas activan los tres sitios de unión específicos de GABA-benzodiazepina
(GABA-BZ) del receptor GABAA, que abre los canales de cloro y reduce la tasa de
consumo energético neuronal y muscular. Estos tres fármacos actúan selectivamente
sobre determinadas subunidades del receptor del GABA, lo que explicaría su efecto
sedante relativamente carente de efectos anticonvulsivos y miorrelajantes.
El zolpidem, el zaleplón y la eszopiclona se absorben bien y rápidamente después de
la administración oral, aunque la absorción se puede retrasar incluso 1 h si se toman con
comida. El zolpidem alcanza la concentración máxima en el plasma al cabo de 1,6 h y
tiene una semivida de 2,6 h. La concentración máxima en el plasma del zaleplón se
alcanza en 1 h y su semivida es de 1 h. Si se toma inmediatamente después de una

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comida rica en grasas o pesada, la concentración máxima se retrasa aproximadamente 1

h, lo que reduce el efecto de la eszopiclona sobre la conciliación del sueño. La semivida
de eliminación en la fase terminal es de unas 6 h en los adultos sanos. La eszopiclona se
fija poco a las proteínas plasmáticas (52-59 %).
El metabolismo rápido y la ausencia de metabolitos activos del zolpidem, del zaleplón
y de la eszopiclona impiden que se acumulen en el plasma cuando estas benzodiazepinas
se usan a largo plazo.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Insomnio
Dado que el insomnio puede ser un síntoma de un trastorno físico o psiquiátrico, no se
deben utilizar los hipnóticos durante más de 7 a 10 días consecutivos sin una
investigación exhaustiva de su origen. Sin embargo, de hecho, muchos pacientes que
tienen dificultades para conciliar el sueño desde hace mucho tiempo se benefician
enormemente del uso continuo de los hipnóticos. El temazepam, el flurazepam y el
triazolam son las benzodiazepinas que están indicadas sólo para el insomnio. El zolpidem,
el zaleplón y la eszopiclona también están indicados sólo para el insomnio. Aunque estos
«fármacos Z» no suelen provocar un insomnio de rebote después de la suspensión
definitiva de su uso durante períodos cortos, a algunos pacientes les cuesta más trabajo
conciliar el sueño las primeras noches tras la suspensión definitiva de su uso. La toma de
zolpidem, de zaleplón y de eszopiclona durante más de 1 mes no tiene relación con el
retraso de la aparición de los efectos adversos. No se ha apreciado tolerancia a ningún
parámetro de medición del sueño a lo largo de 6 meses en los ensayos clínicos de la
eszopiclona.
El flurazepam, el temazepam, el quazepam, el estazolam y el triazolam son las
benzodiazepinas autorizadas para su uso como hipnóticos. Se diferencian entre sí
principalmente por la semivida: el flurazepam tiene la semivida más larga y el triazolam,
la más corta. El flurazepam podría estar relacionado con el deterioro cognitivo menor al
día siguiente de su administración, y el triazolam, con la ansiedad leve de rebote y la
amnesia anterógrada. El quazepam acarrearía disfunciones diurnas cuando se utiliza
durante mucho tiempo. El temazepam o el estazolam pueden constituir un compromiso
razonable para la mayoría de los adultos. El estazolam hace conciliar el sueño
rápidamente y tiene un efecto hipnótico durante 6 a 8 h.
El γ-hidroxibutirato (oxibato sódico o GHB), autorizado para el tratamiento de la
narcolepsia y mejora del sueño de onda lenta, también es un agonista del receptor
GABAA, donde se une a receptores específicos del GHB, que tiene la capacidad de
reducir los deseos compulsivos del fármaco y de inducir dependencia, adicción y crisis de
ausencia como resultado de las acciones complejas sobre los sistemas dopaminérgicos del
tegmento.

Trastornos de ansiedad

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Trastorno de ansiedad generalizado. Las benzodiazepinas son muy eficaces para el

alivio de la ansiedad asociada al trastorno de ansiedad generalizado. A la mayor parte de
las personas hay que tratarlas durante un período relativamente breve, específico y
predeterminado. Sin embargo, dado que se trata de un trastorno crónico con una tasa
elevada de recurrencia, en algunas personas que lo padecen podría estar justificado el
tratamiento de mantenimiento a largo plazo con benzodiazepinas.
Trastorno de angustia. El alprazolam y el clonazepam, ambos benzodiazepinas muy
potentes, son los fármacos utilizados habitualmente para el trastorno de angustia con o
sin agorafobia. Aunque los ISRS también están indicados para el tratamiento de este
trastorno, las benzodiazepinas tienen la ventaja de trabajar rápidamente y de no
ocasionar una disfunción sexual ni un aumento de peso significativos. No obstante, los
ISRS todavía se usan con preferencia porque actúan selectivamente sobre las afecciones
que también aparecen con frecuencia, como la depresión o el trastorno obsesivo-
compulsivo. Las benzodiazepinas y los ISRS se pueden iniciar en politerapia para tratar
síntomas de angustia agudos; la benzodiazepina se retirará gradualmente 3 a 4 semanas
después de que hayan aparecido los beneficios terapéuticos de los ISRS.
Fobia social. Se ha demostrado que el clonazepam es un tratamiento eficaz contra la
fobia social. Además, se han utilizado otras benzodiazepinas (p. ej., el diazepam) como
medicación complementaria de dicho tratamiento.
Otros trastornos de ansiedad. Las benzodiazepinas se utilizan como complemento
para el tratamiento del trastorno de ajuste con ansiedad, una ansiedad patológica asociada
a los acontecimientos de la vida (p. ej., después de un accidente), al trastorno obsesivo-
compulsivo y al trastorno por estrés postraumático.
Ansiedad asociada a depresión. Los pacientes deprimidos a menudo padecen una
ansiedad importante, y los antidepresivos pueden acarrear un empeoramiento inicial de
estos síntomas. Por consiguiente, las benzodiazepinas están indicadas para el tratamiento
de la ansiedad asociada a la depresión.

Trastornos bipolares I y II
El clonazepam, el lorazepam y al alprazolam son eficaces para el tratamiento de los
episodios maníacos agudos y como complemento al tratamiento de mantenimiento en
lugar de los antipsicóticos. Como complemento del litio o de la lamotrigina, el
clonazepam puede incrementar la separación entre los ciclos y disminuir los episodios
depresivos. Las benzodiazepinas a menudo ayudan a conciliar el sueño a los pacientes
con trastorno bipolar.

Catatonia
El lorazepam, a veces en dosis bajas (menos de 5 mg/día) y a veces en dosis muy altas
(12 mg/día o más), se utiliza con regularidad para tratar la catatonia aguda, que está
asociada con más frecuencia al trastorno bipolar que a la esquizofrenia. También se ha
dicho que podrían resultar útiles otras benzo diazepinas. Sin embargo, no hay ensayos

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comparativos válidos de las benzodia zepinas en la catatonia. La catatonia crónica no

responde tampoco a las benzodiazepinas. El tratamiento definitivo para este trastorno es
el tratamiento electroconvulsivo.

Acatisia
El fármaco de primera línea para la acatisia es con mucha frecuencia un antagonista del
receptor adrenérgico β. Sin embargo, las benzodiazepinas también son eficaces para
tratar a algunos pacientes con acatisia.

Enfermedad de Parkinson
Unas pocas personas con enfermedad de Parkinson idiopática responden al uso a largo
plazo de zolpidem con reducción de la bradicinesia y de la rigidez. La dosis de zolpidem
de 10 mg cuatro veces al día se toleraría sin sedación durante varios años.

Otras indicaciones psiquiátricas

El clordiazepóxido y el clorazepato se utilizan para tratar los síntomas de abstinencia del
alcohol. Las benzodiazepinas (especialmente el lorazepam por vía i.m.) se emplean para
el tratamiento de la agitación, tanto la inducida por fármacos (excepto la anfetamina)
como la psicótica, en la unidad de urgencias. Las benzodiazepinas se han utilizado en
lugar del amobarbital para la anamnesis asistida con fármacos. También se han utilizado
para el tratamiento de la catatonia.

Flumazenil para sobredosis de benzodiazepinas

Se ha utilizado flumazenil para revertir los efectos psicomotores, amnésicos y sedantes
de los agonistas del receptor de las benzodiazepinas, entre ellos, las benzodiazepinas, el
zolpidem y el zaleplón. El flumazenil se administra por vía i.v. y tiene una semivida de 7-
15 min. Los efectos adversos más habituales son náuseas, vómitos, mareos, agitación,
inestabilidad afectiva, vasodilatación cutánea, dolor en el sitio de la inyección, cansancio,
pérdida de la visión y cefaleas. El efecto adverso grave más frecuente asociado al uso del
flumazenil consiste en la precipitación de las crisis epilépticas, que es especialmente
probable en las personas con trastornos convulsivos, las que tienen dependencia física de
las benzodiazepinas y las que han ingerido grandes cantidades de benzodiazepinas. El
flumazenil por sí solo puede afectar a la recuperación de información de la memoria.
En la sobredosis polifarmacológica, los efectos tóxicos (p. ej., convulsiones y arritmias
cardíacas) de otros fármacos (p. ej., antidepresivos tricíclicos) pueden surgir cuando el
flumazenil revierte los efectos de las benzodiazepinas. Por ejemplo, las convulsiones
provocadas por una sobredosis de antidepresivos tricíclicos se pueden tratar parcialmente
en una persona que también ha tomado una sobredosis de benzodiazepinas. Con el
tratamiento con flumazenil pueden aparecer convulsiones provocadas por los tricíclicos o
arritmias cardíacas, y dar lugar a un desenlace mortal. El flumazenil no invierte los
efectos del etanol, ni de los barbitúricos, ni de los opioides.

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Para el tratamiento inicial cuando se sospecha o se sabe que hay una sobredosis de
benzodiazepinas, la dosis inicial recomendada de flumazenil es de 0,2 mg (2 ml)
administrados i.v. durante 30 s. Si no se obtiene la consciencia deseada después de este
tiempo, se administrará una dosis más de 0,3 mg (3 ml) durante otros 30 s. Se
administrarán más dosis de 0,5 mg (5 ml) durante 30 s a intervalos de 1 min hasta
alcanzar una dosis acumulada de 3,0 mg. El médico no debe acelerar la administración
del flumazenil. Hay que establecer una vía aérea segura y un acceso i.v. antes de
administrar el fármaco. Las personas se tienen que ir despertando poco a poco.
La mayoría de las personas con sobredosis de benzodiazepinas responden a una dosis
acumulada de 1-3 mg de flumazenil; las dosis por encima de 3 mg no producen otros
efectos con fiabilidad. Si una persona no ha respondido 5 min después de recibir una
dosis acumulada de 5 mg de este fármaco, la causa principal de la sedación no se deberá
probablemente a los agonistas del receptor de benzodiazepina, y es poco probable que el
suministro de más flumazenil sirva para algo.
La sedación puede regresar en el 1 % al 3 % de las personas tratadas con flumazenil.
Se puede prevenir o tratar repitiendo las dosis de este fármaco a intervalos de 20 min. En
el tratamiento de repetición no se deben dar más de 1 mg (administrados a 0,5 mg por
minuto) de una vez, y no más de 3 mg en 1 h.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

El efecto adverso más frecuente de las benzodiazepinas es la somnolencia, que se
produce en aproximadamente el 10 % de las personas. En consecuencia, se debe advertir
a los pacientes de que tengan cuidado al conducir o al utilizar maquinaria peligrosa
cuando estén tomando estos fármacos. La somnolencia aparecerá en cualquier momento
del día después de tomar una benzodiazepina contra el insomnio la noche anterior, lo que
se denomina sedación diurna residual. Algunas personas también sufren ataxia (menos
del 2 %) y mareos (menos del 1 %). Estos síntomas dan lugar a caídas y fracturas de
cadera, en especial en los ancianos. Los efectos adversos más graves de las
benzodiazepinas se producen cuando se toman a la vez otros sedantes, como el alcohol.
Estas combinaciones pueden ocasionar una somnolencia marcada, desinhibición o incluso
depresión respiratoria. Resulta poco frecuente que los agonistas del receptor de las
benzodiazepinas provoquen deficiencias cognitivas leves que puedan afectar al
desempeño del trabajo. Se debe advertir a las personas que estén tomando agonistas del
receptor de las benzodiazepinas que presten una especial atención al conducir o al hacer
funcionar maquinaria peligrosa.
Las benzodiazepinas de gran potencia, en especial el triazolam, ocasionarán amnesia
anterógrada. Se ha descrito un incremento paradójico de la agresividad en las personas
con un daño cerebral previo. Las reacciones alérgicas a los fármacos son raras, pero unos
pocos estudios describen erupciones maculopapulares e ictericia generalizada. Los
síntomas de la intoxicación por benzodiazepinas son confusión, habla titubeante, ataxia,
somnolencia, disnea e hiporreflexia.
Se ha prestado bastante atención al triazolam en los medios debido a una supuesta

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relación con manifestaciones de comportamiento agresivo graves. Por lo tanto, el

fabricante recomienda utilizar el fármaco durante no más de 10 días para el tratamiento
del insomnio y que los médicos evalúen cuidadosamente la aparición de cualquier
pensamiento anormal o cambios de conducta en las personas tratadas con el triazolam,
prestando la atención adecuada a todas las posibles causas. Este fármaco se prohibió en
Gran Bretaña en 1991.
El zolpidem se ha asociado a un comportamiento automático y a amnesia.
Las personas con hepatopatías y los ancianos, cuando toman benzodiazepinas, son
particularmente propensos a sufrir efectos adversos y toxicidad, entre ellos, coma
hepático, en especial cuando se administran repetidamente o en dosis elevadas. Las
benzodiazepinas producen una deficiencia respiratoria clínicamente significativa en las
personas con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y con apnea del sueño. El
alprazolam puede estimular el apetito directamente y provocar aumento de peso. Las
personas con antecedentes de farmacodependencia, trastornos cognitivos, insuficiencia
renal, hepatopatías, porfiria, depresión del sistema nervioso central (SNC) o miastenia
grave deben tomar las benzodiazepinas con especial precaución.
Algunos datos indican que las benzodiazepinas son teratógenas, por lo que no se
recomienda su uso durante el embarazo. Además, el uso de las benzodiazepinas en el
tercer trimestre puede precipitar un síndrome de abstinencia en los recién nacidos. Estos
fármacos aparecen en la leche materna en concentración suficiente para afectar a los
recién nacidos. Las benzodiazepinas podrían provocar disnea, bradicardia y somnolencia
en los bebés lactantes.
El zolpidem y el zaleplón se suelen tolerar bien. Las dosis de zolpidem de 10 mg/día y
de zaleplón por encima de 10 mg/día hacen que unas pocas personas sufran mareos,
somnolencia, dispepsia o diarrea. Estos fármacos aparecen en la leche materna y, por lo
tanto, están contraindicados en las madres lactantes. Se debe reducir la dosis de zolpidem
y zaleplón en los ancianos y en las personas con insuficiencia hepática.
En muy raras ocasiones, el zolpidem puede provocar alucinaciones y cambios de
comportamiento. La administración simultánea de zolpidem y de los ISRS puede
prolongar la duración de las alucinaciones en los pacientes propensos.
La eszopiclona proporciona una respuesta proporcional a la dosis en los ancianos para
los efectos secundarios de dolor, xerostomía y sabor desagradable, efecto, este último,
con el que la relación es más clara.

Tolerancia, dependencia y abstinencia

Cuando las benzodiazepinas se utilizan durante poco tiempo (1 a 2 semanas) en dosis
moderadas, no suelen provocar efectos importantes de tolerancia, ni de dependencia, ni
de abstinencia. Las benzodiazepinas de acción inmediata (p. ej., el triazolam)
constituirían una excepción a esta regla porque algunas personas han sufrido un
incremento de la ansiedad al día siguiente de una dosis única del fármaco y han dejado
de tomarlo. Algunas personas han descrito también una tolerancia a los efectos

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ansiolíticos de las benzodiazepinas y requieren mayores dosis para mantener la remisión

clínica de los síntomas.
La aparición de un síndrome de abstinencia, también denominado síndrome de
retirada definitiva, depende de durante cuánto tiempo se ha estado tomando la
benzodiazepina, de la dosis, del ritmo de reducción del fármaco y de la semivida del
compuesto. El síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas se compone de ansiedad,
nerviosismo, diaforesis, inquietud, irritabilidad, cansancio, aturdimiento, temblores,
insomnio y debilidad (tabla 8-2). La suspensión repentina de las benzodiazepinas, en
particular de las de semivida corta, conlleva síntomas de abstinencia graves, entre los que
se encuentran la depresión, la paranoia, los delirios y las convulsiones. Estos síntomas
graves se producirán con más probabilidad si se utiliza el flumazenil para la inversión
rápida de los efectos agonistas del receptor de las benzodiazepinas. Hasta el 90 % de las
personas tratadas con estos fármacos podrían manifestar algunas características del
síndrome. La aparición de un síndrome de abstinencia intenso se observa sólo en las
personas que han tomado dosis altas durante mucho tiempo. La aparición del síndrome
se puede retrasar durante 1 o 2 semanas en las personas que han tomado
benzodiazepinas de semivida larga. El alprazolam parece estar particularmente asociado
con un síndrome de abstinencia inmediato e intenso, y debe retirarse poco a poco.

Cuando hay que suspender definitivamente la medicación, debe hacerse lentamente

(25 % a la semana) o, de lo contrario, aumentará la probabilidad de recaída o de los
síntomas de rebote. La vigilancia de los síntomas de abstinencia (posiblemente con una
escala de valoración normalizada) y el apoyo psicológico de la persona resultan útiles
para el cumplimiento exitoso de la suspensión definitiva de la benzodiazepina. Se ha
descrito que el uso concurrente de carbamazepina durante la suspensión definitiva de la
benzodiazepina permite una retirada más rápida y tolerable que sin carbamazepina. El
intervalo de dosis que se utiliza para facilitar la retirada es de 400-500 mg/día. Algunos
médicos han notificado una dificultad particular durante la retirada gradual del
alprazolam, en especial en las personas que han recibido dosis altas durante mucho
tiempo. Otras notificaciones indican que la suspensión definitiva del alprazolam resulta
satisfactoria si se cambia a clonazepam, que es el que después se retirará poco a poco.
El zolpidem y el zaleplón producen un síndrome de abstinencia leve que dura 1 día
después usar la dosis terapéutica más alta durante mucho tiempo. Resulta infrecuente que

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una persona que toma zolpidem decida incrementarse la dosis diaria de 300 mg a 400
mg/día. La retirada repentina de una dosis tan elevada de zolpidem provocaría síntomas
de abstinencia durante 4 días o más. No se desarrolla tolerancia a los efectos sedantes del
zolpidem ni del zaleplón.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La interacción más frecuente y potencialmente grave de un agonista del receptor de las
benzodiazepinas es la sedación excesiva y la depresión respiratoria que se produce
cuando se administran benzodiazepinas, zolpidem o zaleplón a la vez que otros
depresores del SNC, como alcohol, barbitúricos, fármacos tricíclicos y tetracíclicos,
antagonistas del receptor de la dopamina, opioides y antihistamínicos. Es probable que se
produzca ataxia y disartria cuando se administra una politerapia con litio, antipsicóticos y
clonazepam. Se ha descrito que la combinación de benzodiazepinas y clozapina provoca
delirios, por lo que se debe evitar. La cimetidina, el disulfiram, la isoniazida, los
estrógenos y los anticonceptivos orales incrementan la concentración plasmática de
diazepam, clordiazepóxido, clorazepato y flurazepam. La cimetidina incrementa la
concentración plasmática del zaleplón. Sin embargo, los antiácidos reducirían la
absorción digestiva de las benzodiazepinas. La concentración plasmática del triazolam y
del alprazolam se incrementa a un nivel potencialmente tóxico con la nefazodona y la
fluvoxamina. El fabricante de la nefazodona recomienda disminuir la dosis de triazolam
un 75 % y la del alprazolam un 50 % cuando se administran a la vez que la nefazodona.
Las preparaciones no sujetas a prescripción de la hierba kava (Piper methysticum),
publicitada como un «tranquilizante natural» pueden potenciar la acción de los agonistas
del receptor de las benzodiazepinas a través de la hiperactivación sinérgica de los
receptores del GABA. La carbamazepina disminuye la concentración plasmática del
alprazolam. Los antiácidos y la comida a veces reducen la concentración plasmática de
las benzodiazepinas, y el tabaquismo puede incrementar el metabolismo de las
benzodiazepinas. La rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina y el fenobar bital
aumentan significativamente el metabolismo del zaleplón. Las benzodiazepinas pueden
incrementar la concentración plasmática de la fenitoína y de la digoxina. Los ISRS
prolongarían las alucinaciones provocadas por el zolpidem y empeorarían su gravedad.
Se han descrito muertes cuando el lorazepam parenteral se administra con la olanzapina
parenteral.
Las enzimas CYP 3A4 y CYP 2E1 están implicadas en el metabolismo de la
eszopiclona, que no mostró ninguna posible inhibición sobre CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 y 3A4 en los hepatocitos humanos crioconservados. La administración
simultánea de 3 mg de eszopiclona a los pacientes que reciben 400 mg de ketoconazol,
un potente inhibidor de CYP 3A4, dio lugar a un aumento de 2,2 veces de la exposición a
la eszopiclona.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
No se conoce ninguna interferencia de laboratorio asociada al uso de las benzodiazepinas

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ni del zolpidem ni del zaleplón.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

Se debe considerar cuidadosamente la decisión clínica de tratar con una benzodiazepina a
una persona con ansiedad. Se deben descartar las causas médicas de la ansiedad (p. ej.,
disfunción tiroidea, cafeinismo y psicofármacos). El uso de una benzodiazepina se debe
comenzar a una dosis baja, y se debe informar a la persona de las propiedades sedantes y
del potencial adictivo del fármaco. Al comenzar el tratamiento hay que decidir su
duración estimada, y se debe volver a evaluar si es necesario continuar tratamiento al
menos cada mes debido a los problemas asociados al uso a largo plazo. Sin embargo,
algunas personas con trastornos de ansiedad no responden a largo plazo a los
tratamientos que no sean con benzodiazepinas.
Las benzodiazepinas están disponibles en un amplio abanico de formulaciones. El
clonazepam se encuentra en una formulación de comprimidos desleíbles que facilita su
toma en los pacientes que tienen problemas para ingerir las píldoras. El alprazolam está
disponible en una forma de liberación prolongada que reduce la frecuencia de
dosificación. Algunas benzodiazepinas son más potentes que otras, por lo que un
compuesto requiere una dosis relativamente más pequeña que otro para conseguir el
mismo efecto. Por ejemplo, el clonazepam requiere 0,25 mg para conseguir el mismo
efecto que 5 mg de diazepam; por lo tanto, el clonazepam se considera una
benzodiazepina muy potente. Por el contrario, el oxazepam tiene una equivalencia de
dosis aproximada de 15 mg y es un fármaco poco potente.
El zaleplón está disponible en cápsulas de 5 y 10 mg. A los adultos se les suele
administrar una única dosis de 10 mg, que se puede incrementar a un máximo de 20 mg,
según se tolere. Se espera que una única dosis de zaleplón proporcione 4 h de sueño con
una alteración residual mínima. Para las personas de más de 65 años o con trastornos
hepáticos, se recomienda una dosis inicial de 5 mg.
La eszopiclona está disponible en comprimidos de 1, 2 y 3 mg. La dosis inicial no
debe superar 1 mg en los pacientes con un trastorno hepático grave o los que toman
inhibidores potentes del CYP 3A4. La dosis recomendada para mejorar la conciliación
del sueño o su mantenimiento es de 2 mg o 3 mg para los adultos (de 18 a 64 años) y de
2 mg para los adultos mayores (65 años o más). La dosis de 1 mg sirve para que
concilien el sueño los pacientes adultos mayores cuya queja principal es la dificultad para
dormirse.

RAMELTEÓN
El ramelteón constituye un tratamiento sin benzodiazepinas para el insomnio, y fue
autorizado por la Food and Drug Administration en 2005.

Acciones farmacológicas
A diferencia de otros hipnóticos tratados en este apartado, el ramelteón no actúa sobre el

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sistema de benzodiazepinas o del GABA, sino específicamente sobre los receptores MT1
y MT2 de la melatonina en el núcleo supraquiasmático del cerebro (NSQ). El NSQ
regula los ritmos de 24 h, o circadianos, que incluyen el ciclo de dormir y despertar.
Se absorbe rápidamente y la concentración máxima aparece entre 30 min y 90 min
después de la administración oral en ayunas. La semivida de eliminación del ramelteón es
1-2,6 h, y la de su metabolito activo, de 2 h a 5 h.

Indicaciones terapéuticas
El ramelteón está indicado para el tratamiento del insomnio caracterizado por dificultad
para conciliar el sueño.

Precauciones y reacciones adversas

Los efectos adversos más frecuentes observados con el ramelteón fueron somnolencia,
mareos y cansancio. Está asociado a la disminución de la concentración de testosterona y
al incremento de prolactina. No hay indicios de una posible adicción o dependencia, y no
está sujeto a fiscalización.

Interacciones farmacológicas
El CYP1A2 es la principal isoenzima del metabolismo hepático del ramelteón.

Interferencias de laboratorio
Se desconoce si el ramelteón interfiere con las pruebas analíticas. Se debe vigilar la
concentración de prolactina y de testosterona si los pacientes muestran signos y síntomas
que afecten a la lactancia, a las menstruaciones, a la libido o a la fertilidad durante el
tratamiento.

Dosificación y directrices clínicas

La dosis recomendada para el uso a largo plazo en los adultos es de 8 mg tomados 30
min o menos antes de acostarse. No se debe combinar el ramelteón con la fluvoxamina ni
debe utilizarse en los pacientes con un trastorno hepático grave.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Benzodiazepine Receptor
Agonists and Antagonists», apartado 31-10, pág. 3044, en la novena edición de
Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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El bupropión es un antidepresivo que inhibe la recaptación de la noradrenalina y de la

dopamina, sin actuar sobre el sistema de la serotonina, como sí hacen los antidepresivos
que son inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS). Esto da lugar a
un perfil de efectos secundarios caracterizado por poco riesgo de disfunción sexual o de
sedación y un modesto adelgazamiento durante el tratamiento intenso y rápido, y el
tratamiento a largo plazo. No se ha relacionado ningún síndrome de abstinencia con la
suspensión definitiva del bupropión. Aunque cada vez se usa más como monoterapia de
primera línea, se sigue utilizando mucho como tratamiento complementario de otros
antidepresivos, normalmente los ISRS. También se utiliza para los tratamientos de cese
del tabaquismo.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Existen tres formulaciones de bupropión en Estados Unidos: de liberación inmediata (se
toma tres veces al día), de liberación prolongada (se toma dos veces al día) y de
liberación extendida (se toma una vez al día). Las diferentes versiones del fármaco
contienen el mismo principio activo, pero difieren en su farmacocinética y dosificación.
En algunos estudios se ha notificado que no coincide la bioequivalencia entre varias
marcas y versiones genéricas del bupropión. En caso de observar cambios con este
fármaco relacionados con la tolerancia o la eficacia clínica en un paciente que no
presentaba problemas, hay que averiguar si se deben a que ahora estuviera tomando una
nueva formulación.
El bupropión de liberación inmediata se absorbe bien en el tubo digestivo. La
concentraciones máxima en el plasma se suele alcanzar a las 2 h de la administración
oral, y la concentración máxima de la versión de liberación prolongada se alcanza a las 3
h. La semivida media del compuesto es de 12 h, con una oscilación de 8 h a 40 h. La
concentración máxima del bupropión de liberación extendida se produce 5 h después de
la ingestión, lo que proporciona un tiempo mayor para la concentración máxima en el
plasma (tmáx), pero unas concentraciones máxima y mínima plasmáticas comparables. La
exposición de 24 h que tiene lugar después de la administración de la versión de
liberación extendida de 300 mg una vez al día es equivalente a la proporcionada por la
liberación prolongada de 150 mg dos veces al día. La utilidad clínica reside en que el
fármaco se tomará una vez al día por la mañana. La concentración plasmática también se
reduce por la tarde, haciendo que sea menos probable que algunos pacientes
experimenten insomnio relacionado con el tratamiento.

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La inhibición de la recaptación de la dopamina y de la noradrenalina se supone que

interviene en el mecanismo de acción responsable de los efectos antidepresivos. El
bupropión se fija al transportador de la dopamina en el cerebro. Su utilidad para el cese
del tabaquismo quizá esté relacionada con el efecto sobre las vías de recompensa de la
dopamina o con la inhibición de los receptores nicotínicos de la acetilcolina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Depresión
Aunque los ISRS están eclipsando al bupropión como tratamiento de primera línea para
la depresión mayor, su eficacia terapéutica en la depresión está de sobra demostrada
tanto con pacientes ambulatorios como con los hospitalizados. Las tasas de respuesta y
de remisión observadas son comparables a las de los ISRS. Se ha encontrado que el
bupropión previene los episodios de depresión mayor de invierno en los pacientes con
antecedentes de trastorno afectivo de invierno.

Para dejar de fumar

El bupropión se puede usar en combinación con programas de modificación del
comportamiento para dejar de fumar. Está diseñado para ser utilizado en los pacientes
que están muy motivados y que reciben cierta forma de apoyo conductual estructurado.
Este fármaco es más eficaz cuando se combina con sustitutos de la nicotina.

Trastornos bipolares
La probabilidad de que el bupropión precipite una manía en las personas con el trastorno
bipolar I es menor que con los antidepresivos tricíclicos, y el empeoramiento o inducción
del trastorno bipolar II de ciclo rápido es menos probable que con otros antidepresivos;
sin embargo, hay pocos datos sobre su uso para el tratamiento de los pacientes con
trastorno bipolar.

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

El bupropión se utiliza como fármaco de segunda línea, después de los
simpaticomiméticos, para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con
hiperactividad (TDAH). No se ha comparado con los fármacos específicos del TDAH,
como el metilfenidato o la atomoxetina, en el TDAH infantil y adulto. El bupropión es
una elección adecuada para las personas que presentan a la vez TDAH y depresión, o
para las personas con TDAH, trastorno de la conducta o farmacodependencia a la vez.
Se puede considerar también su uso en los pacientes que padecen tics cuando son
tratados con psicoestimulantes.

Desintoxicacióndecocaína
El bupropión quizá esté relacionado con una sensación de euforia; por consiguiente,
estaría contraindicado para las personas con antecedentes de toxicomanía. Sin embargo,

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debido a sus efectos dopaminérgicos, se ha explorado si sirve para tratar de reducir los
deseos convulsivos de cocaína de las personas a las que se ha retirado esta droga. Los
resultados no han sido concluyentes: en algunos pacientes se redujo el deseo compulsivo
y en otros se vio aumentado.

Trastorno del deseo sexual hipoactivo

El bupropión a menudo se añade a fármacos como los ISRS para contrarrestar los
efectos secundarios sexuales, y podría resultar útil como tratamiento para las personas sin
depresión con trastorno del deseo sexual hipoactivo. Puede mejorar la excitación sexual,
la compleción del orgasmo y la satisfacción sexual.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Los efectos secundarios más frecuentes son cefaleas, insomnio, xerostomía, temblores y
náuseas. También puede producirse inquietud, agitación e irritabilidad. A los pacientes
con trastornos de ansiedad o de angustia graves no se les debe recetar el bupropión. Muy
probablemente por su efecto potenciador sobre la neurotransmisión dopaminérgica, el
bupropión provoca síntomas psicóticos, como alucinaciones, confusión y catatonía, así
como ideas delirantes. Lo más notable del bupropión lo constituye la ausencia de
hipotensión ortostática significativa provocada por fármacos, de aumento de peso, de
somnolencia diurna y de efectos anticolinérgicos. Sin embargo, algunas personas quizá
experimenten xerostomía o estreñimiento y adelgazamiento. Podría presentarse
hipertensión en algunos pacientes, pero el bupropión no provoca otros cambios analíticos
o cardiovasculares significativos. Este fármaco ejerce una actividad simpaticomimética
indirecta, lo que produce efectos ionótropos positivos en el miocardio humano, que
podrían ser consecuencia de la liberación de catecolaminas. Algunos pacientes sufren
trastorno cognitivo, del que lo más notorio es la dificultad para encontrar las palabras.
Los problemas de convulsiones han hecho que algunos médicos descarten el
bupropión, pues el riesgo depende de la dosis. Los estudios demuestran que dosificado a
300 mg o menos al día, en liberación extendida, la incidencia de convulsiones es del 0,05
%, que no es peor que la de otros antidepresivos. El riesgo de convulsiones aumenta
aproximadamente al 0,1 % con dosis de 400 mg/día.
Respecto a la forma de las ondas electroencefalográficas específicas,
aproximadamente el 20 % de los individuos tratados con bupropión muestran ondas en
espiga, ondas agudas y enlentecimiento focal. La probabilidad de que se tengan ondas
agudas es mayor en las mujeres que en los hombres. La presencia de estas formas de
onda en quienes tomen un fármaco que se sabe que disminuye el umbral de las
convulsiones puede constituir un factor de riesgo para sufrirlas. Otros factores de riesgo
para las convulsiones son los antecedentes de convulsiones, el alcoholismo, la suspensión
reciente de una benzodiazepina, una enfermedad cerebral orgánica, un traumatismo
craneoencefálico o descargas epileptiformes en el electroencefalograma.
La utilización de bupropión en las mujeres embarazadas no está asociada al riesgo
específico de incremento de la tasa de defectos congénitos. Aparece en la leche materna,

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por lo que su uso en las mujeres lactantes se debe basar en las circunstancias clínicas de
la paciente y el criterio del médico.
Se han descrito pocas muertes por sobredosis de bupropión. Los desenlaces fatales
están asociados a casos de dosis enormes y sobredosis multifarmacológica. Las
convulsiones se producen aproximadamente en un tercio de las sobredosis y dependen de
la dosis, de manera que quienes las sufren es porque ingirieron una dosis media
significativamente mayor. Las muertes se deben a convulsiones incontrolables,
bradicardia sinusal y parada cardíaca. Los síntomas de envenenamiento más frecuentes
abarcan convulsiones, taquicardia sinusal, hipertensión, síntomas digestivos,
alucinaciones y agitación. Las convulsiones son típicamente breves y autolimitadas. En
general, sin embargo, en los casos de sobredosis, el bupropión resulta más inocuo que
otros antidepresivos, excepto quizás los ISRS.

INTERACCIONES FÁRMACOLÓGICAS
Dado que el bupropión se administra con frecuencia en politerapia con los ISRS o la
venlafaxina, hay que prestar atención a las posibles interacciones. Se ha encontrado que
el bupropión altera la farmacocinética de la venlafaxina. En un estudio se observó un
aumento significativo de la concentración de venlafaxina y la consecuente disminución de
su principal metabolito, la O-desmetilvenlafaxina, durante la politerapia con bupropión de
liberación prolongada. La hidroxilación del bupropión apenas se ve inhibida por la
venlafaxina. No se han descrito cambios significativos de la concentración plasmática de
los ISRS paroxetina y fluoxetina. Sin embargo, unos pocos casos clínicos indican que la
politerapia de bupropión y fluoxetina podría estar asociada a angustia, delirios o
convulsiones. El bupropión en politerapia con el litio no suele resultar tóxico para el SNC
ni provocar convulsiones.
Debido a la posibilidad de inducir una crisis hipertensiva, no se debe utilizar el
bupropión en politerapia con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Deben
pasar al menos 14 días tras la suspensión definitiva de un IMAO antes de iniciar un
tratamiento con bupropión. En algunos casos, la adición del bupropión permitirá que las
personas que toman fármacos anti-parkinsonianos disminuyan las dosis de los
dopaminérgicos. Sin embargo, los delirios, los síntomas psicóticos y los movimientos
discinéticos podrían estar asociados a la administración simultánea de bupropión y
fármacos dopaminérgicos, como la levodopa, la pergolida, el ropinirol, el pramipexol, la
amantadina y la bromocriptina. Puede aparecer bradicardia sinusal cuando se combina el
bupropión con el metoprolol.
La carbamazepina puede disminuir la concentración plasmática del bupropión, y este
puede incrementar la concentración plasmática del ácido valproico.
Los estudios de la biotransformación del bupropión in vitro han hallado que la
formación de un metabolito activo principal, el hidroxibupropión, se debe al citocromo
2B6 (CYP 2B6). El bupropión inhibe significativamente el CYP 2D6.

INTERFERENCIAS DELABORATORIO

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Ha aparecido un informe que indica que el bupropión podría dar un resultado positivo
falso en las detecciones de anfetaminas en la orina. No han aparecido más informes de
interferencias de laboratorio asociadas con claridad al tratamiento con bupropión. Se han
descrito cambios en el electrocardiograma (latidos prematuros y cambios ST-T
inespecíficos) sin significado clínico y disminución del número de leucocitos (en torno al
10 %) en muy pocas personas.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

El bupropión de liberación inmediata está disponible en comprimidos de 75, 100 y 150
mg. El bupropión de liberación prolongada se encuentra en comprimidos de 100, 150,
200 y 300 mg. El de liberación extendida viene en presentaciones de 150 y 300 mg.
El bupropión de liberación inmediata para un adulto medio debe iniciarse a 75 mg por
vía oral dos veces al día. Al cuarto día de tratamiento se incrementará la dosis a 100 mg
tres veces al día. Dado que 300 mg es la dosis recomendada, la persona se mantendrá en
ella varias semanas antes de incrementarla más. La dosis máxima, 450 mg/día, se
administrará en tres tomas diarias de 150 mg. Debido al riesgo de convulsiones, el
incremento de la dosis nunca debe superar los 100 mg en 3 días; una dosis única de
bupropión de liberación inmediata nunca debe superar los 150 mg y la dosis diaria total
no debe sobrepasar los 450 mg. Se utilizará el máximo de 400 mg de la versión de
liberación prolongada para una posología de dos veces al día, bien de 200 mg dos veces
al día o bien de 300 mg por la mañana y 100 mg por la tarde. Una dosis inicial de la
versión de liberación prolongada, 100 mg una vez al día, se incrementará a 100 mg dos
veces al día después de 4 días; entonces se pasaría a 150 mg dos veces al día. Una dosis
única del bupropión de liberación extendida nunca debe superar los 300 mg. La dosis
máxima es de 200 mg dos veces al día para formulaciones de liberación inmediata o de
liberación extendida. Una ventaja de la preparación de liberación extendida es que,
después del ajuste adecuado, se administrarán 450 mg una vez por la mañana.
Para acabar con su tabaquismo, el paciente debe comenzar tomando 150 mg de
bupropión de liberación prolongada durante 10 a 14 días antes de dejar de fumar. El
cuarto día se incrementará la dosis a 150 mg dos veces al día. El tratamiento suele durar
de 7 a 12 semanas.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Bupropion», apartado 31-11,
pág. 3056, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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La buspirona se clasifica como una azapirona y, desde el punto de vista químico, es

diferente a los otros psicótropos. Actúa sobre dos tipos de receptores: los de la serotonina
(5-HT) y los de la dopamina (D). Tiene gran afinidad por el receptor 5-HT 1A de la
serotonina, donde actúa como agonista o agonista parcial. La afinidad por el receptor D2
de la dopamina es moderada, sobre el que actúa como agonista y como antagonista. La
indicación autorizada de este psicótropo es el tratamiento del trastorno de ansiedad
generalizada (TAG). En un principio se creyó que era una alternativa mejor al grupo de
las benzodiazepinas porque la buspirona no posee efectos miorrelajantes ni
antiepilépticos. Sin embargo, a pesar de que hoy se piensa que las azapironas, incluida la
buspirona, se toleran mejor que las benzodiazepinas, al cotejar los resultados se observa
que no son más eficaces.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
La buspirona se absorbe bien en el tubo digestivo, pero si se ingiere con comida se
retrasa la absorción. La concentración máxima en el plasma se consigue al cabo de 40-90
min de la administración oral. A dosis de 10-40 mg se observa una farmacocinética lineal
de dosis única. La farmacocinética no lineal aparece después de varias dosis. Debido a su
corta semivida (2-11 h), la buspirona se dosifica tres veces al día. Un metabolito activo,
la 1-pirimidinilpiperazina (1-PP), es un 20 % menos potente que la buspirona, pero su
concentración en el cerebro es hasta un 30 % mayor que la del compuesto original. La
semivida de eliminación de la 1-PP es de 6 h.
La buspirona actúa como agonista, agonista parcial o antagonista sobre los receptores
5-HT 1A de la serotonina. Su acción más pronunciada, como agonista presináptico de
estos receptores, consiste en inhibir la liberación de la serotonina, con los lógicos efectos
ansiolíticos. Su acción agonista sobre los receptores postsinápticos explica la actividad
antidepresiva.
La buspirona no altera al canal de iones cloruro asociado al ácido γ-aminobutírico
(GABA) en el mecanismo de ese receptor, ni tampoco al transportador de recaptación de
la serotonina, diana de otros fármacos que resultan eficaces contra el TAG. La buspirona
también actúa sobre los receptores 5-HT 2 y de la dopamina de tipo 2 (D2), aunque se
desconoce la importancia de su efecto sobre ellos. Sobre los receptores D2 actúa como
agonista y como antagonista. Independientemente de cuáles sean los efectos iniciales,
puesto que los efectos terapéuticos tardan de 2 a 3 semanas en aparecer, seguramente se

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deban a la modulación de varios neurotransmisores y mecanismos intraneuronales.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Trastorno de ansiedad generalizado
La buspirona es un fármaco ansiolítico de espectro limitado cuya eficacia sólo se ha
demostrado para el tratamiento del TAG. A diferencia de los ISRS o de la venlafaxina, la
buspirona no resulta eficaz para el tratamiento del trastorno de angustia, ni para el
trastorno obsesivo-compulsivo o ni para la fobia social. Sin embargo, aventaja a estos
fármacos en que no suele provocar disfunción sexual ni ganancia de peso.
Algunos datos sugieren que, en comparación con las benzodiazepinas, la buspirona
suele ser más eficaz para los síntomas de ira y hostilidad, igual de eficaz para los
síntomas psíquicos de la ansiedad, y menos eficaz para los síntomas somáticos de la
ansiedad. El beneficio completo de la buspirona resulta evidente sólo a dosis por encima
de 30 mg/día. En comparación con las benzodiazepinas, la buspirona tarda más en
comenzar su acción y carece de efectos eufóricos. A diferencia de las benzodiazepinas,
no tiene efectos inmediatos y se debe decir a los pacientes que la respuesta clínica
completa puede tardar de 2 a 4 semanas. Si se necesitara una respuesta inmediata, los
pacientes comenzarán con una benzodiazepina que se les retirará una vez que comiencen
los efectos de la buspirona. A veces se buscan los efectos sedantes de las
benzodiazepinas, ya que la buspirona no los tiene; sin embargo, esta sedación provocaría
un deterioro del desempeño motor y trastornos cognitivos.

Otros trastornos
Se han descrito otros muchos usos clínicos de la buspirona, pero la mayor parte no se
han confirmado en los estudios comparativos. Los datos sobre la eficacia de la buspirona
a dosis altas (30-90 mg/día) para los trastornos depresivos son heterogéneos. Este
fármaco manifiesta poca actividad antidepresiva, a consecuencia de lo cual se está
usando como fármaco adyuvante para los pacientes en los que fracasó el tratamiento
antidepresivo estándar. En un estudio grande, el aumento de los ISRS debido a la
buspirona funcionó tan bien como otras estrategias de uso corriente. A veces se utiliza
como adyuvante de los ISRS en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. Hay
datos de que la buspirona puede resultar beneficiosa contra el incremento de la excitación
y de las reviviscencias relacionadas con el trastorno por estrés postraumático.
Dado que la buspirona no actúa sobre el complejo del canal de iones de cloro-GABA,
no se recomienda para el tratamiento de la abstinencia de las benzodiazepinas, del alcohol
o de los hipnóticos o sedantes, aunque sí para el tratamiento de los síntomas de ansiedad
concomitantes.
Algunos estudios sueltos sugieren que la buspirona reduce la agresión y la ansiedad de
las personas con una enfermedad orgánica del cerebro o una lesión traumática del
mismo. También se utiliza contra el bruxismo y la disfunción sexual inducidos por los
ISRS, los deseos compulsivos de nicotina y el trastorno por déficit de atención con

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hiperactividad.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

La buspirona no provoca aumento de peso, ni disfunción sexual, ni síntomas de
abstinencia del fármaco, ni alteración significativa del sueño. Tampoco produce sedación
ni trastorno cognitivo o psicomotor. Sus efectos adversos más corrientes son cefaleas,
náuseas, mareos y (raramente) insomnio. No conlleva sedación. Algunas personas
sufrirán una pequeña sensación de inquietud, aunque ese síntoma podría deberse a un
trastorno de ansiedad que no se trató completamente. No se han descrito muertes por
sobredosis de buspirona, y se estima que la dosis media letal es de 160 a 550 veces la
dosis diaria recomendada. Se debe utilizar con precaución en las personas con trastornos
hepático y renal, en las embarazadas y en las madres lactantes. Se puede utilizar con
tranquilidad en los ancianos.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La administración simultánea de buspirona y haloperidol incrementa la concentración del
segundo en la sangre. La buspirona no se debe utilizar con los inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO) para evitar episodios de hipertensión, por lo que, para hacer
desaparecer los IMAO, deben pasar 2 semanas entre la suspensión definitiva de estos y
el inicio del tratamiento con buspirona. Los fármacos o alimentos que inhiben el
citocromo P450 (CYP) 3A4, por ejemplo, la eritromicina, el itraconazol, la nefazodona y
el zumo de pomelo, incrementan la concentración de buspirona en la sangre.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
Las dosis únicas de buspirona pueden provocar la elevación transitoria de la
concentración de la hormona del crecimiento, de la prolactina y del cortisol, aunque los
efectos no revisten ninguna importancia clínica.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

La buspirona está disponible en comprimidos monorranurados de 5 y 10 mg y
comprimidos trirranurados de 15 y 30 mg. El tratamiento se suele comenzar con 5 mg
por vía oral tres veces al día o con 7,5 mg por vía oral dos veces al día. Se elevará la
dosis 5 mg cada 2 a 4 días hasta alcanzar el intervalo usual de dosis de 15-60 mg/día.

Cómo cambiar de una benzodiazepina a buspirona

La buspirona no se tolera bien junto a las benzodiazepinas, los barbitúricos o el alcohol.
Por lo tanto, un problema clínico habitual consiste en iniciar el tratamiento con buspirona
en una persona que está tomando benzodiazepinas. Existen dos alternativas: la primera,
que el médico comience el tratamiento con buspirona poco a poco mientras que va
retirando la benzodiazepina; la segunda, que el médico comience el tratamiento con
buspirona, que llegará a la dosis terapéutica al cabo de 2 a 3 semanas, y en este momento
se empiece a retirar lentamente la dosis regular de la benzodiazepina que venía tomando

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el paciente. Los pacientes que han recibido benzodiazepinas con anterioridad, en especial
durante los últimos meses, podrían encontrar que la buspirona no les resulta tan eficaz
como las benzodiazepinas para tratar su ansiedad. Esto se podría explicar por la ausencia
de los efectos sedantes y levemente eufóricos inmediatos que sí tienen las
benzodiazepinas. La politerapia de buspirona y benzodiazepinas puede resultar eficaz
para el tratamiento de personas con trastornos de ansiedad que no han respondido al
tratamiento con estos fármacos en monoterapia.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Buspirone», apartado 31-12,
pág. 3060, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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El ión de calcio dentro de la célula regula la actividad de varios neurotransmisores, como

la serotonina y la dopamina, y dicha acción explicaría por qué se usa para tratar los
trastornos del estado de ánimo. Los bloqueadores de los canales de calcio se utilizan en
psiquiatría como antimaníacos para las personas que son insensibles o intolerantes al
tratamiento con los timorreguladores de primera línea, como el litio, la carbamazepina y
el valproato. Entre los bloqueadores de los canales de calcio se encuentran el nifedipino,
el nimodipino, el isradipino, el amlodipino, el nicardipino, el nisoldipino, el nitrendipino y
el verapamilo. Se utilizan para el control de la manía y para el trastorno bipolar ultradiano
(ciclo del estado de ánimo menor de 24 h).

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los bloqueadores de los canales de calcio se absorben casi completamente después de la
toma oral, con un metabolismo de primer paso hepático significativo. Tras una dosis
única, su concentración plasmática varía enormemente entre las personas y dentro de la
misma persona. La mayoría alcanza el máximo en 30 min, aunque el amlodipino tarda
unas 6 h. La semivida del verapamilo después de la primera dosis es de 2-8 h; la
semivida se incrementa de 5 h a 12 h transcurridos los primeros días de tratamiento. La
semivida de los otros bloqueadores de los canales de calcio oscilan desde 1-2 h para el
nimodipino y el isradipino, a las 30-50 h en el caso del amlodipino (tabla 11-1).
Se desconoce el mecanismo principal de acción de los bloqueadores de los canales de
calcio en la enfermedad bipolar. Los bloqueadores de los canales de calcio tratados en
este apartado inhiben la entrada del ión en las neuronas a través de los canales de calcio
dependientes de voltaje de tipo L (de acción duradera).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Trastorno bipolar
Se ha demostrado que el nimodipino y el verapamilo resultan eficaces como tratamiento
de mantenimiento de las personas con enfermedad bipolar. Los pacientes que responden
al litio responden también al tratamiento con verapamilo. El nimodipino puede resultar
útil para el ciclo ultradiano y la depresión breve recurrente. El médico debe comenzar el
tratamiento con un fármaco de acción rápida como el nimodipino o el isradipino, con una

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dosis inicial baja que irá incrementando cada 4 a 5 días hasta que observe una respuesta
clínica o aparezcan los efectos adversos. Cuando los síntomas estén controlados, se
sustituirá por un fármaco de acción prolongada, como el amlodipino, para el tratamiento
de mantenimiento. No hay que descartar el uso otros fármacos cuando no se obtenga una
respuesta favorable al verapamilo, el cual se ha demostrado que protege de la manía
provocada por los antidepresivos. Los bloqueadores de los canales de calcio se pueden
combinar con otros fármacos, como la carbamazepina, en los pacientes que responden
de forma parcial a la monoterapia.

Depresión
Ninguno de los bloqueadores de los canales de calcio es eficaz como tratamiento contra
la depresión; de hecho, pueden ser capaces de impedir la respuesta a los antidepresivos.

Otras indicaciones psiquiátricas

El nifedipino se utiliza para tratar las crisis de hipertensión asociadas al uso de los
inhibidores de la monoaminooxidasa. El isradipino es capaz de reducir la respuesta
subjetiva a la metanfetamina. Los bloqueadores de los canales de calcio pueden resultar
beneficiosos para el síndrome de Gilles de la Tourette, para la enfermedad de
Huntington, para el trastorno de angustia, para el trastorno explosivo intermitente y para
la discinesia tardía.

Otros usos médicos

Estos fármacos se han utilizado para tratar afecciones médicas como la angina, la
hipertensión, el fenómeno de Raynaud, el espasmo esofágico, el parto prematuro y
determinadas cefaleas. El verapamilo tiene actividad antiarrítmica y se ha empleado para
tratar las arritmias supraventriculares.

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PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos que se asocian con más frecuencia a los bloqueadores de los
canales de calcio se atribuyen a la vasodilatación: mareos, cefaleas, taquicardia, náuseas,
disestesias y edema periférico. En concreto, el verapamilo y el diltiazem provocan
hipotensión, bradicardia y bloqueo auriculoventricular, que necesita una vigilancia
estrecha y, a veces, la suspensión definitiva de los fármacos. Los fármacos se utilizarán
con precaución en todos los pacientes con enfermedad cardiovascular. Otros efectos
adversos frecuentes son el estreñimiento, el cansancio, el exantema, la tos y las
sibilancias. Los efectos adversos observados con el diltiazem incluyen hiperactividad,
acatisia y parkinsonismo; con el verapamilo, delirios, hiperprolactinemia y galactorrea;
con el nimodipino, sensación subjetiva de opresión torácica e irritación cutánea; y con el
nifedipino, depresión. Como no se ha evaluado la inocuidad de los fármacos en las
embarazadas, es mejor evitarlos. Dado que aparecen en la leche materna, las madres
lactantes también deben evitarlos.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
El verapamilo eleva la concentración en el plasma de la carbamazepina, de la digoxina y
de otros sustratos del citocromo P450 (CYP) 3A4. Se ha descrito que el verapamilo y el
diltiazem, pero no el nifedipino, aceleran la neurotoxicidad provocada por la
carbamazepina. No se deben utilizar bloqueadores de los canales de calcio en las
personas que toman antagonistas del receptor adrenérgico β, hipotensores (p. ej.,
diuréticos, vasodilatadores e inhibidores de la enzima conversora de angiotensina) o
antiarrítmicos (p. ej., quinidina y digoxina) sin consultar con un internista o un
cardiólogo. Se ha descrito que la cimetidina incrementa la concentración plasmática del
nifedipino y del diltiazem. Algunos pacientes que se tratan simultáneamente con litio e
bloqueadores de los canales de calcio podrían ver incrementado el riesgo de signos y
síntomas de neurotoxicidad, y se han producido muertes.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
No se conocen interferencias de laboratorio relacionadas con el uso de bloqueadores de
los canales de calcio.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

El verapamilo está disponible en comprimidos de 40, 80 y 120 mg; comprimidos de
liberación prolongada de 120, 180 y 240 mg; y cápsulas de liberación prolongada de 100,
120, 180, 200, 240, 300 y 360 mg. La dosis inicial es de 40 mg por vía oral tres veces al
día y se puede ir incrementando cada 4 a 5 días hasta 80-120 mg tres veces al día. Por
norma, se debe vigilar la presión arterial y el pulso del paciente, y hacer un
electrocardiograma (en los pacientes mayores de 40 años o con antecedentes de
cardiopatías).
El nifedipino está disponible en cápsulas de 10 y 20 mg, y en comprimidos de

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liberación extendida de 30, 60 y 90 mg. La dosis inicial será de 10 mg por vía oral tres o
cuatro veces al día, que se incrementará hasta una dosis máxima de 120 mg/día.
El nimodipino está disponible en cápsulas de 30 mg. Se ha utilizado a 60 mg cada 4 h
para el trastorno bipolar de ciclo ultrarrápido y, a veces, muy poco tiempo a 630 mg/día.
El isradipino se encuentra en cápsulas de 2,5 y 5 mg, y en comprimidos de liberación
prolongada de 5 o 10 mg. La dosis inicial será de 2,5 mg/día que se incrementará hasta
un máximo de 15 mg/día en varias dosis.
El amlodipino está disponible en comprimidos de 2,5, 5 y 10 mg. La dosis inicial será
de 5 mg una vez por la noche y se incrementará hasta una dosis máxima de 10-15
mg/día.
El diltiazem se encuentra en comprimidos de 30, 60, 90 y 120 mg; cápsulas de
liberación extendida de 60, 90, 120, 180, 240, 300 y 360 mg; y comprimidos de
liberación extendida de 60, 90, 120, 180, 240, 300 y 360 mg. La dosis inicial será de 30
mg por vía oral cuatro veces al día y se puede incrementar hasta un máximo de 360
mg/día.
Los ancianos son más sensibles a los bloqueadores de los canales de calcio que los
adultos más jóvenes. No existe información específica sobre el uso de estos fármacos en
los niños.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Calcium Channel
Inhibitors», apartado 31-13, pág. 3065, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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La carbamazepina pertenece a la familia del iminoestilbeno y posee cierta similitud

estructural con el antidepresivo tricíclico imipramina. En Estados Unidos se autorizó su
uso para el tratamiento de la neuralgia del trigémino en 1968 y para la epilepsia del lóbulo
temporal (crisis epilépticas parciales complejas) en 1974. Es interesante que la
carbamazepina se sintetizara primero como un posible antidepresivo, pero debido a su
perfil atípico en numerosos modelos animales, se acabó desarrollando contra el dolor y
los trastornos convulsivos. En la mayor parte de las directrices se reconoce hoy en día
que se trata de un timorregulador útil para el tratamiento y la prevención de ambas fases
del trastorno afectivo bipolar. Una formulación de liberación prolongada que actúa a largo
plazo fue autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de
la manía aguda en 2002.
Un análogo de la carbamazepina, la oxcarbazepina, se comercializó como
antiepiléptico en Estados Unidos en 2000, después de que se hubiera utilizado como
tratamiento para la epilepsia infantil en Europa desde 1990. Debido a su similitud con la
carbamazepina, muchos médicos comenzaron a utilizarlo para tratar a los pacientes con
trastorno bipolar. A pesar de que en algunas notificaciones se indique que la
oxcarbazepina tiene propiedades timorreguladoras, no se ha confirmado en grandes
ensayos controlados con placebo.

CARBAMAZEPINA
Acciones farmacológicas
La absorción de la carbamazepina es lenta e impredecible. La comida mejora la
absorción. La concentración plasmática máxima se alcanza entre 2 h y 8 h después de
una dosis única, y se logra la concentración en equilibrio estacionario transcurridos 2 a 4
días de una dosis estable. Del 70 % al 80 % se encuentra unida a las proteínas. Su
semivida oscila entre 18 h y 54 h, con una media de 26 h, pero con la administración
constante disminuye a una media de 12 h. Esto se debe a que la carbamazepina induce
las enzimas hepáticas del citocromo 450 (CYP), en concreto a la autoinducción del
metabolismo de la carbamazepina. La inducción máxima de las enzimas hepáticas
aparece después de unas 3 a 5 semanas de tratamiento.
La farmacocinética de la carbamazepina es diferente para dos preparaciones de acción
prolongada disponibles en en Estados Unidos, cada una de las cuales utiliza una
tecnología ligeramente diferente. Una formulación requiere comida para garantizar el

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tiempo de tránsito digestivo. Otra preparación se basa en una combinación de perlas de

liberación muy lenta, de liberación extendida y de liberación inmediata, por lo que resulta
idónea para tomarla al acostarse.
La carbamazepina se metaboliza en el hígado, y el metabolito 10,11​epoxidado actúa
como antiepiléptico. Se desconoce su actividad para el tratamiento de los trastornos
bipolares. Su uso a largo plazo conlleva el incremento de la proporción de epóxido por
molécula original.
Se cree que los efectos antiepilépticos de la carbamazepina se ejercen principalmente
por la fijación a los canales de sodio dependientes del voltaje en el estado inactivo, con lo
que se prolonga su inactivación. Como consecuencia, se reduce la activación de los
canales de calcio dependientes de voltaje y, por lo tanto, la transmisión sináptica. Otros
efectos son la reducción de la corriente a través de los canales del receptor de N​metil​d​-
aspartato (NMDA)​glutamato, el antagonismo competitivo por los receptores A1 de la
adenosina, y la potenciación de la neurotransmisión catecolaminérgica del sistema
nervioso central. Se desconoce si alguno de estos mecanismos, o todos, también
producen timorregulación.

Indicaciones terapéuticas
Trastorno bipolar
Manía aguda. Los efectos antimaníacos agudos de la carbamazepina suelen resultar
evidentes en los primeros días de tratamiento. Entre un 50% y un 70% de las personas
responden al cabo de las 2 o 3 semanas del inicio. Los estudios sugieren que la
carbamazepina resulta en ocasiones especialmente eficaz para las personas que no
responden al litio, como los que padecen manía disfórica, ciclo rápido o tienen
antecedentes familiares negativos de trastornos del estado de ánimo. Los efectos
antimaníacos de la carbamazepina pueden ser, y a menudo lo son, aumentados por la
administración concomitante de litio, ácido valproico, hormonas tiroideas, antagonistas
del receptor de la dopamina o antagonistas de serotonina y dopamina. Algunas personas
responden a la carbamazepina, pero no al litio ni al ácido valproico, y viceversa.
Prevención. La carbamazepina resulta eficaz para prevenir las recidivas, en particular
en los pacientes con trastorno bipolar II y trastorno esquizoafectivo, y manía disfórica.
Depresión aguda. Un subgrupo de pacientes con depresión aguda que no responden
al tratamiento sí que responden bien a la carbamazepina. Los pacientes con depresión
episódica más intensa y menos crónica parecen ser los que responderán mejor a este
fármaco. No obstante, la carbamazepina sigue siendo un fármaco alternativo para las
personas con depresión que no han respondido a los tratamientos convencionales, entre
ellos el tratamiento electroconvulsivo.
Otros trastornos. La carbamazepina ayuda a controlar los síntomas asociados a la
abstinencia aguda del alcohol. Aunque carece del potencial adictivo de las
benzodiazepinas en esta población, no resulta más ventajosa que las benzodiazepinas
contra la abstinencia del alcohol y presenta riesgo de efectos adversos, todo lo cual limita

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su uso en este contexto. Se ha sugerido que el componente recurrente paroxístico del

trastorno por estrés postraumático se podría tratar con carbamazepina. Los estudios no
comparativos apuntan a que la carbamazepina resulta eficaz para controlar el
comportamiento agresivo impulsivo de las personas no psicóticas de todas las edades,
incluidos niños y ancianos. También resulta eficaz para controlar la agitación no aguda y
el comportamiento agresivo de los pacientes con esquizofrenia y trastorno
esquizoafectivo. Las personas con síntomas positivos prominentes (p. ej., alucinaciones)
probablemente serán sensibles al tratamiento, ya que muestran arrebatos agresivos
impulsivos.

Precauciones y reacciones adversas

La carbamazepina se tolera relativamente bien. Los efectos secundarios leves del tubo
digestivo (náuseas, vómitos, molestias gástricas, estreñimiento, diarrea y anorexia) y del
sistema nervioso central (ataxia, somnolencia) son los más habituales. La gravedad de
estos efectos adversos se reduce si se incrementa lentamente la dosis de la
carbamazepina y se mantiene a la concentración plasmática eficaz mínima. A diferencia
del litio y del valproato (otros fármacos para tratar el trastorno bipolar), la carbamazepina
no hace aumentar de peso. Debido al fenómeno de la autoinducción, con la consabida
reducción de su concentración, la capacidad de tolerancia a los efectos secundarios
mejoraría con el tiempo. La mayor parte de los efectos adversos de la carbamazepina
están correlacionados con una concentración plasmática por encima de 9 μg/ml. Los
efectos adversos más graves e infrecuentes son discrasias sanguíneas, hepatitis y
reacciones cutáneas intensas (tabla 12-1).
Discrasias sanguíneas. Los efectos hemáticos del fármaco no están relacionados con
la dosis. Las discrasias sanguíneas graves (anemia aplásica, agranulocitosis) se producen
en aproximadamente una de cada 125 000 personas tratadas con carbamazepina. La
aparición de discrasias sanguíneas potencialmente mortales no parece estar
correlacionada con el grado de reducción de los leucocitos (leucopenia) que se observa
en el 1 % al 2 % de las personas. Se debe advertir a los interesados de que la aparición
de síntomas como fiebre, dolor de garganta, erupciones cutáneas, petequias, cardenales y
hemorragia fácil podrían estar anunciando una discrasia grave, y la persona debe acudir a
un médico inmediatamente. Por norma, se recomienda la vigilancia hemática de las
personas tratadas con carbamazepina a los 3, 6, 9 y 12 meses. Si por entonces no hay
indicios significativos de depresión de la médula ósea, muchos expertos considerarán la
reducción del intervalo de la vigilancia. Sin embargo, incluso la vigilancia asidua podría
ser incapaz de detectar las discrasias sanguíneas graves antes de que provoquen
síntomas.
Hepatitis. Durante las primeras semanas de tratamiento, la carbamazepina puede
provocar hepatitis asociada al incremento de las enzimas hepáticas, en particular de las
transaminasas, y colestasis asociada a un aumento de la bilirrubina y de la fosfatasa
alcalina. Las elevaciones leves de las transaminasas justifican sólo la observación, pero la
elevación persistente por encima del triple del límite superior de normalidad indica que

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hay que dejar de administrar el fármaco. La hepatitis reaparece si se reanuda la

administración del fármaco, y puede acabar con la muerte del paciente.
Efectos cutáneos. De un 10 % a un 15 % de las personas tratadas con
carbamazepina sufren una erupción maculopapular leve en el plazo de 3 meses desde el
inicio del tratamiento. La retirada de la medicación suele hacer desaparecer la erupción.
Algunos pacientes pueden padecer síndromes cutáneos potencialmente mortales, como
dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis
epidérmica tóxica. La posible aparición de estos problemas cutáneos graves hace que la
mayoría de los médicos suspendan definitivamente el uso de la carbamazepina en las
personas que manifiestan algún tipo de exantema. El riesgo de exantema farmacológico
es casi el mismo en el ácido valproico y la carbamazepina durante los primeros 2 meses
de uso, pero posteriormente se vuelve mucho mayor para la carbamazepina. Si esta
pareciera ser el único fármaco eficaz para una persona que tiene una erupción benigna
provocada por el tratamiento con carbamazepina, se puede volver a intentar utilizar el
fármaco, pues en muchos pacientes en tal situación no vuelve a aparecer la erupción. El
tratamiento previo con prednisona (40 mg/día) en ocasiones suprime la erupción, aunque
pueden aparecer otros síntomas de reacción alérgica (p. ej., fiebre y neumonía) aunque
haya un tratamiento previo con corticoesteroides.

Efectos renales. Excepcionalmente se utiliza la carbamazepina para tratar la diabetes

insípida que no se deba al uso del litio. Esta actividad es resultado de los efectos directos
o indirectos sobre el receptor de la vasopresina. También puede conducir a la aparición
de hiponatremia y a la intoxicación con agua en algunos pacientes, en particular los
ancianos, o cuando se utilizan en dosis elevadas.
Otros efectos adversos. La carbamazepina disminuye la conducción cardíaca
(aunque menos que los fármacos tricíclicos) y, por consiguiente, hace empeorar una
enfermedad cardíaca ya existente. Se debería utilizar con precaución en las personas con
glaucoma, hipertrofia prostática, diabetes o antecedentes de alcoholismo. A veces activa
la función del receptor de la vasopresina, lo que da lugar a una afección que se parece al
síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, que se caracteriza por
hiponatremia y, rara vez, por intoxicación por agua. Esto es lo opuesto a los efectos

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renales del litio (es decir, diabetes insípida nefrógena). Sin embargo, el aumento del litio
con la carbamazepina no revierte el efecto del litio. La aparición de confusión, debilidad
intensa o cefalea en una persona que toma carbamazepina debe instar a medir los
electrólitos en el plasma.
El uso de la carbamazepina rara vez desencadena una respuesta de hipersensibilidad
inmunitaria que cursa con fiebre, exantema, eosinofilia y posiblemente miocarditis mortal.
En los recién nacidos, podrían presentarse anomalías craneofaciales, hipoplasia de las
uñas de las manos y espina bífida si la madre tomó carbamazepina durante el embarazo.
Las embarazadas no deben tomarla a menos que sea absolutamente necesario. Todas las
mujeres en edad fértil deben tomar de 1 mg a 4 mg de ácido fólico al día incluso aunque
no intenten concebir. La carbamazepina aparece en la leche materna.

Interacciones farmacológicas
La carbamazepina provoca la disminución de la concentración en el plasma de muchos
fármacos como resultado de la inducción notable del CYP 3A4 hepático (tabla 12-2).
Está indicada con frecuencia la vigilancia de cualquier disminución de los efectos clínicos.
La carbamazepina es capaz de disminuir la concentración de los anticonceptivos orales
en la sangre, lo que da lugar a metrorragia intercurrente y a que el efecto anticonceptivo
sea inseguro. No se debe administrar junto a los inhibidores de la monoaminooxidasa,
que se deben suspender definitivamente al menos 2 semanas antes de iniciar el
tratamiento con la carbamazepina. El zumo de pomelo inhibe el metabolismo hepático de
la carbamazepina. Cuando se utilizan en politerapia con el valproato, se debe disminuir la
dosis de carbamazepina porque el valproato desplaza la que está fijada a las proteínas,
por lo que habrá que incrementar la dosis de valproato.

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Interferencias de laboratorio
La concentración en circulación de la tiroxina y de la triyodotironina está asociada a una
disminución de la tirotropina que conllevaría el tratamiento. La carbamazepina también
incrementa el colesterol total en el plasma, principalmente al elevar las lipoproteínas de
alta densidad. Los efectos sobre el colesterol y la tiroides no son significativos desde el
punto de vista clínico. La carbamazepina a veces interfiere con la prueba de supresión de
dexametasona y también podría provocar resultados positivos falsos en las pruebas de
embarazo.

Dosis y administración
La dosis idónea para la actividad antimaníaca es de 1 200 mg/día, aunque varía

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considerablemente. La carbamazepina de liberación inmediata debe tomarse tres o cuatro

veces al día, lo que conduce a errores en el cumplimiento. Por consiguiente, se prefieren
las formulaciones de liberación extendida porque se tomarán tan solo una o dos veces al
día. Una forma de carbamazepina de liberación extendida contiene cápsulas de 100, 200
y 300 mg. Otra forma, idéntica a la anterior, se comercializa como tratamiento para el
trastorno bipolar. Estas cápsulas contienen perlas diminutas con tres tipos diferentes de
recubrimiento, por lo que tardan distinto tiempo en disolverse. Las cápsulas no se deben
aplastar ni masticar. Sin embargo, el contenido se puede espolvorear sobre la comida, sin
afectar a la capacidad de liberación extendida. Esta formulación se puede tomar con o sin
comidas. La dosis diaria completa se puede administrar al acostarse. La absorción es más
rápida cuando se administra con una comida rica en grasas. Otra forma de liberación
extendida de la carbamazepina emplea un sistema de administración del fármaco
diferente. Está disponible en comprimidos de 100, 200 y 300 mg.
Las enfermedades cardíacas, hepáticas y hematológicas ya existentes constituyen una
contraindicación relativa para el tratamiento con la carbamazepina. Las personas con una
hepatopatía requieren solo entre un tercio y la mitad de la dosis usual; el médico debe ser
cauteloso a la hora de elevar la dosis de tales personas y, de hacerlo, debe programarlo
lenta y gradualmente. En las personas de más de 40 años o con una enfermedad cardíaca
previa, las pruebas analíticas incluirán un hemograma completo con recuento de
plaquetas, pruebas de funcionamiento hepático, electrólitos en el plasma y un
electrocardiograma. No es obligatorio realizar un electroencefalograma antes de iniciar el
tratamiento, pero resultará útil en algunos casos para ilustrar los cambios objetivos
correlacionados con la mejora clínica. En la tabla 12-3 se recoge una breve guía del
usuario para la carbamazepina en el trastorno bipolar.
Vigilancia analítica por norma. No se ha determinado la concentración plasmática
de carbamazepina a la que es eficaz como antimaníaco. El margen de concentración
sanguínea como antiepiléptico está entre 4 μg/ml y 12 μg/ml, y hay que alcanzarlo antes
de determinar si el fármaco resulta eficaz para el tratamiento de un trastorno del estado
de ánimo. Durante el tratamiento con carbamazepina suele disminuir el número de
leucocitos de forma insignificante desde el punto de vista clínico. Esta pequeña
disminución se revierte con litio, que potencia el factor estimulante de colonias. En
aproximadamente uno de cada 125 000 pacientes aparecerán efectos hemáticos
posiblemente graves debidos a la carbamazepina, como pancitopenia, agranulocitosis y
anemia aplásica. Se podrían realizar pruebas analíticas completas cada 2 semanas durante
los primeros 2 meses de tratamiento, y después cada trimestre, pero la FDA ha revisado
la ficha técnica de la carbamazepina para sugerir que el hemograma se realizará cuando el
médico lo vea conveniente. Se informará a los pacientes de que la fiebre, el dolor de
garganta, la erupción cutánea, las petequias, los hematomas o las hemorragias inusuales
podrían indicar un problema hemático, por lo que deben notificarlo inmediatamente a un
médico. Esta estrategia resulta probablemente más eficaz que los hemogramas continuos
durante el tratamiento a largo plazo. También se ha sugerido la realización trimestral de
pruebas de funcionamiento renal y hepático, aunque se pone constantemente en duda el

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beneficio de realizarlas con tanta frecuencia. No obstante, parece razonable evaluar el

estado hemático, junto con estas pruebas, siempre que se lleve a cabo una exploración
convencional de la persona. En la tabla 12-4 se recoge un protocolo de vigilancia.

Se debe suspender definitivamente el tratamiento con la carbamazepina y se debe

concertar una cita con el hematólogo si se descubren los valores analíticos siguientes:
número total de leucocitos por debajo de 3 000/mm3, de eritrocitos por debajo de 4,0 ×
106/mm3, de neutrófilos por debajo de 1 500/mm3, hematocrito de menos del 32 %,
hemoglobina por debajo de 11 g/100 ml, número de plaquetas por debajo de 100
000/mm3, número de reticulocitos por debajo del 0,3 %, y sideremia por debajo de 150
mg/100 ml.

OXCARBAZEPINA
Aunque está relaciona con la carbamazepina desde el punto de vista estructural, no se ha

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establecido su utilidad como tratamiento para la manía en los estudios comparativos.

Farmacocinética
La absorción es rápida y no se ve afectada por la comida. La concentración máxima se
produce a cabo de unos 45 min. La semivida de eliminación del compuesto original es 2
h, que permanece estable durante el tratamiento a largo plazo. El monohidróxido tiene
una semivida de 9 h, y se supone que es el derivado responsable de la mayor parte de la
actividad antiepiléptica.

Efectos secundarios
Los efectos secundarios más frecuentes son sedación y náuseas, y los menos frecuentes,
trastorno cognitivo, ataxia, diplopía, nistagmo, mareos y temblores. A diferencia de la
carbamazepina, la oxcarbazepina no incrementa el riesgo de discrasias sanguíneas graves,
por lo que no se necesitará vigilancia hemática. La frecuencia de la erupción benigna es
menor que la de la carbamazepina, y las erupciones graves son muy infrecuentes. Sin
embargo, un 25​30 % de los pacientes que manifiestan un erupción alérgica mientras
toman la carbamazepina también sufren una erupción con la oxcarbazepina. La
hiponatremia es más probable con la carbamazepina, y la sufren aproximadamente del 3
% al 5 % de los pacientes que toman oxcarbazepina. Es aconsejable conocer la natremia
al comienzo del ciclo de tratamiento porque la hiponatremia podría carecer de
manifestaciones clínicas. En los casos graves pueden presentarse confusión y
convulsiones.

Dosis y administración
No se ha establecido la dosis de la oxcarbazepina para el trastorno bipolar. Está
disponible en comprimidos de 150, 300 y 600 mg. El intervalo de dosis puede variar de
150 a 2 400 mg/día administrados en varias dosis dos veces al día. En los estudios
clínicos para la manía, las dosis que se suelen utilizar son de 900 a 1 200 mg/día con una
dosis inicial de 150 o 300 mg por la noche.

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Interacciones farmacológicas
Las sustancias como el fenobarbital y el alcohol, que inducen el CYP 3A4, incrementan
la eliminación de la oxcarbazepina y reducen su concentración. La oxcarbazepina induce
el CYP 3A4/5 e inhibe el CYP 2C19, lo que afectará al metabolismo de los fármacos que
usen esa vía. Las mujeres que toman anticonceptivos orales deben consultar a su
ginecólogo, porque la oxcarbazepina puede reducir la concentración del anticonceptivo y,
así, disminuir su eficacia.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Carbamazepine», apartado
31-14, pág. 3073, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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El donepezilo, la rivastigmina y la galantamina son inhibidores de la colinesterasa que se

utilizan para tratar el trastorno cognitivo de leve a moderado en la demencia del tipo
Alzheimer, mientras que la tacrina ya no se utiliza. Estos fármacos reducen la
inactivación del neurotransmisor acetilcolina, por lo que potencian la neurotransmisión
colinérgica que, a su vez, produce una mejoría modesta de la memoria y del pensamiento
orientado por objetivos. La meman-tina no inhibe la colinesterasa, sino que produce su
efecto a través del bloqueo de los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA). A
diferencia de los inhibidores de la colinesterasa, que están indicados para las etapas de
leves a mode-radas de la enfermedad del Alzheimer, la memantina se emplea para las
etapas de moderadas a graves. La tacrina, el primer inhibidor de la colinesterasa que se
introdujo, ya no se utiliza porque su posología requería varias dosis diarias, por su
potencial de hepatotoxicidad y por la consiguiente frecuencia de los necesarios controles
analíticos. En la práctica clínica convencional a menudo se administra una politerapia de
inhibidor de la colinesterasa con memantina, y en los estudios recientes se ha demostrado
realmente que esta politerapia proporciona una respuesta beneficiosa en comparación con
una monoterapia de inhibidor de la colinesterasa.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
El donepezilo se absorbe completamente en el tubo digestivo. La concentración máxima
plasmática se alcanza unas 3-4 h después de la dosificación oral. Su semivida es de 70 h
en los ancianos y se toma sólo una vez al día. La concentración en equilibrio se alcanza
en unas 2 semanas. La presencia de cirrosis alcohólica estable reduce un 20 % su
eliminación. La rivastigmina se absorbe rápida y completamente en el tubo digestivo y
alcanza la concentración máxima en el plasma en 1 h, pero se retrasa hasta 90 min si se
toma con comida. Su semivida es 1 h, pero, dado que permanece unida a las
colinesterasas, una dosis única se mantiene terapéuticamente activa durante 10 h y se
toma dos veces al día. La galantamina es un alcaloide similar a la codeína que se extrae
de los narcisos de la planta Galanthus nivialis. Se absorbe con facilidad y la
concentración máxima se alcanza al cabo de 30 min a 2 h. La comida disminuye la
concentración máxima hasta el 25 %. La semivida de eliminación de la galantamina es de
aproximadamente 6 h.
La tacrina se absorbe rápidamente en el tubo digestivo. La concentración máxima
plasmática se alcanza unos 90 min después de la dosis oral. La semivida es de unas 2 h a

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4 h, por lo que hay que dosificarla de cuatro veces al día.

El mecanismo de la acción principal de los inhibidores de la colinesterasa es reversible
por inhibición sin acilación de la acetilcolinesterasa y de la butirilcolinesterasa, las
enzimas responsables del catabolismo de la acetilcolina en el sistema nervioso central
(SNC). La inhibición enzimática incrementa la concentración sináptica de la acetilcolina,
sobre todo en el hipocampo y en la corteza cerebral. A diferencia de la tacrina, que actúa
sobre todas las formas de acetilcolinesterasa, el donepezilo es activo solamente dentro del
SNC y tiene poca actividad en la periferia. El conjunto de efectos secundarios favorables
del donepezilo está correlacionado con su falta de inhibición de las colinesterasas del tubo
digestivo. La rivastigmina tiene algo más de actividad periférica que el donepezilo y, por
lo tanto, es más probable que provoque efectos adversos digestivos que este.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Los inhibidores de la colinesterasa sirven para tratar con eficacia el trastorno cognitivo de
leve a moderado en la demencia del tipo Alzheimer. Si se usan a largo plazo, enlentecen
el avance de la pérdida de la memoria y disminuyen la apatía, la depresión, las
alucinaciones, la ansiedad, la euforia y los comportamientos motores sin sentido. La
autonomía funcional se conserva peor. Algunas personas notan una mejoría inmediata de
la memoria, del estado de ánimo, de los síntomas psicóticos y de las habilidades
comunicativas. Otros notan pocas mejorías al comienzo, pero son capaces de conservar
las facultades cognitivas y adaptativas a un nivel relativamente estable durante muchos
meses. Un beneficio práctico del uso de inhibidores de la colinesterasa consiste en que se
retrasa o reduce la necesidad de tener en casa una enfermera.
El donepezilo y la rivastigmina a veces resultan beneficiosos para los pacientes con
enfermedad de Parkinson y enfermedad del cuerpo de Lewy, y para el tratamiento de los
trastornos cognitivos ocasionados por una lesión cerebral traumática. Se está estudiando
si el donepezilo sirve para el tratamiento del trastorno cognitivo leve, que es menos grave
que el ocasionado por la enfermedad de Alzheimer. Algunas personas con demencia
vascular responden a los inhibidores de la acetilcolinesterasa. De vez en cuando, estos
inhibidores desencadenan una reacción catastrófica idiosincrásica, con signos de aflicción
y agitación, que se autolimitan después de retirar definitivamente el fármaco. No se debe
alentar su uso para mejorar la cognición de los pacientes sin demencia.

MEDIDAS PREVENTIVAS Y REACCIONES ADVERSAS

Donepezilo
El donepezilo se suele tolerar bien en las dosis recomendadas. Menos del 3 % de las
personas que lo toman experimentan náuseas, diarrea y vómitos. Estos síntomas leves
son más frecuentes con una dosis de 10 mg que de 5 mg y, cuando se presentan, tienden
a solucionarse después de 3 semanas de uso continuo. A veces hace perder peso y pocas
veces tiene alguna relación con bradiarritmias, sobre todo en las personas con una
enfermedad cardíaca subyacente. Un número pequeño de personas experimentan

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síncope.

Rivastigmina
La rivastigmina se suele tolerar bien, pero quizá haya que disminuir las dosis
recomendadas en el período inicial de tratamiento para limitar los efectos adversos
digestivos y sobre el SNC.
Estos síntomas leves son más habituales con dosis de más de 6 mg/día y, cuando
aparecen, tienden a resolverse al disminuir la dosis. Los efectos adversos que suele
acarrear con más frecuencia son náuseas, vómitos, mareos, cefaleas, diarrea, dolor
abdominal, anorexia, cansancio y somnolencia. También produce adelgazamiento en
algunos casos, pero no provoca anomalías hepáticas, ni renales, ni hemáticas, ni de
electrólitos.

Galantamina
Los efectos secundarios más habituales de la galantamina son mareos, cefaleas, náuseas,
vómitos, diarrea y anorexia, que tienden a ser leves y transitorios.

Tacrina
La tacrina es el inhibidor de la colinesterasa menos utilizado, pero requiere más
explicación que los otros por lo engorroso de su ajuste y uso, y porque plantea el riesgo
una elevación posiblemente significativa de la concentración de las transaminasas
hepáticas, la cual se produce en el 25-30 % de las personas. Además de la elevación de
las transaminasas, los efectos adversos específicos más habituales asociados al
tratamiento con tacrina son náuseas, vómitos, mialgia, anorexia y exantema, pero solo las
náuseas, los vómitos y la anorexia muestran una relación clara con la dosis. La elevación
de las transaminasas aparece de forma característica durante las primeras 6 a 12 semanas
de tratamiento, y los acontecimientos por la acción colinérgica están relacionados con la
dosis.
Hepatotoxicidad. La tacrina conlleva el incremento de la actividad plasmática de la
alanina aminotransferasa (ALT) y de la aspartato aminotransferasa (AST). La medición
de la ALT es el indicador más sensible de los efectos hepáticos de la tacrina. La elevación
de la actividad de la ALT en el plasma de más o menos el 95 % de las personas resulta
detectable durante las primeras 18 semanas de tratamiento. El tiempo medio necesario
para que la elevación de la ALT regrese a la normalidad después de retirar el tratamiento
con la tacrina es de 4 semanas.
Para la vigilancia convencional de las enzimas hepáticas hay que medir semanalmente
la actividad de la AST y de la ALT durante las primeras 18 semanas, cada mes durante
los 4 siguientes meses, y cada 3 meses a partir de entonces. Si hubiera un incremento de
la dosis, la AST y la ALT se evaluarán cada semana durante al menos 6 semanas desde
ese momento. Se vigilará cada semana a todo paciente con una actividad levemente
elevada de la ALT y no se le volverá a exponer a la tacrina hasta que la actividad de la

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ALT recupere su margen normal. En cuanto un paciente tenga una actividad elevada de
la ALT e ictericia, se debe detener el tratamiento con tacrina, y no hay que volvérsela a
administrar nunca más.
La tabla 13-1 resume la incidencia de los efectos secundarios adversos principales
asociados a cada uno de los inhibidores de la colinesterasa.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Todos los inhibidores de la colinesterasa se deben utilizar con precaución con los
fármacos que también poseen actividad colinomimética, como el suxametonio y el
betanecol. La administración simultánea de los inhibidores de la colinesterasa y de los
fármacos que tienen actividad antagonista colinérgica (p. ej., los fármacos tricíclicos)
resulte contraproducente con toda probabilidad. La paroxetina tiene los efectos
anticolinérgicos más marcados entre los nuevos antidepresivos y ansiolíticos, y se debe
evitar por esa razón así como por su efecto inhibidor del metabolismo de algunos de los
inhibidores de la colinesterasa.

El donepezilo sufre un metabolismo considerable a través de las isoenzimas citocromo

2D6 (CYP 2D6) y 3A4. Dicho metabolismo a veces se ve incrementado por la acción de
la fenitoína, la carbamazepina, la dexametasona, la rifampicina y el fenobarbital. Los
fármacos de uso frecuente, como la paroxetina, el ketoconazol y la eritromicina,
incrementan significativamente la concentración del donepezilo. La mayor parte se
encuentra fijado a proteínas, pero no desplaza a otros fármacos que estén unidos a ellas,
como la furosemida, la digoxina o la warfarina. La rivastigmina circula principalmente sin
fijarse a las proteínas del plasma y no presenta interacciones farmacológicas
significativas.
Al igual que el donepezilo, la galantamina se metaboliza mediante las isoenzimas CYP
2D6 y 3A4 y, por esta razón, quizá interaccione con los fármacos que inhiben estas vías.
La paroxetina y el ketoconazol se utilizarán con mucho cuidado.

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INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
No se han asociado interferencias de laboratorio al uso de los inhibidores de la
colinesterasa.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

Antes de iniciar el tratamiento con el inhibidor de la colinesterasa, hay que descartar que
la demencia no tiene causas que se puedan tratar y que el diagnóstico de demencia es
atribuible al tipo Alzheimer.
El donepezilo está disponible en comprimidos de 5 y 10 mg. La dosis inicial de
tratamiento serán 5 mg cada noche. Si se tolera bien y se obtiene cierto beneficio claro al
cabo de 4 semanas, se debe incrementar a una dosis de mantenimiento de 10 mg cada
noche. La absorción del donepezilo no se ve afectada por las comidas.
La rivastigmina está disponible en cápsulas de 1,5, 3, 4,5 y 6 mg y en parches de
administración diaria de 4,6 y 9,5 mg. La dosis inicial recomendada es de 1,5 mg dos
veces al día durante un mínimo de 2 semanas, tras lo cual se incrementará 1,5 mg/día a
intervalos de al menos 2 semanas hasta alcanzar la dosis deseada de 6 mg/día, tomada en
dos dosis iguales. Si se tolera, se podría ajustar más la dosis hasta un máximo de 6 mg
dos veces al día por vía oral o 9,5 mg/día en forma de parches cutáneos. El riesgo de
acontecimientos adversos digestivos se reducirá al administrar la rivastigmina con la
comida.
La galantamina está disponible en comprimidos de 4, 8 y 16 mg. El intervalo de dosis
sugerido es de 16 mg a 32 mg/día, administrados dos veces al día. La dosis mayor se
tolera mejor que la dosis menor. La dosis inicial es de 8 mg/día, y se incrementará la
dosis una vez transcurridas 4 semanas como mínimo. Todos los incrementos de dosis
posteriores se producirán a intervalos de 4 semanas y dependerán de la capacidad de
tolerancia.
La tacrina está disponible en cápsulas de 10, 20, 30 y 40 mg. Antes de iniciar el
tratamiento con este fármaco, conviene realizar una exploración física y analítica
completa, prestando especial atención a las pruebas de funcionamiento hepático y a los
índices hemáticos de partida. El tratamiento se iniciará a 10 mg cuatro veces al día y
después se elevará la dosis a incrementos de 10 mg cada 6 semanas hasta llegar a 160
mg/día; la tolerancia de la persona a cada dosis está indicada por la ausencia de efectos
secundarios inaceptables y de elevación de la actividad de la ALT. La tacrina se debe
tomar cuatro veces al día; lo ideal sería 1 h antes de las comidas porque su absorción se
reduce aproximadamente un 25 % cuando se toma durante las primeras 2 h después de
las comidas. Si se utiliza la tacrina, se deben seguir las directrices específicas para la
inducción de la ALT provocada por la este fármaco que se describen anteriormente.

MEMANTINA
Acciones farmacológicas

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La memantina se absorbe bien después de la administración oral, y la concentración

máxima se alcanza al cabo de unas 3-7 h, sin que la comida altere de ninguna forma su
absorción. La farmacocinética es lineal en el intervalo terapéutico de la dosis y tiene una
semivida de eliminación terminal de unas 60-80 h. El 45 % se encuentra fijado a las
proteínas plasmáticas.
La memantina se metaboliza poco, y la mayoría (57 % al 82 %) de una dosis
administrada se excreta intacta por la orina; el resto se convierte principal-mente en tres
metabolitos polares: el conjugado a N-gludantano, 6-hidroximemantina y 1-nitroso-
desaminomemantina. Estos metabolitos son prácticamente incapaces de antagonizar con
el receptor del NMDA, mientras que la meman-tina es un antagonista de este receptor
con una afinidad de baja a moderada. Se cree que la sobreexcitación ejercida por el
neurotransmisor glutamato sobre los receptores del NMDA interviene en la enfermedad
de Alzheimer, ya que el glutamato desempeña una función integral en las vías neurales
asociadas al aprendizaje y a la memoria. El exceso de glutamato sobreestimula los
receptores del NMDA y provoca que haya demasiado calcio en las células nerviosas, lo
que conduce finalmente a la muerte celular observada en la enfermedad de Alzheimer. La
memantina a veces protege las células contra el exceso de glutamato mediante el bloqueo
parcial de los receptores del NMDA asociados a la transmisión anómala del glutamato, al
mismo tiempo que permite la transmisión fisiológica asociada con el funcionamiento
celular normal.

Indicaciones terapéuticas
La memantina es el único tratamiento autorizado en Estados Unidos para la enfermedad
de Alzheimer de moderada a grave.

Precauciones y reacciones adversas

La memantina es inocua y se tolera bien. Los efectos adversos más frecuentes son
mareos, cefaleas, estreñimiento y confusión. No se recomienda usar este fármaco en los
pacientes con insuficiencia renal grave. Se ha descrito un caso de sobredosis con 400 mg
de memantina, en el que el paciente experimentó inquietud, psicosis, alucinaciones
visuales, somnolencia, estupor y pérdida de conciencia, aunque luego se recuperó sin
secuelas permanentes.

Interacciones farmacológicas
Los estudios in vitro realizados con sustratos marcadores de las enzimas CYP 450 (CYP
1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 y 3A4) mostraron que la memantina las inhibía mínimamente.
No se esperan interacciones farmacocinéticas con los fármacos metabolizados por ellas.
Dado que la memantina se elimina en parte mediante secreción tubular, la
administración simultánea con un fármaco que utilice el mismo sistema catiónico renal,
como la hidrocolorotiazida de triamtereno, la cimetidina, la ranitidina, la quinidina y la
nicotina, posiblemente altere la concentración plasmática de ambos fármacos. La
administración simultánea de memantina y una combinación de hidroclorotiazida y

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triamtereno no alteró la biodisponibilidad de la memantina ni del triamtereno, y la

biodisponibilidad de la hidroclorotiazida disminuyó un 20 %.
El pH de la orina se altera con la dieta, los fármacos (p. ej., los inhibidores de la
anhidrasa carbónica, el topiramato, el bicarbonato de sodio) y el estado clínico del
paciente (p. ej., acidosis tubular renal o infecciones graves de las vías urinarias). La
eliminación de la memantina se reduce aproximadamente un 80 % cuando la orina es
alcalina, de pH 8. Por lo tanto, cualquier alteración alcalinizante del pH de la orina puede
conducir a la acumulación del fármaco con un posible incremento de los efectos
adversos. Así pues, la memantina se debe utilizar con precaución en estas circunstancias.

Interferencias de laboratorio
No se han encontrado interferencias de laboratorio debidas a la memantina.

Dosificación y directrices clínicas

La memantina está disponible en comprimidos de 5, 10 y 20 mg, y la dosis inicial
recomendada es de 5 mg/día. La dosis recomendada que hay que alcanzar es de 20
mg/día. El fármaco se administra una o dos veces al día en dosis independientes con
incrementos semanales de 5 mg según la tolerabilidad.
No se ha visto que la cognición ni la función global de los pacientes con una
enfermedad de leve a moderada que reciban una politerapia de memantina e inhibidor de
la colinesterasa mejoren significativamente más que los que reciben una monoterapia con
inhibidor de la colinesterasa.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Cholinesterase inhibitors»,
apartado 31-15, pág. 3089, en la novena edición de Comprehensive Textbook of
Psychiatry.

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El disulfiram se desarrolló como una preparación para el tratamiento del alcoholismo y ha

estado en uso clínico desde entonces. Con los años se ha reconocido que las mismas
propiedades que constituyen el principal efecto terapéutico del disulfiram (es decir, la
capacidad para producir síntomas desagradables después de la ingesta de alcohol,
también conocida como reacción disulfiram-alcohol), también pueden tener
consecuencias peligrosas. Con frecuencia están relacionadas, aunque hay más, con la
deshidratación y el desequilibrio de electrólitos a consecuencia de los vómitos, que es un
síntoma de la reacción disulfiram-alcohol. En los casos más intensos, se han descrito
afecciones clínicas graves, tales como depresión respiratoria, colapso cardiovascular,
insuficiencia cardíaca aguda, convulsiones, pérdida del conocimiento y muerte. Estas
posibles complicaciones, así como el desarrollo más reciente de medicamentos
antialcohólicos alternativos, han sido los factores limitantes para que el disulfiram se
usara más ampliamente. Muchos médicos han dejado de recetarlo por el riesgo de
reacciones disulfiram-alcohol graves e incluso mortales. A diferencia de este, el otro
fármaco tratado en este capítulo, el acamprosato no genera efectos secundarios
repelentes.
Otros fármacos que resultan útiles para reducir el consumo de alcohol son la
naltrexona, el nalmefeno, el topiramato y la gabapentina, que se tratan en sus
correspondientes capítulos.

DISULFIRAM
Acciones farmacológicas
El disulfiram se absorbe casi completamente en el tubo digestivo después de la
administración oral. Se estima que su semivida es de 60-120 h. Por consiguiente, se
necesitarían de 1 a 2 semanas para que se considere eliminado por completo del
organismo después de haber tomado la última dosis.
El metabolismo del etanol transcurre con la oxidación mediante la alcohol
deshidrogenasa para formar acetaldehído, que se metaboliza a continuación a acetil-
coenzima A (acetil-CoA) mediante la aldehído deshidrogenasa. El disulfiram es un
inhibidor de la aldehído deshidrogenasa que interfiere con el metabolismo del alcohol al
producir un notable incremento de la concentración sanguínea del acetaldehído. Su
acumulación (a una concentración hasta 10 veces mayor que la que se genera en el
metabolismo normal del alcohol) produce un amplio abanico de reacciones

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desagradables, denominado reacción disulfiram-alcohol, que se caracteriza por náuseas,

cefalea pulsátil, vómitos, hipertensión, irritación cutánea, sudoración, sed, disnea,
taquicardia, dolor pectoral, vértigo y vista borrosa. La reacción se produce casi
inmediatamente después de ingerir una bebida alcohólica y puede durar de 30 min a 2 h.
La concentración en la sangre está relacionada con la acción. La concentración
plasmática del disulfiram puede variar entre los individuos debido a una serie de factores,
principalmente la edad y el funcionamiento hepático. En general se ha demostrado que la
intensidad de la reacción disulfiram-alcohol es proporcional a la cantidad ingerida de
alcohol y de disulfiram. No obstante, en la práctica clínica rara vez se mide la
concentración plasmática del disulfiram. La correlación positiva entre la alcoholemia y la
intensidad de la reacción se describe del siguiente modo: en los individuos sensibles, un
pequeño incremento de la alcoholemia de 5 mg a 10 mg por 100 ml puede provocar
síntomas leves; los síntomas totalmente desarrollados aparecen con una concentración de
alcohol de 50 mg por 100 ml; y las concentraciones altas de 125 mg a 150 mg por 100
ml harán perder el conocimiento y entrar en coma.

Indicaciones terapéuticas
La indicación principal para el uso del disulfiram es como tratamiento de
condicionamiento repelente contra el alcoholismo. Tanto el temor a tener una reacción
disulfiram-alcohol como el recuerdo de haberlo sufrido condicionan a la persona para que
no tome alcohol. Normalmente, una descripción gráfica de la gravedad y de lo
desagradable que resulta la reacción disulfiram-alcohol desanima lo suficiente a la
persona para que no consuma alcohol. El tratamiento con disulfiram se debe combinar
con otros tratamientos, como psicoterapia personal, psicoterapia de grupo y grupos de
apoyo (como Alcohólicos Anónimos [AA]). El tratamiento con disulfiram requiere una
vigilancia cuidadosa, porque la persona puede decidir simplemente que no tomará la
medicación.

Precauciones y reacciones adversas

Con consumo de alcohol. La intensidad de la reacción disulfiram-alcohol varía
según las personas. En los casos extremos, está marcada por depresión respiratoria,
colapso cardiovascular, infarto de miocardio, convulsiones y muerte. Por consiguiente, el
disulfiram está contraindicado para las personas con enfermedad pulmonar o
cardiovasculopatía. Además, hay que utilizarlo con cautela, o mejor no usarlo, con las
personas con nefritis, daño cerebral, hipotiroidismo, diabetes, hepatopatía, convulsiones,
politoxicomanía o un electroencefalograma anormal. La mayor parte de las reacciones
mortales suceden en las personas que toman más de 500 mg de disulfiram al día o que
consumen más de 90 ml de alcohol. El tratamiento de una reacción intensa de disulfiram-
alcohol es principalmente complementario para prevenir el shock. Se ha descrito que el
oxígeno, la vitamina C intravenosa, la efedrina y los antihistamínicos ayudan a la
recuperación.
Sin consumo de alcohol. Los efectos adversos del disulfiram en ausencia de

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consumo de alcohol son cansancio, dermatitis, impotencia, neuritis óptica, numerosos

cambios mentales y lesión hepática. Un metabolito del disulfiram inhibe la dopamina β-
hidroxilasa, la enzima que metaboliza la dopamina en noradrenalina y adrenalina y, por lo
tanto, puede empeorar la psicosis de las personas con trastornos psicóticos. También
pueden producirse reacciones catatónicas.

Interacciones farmacológicas
El disulfiram incrementa la concentración sanguínea de diazepam, paraldehído, fenitoína,
cafeína, tetrahidrocanabinol (el principio activo en la marihuana), barbitúricos,
anticoagulantes, isoniazida y fármacos tricíclicos. No se debe administrar a la vez que el
paraldehído porque este se metaboliza a acetaldehído en el hígado.

Interferencias de laboratorio
Se ha descrito en muy raras ocasiones que el disulfiram interfiere con la fijación del yodo
131 a las proteínas. Al inhibir la dopamina hidroxilasa, a veces reduce la concentración
urinaria del ácido homovainíllico, el principal metabolito de la dopamina.

Dosificación y directrices clínicas

El disulfiram está disponible en comprimidos de 250 mg a 500 mg. La dosis inicial usual
es de 500 mg/día por vía oral durante las primeras 1 o 2 semanas, y le sigue una dosis de
mantenimiento de 250 mg/día. No deben dosificarse más de 500 mg/día. La dosis de
mantenimiento oscila entre 125 mg/día y 500 mg/día.
Se debe asesorar a quienes toman disulfiram de que la ingestión de alcohol, por
pequeña que sea, acarreará una reacción disulfiram-alcohol, con todos sus efectos
desagradables. También hay que advertirles de que no ingieran ninguna preparación que
contenga alcohol, como las gotas para la tos, tónicos de cualquier clase, y comidas y
salsas que contengan alcohol. Se han descrito reacciones en pacientes que usaban
lociones con alcohol, colonias o perfumes, e inhalaban los vapores; por consiguiente, las
medidas preventivas tienen que ser muy explícitas e incluirán cualquier preparación de
uso tópico que contenga alcohol, como los perfumes.
No hay que administrar el disulfiram hasta que la persona lleve al menos 12 h sin
ingerir alcohol. Hay que advertirles de que se puede producir una reacción disulfiram-
alcohol incluso 1 o 2 semanas después de la última dosis de disulfiram. Quienes se estén
tratando con disulfiram deben llevar tarjetas identificativas que describan la reacción
disulfiram-alcohol y recojan el nombre y el número de teléfono del médico al que llamar.

ACAMPROSATO
Acciones farmacológicas
El mecanismo de acción del acamprosato no se conoce completamente, pero se piensa
que es antagonista de la hiperactividad neuronal relacionada con la acción del glutamato,
un neurotransmisor excitador. Esto se deberá en parte a su antagonismo sobre los

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receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA).

Indicaciones
El acamprosato se utiliza para tratar a los alcohólicos que quieren seguir alejados del
alcohol después de haber dejado de beber. No se ha demostrado su eficacia a la hora de
favorecer la abstinencia en las personas que no se han sometido a una desintoxicación y
que no han alcanzado la abstinencia alcohólica antes de comenzar el tratamiento.

Precauciones y reacciones adversas

La mayoría de los efectos secundarios se suelen observar pronto en el tratamiento y
suelen ser leves y transitorios. Los más habituales son cefaleas, diarrea, flatulencias,
dolor abdominal, parestesias y diversas reacciones cutáneas. No se producen efectos
adversos después de la retirada repentina del acamprosato, incluso después del uso
prolongado. Tampoco hay pruebas de que resulte adictivo. No se debe administrar
acamprosato a quienes padezcan una insuficiencia renal grave (eliminación de creatinina
de menos de 30 ml/min).

Interacciones farmacológicas
La ingesta simultánea de alcohol y de acamprosato no altera la farmacocinética de
ninguno de los dos. La administración de disulfiram o de diazepam tampoco altera la
farmacocinética del acamprosato. La politerapia de naltrexona con acamprosato provoca
un incremento de la concentración de acamprosato. No se recomienda el ajuste de la
dosis en tales pacientes. La farmacocinética de la naltrexona y de su principal metabolito,
el 6-β-naltrexol, no se vieron afectados después de administrarla a la vez que el
acamprosato. Durante los estudios clínicos, los pacientes que tomaban acamprosato a la
vez que antidepresivos describieron tanto aumento como pérdida de peso con más
frecuencia que los pacientes que tomaban cualquiera de los dos en monoterapia.

Interferencias de laboratorio
No se ha visto que el acamprosato interfiera con las pruebas analíticas más habituales.

Dosificación y directrices clínicas

Es importante recordar que el acamprosato no se debe utilizar para tratar los síntomas de
abstinencia del alcohol. Sólo se debe administrar después de que el individuo haya dejado
de tomar alcohol con éxito. Los pacientes deben comprometerse a permanecer
abstemios, y el tratamiento debe formar parte de un programa de atención integral que
incluya psicoterapia o asistencia a grupos de apoyo.
Cada comprimido contiene 333 mg de acamprosato de calcio, que es equivalente a
300 mg de acamprosato. La dosis es diferente según los pacientes, si bien la dosis
recomendada es de dos comprimidos de 333 mg (cada dosis debe suponer 666 mg en
total) tres veces al día. Aunque la Dosificación podría realizarse con independencia de las
comidas, durante unos ensayos clínicos se compaginaron ambas y se dedujo que puede

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servir de ayuda para el cumplimiento en los pacientes que suelen ingerir tres comidas al
día. En algunas personas resultará eficaz una dosis más baja. Si se olvida una dosis, debe
tomarse lo antes posible, salvo que sea casi la hora de la siguiente, y en ese caso no se
tomará la dosis olvidada y se reanudará la pauta recetada. No se deben duplicar las dosis.
En los pacientes con insuficiencia renal moderada (eliminación de creatinina de 30
ml/min a 50 ml/min) se recomienda una dosis de un comprimido de 333 mg tres veces al
día.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «disulfiram and
Acamprosate», apartado 31-16, pág. 3009, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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Los agonistas de la dopamina activan los receptores de la dopamina en ausencia de

dopamina endógena y han sido ampliamente utilizados para tratar la enfermedad de
Parkinson idiopática, la hiperprolactinemia y determinados tumores hipofisarios
(prolactinoma). Dado que la dopamina estimula el corazón e incrementa la circulación
sanguínea hacia el hígado, los riñones y otros órganos, una concentración baja de
dopamina conllevará una presión arterial baja y una entrada cardíaca baja. Los fármacos
agonistas de la dopamina también se administran para tratar el shock y la insuficiencia
cardíaca congestiva.
Su uso en psiquiatría se ha limitado a tratar los efectos adversos de los antipsicóticos,
como el parkinsonismo, los síntomas extrapiramidales, la acinesia, las discinesias
peribucales focales, la hiperprolactinemia, la galactorrea y el síndrome neuroléptico
maligno. De esta clase de fármacos se prescriben con más frecuencia bromocriptina,
levodopa (también denominada L-Dopa) y carbidopa-levodopa. Los nuevos agonistas del
receptor de la dopamina son el ropinirol, el pramipexol, la apomorfina y la pergolida. En
2007 se retiró la pergolida del mercado debido al riesgo de daño grave en las válvulas
cardíacas de los pacientes. Dos estudios publicados en el New England Journal of
Medicine confirmaron la asociación de la pergolida con el incremento de la posibilidad de
regurgitación (reflujo de sangre) de las válvulas mitral, tricúspide y aórtica del corazón.
Hay más estudios en curso para evaluar la eficacia de los agonistas del receptor de la
dopamina a la hora de revertir los síntomas de disfunción sexual provocada por los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y la disfunción sexual
posterior a los ISRS. Hay pocas notificaciones de la función de la amantadina en el
aumento de la medicación antidepresiva en los pacientes con depresión resistente al
tratamiento y con síndrome de Cotard, un trastorno neuropsiquiátrico infrecuente en el
que la persona mantiene la convicción delirante de que está muerta.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
La L-Dopa se absorbe rápidamente después de la administración oral y alcanza la
concentración máxima en el plasma al cabo de 30-120 min. La semivida es de 90 min.
Su absorción se reduce signifocativamente con los cambios del pH gástrico y al ingerirse
en las comidas. La bromocriptina y el ropinirol se absorben rápidamente, pero sufren
metabolismo de primer paso, de tal forma que sólo del 30 % al 55 % de la dosis queda

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biodisponible. La concentración máxima se alcanza de 1,5 h a 3 h después de la

administración oral. La semivida del ropinirol es de 6 h. El pramipexol se absorbe
rápidamente con el metabolismo de primer paso y alcanza la concentración máxima al
cabo de 2 h. Su semivida es de 8 h. Se han estudiado las formas orales de la apomorfina,
pero no están disponibles en Estados Unidos. La inyección subcutánea de apomorfina da
lugar a la liberación sistémica rápida y controlada, con una farmacocinética lineal durante
el margen de dosis entre 2 mg y 8 mg.
Después de que la L-Dopa entre en las neuronas dopaminérgicas del sistema nervioso
central, se convierte en el neurotransmisor dopamina. La apomorfina, la bromocriptina,
el ropinirol y el pramipexol actúan directamente sobre los receptores de la dopamina. La
dopamina, el pramipexol y el ropinirol se fijan a los receptores de la dopamina D3 con
una selectividad 20 veces mayor que a los D2; la proporción correspondiente para la
bromocriptina es de menos de 2:1. La apomorfina se fija selectivamente a los receptores
D1 y D2, y tiene poca afinidad por los receptores D3 y D4. La L-Dopa, el pramipexol y el
ropinirol no tienen una actividad significativa sobre los receptores que no son
dopaminérgicos, pero la bromocriptina se fija a los receptores de la serotonina 5-HT 1 y
5-HT 2 y a los receptores adrenérgicos α1, α2 y β.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Trastornos motores provocados por la medicación
En la psiquiatría clínica actual, los agonistas del receptor de la dopamina se utilizan para
el tratamiento del parkinsonismo provocado por la medicación, los síntomas
extrapiramidales, la acinesia y las discinesias peribucales focales. Sin embargo, su uso ha
disminuido abruptamente, debido a que la incidencia de los trastornos motores
provocados por la medicación es mucho más baja con el uso de los nuevos antipsicóticos
atípicos (antagonistas de serotonina y dopamina). Los agonistas del receptor de la
dopamina resultan eficaces para tratar el síndrome de piernas inquietas y también pueden
resultar útiles cuando se trata de un efecto secundario de la medicación. El ropinirol está
indicado para el síndrome de las piernas inquietas.
Para el tratamiento de los trastornos del movimiento provocados por la medicación, la
mayor parte de los médicos prescriben anticolinérgicos, amantadina y antihistamínicos
porque resultan igualmente eficaces y tienen pocos efectos adversos. Se sigue utilizando
la bromocriptina para el tratamiento del síndrome neuroléptico maligno; sin embargo, la
incidencia de este trastorno disminuye a media que se van usando menos los antagonistas
del receptor de la dopamina (ARD).
Los agonistas del receptor de la dopamina también se utilizan para contrarrestar los
efectos hiperprolactinémicos de los ARD, que conllevan los efectos secundarios de
amenorrea y galactorrea.

Trastornos del estado de ánimo

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La bromocriptina se ha utilizado desde hace mucho para mejorar la respuesta a los

antidepresivos en los pacientes que no responden al tratamiento. Se ha descrito que el
ropinirol resulta útil como añadido para el tratamiento antidepresivo y como tratamiento
para la depresión bipolar II resistente a la medicación. El ropinirol también se utiliza a
veces para el tratamiento de la disfunción sexual provocada por los antidepresivos. El
pramipexol se utiliza cada vez más para aumentar el efecto de los antidepresivos
tricíclicos y para la depresión resistente al tratamiento. Otros estudios han encontrado
que el pramipexol es mejor que la sertralina para tratar la depresión en la enfermedad de
Parkinson y también se describió que reducía la anhedonia de los pacientes con
Parkinson.

Disfunción sexual
Todos los agonistas del receptor de la dopamina mejoran la disfunción eréctil. No
obstante, se utilizan poco porque, en las dosis terapéuticas, provocan con frecuencia
efectos adversos. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 recientemente introducidos se
toleran mejor y resultan más eficaces.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos son frecuentes con los agonistas del receptor de la dopamina, lo
que limita su utilidad. Los efectos adversos dependen de la dosis y son náuseas, vómitos,
hipotensión ortostática, cefaleas, mareos y arritmias cardíacas. Para reducir el riesgo de
hipotensión ortostática, la dosis inicial de los agonistas del receptor de la dopamina debe
ser bastante baja, con incrementos paulatinos de la dosis a intervalos de al menos 1
semana. Estos fármacos se deben utilizar con precaución en las personas con
hipertensión, cardiovasculopatía y hepatopatía. Después de tomarlos durante mucho
tiempo, todos (en especial los ancianos) pueden acabar sufriendo movimientos
coreiformes y distónicos y alteraciones psiquiátricas –como alucinaciones, delirios,
confusión, depresión y manía– y otros cambios del comportamiento.
El consumo de bromocriptina durante mucho tiempo puede producir fibrosis
retroperitoneal y pulmonar, derrames pleurales y engrosamiento pleural.
En general, el ropinirol y el pramipexol conllevan efectos adversos similares a los de la
L-Dopa y la bromocriptina, pero más leves. Así, pueden provocar ataques de sueño
irresistibles que aparecerán de pronto y sin aviso, y que han ocasionado accidentes con
vehículos motorizados.
Los efectos adversos más frecuentes de la apomorfina son los bostezos, los mareos,
las náuseas, los vómitos, la somnolencia, la bradicardia, el síncope y la transpiración.
También se han descrito alucinaciones. Los efectos sedantes de la apomorfina empeoran
si se toma a la vez alcohol u otros depresores del sistema nervioso central.
Los agonistas del receptor de la dopamina están contraindicados durante el embarazo,
en especial para madres lactantes, debido a que inhiben la producción de leche.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

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Los ARD son capaces de revertir los efectos de los agonistas del receptor de la
dopamina, pero sin llegar a tener significación clínica. Se ha descrito que el consumo
simultáneo de fármacos tricíclicos y de agonistas del receptor de la dopamina ocasionan
síntomas de neurotoxicidad, como rigidez, agitación y temblores. También pueden
potenciar los efectos hipotensores de los diuréticos y de otros antihipertensores. No se
deben utilizar los agonistas del receptor de la dopamina junto con los inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO), como la selegilina, y se deben suspender definitivamente los
IMAO al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con el agonista del receptor de
la dopamina.
Las benzodiazepinas, la fenitoína y la piridoxina a veces interfieren con los efectos
terapéuticos de los agonistas del receptor de la dopamina. No se deben utilizar los
alcaloides del cornezuelo ni la bromocriptina a la vez porque podría provocar la aparición
de hipertensión e infarto de miocardio. Los progestágenos, los estrógenos y los
anticonceptivos orales quizá interfieran con los efectos de la bromocriptina y a veces
elevan la concentración del ropinirol en el plasma. El ciprofloxacino eleva la
concentración plasmática del ropinirol, y la cimetidina elevará la del pramipexol.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
La administración de la L-Dopa puede provocar falsas de elevaciones de la uremia y de la
uricosuria, de glucosuria, de los resultados de las pruebas de cetonuria y de la
concentración de catecolaminas en la orina. No se han observado interferencias de
laboratorio con la administración de los otros agonistas del receptor de la dopamina.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

La tabla 15-1 recoge los distintos agonistas del receptor de la dopamina y sus
formulaciones. Para el tratamiento del parkinsonimso provocado por los anti psicóticos,
el médico debe comenzar con una dosis de 100 mg de levodopa tres veces al día, que se
puede incrementar hasta la mejora funcional del paciente. La dosis máxima de L-Dopa es
de 2 000 mg/día, pero la mayoría de las personas responden a dosis por debajo de 1000
mg/día. La dosis del componente carbidopa de la formulación L-Dopa-carbidopa debe ser
de al menos 75 mg/día.
La dosis de bromocriptina para los trastornos mentales es imprecisa, aunque parece
prudente comenzar con dosis bajas (1,25 mg dos veces al día) e incrementarla poco a
poco. La bromocriptina se suele tomar con las comidas para ayudar a reducir la
probabilidad de náuseas.
La dosis inicial del pramipexol es de 0,125 mg tres veces al día, que se incrementará a
0,25 mg tres veces al día en la segunda semana, y se seguirá incrementando 0,25 mg por
dosis cada semana hasta que aparezca el beneficio terapéutico o los efectos adversos.

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Las personas con la enfermedad de Parkinson idiopática suelen mejorar con dosis
diarias totales de 1,5 mg, y la dosis máxima diaria es de 4,5 mg.
La dosis inicial de ropinirol es de 0,25 mg tres veces al día, y se incrementará 0,25 mg
por dosis cada semana hasta una dosis diaria total de 3 mg; luego, se incrementará 0,5
mg por dosis cada semana hasta una dosis diaria total de 9 mg, y entonces otro miligramo
por dosis cada semana hasta una dosis máxima de 24 mg/día, hasta que aparezca el
beneficio terapéutico o los efectos adversos. La dosis diaria media para las personas con
la enfermedad de Parkinson idiopática es de unos 16 mg.
En países fuera de Estados Unidos, la dosis de inicio de los parches de rotigotina es de
2 mg, que puede incrementarse a razón de 2 mg a la semana hasta una dosis máxima de
16 mg/día. La dosis habitual en los pacientes con síntomas parkinsonianos es de 8
mg/día.
La dosis subcutánea recomendada de la apomorfina para la enfermedad de Parkinson
está entre 0,2 ml y 0,6 ml durante los episodios de hipomovilidad aguda, que se
administrarán mediante una pluma inyectora calibrada. La apomorfina se puede
administrar tres veces al día, con una dosis máxima de 0,6 ml cinco veces al día.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Sympathomimetics and
Dopamine Receptor Agonists», apartado 31-29, pág. 3241, en la novena edición de
Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Introducidos a principios de la década de 1950, los antagonistas del receptor de la

dopamina (ARD) representan el primer grupo de fármacos eficaces contra la
esquizofrenia y otras enfermedades psicóticas. Esta categoría incluye todos los
antipsicóticos de los grupos siguientes: fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos,
dibenzoxazepinas, dihidroindoles y difenilbutilpiperidinas. Se trata de antipsicóticos que
conllevan síndromes extrapiramidales (SEP) con la dosis clínicamente eficaz. El nuevo
grupo de antipsicóticos –los antagonistas de serotonina y dopamina (ASD)– se diferencia
de los primeros por su capacidad para aliviar la psicosis a la vez que es menos probable
que provoquen efectos secundarios extrapiramidales. Aunque los ARD están siendo
reemplazados poco a poco por los ASD en Estados Unidos, siguen siendo los
antipsicóticos recetados con más frecuencia en muchas partes del mundo. En los grandes
ensayos comparativos, el riesgo de aumento de peso, de desregulación de la glucosa y de
anomalías lipídicas debido a los ARD es significativamente menor que el de los fármacos
nuevos. Los ARD de potencia intermedia, como la perfenazina, se ha visto que son tan
eficaces y tolerables como los ASD. La molindona, el ARD que tiene el menor riesgo de
aumento de peso y de efectos secundarios metabólicos, ya se dejó de fabricar en Estados
Unidos.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los ARD se absorben bien por vía oral, aunque las preparaciones líquidas se absorben
con más eficacia que los comprimidos o las cápsulas. La concentración máxima
plasmática se suele alcanzar entre 1 h y 4 h después de la administración oral y entre 30
min y 60 min después de la parenteral. El tabaco, el café, los antiácidos y la comida
interfieren con su absorción. La concentración en equilibrio estacionario se alcanza al
cabo de unos 3 a 5 días. La semivida de estos fármacos es de unas 24 h. Se puede
administrar todo en una dosis oral diaria, si se tolera, una vez que se haya estabilizado al
paciente. La ma yoría de los ARD se fijan estrechamente a las proteínas. La formulación
parenteral de los ARD da lugar a que su acción comience más rápido y sea más fiable, y
la biodisponibilidad es también hasta diez veces más elevada por vía parenteral. La
mayoría de los ARD son metabolizados por las isoenzimas 2D6 y 3A del citocromo P450
(CYP). Sin embargo, existen diferencias entre algunos fármacos.
En Estados Unidos se venden formulaciones parenterales de liberación prolongada del
haloperidol (haloperidol decanoato) y de la flufenazina. Se suelen administrar una vez

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cada 1 a 4 semanas, según la dosis y la persona. Para llegar a la concentración de

equilibrio estacionario en el plasma podrían necesitarse hasta 6 meses de tratamiento con
las formulaciones de liberación prolongada, lo que indica que el tratamiento oral se debe
continuar durante el primer mes o más del tratamiento antipsicótico con estas
formulaciones.

La actividad antipsicótica procede de la inhibición de la neurotransmisión

dopaminérgica. Los ARD son eficaces cuando en el cerebro están ocupados
aproximadamente el 72 % de los receptores D2. Los ARD también bloquean los
receptores noradrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos, pero cada fármaco tiene
efectos diferentes sobre estos sistemas receptores.
Se pueden realizar algunas generalizaciones sobre los ARD según su potencia. La
potencia se refiere a la cantidad de fármaco que se necesita para conseguir los efectos
terapéuticos. Los fármacos de potencia baja como la clorpromazina y la tioridazina,
administrados en dosis de varios cientos de miligramos al día, suelen hacer aumentar más
el peso y causan más sedación que los fármacos de gran potencia como el haloperidol y
la flufenazina, que normalmente se administran en dosis de menos de 10 mg/día. Los
fármacos de gran potencia también es más probable que provoquen el SEP. En la tabla
16-1 se recogen algunos factores que influyen en las acciones farmacológicas de los
ARD.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Muchos tipos de trastornos psiquiátricos y neurológicos se podrían beneficiar del
tratamiento con los ARD. En la tabla 16-2 se muestran algunas de estas indicaciones.

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Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo

Los ARD son eficaces para el tratamiento a corto y largo plazo de la esquizofrenia y del
trastorno esquizoafectivo. Reducen los síntomas agudos y previenen los empeoramientos
futuros. Producen sus efectos más espectaculares contra los síntomas positivos de la
esquizofrenia (p. ej., alucinaciones, delirios y agitación). Los síntomas negativos (p. ej.,
abstinencia emocional y ambivalencia afectiva) es menos probable que mejoren
significativamente y acaban por empeorar porque estos fármacos producen constricción
de la expresión facial y acinesia, efectos secundarios que imitan los síntomas negativos.
La esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo se caracterizan por remisión y recidiva.
Los ARD disminuyen el riesgo de reaparición de la psicosis en los pacientes que se han
recuperado mientras se estaban medicando. Después de un primer episodio de psicosis,
hay que seguir medicando a los pacientes durante 1 a 2 años, y si hubo varios episodios,
durante 2 a 5 años.

Manía
Los ARD resultan eficaces para tratar los síntomas psicóticos de la manía aguda. Dado
que los antimaníacos (p. ej., el litio) suelen comenzar a actuar con más lentitud que los
antipsicóticos a la hora de tratar los síntomas agudos, lo normal es comenzar con
politerapia de un ARD o de un ASD con litio, valproato semisódico, lamotrigina o
carbamazepina, y después retirar paulatinamente el antipsicótico.

Depresión con síntomas psicóticos

La politerapia con un antipsicótico y un antidepresivo constituye uno de los tratamientos
de elección para el trastorno depresivo principal con síntomas psicóticos; el otro es el
tratamiento electroconvulsivo.

Trastorno delirante

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Los pacientes con un trastorno delirante a menudo responden favorablemente al

tratamiento con estos fármacos. Algunas personas con el trastorno de personalidad límite
que pueden tener pensamientos paranoides durante su trastorno quizá respondan a los
antipsicóticos.

Agitación grave y comportamiento violento

Con los ARD se podrían tratar los pacientes con agitación y violencia intensas, sin tener
en cuenta el diagnóstico. Síntomas como irritabilidad extrema, ausencia de control de los
impulsos, hostilidad intensa, hiperactividad patente y agitación responden al tratamiento a
largo plazo con estos fármacos. Los niños con discapacidad mental, especialmente con
un retraso mental profundo y autismo, a menudo presentan episodios de violencia,
agresión y agitación que responden al tratamiento con antipsicóticos; no obstante, resulta
polémica la administración constante de antipsicóticos para controlar el mal
comportamiento de los niños.

Síndrome de Gilles de la Tourette

Los ARD se utilizan para tratar el síndrome de Gilles de la Tourette, un trastorno
neuroconductual marcado por tics motores y vocales. El haloperidol y la pimozida son
los fármacos utilizados con más frecuencia, pero los otros ARD también resultan
eficaces. Algunos médicos prefieren utilizar la clonidina para este trastorno, debido a su
menor riesgo de efectos secundarios neurológicos.

Trastorno de personalidad límite

Los pacientes con un trastorno de personalidad límite que experimentan síntomas
psicóticos transitorios, como alteraciones perceptivas, desconfianza, ideas de referencia y
agresividad, deberían tratarse con un ARD. Este trastorno también acarrea inestabilidad
del estado de ánimo, por lo que a los pacientes se les evaluará para saber si hay que
tratarlos con timorreguladores.

Demencia e ideas delirantes

Aproximadamente dos tercios de los ancianos con agitación que sufren varias formas de
demencia mejoran cuando se les administra un ARD. Se recomiendan dosis bajas de los
muy potentes (p. ej., 0,5-1 mg/día de haloperidol). Los ARD también se utilizan para
tratar los síntomas psicóticos y la agitación asociada al delirio. Hay que establecer la
causa del delirio, ya que, a causa de la toxicidad de los anticolinérgicos, los delirios
empeoran con los ARD poco potentes, que a menudo tienen una actividad
antimuscarínica significativa. En esta población anciana, los efectos secundarios más
problemáticos son la ortostasis (mareo), el parkinsonismo y el empeoramiento de la
cognición.

Trastorno psicótico provocado por sustancias psicoactivas

La intoxicación con cocaína, anfetaminas, alcohol, fenciclidina u otros fármacos puede

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provocar síntomas psicóticos. Dado que estos síntomas tienden a manifestarse durante
un tiempo limitado, es preferible evitar los ARD a menos que el paciente padezca
agitación y agresión intensas. Por lo general, las benzodiazepinas pueden emplearse para
calmar al paciente, y se deben utilizar en vez de los ARD en los casos de intoxicación
con fenciclidina. Cuando un paciente sufre alucinaciones o delirios como resultado de la
abstinencia del alcohol, los ARD a veces incrementan el riesgo de convulsiones.

Esquizofrenia en la infancia
Los niños con esquizofrenia se benefician del tratamiento con antipsicóticos, aunque se
ha investigado considerablemente menos a esta población. Se están realizando estudios
para determinar si la intervención con medicación desde los primeros signos de alteración
en los niños con un riesgo genético para la esquizofrenia previene la aparición de
síntomas más evidentes. Se necesita considerar cuidadosamente los efectos secundarios,
en especial los que afectan a la cognición y al estado de alerta.

Otras indicaciones psiquiátricas y no psiquiátricas

Los ARD reducen la corea en las primeras etapas de la enfermedad de Huntington. Los
pacientes con esta enfermedad a veces sufren alucinaciones, delirios, manía o hipomanía.
Estos síntomas psiquiátricos, al igual que algunos más, responden a los ARD. Se deben
utilizar los de gran potencia. No obstante, los médicos deben ser conscientes de que los
pacientes con la forma rígida de este trastorno pueden sufrir el SEP agudo. El uso de los
ARD para tratar los trastornos del control de los impulsos se debe reservar para los
pacientes en quienes han fracasado otras intervenciones. Los pacientes con un trastorno
generalizado del desarrollo podrían volverse hiperactivos, gritar y agitarse con
combatividad. Algunos de estos síntomas remiten con los ARD de gran potencia, pero
hay pocos resultados experimentales que apoyen los beneficios para estos pacientes.
El balismo y el hemibalismo (que afecta sólo a un lado del cuerpo), dos trastornos
neurológicos infrecuentes, caracterizados por movimientos impelentes de las
extremidades hacia el exterior del cuerpo, también responden al tratamiento con
antipsicóticos. Otras indicaciones heterogéneas para el uso de los ARD son el tratamiento
de las náuseas, la emesis, el hipo intratable y el prurito. Los trastornos endocrinos y la
epilepsia del lóbulo temporal pueden estar asociados a psicosis, que responde al
tratamiento antipsicótico.
Los efectos secundarios más habituales de los ARD son neurológicos. Como norma,
los poco potentes provocan la mayor parte de los efectos adversos no neuro lógicos y los
de gran potencia causan la mayoría de los efectos adversos neurológicos.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

La tabla 16-3 resume los acontecimientos adversos que con más frecuencia se relacionan
con el uso de los ARD.

Síndrome neuroléptico maligno

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En cualquier momento del tratamiento con los ARD puede manifestarse un efecto
secundario potencialmente mortal: el síndrome neuroléptico maligno, cuyos síntomas son
hipertermia extrema, rigidez muscular intensa y distonía, acinesia, mutismo, confusión,
agitación, e incremento de la presión arterial (PA) y de la frecuencia del pulso. El análisis
bioquímico incluye el número de leucocitos, la creatinina cinasa, las enzimas hepáticas, la
mioglobinemia y la mioglobinuria, que de vez en cuando se asocian a la insuficiencia
renal. Los síntomas suelen evolucionar durante 24-72 h, y el síndrome sin tratar dura de
10 a 14 días. El diagnóstico a menudo se omite en las primeras etapas y se puede
considerar equivocadamente que la abstinencia o la agitación se deben al incremento de
la psicosis. Los varones se ven afectados con más frecuencia que las mujeres, y los
jóvenes más que los ancianos. La tasa de mortalidad puede alcanzar el 20-30 %, o
incluso más, cuando intervienen los fármacos de liberación prolongada. Esta tasa también
se incrementa cuando se utilizan dosis elevadas de fármacos de gran potencia.
Si se sospecha la existencia de un síndrome neuroléptico maligno, se debe interrumpir
inmediatamente el ARD y hacer lo siguiente: apoyo médico para enfriar a la persona,
vigilar los signos vitales, los electrólitos, el equilibrio hídrico y el tratamiento sintomático
de la fiebre. Los fármacos antiparkinsonianos a veces reducen un poco la rigidez
muscular. El dantroleno, un relajante del músculo esquelético (0,8-2,5 mg/kg cada 6 h,
hasta una dosis total de 10 mg/día) podría resultar útil para el tratamiento de este
trastorno. Cuando la persona no tiene problemas para ingerir medicación por vía oral, el
dantroleno se puede dar en dosis de 100-200 mg/día. Se pueden añadir al tratamiento la
bromocriptina (20-30 mg/día divididos en cuatro dosis) o la amantadina, y lo normal es
que el tratamiento se continúe durante 5 a 10 días. Cuando se reinicia el tratamiento, el
médico debe considerar cambiar a un fármaco de poca potencia o a un ASD, aunque
estos fármacos, incluida la clozapina, también provoquen el síndrome neuroléptico
maligno.

Umbral de convulsiones
Los ARD pueden disminuir el umbral de convulsiones. Se cree que la clorpromazina, la
tioridazina y otros fármacos poco potentes son más epileptógenos que los muy potentes.
El riesgo de provocar una crisis epiléptica por la administración farmacológica obliga a
tener en cuenta si la persona tiene ya un trastorno epiléptico o una lesión cerebral.

Sedación
El bloqueo de los receptores H1 de la histamina es la causa habitual de sedación asociada
a los ARD. La clorpromazina es el antipsicótico típico más sedante. Las propiedades
sedantes relativas de los fármacos se resumen en la tabla 16-3. Si se administra la dosis
diaria completa al acostarse, suelen eliminarse los problemas de sedación, y a menudo se
desarrolla tolerancia a este efecto adverso.

Efectos anticolinérgicos centrales

Los síntomas de la actividad anticolinérgica central son agitación grave; desorientación

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temporal, espacial y de la persona; alucinaciones; convulsiones; fiebre elevada; y pupilas

dilatadas. Pueden seguir el estupor o el coma. El tratamiento de la toxicidad
anticolinérgica consiste en la retirada del fármaco o fármacos causales, estrecha
supervisión médica y fisostigmina, 2 mg mediante infusión intravenosa (i.v.) lenta,
repetido en el plazo de 1 h si fuera necesario. Administrar demasiada fisostigmina resulta
peligroso, y los síntomas de su toxicidad son hipersalivación y sudoración. Sus efectos
tóxicos se revierten con el sulfato de atropina (0,5 mg).

Efectos cardíacos
Los ARD disminuyen la capacidad de contracción cardíaca, alteran la capacidad
enzimática de contracción en los cardiocitos, incrementa la cantidad de catecolaminas en
circulación y prolonga el tiempo de conducción auricular y ventricular y los períodos
refractarios. Los ARD de poca potencia, en particular las fenotiazinas, suelen resultar
más cardiotóxicos que los muy potentes. El haloperidol constituye una excepción, que se
ha relacionado con ritmo cardíaco anormal, arritmias ventriculares, taquicardias
ventriculares polimorfas en entorchado y muerte súbita cuando se inyecta por vía i.v. La
pimozida, la sulpirida y el droperidol (una butirofenona) también prolongan el intervalo
QTc y están claramente asociados a las taquicardias ventriculares polimorfas en
entorchado y a la muerte súbita. En un estudio, la tioridazina fue responsable de 28 (61
%) de las 46 muertes súbitas por antipsicóticos. En 15 de estos casos, fue el único
fármaco ingerido. La clorpromazina también prolonga los intervalos de QT y PR,
aplanando las ondas T y deprimiendo el segmento ST. Así pues, estos fármacos están
indicados sólo cuando los otros han resultado ineficaces.

Muerte súbita
Las notificaciones ocasionales de muerte cardíaca súbita durante el tratamiento con los
ARD pueden tener su origen en las arritmias cardíacas. Otras posibles causas son las
convulsiones, la asfixia, la hipertermia maligna, el golpe de calor y el síndrome

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neuroléptico maligno. Sin embargo, no parece haber un incremento global en la

incidencia de muerte súbita relacionada con el uso de los antipsicóticos.

Hipotensión ortostática (postural)

La hipotensión ortostática (postural) aparece habitualmente con los fármacos de poca
potencia, en particular con la clorpromazina, la tioridazina y el clorprotixeno. Cuando los
ARD de poca potencia se inyectan por vía intramuscular (i.m.), el médico debe medir la
PA de la persona (tumbada y en bipedestación) antes y después de la primera dosis y
durante los primeros días del tratamiento.
El bloqueo adrenérgico interviene en la hipotensión ortostática, que se produce con
más frecuencia durante los primeros días del tratamiento. A menudo se desarrolla
tolerancia a este efecto secundario, que es la razón por la que la dosis inicial de estos
fármacos es menor que la dosis terapéutica usual. Los desfallecimientos o las caídas,
aunque infrecuentes, pueden conllevar lesiones. Se debe prevenir a los pacientes de este
efecto secundario, e indicarles que se levanten lentamente después de sentarse y
reclinarse. Los pacientes deben evitar tomar cafeína y alcohol; deben beber al menos 2 l
de líquido al día; y si no están en tratamiento contra la hipertensión, deben añadir sal a la
dieta con generosidad. A algunas personas les resultarán beneficiosas las medias de
compresión elástica.
La hipotensión se puede tratar normalmente acostando a los pacientes con los pies
más elevados que la cabeza y moviéndolas de arriba abajo como si fueran en bicicleta.
Los fármacos vasoconstrictores o de expansión del volumen, como la norepinefrina,
pueden estar indicados en los casos graves. Dado que la hipotensión se produce mediante
el bloqueo adrenérgico α, los fármacos también bloquean las propiedades estimulantes
adrenérgicas α de la adrenalina, sin que se vean alterados los efectos estimulantes
adrenérgicos β. Por consiguiente, la administración de la epinefrina da lugar al
empeoramiento paradójico de la hipotensión y está contraindicada en los casos de
hipotensión provocada por antipsicóticos. Los fármacos vasoconstrictores adrenérgicos α
puros, como el metaraminol y la norepinefrina, son los fármacos de elección para el
tratamiento del trastorno.

Efectos hemáticos
La leucopenia temporal con un número de leucocitos de aproximadamente 3 500
representa un problema habitual, pero no grave. Aparece agranulocitosis, un problema
hemático potencialmente mortal, en aproximadamente una de cada 10000 personas
tratadas con ARD. La púrpura trombocitopénica o no trombocitopénica, las anemias
hemolíticas y la pancitopenia se presentan rara vez en las personas tratadas con ARD.
Aunque los hemogramas completos no están indicados, si una persona refiere dolor de
garganta y fiebre, se debe realizar inmediatamente un hemograma completo de
comprobación. Si los índices hemáticos son bajos, hay que interrumpir la administración
de los ARD y la persona se transferirá a una dependencia médica. La tasa de mortalidad
para la complicación puede llegar a ser del 30 %.

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Efectos anticolinérgicos periféricos

Los efectos anticolinérgicos periféricos, que consisten en xerostomía y sequedad nasal,
visión borrosa, estreñimiento, iscuria y midriasis, son habituales, en especial con los ARD
poco potentes, como por ejemplo, la clorpromazina, la tioridazina y la mesoridazina.
Algunas personas también padecerán náuseas y vómitos.
El estreñimiento se tratará con las preparaciones laxantes usuales, pero el
estreñimiento intenso progresará a íleo paralítico. En tales casos se impone la
disminución en la dosis del ARD o un cambio a un fármaco menos anticolinérgico. La
pilocarpina podría utilizarse para tratar el íleo paralítico, aunque el alivio será sólo
transitorio. El betanecol (20-40 mg/día) resultará útil para algunas personas con iscuria.
El aumento de peso conlleva el incremento de la morbimortalidad y el incumplimiento
de la medicación. Los ARD de poca potencia pueden causar un aumento de peso
significativo, pero no tanto como se observa con los ASD olanzapina y clozapina. La
molindona y quizás la loxapina parece menos probable que provoquen un aumento de
peso.

Efectos endocrinos
El bloqueo de los receptores de la dopamina en el fascículo tuberoinfundibular
incrementa la secreción de la prolactina, que agranda las mamas y produce galactorrea,
amenorrea e inhibición del orgasmo en las mujeres, e impotencia en los varones. Los
ASD, con la excepción de la risperidona, no provocan ningún incremento de la
concentración de prolactina y podrían constituir los fármacos de elección para las
personas que padecen efectos secundarios molestos debido al incremento de la liberación
de prolactina.

Reacciones adversas sexuales

Los varones y las mujeres que toman ARD pueden experimentar anorgasmia y
disminución de la libido. Hasta el 50 % de los varones que toman antipsicóticos describen
alteraciones eyaculatorias y eréctiles. A menudo se utilizan el sildenafilo, el vardenafilo y
el tadalafilo para tratar la disfunción orgásmica provocada por los psicótropos, pero no se
han estudiado en combinación con los ARD. La tioridazina está relacionada
particularmente con la disminución de la libido y la eyaculación retrógrada en los
hombres. Se han notificado también priapismo y orgasmos dolorosos, posiblemente
debidos a la actividad antagonista adrenérgica α1.

Efectos cutáneos y oculares

Puede producirse dermatitis alérgica y fotosensibilidad, en especial con los fármacos
poco potentes. Al comienzo del tratamiento, por lo general en las primeras semanas,
quizá aparezcan erupciones de urticaria, maculopapulares, de petequias y edematosas
que remiten espontáneamente. También se produce una reacción de fotosensibilidad que
se parece a la quemadura solar grave en algunas personas que toman clorpromazina. Se

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debe advertir al paciente de este efecto secundario e indicarle que no debe estar más de
30-60 min al sol y que debe utilizar cremas protectoras solares. El uso prolongado de la
clorpromazina conlleva una discromía azul-grisácea de las zonas de la piel expuestas a la
luz solar. Los cambios en la piel a menudo comienzan con un color bronceado o pardo-
dorado y progresa a colores como gris pizarra, azul metálico y púrpura. Estas discromías
desaparecen cuando el paciente cambia a otra medicación.
La pigmentación irreversible de la retina está asociada al uso de la tioridazina en dosis
por encima de 1 000 mg/día. Un síntoma precoz del efecto secundario a veces es la
confusión nocturna relacionada con la dificultad para ver de noche. La pigmentación
puede progresar incluso después de interrumpir la administración de este fármaco, lo que
acabará provocando ceguera. Por este motivo, la dosis máxima recomendada de
tioridazina es de 800 mg/día.
En los pacientes que toman clorpromazina puede aparecer una pigmentación de los
ojos relativamente benigna, caracterizada por depósitos granulares pardo-blanquecinos
concentrados en el cristalino anterior y la córnea posterior y visibles sólo mediante el
examen con lámpara de hendidura. Los depósitos progresan a gránulos amarillo pardusco
y blanco opaco, a menudo con forma de estrella. De vez en cuando, se discolora la
conjuntiva con un pigmento pardo. No se observa daño de la retina y la vista casi nunca
se ve afectada. Esta afección se resuelve poco a poco cuando se suspende
definitivamente la clorpromazina.

Ictericia
La elevación de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con un ARD tiende a ser
transitoria y sin significación clínica. Cuando empezó a utilizarse la clorpromazina se
describieron casos de ictericia obstructiva o colestásica. Solía aparecer durante el primer
mes de tratamiento y venía precedida por síntomas de dolor de la parte superior del
abdomen, náuseas y vómitos, a lo que seguían fiebre, exantema, eosinofilia, bilirrubinuria
e incremento en la sangre de la fosfatasa alcalina, de las transaminasas hepáticas y de la
bilirrubina. Ahora es muy raro que aparezca, pero si se produce ictericia, se debe
suspender definitivamente la medicación.

Sobredosis
La sobredosis por lo general produce efectos secundarios exagerados de los ARD. Los
síntomas y los signos son depresión del sistema nervioso central (SNC), SEP, midriasis,
rigidez, inquietud, disminución de los reflejos tendinosos profundos, taquicardia e
hipotensión. Los síntomas intensos de la sobredosis son delirio, coma, depresión
respiratoria y convulsiones. El haloperidol puede estar entre los antipsicóticos típicos más
inocuos por sobredosis. Después de una sobredosis, el electroencefalograma muestra
enlentecimiento difuso y voltaje bajo. La sobredosis extrema podría conducir a delirio y
coma, con depresión respiratoria e hipotensión. La sobredosis potencialmente mortal
suele deberse a la ingestión de otros depresores del SNC, como el alcohol o las
benzodiazepinas.

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Si la sobredosis es reciente, se debe administrar carbón activo, si es posible, y lavado

gástrico. Los eméticos no están indicados porque la acción antiemética de los ARD
inhibirá su eficacia. Las convulsiones se pueden tratar con fenitoína o diazepam por vía
i.v. La hipotensión se puede tratar con norepinefrina o con dopamina, pero no con
epinefrina.

Embarazo y lactancia
El uso de los antipsicóticos durante el embarazo está poco correlacionado con las
anomalías congénitas. Sin embargo, se deben evitar los antipsicóticos durante la
gestación, en particular durante el primer trimestre, a menos que el beneficio supere al
riesgo. Se preferirán los fármacos de gran potencia a los poco potentes, porque estos
últimos están asociados a hipotensión.
Los ARD aparecen en la leche materna, aunque a una concentración baja. Debe
desaconsejarse la lactancia a las mujeres que toman estos fármacos.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Estos fármacos conllevan muchas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas
(tabla 16-4). El CYP 2D6 es la isoenzima hepática que con más frecuencia interviene en
las interacciones farmacocinéticas de los ARD. Otras interacciones farmacológicas
habituales afectan a la absorción de los ARD.
Los antiácidos, el carbón activo, la colestiramina, el caolín, la pectina y la cimetidina
tomados antes de que transcurran 2 h desde la administración de anti-psicóticos reducen
la absorción de estos fármacos. Los anticolinérgicos disminuyen en algunos casos la
absorción de los ARD. La actividad anticolinérgica aditiva de los ARD, de los
anticolinérgicos y de los fármacos tricíclicos puede dar lugar a toxicidad anticolinérgica.
La digoxina y los esteroides disminuyen la movilidad gástrica e incrementan la absorción
de los ARD.
Las fenotiazinas, en especial la tioridazina, disminuyen a veces el metabolismo de la
fenitoína, por lo que esta alcanzaría una concentración tóxica. Los barbitúricos pueden
incrementar el metabolismo de los ARD, que a su vez harían disminuir el umbral de
convulsiones.
Los fármacos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina
(ISRS) que inhiben el CYP 2D6 –paroxetina, fluoxetina y fluvoxamina– interaccionan
con los ARD y dan lugar a un incremento de la concentración plasmática de ambos
fármacos. Los efectos anticolinérgicos, sedantes e hipotensores de los fármacos también
son aditivos.
Los antipsicóticos típicos pueden inhibir los efectos hipotensores de la metildopa α y,
a la inversa, tendrían un efecto aditivo sobre algunos fármacos hipotensores. Los
antipsicóticos producen un efecto variable sobre los efectos hipo tensores de la clonidina.
La administración simultánea de propranolol incrementa la concentración sanguínea de
ambos fármacos.

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Los ARD potencian los efectos depresores del SNC que ejercen los sedantes, los
antihistamínicos, los opiáceos, los opioides y el alcohol, en particular en las personas con
insuficiencia respiratoria. Cuando estos fármacos se toman con alcohol, se estaría
incrementando el riesgo de golpe de calor.

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El tabaquismo a veces disminuye la concentración plasmática de los antipsicóticos

típicos. La epinefrina tiene un efecto hipotensor paradójico en las personas que los
toman. Estos fármacos disminuirían la concentración de la warfarina en la sangre, lo que
hace disminuir la duración de las hemorragias. No se deben administrar simultáneamente
fenotiazinas, tioridazina y pimozida con otros fármacos que prolongan el intervalo QT.
La tioridazina está contraindicada en los pacientes con medicación inhibidora de la
isoenzima 2D6 del citocromo P450 (CYP) o en los que tengan poca cantidad de CYP
2D6.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
La clorpromazina y la perfenazina pueden provocar resultados positivos falsos y
negativos falsos en las pruebas inmunitarias de embarazo y dar valores falsamente
elevados de la bilirrubina (con tiras reactivas) y del urobilinógeno (con la prueba del
reactivo de Ehrlich). Estos fármacos también están asociados a un cambio anormal de los
resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa, aunque el cambio podría reflejar los
efectos de los fármacos sobre el sistema regulador de la glucosa. Se ha descrito que las
fenotiazinas interfieren con la medición de los 17-cetoesteroides y los 17-
hidroxicorticoesteroides, y que pueden producir resultados positivos falsos en las pruebas
de la fenilcetonuria.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

Las contraindicaciones para el uso de los ARD son: 1) antecedentes de respuesta alérgica
grave; 2) posible ingestión de una sustancia que interaccionará con el antipsicótico para
inducir la depresión del SNC (p. ej., alcohol, opioides, barbitúricos y benzodiazepinas) o
delirio anticolinérgico (p. ej., escopolamina y posiblemente fenciclidina; 3) presencia de
una anomalía cardíaca grave; 4) alto riesgo de crisis epiléptica; 5) presencia de un
glaucoma de ángulo estrecho o hipertrofia prostática si se utiliza un fármaco con

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actividad anticolinérgica elevada, y 6) presencia o antecedentes de discinesia tardía. Los

antipsicóticos se deben administrar con cautela a las personas con hepatopatías debido a
que la alteración del metabolismo hepático puede dar lugar a una concentración
plasmática elevada. La valoración habitual debe incluir un hemograma completo con el
número de leucocitos, pruebas de funcionamiento hepático y electrocardiograma, en
especial en las mujeres mayores de 40 años y en los varones mayores de 30 años. Los
ancianos y los niños son más sensibles a los efectos secundarios que los adultos jóvenes,
por lo que se debe ajustar la dosis del fármaco en concordancia.
Muchos pacientes responden a una amplia gama de dosis de antipsicóticos; por lo
tanto, no hay una dosis establecida para ningún antipsicótico. Como se desarrolla
tolerancia a muchos efectos secundarios, constituye una práctica clínica razonable
comenzar con una dosis baja e incrementarla según vaya siendo necesario. Es importante
recordar que el máximo efecto máximo de una dosis determinada podría permanecer
oculto durante 4 a 6 semanas. Las preparaciones disponibles y las dosis de los ARD se
recogen en la tabla 16-5.

Tratamiento a corto plazo

El equivalente de 5-20 mg de haloperidol es una dosis razonable para un adulto en un
estado agudo. Un anciano puede obtener mejorías con tan sólo 1 mg de haloperidol. La
administración de más de 25 mg de clorpromazina en una inyección podría provocar una
hipotensión grave. La administración i.m. del antipsicótico da lugar a una concentración
máxima en el plasma al cabo de unos 30 min, frente a los 90 min que tarda por vía oral.
La dosis de los fármacos por vía i.m. es aproximadamente la mitad de la empleada por
vía oral. En un cuadro de tratamiento a corto plazo se debe mantener en observación a la
persona durante 1 h después de la primera dosis de la medicación, tras lo cual la mayor
parte de los médicos administran una segunda dosis o un sedante (p. ej., benzodiazepina)
para controlar con eficacia el comportamiento. Los posibles sedantes son el lorazepam (2
mg i.m.) y el amobarbital (50-250 mg i. m.).

Neuroleptización rápida
La neuroleptización rápida (también denominada psicotólisis) consiste en administrar
dosis i.m. de antipsicóticos cada hora hasta que se consigue sedar notablemente a la
persona. Sin embargo, varios estudios de investigación han demostrado que la simple
espera de algunas horas más después de una dosis produce la misma mejoría clínica que
se observa con la repetición de las dosis. No obstante, los médicos deben tener cuidado y
evitar que las personas se vuelvan violentas mientras son psicóticas. Los médicos clínicos
previenen los episodios violentos con la ayuda de sedantes complementarios o utilizando
temporalmente coerción física hasta que las personas puedan controlar su
comportamiento.

Tratamiento precoz
Pueden necesitarse 6 semanas enteras para evaluar el alcance de la mejoría de los

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síntomas psicóticos. Sin embargo, la agitación y la excitación suelen mejorar con rapidez
con el tratamiento antipsicótico. Aproximadamente el 75 % de las personas con pocos
antecedentes de enfermedad muestran una mejoría significativa de la psicosis. Los
síntomas psicóticos, positivos y negativos, suelen seguir disminuyendo después de 3 a 12
meses de haber iniciado el tratamiento.

La dosis diaria eficaz habitual es de aproximadamente 5 mg de haloperidol o 300 mg

de clorpromazina. En el pasado se utilizaban dosis mucho más elevadas, pero los datos
sugieren que ocasionaban más efectos secundarios sin beneficios adicionales.
Normalmente se da una dosis diaria única al acostarse para ayudar a conciliar el sueño y
reducir la incidencia de los efectos adversos, aunque en los ancianos podría incrementar
el riesgo de caídas si se levantan de la cama durante la noche. Los efectos sedantes de
los antipsicóticos típi cos duran tan sólo unas pocas horas, a diferencia de los efectos
antipsicóticos, que duran de 1 a 3 días.

Medicaciones intermitentes
Es una práctica clínica común recetar una medicación de administración intermitente
según se necesite. Aunque esta práctica puede resultar razonable durante los primeros
días de hospitalización de una persona, la duración de la toma de antipsicóticos, y no el
incremento de la dosis, es lo que produce la mejoría terapéutica. Los médicos
hospitalarios podrían sentirse presionados por el personal y acabar recetando
antipsicóticos a demanda, caso en que se especificarán los síntomas específicos, la
frecuencia de administración de los fármacos y las dosis que se pueden dar cada día. Los

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médicos deben elegir escoger cantidades pequeñas para las dosis a demanda (p. ej., 2 mg
de haloperidol) o utilizar una benzodiazepina en su lugar (p. ej., 2 mg de lorazepam i.m.).
Si se necesitan dosis a demanda de un antipsicótico después de la primera semana del
tratamiento, puede que el médico considere el incremento de la dosis diaria en curso del
fármaco.

Tratamiento de mantenimiento
Se suele considerar que los primeros 3 a 6 meses después de que se haya producido un
episodio psicótico constituyen un período de estabilización. A partir de entonces se puede
disminuir la dosis del antipsicótico un 20 % cada 6 meses hasta llegar a la dosis eficaz
mínima. Una persona se suele mantener con antipsicóticos durante 1 a 2 años después
del primer episodio psicótico. El tratamiento a menudo continúa durante 5 años después
de un segundo episodio psicótico, y se considerará el mantenimiento de por vida después
del tercero, aunque se debe intentar reducir la dosis diaria cada 6 a 12 meses.
Los antipsicóticos son eficaces para controlar los síntomas psicóticos, pero las
personas probablemente digan que prefieren dejar de tomar los fármacos porque se
sienten mejor sin ellos. El médico debe explicar a los pacientes que hay que mantener la
medicación y tendrá en cuenta sus deseos, la gravedad de la enfermedad y la calidad de
los sistemas de apoyo. Resulta esencial que el médico conozca a fondo la vida del
paciente para intentar predecir los próximos factores estresantes que podrían requerir un
incremento de la dosis o la estrecha vigilancia del cumplimiento.

Fármacos de liberación prolongada

Se pueden necesitar preparaciones de liberación prolongada para solventar los problemas
del cumplimiento. Lo típico es que las preparaciones i.m. se administren una vez cada 1
a 4 semanas.
En Estados Unidos están disponibles dos preparaciones de liberación prolongada de
flufenazina, un decanoato y un enantato, y una preparación de haloperidol decanoato.
Las preparaciones se inyectan por vía i.m. en una área de tejido muscular grande, desde
la cual se absorbe lentamente hacia la sangre. Las preparaciones de decanoato se pueden
dar con menos frecuencia que los enantatos porque se absorben más lentamente. Aunque
antes de iniciar la administración de liberación prolongada no es necesario estabilizar a la
persona con la preparación oral de los fármacos específicos, se considera una buena
práctica dar al menos una dosis oral del fármaco para evaluar la posibilidad de un efecto
adverso, como el SEP, o una reacción alérgica.
Resulta razonable comenzar con 12,5 mg (0,5 ml) de la preparación de flufenazina o
25 mg (0,5 ml) de haloperidol decanoato. Si los síntomas aparecen en las siguientes 2 a 4
semanas, la persona se tratará temporalmente con otros fármacos orales o con otras
pequeñas inyecciones de liberación prolongada. Transcurridas de 3 a 4 semanas, se
puede incrementar la inyección de liberación prolongada en una dosis única igual al total
de dosis administradas durante el período inicial.

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Una buena razón para iniciar el tratamiento de liberación prolongada con dosis bajas
es que la absorción de las preparaciones resultaría más rápida de lo normal en el
comienzo del tratamiento, lo que daría lugar a episodios alarmantes de distonía que
finalmente quitarán las ganas de cumplir la pauta de la medicación. Algunos médicos
mantienen a los pacientes sin medicación durante 3 a 7 días antes de iniciar el tratamiento
de liberación prolongada y dan pequeñas dosis de estas preparaciones (3,125 mg de
flufenazina o 6,25 mg de haloperidol) cada pocos días para evitar los problemas iniciales.

Concentración en el plasma
Las diferencias genéticas entre las personas y las interacciones farmacocinéticas con
otros fármacos influyen en el metabolismo de los antipsicóticos. Si una persona no ha
mejorado después de 4 a 6 semanas de tratamiento, se debe determinar la concentración
plasmática del fármaco, siempre que resulte factible. Después de que un paciente ha
estado recibiendo una dosis determinada durante al menos cinco veces la semivida del
fármaco y, por consiguiente, se acerca a la concentración en equilibrio estacionario, su
concentración en la sangre podría resultar útil. Una práctica estándar consiste en obtener
muestras plasmáticas en el momento en que habrá un mínimo –justo antes de administrar
la dosis diaria, normalmente al menos 12 h, con más frecuencia de 20 h a 24 h, después
de la dosis previa–. De hecho, no se ha definido bien la curva de respuesta a la dosis en
la mayoría de los antipsicóticos. El fármaco mejor estudiado es el haloperidol, cuyo
margen terapéutico oscila entre 2 ng/ml y 15 ng/ml. Otros intervalos terapéuticos que se
han documentado razonablemente bien son 30-100 ng/ml para la clorpromazina y 0,8-2,4
ng/ml para la perfenazina.

Personas resistentes al tratamiento

Lamentablemente, del 10 % al 35 % de las personas con esquizofrenia no mejoran
significativamente con los antipsicóticos. La resistencia al tratamiento muestra el fracaso
en al menos dos ensayos adecuados de antipsicóticos de dos clases farmacológicas.
Resulta útil determinar la concentración plasmática en tales personas porque es posible
que sean metabolizadores lentos o rápidos, o que no estén tomando la medicación. Se ha
demostrado sin lugar a dudas que la clozapina resulta eficaz cuando se administra a los
pacientes en los que han fracasado varios ensayos con ARD.

Fármacos complementarios
La politerapia de los ARD junto con otros psicótropos constituye una práctica habitual
para tratar los efectos secundarios o para mejorar más los síntomas. Con mucha
frecuencia, esto implica la utilización de litio u otros fármacos timorreguladores, ISRS o
benzodiazepinas. Antes se creía que los antidepresivos empeoraban la psicosis de los
pacientes esquizofrénicos. Con toda probabilidad, esta observación se basaba en
pacientes con trastorno bipolar que estaban mal diagnosticados como esquizofrénicos.
Abundan los indicios que sugieren que los antidepresivos, de hecho, mejoran los
síntomas de depresión en los esquizofrénicos. En algunos casos se pueden añadir

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anfetaminas a los ARD si los pacientes permanecen retraídos y apáticos.

ELECCIÓN DEL FÁRMACO

Dada su eficacia probada para el tratamiento de los síntomas psicóticos agudos y el
hecho de que la administración profiláctica de los fármacos antiparkinsonianos previene o
disminuye al mínimo las anomalías motoras agudas, los ARD aún resultan valiosos, en
especial para el tratamiento a corto plazo. El coste de un tratamiento antiparkinsoniano a
base de ARD es considerablemente menor que la monoterapia con un antipsicótico más
nuevo. La preocupación sobre el desarrollo de la discinesia tardía provocada por los
ARD constituye el principal factor disuasivo para el uso a largo plazo de estos fármacos,
aunque no esté claro si los ASD están completamente libres de esta complicación. Los
efectos secundarios, como el aumento extremo de peso y la diabetes mellitus, que
aparecen con más frecuencia con los ASD pueden suponer un mayor riesgo que la
discinesia tardía para la salud de muchos pacientes. Así pues, los ARD todavía ocupan
un lugar importante en el tratamiento psiquiátrico. Los ARD no son intercambiables,
como cabría esperar. Por motivos que todavía resultan inexplicables, algunos pacientes
responden mejor a un fármaco que a otro. La elección de un ARD concreto se debe
basar en el conjunto de efectos adversos conocidos de los fármacos. Además de por las
ventajas del coste de la medicación, la elección actual sería un ASD. Si se cree que sería
preferible un ARD, sería mejor un antipsicótico de gran potencia incluso aunque conlleve
más efectos adversos neurológicos, principalmente porque hay una mayor incidencia de
otros efectos adversos (p. ej., cardíacos, hipotensores, epileptógenos, sexuales y
alérgicos) con los fármacos de poca potencia. Si se pretende alcanzar la sedación, se
puede dar un antipsicótico de poca potencia en varias dosis o bien se puede administrar a
la vez una benzodiazepina.
Una reacción desagradable o disfórica (un sentido subjetivo de inquietud,
hipersedación y distonía aguda) a la primera dosis de un antipsicótico predecirá una mala
respuesta y el incumplimiento, lo que podría prevenirse con el uso preventivo de los
fármacos antiparkinsonianos. Por lo general, los médicos deben estar muy atentos a los
efectos secundarios graves y a los acontecimientos adversos (descritos anteriormente)
independientemente del fármaco utilizado.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «First-Generation

Antipsychotics», apartado 31-17, pág. 3105, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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La lamotrigina se desarrolló mediante la selección de antagonistas del folato que fueran

antiepilépticos. Se vio que era eficaz en varios modelos animales de epilepsia, se
desarrolló como antiepiléptico y se comercializó para el tratamiento adyuvante de las
crisis epilépticas parciales en Estados Unidos en 1995. Los estudios clínicos iniciales
abiertos y de farmacovigilancia indicaban que resultaba eficaz para muchas afecciones
neurológicas y psiquiátricas, y que se toleraba bien (si no se tiene en cuenta el riesgo de
exantema). Más tarde, los estudios de doble ocultación controlados con placebo
revelaron que la lamotrigina resultaba útil para algunas afecciones neurológicas y
psiquiátricas descritas en los estudios abiertos, pero no para todas. Así pues, como se
mostró eficaz para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, en 2003 se
autorizó su uso para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I. La
lamotrigina también resultó útil para la depresión bipolar aguda, pero la magnitud del
efecto fue demasiado modesta para considerar que realmente mejoraba con respecto al
placebo, por lo que no se autorizó para tratar esta enfermedad. De igual forma, los pocos
datos disponibles sugerían que la lamotrigina podría resultar útil para el trastorno bipolar
de ciclo rápido. En cambio, no era eficaz como intervención principal para la manía
aguda. Por lo tanto, la lamotrigina ha aflorado como fármaco capaz de «estabilizar el
estado de ánimo desde abajo» en el sentido de que puede afectar al máximo el
componente depresivo de los trastornos bipolares.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
La lamotrigina se absorbe completamente, el 98 % está biodisponible y tiene una
semivida de 25 h en el plasma en equilibrio estacionario. No obstante, su índice
metabólico varía a lo largo de un intervalo de seis veces, según qué otros fármacos se
administran a la vez. El fármaco se escala lentamente hasta una dosis de mantenimiento
de dos veces al día. La comida no afecta su absorción y el 55 % se fija a las proteínas
del plasma. El 94 % de la lamotrigina y de sus metabolitos inactivos se excretan por la
orina. Entre sus acciones bioquímicas mejor definidas se encuentran el bloqueo de los
canales de sodio sensibles al voltaje que, a su vez, modulan la liberación del glutamato y
del aspartato, y un pequeño efecto sobre los canales de calcio. También incrementa
ligeramente la concentración de serotonina en el plasma, posiblemente por la inhibición
de su recaptación, y es un inhibidor débil de los receptores 5-HT 3 de la serotonina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

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Trastorno bipolar
La lamotrigina está indicada para el tratamiento del trastorno bipolar y a veces prolonga
la separación entre los episodios de depresión y manía. Es más eficaz a la hora de alargar
los intervalos entre los episodios depresivos que entre los episodios maníacos. También
se muestra útil como tratamiento para el trastorno bipolar de ciclo rápido.

Otras indicaciones
Existen resultados que indican que produce un beneficio terapéutico para el tratamiento
del trastorno de personalidad límite y para el tratamiento de diferentes síndromes
dolorosos.

PRECAUCIONES
Y REACCIONES ADVERSAS
La lamotrigina se tolera muy bien. La ausencia de sedación, de aumento de peso y de
otros efectos metabólicos resulta notoria. Los efectos adversos más habituales –mareos,
ataxia, somnolencia, cefaleas, diplopía, vista borrosa y náuseas– suelen ser leves. Son
frecuentes las notificaciones puntuales de deficiencia cognitiva y dolor articular o
lumbalgia.
La aparición de un exantema, lo que es frecuente y a veces muy intenso, es una
fuente de preocupaciones. Cerca del 8 % de los pacientes que comenzaron con
lamotrigina sufrieron un exantema maculopapular benigno durante los primeros 4 meses
de tratamiento. Se debe suspender definitivamente el fármaco si aparece un exantema.
Aunque estas erupciones sean benignas, preocupa que en algunos casos sean
manifestaciones tempranas del síndrome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica
tóxica. Sin embargo, incluso si la lamotrigina se retira en cuanto aparece el exantema u
otros signos de reacción de hipersensibilidad, tales como fiebre y linfadenopatía, eso no
impide la aparición posterior de un exantema potencialmente mortal o una desfiguración
permanente.
La estimación de la tasa de erupción grave varía según la fuente de los datos. En
algunos estudios, la incidencia de los exantemas graves fue del 0,08 % en los pacientes
adultos que recibían lamotrigina como monoterapia inicial, y del 0,13 % en los que la
recibían como tratamiento complementario. Los datos del registro alemán según la
práctica clínica sugieren que el riesgo de exantema puede ser de tan sólo uno cada 5 000
pacientes. La aparición de algún tipo de erupción conlleva la suspensión definitiva e
inmediata de la administración del fármaco.
Se sabe que la probabilidad de una erupción se incrementa si la dosis inicial y la
velocidad del incremento de la dosis superan lo que está recomendado. La administración
simultánea del ácido valproico también incrementa el riesgo y se debe evitar en la medida
de lo posible. Si se utiliza el valproato, hay que seguir una pauta posológica más
conservadora. Los niños y los adolescentes menores de 16 años son más propensos a los
exantemas con lamotrigina. Si un paciente se salta más de 4 días consecutivos el

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tratamiento con lamotrigina, tiene que reiniciarlo con la dosis inicial e ir ajustándola de
forma ascendente como si no la hubiera tomado antes.
Los datos de investigación sugieren que la lamotrigina no está asociada a las anomalías
congénitas en los humanos. Existen muchos datos durante el embarazo que lo apoyan.

PRUEBAS ANALÍTICAS
No se ha demostrado que exista una correlación entre la concentración de lamotrigina en
la sangre y los efectos antiepilépticos ni con la eficacia para los trastornos bipolares. Las
pruebas analíticas no sirven para predecir la aparición de acontecimientos adversos.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La lamotrigina tiene interacciones farmacológicas bien caracterizadas y significativas con
otros antiepilépticos. Su interacción farmacológica más potencialmente grave implica el
uso simultáneo del ácido valproico, lo que a su vez duplica la concentración de la
lamotrigina en el plasma. La lamotrigina disminuye la concentración plasmática del ácido
valproico un 25 %. La sertralina también incrementa la concentración plasmática de la
lamotrigina, pero en menor grado de lo que consigue el ácido valproico. La concentración
de lamotrigina se reduce de un 40 % al 50 % con la administración simultánea de
carbamazepina, fenitoína o fenobarbital. Las politerapias de lamotrigina y otros
antiepilépticos tienen efectos complejos sobre la semivida plasmática de la lamotrigina y
sobre la aparición de su concentración máxima en el plasma.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
La lamotrigina no interfiere con ninguna prueba analítica.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
En los estudios clínicos que condujeron a la autorización de la lamotrigina como
tratamiento para el trastorno bipolar no se asoció con claridad ningún incremento de la
eficacia con dosis por encima de 200 mg/día. La mayoría de los pacientes deben tomar
entre 100 mg/día y 200 mg/día. Para la epilepsia, el fármaco se administra dos veces al
día, pero para el trastorno bipolar la dosis total se tomará una vez al día, por la mañana o
por la noche, dependiendo de si el fármaco activa o seda al paciente.
La lamotrigina está disponible como comprimidos sin ranura de 25, 100, 150 y 200
mg. El principal determinante de la dosis de lamotrigina es la disminución al mínimo del
riesgo de exantema. No debe tomarla nadie de menos de 16 años. Dado que el ácido
valproico ralentiza notablemente la eliminación de la lamotrigina, la administración
simultánea de estos dos fármacos necesita un ajuste mucho más lento (tabla 17-1). Las
personas con insuficiencia renal deberían intentar que la dosis de mantenimiento sea la
más baja. En caso de aparecer algún tipo de exantema, hay que retirarla inmediatamente.
Se debe retirar poco a poco durante 2 semanas, a menos que aparezca un exantema, y en
ese caso debe tardarse en retirarla definitivamente tan sólo de 1 a 2 días.

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Los comprimidos de lamotrigina disgregables en la boca están disponibles para los

pacientes que tienen problemas al tragar. Se trata del único tratamiento antiepiléptico
disponible en una formulación disgregable por vía oral. Está disponible en presentaciones
de 25, 50, 100 y 200 mg y coincide con la dosis de los comprimidos de lamotrigina.
También están disponibles comprimidos dispersables masticables de 2, 5 y 25 mg.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Lamotrigine», apartado 31-
18, pág. 3127, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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A principios de la década de 1950 se puso de manifiesto la eficacia del litio para tratar la
manía y para el tratamiento preventivo del trastorno maníaco-depresivo, en gran parte
como resultado de la investigación efectuada por John F. J. Cade, un psiquiatra
australiano. Los problemas de toxicidad limitaron la aceptación inicial de los tratamientos
con litio en Estados Unidos, pero fue subiendo poco a poco a finales de la siguiente
década. La Food and Drug Administration (FDA) no autorizó su ficha técnica para el
tratamiento de la manía hasta 1970. En 1974 se aprobó la otra indicación autorizada por
la FDA como tratamiento de mantenimiento en los pacientes con antecedentes de manía.
Durante varias décadas, el litio constituyó el único fármaco autorizado para el tratamiento
de mantenimiento y para el tratamiento intenso y rápido. También se utiliza como
medicación complementaria para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.
El litio (Li), un ión monovalente, forma parte del grupo IA de metales alcalinos de la
tabla periódica, al que también pertenecen el sodio, el potasio, el rubidio, el cesio y el
francio. El litio se encuentra en la naturaleza como 6Li (7,42 %) y 7Li (92,58 %). Este
último isótopo permite las técnicas de imagen con litio mediante espectroscopia de
resonancia magnética. En 1 597 mg de carbonato de litio (Li2CO3) hay cerca de 300 mg
de litio. La mayor parte del litio utilizado en Estados Unidos se obtiene de una mina de
un lago seco en Chile y Argentina.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
El litio se absorbe rápida y completamente después de la administración oral, y la
concentración máxima en el plasma aparece al cabo de 1-1,5 h con las preparaciones
estándares, y al cabo de 4-4,5 h con las preparaciones de liberación prolongada. El litio
no se fija a las proteínas plasmáticas, no se metaboliza, y es de excreción renal. La
semivida en el plasma es inicialmente de 1,3 días, pero de 2,4 días cuando se administra
durante más de 1 año. El litio atraviesa lentamente la barrera hematoencefálica, razón por
la que una única sobredosis no resulta necesariamente tóxica, y por la que la intoxicación
con litio a largo plazo se resuelve lentamente. La semivida de eliminación es de 18-24 h
en los adultos jóvenes, más corta en los niños y más larga en los ancianos. La
eliminación del litio por los riñones disminuye cuando hay insuficiencia renal. Alcanza el
equilibrio después de 5 a 7 días de ingesta regular. La obesidad conlleva una elevación de
la tasa de eliminación. Su excreción resulta compleja durante el embarazo: se incrementa
durante el embarazo, pero disminuye después del parto. Aparece en la leche materna y

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también en las heces y el sudor, aunque en una cantidad insignificante. La concentración

en la glándula tiroidea y en los riñones es mayor que en el plasma.
Sigue siendo difícil encontrar una explicación para los efectos timorreguladores del
litio. Las teorías incluyen alteraciones del transporte iónico y efectos sobre los
neurotransmisores y los neuropéptidos, sobre las vías de transducción de señales y sobre
los sistemas de segundos mensajeros.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Trastorno bipolar I
Episodios maníacos. El litio controla la manía aguda y protege de la recidiva en casi
el 80 % de las personas con trastorno bipolar I y en un porcentaje algo más pequeño de
personas con episodios mixtos (manía y depresión), trastorno bipolar de ciclo rápido o
cambios del estado de ánimo debidos a encefalopatías. Cuando se administra, su acción
comienza relativamente despacio y ejerce sus efectos antimaníacos pasadas 1 a 3
semanas. Así pues, durante las primeras semanas se suele administrar una
benzodiazepina, un antagonista del receptor de la dopamina (ARD), un antagonista de
serotonina y dopamina (ASD) o ácido valproico. Los pacientes con manía mixta o
disfórica, ciclo rápido, farmacodependencia asociada u organicidad responden peor al litio
que quienes sufren una manía clásica.
Depresión bipolar. Se ha demostrado que el litio resulta eficaz para el tratamiento de
la depresión asociada al trastorno bipolar I, y también como tratamiento complementario
para los pacientes con un trastorno depresivo mayor intenso. El tratamiento con aumento
del litio inducido por el valproato o la carbamazepina se suele tolerar bien, y resulta poco
probable que precipite la manía.
Cuando tiene lugar un episodio depresivo en una persona que se mantiene con litio, el
diagnóstico diferencial debe incluir hipotiroidismo provocado por el litio,
farmacodependencia e incumplimiento del tratamiento con litio. Las posibles estrategias
terapéuticas son el incremento de las concentración de litio (hasta 1-1,2 mEq/l), la
adición de un complemento de hormona tiroidea (p. ej., 25 μg/día de liotironina) incluso
en presencia de resultados normales en las pruebas funcionales de la tiroides, aumento
con valproato o carbamazepina, el uso prudente de antidepresivos o el tratamiento
electroconvulsivo (TEC). Una vez que se resuelve el episodio depresivo agudo, se
disminuirán escalonadamente otros tratamientos en favor de la monoterapia con litio, si
se tolera desde el punto de vista clínico.
Mantenimiento. El tratamiento de mantenimiento con litio disminuye notablemente
la frecuencia, la intensidad y la duración de los episodios maníacos y depresivos de las
personas con el trastorno bipolar I. El litio previene la manía con una eficacia
relativamente mayor que la depresión, y podrían acabar siendo necesarias las estrategias
complementarias con antidepresivos de modo intermitente o continuo. El mantenimiento
con litio casi siempre está indicado después del primer episodio de depresión o manía del
trastorno bipolar I y se debe considerar después del primer episodio en los adolescentes o

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en las personas que tienen antecedentes familiares de trastorno bipolar I. Otros que se
benefician del mantenimiento con litio son quienes tienen psicoterapias de apoyo
deficientes, no tuvieron factores que precipitaran el primer episodio, tienen un riesgo
elevado de suicidio, experimentaron un comienzo súbito del primer episodio o tuvieron
un primer episodio de manía. Los estudios clínicos han demostrado que el litio reduce la
incidencia de suicidio en los pacientes con el trastorno bipolar I del orden de seis o siete
veces. El litio también constituye un tratamiento eficaz para las personas con trastorno
ciclotímico intenso.
Se considera sensato iniciar el tratamiento de mantenimiento después del primer
episodio maníaco sobre la base de las observaciones que siguen. Primera, cada episodio
de manía incrementa el riesgo de episodios posteriores. Segunda, entre las personas que
responden al litio, las recidivas son 28 veces más probables después de suspender
definitivamente el uso del litio. Tercera, los casos clínicos publicados describen personas
que, aunque inicialmente respondían al litio, dejaron de tomarlo y entonces recayeron sin
volver a responder al litio en los episodios posteriores. El tratamiento de mantenimiento
continuo con el litio a menudo conlleva el incremento de la eficacia y la reducción de la
mortalidad. Por consiguiente, un episodio de depresión o manía que ocurra después de
un tiempo relativamente corto de mantenimiento con litio no representa necesariamente
un fracaso del tratamiento. Sin embargo, la monoterapia con litio puede comenzar a
perder su eficacia después de varios años de un uso satisfactorio. En caso de que ocurra,
entonces puede resultar útil el tratamiento complementario con carbamazepina o
valproato.
Las dosis de mantenimiento con litio hay que ajustarlas a menudo para conseguir una
concentración plasmática algo más baja que la necesaria para el tratamiento de la manía
aguda. Si hubiera que suspender definitivamente el uso del litio, entonces se debe
suspender la dosis escalonada y lentamente. La suspensión repentina del tratamiento
acarrea un incremento del riesgo de recidiva de los episodios maníacos y depresivos.

Trastorno depresivo mayor

El litio resulta eficaz para el tratamiento a largo plazo de la depresión mayor, pero no es
más eficaz que los antidepresivos. En el trastorno depresivo mayor suele hacer de
complemento de los antidepresivos para las personas que no han respondido a la
monoterapia con antidepresivos. Cerca del 50-60 % de los pacientes que no responden a
los antidepresivos lo hacen cuando se añade el litio, 300 mg tres veces al día, al
tratamiento antidepresivo. En algunos casos se observa una respuesta al cabo de días,
pero lo más frecuente es que se necesiten varias semanas para ver la eficacia de la
posología. La monoterapia con litio podría servir de tratamiento eficaz para las personas
deprimidas que tienen el trastorno bipolar I, pero que todavía no han sufrido el primer
episodio maníaco. Se ha descrito que el litio resulta eficaz en las personas con el
trastorno depresivo mayor cuando presenta un ritmo cíclico particularmente marcado.

Trastorno esquizoafectivo y esquizofrenia

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Las personas con síntomas del estado de ánimo prominentes –de tipo bipolar o de tipo
depresivo– con un trastorno esquizoafectivo tienen más probabilidades de responder al
litio que quienes presentan síntomas predominantemente psicóticos. Aunque los ASD y
los ARD constituyen los tratamientos de elección para las personas con un trastorno
esquizoafectivo, el litio resulta útil como fármaco adyuvante. Esto se manifiesta con más
claridad en las personas cuyos síntomas son resistentes al tratamiento con ASD y con
ARD. El litio como tratamiento adyuvante de un ASD o un ARD puede resultar eficaz
para las personas con un trastorno esquizoafectivo incluso en ausencia de un componente
prominente de trastorno del estado de ánimo. Algunas personas con esquizofrenia que no
pueden tomar antipsicóticos se pueden beneficiar de la monoterapia con litio.

Otras indicaciones
Con los años han aparecido artículos sobre la utilización del litio para tratar una amplia
gama de afecciones psiquiátricas y no psiquiátricas adicionales (tablas 18-1 y 18-2), en la
mayoría de las cuales no se ha confirmado la eficacia ni la inocuidad del litio, que tiene
una actividad contra la agresividad que es independiente de su efecto sobre el estado de
ánimo. A veces se consiguen controlar con litio los accesos agresivos de las personas con
esquizofrenia, de los reclusos violentos, y de los niños con trastornos de conducta y
agresión, o la automutilación de las personas con retraso mental.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Más del 80 % de los pacientes que toman litio experimentan efectos secundarios. Hay
que disminuir al mínimo el riesgo de acontecimientos adversos con la vigilancia de la
litemia y el uso de intervenciones farmacológicas adecuadas para contrarrestar los efectos
indeseados que se produzcan. Los efectos adversos más corrientes se resumen en la tabla
18-3. La educación del paciente desempeña una función importante a la hora de reducir
la incidencia y la gravedad de los efectos secundarios. A los pacientes que toman litio se
les debe advertir de que los cambios del contenido de agua y de sal del organismo pueden
alterar la cantidad de litio que se excreta, lo que da lugar a incrementos o disminuciones
de su concentración. La ingesta excesiva de sodio (p. ej., un cambio drástico en la dieta)
disminuye la concentración de litio. Y a la inversa, muy poco sodio (p. ej., dietas de
moda pasajeras) puede conducir a una concentración potencialmente tóxica de litio. La
disminución del líquido corporal (p. ej., exceso de transpiración) conduce a la
deshidratación e intoxicación por litio. Los pacientes deben describir cualquier
medicación que haya recetado otro médico porque muchos fármacos habituales alteran la
concentración del litio.

Efectos digestivos
Los síntomas digestivos –náuseas, disminución del apetito, vómitos y diarrea– se reducen
dividiendo la dosis, administrando el litio con la comida o cambiando a otra preparación
de litio. La preparación con menos probabilidad de provocar diarrea es el citrato de litio.
Algunas preparaciones contienen lactosa, lo que provoca diarrea a los intolerantes a la

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lactosa. Quienes toman formulaciones de litio de liberación prolongada y padecen diarrea

porque la medicación no se absorbe en la parte final del tubo digestivo pueden padecer
menos diarreas que con las preparaciones de liberación estándar. La diarrea también
podría responder a las preparaciones antidiarreicas, como la loperamida, el subsalicilato
de bismuto o el difenoxilato con atropina.

Aumento de peso
El aumento de peso se debe a un efecto poco conocido del litio sobre el metabolismo de
los glúcidos. También es consecuencia del hipotiroidismo y el edema provocados por el
litio, o de un consumo excesivo de refrescos y zumos para sofocar la sed que este
fármaco provoca.

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Efectos neurológicos
Temblores. El litio puede provocar un temblor postural que tiene normal-mente de 8
Hz a 12 Hz y que es más notable con las manos extendidas, especialmente en los dedos,
y durante las tareas que implican manipulaciones de precisión. El temblor se reduce
dividiendo la dosis diaria, utilizando una formulación de liberación prolongada,
reduciendo la ingesta de cafeína, reajustando la administración concomitante de otra
medicación y tratando la ansiedad asociada. Los antagonistas del receptor adrenérgico β,
como el propranolol entre 30 mg/día y 120 mg/día al día en varias dosis, y como la
primidona entre 50 mg y 250 mg/día, suelen reducir el temblor. En las personas con
hipopotasemia, el complemento de potasio puede reducir el temblor. Cuando una persona
que toma litio tiene un temblor intenso, conviene sospechar y evaluar la posibilidad de
una intoxicación con litio.

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Efectos cognitivos. El uso del litio conlleva disforia, falta de espontaneidad,

enlentecimiento de los tiempos de reacción y trastornos de la memoria. Se debe observar
cuidadosamente la presencia de estos síntomas porque son una causa frecuente de
incumplimiento terapéutico. El diagnóstico diferencial de tales síntomas debe incluir
trastornos depresivos, hipotiroidismo, hipercalcemia, otras enfermedades y otros
fármacos. Algunas personas, aunque no todas, han descrito que el cansancio y el
trastorno cognitivo leve disminuyen con el tiempo.
Otros efectos neurológicos. Los efectos adversos neurológicos poco comunes son
parkinsonismo leve, ataxia y disartria, aunque los dos últimos también se pueden atribuir
a la intoxicación por litio. Muy rara vez se asocia a neuropatía periférica, hipertensión
intracraneal benigna (seudotumor cerebral), síntomas similares a los de la miastenia grave
o a incremento del riesgo de convulsiones.

Efectos renales
El efecto adverso renal más frecuente del litio es la poliuria con posterior polidipsia. El
síntoma supone un especial problema para el 25 % al 35 % de las personas que toman

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litio y que orinan más de 3 l/día (intervalo de referencia: 1-2 l/ día). La poliuria es el
resultado principal del antagonismo del litio frente a los efectos de la hormona
antidiurética, lo que acaba provocando diuresis. Cuando la poliuria se vuelve un
problema significativo, se debe evaluar la función renal de la persona y seguidamente
recoger la orina de 24 h para las determinaciones de aclaramiento de creatinina. El
tratamiento consiste en reposición hídrica, el uso de la dosis de litio eficaz más baja y una
dosis de litio diaria única. El tratamiento también puede implicar el uso de una tiazida o
de un diurético que retenga potasio –por ejemplo, amilorida, espironolactona, triamtereno
o amilorida e hidroclorotiazida–. Si se inicia el tratamiento con un diurético, se debe partir
en dos la dosis de litio, y no se debe comenzar con el diurético durante 5 días porque es
probable que incremente la retención del litio.
Los efectos adversos renales más graves, que son raros y están asociados a la
administración continua de litio durante 10 años o más, implican la aparición de fibrosis
intersticial inespecífica, asociada a disminuciones graduales en la tasa de filtración
glomerular e incrementos de la concentración de creatinina en el plasma y, con poca
frecuencia, insuficiencia renal. El litio ocasionalmente se ha asociado al síndrome
nefrótico y datos de acidosis tubular distal del riñón. No está de más que a las personas
que toman litio se les determine la concentración de creatinina en el plasma, se les hagan
análisis de orina y se les mida el volumen de la orina de 24 h a intervalos de 6 meses.

Efectos sobre la glándula tiroidea

El litio provoca una disminución benigna y a menudo transitoria de la concentración de
las hormonas tiroideas en circulación. Al tratamiento con litio se le atribuye en los
artículos el bocio (5 % de personas), la exoftalmía reversible benigna, el hipertiroidismo y
el hipotiroidismo (7-10 % de las personas). El hipotiroidismo provocado por el litio es
más frecuente en las mujeres (14 %) que en los varones (4,5 %). Las mujeres corren
más riesgos durante los primeros 2 años de tratamiento. Quienes toman litio para tratar el
trastorno bipolar tienen el doble de probabilidades de padecer hipotiroidismo si presentan
un ciclo rápido. Aproximadamente el 50 % de las personas que reciben el tratamiento con
litio a largo plazo tienen anomalías de laboratorio, como una respuesta anormal de la
tiroliberina (TRH), y aproximadamente el 30 % tienen una concentración elevada de la
tirotropina (TSH). Si se manifiestan los síntomas de hipotiroidismo, está indicado el
reemplazo con levotiroxina. Incluso en ausencia de los síntomas de hipotiroidismo,
algunos médicos tratan a las personas con una concentración significativamente elevada
de TSH con levotiroxina. En las personas tratadas con litio se medirá la concentración de
TSH cada 6 a 12 meses. Se debe tener en mente el hipotiroidismo provocado por el litio
al evaluar los episodios depresivos que afloran durante el tratamiento.

Efectos cardíacos
Los efectos cardíacos del litio se parecen a los de la hipopotasemia en el
electrocardiograma (ECG). Se deben a que el ión litio desplaza al potasio intracelular. Los
cambios más habituales en el ECG son el aplanamiento o la inversión de las ondas T. Los

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cambios son benignos y desaparecen en cuanto el litio se excreta del cuerpo.

El litio reduce la actividad marcadora de la frecuencia cardíaca que realiza el nódulo
sinusal, lo que a veces da lugar a arritmias sinusales, bloqueo auriculoventricular y
episodios de síncope. Por lo tanto, el tratamiento con litio está contraindicado en las
personas con el síndrome de disfunción sinusal. En casos infrecuentes se han relacionado
las arritmias ventriculares y la insuficiencia cardíaca congestiva con el tratamiento con
litio. Su cardiotoxicidad es más prevalente en las personas con una dieta baja en sal, en
las que toman determinados diuréticos o inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina (IECA) y en las que tienen desequilibrios electrolíticos e hídricos, o alguna
insuficiencia renal.

Efectos cutáneos
Los efectos sobre la piel son dependientes de la dosis y entre ellos se encuentran las
erupciones acneiformes, foliculares y maculopapulares; las úlceras pretibiales; y el
empeoramiento de la psoriasis. De vez en cuando, el agravamiento de la psoriasis o de
las erupciones acneiformes fuerza la suspensión definitiva del tratamiento con litio.
También se ha descrito alopecia. Las personas con muchas de estas afecciones
responden favorablemente al cambiar a otra preparación de litio y a las medidas
dermatológicas usuales. Se tiene que vigilar la concentración de litio si se utiliza la
tetraciclina para el tratamiento del acné, porque incrementa la retención de litio.

Intoxicación y sobredosis con litio

Los primeros signos y síntomas de intoxicación con litio son síntomas neurológicos,
como temblores groseros, disartria y ataxia; síntomas digestivos; cambios
cardiovasculares; y disfunción renal. Los últimos signos y síntomas son trastorno del
conocimiento, fasciculaciones, mioclonías, convulsiones y coma. Los signos y síntomas
de la intoxicación con litio se recogen en la tabla 18-4. Los factores de riesgo son la
superación de la dosis recomendada, la insuficiencia renal, una dieta baja en sodio, la
interacción farmacológica y la deshidratación. Los ancianos son más vulnerables a los
efectos de la hiperlitemia. Cuanto mayor es el grado y la duración de la alta
concentración de litio, peores son los síntomas de la intoxicación.
La intoxicación con litio es una urgencia médica, ya que tiene la capacidad de
ocasionar un daño neuronal permanente y la muerte. En los casos de intoxicación (tabla
18-5) se debe retirar el litio y tratar la deshidratación. El litio sin absorber se puede retirar
del tubo digestivo mediante la ingestión de sulfonato de poliestireno o una disolución de
polietilenglicol, pero no de carbón activo. La ingestión de una única dosis grande puede
crear agregados de medicación en el estómago, que se pueden retirar mediante lavado
gástrico con un tubo de gran calibre. Todavía se discute la utilidad de la diuresis forzada.
En los casos graves, la hemodiálisis retira rápidamente el exceso de litio en el plasma. La
litemia después de la diálisis se incrementaría a medida que el litio se redistribuye desde
los tejidos a la sangre, por lo que puede ser necesario repetir la diálisis. La mejoría
neurológica puede aparecer varios días después de la eliminación del litio del plasma

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porque este atraviesa lentamente la barrera hematoencefálica.

Adolescentes
La concentración de litio en el plasma de los adolescentes y de los adultos es similar. El
aumento de peso y el acné asociados al uso de litio podrían volverse particularmente
molestos para los adolescentes.

Ancianos
El litio es un fármaco inocuo y eficaz para los ancianos. Sin embargo, su tratamiento se
puede complicar por la presencia de otras enfermedades médicas, disminución de la
función renal, dietas especiales que afectan a la eliminación del litio y, generalmente,

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incremento de la sensibilidad al litio. Con los ancianos se debe comenzar con dosis bajas,
que se cambiarán con menos frecuencia que en los más jóvenes, y se debe dejar más
tiempo para que la excreción renal se equilibre con la absorción antes de que se pueda
suponer que el litio ha alcanzado su concentración en equilibrio estacionario.

Embarazadas
El litio no se debe administrar a las embarazadas durante el primer trimestre debido al
riesgo de anomalías congénitas. Las anomalías más habituales afectan al sistema
cardiovascular, y la más frecuente es la anomalía de Ebstein de las válvulas tricúspides.
El riesgo de anomalía de Ebstein en los fetos expuestos al litio es de uno por cada 1 000,
que es 20 veces mayor al de la población general. La posibilidad de anomalías cardíacas
fetales se puede evaluar con una ecocardiografía fetal. El riesgo teratógeno del litio (4-12
%) es más elevado que el de la población general (2-3 %), pero parece ser menor que el
asociado al uso del valproato o de la carbamazepina. Una mujer que continúe tomando
litio durante el embarazo debe utilizar la dosis eficaz más baja. La concentración de litio
en la madre se debe vigilar muy de cerca durante el embarazo y en especial después de la
concepción debido a la disminución significativa de la excreción renal del fármaco cuando
la función renal recupera la normalidad en los primeros días después del parto. La
hidratación adecuada puede reducir el riesgo de intoxicación con litio durante el parto. Se
recomienda la prevención con litio en todas las mujeres con trastorno bipolar en cuanto
entren en el período puerperal. El litio aparece en la leche materna y una madre lactante
sólo lo tomará después de la evaluación cuidadosa de los posibles riesgos y beneficios.
Los signos de toxicidad del litio en los bebés son aletargamiento, cianosis, reflejos
anormales y, a veces, hepatomegalia.

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Efectos variados
El litio se debe utilizar con precaución en las personas diabéticas, quienes deben vigilar su
glucemia cuidadosamente para evitar una cetoacidosis. La leucocitosis reversible benigna
suele deberse al tratamiento con litio. Las personas deshidratadas, debilitadas y con
enfermedades somáticas son más propensas a los efectos adversos y a la toxicidad.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Las interacciones farmacológicas del litio se resumen en la tabla 18-6.
El litio se utiliza a menudo junto con los ARD. Esta politerapia suele resultar eficaz e
inocua. Sin embargo, la administración simultánea de dosis más elevadas de un ARD y
de litio pueden dar lugar a un incremento sinérgico de los síntomas de los efectos
secundarios neurológicos y de los síntomas extrapiramidales neurolépticos provocados
por el litio. En muy pocas ocasiones se ha descrito una encefalopatía con esta politerapia.

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La administración simultánea de litio y de carbamazepina, lamotrigina, valproato y

clonazepam podría incrementar la concentración de litio y agravar los efectos adversos
neurológicos provocados por este mineral. El tratamiento con la politerapia se debe iniciar
con dosis ligeramente más bajas de lo habitual, y se irán incrementando poco a poco. Los
cambios de uno a otro tratamiento para la manía se deben realizar con cuidado, con el
menor solapamiento temporal entre los fármacos que sea posible.
La mayoría de los diuréticos (p. ej., tiazida y preservador de potasio) incrementan la
concentración de litio; cuando se suspende el tratamiento con un diurético, puede
necesitarse incrementar la dosis de litio diaria de esta persona. Los diuréticos osmóticos y
del asa, los inhibidores de la anhidrasa carbónica y las xantinas (entre ellas, la cafeína) a
veces reducen la concentración de litio por debajo de la concentración terapéutica.
Mientras que los IECA pueden aumentar la concentración del litio, no la alteran los

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inhibidores del receptor AT 1 de la angiotensina II losartán e irbesartán. Un amplio

abanico de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) hacen disminuir la eliminación del
litio, por lo que su concentración acaba incrementándose. Entre estos fármacos se
encuentran la indometacina, la fenilbutazona, el diclofenaco, el ketoprofeno, la
oxifenbutazona, el ibuprofeno, el piroxicam y el naproxeno. El ácido acetilsalicílico y el
sulindaco no alteran la concentración de litio.
La administración simultánea de litio y de quetiapina puede ocasionar somnolencia,
pero, por lo demás, se tolera bien. La administración simultánea de litio y de ziprasidona
es capaz de incrementar modestamente la incidencia de los temblores. Hay que evitar la
administración simultánea de litio y de bloqueadores de los canales de calcio debido a su
neurotoxicidad, posiblemente mortal.
Una persona que tome litio y que está a punto de someterse a un TEC debe dejar de
tomarlo 2 días antes del TEC para reducir el riesgo de delirios.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
El litio no interfiere con ninguna prueba analítica, pero provoca un incremento del
número de leucocitos, disminución de la tiroxina e incremento del calcio plasmáticos. La
sangre recogida en un tubo con anticoagulante heparina-litio producirá concentraciones
de litio falsamente altas.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

Pruebas diagnósticas médicas al inicio
A todos los pacientes se les debe realizar pruebas diagnósticas de laboratorio regladas y
una exploración física antes de comenzar con el litio. Las pruebas analíticas deben incluir
la concentración de creatinina en el plasma (o la creatinina en la orina de 24 h si el
médico tiene motivos para preocuparse por el funcionamiento de los riñones),
electrólitos, funcionamiento de la tiroides (TSH, T 3 [triyodotironina] y T 4 [tiroxina]), un
hemograma completo, ECG y una prueba del embarazo en las mujeres en edad fértil.

Recomendaciones de la dosis
Es posible encontrar las siguientes formulaciones con litio: cápsulas de carbo-nato de litio
de liberación inmediata de 150, 300 y 600 mg (genéricos), comprimidos de carbonato de
litio de 300 mg, cápsulas de carbonato de litio de liberación prolongada de 450 mg y
jarabe de citrato de litio a 8 mEq/l (en España el litio sólo está disponible en pastillas de
400 mg).
La dosis inicial para la mayoría de los adultos es de 300 mg de la formulación de
liberación normal tres veces al día. La dosis inicial para los ancianos o para las personas
con insuficiencia renal debe ser de 300 mg una vez o dos veces al día. Tras la
estabilización, las dosis entre 900 mg/día y 1 200 mg/día suelen producir una
concentración plasmática terapéutica de 0,6 mEq/l a 1 mEq/l, y una dosis diaria de 1 200

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mg a 1 800 mg suele producir una concentración terapéutica de 0,8 mEq/l a 1,2 mEq/l.
La dosis de mantenimiento se puede administrar en dos o tres tomas de la formulación de
liberación normal o en una toma única de la formulación de liberación prolongada
equivalente a la dosis diaria combinada de la formulación de liberación regular. El uso de
varias dosis reduce las molestias gástricas y evita los picos de concentración del litio. La
suspensión definitiva debe ser gradual para minimizar el riesgo de recidiva precoz de la
manía y para permitir el reconocimiento de los primeros signos de la recidiva.

Vigilancia de laboratorio
La medición periódica de la litemia es un aspecto esencial para el cuidado al paciente,
pero siempre debe estar combinada con un buen criterio clínico. Un análisis de
laboratorio que recoja que el intervalo terapéutico está entre 0,5 mEq/l y 1,5 mEq/l
puede hacer que el médico se confíe y no preste atención a los primeros signos de
intoxicación por litio en los pacientes cuya concentración esté por debajo de 1,5 mEq/l.
Se ha comprobado que existe toxicidad clínica, en especial en los ancianos, dentro de
este denominado intervalo terapéutico.
Resulta esencial vigilar con regularidad la litemia cada 2 a 6 meses, excepto cuando
hay signos de toxicidad, durante los ajustes de la dosis, y en quienes se sospecha que no
cumplen con las dosis prescritas. El ECG de referencia es clave y se debe repetir cada
año.
Al obtener sangre para determinar la concentración de litio, los pacientes deben tomar
dosis que proporcionen un equilibrio estacionario de este (normalmente después de 5 días
de una dosis constante), con preferencia en una posología de dos o tres dosis al día, y se
debe extraer la muestra de sangre 12 h (± 30 min) después de administrar una dosis. La
concentración de litio 12 h después de la dosis suele ser un 30 % más elevada en las
personas tratadas con preparaciones de liberación prolongada que en quienes toman las
de liberación normal. Dado que los datos disponibles se basan en una población de
muestra que sigue una posología de varias dosis, se deben administrar las formulaciones
de liberación normal al menos dos veces al día para determinar inicialmente la dosis
apropiada. Los factores que harían fluctuar las mediciones de litio son la ingesta de sodio
con la dieta, el estado de ánimo, el nivel de actividad, la posición del cuerpo y el uso de
un tubo inadecuado para la muestra de sangre.
Los valores de laboratorio que no parezcan corresponder al estado clínico pueden
deberse a la recogida de sangre en un tubo con un anticoagulante litioheparina (que eleva
artefactualmente el resultado hasta 1 mEq/l) o al envejecimiento del electrodo selectivo
del ión de litio (que puede provocar inexactitudes de hasta 0,5 mEq/l). Después de haber
ajustado la dosis diaria, lo razonable sería cambiar a una formulación de liberación
prolongada una vez al día.
La concentración eficaz en el plasma para la manía está entre 1,0 mEq/l y 1,5 mEq/l,
una concentración asociada a 1 800 mg/día. El intervalo recomendado para el tratamiento
de mantenimiento es de 0,4 mEq/l a 0,8 mEq/l, que se suele conseguir con una dosis
diaria de 900 mg a 1 200 mg. Un pequeño número de personas no conseguirá

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beneficiarse del tratamiento con una concentración de litio de 1,5 mEq/l aunque no tenga
signos de toxicidad. En tales casos está justificado el ajuste de la dosis de litio para
conseguir una concentración por encima de 1,5 mEq/l. Algunos pacientes se pueden
mantener con una concentración por debajo de 0,4 mEq/l. La respuesta varía
considerablemente entre los pacientes, por lo que es mejor seguir la máxima de «trate al
paciente, no a los resultados de laboratorio». A veces, el único modo de establecer una
dosis óptima para un paciente acaba siendo mediante ensayo y error.
Los prospectos para los productos con litio en Estados Unidos recogen que la
concentración eficaz en el plasma para la manía está entre 1,0 mEq/l y 1,5 mEq/l (se
suele conseguir con 1 800 mg de carbonato de litio al día) y para el mantenimiento a
largo plazo está entre 0,6 mEq/l y 1,2 mEq/l (se suele conseguir con 900-1 200 mg de
carbonato de litio al día). La relación entre la dosis y la concentración en la sangre puede
variar considerablemente de un paciente a otro. A la probabilidad de conseguir una
respuesta con concentraciones de más de 1,5 mEq/l normalmente se contrapone el
incremento del riesgo de toxicidad, aunque en muy pocas ocasiones un paciente requerirá
una concentración sanguínea más alta de lo usual, que además ha de tolerar.

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Sigue sin existir acuerdo sobre el extremo inferior del intervalo terapéutico. Un estudio
prospectivo de 3 años encontró que los pacientes que se mantenían entre 0,4 mEq/l y 0,6
mEq/l (media: 0,54) tenían una probabilidad 2,6 veces mayor de recaer que los
mantenidos entre 0,8 mEq/l y 1,0 mEq/l (media, 0,83). Sin embargo, la concentración
más elevada en la sangre produjo más efectos adversos y se toleró peor.
Si no hay respuesta después de 2 semanas a una concentración que está comenzando
a provocar efectos adversos, entonces hay que ir disminuyendo el uso del litio durante 1
a 2 semanas para intentar otro timorregulador.

Instrucción del paciente

El litio tiene un índice terapéutico estrecho y muchos factores alteran el equilibrio entre
las concentraciones que se toleran bien y producen un beneficio terapéutico, y las que

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producen efectos secundarios o toxicidad. Por consiguiente, es obligatorio enseñar a las

personas que toman litio los signos y síntomas de toxicidad, los factores que alteran su
concentración, cómo y cuándo obtener pruebas analíticas, y la importancia de consultar
con regularidad al médico que se lo está recetando. La concentración de litio se puede
ver gravemente afectada por factores corrientes, como la sudoración excesiva debida al
calor ambiental o al ejercicio, o por el uso de los fármacos ampliamente recetados, como
los IECA o los AINE. Algunos pacientes dejarán de tomarse el litio porque se sienten
bien o porque experimentan efectos secundarios. Se les debe advertir contra la retirada o
la modificación de la posología del litio. La tabla 18-7 recoge algunas instrucciones
importantes para los pacientes.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Lithium», apartado 31-19,
pág. 3132, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Existen dos agonistas del receptor de la melatonina a la venta en Estados Unidos: 1) la

melatonina, un complemento alimenticio disponible en distintas preparaciones en las
tiendas de alimentos naturales que no están sujeto a la normativa de la Food and Drug
Administration (FDA), y 2) el ramelteón, un fármaco autorizado por la FDA para el
tratamiento del insomnio en el que resulta difícil conciliar el sueño. Se cree que la
melatonina exógena y el ramelteón ejercen su efecto al interaccionar con los receptores
de la melatonina en el sistema nervioso central.

RAMELTEÓN
Se trata de un agonista del receptor de la melatonina que se utiliza para tratar el insomnio
de conciliación del sueño. A diferencia de las benzodiazepinas, no tiene una afinidad
apreciable por el complejo del receptor del ácido γ-aminobutírico.

Acciones farmacológicas
El ramelteón imita esencialmente las propiedades de la melatonina que favorecen el
sueño y tiene gran afinidad por los receptores MT 1 y MT 2 de la melatonina en el
cerebro. Se cree que estos receptores son esenciales para la regulación del ciclo de sueño
y vigilia del cuerpo.
Se absorbe y elimina rápidamente en un intervalo de dosis de 4 mg a 64 mg. Alcanza
la concentración máxima en el plasma (Cmáx) al cabo de unos 45 min después la
administración, y la semivida de eliminación es de 1-2,6 h. La absorción total es al menos
del 84 %, pero el elevado metabolismo de primer paso da lugar a que la biodisponibilidad
sea de un 2 %. Se metaboliza principalmente por la vía del CYP 1A2 y se elimina
fundamentalmente por la orina. La repetición de las dosis diarias únicas no parece
provocar su acumulación, quizá porque la semivida del compuesto es corta.

Indicaciones terapéuticas
El ramelteón fue autorizado por la FDA para el tratamiento del insomnio caracterizado
por la dificultad de conciliar el sueño. El posible uso para indicaciones no autorizadas se
centra en los trastornos del ritmo circadiano, predominantemente la inadaptación al
desfase horario, el síndrome de retraso de la fase del sueño y el trastorno del sueño
debido al turno de trabajo.

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Los estudios clínicos y los estudios con animales no detectaron ningún insomnio de
rebote por efecto de su retirada.

Precauciones y reacciones adversas

Las cefaleas son el efecto secundario más frecuente del ramelteón, pero también puede
producirse somnolencia, cansancio, mareos, empeoramiento del insomnio, depresión,
náuseas y diarrea. No se debe utilizar el fármaco en los pacientes con un insuficiencia
hepática grave, ni tampoco con apnea del sueño intensa ni con enfermedad pulmonar
obstructiva crónica intensa. Podría aumentar la concentración de prolactina en las
mujeres. Se debe utilizar el fármaco con cautela, y mejor no usarlo, en las madres
lactantes y en las embarazadas.
Se ha encontrado que el ramelteón en ocasiones disminuye el cortisol y la testosterona
en la sangre e incrementa la prolactina. Se debe estar atento a si las pacientes dejaran de
tener la menstruación y se presentara galactorrea, disminuyera la libido y surgieran
problemas de fertilidad. No se ha establecido la inocuidad ni la eficacia del ramelteón en
los niños.

Interacciones farmacológicas
El citocromo P450 (CYP) 1A2 es la isoenzima principal implicada en el metabolismo
hepático del ramelteón. Por consiguiente, la fluvoxamina y otros inhibidores del CYP
1A2 podrían incrementar los efectos secundarios del fármaco.
Se debe administrar con cautela en los pacientes que toman inhibidores del CYP 1A2,
inhibidores fuertes del CYP 3A4, como el ketoconazol, e inhibidores fuertes del CYP 2C,
como el fluconazol. No se encontraron interacciones significativas desde el punto de vista
clínico cuando el ramelteón se administró a la vez que el omeprazol, la teofilina, el
dextrometorfano, el midazolam, la digoxina y la warfarina.

Dosificación y directrices clínicas

La dosis usual del ramelteón es de 8 mg 30 min antes de acostarse. No se debe tomar
con comidas ricas en grasas ni inmediatamente después de las mismas.

MELATONINA
La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una hormona que se sintetiza
principalmente por la noche en la epífisis. Se ha demostrado que la ingestión de
melatonina es capaz de llegar a los sitios de unión a la melatonina en el cerebro de los
mamíferos y unirse a ellos, produciendo somnolencia cuando se utiliza en dosis elevadas.
Está disponible como complemento alimenticio y no es un fármaco. Se han realizado
pocos estudios clínicos bien controlados para determinar su eficacia a la hora de tratar
afecciones como el insomnio, la inadaptación al desfase horario y las alteraciones del
sueño relacionadas con el turno de trabajo.

Acciones farmacológicas

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La secreción de la melatonina se ve estimulada por la oscuridad y se inhibe con la luz. La

melatonina se sintetiza de forma natural a partir del aminoácido triptófano, el cual se
convierte en serotonina y, finalmente, en melatonina. El núcleo supraquiasmático (NSQ)
del hipotálamo tiene receptores de melatonina, y esta puede tener una acción directa
sobre el NSQ e influir en los ritmos circadianos, que incluyen el desfase horario y las
alteraciones del sueño. Además de sintetizarse en la epífisis, la melatonina también se
sintetiza en la retina y en el tubo digestivo.
Su semivida es muy corta, de 0,5-6 min. La concentración plasmática está en función
de la dosis administrada y del ritmo endógeno. Aproximadamente el 90 % de la
melatonina se elimina en el metabolismo de primer paso por las vías del CYP 1A1 y del
CYP 1A2. La eliminación se produce principalmente por la orina.
La melatonina exógena interacciona con los receptores de la melatonina que suprimen
el encendido neuronal y favorecen el sueño. La administración de melatonina exógena y
su efecto sobre el sueño no están relacionados con la concentración de la dosis.

Indicaciones terapéuticas
La melatonina no está regulada por la FDA. Su administración exógena se ha utilizado
para tratar la dificultad de conciliar el sueño (insomnio, trastornos del ritmo circadiano),
el cáncer (de mama, de próstata, colorrectal), las convulsiones, la depresión, la ansiedad
y el trastorno afectivo de invierno. Algunos estudios sugieren que la melatonina exógena
tendría algunos efectos antioxidantes y propiedades contra el envejecimiento.

Precauciones y reacciones adversas

Los acontecimientos adversos asociados a la melatonina son cansancio, mareos, cefaleas,
irritabilidad y somnolencia. También se ha observado desorientación, confusión,
sonambulismo, sueños vívidos y pesadillas, que a menudo se resuelven después de haber
retirado definitivamente la administración de melatonina.
La melatonina puede reducir la fertilidad de hombres y mujeres. En los hombres
disminuye la movilidad del esperma y se ha demostrado que la administración a largo
plazo disminuye la cantidad de aromatasa testicular. En las mujeres puede inhibir el
funcionamiento de los ovarios y, por este motivo, se ha evaluado como anticonceptivo,
pero los resultados no son concluyentes.

Interacciones farmacológicas
Al tratarse de una preparación para complemento alimenticio, la melatonina exógena no
está regulada por la FDA y no se ha sometido al mismo tipo de estudios de interacciones
farmacológicas que se realizaron para el ramelteón. La melatonina debe tomarse con
precaución si también se administran anticoagulantes (p. ej., warfarina, ácido
acetilsalicílico y heparina), medicación antiepiléptica y fármacos que disminuyen la
presión arterial.

Interferencias de laboratorio

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No se sabe si la melatonina interfiere con alguna de las pruebas analíticas clínicas

corrientes.

Dosis y administración
La melatonina no está sujeta a prescripción médica y se puede adquirir en las
formulaciones siguientes: cápsulas de 1, 2,5, 3 y 5 mg; líquido a 1 mg/4 ml; pastillas de
0,5 y 3 mg; comprimidos sublinguales de 2,5 mg; y comprimidos de liberación
prolongada de 1, 2 y 3 mg.
Las recomendaciones estándares consisten en tomar la dosis deseada de melatonina al
acostarse, pero en algunos estudios clínicos parece que tomarla hasta 2 h antes de la hora
habitual de acostarse puede mejorar aún más la conciliación del sueño.

Agomelatina
La agomelatina está relacionada desde el punto de vista estructural con la melatonina y se
utiliza en Europa para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Actúa como agonista
de los receptores de la melatonina (MT 1 y MT 2). También actúa como antagonista de la
serotonina. Se ha propuesto que es muy probable que la actividad parecida a la de los
antidepresivos que presenta la agomelatina se deba a una combinación de las propiedades
agonistas de la melatonina y antagonistas del receptor 5-HT. La dosis eficaz en los
estudios clínicos es de 25 mg/día.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Melatonin Receptor Agonists:
Ramelton and Melatonin», apartado 31-20, pág. 3145, en la novena edición de
Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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La característica exclusiva de la mirtazapina para tratar la depresión mayor es que

incrementa la noradrenalina y la serotonina mediante un mecanismo diferente al bloqueo
de la recaptación (como en el caso de los fármacos tricíclicos o de los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) o a la inhibición de la
monoaminooxidasa (como en el caso de la fenelzina o de la tranilcipromina). Como
consecuencia del efecto sobre los receptores 5-HT 3 de la serotonina, resulta más
probable que la mirtazapina reduzca las náuseas y la diarrea en vez de causarlas. Los
efectos secundarios característicos son el incremento del apetito y la sedación.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
La mirtazapina se administra por vía oral y se absorbe rápida y completamente. Tiene
una semivida de unas 30 h. La concentración máxima se alcanza en el plazo de 2 h desde
la ingestión, y el equilibrio estacionario se consigue a los 6 días. Su eliminación del
plasma se puede ralentizar hasta el 30 % en la personas con afectación de la función
hepática, hasta el 50 % en quienes tienen afectada la función renal, hasta el 40 % en los
ancianos varones y hasta el 10 % en las ancianas.
El mecanismo de acción de la mirtazapina se basa en el antagonismo de los receptores
adrenérgicos α2 presinápticos del sistema nervioso central y el bloqueo de los receptores
postsinápticos 5-HT 2 y 5-HT 3 de la serotonina. El antagonismo de los receptores
adrenérgicos α2 incrementa el tono de las neuronas por la noradrenalina y por la
serotonina. El antagonismo potente de los receptores 5-HT 2 y 5-HT 3 de la serotonina
sirve para disminuir la ansiedad, aliviar el insomnio y estimular el apetito. La mirtazapina
es un potente antagonista de los receptores H1 de la histamina y es un antagonista
moderadamente potente de los receptores colinérgicos muscarínicos y adrenérgicos α1.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
La mirtazapina constituye un tratamiento eficaz contra la depresión. Es muy sedante, lo
que la convierte en una elección razonable para los pacientes deprimidos con insomnio
intenso de larga evolución. Algunos pacientes indican que la sedación residual durante el
día asociada al inicio del tratamiento resulta demasiado acusada. Sin embargo, las
propiedades sedantes más extremas del fármaco suelen ir reduciéndose durante la
primera semana de tratamiento. Combinada con la tendencia a provocar un apetito a
veces feroz, la mirtazapina se adapta particularmente bien a los pacientes deprimidos con

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rasgos melancólicos, como insomnio, adelgazamiento y agitación. En particular, los

ancianos con depresión no son buenos candidatos para este fármaco; también es
probable que los adultos jóvenes pongan objeciones a este perfil de efectos secundarios.
La mirtazapina bloquea los receptores 5-HT 3, un mecanismo asociado a los fármacos
utilizados para combatir los efectos secundarios digestivos intensos de la quimioterapia
contra el cáncer, y por eso también se usa de un modo similar. En esta población, la
sedación y la estimulación del apetito se podrían ver claramente como efectos
secundarios beneficiosos en lugar de molestos.
La mirtazapina a menudo se combina con los ISRS o la venlafaxina para aumentar la
respuesta antidepresiva o para contrarrestar los efectos secundarios serotoninérgicos de
estos fármacos, en particular las náuseas, la agitación y el insomnio. No presenta
interacciones farmacocinéticas significativas con otros antidepresivos.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

La somnolencia, el efecto adverso más corriente de la mirtazapina, se manifiesta en más
del 50 % de las personas (tabla 20-1). Quienes empiezan a tomarla deben, por lo tanto,
prestar mucha atención al conducir o al manejar maquinaria peligrosa, e incluso al
levantarse de la cama por la noche. Este efecto adverso es la razón por la que casi
siempre se administra antes de dormir. Como la mirtazapina potencia los efectos sedantes
de otros depresores del sistema nervioso central, hay que evitar que se tomen
simultáneamente alcohol así como fármacos que puedan ser sedantes, tanto con receta
como no sujetos a prescripción. La mirtazapina también provoca mareos en el 7 % de las
personas y no incrementa el riesgo de convulsiones. En los estudios clínicos aparecieron
manía o hipomanía a una tasa similar a la de otros antidepresivos.
La mirtazapina estimula el apetito en aproximadamente un tercio de los pacientes.
También podría incrementar la colesterolemia un 20 % o más por encima del límite
superior de lo normal en el 15 % de las personas, e incrementar los triglicéridos a 500
mg/dl o más en el 6 %. Se observaron elevaciones de la concentración de la alanina
transaminasa por encima del triple del límite superior de lo normal en el 2 % de los
pacientes tratados con mirtazapina, en oposición al 0,3 % del control con placebo.
En unos pocos ensayos antes de la comercialización, el número absoluto de
neutrófilos descendió a 500/mm3 o menos en el 0,3 % de las personas en el plazo de 2
meses desde que se comenzó a utilizar; algunas de estas personas sufrieron infecciones
sintomáticas. Esta afección hemática era reversible en todos los casos y era más probable
que se manifestara cuando estaban presentes otros factores de riesgo para la neutropenia.
Sin embargo, no se ha descrito ningún incremento de la frecuencia de neutropenia
durante el largo período de farmacovigilancia. No obstante, hay que evaluar
médicamente a las personas que padecen fiebre, escalofríos, dolor de garganta, úlceras
en las membranas mucosas u otros signos de infección. Si se descubre que el número de
leucocitos es bajo, se debe retirar inmediatamente la mirtazapina y se debe seguir muy de
cerca la evolución de la enfermedad infecciosa.

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Un número pequeño de personas experimentan hipotensión ortostática mientras toman

la mirtazapina. Aunque no existen datos referentes a los efectos sobre el desarrollo fetal,
se debe utilizar el fármaco con cautela durante el embarazo.
No se ha estudiado el uso de la mirtazapina en las embarazadas; dado que el fármaco
podría aparecer en la leche materna, no lo deben tomar las madres lactantes. Debido al
riesgo de agranulocitosis asociada al uso de la mirtazapina, las personas deben adaptarse
a los signos de infección. Como provoca sedación, las personas deben determinar su
propio nivel de afectación antes de conducir o realizar otras actividades potencialmente
peligrosas.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La mirtazapina potencia la sedación del alcohol y de las benzodiazepinas. No hay que
utilizarla hasta los 14 días de haber usado un inhibidor de la monoamino oxidasa.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
Aún no se han descrito para la mirtazapina.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
La mirtazapina está disponible en comprimidos ranurados de 15, 30 y 45 mg. También lo
está en comprimidos disgregables en la boca de 15, 30 y 45 mg para las personas que
tienen dificultades para ingerir píldoras. Si el paciente no responde a la dosis inicial de 15
mg de mirtazapina antes de dormir, se incrementará de 15 mg en 15 mg cada 5 días hasta
un máximo de 45 mg antes de dormir. Pueden ser necesarias dosis más bajas en los
ancianos o en quienes padezcan una insuficiencia hepática o renal.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Mirtazapine», apartado 31-
21, pág. 3152, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) se introdujeron a finales de la década

de 1950 y fueron la primera clase de antidepresivos que se autorizó. El primero de estos
fármacos, la isoniazida, se desarrolló como tratamiento para la tuberculosis; sus
propiedades antidepresivas se descubrieron por casualidad cuando se observó que
algunos de los pacientes mejoraban su estado de ánimo durante el tratamiento. A pesar
de su eficacia, la prescripción de los IMAO como fármacos de primera línea siempre ha
estado limitada por los problemas relacionados con la aparición de hipertensión
potencialmente mortal y la consiguiente necesidad de una dieta restrictiva. El uso de los
IMAO descendió además después de la introducción de los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS) y de otros nuevos fármacos. Hoy en día se ha relegado
su uso principalmente para los casos de resistencia al tratamiento. Así pues, dado que se
han convertido en tratamiento de segunda línea, su uso tiene menos que ver con la
eficacia que con la seguridad. Los IMAO disponibles en la actualidad son la fenelzina, la
isocarboxazida, la tranilcipromina, la rasagilina, la moclobemida y la selegilina.
Dos avances posteriores en el campo de los antidepresivos IMAO están relacionados
con la introducción de un inhibidor reversible selectivo de la monoaminooxidasa (MAO)
A (IRMA), la moclobemida, a principios de la década de 1990 en la mayoría de los
países, excepto en Estados Unidos y, en 2005, la introducción de una forma de
administración transdérmica de selegilina en Estados Unidos que se utiliza para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Otros fármacos IRMA, como la brofaromina
y la befloxatona, no se han enviado al registro a pesar de que los estudios clínicos arrojan
desenlaces favorables.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los fármacos fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida se absorben fácilmente por
administración oral y alcanzan la concentración máxima en el plasma antes de las 2 h.
Mientras que su semivida en el plasma está en el intervalo de 2 h a 3 h, en los tejidos es
considerablemente mayor. Dado que inactivan irreversiblemente las MAO, el efecto
terapéutico de una dosis única de IMAO irreversibles llegaría a durar hasta 2 semanas. El
IRMA moclobemida se absorbe rápidamente y tiene una semivida de 0,5 h a 3,5 h.
Además, tiene un efecto clínico mucho más breve tras una única dosis que los IMAO
irreversibles, puesto que se trata de un inhibidor reversible.
Las enzimas MAO se encuentran en la membrana externa de la mitocondria, donde

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degradan los neurotransmisores extraneuronales y citoplasmáticos del grupo de los

monoaminos, como la noradrenalina, la serotonina, la dopamina, la epinefrina y la
tiramina. Los IMAO actúan sobre el sistema nervioso central, sobre el sistema nervioso
simpático, sobre el hígado y sobre el tubo digestivo. Existen dos tipos de MAO: MAOA y
MAOB. La MAOA metaboliza principalmente la noradrenalina, la serotonina y la
epinefrina; la dopamina y la tiramina son metabolizadas por ambas MAO.
La estructura de la fenelzina y de la tranilcipromina se parece mucho a la de las
anfetaminas y tiene un efecto farmacológico similar, pues ambas incrementan la
liberación de la dopamina y de la noradrenalina, y se acompañan de efectos
estimuladores sobre el cerebro.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Los IMAO se utilizan para el tratamiento de la depresión. Algunas investigaciones indican
que la fenelzina resulta más eficaz que los antidepresivos tricíclicos (ADT) para los
pacientes deprimidos con reactividad del estado de ánimo, sensibilidad extrema a la
pérdida o rechazo interpersonal, anergia notable, hiperfagia e hipersomnia, una colección
de síntomas que se interpretan como depresión atípica. Los datos también sugieren que
los IMAO resultan más eficaces que los ADT como tratamiento para la depresión bipolar.
Los pacientes con trastorno de angustia y sociofobia responden bien a los IMAO, que
también se han utilizado para tratar la bulimia nerviosa, el trastorno por estrés
postraumático, el dolor de angina, el dolor facial atípico, las migrañas, el trastorno por
déficit de atención, la hipotensión ortostática idiopática y la depresión asociada a lesión
traumática encefálica.
La tranilcipromina se incluye en el algoritmo de STAR*D para el tratamiento de los
trastornos depresivos como una opción eficaz para el tratamiento de la depresión
resistente (v. apéndice 1).

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos más frecuentes de los IMAO son hipotensión ortostática, insomnio,
aumento de peso, edema y disfunción sexual. La hipotensión ortostática conduce a
mareos y caídas. Por consiguiente, se debe actuar con cautela e incrementar la dosis
escalonadamente para determinar la dosis máxima tolerable. El tratamiento para la
hipotensión ortostática incluye evitar la cafeína; beber 2 l de líquido al día; añadir sal a la
dieta o ajustar los hipotensores (si hubiera que aplicarlos); medias de descanso; y en los
casos graves, tratamiento con 0,1-0,2 mg/día de fludrocortisona, un mineralocorticoide.
La hipotensión ortostática asociada al uso de la tranilcipromina se puede aliviar
normalmente con la división de la dosis diaria.
El insomnio se puede tratar con la división de la dosis, sin administrar la medicación
después de la cena, y utilizando trazodona o un hipnótico benzodiazepínico si fuera
necesario. El aumento de peso, el edema y la disfunción sexual no responden a menudo a
ningún tratamiento ni justifican que se cambie a otro fármaco. Al cambiar de un IMAO a

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otro, el médico debe disminuir escalonadamente el primer fármaco y dejar de utilizarlo

durante 10 a 14 días antes de comenzar a administrar el segundo fármaco.
De vez en cuando se observan parestesias, mioclonías y dolores musculares en las
personas tratadas con los IMAO. Las parestesias podrían deberse a la deficiencia de
piridoxina provocada por estos fármacos, que quizá responda al complemento con
piridoxina, 50-150 mg por vía oral cada día. De vez en cuando, los pacientes se quejan
de que se sienten embriagados o confusos, lo queindica, quizás, que se debe reducir la
dosis y luego incrementarla poco a poco. Las notificaciones de que los IMAO de
hidrazina están asociados a efectos nocivos para el hígado son relativamente poco
habituales. Los IMAO son menos cardiotóxicos y menos epileptógenos que los fármacos
tricíclicos y tetracíclicos.
Los efectos adversos más corrientes del IRMA moclobemida son mareos, náuseas, e
insomnio o alteración del sueño. Los IRMA provocan menos efectos adversos digestivos
que los ISRS. La moclobemida no tiene efectos anticolinérgicos ni cardiovasculares, y no
se ha descrito que interfiera con la función sexual.
Hay que utilizar los IMAO con cautela cuando las personas padecen insuficiencia
renal, enfermedades cardiovasculares o hipertiroidismo. A veces alteran la dosis del
fármaco hipoglucémico que necesitan los diabéticos. Los IMAO están particularmente
asociados a la inducción de manía en las personas que están en la fase de depresión del
trastorno bipolar I y desencadenan una descompensación psicótica en las personas con
esquizofrenia. Están contraindicados durante el embarazo, aunque hay muy pocos datos
sobre su riesgo teratógeno. Las mujeres lactantes no deben tomarlos, porque aparecen en
la leche materna.

Crisis hipertensiva provocada por la tiramina

El efecto secundario más preocupante de los IMAO es la crisis hipertensiva provocada
por la tiramina. Este aminoácido se suele transformar mediante el metabolismo del tubo
digestivo. Sin embargo, los IMAO inactivan el metabolismo digestivo de la tiramina de la
dieta, lo que permite que entre intacta en la circulación. Posteriormente se puede
producir una crisis hipertensiva como resultado del poderoso efecto vasoconstrictor que
tiene este aminoácido. Para permitir que se vuelvan a sintetizar las MAO a las
concentraciones adecuadas, se evitarán los alimentos que contienen tiramina hasta 2
semanas después de la última dosis de un IMAO irreversible.
Por consiguiente, las personas que están tomando los IMAO irreversibles deben evitar
las comidas ricas en tiramina (tabla 21-1) o en otras aminas simpaticomiméticas, tales
como la efedrina, la seudoefedrina o el dextrometorfano. Se debe advertir a los pacientes
que continúen las restricciones dietéticas durante 2 semanas después de que hayan
interrumpido el tratamiento de los IMAO para permitir que el cuerpo vuelva a sintetizar
la enzima. Las picaduras de abeja pueden causar una crisis hipertensiva. Además de la
hipertensión intensa, también podrían aparecer otros síntomas, como cefaleas, tortícolis,
diaforesis, náuseas y vómitos. Un paciente con estos síntomas debe solicitar un
tratamiento médico inmediato.

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Una crisis hipertensiva provocada por IMAO debe tratarse con antagonistas
adrenérgicos α, como por ejemplo la fentolamina o la clorpromazina, fármacos que
disminuyen la presión arterial a los 5 min. Se puede utilizar furosemida por vía
intravenosa para reducir la carga de líquido y un antagonista del receptor adrenérgico β
para controlar la taquicardia. Se administrará una dosis sublingual de 10 mg de nifedipino
y se repetirá después de 20 min. No hay que recetar los IMAO a las personas con
tirotoxicosis o un feocromocitoma.
El riesgo de crisis hipertensivas provocadas por la tiramina es relativamente bajo para
las personas que toman un IRMA, como moclobemida y befloxatona. Estos fármacos
tienen relativamente poca actividad inhibidora de la MAOB y, como son reversibles, la
actividad normal de la MAOA existente se recupera al cabo de 16-48 h de la última dosis
de un IRMA. Por consiguiente, las restricciones dietéticas son menos rigurosas para los
IRMA y se aplican sólo a las comidas que contienen una gran cantidad de tiramina, las
cuales hay que evitar durante sólo 3 días después de la última dosis de un IRMA. Una
recomendación dietética razonable para las personas que los toman consiste en no ingerir
alimentos que contengan tiramina entre 1 h antes y 2 h después de tomar el IRMA.

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Las crisis hipertensivas espontáneas que no están provocadas por la tiramina ocurren
muy rara vez, casi siempre inmediatamente después de la primera exposición a un
IMAO. En este caso, la persona afectada debería evitar cualquier tipo de IMAO en el
futuro.

Retirada
El cese repentino de las dosis regulares de los IMAO podría ocasionar un síndrome de
abstinencia autolimitado que consiste en excitación, alteraciones del estado de ánimo y
síntomas somáticos. Para evitar estos síntomas al dejar de tomar un IMAO, las dosis se
deben disminuir escalonadamente durante varias semanas.

Sobredosis

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Después de una sobredosis de IMAO suele existir un período asintomático de 1 h a 6 h

antes de que aparezcan los síntomas de intoxicación. La sobredosis por IMAO se
caracteriza por agitación que progresa a coma con hipertermia, hipertensión, taquipnea,
taquicardia, midriasis e hiperreflexia. Pueden aparecer movimientos involuntarios, en
particular en la cara y en la mandíbula. La acidificación de la orina acelera notablemente
la excreción de los IMAO, y la diálisis resultará útil. La fentolamina o la clorpromazina se
podrían utilizar si la hipertensión se convierte en un problema. La sobredosis por
monoterapia de moclobemida provoca síntomas reversibles y relativamente leves.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Las principales interacciones de los IMAO con otros fármacos y los alimentos se recogen
en la tabla 21-2. Conviene evitar la mayor parte de los antidepresivos así como sus
precursores. Los pacientes deben ser instruidos para que informen de que están tomando
un IMAO a otros médicos o dentistas que les traten. Los IMAO podrían potenciar la
acción de los depresores del sistema nervioso central, como el alcohol y los barbitúricos.
No se deben administrar a la vez que los serotoninérgicos, como los ISRS y la
clomipramina, porque esta politerapia desencadenará un síndrome de serotonina. El uso
de litio o triptófano con un IMAO irreversible también induce en ocasiones un síndrome
de serotonina. Sus síntomas iniciales pueden ser temblores, hipertonía, mioclonías y
signos autónomicos, que luego progresarán a alucinosis, hipertermia e inclusola muerte.
Se han producido reacciones mortales cuando se combinaban los IMAO con la petidina o
con el fentanilo.

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Al cambiar de un IMAO irreversible a cualquier otro tipo de antidepresivo, los

pacientes tendrán que dejar que el organismo reponga las MAO. Para ello deberán
aguardar al menos 14 días desde la última dosis de los IMAO antes de empezar a tomar
el siguiente fármaco. Al cambiar de un antidepresivo a un IMAO irreversible, esperarán
de 10 a 14 días (o 5 semanas para la fluoxetina) antes de empezar a tomar los IMAO
para así evitar las interacciones farmacológicas. En cambio, la actividad de la MAO se
recupera completamente de 24 h a 48 h después de la última dosis de un IRMA.
Se han estudiado poco los efectos de los IMAO sobre las enzimas hepáticas. La
tranilcipromina inhibe el CYP 2C19. La moclobemida inhibe los CYP 2D6, CYP 2C19 y
CYP 1A2, y es sustrato del CYP 2C19.
El cimetidina y la fluoxetina reducen significativamente la eliminación de la
moclobemida. La dosis modestas y concurrentes de fluoxetina y moclobemida se toleran
bien, sin ninguna interacción farmacodinámica ni farmacocinética significativa.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO

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Los IMAO hacen disminuir a veces la glucemia y aumentar de forma artificial la

concentración de la metanefrina en la orina, y podrían provocar un resultado positivo
falso de la prueba para el feocromocitoma o el neuroblastoma. Se ha descrito que los
IMAO conllevan una elevación falsa y minúscula de los resultados de las pruebas de
funcionamiento de la tiroides.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

No hay unas razones de peso para elegir un IMAO irreversible frente a otro. La tabla 21-
3 recoge las preparaciones de IMAO y las dosis típicas. La fenelzina se comenzará con
una dosis de ajuste de 15 mg el primer día. Se irá incrementando a 15 mg tres veces al
día durante la primera semana, y 15 mg/día cada semana posterior hasta que se alcance
la dosis de 90 mg/día, en varias dosis, hacia el final de la cuarta semana. La
tranilcipromina y la isocarboxazida se deben comenzar con una dosis de ajuste de 10 mg
y pueden incrementarse a 10 mg tres veces al día hacia el final de la primera semana.
Muchos médicos e investigadores han recomendado un límite superior de 50 mg/día para
la isocarboxazida y de 40 mg/día para la tranilcipromina. La administración de
tranilcipromina en varias dosis diarias pequeñas podría reducir su efecto hipotensor.

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A pesar de que suele estar contraindicada la administración simultánea de IMAO con

ADT, ISRS o litio, estas politerapias se han utilizado con éxito e inocuidad para tratar a
los pacientes con depresión insensible al tratamiento. No obstante, hay que emplearlos
con extrema precaución.
Debe vigilarse periódicamente la concentración plasmática de las transaminasas
hepáticas debido a la posible hepatotoxicidad, en especial con la fenelzina y con la
isocarboxazida. Los ancianos podrían ser más sensibles que los adultos jóvenes a los
efectos adversos de los IMAO. La actividad de la MAO aumenta con la edad, por lo que
las dosis de IMAO para los ancianos son las que requerirá un adulto joven. Se ha
estudiado poco el uso de los IMAO con los niños.
En algunos estudios se sugiere que la selegilina transdérmica tiene propiedades
antidepresivas. Aunque se trate de un inhibidor de tipo B a dosis bajas, a medida que se

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incrementa la dosis se vuelve menos selectiva.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Monoamine Oxidase
Inhibitors», apartado 31-22, pág. 3154, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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La nefazodona está indicada para el tratamiento de la depresión mayor. Se trata de un

análogo de la trazodona que, cuando se introdujo en 1995, se esperaba que comenzara a
usarse ampliamente porque no provocaba efectos secundarios sexuales ni alteración del
sueño, que sí aparecían con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS). Aunque que no viniera acompañada de estos efectos secundarios, se encontró
que producía sedación, náuseas, mareos y alteraciones problemáticas de la vista. Por
consiguiente, la nefazodona sólo se acabó empleando ocasionalmente en la práctica
clínica. Esto, junto a los informes de casos infrecuentes de hepatotoxicidad mortal, llevó
al fabricante original a suspender la producción de nefazodona comercial en 2004. La
versión genérica sigue disponible en Estados Unidos.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
La nefazodona se absorbe rápida y completamente, pero luego se metaboliza casi por
completo, por lo que la biodisponibilidad de los compuestos activos es de un 20 % de la
dosis oral. Su semivida es de 2 h a 4 h. La concentración en equilibrio estacionario con
su principal metabolito activo, la hidroxinefazodona, se consigue al cabo de 4 a 5 días. El
índice metabólico de la nefazodona en los ancianos, en especial las ancianas, es
aproximadamente la mitad del que presentan los más jóvenes, por lo que se recomiendan
dosis más bajas para ellos. Un metabolito importante de la nefazodona es la
metaclorofenilpiperazina (mCPP), que tiene algunos efectos serotoninérgicos y puede
provocar migraña, ansiedad y adelgazamiento.
Aunque inhiba la captación de serotonina y, de forma más débil, la recaptación de
noradrenalina, se cree que al antagonizar con los receptores 5-HT 2A de la serotonina
produce su efecto ansiolítico y antidepresivo. También es un antagonista leve de los
receptores adrenérgicos α1, que predispone a algunas personas a la hipotensión
ortostática, pero carece de la potencia necesaria para producir priapismo.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Con la nefazodona se puede tratar con eficacia la depresión mayor. La dosis eficaz usual
es de 300-600 mg/día. Si se compara directamente con los ISRS, resulta menos probable
que inhiba el orgasmo o que disminuya el deseo sexual. También sirve para tratar con
eficacia el trastorno de pánico y el pánico concomitante a la depresión o síntomas
depresivos, el trastorno de ansiedad gene-ralizado y el trastorno disfórico premenstrual, y

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para el tratamiento del dolor crónico. No consigue tratar con eficacia el trastorno
obsesivo-compulsivo. La nefazodona incrementa el movimiento rápido del ojo (REM)
durante el sueño e incrementa su continuidad. También se utiliza para los pacientes con
un trastorno por estrés postraumático y síndrome de cansancio crónico. Igualmente,
puede resultar eficaz en los pacientes resistentes al tratamiento con otros antidepresivos.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Las razones más habituales para suspender definitivamente el uso de la nefazodona son
sedación, náuseas, mareos, insomnio, debilidad y agitación. Muchos pacientes no
describen ningún efecto secundario específico, sino una vaga impresión de sentirse
medicados. Este fármaco también provoca rastros visuales, en que los pacientes ven una
imagen persistente cuando miran objetos en movimiento, o cuando mueven la cabeza
con rapidez.
Algunos pacientes tratados con nefazodona experimentan una disminución de la
presión arterial que provocará episodios de hipotensión postural. Por lo tanto, hay que
utilizarla con precaución en las personas con afecciones cardíacas subyacentes o con
antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque cardíaco, deshidratación o
hipovolemia, o en las personas que se están tratando con hipotensores. Los pacientes que
cambien de los ISRS a la nefazodona podrían sufrir un incremento de los efectos
secundarios, posiblemente porque la nefazodona no protege contra los síntomas de
abstinencia de los ISRS. Uno de sus metabolitos, la mCPP, a veces acaba intensificando
estos síntomas de suspensión definitiva.
Los efectos de la nefazodona en las gestantes todavía no se conocen tan bien como
los de los ISRS. Por lo tanto, se utilizará durante el embarazo sólo si el beneficio
potencial para la madre supera los posibles riesgos para el feto. No se sabe si aparecerá
en la leche materna humana, por lo que las madres lactantes la deben tomar con
precaución. La dosis de nefazodona debe disminuirse en las personas con una
insuficiencia hepática grave, pero no hay que realizar ningún ajuste para las personas con
insuficiencia renal (tabla 22-1).

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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS E INTERFERENCIAS DE

LABORATORIO
La nefazodona no se debe administrar a la vez que los IMAO. Además, presenta
interacciones farmacológicas particulares con las triazolobenzodiazepinas triazolam y
alprazolam debido a que inhibe el citocromo P450 3A4. Es posible que se eleve la
concentración de cada uno de estos fármacos después de la administración de la
nefazodona, pero la concentración de esta no suele verse afectada. Cuando se
administran a la vez que la nefazodona, la dosis de triazolam se debe disminuir un 75 %
y la del alprazolam, un 50 %.
La nefazodona podría ralentizar el metabolismo de la digoxina; por consiguiente, hay
que vigilar cuidadosamente la concentración de esta última en las personas que toman
ambos fármacos. También enlentece el metabolismo del haloperidol, por lo que se debe
reducir la dosis de este en las personas que toman ambos fármacos. La adición de la
nefazodona también podría empeorar los efectos adversos del litio.
No se conocen interferencias de laboratorio debidas a la nefazodona.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

La nefazodona está disponible en comprimidos sin ranura de 50, 200 y 250 mg y
comprimidos ranurados de 100 y 150 mg. La dosis inicial recomendada es de 100 mg
dos veces al día, pero se suelen tolerar mejor 50 mg dos veces al día, en especial si se
trata de ancianos. Para limitar el desarrollo de los efectos adversos, se debe aumentar
lentamente la dosis en incrementos de 100-200 mg/día a intervalos de no menos de 1

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semana por incremento. La dosis óptima es de 300-600 mg/día en dos dosis divididas.
Sin embargo, en algunos estudios se describe que la nefazodona resulta eficaz cuando se
toma una vez al día, sobre todo al acostarse. Los ancianos deben recibir dosis de
aproximadamente dos tercios de las dosis no geriátricas usuales, con un máximo de 400
mg/día. Al igual que con otros antidepresivos, el beneficio clínico de la nefazodona suele
aparecer después de 2 a 4 semanas de tratamiento. Las pacientes con el síndrome
premenstrual se tratan con una dosis flexible de en torno a unos 250 mg/día.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Nefazodone», apartado 31-
23, pág. 3164, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Los opioides de los que se suele abusar con frecuencia son la heroína, la hidromorfona,
la codeína, la petidina, la oxicodona y la hidrocodona. Se sabe desde hace tiempo que
después del uso regular e ininterrumpido de los opioides podría manifestarse un síndrome
de dependencia, que incluiría el consumo inadaptado, alteraciones funcionales, síntomas
de abstinencia, y tolerancia. La prevalencia del uso, abuso y dependencia de los opioides,
en particular los de venta con receta, ha crecido en los últimos años. La continua
dependencia de los opioides trae consigo varios desenlaces negativos, entre ellos,
mortalidad prematura, mayor tasa de hepatitis, de infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), de enfermedades de transmisión sexual y de otros
problemas de salud, así como de participación en actos delictivos. Si un individuo
presenta una dependencia psicológica de los opioides, su retirada total o la disminución
de la cantidad consumida conduce a menudo a la aparición de un síndrome de
abstinencia de opioides. Los signos y síntomas físicos que se manifiestan con frecuencia
son sudoración, piloerección, bostezos, rinorrea, estornudos, lagrimeo, midriasis,
náuseas, vómitos, calambres abdominales, diarrea, temblores, dolores o calambres
musculares, agitación, disforia, fiebre y alteraciones del sueño. Aunque la abstinencia de
opioides no se considere que traiga consigo ningún riesgo de muerte, es muy incómoda
desde los puntos de vista físico y subjetivo, de tal forma que los adictos continúan
tomando opioides para evitar el síndrome de abstinencia.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
La metadona y la buprenorfina se absorben rápidamente en el tubo digestivo. El
metabolismo hepático de primer paso afecta significativamente a la biodisponibilidad de
estos fármacos, pero de maneras muy diferentes. En el caso de la metadona, las enzimas
hepáticas reducen la biodisponibilidad de una dosis oral a casi la mitad, un efecto que se
trata fácilmente con ajustes de la dosis.
En el caso de la buprenorfina, el metabolismo intestinal y hepático de primer paso
elimina la biodisponibilidad oral casi completamente. Cuando se utiliza para la
desintoxicación de opioides, la buprenorfina se toma por vía sublingual en una
formulación líquida o en comprimidos.
La concentración máxima en el plasma para la metadona oral se alcanza en 2-6 h y la

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semivida en el plasma comienza a las 4-6 h en las personas sin contacto previo con los
opioides, y llega a 24-36 h después de una dosificación continua de algún tipo de opioide.
La mayor parte de la metadona se une a las proteínas y se equilibra ampliamente por
todo el cuerpo, lo que garantiza que su concentración plasmática en equilibrio
estacionario variará poco después de cada dosis.
La eliminación de la dosificación sublingual de buprenorfina se produce en dos fases:
una fase inicial con una semivida de 3-5 h y una fase terminal con una semivida de más
de 24 h. La buprenorfina se disocia lentamente de su sitio de fijación al receptor, lo que
permite una pauta posológica en días alternos.
La metadona actúa como agonista puro sobre los receptores de opioides μ y tiene una
actividad agonista y antagonista despreciable sobre los receptores de opioides κ o δ. La
buprenorfina es un agonista parcial de los receptores μ, un potente antagonista de los
receptores κ y ni agonista ni antagonista de los receptores δ.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Metadona
Se utiliza para la desintoxicación a corto plazo (de 7 a 30 días), a largo plazo (hasta 180
días) y para el mantenimiento (tratamiento de más de 180 días) de las personas con
dependencia de opioides. Para estos propósitos, sólo se puede conseguir en determinados
ambulatorios incluidos en los programas de tratamiento de mantenimiento con metadona,
en los hospitales y en las cárceles. La metadona es un fármaco de la Lista II, lo que
significa que su administración está estrechamente regulada por leyes y normativas
federales específicas.
La incorporación en un programa de metadona reduce el riesgo de muerte en un 70%;
disminuye el consumo ilícito de opioides y de otras drogas; reduce la actividad delictiva;
disminuye el riesgo de enfermedades infecciosas de todo tipo, principalmente por el VIH
y por los virus de las hepatitis B y C; y, en las mujeres embarazadas, reduce el riesgo de
morbimortalidad fetal y neonatal. Resulta muy habitual que el mantenimiento con
metadona tenga que administrarse toda la vida.
Algunos programas de tratamiento de la dependencia de opioides utilizan un protocolo
de desintoxicación por etapas en el que un heroinómano primero se cambia a la
metadona, un agonista fuerte; luego a la brupenorfina, un agonis ta más débil; y
finalmente se entra en fase de mantenimiento con un antago nista del receptor de
opioides, como la naltrexona. Esta estrategia disminuye al mínimo la aparición de los
efectos de abstinencia de opioides que, en caso de que aparezcan, se mitigan con
clonidina. No obstante, el cumplimiento del tratamiento con el antagonista del receptor de
opioides es escaso cuando está fuera de las psicoterapias cognitivo-conductuales
intensivas. Por el contrario, el incumplimiento del mantenimiento con metadona precipita
los síntomas de abstinencia de opioides, lo que sirve para reforzar el uso de la metadona
y hace que la psicoterapia cognitivo-conductual no resulte tan esencial. Por consiguiente,
algunos antiguos heroinómanos integrados socialmente y bien motivados son capaces de

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utilizar la metadona durante años sin participar en ningún programa de apoyo psicosocial.
La agrupación de los datos de muchos artículos indica que la metadona resulta muy
eficaz cuando se toman dosis de más de 60 mg/día. Los efectos analgésicos de la
metadona se utilizan a veces para tratar el dolor crónico cuando los fármacos menos
adictivos se muestran ineficaces.
Embarazo. El mantenimiento con metadona, combinado con servicios psicosociales
eficaces y la vigilancia obstétrica regular, mejora significativamente los resultados de las
heroinómanas respecto al embarazo, al parto y al recién nacido. La incorporación de
heroinómanas embarazadas en tal programa de mantenimiento reduce el riesgo de
desnutrición, de infección, de parto prematuro, de aborto espontáneo, de preeclampsia,
de eclampsia, de desprendimiento prematuro de la placenta y de tromboflebitis
septicémica.
La dosis de metadona durante el embarazo debe ser la más baja que resulte eficaz, y
no se debe retirar durante este período. Este fármaco se metaboliza con más rapidez en
el tercer trimestre, lo que quizá implique administrar dosis mayores. Para evitar que la
concentración plasmática máxima tras la dosis provoque sedación, se administrará la
dosis diaria en dos partes independientes durante el tercer trimestre. No se conocen
efectos teratógenos por tratamiento con metadona.
Síntomas de abstinencia de la metadona en el recién nacido. Los temblores, los
gritos penetrantes, el incremento del tono y la actividad musculares, la dificultad para
comer y dormir, el moteado, los bostezos, la transpiración y la excoriación cutánea son
síntomas de abstinencia frecuentes en los recién nacidos. También pueden producirse
convulsiones que requieren un tratamiento agresivo con antiepilépticos. En los recién
nacidos, los síntomas de abstinencia quizá tarden en aparecer y duren mucho tiempo
debido a la inmadurez de su metabolismo hepático. A las mujeres que toman metadona a
veces se les aconseja que inicien la lactancia para ir retirando suavemente al bebé de la
dependencia del fármaco, pero sin dar de mamar mientras tomen todavía metadona.

Buprenorfina
Los efectos analgésicos de la buprenorfina a veces se utilizan para el tratamiento del
dolor crónico cuando los fármacos menos adictivos resultan ineficaces. Como la
buprenorfina es un agonista más bien parcial del receptor μ, y es un antagonista débil del
receptor , produce un síndrome de abstinencia más leve y tiene un margen más amplio
de inocuidad que los compuestos completamente agonistas del receptor μ que se suelen
utilizar para el tratamiento. La buprenorfina tiene un efecto techo más allá del cual
cualquier incremento de la dosis prolonga la duración de la acción del fármaco sin
incrementar más el efecto agonista. Por todo ello, posee un perfil clínico muy inocuo,
con escasa insuficiencia respiratoria, con lo que disminuye la probabilidad de una
sobredosis mortal. Tiene la capacidad de provocar los efectos secundarios típicos que
traen consigo los opioides: sedación, náuseas y vómitos, estreñimiento, mareos, cefaleas
y sudoración.

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Para reducir la probabilidad de que aparezca buprenorfinomanía por vía intravenosa,

se administra una politerapia de buprenorfina con el estupefaciente antagonista naloxona
por administración sublingual. Dado que la naloxona se absorbe mal por vía sublingual,
cuando la politerapia se toma por esta vía no hay efecto de la naloxona sobre la eficacia
de la buprenorfina. Si una persona con dependencia de opioides se inyecta el
medicamento politerápico, la naloxona precipita una reacción de abstinencia, con lo que
se reduce la probabilidad de inyectarse ilícitamente la preparación sublingual.
La inducción y la estabilización de un paciente con buprenorfina son análogas a la
inducción y la estabilización de un paciente con metadona, salvo en que, al ser un
agonista parcial, la buprenorfina es capaz de precipitar la abstinencia en los pacientes que
estaban tomando recientemente opioides totalmente agonistas. Por lo tanto, antes de
comenzar con la buprenorfina, un paciente de be dejar de tomar opioides de acción
rápida durante 12-24 h, y dejar de tomar opioides de acción prolongada tales como la
metadona durante 24-48 h o más. Antes de comenzar con la buprenorfina, el médico
debe evaluar clínicamente al paciente y confirmar que la abstinencia de opioides es de
leve a moderada, con unos signos de abstinencia objetivos fácilmente observables.
En la mayoría de los casos, se administrará entonces una dosis relativamente baja de
buprenorfina (de 2-4 mg) con dosis adicionales en 1-2 h si persisten los signos de
abstinencia. El objetivo de las primeras 24 h consiste en suprimir los signos y síntomas
de abstinencia, y la dosis total de 24 h con la que se consigue oscilará entre 2 mg y 16
mg el primer día. Los días posteriores habrá que ajustar la dosis por incremento o
disminución para resolver totalmente la abstinencia y, al igual que con la metadona, para
eliminar los deseos compulsivos de su consumo, para la tolerancia adecuada que impida
que se refuerce uso de otros opioides y, finalmente, para la abstinencia de otros opioides
mientras se minimizan los efectos secundarios. Los estudios de intervalo de dosis han
demostrado que las dosis de 6-16 mg/día de buprenorfina producen mejores resultados
del tratamiento que las dosis menores (1-4 mg). Algunas veces, los pacientes parecen
necesitar dosis por encima de 16 mg/día, aunque no hay pruebas de que las dosis más
allá de 32 mg/día produzcan algún beneficio. Para el tratamiento de la dependencia de
opioides, una dosis de unos 4 mg de buprenorfina sublingual equivale a una dosis diaria
de 40 mg de metadona oral. También se ha demostrado que para suprimir los síntomas
de la abstinencia de opioides en las personas con dependencia, la administración diaria,
en días alternos o tres veces a la semana resultan equivalentes. Se recomienda el
comprimido politerápico para la mayoría de los propósitos clínicos, como la inducción y
el mantenimiento. La monoterapia de buprenorfina se debe reservar para las
embarazadas o para quienes se sabe que presentarán una reacción anafiláctica a la
naloxona.
Se están investigando nuevas formas de administración de la buprenorfina, entre ellas
el parche cutáneo transdérmico, la inyección intramuscular de liberación prolongada, que
genera una concentración plasmática terapéutica durante varias semanas, y los implantes
subcutáneos, que pueden proporcionar la concentración plasmática terapéutica durante 6
meses. Los dos últimos sistemas de administración eliminarían la necesidad de tomar el

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medicamento todos los días, además de eliminar casi por completo el riesgo de
incumplimiento.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos más habituales de los agonistas del receptor de opioides son
desvanecimiento, mareos, sedación, náuseas, estreñimiento, vómitos, transpiración,
aumento de peso, disminución de la libido, inhibición del orgasmo, e insomnio o sueño
irregular. Los agonistas del receptor de opioides son capaces de inducir tolerancia, así
como producir una dependencia fisiológica y psicológica. La depresión, la sedación, la
euforia, la disforia, la agitación y las convulsiones son otros posibles efectos adversos
sobre el sistema nervioso central (SNC). Los delirios aparecen muy rara vez. Los efectos
adversos ocasionales ajenos al SNC son edema periférico, iscuria, exantema, artralgia,
xerostomía, anorexia, espasmo de las vías biliares, bradicardia, hipotensión,
hipoventilación, síncope, actividad similar a la de la hormona antidiurética, prurito,
urticaria y alteraciones de la vista. Las irregularidades menstruales son habituales en las
mujeres, en especial durante los primeros 6 meses de su uso. También se han observado
diferentes índices endocrinos anormales de poca relevancia clínica.
La mayor parte de las personas desarrollan tolerancia a los efectos adversos
farmacológicos de los agonistas de opioides durante el mantenimiento a largo plazo y
experimentan relativamente pocos efectos adversos después del período de inducción.

Sobredosis
Los efectos agudos de la sobredosis de agonistas del receptor de opioides son sedación,
hipotensión, bradicardia, hipotermia, supresión respiratoria, miosis y disminución de la
motilidad digestiva. Los efectos intensos son coma, parada cardíaca, shock y muerte. El
riesgo de sobredosis es elevadísimo en la etapa de inducción del tratamiento y en los
metabolizadores lentos del fármaco debido a una insuficiencia hepática previa. Las
muertes se produjeron durante la primera semana de inducción con dosis de metadona de
sólo 50-60 mg/día.
El riesgo de sobredosis con la buprenorfina es menor que con la metadona. Sin
embargo, se han producido muertes debido al consumo de buprenorfina en politerapia
con benzodiazepinas.

Síntomas de abstinencia
Cuando se deja de consumir metadona repentinamente, los síntomas de abstinencia
aparecerán al cabo de 3 a 4 días, y suelen alcanzar la intensidad máxima el sexto día. Los
síntomas de abstinencia son debilidad, ansiedad, anorexia, insomnio, gastralgia, cefaleas,
sudoración y episodios rápidos de frío y calor, que suelen desaparecer al cabo de 2
semanas. Sin embargo, es posible que un síndrome prolongado de abstinencia de
metadona incluya inquietud e insomnio.
Los síntomas de abstinencia asociados a la buprenorfina son similares a los causados

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por la metadona, pero menos marcados. En particular, la buprenorfina a veces se utiliza

para facilitar la transición de la metadona a los antagonistas del receptor de opioides o a
la abstinencia, debido a que su suspensión definitiva conlleva una reacción de abstinencia
relativamente leve.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los agonistas del receptor de opioides potencian los efectos depresores sobre el SNC del
alcohol, de los barbitúricos, de las benzodiazepinas, de otros opioides, de los antagonistas
poco potentes del receptor de la dopamina, de los fármacos tricíclicos y tetracíclicos, y
de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Los fármacos carbamazepina y
fenitoína, los barbitúricos, la rifampicina y el alcoholismo prolongado pueden inducir las
enzimas hepáticas, lo que puede disminuir la concentración plasmática de la metadona o
de la buprenorfina y, por consiguiente, precipitar los síntomas de abstinencia. Por el
contrario, la inducción de las enzimas hepáticas puede aumentar la concentración
plasmática de los metabolitos activos del levacetilmetadol y provocar la intoxicación.
Los síntomas agudos de la abstinencia de opioides se pueden acelerar en las personas
con tratamiento de mantenimiento de metadona que toman antagonistas puros del
receptor de opioides, como la naltrexona, el nalmefeno y la naloxona; agonistas parciales
como la buprenorfina; o agonistas-antagonistas mixtos, como la pentazocina. Estos
síntomas se pueden mitigar con clonidina, con una benzodiazepina, o con ambos.
La inhibición competitiva del metabolismo de la metadona o de la buprenorfina
después de tomar alcohol durante poco tiempo, o la administración de cimetidina,
eritromicina, ketoconazol, fluoxetina, fluvoxamina, loratadina, quinidina y alprazolam
pueden elevar la concentración plasmática de la metadona o de la buprenorfina, o
prolongar la duración de su acción. Los fármacos que alcalinicen la orina pueden reducir
la excreción de metadona.
El mantenimiento con metadona también puede incrementar la concentración
plasmática de desipramina y fluvoxamina. El uso de metadona podría aumentar la
concentración de zidovudina, lo que incrementa la posibilidad de toxicidad de zidovudina
en las dosis estándares. Además, los estudios con microsomas hepáticos humanos in
vitro demuestran que la desmetilación de la metadona se ve inhibida competitivamente
por varios inhibidores de las proteasas, incluidos el ritonavir, el indinavir y el saquinavir.
Se desconoce la importancia clínica de este hallazgo.
Las interacciones farmacológicas mortales con los IMAO están asociadas al uso de los
opioides fentanilo y petidina, pero no con el uso de la metadona ni del levacetilmetadol ni
de la buprenorfina.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
La metadona y la buprenorfina se pueden analizar por separado en los análisis
toxicológicos de orina para distinguirlas de los otros opioides. No se conocen
interferencias de laboratorio debidas al uso de la metadona ni de la buprenorfina.

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DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

Metadona
La metadona se suministra en comprimidos ranurados dispersables de 5, 10 y 40 mg;
comprimidos desleíbles ranurados de 40 mg; disoluciones de 5 mg/5 ml, 10 mg/5 ml y 10
mg/ml; y una forma parenteral de 10 mg/ml. En los programas de mantenimiento, la
metadona se suele disolver en agua o zumo, y se observa directamente la administración
de la dosis para asegurarse del cumplimiento. Para inducir la desintoxicación de opioides,
una dosis inicial de metadona de 15-20 mg normalmente suprimirá el deseo compulsivo y
los síntomas de abstinencia. Sin embargo, algunos individuos podrían requerir hasta 40
mg/día en una dosis única o en varias dosis. Conviene evitar las dosis más elevadas
durante la inducción del tratamiento para reducir el riesgo de toxicidad aguda por
sobredosis.
Durante varias semanas se debe elevar la dosis hasta al menos 70 mg/día. La dosis
máxima suele ser de 120 mg/día, y las dosis más elevadas requieren la autorización
previa de los organismos sanitarios de control. Las dosis por encima de 60 mg/día traen
consigo una abstinencia mucho más completa del uso de drogas opioides que las dosis
menores.
La duración del tratamiento no se debe fijar por adelantado, sino que se basará en la
respuesta a este y en la evaluación de los factores psicosociales. Todos los estudios de los
programas de mantenimiento de metadona respaldan que el tratamiento a largo plazo (es
decir, varios años) es más eficaz que los programas a corto plazo (es decir, menos de 1
año) a la hora de prevenir la recaída en el abuso de opioides. Sin embargo, en la práctica
real, muy pocos programas permitidos por las pólizas de seguros o autorizados por las
aseguradoras llegan a los 6 meses de tratamiento de mantenimiento continuado. Además,
algunos programas realmente alientan la abstinencia de la metadona en menos de 6 meses
después de la inducción. Esto se concibió realmente mal, porque más del 80 % de las
personas que terminan el tratamiento de mantenimiento de metadona volverán a
consumir drogas al cabo de 2 años. En los programas que ofrecen tratamientos de
mantenimiento y de abstinencia, la gran mayoría de participantes se incorporan al
tratamiento de mantenimiento.

Buprenorfina
La buprenorfina se suministra en solución de 0,3 mg/ml en ampollas de 1 ml. Se utilizan
formulaciones de comprimidos sublinguales de buprenorfina sola o con politerapia de
buprenorfina y naloxona en una proporción de 4:1 para el tratamiento de mantenimiento
de opioides. La buprenorfina no se utiliza para la desintoxicación de opioides a corto
plazo. Las dosis de mantenimiento de 8-16 mg tres veces a la semana reducen con
eficacia el consumo de heroína. Los médicos deben estar formados y acreditados para
llevar a cabo este tratamiento en su consulta privada. En Estados Unidos hay una serie
de programas de formación autorizados.

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Para una explicación más detallada de este tema, véase «Opioid Receptor Agonists:
Metha-done, and Buprenorphine», apartado 31-24, pág. 3171, en la novena edición de
Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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La naltrexona es un antagonista de los opioides que se sintetizó en 1965 y muestra

ventajas respecto a los primeros, entre ellos la ciclazocina, la nalorfina y la naloxona. La
naltrexona tenía una semivida relativamente larga, era eficaz por vía oral, no conllevaba
disforia y se podía administrar una vez al día. Mientras que los primeros antagonistas
opioideos, sobre todo la naloxona, se utilizaban para reducir la sobredosis de opioides, la
naltrexona era adecuada para prevenir la recaída en el consumo de opioides en los
desintoxicados de la adicción a ellos. En 1984 se autorizó el uso de la naltrexona para
bloquear los efectos de los opiáceos administrados por vía exógena a los desintoxicados.
Desde entonces se ha intentado tratar con ella numerosos trastornos psiquiátricos, como
los trastornos de la alimentación, autismo, comportamiento autolesivo, cocainomanía,
ludopa tía y alcoholismo. En 1994 se autorizó su uso para el tratamiento del alcoholismo.
También están disponibles formulaciones genéricas. En 2006 se aprobó una suspensión
de liberación prolongada inyectable de una vez cada mes. El nalmefeno está indicado
para la reversión completa o parcial de los efectos de los opioides y para el tratamiento
de la sobredosis de éstos, tanto conocida como sospechada. En algunos países, pero no
en Estados Unidos, se comercializa una formulación oral.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los antagonistas orales del receptor de los opioides se absorben rápidamente en el tubo
digestivo, pero debido al metabolismo hepático de primer paso, sólo llega a la circulación
sistémica sin modificar el 60 % de las dosis de naltrexona y el 40-50 % de las de
nalmefeno. La concentración máxima de la naltrexona y de su metabolito activo, el 6-β-
naltrexol, se alcanza al cabo de 1 h de la ingestión. Su semivida es de 1-3 h y la del 6-β-
naltrexol, de 13 h. La concentración máxima del nalmefeno se alcanza al cabo de
aproximadamente 1-2 h, y su semivida es de 8-10 h. Desde el punto de vista clínico, una
dosis única de naltrexona bloquea con eficacia durante 72 h los efectos gratificantes de
los opioides. Pueden quedar pequeñas cantidades de 6-β-naltrexol hasta 125 h tras una
dosis única.
La naltrexona y el nalmefeno son antagonistas competitivos de los receptores de
opioides. La farmacología de estos receptores permite comprender por qué provocan
distintos efectos adversos. Los receptores de opioides del organismo están clasificados
farmacológicamente como μ, κ o δ. Mientras que se cree que la activación de los

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receptores κ y δ refuerza en el sistema nervioso central la opiomanía y el alcoholismo, la

activación de los receptores μ está más asociada a los efectos antieméticos centrales y
periféricos. Dado que la naltrexona es un antagonista relativamente débil de los
receptores κ y δ, y un potente antagonista del receptor μ, las dosis que reducen con
eficacia la opiomanía y el alcoholismo también bloquean los receptores μ y, por lo tanto,
pueden provocar náuseas. Por el contrario, el nalmefeno es un antagonista equipotente
de los tres tipos de receptores de opioides, y las dosis que reducen con eficacia el
consumo de alcohol y de opioides no presentan ningún efecto sobre los receptores μ. Por
tanto, desde el punto de vista clínico, comporta pocos efectos adversos para el aparato
digestivo. La naloxona tiene más afinidad por el receptor μ, pero es un antagonista
competitivo de los receptores μ, κ y δ.
Mientras que los efectos de los antagonistas del receptor de opioides sobre la
opiomanía se explican fácilmente en términos de inhibición competitiva, el origen de
estos efectos sobre el alcoholismo resulta menos obvio y es probable que esté
relacionado con el hecho de que el deseo de tomar alcohol y los efectos de su consumo
están regulados por varios sistemas de neurotransmisores, tanto opioideos como no
opioideos.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
La politerapia con un programa de psicoterapia cognitivo-conductual más el uso de los
antagonistas del receptor de opioides es más exitosa que sólo una de las dos medidas. La
naltrexona se utiliza como prueba de detección para asegurarse de que el paciente está
libre de opioides antes de inducir el tratamiento con naltrexona (v. prueba de exposición a
la naloxona en la pág. 184).

Dependencia de opioides
A los pacientes en programas de desintoxicación se les suelen retirar los agonistas
potentes de los opioides, como la heroína, durante días o semanas, en los cuales los
efectos adrenérgicos de abstinencia que aparecen se tratan con clonidina a medida que es
necesario. A veces se utiliza un protocolo en serie en el que los agonistas potentes se
reemplazan poco a poco por otros más débiles, luego por una mezcla de agonistas-
antagonistas y, finalmente, por antagonistas puros. Por ejemplo, a un heroinómano se le
cambiaría primero al agonista más débil metadona, luego al agonista parcial buprenorfina
o al acetato de levacetilmetadol (ORLAAM, conocido com LAAM) y, finalmente, tras un
período de lavado de 7 a 10 días, a un antagonista puro, como la naltrexona o el
nalmefeno. Sin embargo, incluso con la desintoxicación gradual, algunas personas
continúan experimentando efectos adversos leves o síntomas de abstinencia de opioides
las primeras semanas del tratamiento con naltrexona.
A medida que se reduce la potencia del agonista del receptor de opioides, lo hacen las
consecuencias adversas de suspender definitivamente el fármaco. Por lo tanto, dado que
no hay impedimentos farmacológicos para la suspensión definitiva de éstos fármacos, el
entorno social y la frecuente psicoterapia cognitivo-conductual se convierten en factores

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muy importantes que apoyan la abstinencia continua. Como suelen aparecer síntomas
adversos que se toleran mal, la mayoría de las personas no se incorporan
simultáneamente en un programa cognitivo-conductual y dejan de tomar los antagonistas
del receptor de opioides en menos de 3 meses. El cumplimiento también aumenta con la
administración de un tratamiento con dichos fármacos si el paciente participa en un
programa de referencia bien concebido.
Los obstáculos para el cumplimiento deben ser un foco central del tratamiento. Si una
persona con antecedentes de adicción a opioides deja de tomar un antagonista puro del
receptor de opioides, su riesgo de recaída es muy elevado, porque la reintroducción de
un agonista potente de opioides produciría una recompensa subjetiva «alta». En cambio,
quienes lo cumplen no manifiestan tolerancia a los beneficios terapéuticos de la
naltrexona, incluso aunque se administre durante 1 año o más. Se suelen sufrir varias
recidivas y remisiones antes de conseguir la abstinencia prolongada.
A quienes toman antagonistas de los receptores de opioides se les debe advertir que
dosis bastante altas de agonistas de opioides pueden vencer el antagonismo de la
naltrexona o del nalmefeno, lo que conduciría a un grado peligroso e impredecible de
activación del receptor (v. «Precauciones y reacciones adversas»).

Desintoxicación rápida
Para evitar los 7 a 10 días de abstinencia de opioides que suelen recomendarse antes de
usar antagonistas del receptor de opioides, se han desarrollado protocolos de
desintoxicación rápida. La administración continua y complementaria de clonidina –para
reducir los síntomas de abstinencia adrenérgicos– y de benzodiazepinas, como el
oxazepam –para reducir los espasmos musculares y el insomnio–, permite que se puedan
usar antagonistas del receptor de opioides por vía oral durante el primer día de la
suspensión de estos fármacos. Por consiguiente, la desintoxicación puede completarse en
menos de 48-72 h, para entonces iniciar el mantenimiento con el antagonista del receptor
de opioides. El primer día se podrían experimentar síntomas de abstinencia
moderadamente intensos, pero luego decrecerán rápidamente.
Debido al posible efecto hipotensor de la clonidina, las primeras 8 h debe vigilarse la
presión arterial de las personas en desintoxicación rápida. Por lo tanto, las consultas de
desintoxicación rápida de los ambulatorios deben estar bien equipadas para la atención de
urgencias.
La principal ventaja de este tipo de desintoxicación es que la transición del abuso de
opioides al tratamiento de mantenimiento tiene lugar en tan sólo 2 o 3 días. Al finalizar la
desintoxicación en tan poco tiempo, disminuye al mínimo el riesgo de recaída en el abuso
de opioides durante la desintoxicación.

Alcoholismo
Los antagonistas del receptor de opioides también se utilizan como complemento en las
psicoterapias cognitivo-conductuales para el tratamiento del alcoholismo. Estos fármacos

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reducen el deseo compulsivo y el consumo de alcohol, y mitigan la intensidad de las

recidivas. El riesgo de recaer en el alcoholismo serio atribuible a emplear solamente la
psicoterapia cognitivo-conductual se puede reducir a la mitad con el uso concomitante de
estos antagonistas.
El nalmefeno, un nuevo fármaco, tiene un conjunto de posibles ventajas
farmacológicas y clínicas respecto a su predecesor, la naltrexona, para el tratamiento de
la dependencia del alcohol. Mientras que la naltrexona puede provocar la elevación
reversible de las transaminasas en quienes toman unas dosis de 300 mg/día (que es seis
veces la dosis recomendada para el tratamiento del alcoholismo y de la dependencia de
opioides [50 mg/día]), el nalmefeno no se ha asociado a ninguna hepatotoxicidad. Del 10
% al 15 % de las personas dejan de tomar las dosis clínicamente eficaces de naltrexona
debido a los efectos adversos, sobre todo las náuseas. Por el contrario, es raro que se
suspenda el nalmefeno debido a algún acontecimiento adverso con la dosis clínicamente
eficaz de 20 mg/día y en el intervalo del 10 % de las dosis excesivas –es decir, 80
mg/día–. Debido a su perfil farmacocinético, una determinada dosis de nalmefeno
también tendrá un efecto más prolongado que la naltrexona como antagonista de los
opioides.
La eficacia de los antagonistas del receptor de opioides para reducir el deseo
compulsivo de alcohol podría aumentarse con un inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina, aunque se necesitan datos de estudios importantes.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Dado que los antagonistas del receptor de opioides se utilizan para mantener un estado
sin fármacos tras la desintoxicación de estas drogas, se debe tener mucho cuidado al
asegurarse de que el período de lavado transcurrirá –al menos 5 días para un opioide de
acción rápida como la heroína y al menos 10 días para los opioides de acción prolongada
como la metadona– entre la última dosis de opioides y la primera de un antagonista del
receptor de opioides. El estado libre de opioides debe determinarse por la información del
propio paciente y los análisis toxicológicos de orina. Si se duda sobre la presencia de
opioides en el organismo a pesar de un resultado negativo en la orina, se realizará una
prueba de exposición a la naloxona. La utilidad de esta exposición se debe a que su
antagonismo de opioides dura menos de 1 h, pero los de la naltrexona y el nalmefeno
pueden durar más de 24 h. Por lo tanto, cualquier efecto de abstinencia desencadenado
por la naloxona durará relativamente poco (v. «Dosificación y directrices clínicas»). Los
síntomas de la abstinencia repentina de opioides son deseo compulsivo, sensación de
cambio de temperatura, dolor musculoesquelético y gastralgia. Los signos de la
abstinencia de opioides son confusión, somnolencia, vómitos y diarrea. La naltrexona y el
nalmefeno no se deben tomar si la infusión de naloxona provoca algún signo de
abstinencia de opioides, excepto como parte de un protocolo de desintoxicación rápida.
Hasta un 10 % de los que toman antagonistas del receptor de opioides suelen verse
afectados por un conjunto de efectos adversos que se parecen a un síndrome de
abstinencia rudimentario. Hasta el 15 % de los que toman naltrexona pueden

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experimentar dolor abdominal, calambres, náuseas y vómitos, que podrían limitarse al

dividir la dosis transitoriamente a la mitad o al alterar el tiempo de administración. Los
efectos adversos sobre el sistema nervioso central debidos a la naltrexona, que
experimentan hasta el 10 % de las personas, son cefaleas, astenia, insomnio, ansiedad y
nerviosismo. Pueden producirse dolores musculares y de las articulaciones, e incluso
exantemas, en hasta el 10 % de quienes la toman.
La naltrexona a veces provoca toxicidad hepática relacionada con la dosis cuando se
sobrepasan con creces los 50 mg/día; al 20 % de las personas que toman 300 mg/día de
naltrexona les puede subir la concentración plasmática de las transaminasas de 3 a 19
veces por encima del límite normal superior. La lesión hepática producida por este
fármaco es un efecto tóxico relacionado con la dosis y no una reacción idiosincrásica. A
las dosis más bajas de naltrexona que se necesitan para el antagonismo eficaz de los
opioides no suele aparecer la lesión de los hepatocitos. Sin embargo, las dosis de tan sólo
50 mg/día podrían ser hepatotóxicas en las personas con una hepatopatía subyacente,
como los que padecen cirrosis hepática provocada por el alcoholismo crónico. La
concentración plasmática de las transaminasas debe vigilarse cada mes durante los
primeros 6 meses de tratamiento con naltrexona, y después, en función de las sospechas
clínicas. La concentración de las enzimas hepáticas suele regresar a la normalidad
después de la suspensión definitiva del tratamiento con naltrexona.
Si se requiere analgesia mientras una dosis de un antagonista del receptor de opioides
es farmacológicamente activa, deben evitarse los agonistas de opioides en favor de las
benzodiazepinas o de otros analgésicos no opioideos. A las personas que toman
antagonistas del receptor de opioides se les debe informar que una dosis baja de opioides
no tendrá ningún efecto, pero que las dosis más elevadas podrían vencer el bloqueo del
receptor y, de repente, producir síntomas de sobredosis profunda de opioides, con
sedación que, posiblemente, progresará a coma o muerte. El uso estos fármacos está
contraindicado para las personas que están tomando agonistas de opioides, que podrían
estar presentes en pequeñas cantidades en preparaciones antitusígenas y antieméticas no
sujetas a prescripción; para las personas con hepatitis aguda o con insuficiencia hepática,
y para las que son hipersensibles a estos fármacos.
Dado que la naltrexona atraviesa la placenta, los antagonistas del receptor de opioides
deben tomarlos las embarazadas sólo si la necesitad apremiante supera los posibles
riesgos para el feto. Se desconoce si estos fármacos aparecen en la leche materna.
Los antagonistas del receptor de opioides son fármacos relativamente seguros, y la
ingestión de dosis elevadas de éstos debe tratarse con medidas de apoyo combinadas que
intenten disminuir la absorción digestiva.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Ya se han tratado las interacciones farmacológicas de los antagonistas del receptor de
opioides con los agonistas de opioides asociados a la farmacodependencia, con los
antieméticos y con los antitusígenos. Como una gran parte se metaboliza en el hígado, la
naltrexona afectaría a otros fármacos que influyen en la concentración de las enzimas

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hepáticas, o se vería afectada por ellos. Sin embargo, se desconoce la importancia clínica
de estas interacciones.
El disulfiram, potencialmente hepatotóxico, se ha utilizado en ocasiones con
antagonistas del receptor de opioides. Aunque no se observaron efectos adversos, en
estos casos está indicada una vigilancia analítica frecuente. Los antagonistas del receptor
de opioides potencian la sedación que conlleva el uso de la tioridazina, una interacción
que probablemente afecte por igual a todos los antagonistas poco potentes del receptor de
la dopamina.
El nalmefeno intravenoso se ha administrado después de las benzodiazepinas, de los
anestésicos inhalados, de los miorrelajantes y de los antagonistas de los miorrelajantes
administrados en politerapia con anestésicos generales sin provocar reacciones adversas.
Se debe tener cuidado cuando se utilicen juntos el flumazenil y el nalmefeno, porque se
ha demostrado que ambos inducen convulsiones en los estudios preclínicos.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
Podrían obtenerse falsos positivos de opiáceos en la orina con las pruebas menos
específicas, como el inmunoensayo enzimático múltiple (EMIT), dado que la naltrexona
y el nalmefeno son derivados de la oximorfona. La cromatografía líquida de alta presión,
de líquido-gas y en capa fina, utilizada para la detección de opiáceos en orina, no se ve
afectada por la naltrexona.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

Para evitar la precipitación de un síndrome agudo de abstinencia de opioides hay que
asegurarse de que la persona está libre estas sustancias. En un protocolo de
desintoxicación supervisado se iniciarán los antagonistas de opioides una vez
transcurridos al menos 5 días desde la última dosis de opioides de acción rápida, como
heroína, hidromorfona, petidina o morfina, y al menos 10 días desde la última dosis de
opioides de acción más duradera, como la metadona. En los protocolos de
desintoxicación rápida se han utilizado períodos más breves sin opioides. Para confirmar
que se ha completado la desintoxicación de opioides, las pruebas toxicológicas de orina
deben demostrar que no hay metabolitos de opioides. Sin embargo, una persona puede
dar negativo en la prueba de opioides de la orina y seguir teniendo dependencia física de
ellos y, por consiguiente, ser propensa a los efectos de abstinencia provocados por el
antagonista. Por lo tanto, después de una prueba de orina negativa se recomienda una
prueba de exposición con naloxona, a menos que los observadores confirmen de modo
fiable la existencia de un período adecuado de abstinencia de opioides (tabla 24-1).
La dosis inicial de naltrexona para el tratamiento de la dependencia de opioides o del
alcoholismo es de 50 mg/día, que se alcanzará con un incremento gradual, incluso
cuando el resultado de la prueba de exposición a la naloxona sea negativo. Distintas
autoridades comienzan con 5, 10, 12,5 o 25 mg y ajustan la dosis hasta 50 mg durante
un intervalo de 1 h a 2 semanas, mientras vigilan para detectar indicios de abstinencia de
opioides. Cuando se tolera bien una dosis diaria de 50 mg, se pueden promediar durante

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una semana administrando 100 mg en días alternos o 150 mg cada 3 días. Tales pautas a
veces aumentan el cumplimiento. La dosis terapéutica correspondiente del nalmefeno es
de 20 mg/día dividida en dos partes iguales. La titulación gradual del nalmefeno a esta
dosis diaria es probablemente una estrategia atinada, aunque no se dispone de datos
clínicos sobre las estrategias de dosificación.
Para que el cumplimiento sea lo mayor posible, se recomienda observar directamente
la ingestión de cada dosis en una instalación sanitaria o por miembros de la familia, y
realizar análisis de orina al azar en busca de antagonistas del receptor de opioides y sus
metabolitos, así como de etanol o de los metabolitos de opioides. Hay que seguir
administrando antagonistas del receptor de opioides hasta que se considere que la
persona ya no está, desde el punto de vista psicológico, en riesgo de recaer en el abuso
de opioides ni en el alcoholismo. Por lo general, esto requiere al menos 6 meses, pero
puede tardar más, en particular si hay situaciones externas de estrés.

Desintoxicación rápida
La desintoxicación rápida se realiza de forma estándar con naltrexona, aunque se
esperaría que el nalmefeno fuera igualmente eficaz con menos efectos adversos. En los
protocolos de desintoxicación rápida, la persona adicta interrumpe repentinamente el
consumo de opioides y comienza el primer día sin opioides tomando clonidina, 0,2 mg,
por vía oral cada 2 h durante nueve dosis, hasta una dosis máxima de 1,8 mg, vigilando
la presión arterial cada 30-60 min durante las primeras 8 h. La naltrexona, 12,5 mg, se
administra entre 1 h y 3 h después de la primera dosis de clonidina. Para reducir los
calambres musculares y el insomnio posterior, se administra una benzodiazepina de
acción inmediata, como el oxazepam, 30-60 mg, a la vez que la primera dosis de
clonidina, y se vuelve a administrar la mitad de la dosis inicial cada 4-6 h a medida que se
necesite. La dosis diaria máxima del oxazepam no debe exceder los 180 mg. Quien se
someta a la desintoxicación rápida debe volver a casa junto a un acompañante fiable. El
segundo día se administrarán dosis similares de clonidina y la benzodiazepina, pero una
dosis única de naltrexona, 25 mg, que se tomará por la mañana. Las personas
relativamente asintomáticas pueden regresar a casa después de 3-4 h. La administración
de la dosis de mantenimiento diaria de 50 mg de naltrexona se comienza al tercer día, y
la dosis de clonidina y de benzodiazepina se reducen escalonadamente poco a poco
durante 5 a 10 días.

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Para una explicación más detallada de este tema, véase «Opioid Receptor Antagonists:
Naltrexone and Nalmefene», apartado 31-25, pág. 3177, en la novena edición de
Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5), como el sildenafilo, desarrollado en

1998, revolucionaron el tratamiento del principal trastorno sexual que afecta a los
varones: la disfunción eréctil. Desde entonces han entrado en el mercado dos congéneres:
el vardenafilo y el tadalafilo. Todos actúan con un mecanismo similar y han cambiado las
expectativas de las personas sobre el funcionamiento sexual. Aunque están indicados sólo
para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, muy ocasionalmente se ha descrito
que resultaban eficaces en las mujeres. También se han usado indebidamente como
drogas para mejorar el rendimiento sexual. Estos fármacos los han utilizados más de 20
millones de hombres, o quizá más, en todo el mundo.
El desarrollo del sildenafilo proporcionó información importante sobre la fisiología de
la erección. La estimulación sexual provoca la liberación del neurotransmisor óxido
nítrico (NO), que incrementa la síntesis del guanosil-monofosfato cíclico (GMPc), lo que
ocasiona la relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso y permite que la sangre
fluya al interior del pene, dando lugar a turgencia e hinchazón. La concentración de
GMPc está regulada por la enzima PDE-5 que, al inhibirse, incrementa la cantidad de
GMPc y mejora la función eréctil. Dado que la estimulación sexual es necesaria para
liberar el NO, los inhibidores de la PDE-5 no tienen efecto en ausencia de tal
estimulación, un punto importante a tener en cuenta cuando se proporciona información
a los pacientes sobre su uso. Los congéneres vardenafilo y tadalafilo funcionan del
mismo modo, inhibiendo la PDE-5, con lo que se incrementa el GMPc y se mejoran los
efectos vasodilatadores del NO. Por esta razón, estos fármacos a veces se citan como
potenciadores del NO.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Las tres sustancias se absorben con bastante rapidez en el tubo digestivo, y la
concentración plasmática máxima se alcanza al cabo de 30-120 min (60 min de media)
en ayunas. Dada su lipofilia, la ingestión concomitante de una comida rica en grasas
retrasará la velocidad de absorción hasta 60 min y reducirá en un cuarto la concentración
máxima. Estos fármacos se metabolizan principal-mente en el sistema del citocromo 450
(CYP) 3A4, lo que a veces conduce a una serie de interacciones farmacológicas
significativas desde el punto de vista clínico, algunas de las cuales no están
documentadas. Por las heces se excreta el 80 % de la dosis, y otro 13 % se elimina por la
orina. La eliminación se reduce en las personas mayores de 65 años, lo que da lugar a
una concentración plasmática un 40 % más alta que en las personas de 18 a 45 años. La

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eliminación se reduce también en presencia de insuficiencia renal o hepática intensas.

La semivida media del sildenafilo y del vardenafilo es de 3-4 h, y la del tadalafilo es
de casi 18 h. El tadalafilo se puede detectar en el torrente circulatorio 5 días después de
la ingestión, y debido a su prolongada semivida, se comercializa calificándolo de eficaz
durante 36 h (la llamada píldora del fin de semana). El sildenafilo comienza a actuar unos
30 min después de la ingestión en un estómago vacío; el tadalafilo y el vardenafilo actúan
algo más rápido.
Los médicos necesitan ser conscientes del importante hecho clínico siguiente: estos
fármacos por sí mismos no crean una erección. Lo que ocurre en realidad es que el
estado mental de la excitación sexual provocado por la estimulación erótica conducirá
primero a la actividad de los nervios del pene, que entonces liberarán el NO en el cuerpo
cavernoso, lo que finalmente desencadenará la cascada eréctil. La erección resultante se
prolonga gracias a los potenciadores del NO. De esta manera se aprovecha
completamente un estímulo sexual excitante, pero el fármaco no es un sustituto de los
prolegómenos sexuales ni de la excitación emocional.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Las disfunciones eréctiles se han clasificado tradicionalmente como orgánicas, psicógenas
o mixtas. Durante los últimos 20 años, el punto de vista predominante sobre el origen de
la disfunción eréctil ha pasado de las causas psicológicas a las causas orgánicas, como
diabetes mellitus, hipertensión, hipercolesterolemia, tabaquismo, enfermedad vascular
periférica, lesión de la médula espinal o pélvica, intervención quirúrgica pélvica o
abdominal (en especial la cirugía de próstata), esclerosis múltiple, neuropatía periférica y
enfermedad de Parkinson. La disfunción eréctil a menudo la provocan el alcohol, la
nicotina y otras sustancias adictivas, y los fármacos con receta.
Estos fármacos resultan eficaces independientemente de la intensidad inicial de la
disfunción eréctil, de la raza o de la edad. Entre quienes responden al sildenafilo se
encuentran hombres con arteriopatía coronaria, hipertensión, otras enfermedades
cardíacas, vasculopatía periférica, diabetes mellitus, depresión, intervención para injerto
de derivación arterial coronaria, prostatectomía radical, extirpación transuretral de la
próstata, espina bífida y lesión de la médula espinal, así como las personas que toman
antidepresivos, antipsicóticos, hipotensores y diuréticos. No obstante, la tasa de respuesta
es variable.
Se ha descrito que el sildenafilo invierte la anorgasmia masculina provocada por los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Hay casos aislados en los que el
sildenafilo también tiene un efecto terapéutico sobre la inhibición sexual de las mujeres.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Un posible efecto adverso importante que conlleva el uso de estos fármacos es el infarto
de miocardio (IM). La Food and Drug Administration (FDA) diferenció entre el riesgo de
IM provocado directamente por estos fármacos y el provocado por las afecciones

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subyacentes como hipertensión, cardiopatía aterosclerótica, diabetes mellitus y otras

afecciones aterógenas. La FDA concluyó que, cuando se utilizan de acuerdo con la ficha
técnica autorizada, los fármacos no confieren por sí mismos un incremento del riesgo de
muerte. Sin embargo, el coito sexual incrementa la demanda de oxígeno y el estrés del
músculo cardíaco. Por lo tanto, podría verse afectada gravemente la perfusión coronaria,
de resultas de lo cual podría sobrevenir una insuficiencia cardíaca. Por este motivo,
cualquier persona con antecedentes de IM, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal,
hipertensión o diabetes mellitus, o mayor de 70 años, debe comentar la pauta posológica
de estos fármacos con un internista o un cardiólogo. La evaluación cardíaca debe
centrarse específicamente en la tolerancia al ejercicio y el uso de los nitratos.
El uso de los inhibidores de la PDE-5 está contraindicado para las personas que están
tomando alguna formulación con nitratos orgánicos. Igualmente, el nitrato de amilo
(poppers), una sustancia adictiva popular utilizada por los homosexuales para mejorar la
intensidad del orgasmo, no se debe simultanear con ninguno de los fármacos
potenciadores de la erección. La combinación de los nitratos orgánicos y los inhibidores
de la PDE provoca una disminución precipitada de la presión arterial y reduce la
perfusión coronaria hasta el punto de ocasionar un IM y muerte.
Los efectos adversos son dependientes de la dosis y aparecen con más frecuencia con
dosis más altas. Los efectos adversos más frecuentes son cefalea, irritación cutánea y
dolor de estómago. Otros efectos adversos menos corrientes son congestión nasal,
infección de las vías urinarias, vista anormal (con coloración dominante [normalmente
azul], incremento de la sensibilidad a la luz o vista borrosa), diarrea, mareos y exantema.
No se describieron casos de priapismo en los estudios anteriores a la comercialización. El
tratamiento de apoyo está indicado en los casos de sobredosis. El tadalafilo se ha
asociado con dolor muscular y lumbalgia en aproximadamente el 10 % de los pacientes.
Recientemente se han descrito 50 informes y 14 casos verificados de una afección
grave en los hombres que toman sildenafilo, que se denomina neuropatía óptica
isquémica anterior no arterítica. Se trata de una dolencia ocular que hace disminuir el
riego sanguíneo del nervio óptico y da lugar a la pérdida permanente de la vista. Los
primeros síntomas aparecen a las 24 h de uso del sildenafilo e son vista borrosa y cierto
grado de pérdida de la vista. La incidencia de este efecto es muy infrecuente (uno por
cada millón). En los casos descritos, muchos pacientes tenían problemas oculares previos
que podrían incrementar el riesgo, y otros muchos tenían antecedentes de cardiopatía y
diabetes, lo que indicaría una cierta vulnerabilidad de estos hombres al daño endotelial.
Además de los problemas de la vista, en 2010 se advirtió una posible hipoacusia
basándose en 29 incidencias del problema desde la introducción de estos fármacos. La
hipoacusia suele aparecer al cabo de horas o días de utilizar el fármaco y, en algunos
casos, es unilateral y transitoria.
No se dispone de datos de los efectos sobre el desarrollo y sobre el crecimiento de los
fetos humanos, ni sobre cambios morfológicos o funcionales de los testículos. Sin
embargo, dado que estos fármacos no se consideran un tratamiento esencial, no se deben
utilizar durante el embarazo.

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TRATAMIENTO DEL PRIAPISMO

La fenilefrina se ha erigido como el fármaco de elección y el tratamiento de primera línea
contra el priapismo porque actúa como agonista α casi puro y casi sin actividad β. Para el
priapismo de corta duración (menos de 6 h), en especial para el provocado por los
fármacos, se puede inducir la detumescencia mediante una inyección intracavernosa de
fenilefrina. Se debe diluir una mezcla de 1 ampolla de fenilefrina (1 ml/1 000 μg) con
otros 9 ml de disolución salina normal. Con una aguja de calibre 29 se inyectarán de 0,3-
0,5 ml en el cuerpocavernoso, dejando 10-15 min entre las inyecciones. Se deben vigilar
los signos vitales, y se debe aplicar una compresión en el área de la inyección para
ayudar a prevenir la formación de hematomas.
La fenilefrina también se utiliza por vía oral, de 10-20 mg cada 4 h cuando sea
necesario, pero a veces no resulta tan eficaz ni actúa tan rápidamente como la inyección.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La vía principal para metabolizar los modificadores de la PDE-5 depende del CYP 3A4,
y la vía secundaria depende del CYP 2C9. Por consiguiente, los inductores o inhibidores
de estos citocromos alterarán la concentración plasmática y la semivida del sildenafilo.
Por ejemplo, 800 mg de cimetidina, un inhibidor inespecífico de los CYP, incrementa un
56 % la concentración plasmática del sildenafilo, y la eritromicina la incrementa un 182
%. El ketoconazol, el itraconazol y el mibefradil son inhibidores más potentes del CYP
3A4. Por el contrario, la rifampicina, un inductor del CYP 3A4, disminuirá la
concentración plasmática del sildenafilo.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
No se han descrito.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

El sildenafilo está disponible en comprimidos de 25, 50 y 100 mg. Su dosis recomendada
es de 50 mg por vía oral 1 h antes del coito, aunque puede surtir efecto en menos de 30
min. El efecto suele durar unas 4 h, pero en los jóvenes sanos, el efecto puede perdurar
hasta 8-12 h. Basándose en la eficacia y en los efectos adversos, se debe titular la dosis
entre 25 mg y 100 mg. Se recomienda no usar el sildenafilo más de una vez al día. Las
directrices de dosificación en las mujeres, un uso no autorizado, son las mismas que para
los hombres.
El incremento de la concentración plasmática del sildenafilo se puede producir en los
mayores de 65 años y quienes padezcan cirrosis o insuficiencia renal intensa o que tomen
inhibidores del CYP 3A4. En estas circunstancias se debe utilizar una dosis inicial de 25
mg.
Se ha desarrollado una formulación del sildenafilo que está en investigación para su
nebulización nasal que actúa en menos de 5-15 min desde la administración. Se trata de
una formulación muy hidrosoluble que se absorbe rápida y directamente hacia el torrente

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circulatorio. Tal formulación sería más fácil de usar.

El vardenafilo se suministra en comprimidos de 2,5, 5, 10 y 20 mg. La dosis inicial
suele ser de 10 mg tomados con o sin comida aproximadamente 1 h antes de la actividad
sexual. Se puede incrementar la dosis a un máximo de 20 mg o disminuirla a 5 mg
basándose en la eficacia y en los efectos secundarios. La máxima frecuencia de
dosificación es una vez al día. Al igual que con el sildenafilo, hay que ajustar las dosis en
los pacientes con insuficiencia hepática o que estén tomando inhibidores del CYP 3A4.
El tadalafilo está disponible en comprimidos de 2,5, 5 o 20 mg para la administración
oral. Su dosis recomendada es de 10 mg antes de la actividad sexual, que se puede
incrementar a 20 mg o disminuir a 5 mg según la eficacia y los efectos secundarios.
Debido a su larga semivida, probablemente no se debe utilizar más de una vez cada 36 h,
aunque el fabricante menciona que tomar una vez al día la píldora de 2,5 o 5 mg
resultará aceptable para la mayoría de los pacientes. Es preciso guardar la misma cautela
en los pacientes con disfunción hepática y en los que tomen a la vez inhibidores potentes
del CYP 3A4. Al igual que otros inhibidores de la PDE-5, está contraindicado el uso
concomitante de cualquier formulación con nitratos.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Normal Human Sexuality and
Sexual Dysfunctions», apartado 18-1a, pág. 2027, en la novena edición de
Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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En la actualidad están autorizados en Estados Unidos tres inhibidores de la recaptación

de serotonina y noradrenalina (IRSN): la venlafaxina, el succinato de desvenlafaxina
(SDV) y la duloxetina. Un cuarto IRSN, el milnaciprán, disponible en otros países como
antidepresivo, tiene la autorización de la Food and Drug Administration (FDA) como
tratamiento para la fibromialgia. El término IRSN refleja la creencia de que los efectos
terapéuticos de estos fármacos se deben al bloqueo concomitante de los transportadores
de captación de la noradrenalina y de la serotonina (5-HT) neuronales. Estos fármacos
algunas veces también se denominan inhibidores de recaptación dual, una clase
funcional mucho más amplia de antidepresivos que incluye antidepresivos tricíclicos
(ADT), como la clomipramina y, en menor extensión, la imipramina y la amitriptilina. Lo
que distingue los IRSN de los ADT es su relativa ausencia de afinidad por otros
receptores, en especial los muscarínicos, los histaminérgicos y las familias de los
receptores adrenérgicos α y β. Esta diferencia es importante porque los IRSN se toleran
mejor que los antiguos inhibidores de recaptación dual.

VENLAFAXINA Y DESVENLAFAXINA
Indicaciones terapéuticas
La venlafaxina se ha autorizado para el tratamiento de cuatro trastornos terapéuticos:
depresión grave, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social y
trastorno de pánico. La depresión grave constituye en la actualidad la única indicación
autorizada por la FDA para el SDV.
Depresión. La FDA no reconoce que una clase de antidepresivos sea más eficaz que
otra. Esto no significa que no existan diferencias, pero ningún estudio hasta la fecha ha
demostrado suficientemente tal superioridad. Se ha argumentado que la modulación
directa de la serotonina y de la noradrenalina conllevaría efectos antidepresivos mayores
que los ejercidos por las medicaciones que mejoran selectivamente sólo la
neurotransmisión noradrenérgica o serotoninérgica. Estos mayores beneficios
terapéuticos podrían deberse a una aceleración de la adaptación postsináptica al
incremento de la señalización neuronal; la activación simultánea de dos vías para la
transducción de señales intracelulares; los efectos aditivos sobre la actividad de genes
relevantes, como el factor neurótrofo derivado del cerebro; o, simplemente, una

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cobertura más amplia de los síntomas depresivos. Las primeras pruebas clínicas que
apoyan esta hipótesis surgieron de un par de estudios dirigidos por el Danish University
Antidepressant Group (DUAG), donde se encontró que el inhibidor de la recaptación
dual clomipramina resultaba más ventajoso que los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS) citalopram y paroxetina. Un tercer artículo proporcionó
apoyo adicional al comparar los resultados de un grupo de pacientes tratados
prospectivamente con la politerapia de los ADT desipramina y fluoxetina con un grupo
de comparación histórica de pacientes tratados con monoterapia de desipramina. Un
metaanálisis de 25 estudios con pacientes hospitalizados que comparaban la eficacia de
los ADT y de los ISRS proporcionó la prueba más sólida. En concreto, aunque se
encontró que los ADT tenían una ventaja global modesta, la superioridad frente a los
ISRS se explicó casi completamente por los estudios que utilizaron los ADT que se
considera que son inhibidores de recaptación dual (clomipramina, amitriptilina e
imipramina). Los metaanálisis de los estudios comparativos directos sugieren que, en los
pacientes deprimidos, la venlafaxina podría inducir una mayor tasa de remisión que los
ISRS. Esta diferencia de la ventaja de la venlafaxina es de aproximadamente el 6 %. La
eficacia del SDV no se ha comparado exhaustivamente con la de otras clases de
antidepresivos.
Trastorno de ansiedad generalizada. La formulación de liberación prolongada de
venlafaxina se autorizó para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. En los
estudios clínicos de 6 meses de duración, las dosis de 75-225 mg/día resultaron eficaces
contra el insomnio, la falta de concentración, la inquietud, la irritabilidad y el exceso de
tensión muscular relacionada con el trastorno de ansiedad generalizada.
Trastorno de ansiedad social. La formulación de liberación prolongada de
venlafaxina se autorizó para el tratamiento del trastorno de ansiedad social. Se estableció
su eficacia en estudios de 12 semanas.
Otras indicaciones. Los casos clínicos y los estudios no controlados han indicado
que la venlafaxina puede ser beneficiosa para el trastorno obsesivocompulsivo, el
trastorno de angustia, la agorafobia, la sociofobia, el trastorno de déficit de atención con
hiperactividad, y para los pacientes con un diagnóstico doble de depresión y de
cocainomanía. También se ha utilizado en los síndromes del dolor crónico con buenos
resultados.

Precauciones y reacciones adversas

La venlafaxina tiene un patrón de seguridad y de tolerabilidad similar al de la clase de
ISRS recetado más extensamente. Las náuseas constituyen el efecto adverso emergente
que se ha descrito con más frecuencia debido al tratamiento con venlafaxina y SDV.
Iniciar el tratamiento a dosis menores también podría atenuar las náuseas. Cuando
resulten extremadamente problemáticas, las náuseas provocadas por el tratamiento se
controlan recetando un antagonista selectivo del 5-HT 3 o mirtazapina.
El tratamiento de venlafaxina y SDV trae consigo efectos secundarios sexuales,

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principalmente disminución de la libido y un retraso del orgasmo o de la eyaculación. Su

incidencia puede superar el 30-40 % cuando hay una evaluación detallada y directa de la
función sexual.
Otros efectos secundarios habituales son cefaleas, insomnio, somnolencia, xerostomía,
mareos, estreñimiento, astenia, sudoración y nerviosismo. Aunque varios efectos
secundarios sugieran la existencia de efectos anticolinérgicos, estos fármacos no tienen
afinidad por los receptores muscarínicos ni por los nicotínicos. Por lo tanto, es probable
que la causa esté en un agonismo noradrenérgico.
El tratamiento con venlafaxina a dosis más altas viene acompañado por un incremento
del riesgo de hipertensión arterial prolongada. Los experimentos con la formulación de
liberación instantánea en los estudios de pacientes con depresión indicaron que la
hipertensión duradera estaba relacionada con la dosis, que se incrementa del 3 % al 7 %
con dosis de 100-300 mg/día, y el 13 % con dosis de más de 300 mg/día. En este
conjunto de datos, el tratamiento con venlafaxina no afectó adversamente al control de la
presión arterial (PA) de los pacientes que tomaban hipotensores y, de hecho, disminuyó
el valor medio en los pacientes con hipertensión antes del tratamiento. En los estudios
controlados de la formulación de liberación prolongada, el tratamiento con venlafaxina
sólo aumentó el riesgo de hipertensión arterial un 1 % respecto al placebo. El tope
arbitrario de la dosis máxima de venlafaxina utilizada en estos estudios atenuó
enormemente los problemas de hipertensión. Sin embargo, se recomienda vigilar la PA
cuando se utilicen dosis más elevadas de la formulación de liberación prolongada.
La venlafaxina y el SDV aparecen asociados con frecuencia a un síndrome de
suspensión definitiva, el cual se caracteriza por la aparición de una profusión de efectos
adversos durante un escalonamiento rápido o un cese repentino, entre ellos, mareos,
xerostomía, insomnio, náuseas, nerviosismo, sudoración, anorexia, diarrea, somnolencia
y alteraciones sensoriales. Se recomienda que, cuando sea posible, se escalone
lentamente la posología cuando haya que suspender el tratamiento prolongado. De vez en
cuando, la sustitución de unas pocas dosis de la formulación de liberación prolongada de
fluoxetina puede ayudar a establecer esta transición.
No se produjeron muertes por sobredosis en los estudios previos a la comer-
cialización de la venlafaxina, aunque se describieron cambios en el electrocardiograma (p.
ej., prolongación del intervalo QT, bloqueo de la rama del haz, prolongación del intervalo
del complejo QRS), taquicardia, bradicardia, hipotensión, hipertensión, coma, síndrome
serotoninérgico y convulsiones. Posteriormente se han documentado sobredosis mortales,
que suelen deberse a la ingestión de venlafaxina en politerapia con otros fármacos,
alcohol o ambos.
En estos momentos no se dispone de información sobre el uso de la venlafaxina ni de
la desvenlafaxina en las embarazadas ni en las mujeres lactantes. Ambos fármacos
aparecen en la leche materna. Los médicos deben sopesar cuidadosamente los riesgos y
los beneficios del uso de la venlafaxina en las embarazadas y en las mujeres lactantes.

Interacciones farmacológicas

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La venlafaxina se metaboliza en el hígado principalmente por la isoenzima 2D6 del

citocromo P450 (CYP). Dado que el fármaco original y el principal metabolito se pueden
considerar prácticamente equipotentes, los fármacos que inhiben esta isoenzima no
suelen afectar adversamente el tratamiento. La propia venlafaxina se comporta como un
inhibidor relativamente débil de CYP 2D6, aunque a veces incremente la concentración
de los sustratos, como la desipramina o la risperidona. Los estudios in vitro e in vivo han
demostrado que la venlafaxina provoca poca o ninguna inhibición de los CYP 1A2, 2C9,
2C19 y 3A4.
La venlafaxina está contraindicada para los pacientes que tomen inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO) debido al riesgo de interacción farmacodinámica (es decir,
de síndrome serotoninérgico). Hay que comenzar a administrar un IMAO una vez
transcurridos al menos 7 días de la supresión de la venlafaxina. Existen pocos datos
referentes a la politerapia de venlafaxina con neurolépticos atípicos, benzodiazepinas, litio
y antiepilépticos; por consiguiente, estas combinaciones dependerán del buen criterio del
médico.

Interferencias de laboratorio
En la actualidad no hay datos sobre las interferencias de aboratorio con la venlafaxina.

Dosis y administración
La venlafaxina está disponible en comprimidos de 25, 37,5, 50, 75 y 100 mg, y en
cápsulas de liberación prolongada de 37,5, 75 y 150 mg. Los comprimidos y las cápsulas
de liberación prolongada son equipotentes, y las personas estabilizadas con uno pueden
cambiar a una dosis equivalente del otro. Dado que los comprimidos de liberación
inmediata se utilizan en raras ocasiones debido a que tienen a provocar náuseas y a que
se necesitan varias dosis diarias, las dosis recomendadas que siguen se refieren al uso de
las cápsulas de liberación prolongada.
En las personas deprimidas, la respuesta a la venlafaxina depende de la dosis. La dosis
terapéutica inicial es de 75 mg/día de una vez. Sin embargo, la mayoría de las personas
comienzan con una dosis de 37,5 mg durante 4 a 7 días para disminuir al mínimo los
efectos adversos, en particular las náuseas. Un paquete básico cómodo contiene las
presentaciones de 37,5 y 75 mg necesarias para suministrar cada una durante 1 semana.
Si se prefiere un ajuste rápido, se incrementará la dosis a 150 mg por día después del día
4. Como norma, se puede elevar la dosis en incrementos de 75 mg en un día cada 4 o
más días. Aunque la dosis superior recomendada de la preparación de liberación
prolongada de venlafaxina es de 225 mg/día, la FDA autoriza un uso a dosis de hasta 375
mg/día. La dosis de venlafaxina se dividirá en dos para las personas con insuficiencia
hepática o renal. La suspensión definitiva se debe escalonar gradualmente durante 2 a 4
semanas para evitar los síntomas de abstinencia.
Existen pequeñas diferencias en las dosis utilizadas para la depresión mayor, para el
trastorno de ansiedad generalizada y para el trastorno de ansiedad social. En el
tratamiento de estos trastornos, por ejemplo, no se ha encontrado un efecto de respuesta

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a la dosis. Además, se suelen utilizar dosis medias menores, pues la mayoría de los
pacientes toman de 75 mg/día a 150 mg/día.
El SDV está disponible como comprimidos de liberación prolongada de 50 y 100 mg.
La dosis terapéutica para la mayoría de los pacientes es de 50 mg/día. Aunque algunos
necesitaran dosis más elevadas, en los estudios clínicos no se observó ningún beneficio
terapéutico adicional al incrementarla. A las dosis más altas aumentó la tasa de
acontecimientos adversos y de abstinencia.

DULOXETINA
Acciones farmacológicas
La duloxetina está formulada como una cápsula de liberación prolongada para reducir el
riesgo de náuseas intensas que conlleva el uso del fármaco. Se absorbe bien, pero se
produce un retraso de 2 h antes de que comience la absorción. La concentración
plasmática máxima se alcanza 6 h después de su ingestión. La comida retrasa la aparición
de la concentración máxima entre 6 h y 10 h, y reduce la absorción un 10 %. La
duloxetina tiene una semivida de eliminación de unas 12 h (intervalo: de 8 h a 17 h). La
concentración plasmática en equilibrio estacionario aparece al cabo de 3 días. Se elimina
principalmente a través de las isoenzimas CYP 2D6 y CYP 1A2. Se metaboliza
enormemente en el hígado para dar numerosos metabolitos. Un 70 % del fármaco
aparece en la orina en forma de metabolitos y un 20 % se excreta en las heces. El 90 %
de la duloxetina está fijada a las proteínas.

Indicaciones terapéuticas
Depresión. A diferencia de la venlafaxina, hay pocos estudios que comparen la
duloxetina con los ISRS, aunque en ellos se intuye cierta ventaja en la eficacia. Los
hallazgos están limitados por el uso de dosis iniciales bajas y fijas de paroxetina y de
fluoxetina, aunque en algunos estudios la dosis de duloxetina lle gara hasta los 120
mg/día. Así pues, cualquier inferencia de si la duloxetina es mejor que los ISRS en algún
aspecto del tratamiento de la depresión está a la espera de confirmación con resultados
de más estudios con un diseño adecuado.
Dolor neuropático producido por la diabetes y por la incontinencia urinaria de
esfuerzo. La duloxetina es el primer fármaco autorizado por la FDA para tratar el dolor
neuropático debido a la diabetes. Se ha estudiado el fármaco por su efecto sobre los
síntomas físicos, incluido el dolor, en los pacientes con depresión, aunque estos efectos
no se han comparado con los observados con otros fármacos muy utilizados, como la
venlafaxina y los ADT. La duloxetina se encuentra a la espera de la autorización como
tratamiento para la incontinencia urinaria de esfuerzo (incapacidad para controlar
voluntariamente el vaciado de la vejiga), que es el tipo más frecuente de enuresis en las
mujeres. Su acción como tratamiento para la incontinencia urinaria de esfuerzo se debe a
que actúa sobre la médula espinal sacra, que a su vez incrementa la actividad del esfínter
uretral estriado.

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Precauciones y reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes son náuseas, xerostomía, mareos, estreñimiento,
cansancio, disminución del apetito, anorexia, somnolencia e incremento de la sudoración.
Las náuseas constituyen el efecto secundario que con más frecuencia condujo a la
suspensión definitiva del tratamiento en los estudios clínicos. Se desconoce la incidencia
real de la disfunción sexual; también se desconocen los efectos a largo plazo sobre la
masa corporal. En los estudios clínicos, el tratamiento con duloxetina conllevó un
incremento medio de la PA sistólica de 2 mm Hg, y de 0,5 mm Hg para la diastólica,
respecto al placebo. Ningún estudio ha comparado los efectos de la venlafaxina ni de la
duloxetina sobre la PA en dosis terapéuticas equivalentes.
Se recomienda una estrecha vigilancia cuando se utilice duloxetina en los pacientes
hospitalizados con diabetes, o que corran el riesgo de padecerla. Se ha demostrado que
incrementa la glucemia y la concentración de hemoglobina A1C durante el tratamiento a
largo plazo.
Los pacientes con alcoholismo significativo no deben ser tratados con duloxetina
debido a los posibles efectos hepáticos. Tampoco se debe recetar a los pacientes con
insuficiencia hepática ni con insuficiencia renal en fase terminal, ni a los pacientes con
glaucoma incontrolado de ángulo estrecho.
Hay que evitar que la suspensión definitiva de la duloxetina sea abrupta porque puede
producir un síndrome de abstinencia similar al de la venlafaxina. Se recomienda la
reducción gradual.
Los médicos deben evitar el uso de este fármaco en las embarazadas y en las mujeres
lactantes a menos que los beneficios esperados justifiquen los posibles riesgos.

Interacciones farmacológicas
La duloxetina es un inhibidor moderado de las enzimas CYP.

Interferencias de laboratorio
En la actualidad no se dispone de datos sobre las interferencias de laboratorio con la
duloxetina.

Dosis y administración
La duloxetina está disponible en comprimidos de 20, 30 y 60 mg. La dosis terapéutica
máxima recomendada es de 60 mg/día. Las dosis de 20 y 30 mg son útiles para el
tratamiento inicialo para el uso dos veces al día como estrategia para reducir los efectos
adversos. En los estudios clínicos se analizaron dosis de hasta 120 mg/día, pero no se
observó ninguna ventaja repetible respecto a la eficacia con las dosis de más de 60
mg/día. Así pues, la duloxetina no muestra una curva de respuesta a la dosis. No
obstante, no se toleraba bien en dosis únicas por encima de 60 mg, por lo que, cuando se
utilizaron dosis de 80 y 120 mg/día, se administraron en dos partes de 40 o 60 mg. Como
existen pocos datos clínicos sobre la duloxetina, queda por ver hasta qué punto se

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necesitarán dosis por encima de 60 mg/día y si se requerirán realmente varias dosis para
hacerla tolerable.

MILNACIPRÁN
El milnaciprán está autorizado para el tratamiento de la fibromialgia. Aunque algunos
países lo han autorizado para su uso general como antidepresivo, no requirió la
realización de un gran número de estudios controlados con placebo. Por lo tanto, no se
ha fijado bien la eficacia, como en el caso de venlafaxina, la SDV o la duloxetina. El
milnaciprán es aproximadamente cinco veces más potente que la venlafaxina a la hora de
inhibir la captación de la noradrenalina en comparación con la inhibición de la recaptación
de 5-HT. Tiene una semivida de aproximadamente 8 h y muestra una farmacocinética
lineal entre las dosis de 50 mg/día y 250 mg/día. Se metaboliza en el hígado y no
produce metabolitos activos. Se excreta principalmente por los riñones. La mayor parte
del milnaciprán por vía oral queda biodisponible y sólo el 13 % se fija a las proteínas
plasmáticas. No se cree que sea un inhibidor potente de ninguna de las isoenzimas CYP,
aunque no se han realizado estudios exhaustivos.
El milnaciprán está disponible como comprimidos de 12,5, 25, 50 y 100 mg. La dosis
recomendada estándar es la siguiente: día 1, 12,5 mg una vez al día; días 2 y 3, 12,5 mg
dos veces al día; días 4 a 7, 25 mg dos veces al día; y día 7 en adelante, 50 mg dos
veces al día.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Selective Serotonin-
Norepinephrine Reuptake Inhibitors», apartado 31-26, pág. 3184, en la novena edición
de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son los psicofármacos

que más se utilizan. El amplio uso de los ISRS también se debe a que están autorizados
por la Food and Drug Administration (FDA) para diversas indicaciones: depresión mayor,
trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno por estrés postraumático (TEPT),
trastorno disfórico premenstrual (TDPM), trastorno de angustia y sociofobia (trastorno
de ansiedad social) (tabla 27-1).
La fluoxetina, el primer ISRS que se autorizó en Estados Unidos, en 1988, pronto se
ganó el favor de los médicos y del público en general, ya que aparecieron con mucha
rapidez notificaciones de respuestas espectaculares al tratamiento entre los pacientes. Un
efecto significativo de la fluoxetina y de los posteriores ISRS fue que también ayudaron a
mejorar el viejo estigma existente sobre la depresión y su tratamiento. Además, los
pacientes ya no experimentaban efectos secundarios, como xerostomía, estreñimiento,
sedación, hipotensión ortostática y taquicardia, que eran lo que traían consigo
habitualmente los primeros antidepresivos (los antidepresivos tricíclicos [ADT] y los
inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAO]). Todos los ISRS, comenzando por la
fluoxe-tina y siguiendo por la sertralina, la paroxetina, la fluvoxamina, el citalopram y el
escitalopram, resultan igualmente eficaces. No obstante, existen diferencias significativas
en la farmacodinámica y en la farmacocinética que podrían alterar la respuesta clínica de
los distintos pacientes. Respecto a los efectos secundarios, los ISRS han dado más
problemas de los que se esperaban según los estudios clínicos originales. Los efectos
adversos relacionados con la calidad de vida, como la disfunción sexual y el aumento de
peso, a veces mitigan sus beneficios terapéuticos.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Farmacocinética
Una diferencia significativa entre los ISRS es que el intervalo de las semividas en el
plasma es muy amplio. La fluoxetina tiene la semivida más larga: de 4 a 6 días; su
metabolito activo tiene una semivida de 7 a 9 días. La semivida de la sertralina es de 26
h, y su metabolito menos activo tiene una semivida de 3 a 5 días. La semivida de los
otros tres, que no tienen metabolitos con actividad farmacológica significativa, son: 35 h
para el citalopram, 27-32 h para el escitalopram, 21 h para la paroxetina y 15 h para la

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fluvoxamina. Como norma, los ISRS se absorben bien después de la administración oral
y tienen su efecto máximo en el intervalo de 3 h a 8 h. La absorción de la sertralina
puede mejorar ligeramente con la comida.
Entre los ISRS también existen diferencias respecto al porcentaje de fijación a las
proteínas plasmáticas: la sertralina, la fluoxetina y la paroxetina son las que se unen más,
y el escitalopram el que menos.

Todos los ISRS se metabolizan en el hígado mediante enzimas del citocromo P450
(CYP). Dado que los ISRS tienen un índice terapéutico amplio, es raro que otros
fármacos provoquen un incremento problemático de la concentración de los ISRS. Las
interacciones farmacológicas más importantes de estos fármacos se producen porque

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inhiben el metabolismo de los medicamentos administrados a la vez. Cada ISRS posee la

capacidad de enlentecer o bloquear el metabolismo de muchos fármacos (tabla 27-2), y
la fluvoxamina es la más problemática, puesto que tiene un efecto notable sobre varias de
las enzimas CYP. Son ejemplos de interacciones significativas para la clínica la
fluvoxamina con la teofilina, a través de la interacción del CYP 1A2; la fluvoxamina con
la clozapina, a través de la inhibición del CYP 1A2; y la fluvoxamina con el alprazolam o
el clonazepam, a través de la inhibición del CYP 3A4. La fluoxetina y la paroxetina
también poseen efectos significativos sobre la isoenzima CYP 2D6, que puede interferir
con la eficacia de análogos de opiáceos, como la codeína y la hidrocodona, al bloquear la
conversión de estos fármacos en su forma activa. Por consiguiente, la administración
simultánea de fluoxetina y de paroxetina con un opiáceo interfiere con sus efectos
analgésicos. La sertralina, el citalopram y el escitalopram es menos probable que
compliquen el tratamiento por culpa de las interacciones.

Farmacodinámica
Se cree que los ISRS ejercen su efecto terapéutico a través de la inhibición de la
recaptación de serotonina. Se les denomina así porque apenas alteran la recaptación de la
noradrenalina o de la dopamina. A menudo, con las dosis iniciales se consigue la
actividad clínica adecuada y la saturación de los transportadores de 5-HT. Como norma,
las dosis mayores no incrementan la eficacia de los antidepresivos, pero podrían
incrementar el riesgo de efectos adversos
El citalopram y el escitalopram son los inhibidores más selectivos de la recaptación de
serotonina, con muy poca inhibición de la recaptación de la noradrenalina ni de la
dopamina, y muy poca afinidad por los receptores H1 de la histamina, del ácido γ-
aminobutírico o de las benzodiazepinas. Los otros ISRS tiene un perfil similar, salvo que
la fluoxetina inhibe débilmente la recaptación de la noradrenalina y se une a los
receptores 5-HT 2C, que la sertralina inhibe ligeramente la recaptación de noradrenalina y
dopamina, y que la paroxetina tiene una actividad anticolinérgica significativa a las dosis
más elevadas y se fija a la óxido nítrico sintasa.
Una interacción farmacodinámica es responsable de los efectos antidepresivos de la
politerapia de fluoxetina y olanzapina. Cuando se toman juntas, incrementan la
concentración encefálica de la noradrenalina. El uso concomitante de los ISRS y de los
triptanos para la migraña (sumatriptán, naratriptán, rizatriptán y zolmitriptán) podría
provocar una interacción farmacodinámica grave: el desarrollo de un síndrome
serotoninérgico (v. «Precauciones y reacciones adversas»). A pesar de ello, muchas
personas no sufren reacciones adversas al tomar los triptanos a la vez que dosis bajas de
un ISRS para prevenir las cefaleas. Una reacción similar se produce cuando los ISRS se
administran en politerapia con el tramadol.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Depresión

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En Estados Unidos, todos los ISRS, a excepción de la fluvoxamina, han sido autorizados
por la FDA para el tratamiento de la depresión. Varios estudios comparativos directos han
encontrado que los antidepresivos con actividad sobre la serotonina y la noradrenalina
(fármacos como los IMAO, los ADT, la venlafaxina y la mirtazapina) producen la
remisión con más frecuencia que los ISRS. Así pues, el que los ISRS sigan siendo
importantes como tratamiento de primera línea se debe a su facilidad de uso, a su
inocuidad y a su amplio espectro de acción.
Las comparaciones directas entre los ISRS no han revelado que alguno sea mejor que
otro de forma constante. No obstante, cada persona responde de manera muy diferente a
cada uno de ellos. Por ejemplo, más del 50 % de las personas que responden mal a un
ISRS responderán favorablemente a otro. Por consiguiente, antes de cambiar a un
antidepresivo diferente a los ISRS, lo más razonable consistiría en probar otra clase de
ISRS en las personas que no respondieron al primero.
Algunos médicos han intentado seleccionar un determinado ISRS para una persona
concreta basándose en el perfil de efectos adversos únicos del fármaco. Por ejemplo, al
pensar que la fluoxetina es activadora y estimulante, cabría esperar que fuera más
conveniente para una persona abúlica que la paroxetina, que se supone que es sedante.
Sin embargo, estas diferencias suelen variar entre las personas. Los análisis de los datos
de los estudios clínicos muestran que los ISRS son más eficaces para los pacientes con
síntomas más intensos de depresión mayor que para los que tienen síntomas más leves.
Suicidio. A finales de la década de 1980, un informe al que se dio gran difusión
sugirió que el uso de la fluoxetina estaba relacionado con actos violentos, incluido el
suicidio, pero muchas revisiones posteriores no han sido capaces de confirmar esta
asociación. Más recientemente, los estudios del uso de los ISRS para tratar la depresión
en los niños y en los adolescentes encontró un ligero incremento de las ideas o impulsos
suicidas. No está claro que exista una relación causa-efecto entre el uso de los ISRS y un
aumento del riesgo de suicidio. No obstante, algunos pacientes se vuelven especialmente
ansiosos y agitados cuando comienzan a tomar un ISRS. Cabría esperar que la aparición
de estos síntomas provoque o agrave la ideación suicida. Por lo tanto, hay que vigilar
muy de cerca a todos los pacientes con depresión durante el período de riesgo máximo,
que son los primeros días y semanas que están tomando los ISRS. Dicho esto, es
importante tener en cuenta que estos fármacos, al igual que todos los antidepresivos,
previenen los suicidios en potencia como resultado de su acción principal: el acortamiento
y la prevención de los episodios depresivos.
Depresión durante el parto y el puerperio. La tasa de recidiva de la depresión
mayor durante el embarazo es muy elevada (68-100 %) entre las mujeres que dejan el
tratamiento con antidepresivos, que intentan dejarlo o que lo modifican. Así pues,
muchas mujeres necesitan seguir tomando la medicación durante el embarazo y el
puerperio. Se desconoce la repercusión que tiene la depresión materna sobre el desarrollo
del niño. No se incrementa el riesgo de anomalías congénitas mayores después de la
exposición a los ISRS durante el embarazo. Por lo tanto, el riesgo de recidiva de la
depresión cuando una madre recién embarazada deja los ISRS es varias veces más

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elevado que el riesgo de la exposición a los ISRS para el feto.

Existen indicios que apuntan a un incremento del número de admisiones en la sala de
cuidados especiales para recién nacidos cuando son hijos de madres que toman ISRS.
También está la posibilidad de un síndrome de abstinencia de la paroxetina. Sin embargo,
no existen complicaciones neonatales clínicamente importantes asociadas al uso de los
ISRS.
Los estudios de seguimiento de los niños en los primeros años de colegio no han
encontrado ninguna complicación perinatal, ni anomalías fetales congénitas, ni
disminución del coeficiente intelectual global, ni retrasos del lenguaje, ni problemas
específicos del comportamiento atribuibles al uso de la fluoxetina durante el embarazo.
La depresión puerperal (con o sin características psicóticas) afecta a un pequeño
porcentaje de madres. Algunos médicos comienzan a administrar los ISRS si la tristeza
puerperal dura más de unas semanas, o si una mujer se vuelve depresiva durante el
embarazo. La ventaja conseguida al comenzar la administración de los ISRS durante el
embarazo en el caso de que una mujer corra el riesgo de depresión puerperal también
protege al recién nacido, hacia el cual la madre podría tener pensamientos dañinos
después del parto.
Los ISRS aparecen en la leche materna, pero en muy poca cantidad en el plasma de
los bebés lactantes cuyas madres los toman. Sin embargo, en algunos casos, la
concentración descrita puede ser superior a la media. Ninguna decisión sobre el uso de
un ISRS está exenta de riesgo. Por eso es importante dejar constancia de que se ha
informado de los posibles riesgos para la paciente.
Depresión en los ancianos y las personas con enfermedades concomitantes. Los
ISRS son inocuos y se toleran bien cuando se utilizan para tratar a ancianos y personas
con otras enfermedades concomitantes. Todos ellos tienen pocos o ningún efecto adverso
adrenérgico α, antihistaminérgico, anticolinérgico o cardiotóxico. La paroxetina tiene
cierta actividad anticolinérgica, que podría conducir a estreñimiento y trastorno cognitivo.
Los ISRS producen trastornos cognitivos sutiles, hemorragias más duraderas e
hiponatremia, quepodrían afectar a la salud de esta población, y resultan eficaces para la
depresión posterior al accidente cerebrovascular, además de reducir espectacularmente el
síntoma de llanto.
Depresión en los niños. La utilización de los antidepresivos ISRS en los niños y en
los adolescentes sigue siendo controvertida. Unos pocos estudios han demostrado que
proporcionan beneficios bien definidos, y otros estudios de mues tran que a veces se
incrementan los impulsos suicidas o agresivos. No obstante, algunos niños y adolescentes
responden de forma espectacular a estos fármacos en términos de depresión y ansiedad.
La fluoxetina ha reducido con eficacia y de forma repetitiva los síntomas del trastorno
depresivo en los niños y en los adolescentes, lo que podría deberse a la calidad de los
estudios clínicos implicados. Se ha demostrado que la sertralina resulta eficaz para tratar
el trastorno de ansiedad social de esta población, en especial cuando se combina con la
psicoterapia cognitivo-conductual. Dados los posibles efectos negativos de la depresión y

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de la ansiedad sin tratar en una población joven, y debido a las incertidumbres sobre
muchos aspectos de cómo los niños y los adolescentes podrían reaccionar a la
medicación, cualquier uso de los ISRS se debe abordar sólo dentro del contexto del
tratamiento integral del paciente.

Trastornos de ansiedad
Trastorno obsesivo​compulsivo. Los fármacos fluvoxamina, paroxetina, sertralina y
fluoxetina están indicados para el tratamiento del TOC en las personas de más de 18
años. La fluvoxamina y la sertralina también han sido autorizadas para el tratamiento de
niños con TOC (de 6 a 17 años). Aproximadamente el 50 % de las personas con TOC
comenzaron a mostrar los síntomas durante la niñez o la adolescencia, y más de la mitad
responden favorablemente a la medicación. Las respuestas beneficiosas son
espectaculares. Los datos a largo plazo apoyan el modelo de que el TOC es una afección
para toda la vida que viene determinada genéticamente, y que se trata mejor con
fármacos y psicoterapia cognitivo-conductual durante toda la vida, desde la aparición de
los síntomas en la infancia.
La dosis requerida de los ISRS para el TOC podría ser más elevada que la de la
depresión. Aunque se puede observar cierta respuesta en las primeras semanas de
tratamiento, a veces tarda varias semanas en conseguir que el efecto máximo resulte
evidente. Los pacientes que no obtienen el alivio adecuado de los síntomas del TOC con
un ISRS a menudo se benefician de la adición de una dosis pequeña de risperidona.
Además de los efectos secundarios extrapirami-dales de la risperidona, se debe vigilar si
se incrementa la concentración de prolactina en los pacientes cuando se utiliza esta
politerapia. Desde el punto de vista clínico, la hiperprolactinemia puede manifestarse
como ginecomastia y galactorrea (tanto en los hombres como en las mujeres) y pérdida
de menstruaciones.
Hoy en día se considera que hay una serie de trastornos que se deben englobar dentro
del espectro del TOC, entre ellas una serie de afecciones y síntomas caracterizados por
automutilación no suicida, como tricotilomanía, sacarse las cejas, rinotilexis, onicofagia,
rascado compulsivo de las manchas de la piel, y cortes. Los pacientes con estos
comportamientos se beneficiarán del tratamiento con los ISRS. Otros trastornos del
espectro son ludopatía, compras compulsivas, hipocondría y trastorno dismórfico
corporal.
Trastorno de angustia. La paroxetina y la sertralina están indicados para el
tratamiento del trastorno de angustia, con o sin agorafobia. Estos fármacos trabajan con
menos rapidez que las benzodiazepinas alprazolam y clonazepam, pero son mucho
mejores que las benzodiazepinas a la hora de tratar el trastorno de angustia cuando
además hay depresión. Los fármacos citalopram, fluvoxamina y fluoxetina también
pueden reducir los ataques de angustia espontáneos o inducidos. Dado que la fluoxetina
puede intensificar al principio los síntomas de ansiedad, las personas con el trastorno de
angustia deben comenzar a tomar una pequeña dosis (5 mg/día) e ir incrementándola
lentamente. Se pueden dar dosis bajas de benzodiazepinas para tratar este efecto

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secundario.
Trastorno de ansiedad social. Los ISRS son fármacos eficaces para el tratamiento
de la sociofobia, puesto que reducen los síntomas y la incapacitación. La tasa de
respuesta es comparable a la observada con el IMAO fenelzina, el tratamiento estándar
anterior. Los ISRS son más inocuos que los IMAO o que las benzodiazepinas.
Trastorno por estrés postraumático. La farmacoterapia para el TEPT debe
dirigirse a los síntomas específicos en tres grupos: reafectación, evasión e hiperexcitación.
Para el tratamiento a largo plazo, el espectro de efectos terapéuticos sobre los grupos de
síntomas específicos del TEPT es más amplio con los ISRS que con los ADT y con los
IMAO. El tratamiento adyuvante con benzodiazepinas es útil en el estado sintomático
agudo. Los ISRS van acompañados de una mejora notable de los síntomas de
impertinencia y de evasión.
Trastorno de ansiedad generalizada. Los ISRS pueden resultar útiles para el
tratamiento de las fobias específicas, del trastorno de ansiedad generalizada y del
trastorno de ansiedad de separación. La primera estrategia consiste en una evaluación
individualizada y exhaustiva, con especial atención en la identificación de las afecciones
que se prestan al tratamiento farmacológico. Además, para una mayor eficacia, se
pueden añadir psicoterapias cognitivoconductuales o de otro tipo.

Bulimia nerviosa y otros trastornos de la alimentación

La fluoxetina está indicada para el tratamiento de la bulimia, que se realiza mejor en
contextos psicoterápicos. Las dosis de 60 mg/día son significativamente más eficaces que
las de 20 mg/día. En varios estudios bien controlados, la fluoxetina en dosis de 60 mg/día
fue mejor que el placebo a la hora de reducir los atracones y la inducción del vómito.
Algunos expertos recomiendan un ciclo inicial sólo con psicoterapia cognitivo-conductual.
Si no hay una respuesta al cabo de 3 a 6 semanas, se añade la administración de
fluoxetina. No se ha determinado la duración idónea de la politerapia con fluoxetina y
psicoterapia.
La fluvoxamina no dio resultados estadísticamente significativos en un estudio de
doble ocultación controlado con placebo con pacientes hospitalizados con bulimia.
Anorexia nerviosa. La fluoxetina se ha utilizado para el tratamiento de la anorexia
nerviosa en los pacientes hospitalizados en un intento de controlar la simultaneidad de
alteraciones del estado de ánimo y de los síntomas obsesivo-compulsivos. Sin embargo,
al menos dos estudios cuidadosos, uno de 7 meses y uno de 24 meses, no encontraron
que la fluoxetina afectara al resultado global ni al mantenimiento del peso. Las
psicoterapias cognitivo-conductual, interpersonal, psicodinámica y familiar, junto con un
ajuste de los ISRS, constituyen tratamientos eficaces contra la anorexia.
Obesidad. La fluoxetina, en combinación con un programa conductual, sólo
proporciona un beneficio modesto para el adelgazamiento. Un porcentaje significativo de
las personas que toman ISRS, incluida la fluoxetina, pierden peso al comienzo, pero más
tarde lo suelen ganar. No obstante, en la mayor parte de las personas los ISRS suelen

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provocar un aumento de peso al comienzo.

Trastorno disfórico premenstrual

El TDPM se caracteriza por cambios de comportamiento y estado de ánimo
incapacitante durante la semana que precede a la menstruación, con interferencia con el
funcionamiento normal. Se ha descrito que los síntomas del TDPM se reducen con
sertralina, paroxetina, fluoxetina y fluvoxamina. Los estudios comparativos de fluoxetina
y sertralina administradas durante el ciclo o sólo durante la fase lútea (las 2 semanas que
separan la ovulación de la menstruación) demostraron que ambas pautas resultaban
igualmente eficaces.
Otra observación de significado incierto fue que la fluoxetina venía acompañada de un
cambio de más de 4 días en la duración del período menstrual, bien alargándolo o bien
acortándolo. Los efectos de los ISRS sobre la duración del ciclo menstrual se desconocen
en su mayoría, lo que justificaría la vigilancia estrecha de las mujeres en edad fértil.

Uso para indicaciones no autorizadas

Eyaculación precoz. Los efectos antiorgásmicos de los ISRS los hacen útiles para el
tratamiento de los hombres con eyaculación precoz. Los ISRS permiten que el coito dure
un tiempo significativamente mayor y se ha descrito que mejoran la satisfacción sexual
de las parejas en las que el hombre tiene eyaculación precoz. Se ha demostrado que la
fluoxetina y la sertralina son eficaces para este propósito.
Parafilias. Los ISRS pueden reducir el comportamiento obsesivo-compulsivo de las
personas con parafilias al disminuir el tiempo medio por día dedicado a las fantasías,
deseos y actividades sexuales poco convencionales. Los datos sugieren que se produce
una mejor respuesta a las obsesiones sexuales que al comportamiento paráfílico.
Autismo. El comportamiento obsesivo-compulsivo, las escasas relaciones sociales y
la agresividad son características autistas prominentes que pueden responder a los
serotoninérgicos como los ISRS y la clomipramina. En estudios controlados y sin
ocultación se ha demostrado que la sertralina y la fluvoxamina mitigan la agresividad, el
comportamiento autolesivo, los comportamientos repetitivos y cierto grado de retraso del
lenguaje, y (raramente) la ausencia de relaciones sociales en los adultos con trastornos
del espectro autista. Se ha descrito que la fluoxetina resulta eficaz para los rasgos autistas
de niños, adolescentes y adultos.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Los efectos secundarios de los ISRS tienen que considerarse en términos de inicio,
duración e intensidad. Por ejemplo, las náuseas y la agitación son efectos secundarios
precoces, generalmente leves, y de escasa duración.

Disfunción sexual
Los ISRS provocan disfunción sexual, y es el efecto adverso más habitual debido al

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tratamiento a largo plazo, con una incidencia estimada de entre el 50 % y el 80 %. Las

dolencias más corrientes son anorgasmia, inhibición del orgasmo y disminución de la
libido. Algunos estudios sugieren que la disfunción sexual está relacionada con la dosis,
pero no se ha demostrado con claridad. A diferencia de la mayoría de los efectos
adversos de los ISRS, la inhibición sexual no suele resolverse durante las primeras
semanas de uso, sino que lo normal es que permanezca mientras se toma el fármaco. En
algunos casos, podría mejorar con el tiempo.
Las estrategias para contrarrestar la disfunción sexual provocada por los ISRS son
numerosas, y ninguna ha resultado ser eficaz. En algunos artículos se sugiere disminuir la
dosis o añadir bupropión o anfetamina. También se ha descrito que la disfunción sexual
provocada por los ISRS se trata satisfactoriamente con fármacos como el sildenafilo, que
se utilizan para tratar la disfunción eréctil. Finalmente, los pacientes podrían necesitar un
cambio a antidepresivos que no interfieran con el funcionamiento sexual, como la
mirtazapina o el bupropión.

Efectos adversos digestivos

Los efectos secundarios digestivos ocurren con frecuencia y suelen deberse a los
efectos sobre el receptor 5HT 3 de la serotonina. Las dolencias digestivas más frecuentes
son náuseas, diarrea, anorexia, vómitos, flatulencia y dispepsia. La sertralina y la
fluvoxamina producen los síntomas digestivos más intensos. La paroxetina de liberación
prolongada, en comparación con la preparación de liberación inmediata, tiene efectos
secundarios digestivos menos intensos durante la primera semana de tratamiento. Sin
embargo, la paroxetina, debido a su actividad anticolinérgica, suele provocar
estreñimiento. Lo normal es que las náuseas y las heces sueltas sean proporcionales a la
dosis y transitorias, y que se resuelvan al cabo de pocas semanas. Algunas veces la
flatulencia y la diarrea persisten, en especial durante el tratamiento con sertralina.
También puede producirse anorexia inicial, lo que resulta más frecuente con la fluoxetina.
La pérdida de apetito y el adelgazamiento provocados por los ISRS comienzan en cuanto
se toma el fármaco, y alcanzan el máximo a las 20 semanas, tras lo cual el peso a
menudo regresa al inicial. Hasta un tercio de las personas que toman ISRS aumentarán
de peso, a veces más de 9 kg, debido tanto a un mecanismo metabólico, como a un
incremento del apetito, o a ambos. Ocurre poco a poco y suele resistirse a los programas
de dieta y ejercicio. La paroxetina se asocia a un aumento de peso más frecuente, más
rápido y más pronunciado que con los otros ISRS, en especial entre las jóvenes.

Cefaleas
La incidencia de las cefaleas en los estudios de los ISRS fue del 18 % al 20 %, sólo
un punto porcentual por encima de la tasa del placebo. Es muy probable que la fluoxetina
provoque cefaleas. Por otra parte, todos los ISRS constituyen una prevención eficaz
contra la migraña y las cefaleas de tipo tensional en muchas personas.

Efectos adversos del sistema nervioso central

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Ansiedad. La fluoxetina a veces provoca ansiedad, en particular durante las

primeras semanas de tratamiento. No obstante, estos efectos iniciales suelen dar pie a
una reducción global de la ansiedad después de unas pocas semanas. La paroxetina y el
escitalopram incrementan con mucha menos frecuencia la ansiedad, y constituyen la
mejor elección si se desea la sedación, como en los trastornos mixtos de depresión y
ansiedad.
Insomnio y sedación. El principal efecto que los ISRS ejercen en el área del
insomnio y de la sedación es la mejora del sueño de resultas del tratamiento de la
depresión y de la ansiedad. Sin embargo, hasta el 25 % de las personas que toman ISRS
tiene problemas para dormir, somnolencia excesiva o cansancio abrumador. La fluoxetina
es la que probablemente provocará el insomnio, razón por la cual se toma a menudo por
la mañana. La sertralina y la fluvoxamina es igual de probable que provoquen insomnio o
somnolencia, y el citalopram y, en especial, la paroxetina, a menudo producen
somnolencia. El escitalopram es más probable que interfiera con el sueño que su
isómero, el citalopram. Algunas personas obtendrán beneficios al tomar la dosis de ISRS
antes de acostarse, mientras que otras preferirán tomarla por la mañana. El insomnio
provocado por los ISRS se puede tratar con benzodiazepinas, trazodona (los médicos
deben advertir del riesgo de priapismo) u otras medicinas sedantes. La somnolencia
significativa provocada por los ISRS a menudo requiere que se cambie para usar otro
ISRS o el bupropión.
Otros efectos sobre el sueño. Muchas personas que toman ISRS afirman recordar
los sueños o pesadillas con demasiada lucidez. Describen su sueño como «ajetreado».
Otros efectos de los ISRS sobre el sueño son bruxismo, piernas inquietas, mioclonías
nocturnas y sudoración.
Embotamiento afectivo. El embotamiento afectivo es un efecto secundario que se
suele pasar por alto, pero que suele aparecer con el uso continuo de los ISRS. Los
pacientes describen una incapacidad para llorar en respuesta a situaciones emotivas, una
sensación de apatía o indiferencia, o una restricción en la intensidad de las experiencias
emocionales. Este efecto secundario a menudo conduce a la suspensión definitiva del
tratamiento incluso aunque los fármacos alivien la depresión o la ansiedad.
Bostezos. La observación clínica atenta de los pacientes que toman ISRS revela un
incremento de los bostezos. Este efecto secundario no se debe al cansancio ni a que se
duerme mal durante la noche, sino que lo producen los efectos de los ISRS sobre el
hipotálamo.
Convulsiones. Se han descrito convulsiones en el 0,1-0,2 % de los pacientes
tratados con ISRS, una incidencia comparable a la descrita para otros anti-depresivos y
que no resulta significativamente diferente de la del placebo. Las convulsiones son más
frecuentes con las dosis más altas de los ISRS (p. ej., 100 mg/día o más de fluoxetina).
Síntomas extrapiramidales. Los ISRS es raro que provoquen acatisia, distonía,
temblores, rigidez en rueda dentada, tortícolis, opistótonos, trastornos de la marcha y
bradicinesia. Se han descrito algunos casos de discinesia tardía. Algunas personas con

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enfermedad de Parkinson bien controlada pueden experimentar un empeoramiento agudo

de los síntomas motores cuando toman los ISRS.

Efectos anticolinérgicos
La paroxetina tiene una actividad anticolinérgica leve que provoca xerostomía,
estreñimiento y sedación proporcionales a la dosis. Sin embargo, la mayoría de las
personas que la toman no experimentan efectos adversos colinérgicos. Otros ISRS
conllevan xerostomía, pero en este efecto no interviene la actividad muscarínica.

Efectos adversos hemáticos

Los ISRS provocan el deterioro funcional de la agregación plaquetaria, pero no una
reducción del número de plaquetas. Se manifiesta por la profusión de hematomas y las
hemorragias profusas o prolongadas. Cuando los pacientes muestran estos signos, se
realizará una prueba del tiempo de hemorragia. Se sugiere una vigilancia especial cuando
los pacientes utilicen los ISRS junto con anticoagulantes o ácido acetilsalicílico.

Electrólitos y alteraciones de la glucosa

Los ISRS pueden disminuir intensa y repentinamente la glucemia, por lo que habrá que
vigilar cuidadosamente a los diabéticos. Se han visto pacientes con casos de hiponatremia
y síndrome de secreción de la hormona antidiurética por culpa de los ISRS, en especial
quienes son mayores o se tratan con diuréticos.

Reacciones endocrinas y alérgicas

Los ISRS disminuyen la concentración de prolactina y provocan mamoplasia y
galactorrea en los hombres y en las mujeres. Los cambios en la mama son reversibles
una vez retirado definitivamente el fármaco, pero puede tardar varios meses en
producirse.
Aparecen diversos tipos de erupciones en casi el 4 % de los pacientes; en un pequeño
subconjunto, la reacción alérgica puede generalizarse y afectar al aparato respiratorio, lo
que da lugar en raras ocasiones a un daño fibrótico y disnea. El tratamiento con los ISRS
se debe suspender definitivamente en los pacientes con exantemas relacionados con los
fármacos.

Síndrome serotoninérgico
La administración concurrente de un ISRS con un IMAO, L-triptófano o litio incrementa
la concentración plasmática de la serotonina hasta niveles tóxicos, lo que produce una
colección de síntomas llamada síndrome serotoninérgico. Este síndrome grave y
posiblemente mortal de la sobreestimulación de la serotonina comprende, en orden de
aparición a medida que empeora la afección, 1) diarrea; 2) inquietud; 3) agitación
extrema, hiperreflexia e inestabilidad auto-nómica con posibles fluctuaciones rápidas en
los signos vitales; 4) mioclonías, convulsiones, hipertermia, estremecimiento
incontrolable, y rigidez, y 5) delirio, coma, estado epiléptico, colapso cardiovascular y

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muerte.
El tratamiento del síndrome serotoninérgico consiste en retirar las sustancias dañinas e
instaurar rápidamente un cuidado integral sintomático con nitroglicerina, ciproheptadina,
metisergida, mantas para enfriamiento, clorpromazina, dantroleno, benzodiazepinas,
antiepilépticos, respiración mecánica y fármacos paralizantes.

Sudoración
Algunos pacientes experimentan sudoración durante el tratamiento con los ISRS. La
sudoración no está relacionada con la temperatura ambiental. La sudoración nocturna
puede empapar las sábanas y requerir un cambio de las ropas nocturnas. La terazosina, 1
o 2 mg/día, es a menudo espectacularmente eficaz para contrarrestar la sudoración.

Retirada de los ISRS

La suspensión definitiva repentina de los ISRS, en especial los de semivida más corta,
como la paroxetina o la fluvoxamina, trae consigo un síndrome de abstinencia que puede
incluir mareos, debilidad, náuseas, cefaleas, depresión de rebote, ansiedad, insomnio,
falta de concentración, síntomas de las vías respiratorias superiores, parestesias y
síntomas migrañosos. No suele aparecer hasta al menos la séptima semana de
tratamiento y, normalmente, se acaba resolviendo espontáneamente en 3 semanas. Las
personas que experimentan efectos adversos transitorios durante las primeras semanas al
tomar un ISRS son más propensas a padecer síntomas de abstinencia.
La fluoxetina es el ISRS que se asocia con menos probabilidad a este síndrome
porque la semivida de su metabolito es de más de 1 semana y sirve para escalonarse con
eficacia a sí mismo. Por lo tanto, la fluoxetina se ha utilizado en algunos casos para tratar
el síndrome de abstinencia provocado por la retirada de otros ISRS. Sin embargo, con la
fluoxetina se produce también un síndrome de abstinencia retrasado y atenuado.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los ISRS no interfieren con la mayoría de los fármacos. Puede aparecer un síndrome
serotoninérgico (tabla 27-3) con la administración concurrente de IMAO, triptófano, litio
y otros antidepresivos que inhiben la recaptación de serotonina. Los fármacos fluoxetina,
sertralina y paroxetina elevan la concentración plasmática de los ADT, que pueden
provocar intoxicación clínica. Se han descrito una serie de posibles interacciones
farmacocinéticas basadas en los análisis in vitro de las enzimas CYP (v. tabla 1-2 en el
cap. 1), pero las interacciones relevantes desde el punto de vista clínico son infrecuentes.
Los ISRS, en particular la fluvoxamina, no se deben utilizar con la clozapina porque
elevan la concentración de esta y se pueden producir convulsiones. Los ISRS a veces
incrementan la duración y la gravedad de las alucinaciones provocadas por el zolpidem.

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Fluoxetina
La fluoxetina se puede administrar con fármacos tricíclicos, pero el médico debe
utilizarlos en dosis bajas. Dado que metaboliza la enzima hepática CYP 2D6, la
fluoxetina podría interferir con el metabolismo de otros fármacos en el 7 % de la
población que tiene una isoforma ineficaz de esta enzima, los llamados metabolizadores
lentos. La fluoxetina puede enlentecer el metabolismo de la carbamazepina, de los
antineoplásicos, del diazepam y de la fenitoína. Se han descrito interacciones
farmacológicas para la fluoxetina que pueden alterar la concentración plasmática de las
benzodiazepinas, de los antipsicóticos y del litio. La fluoxetina no tiene interacciones con
la warfarina ni con la tolbutamida ni con la clorotiazida.

Sertralina
La sertralina puede desplazar a la warfarina de las proteínas plasmáticas y puede
incrementar el tiempo de la protrombina. Los datos de interacción farmacológica sobre la
sertralina apoyan un perfil bastante parecido al de la fluoxetina, aunque la sertralina no
interacciona tan fuertemente con la enzima CYP 2D6.

Paroxetina
La paroxetina tiene un riesgo de interacciones farmacológicas más elevado que la
fluoxetina o que la sertralina porque es un inhibidor más potente de la enzima CYP 2D6.
La cimetidina incrementa la concentración de sertralina y de paroxetina, y el fenobarbital
y la fenitoína disminuyen la concentración de paroxetina. Como es capaz de interferir
con la enzima CYP 2D6, se debe abordar con precaución la administración de la
paroxetina a la vez que otros antidepresivos, fenotiazinas y antiarrítmicos. La paroxetina
puede incrementar el efecto anticoagulante de la warfarina. La politerapia de paroxetina y
tramadol podría precipitar un síndrome serotoninérgico en los ancianos.

Fluvoxamina
Entre los ISRS, la fluvoxamina presenta el mayor riesgo de interacciones farmacológicas.
La metaboliza la enzima CYP 3A4, a la que inhibe el ketoconazol. La fluvoxamina puede
incrementar la semivida del alprazolam, del triazolam y del diazepam, y no se debe
administrar a la vez. También puede triplicar la concentración de la teofilina y duplicar la
de la warfarina, con unas consecuencias clínicas importantes; así pues, la concentración

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de los últimos fármacos en el plasma se debe vigilar muy de cerca y ajustar las dosis en
consonancia. La fluvoxamina eleva la concentración de clozapina, carbamazepina,
metadona, propranolol y diltiazem, y también puede incrementar su actividad. No
presenta interacciones significativas con el lorazepam ni con la digoxina.

Citalopram
El citalopram no es un inhibidor potente de ninguna enzima CYP. La administración
concurrente de la cimetidina incrementa la concentración del citalopram en
aproximadamente el 40 %. El citalopram no afecta significativamente al metabolismo de
la digoxina, el litio, la warfarina, la carbamazepina o la imipramina, ni su metabolismo se
ve significativamente afectado por ellos. Incrementa la concentración plasmática del
metoprolol al doble, pero no suele alterar la presión arterial ni la frecuencia cardíaca. No
existen datos sobre la administración simultánea del citalopram y los inhibidores potentes
de CYP 3A4 o CYP 2D6.

Escitalopram
El escitalopram es un inhibidor moderado del CYP 2D6 y se ha demostrado que eleva
significativamente la concentración de desipramina y de metoprolol.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
Los ISRS no interfieren con ninguna prueba analítica.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

Fluoxetina
La fluoxetina está disponible en cápsulas de 10 y 20 mg, en comprimidos ranurados de
10 mg, como una cápsula recubierta entérica de 90 mg para administrarla una vez a la
semana, y como un concentrado oral (20 mg/5 ml). También se vende en Estados
Unidos, bajo una marca comercial distinta, para el TDPM. Para la depresión, la dosis
inicial suele ser de 10 o 20 mg/día por vía oral, normalmente por la mañana porque el
insomnio se encuentra entre sus posibles efectos adversos. Se debe tomar con alimentos
para disminuir al mínimo las posibles náuseas. La larga semivida del fármaco y su
metabolito contribuyen a que tarde 4 semanas en alcanzar la concentración en equilibrio
estacionario. Para tratar la depresión, a menudo resulta tan eficaz la dosis de 20 mg
como las dosis más elevadas. La dosis máxima recomendada por el fabricante es de 80
mg/día. Para disminuir al mínimo los primeros efectos secundarios de ansiedad e
inquietud, algunos médicos inician la fluoxetina a 5 o 10 mg/día bien con el comprimido
ranurado de 10 mg o bien con la preparación líquida. Una alternativa, debido a la larga
semivida de la fluoxetina, es iniciar una pauta posológica en días alternos. La dosis de
fluoxetina (y de otros ISRS) que resulta eficaz para otras indicaciones puede ser distinta a
la dosis que se utiliza de forma general para la depresión.

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Sertralina
La sertralina está disponible en comprimidos ranurados de 25, 50 y 100 mg. Para el
tratamiento inicial de la depresión, se debe empezar con una dosis de 50 mg una vez al
día. Para limitar los efectos digestivos, algunos médicos comienzan con 25 mg/día e
incrementan a 50 mg/día después de 3 semanas. Los pacientes que no responden al cabo
de 1 a 3 semanas podrían beneficiarse de los incrementos de dosis de 50 mg cada
semana hasta un máximo de 200 mg una vez al día. La sertralina se puede administrar
por la mañana o por la tarde. Tomar el fármaco después de comer a veces reduce los
efectos adversos digestivos. El concentrado oral de sertralina (1 ml = 20 mg) tiene un
contenido de alcohol del 12 % y se debe diluir antes de usarlo. Cuando se utiliza para
tratar el trastorno de angustia, la sertralina se debe iniciar a 25 mg para reducir el riesgo
de provocar un ataque de angustia.

Paroxetina
La paroxetina de liberación inmediata está disponible en comprimidos ranurados de 20
mg; en comprimidos sin ranura de 10, 30 y 40 mg; y como una suspensión oral de 10
mg/5 ml con sabor a naranja. Para el tratamiento de la depresión se suele iniciar a una
dosis de 10 o 20 mg/día. Se considerará un incremento de la dosis cuando no se observa
una respuesta adecuada al cabo de 1 a 3 semanas. En este momento, el médico debe
iniciar el ajuste ascendente de la dosis en incrementos de 10 mg a intervalos semanales,
hasta un máximo de 50 mg/día. Las personas que sufran molestias gástricas tolerarán
mejor el fármaco si lo toman con alimentos. La paroxetina se puede tomar inicialmente
en una dosis diaria única por la tarde; las dosis más altas se pueden dividir en dos tomas
al día.
En Estados Unidos está disponible una formulación de liberación prolongada de la
paroxetina, en comprimidos de 12,5, 25 y 37,5 mg. La dosis inicial de esta presentación
es de 25 mg/día para la depresión y de 12,5 mg/día para el trastorno de pánico.
La paroxetina es el ISRS que provoca con más probabilidad un síndrome de
abstinencia porque la concentración plasmática disminuye rápidamente en ausencia de
una dosificación continua. Para limitar la aparición de los síntomas tras la suspensión
repentina, se debe escalonar poco a poco, con una reducción de la dosis cada 2 a 3
semanas.

Fluvoxamina
La fluvoxamina es el único ISRS que no ha autorizado la FDA como antidepresivo. Está
indicado para el trastorno de ansiedad social y el TOC. Está disponible en comprimidos
sin ranura de 25 mg y en comprimidos ranurados de 50 y 100 mg. El intervalo de dosis
diaria eficaz oscila entre 50 mg/día y 300 mg/día. Una dosis inicial habitual consiste en
50 mg una vez al día al acostarse durante la pri mera semana, tras lo cual la dosis se
ajustará según los efectos adversos y la respuesta clínica. Las dosis por encima de 100
mg/día se podrían dividir en dos tomas al día. Si aparecen náuseas durante las primeras 2

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semanas de tratamiento, podrían hacerse necesarios una reducción temporal de la dosis o

un ajuste ascendente más lento. Aunque la fluvoxamina también se puede administrar
como una única dosis por la tarde para disminuir al mínimo sus efectos adversos, su
corta semivida podría conducir a una abstinencia entre las dosis. Está disponible una
formulación de liberación prolongada en preparaciones de 100 y 150 mg. Todas las
formulaciones de fluvoxamina se deben ingerir con comida, sin mascar el comprimido.
La suspensión repentina de la fluvoxamina puede provocar un síndrome de abstinencia
debido a su corta semivida.

Citalopram
El citalopram está disponible en comprimidos ranurados de 20 y 40 mg, y como un
líquido (10 mg/5 ml). La dosis inicial habitual es de 20 mg/día durante la primera
semana, tras lo cual se suele incrementar a 40 mg/día. Para los ancianos o quienes tengan
insuficiencia hepática, se recomiendan 20 mg/día, y sólo si no hay una respuesta se
incrementará a 40 mg/día. Los comprimidos se deben tomar una vez al día por la
mañana o por la tarde, con o sin alimentos.

Escitalopram
El escitalopram está disponible como comprimidos ranurados de 10 y 20 mg, así como
una solución oral a una concentración de 5 mg/5 ml. La dosis recomendada de
escitalopram es de 10 mg/día. En los estudios clínicos no se observó ningún beneficio
adicional cuando se utilizaron 20 mg/día.

Pérdida de eficacia
Algunos pacientes han descrito que se reduce la respuesta a los ISRS con recidiva de los
síntomas depresivos después de cierto tiempo (p. ej., 4 a 6 meses). Se desconoce el
mecanismo exacto. Los remedios posibles para la atenuación de la respuesta a los ISRS
son incrementar o reducir la dosis, disminuirla escalonadamente y luego volver a exponer
el organismo al mismo fármaco, cambiar a otro antidepresivo ISRS o no ISRS, y el
tratamiento adyuvante con bupropión u otro fármaco adyuvante.

VILAZODONA
La vilazodona es el fármaco más nuevo indicado para el tratamiento del trastorno
depresivo mayor. Al igual que los ISRS, potencia la actividad serotoninérgica mediante la
inhibición selectiva de la recaptación de serotonina. Sin embargo, también es un agonista
parcial de los receptores serotoninérgicos 5-HT 1A. Se desconocen el resultado neto de
esta acción en la transmisión serotoninérgica y su función en el efecto antidepresivo de la
vilazodona, pero podría explicar la ausencia de efectos secundarios sexuales significativos
durante los estudios clínicos. No se ha estudiado la eficacia del fármaco más allá de las 8
semanas de tratamiento. La actividad de la vilazodona se debe principalmente al fármaco
original. Su farmacocinética (de 5 mg a 80 mg) es dependiente de la dosis. Se consigue
una concentración en el plasma en equilibrio estacionario al cabo de unos 3 días. Se

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elimina principalmente mediante el metabolismo hepático con una semivida terminal de

unas 25 h.

Formas farmacéuticas y preparaciones

La vilazodona está disponible como comprimidos de 10, 20 y 40 mg.

Dosis y administración
La dosis recomendada para la vilazodona es de 40 mg una vez al día. Se debe ajustar la
dosis hasta los 40 mg, comenzando con una dosis inicial de 10 mg una vez al día durante
7 días, seguida de 20 mg una vez al día durante otros 7 días más, y luego incrementar
hasta 40 mg una vez al día. Se debe tomar con alimentos, porque si no puede dar lugar a
una concentración inadecuada del fármaco y podría disminuir su eficacia. Cuando se
suspenda definitivamente el tratamiento, se debe reducir la dosis gradualmente para evitar
los síntomas de abstinencia.

Interacciones
Al igual que la mayoría de los antidepresivos, no se debe utilizar la vilazodona a la vez
que un IMAO ni a menos de 14 días de retirar o comenzar con alguno.
La dosis de vilazodona se debe reducir a 20 mg cuando se administre a la vez que los
inhibidores potentes del CYP 3A4. El uso concomitante con inductores del CYP 3A4
puede dar lugar a una concentración inadecuada del fármaco y podría disminuir su
eficacia. No se ha evaluado el efecto de los inductores del CYP 3A4 sobre la exposición
sistémica a la vilazodona.

Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes que se observaron durante los estudios clínicos
fueron diarrea, náuseas, vómitos e insomnio. Se ha evaluado el efecto de la vilazodona
(20, 40, 60 y 80 mg) sobre el intervalo QTc en un estudio aleatorizado exhaustivo del
QTc con grupos en paralelo con control con actividad (moxifloxacino 400 mg) y con
placebo en 157 personas sanas. El estudio fue capaz de detectar efectos pequeños. El
extremo superior del intervalo de confianza al 90 % para el intervalo QTc más largo,
corregido con la referencia y ajustado con placebo, estaba por debajo de 10 ms, según el
método de corrección individual (QTcI). Esto está por debajo del umbral de problemas
clínicos. No obstante, se desconoce si una dosis de 80 mg resulta adecuada para
representar una exposición clínica elevada. Las reacciones adversas asociadas a la
sobredosis de vilazodona con dosis de 200-280 mg que se observaron en los estudios
clínicos fueron síndrome serotoninérgico, aletargamiento, inquietud, alucinaciones y
desorientación.
No hay datos comparativos con humanos referentes al uso de la vilazodona durante el
embarazo, ni hay datos con humanos referentes a la concentración del fármaco en la
leche materna.

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No se ha estudiado la inocuidad ni la eficacia de la vilazodona en los niños. No se

recomienda el ajuste de la dosis en función de la edad ni para los pacientes con
insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado la vilazodona en los pacientes
con insuficiencia hepática grave. No se recomienda el ajuste de la dosis en los pacientes
con insuficiencia renal ya sea leve, moderada o grave.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Selective Serotonin Reuptake
Inhibitors», apartado 31-27, pág. 3190, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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Los antagonistas de serotonina y dopamina (ASD), también conocidos como

antipsicóticos atípicos o de segunda generación, han justificado ciertamente los
numerosos términos que definen su función como psicótropos. El término atípico hace
referencia a la diferencia principal que los distingue de los antipsicóticos típicos o
convencionales porque tienen una aplicación más amplia que los antagonistas del receptor
de la dopamina de primera generación (ARD). Desde la última edición, se han autorizado
todos los antipsicóticos de segunda generación como monoterapia o tratamiento
complementario para el tratamiento del trastorno bipolar, algunos también se han
autorizado para la depresión mayor y otros se han utilizado para el trastorno de ansiedad
generalizada. Como cada uno sirve para varias indicaciones, se ha añadido un apartado
en cada fármaco para especificar las indicaciones autorizadas por la Food and Drug
Administration (FDA).
Los antipsicóticos de segunda generación son la risperidona (incluida su formulación
de acción prolongada), la olanzapina, la olanzapina para suspensión inyectable de
liberación prolongada, la quetiapina, la quetiapina XR, la ziprasidona, el aripiprazol, la
paliperidona, el palmitato de paliperidona (para liberación prolongada), la asenapina, la
lurasidona, la clozapina y la iloperidona.

MECANISMOS DE ACCIÓN
El término ASD define su perfil neurorreceptor con más preferencia por el bloqueo del
receptor de tipo 2 (5-HT 2) de la serotonina en relación con el D2 de la dopamina que los
ARD típicos convencionales que antes constituían el tratamiento fundamental. La
estructura química, la afinidad por los receptores y el conjunto de efectos secundarios
son diferentes en todos ellos. Ningún ASD tiene la misma combinación de afinidades por
los receptores, y se desconoce la contribución relativa de la interacción con cada receptor
sobre los efectos clínicos.
Los ASD también tienen una mayor afinidad específica por el sistema dopaminérgico
mesolímbico que por el cuerpo estriado y, en algunos casos, conllevan la disociación
rápida del receptor D2. Se ha propuesto que estas propiedades explican que los ASD se

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toleren mejor. Los fármacos de segunda generación han reemplazado en buena parte a
los ARD porque se considera que tienen menos riesgo de efectos secundarios
extrapiramidales (SEP) y, por lo tanto, eliminan la necesidad de utilizar anticolinérgicos.
Los fármacos de segunda generación también resultan eficaces para el tratamiento del
trastorno bipolar y los trastornos del estado de ánimo con rasgos psicóticos o maníacos o
depresivos. Unos pocos también se han autorizado para el tratamiento del tras torno
depresivo mayor (TDM) y también están indicados para el trastorno de ansiedad
generalizada.
Riesgo de aumento de peso. Aunque traen consigo un riesgo más bajo, pero no
ausente, de SEP, algunos de los fármacos en este grupo producen a menudo un aumento
de peso significativo que, a su vez, incrementa la probabilidad de que aparezca una
diabetes mellitus. Aunque la olanzapina y la clozapina den cuenta de la mayoría de los
casos de diabetes mellitus provocada por fármacos mientras que ni la ziprasidona ni el
aripiprazol suponen ningún riesgo, la FDA ha instado a que todos los ASD lleven una
etiqueta donde se advierta que hay que vigilar de cerca a los pacientes que tomen estos
fármacos, recomendando las directrices que siguen para todos los antipsicóticos de
segunda generación:

1. Antecedentes personales y familiares de obesidad, diabetes, dislipidemia, hipertensión

y enfermedad cardiovascular.
2. Peso y altura (para poder calcular el índice de masa corporal).
3. Perímetro de la cintura (a la altura del ombligo).
4. Presión arterial.
5. Glucemia en ayunas.
6. Lipidemia en ayunas.

Los pacientes que ya padecen diabetes deben ser vigilados con regularidad, y deben
medirse la HgA1C y, en algunos casos, la concentración de insulina. Entre estos
fármacos, la clozapina es un caso aparte puesto que no se considera un fármaco de
primera línea a causa de los efectos secundarios y porque hay que realizar análisis todas
las semanas. Aunque sea muy eficaz para tratar la manía y la depresión, no constan entre
las indicaciones de la clozapina autorizadas por la FDA.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Aunque al comienzo se autorizaran para tratar la esquizofrenia y la manía aguda, algunos
de estos fármacos han sido autorizados como tratamiento complementario del TDM y de
la depresión resistente al tratamiento convencional. También son útiles para el trastorno
por estrés postraumático y para los trastornos de ansiedad, y aunque los médicos tienden
a utilizarlos en alteraciones del comportamiento asociadas a demencia, en Estados Unidos
todos los ASD llevan un recuadro de advertencia de la FDA relacionado con los efectos
adversos cuando se utilizan en los ancianos con psicosis relacionadas con demencia,

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porque estos pacientes tienen más riesgo (de 1,6 a 1,7 veces mayor) de muerte que con
el placebo. Todos estos fármacos se consideran de primera línea para la esquizofrenia,
excepto la clozapina, que podría ocasionar efectos adversos hemáticos que requieren
análisis de sangre semanales.
Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo. Los ASD resultan eficaces a la hora de
tratar las psicosis agudas y crónicas, como la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo,
en los adultos y en los adolescentes. Los ASD son tan buenos o mejores que los
antipsicóticos típicos (ARD) para tratar los síntomas positivos de la esquizofrenia, y
mejores que los ARD para tratar los síntomas negativos. En comparación con las
personas tratadas con ARD, quienes siguen un tratamiento con ASD tienen menos
recidivas y hay que hospitalizarlos con menos frecuencia, visitan menos las urgencias,
telefonean menos a los profesionales de salud mental y hay que tratarlos menos en los
programas de día.
Dado que la clozapina tiene unos efectos adversos potencialmente mortales, sólo
resulta apropiada para los pacientes con esquizofrenia que son resistentes a los demás
antipsicóticos. La clozapina también está indicada para el tratamiento de personas con
discinesia tardía intensa (que se puede revertir con dosis altas en algunos casos) y en
quienes tienen un umbral bajo para los SEP. A las personas que toleran la clozapina les
va bien con un tratamiento a largo plazo. La eficacia de este fármaco se puede
incrementar mediante tratamiento adyuvante con risperidona, que incrementa la
concentración de la clozapina y, a veces, da lugar a una mejora clínica espectacular.
Trastornos del estado de ánimo. Todos los ASD están autorizados por la FDA
para el tratamiento de la manía aguda. Algunos, como el aripiprazol, la olanzapina, la
quetiapina y la quetiapina de liberación prolongada, también están permitidos para el
tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar a modo de monoterapia o de
tratamiento complementario. Los ASD mejoran los síntomas depresivos de la
esquizofrenia, y tanto los experimentos clínicos como los estudios clínicos demuestran
que todos los ASD son adyuvantes de los antidepresivos en el tratamiento agudo de la
depresión mayor. En estos momentos se ha autorizado la olanzapina en politerapia con la
fluoxetina para la depresión resistente al tratamiento, y el aripiprazol y la quetiapina de
liberación prolongada están indicados para el tratamiento complementario a los
antidepresivos para el TDM. La quetiapina y la quetiapina de liberación prolongada
también están autorizadas para la depresión bipolar, y la FDA ha autorizado una
politerapia fija de olanzapina y fluoxetina para el tratamiento de la depresión bipolar
aguda.
Otras indicaciones. Aproximadamente el 10 % de los pacientes esquizofrénicos
muestran por fuera un comportamiento agresivo o violento. Los ASD resultan eficaces a
la hora de tratar tal agresividad. Otras indicaciones no autorizadas son demencia del sida,
trastornos del espectro autista, enfermedad de Gilles de la Tourette, enfermedad de
Huntington y síndrome de Lesch-Nyhan. La risperidona y la olanzapina se han utilizado
para controlar la agresión y la autolesión en los niños. Estos fármacos también se han
administrado a la vez que los simpaticomiméticos, como el metilfenidato o la

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dextroanfetamina, a los niños con un trastorno de déficit de atención con hiperactividad

que padecen a la vez trastorno de oposición desafiante o bien trastorno de conducta. Los
ASD, en especial la olanzapina, la quetiapina y la clozapina, resultan útiles para las
personas que tienen una discinesia tardía grave. También resultan eficaces para tratar la
depresión psicótica y la psicosis debida a traumatismo cefálico, demencia o tratamiento
farmacológico.
El tratamiento con los ASD disminuye el riesgo de suicidio y de intoxicación con agua
en los pacientes con esquizofrenia. Los pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo
(TOC) resistentes al tratamiento han respondido a los ASD; no obstante, algunas
personas tratadas con ellos han observado la aparición de síntomas emergentes por el
tratamiento del TOC. Algunos pacientes con el trastorno de personalidad límite mejoran
con los ASD.
Existen datos que sugieren que el tratamiento con los ARD convencionales tiene
efectos protectores contra la progresión de la esquizofrenia cuando se utilizan durante el
primer episodio de psicosis. Los estudios en marcha están examinando si los ASD en los
pacientes de riesgo con indicios tempranos de enfermedad prevendrían el deterioro, lo
que mejoraría los desenlaces a largo plazo.

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Efectos adversos. Los ASD comparten un espectro parecido de reacciones

adversas, pero la frecuencia o gravedad de aparición difieren considerablemente. Los
efectos secundarios específicos más corrientes de cada ASD se señalan en la explicación
de cada fármaco.

RISPERIDONA
Indicaciones
La risperidona está indicada para el tratamiento intenso y rápido, y de mantenimiento, de
la esquizofrenia en los adultos, y para el tratamiento de la esquizofrenia en los
adolescentes de 13 a 17 años. También se recomienda su uso en el tratamiento a corto
plazo de los episodios maníacos agudos o mixtos asociados al trastorno bipolar I en los
adultos y en los niños y en los adolescentes de 10 a 17 años. La combinación de
risperidona con litio o valproato está indicada para el tratamiento a corto plazo de
episodios maníacos agudos o mixtos asociados al trastorno bipolar I.
La risperidona también está indicada para el tratamiento de la irritabilidad asociada al
trastorno autista en los niños y adolescentes de 5 a 16 años, entre ellos, los síntomas de
agresión hacia los otros, las autolesiones deliberadas, los ataques de cólera y los cambios
rápidos del estado de ánimo.

Farmacología
La risperidona es un benzisoxazol cuyo metabolismo hepático de primer paso la convierte
en 9-hidroxirrisperidona, un metabolito con una actividad antipsicótica equivalente. La
concentración plasmática máxima se alcanza al cabo de 1 h para el compuesto original, y
de 3 h para el metabolito. La risperidona tiene una biodisponibilidad del 70 % y la
semivida combinada de la risperidona y la 9-hidroxirrisperidona ronda las 20 h, por lo
que resulta eficaz con una dosis al día. La risperidona es un antagonista de los receptores
serotoninérgicos 5-HT 2A, dopaminérgicos D2, histaminérgicos H1 y adrenérgicos α1 y α2.
Tiene poca afinidad por los receptores colinérgicos muscarínicos y adrenérgicos α.

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Aunque sea un antagonista de los receptores D2 tan potente como el haloperidol, la

risperidona es mucho menos probable que provoque un SEP en los humanos cuando la
dosis de risperidol está por debajo de 6 mg/día.

Dosificación
El intervalo y la frecuencia de dosis recomendados para la dosis de risperidona han
cambiado desde que el fármaco empezó a tener aplicaciones clínicas. Está disponible en
comprimidos de 0,25, 0,5, 1, 2, 3 y 4 mg, y una solución oral de 1 mg/ml. La dosis
inicial suele ser de 1 mg a 2 mg por la noche, que luego se puede incrementar a 4 mg/día.
Los estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) han mostrado que las dosis
de 1 mg/día a 4 mg/día proporcionan el bloqueo de D2 necesario para obtener un efecto
terapéutico. Primero se creía que, debido a su corta semivida de eliminación, debía
tomarse dos veces al día, pero los estudios han demostrado que tiene la misma eficacia
con una única dosis al día. Las dosis por encima de 6 mg/día llevan asociada una mayor
in cidencia de los efectos adversos, particularmente el SEP. No existe correlación entre la
concentración plasmática y el efecto terapéutico. Las pautas posológicas para los
adolescentes y para los niños son diferentes de las de los adultos, que requieren una dosis
inicial más baja; las dosis más altas van acompañadas de más efectos adversos.

Efectos secundarios
Los SEP de la risperidona son en buena parte dependientes de la dosis y se tendía a
utilizar dosis más bajas de lo que se recomendó inicialmente. El uso de la risperidona trae
consigo aumento de peso, ansiedad, náuseas y vómitos, rinitis, disfunción eréctil,
disfunción orgásmica e incremento de la pigmentación. Las razones relacionadas con la
risperidona que con más frecuencia acarrean su suspensión definitiva son SEP, mareos,
hipercinesias, somnolencia y náuseas. Se puede producir una elevación notable de la
prolactina. El aumento de peso se produce con más frecuencia al utilizar la risperidona
con los niños que con los adultos.
La risperidona también está disponible como un comprimido bucodispersable, que
puede encontrarse en preparaciones de 0,5 y 2 mg, y en una formulación de liberación
prolongada, que se administra por inyección intramuscular (i.m.) cada 2 semanas. La
dosis puede ser de 25, 50 o 75 mg. La risperidona oral se debe administrar junto con la
formulación de liberación prolongada durante las primeras 3 semanas antes de
suspenderla definitivamente.

Interacciones farmacológicas
La inhibición del citocromo P450 (CYP) 2D6 por fármacos como la paroxetina y la
fluoxetina bloquea la formación del metabolito activo de la risperidona. La risperidona es
un inhibidor débil del CYP2D6 y tiene poco efecto sobre otros fármacos. La politerapia
de risperidona con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) puede
dar lugar a una elevación significativa de la prolactina, que conllevaría galactorrea y

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aumento de tamaño de las mamas.

PALIPERIDONA
Indicaciones
La paliperidona está indicada para el tratamiento rápido e intenso de la esquizofrenia, y
su tratamiento de mantenimiento. También está recomendada para el tratamiento rápido
e intenso del trastorno esquizoafectivo como monoterapia o como complemento de los
timorreguladores o de los antidepresivos.

Farmacología
La paliperidona es un derivado del benzisoxazol y constituye el principal metabolito
activo de la risperidona. La FDA la autorizó para el tratamiento de la esquizofrenia. La
concentración plasmática máxima (Cmáx) se alcanza unas 24 h después de administrar la
dosis, y las concentraciones en equilibrio estacionario se consiguen en menos de 4 o 5
días. Las isoenzimas hepáticas CYP 2D6 y CYP 3A4 intervienen poco en el metabolismo
y la eliminación de la paliperidona, por lo que no se requiere un ajuste de la dosis en los
pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Dosificación
La paliperidona está disponible en comprimidos de 3, 6 y 9 mg. La dosis recomendada es
de 6 mg una vez al día administrada por la mañana. Se puede tomar con o sin comida, y
debe tragarse entera. También está disponible como comprimidos de liberación
prolongada, que también están disponibles en formulaciones de 3, 6 y 9 mg para
administrar una vez al día. Se recomienda no administrar más de 12 mg/día.

Efectos secundarios
Se debe reducir la dosis de paliperidona en los pacientes con insuficiencia renal. Podría
provocar más sensibilidad a temperaturas extremas (con mucho frío o con mucho calor).
En ocasiones incrementa el intervalo QT (QTc), por lo que se evitará la politerapia con
otros fármacos que alargan el intervalo QT. Podría producir hipotensión ortostática,
taquicardia, somnolencia, acatisia, distonía, SEP y parkinsonismo.

Otras formulaciones
El palmitato de paliperidona es un antipsicótico atípico inyectable una vez al mes
autorizado por la FDA para la esquizofrenia aguda y para el tratamiento de
mantenimiento de la esquizofrenia. Este éster palmítico de la paliperidona es una
suspensión acuosa que utiliza moléculas nanocristalinas. El fármaco se libera rápidamente
para alcanzar el equilibrio estacionario, y la concentración plasmática activa se consigue
el primer día. No se necesita la formulación oral concurrente. La semivida es de 25 a 49
días. Mientras que la administración simultánea de carbamazepina hace disminuir la
concentración de paliperidona, el valproato semisódico la incrementa. Hasta el 60 % de la

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paliperidona se excreta intacta por los riñones, lo que significa que los pacientes con
insuficiencia renal requieren una dosis menor.

Dosificación
El palmitato de paliperidona está disponible en formulaciones de 39, 78, 117, 156 y 234
mg: la dosis de 234 mg de palmitato de paliperidona es equivalente a 12 mg de
paliperidona oral, 117 mg equivalen a 6 mg, y las de 39 y 78 mg equivalen a 3 mg. Se
administra en dos dosis de carga consecutivas mediante inyección i.m. en el deltoides: la
primera, de 234 mg, y al cabo de 7 a 10 días, una de 156 mg. Se recomiendan las
inyecciones mensuales de 117 mg, aunque se puedan usar las dosis más altas o más bajas
según el cuadro clínico. Las primeras dos inyecciones deben colocarse en el músculo
deltoides porque la concentración plasmática es un 28 % más alta con la administración
en este frente a la administración en el glúteo. Las inyecciones posteriores se pueden
alternar entre el glúteo y el deltoides.

OLANZAPINA
Indicaciones
La olanzapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia. Por vía oral se puede
emplear como monoterapia para el tratamiento agudo de los episodios maníacos o mixtos
que acompañan al trastorno bipolar I y para el tratamiento de mantenimiento del
trastorno bipolar I. Por vía oral también está indicada como complemento del litio o el
valproato para el tratamiento de los episodios maníacos o mixtos que acompañan al
trastorno bipolar I, y también se puede utilizar en politerapia con la fluoxetina para el
tratamiento de los episodios depresivos relacionados con el trastorno bipolar I.
La politerapia oral de olanzapina y fluoxetina está indicada para el tratamiento de la
depresión resistente al tratamiento, mientras que la monoterapia de olanzapina no lo está.

Farmacología
Alrededor del 85 % de la olanzapina se absorbe en el tubo digestivo y en torno al 40 %
de la dosis se inactiva tras el metabolismo hepático de primer paso. La concentración
máxima se alcanza al cabo de 5 h y la media de la semivida es de 31 h (intervalo: 21-54
h). Se administra en una única dosis diaria. Además del antagonismo de los receptores 5-
HT 2A y D2, la olanzapina también antagoniza en los receptores D1, D4, α1, 5-HT 1A,
muscarínico M1 a M5, y H1.

Dosificación
La olanzapina está disponible en comprimidos orales de 2,5, 5, 7,5, 10 y 20 mg y en
comprimidos de forma bucodispersables. La dosis inicial para el tratamiento de la psicosis
suele ser de 5 o 10 mg, y para el tratamiento de la manía aguda de 10 o 15 mg una vez al
día. También está disponible como comprimidos bucodispersables de 5, 10, 15 y 20 mg,
que podrían ser útiles para los pacientes con problemas para tragar píldoras o que «se les

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quedan» en la mejilla.
Se recomienda una dosis diaria inicial de 5-10 mg. Después de 1 semana se aumentará
a 10 mg/día. Dado que la semivida es larga, se debe dejar 1 semana para conseguir cada
nueva concentración sanguínea en equilibrio estacionario. El intervalo clínico de la dosis
varía, y el más utilizado es de 5-20 mg/día, pero se necesitarían 30-40 mg/día para los
pacientes resistentes al tratamiento. Sin embargo, hay que tener cuidado porque las dosis
más elevadas conllevan un incremento de los SEP y otros efectos adversos, y las dosis
por encima de los 20 mg/día no se estudiaron en los estudios fundamentales que
condujeron a la autorización de la olanzapina.
La forma parenteral de la olanzapina está indicada para el tratamiento de la agitación
aguda asociada a la esquizofrenia y al trastorno bipolar, y la dosis i.m. es de 10 mg. No
se ha autorizado la administración simultánea con las benzodiazepinas.

Otras formulaciones
La olanzapina está disponible como una suspensión inyectable de liberación prolongada,
que es una inyección i.m. de atípico indicada para el tratamiento de la esquizofrenia. Se
inyecta profundamente en la región glútea y no se debe administrar por vía intravenosa ni
subcutánea, ni está autorizada para su administración en el deltoides. Antes de
administrar la inyección, el enfermero debe aspirar la jeringuilla durante varios segundos
para asegurarse de que no hay sangre. Lleva un recuadro de advertencia para el
síndrome postinyección con sedación/delirio (PDSS, postinjection delirium sedation
syndrome). Los pacientes corren el riesgo de sedación intensa (incluso de coma) y se
deben observar durante 3 h después de cada inyección en una instalación homologada.
En los estudios comparativos todos los pacientes con PDSS se recuperaron y no se
describieron muertes. Se ha propuesto que el PDSS se debe al incremento de la
concentración de la olanzapina provocada por la ruptura accidental de un vaso
sanguíneo, lo que ocasionaría la sedación extrema o el delirio. Los pacientes se deben
tratar como recomiende la práctica clínica y, si es necesario, se les vigilará en una
instalación apta para la reanimación. La inyección se puede administrar cada 2 o 4
semanas según las directrices de dosificación.

Interacciones farmacológicas
La fluvoxamina y la cimetidina incrementan la concentración plasmática de la olanzapina,
mientras que la carbamazepina y la fenitoína la disminuyen. El etanol incrementa la
absorción de la olanzapina en más del 25 %, lo que conduce a un incremento de la
sedación. La olanzapina tiene poco efecto sobre el metabolismo de otros fármacos.

Efectos secundarios
A diferencia de la clozapina, la olanzapina siempre provoca un aumento de peso con
mayor frecuencia y en mayor cuantía que los otros atípicos. Este efecto no está
relacionado con la dosis y perdura en el tiempo. Los datos de los estudios clínicos
sugieren que alcanza un máximo tras 9 meses, y luego podría continuar incrementándose

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más despacio. El uso de olanzapina trae consigo somnolencia, xerostomía, mareos,

estreñimiento, dispepsia, incremento del apetito, acatisia y temblores. Un pequeño
número de pacientes (2%) necesitará suspender definitivamente el uso del fármaco
debido al aumento de las transaminasas. Hay un riesgo de SEP relacionado con la dosis.
El fabricante recomienda una evaluación «periódica» de la glucemia y de las
transaminasas durante el tratamiento con la olanzapina. Hay una advertencia impuesta
por la FDA sobre el incremento del riesgo de accidente cerebrovascular entre los
pacientes con demencia tratados con olanzapina, pero este riesgo es pequeño y está más
que compensado por la mejoría del control del comportamiento que producirá el
tratamiento.

QUETIAPINA
Indicaciones
La quetiapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia así como el
tratamiento agudo de episodios maníacos relacionados con el trastorno bipolar I, como
monoterapia y como complemento del litio o del valproato semisódico. También está
indicada como monoterapia para el tratamiento rápido e intenso de los episodios
depresivos que acompañan al trastorno bipolar y como tratamiento de mantenimiento del
trastorno bipolar I como complemento al litio o al valproato semisódico.

Farmacología
La quetiapina es una dibenzotiazepina cuya estructura está relacionada con la clozapina,
pero cuyos efectos bioquímicos son notablemente diferentes. Se absorbe rápidamente en
el tubo digestivo y la concentración plasmática máxima se alcanza al cabo de 1-2 h. La
semivida en equilibrio estacionario es de unas 7 h y la dosis óptima es de dos o tres veces
al día. La quetiapina, además de ser un antagonista de los receptores D2 y 5-HT2,
también bloquea los 5-HT 6, D1 y H1, y α1 y α2. No bloquea los receptores muscarínicos
ni de las benzodiazepinas. El antagonismo de la quetiapina sobre los receptores suele ser
menor que el de otros antipsicóticos, y no trae consigo el SEP.

Dosificación
La quetiapina está disponible en comprimidos de 25, 100 y 200 mg. Según los datos de
los estudios clínicos, el fabricante de la quetiapina ha recomendado que la dosis comience
a 25 mg dos veces al día, con un incremento de 25-50 mg por dosis cada 2 a 3 días hasta
alcanzar los deseados 300-400 mg/día. Los estudios han mostrado su eficacia en el
intervalo de 300-800 mg/día. En realidad, una dosificación más alta se tolera mejor y
resulta más eficaz. Se ha hecho evidente que la dosis deseada se puede alcanzar con más
rapidez y que algunos pacientes se benefician de dosis de hasta 1 200-1 600 mg/día. A
pesar de su corta semivida de eliminación, la quetiapina se puede administrar a muchos
pacientes una vez al día. Esto es coherente con la observación de que el receptor de la
quetiapina sigue ocupado incluso cuando la concentración en la sangre ha disminuido

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notablemente. Para el insomnio se ha utilizado la quetiapina en dosis de 25-300 mg por la

noche.

Otras formulaciones
La quetiapina de liberación prolongada tiene una biodisponibilidad comparable a una
dosis equivalente que se administre dos o tres veces al día. La quetiapina de liberación
prolongada se administra una vez al día, preferentemente por la tarde 3-4 h antes de
acostarse, sin alimentos o con una comida ligera para prevenir un incremento en la Cmáx.
La dosis inicial usual es de 300 mg y se puede incrementar a 400 u 800 mg.
Tiene todas las indicaciones anteriores y, además, se recomienda como complemento
de antidepresivos para el tratamiento del TDM.

Interacciones farmacológicas
Se han estudiado bien las posibles interacciones entre la quetiapina y otros fármacos.
Aparte del hallazgo de que la fenitoína multiplica por cinco la eliminación de la
quetiapina, no se han observado interacciones farmacocinéticas importantes.

Efectos secundarios
La somnolencia, la hipotensión postural y los mareos son los efectos adversos más
habituales de la quetiapina. Suelen ser transitorios y se tratan mejor con el ajuste
ascendente y paulatino de la dosis inicial. La quetiapina es el ASD que tiene menos
probabilidad de provocar el SEP, independientemente de la dosis. Esto resulta
particularmente útil al tratar a pacientes con la enfermedad de Parkinson que padecen
una psicosis provocada por el agonista de la dopamina. La elevación de la prolactina es
infrecuente, y de llegarse a producir, es transitoria y leve. La quetiapina trae consigo un
aumento de peso transitorio y moderado en algunas personas, pero algún que otro
paciente acaba ganando un peso considerable. La relación entre la quetiapina y la
aparición de diabetes no se ha establecido con tanta claridad como cuando la causa está
en la olanzapina. También se pueden producir incrementos pequeños de la frecuencia
cardíaca, estreñimiento e incremento transitorio de las transaminasas hepáticas. La
preocupación inicial sobre la formación de cataratas, que se basaba en los estudios con
animales, no se ha confirmado desde que el fármaco tiene uso clínico. No obstante, sería
prudente buscar anomalías en el cristalino al comienzo del tratamiento y después con
cierta periodicidad.

ZIPRASIDONA
Indicaciones
La ziprasidona está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia. También se
recomienda como monoterapia para el tratamiento intenso y rápido de los episodios
maníacos o mixtos relacionados con el trastorno bipolar I y como complemento al litio o
al valproato para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I.

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Farmacología
La ziprasidona es una benzisotiazolil-piperazina cuya concentración plasmática máxima
se alcanza al cabo de 2-6 h. Se alcanza una concentración en equilibrio estacionario, cuya
duración oscila entre 5 h y 10 h, entre el primer y el tercer día de tratamiento. La
semivida terminal media en equilibrio estacionario oscila de 5 h a 10 h, lo que explica la
recomendación de que se administre la dosis dos veces al día. La biodisponibilidad se
duplica cuando se toma la ziprasidona con alimentos y, por lo tanto, se debe tomar con
las comidas.
La concentración plasmática máxima de la ziprasidona i.m. se produce al cabo de 1 h
aproximadamente, con una semivida de 2-5 h.
La ziprasidona, al igual que otros ASD, bloquea los receptores 5-HT 2A y D2. También
es un antagonista de los receptores 5-HT 1D, 5-HT 2C, D3, D4, α1 y H1. Tiene una
afinidad muy baja por los receptores D1, M1 y α2. También tiene actividad agonista sobre
los receptores 5-HT 1A de la serotonina y es un ISRS y un inhibidor de la recaptación de
la noradrenalina. Esto es coherente con las observaciones clínicas de que la ziprasidona
tiene efectos de tipo antidepresivo en los pacientes no esquizofrénicos.

Dosificación
La ziprasidona está disponible en cápsulas de 20, 40, 60 y 80 mg. La de uso i.m. viene
en un vial de 20 mg/ml de un solo uso. La dosis por vía oral se iniciará a 40 mg/día
distribuidos en dos dosis diarias. Los estudios han demostrado que resulta eficaz en el
intervalo de 80-160 mg/día, distribuidos en dos dosis al día. En la práctica clínica se
están utilizando dosis de incluso 240 mg/día. La dosis i.m. recomendada es de 10-20 mg
cada 2 h para la dosis de 10 mg y cada 4 h para la dosis de 40 mg. La dosis total máxima
al día por vía i.m. es de 40 mg.
Sin contar las interacciones con otros fármacos que alargan el complejo QT C, es poco
probable que la ziprasidona tenga interacciones farmacológicas significativas desde el
punto de vista clínico.

Efectos secundarios
Los efectos adversos más frecuentes de pacientes que toman ziprasidona son
somnolencia, cefaleas, mareos, náuseas y sensación presincopal. Casi no tiene efectos
significativos fuera del sistema nervioso central, no suele traer consigo aumento de peso
ni provoca una elevación prolongada de la prolactina. La preocupación sobre la
prolongación del complejo QT c impidió que algunos médicos la utilizaran como primera
elección. Se ha demostrado que el intervalo QT c se incrementa en los pacientes tratados
con 40 y 120 mg/día. La ziprasidona está contraindicada en politerapia con otros
fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT c , entre los que se encuentran, sin
ser los únicos, la dofetilida, el sotalol, la quinidina, otros antiarrítmicos de las clases Ia y
III, la mesoridazina, la tioridazina, la clorpromazina, el droperidol, la pimozida, el

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esparfloxacino, el gatifloxacino, el moxifloxacino, la halofantrina, la mefloquina, la

pentamidina, el trióxido de arsénico, el acetato de levacetilmetadol, el dolasetrón, el
probucol y el tacrolimús. Se debe evitar la ziprasidona en los pacientes con el síndrome
de QT largo congénito y en los pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas.

ARIPIPRAZOL
Al igual que los ASD, el aripiprazol es un potente antagonista de 5-HT 2A y está indicado
para el tratamiento de la esquizofrenia y de la manía aguda. También está autorizado
para aumento de antidepresivos en el TDM. Sin embargo, a diferencia de los ASD, el
aripiprazol no es un antagonista de D2 sino un agonista parcial de D2. Los agonistas
parciales de D2 compiten con la dopamina endógena por los receptores D2, lo que
produce una reducción funcional de la actividad de la dopamina. Dado que la
esquizofrenia y la manía son trastornos relacionados con un incremento de la actividad
de la dopamina, esta reducción explicaría su efecto terapéutico. El aripiprazol es un
derivado de la quinolina.

Indicaciones
El aripiprazol está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia. Los estudios a corto
plazo de 4 a 6 semanas que lo compararon con el haloperidol y con la risperidona en los
pacientes con esquizofrenia y con trastorno esquizoafectivo han demostrado que son
igualmente útiles. Se encontró que las dosis eficaces eran las de 15, 20 y 30 mg/día. Los
estudios a largo plazo sugieren que el aripiprazol es eficaz como tratamiento de
mantenimiento a una dosis diaria de 15 a 30 mg.
También está indicado para el tratamiento rápido agudo y de mantenimiento de los
episodios maníacos y mixtos que trae consigo el trastorno bipolar I. También se utiliza
como tratamiento complementario del litio o del valproato para el tratamiento agudo de
los episodios maníacos y mixtos que acompañan a dicho trastorno.
El aripiprazol es adecuado como complemento de los antidepresivos para el
tratamiento del TDM.
También está indicado para el tratamiento de la irritabilidad relacionada con un
trastorno autista.

Farmacología
El aripiprazol se absorbe bien, y alcanza una concentración plasmática máxima al cabo de
3-5 h. La absorción no se ve afectada por los alimentos. La semivida de eliminación
media del aripiprazol es de unas 75 h. Tiene un metabolito poco activo con una semivida
de 96 h. Estas semividas relativamente largas hacen que sea adecuado para dosis diarias
únicas. La eliminación se reduce en los ancianos. Este fármaco muestra una
farmacocinética lineal y lo metabolizan principalmente las enzimas CYP 3A4 y CYP
2D6. El 99 % está fijado a las proteínas. Aparece en la leche materna de las ratas
lactantes.

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Desde el punto de vista del mecanismo, el aripiprazol actúa como modulador, y no

como bloqueador, e influye en los receptores D2 postsinápticos y en los autorreceptores
presinápticos. En teoría, este mecanismo actúa sobre el exceso de actividad límbica de la
dopamina (hiperdopaminérgica) y disminuye la actividad de la dopamina
(hipodopaminérgica) en las áreas frontal y prefrontal; estas anomalías se cree que están
presentes en la esquizofrenia. Como no se bloquean completamente los receptores D2 en
el cuerpo estriado, se espera que reduzca al mínimo el SEP. El aripiprazol es un
antagonista del receptor adrenérgico α1, lo que puede provocar que algunos pacientes
experimenten hipotensión ortostática. Al igual que los denominados antipsicóticos
atípicos, el aripiprazol es un antagonista del 5-HT 2A.

Otros usos
Un estudio sobre la agresividad en los adolescentes y niños con trastorno de oposición
desafiante o trastorno de conducta encontró que hay una respuesta positiva en
aproximadamente el 60 % de los pacientes. En este estudio, los vómitos y la somnolencia
condujeron a una reducción en la dosis inicial del aripiprazol.

Interacciones farmacológicas
Mientras que la carbamazepina y el valproato reducen la concentración del aripiprazol en
el plasma, el ketoconazol, la fluoxetina, la paroxetina y la quinidina la incrementan. El
litio y el ácido valproico, dos fármacos que suelen usarse en politerapia con el aripiprazol
para tratar el trastorno bipolar, no alteran su concentración en equilibrio estacionario. El
uso politerápico con hipotensores puede provocar hipotensión. Los fármacos que inhiben
la actividad del CYP 2D6 reducen la eliminación del aripiprazol.

Dosificación y directrices clínicas

El aripiprazol está disponible como comprimidos de 5, 10, 15, 20 y 30 mg. El intervalo
de dosis eficaz es de 10-30 mg/día. Aunque la dosis inicial es de 10-15 mg/día, los
problemas con náuseas, insomnio y acatisia determinaron que se utilizara una dosis inicial
más baja de lo recomendado. Muchos médicos encuentran que una dosis inicial de 5 mg
incrementa la tolerancia. Es demasiado pronto para predecir una estrategia posológica
óptima para el aripiprazol en la práctica clínica.

Efectos secundarios
Los efectos secundarios del aripiprazol descritos con más frecuencia son cefaleas,
somnolencia, agitación, dispepsia, ansiedad y náuseas. Aunque no es una causa frecuente
de SEP, el aripiprazol provoca activación de tipo acatísica, que al describirse como
inquietud o agitación, resulta muy desasosegante y, a menudo, conduce a la suspensión
definitiva de la medicación. El insomnio es otro trastorno habitual. Hasta ahora, los datos
no indican que el aripiprazol incremente la incidencia del aumento de peso ni de la
diabetes mellitus. Lo habitual es que no se eleve la prolactina. Este fármaco no provoca

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cambios significativos en el intervalo QT c . Se han descrito convulsiones.

Cambio de medicación
En los estudios que implicaban cambiar la medicación con ARD u olanzapina a
aripiprazol no se halló ninguna pérdida de eficacia antipsicótica, pero sí una reversión de
los efectos secundarios que acompañan a los otros fármacos. Por ejemplo, partiendo de
una medicación con haloperidol o risperidona, el cambio redujo el SEP y la prolactina. El
cambio desde olanzapina produjo adelgazamiento y una reducción de los triglicéridos. El
cambio no debe ser nunca rápido, siempre que sea posible, para evitar posibles efectos
de rebote o de abstinencia del primer fármaco, y para permitir la vigilancia en el caso de
que el aripiprazol no resulte eficaz.

ASENAPINA
Indicaciones
La asenapina es el primer antipsicótico atípico que se autorizó simultáneamente para el
tratamiento de la esquizofrenia y para el episodio maníaco agudo y mixto del trastorno
bipolar.

Farmacología
La asenapina tiene un perfil de receptores único, ya que presenta afinidad por varios
receptores, entre ellos los serotoninérgicos (5-HT 2A y 5-HT 2C), los noradrenérgicos (α1 y
α2), los dopaminérgicos (más afinidad por D3 y D4 que por D2) y el histaminérgico (H1).
Tiene una afinidad muy baja por los receptores colinérgicos muscarínicos 1 y, por
consiguiente, la incidencia de xerostomía, vista borrosa, estreñimiento e iscuria es menor.
La biodisponibilidad es del 35 % por vía sublingual (preferida) y alcanza la concentración
plasmática máxima al cabo de 1 h. Se metaboliza por glucuronidación y metabolismo
oxidativo mediante el CYP 1A2, por lo que la administración simultánea con fluvoxamina
se debe realizar con mucha prudencia.

Dosificación
La asenapina está disponible en comprimidos sublinguales de 5 y 10 mg, que se
colocarán bajo la lengua. Se debe prevenir al paciente de que evite beber o comer
durante los 10 min que siguen a la toma del fármaco porque esto podría disminuir su
concentración en la sangre. La dosis inicial y a alcanzar que se recomienda para la
esquizofrenia es de 5 mg dos veces al día. En el trastorno bipolar, el paciente puede
comenzar con 10 mg dos veces al día y, si fuera necesario, se disminuiría la dosis a 5 mg
dos veces al día según cómo se tolere.

Efectos secundarios
Los efectos secundarios más corrientes que se observaron en la esquizofrenia y en el

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trastorno bipolar fueron somnolencia, mareos, SEP diferente de acatisia, y aumento de

peso. El aumento de peso medio después de 52 semanas es de 0,9 kg. No se encontraron
diferencias relevantes desde el punto de vista clínico ni en la lipidemia ni en la glucemia
después de 52 semanas.

CLOZAPINA
Indicaciones
Además de constituir el tratamiento farmacológico más eficaz para los pacientes en
quienes han fracasado los tratamientos estándares, se ha demostrado que los pacientes
con discinesia tardía intensa se benefician del tratamiento con clozapina, que suprime
estas discinesias, pero los movimientos anormales regresan cuando se retira el fármaco.
Esto es cierto a pesar de que la clozapina, en raras ocasiones, provoca una discinesia
tardía. Otras situaciones clínicas en las que puede resultar útil son el tratamiento de
pacientes psicóticos que son intolerantes al SEP provocado por otros fármacos, la manía
resistente al tratamiento, la depresión psicótica intensa, la enfermedad de Parkinson
idiopática, la enfermedad de Huntington y el tratamiento de pacientes suicidas con
esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Otros trastornos resistentes al tratamiento que
responden a la clozapina son el trastorno generalizado del desarrollo, el autismo de la
infancia y el TOC (tanto solo como en combinación con un ISRS). Si se toma sin nada
más, la clozapina muy raramente inducirá síntomas obsesivo-compulsivos.

Farmacología
La clozapina es una dibenzotiazepina que se absorbe rápidamente, alcanzán-dose la
concentración plasmática máxima al cabo de unas 2 h. El equilibrio estacionario se
consigue en menos de 1 semana si se dosifica dos veces al día. La semivida de
eliminación es de unas 12 h. Tiene dos metabolitos principales, uno de los cuales es la N-
dimetil-clozapina, que puede tener cierta actividad farmacológica. La clozapina es un
antagonista de los receptores 5-HT 2A, D1, D3, D4 y α (en especial de α1). Tiene una
potencia relativamente baja como antagonista del receptor D2. Los datos de tomografías
por emisión de positrones muestran que mientras que 10 mg de haloperidol producen una
ocupación del 80 % de los receptores D2 del cuerpo estriado, la dosis clínicamente eficaz
de la clozapina ocupa sólo del 40 % al 50 % de estos receptores. Esta diferencia de
ocupación del receptor D2 será probablemente la razón por la que la clozapina no
provoca el SEP. También se ha propuesto que la clozapina y otros ASD se fijan con
menos afinidad al receptor D2, y como resultado de esta «disociación rápida», es posible
que haya más neurotransmisión normal de la dopamina.

Dosificación
La clozapina está disponible en comprimidos de 25 y 100 mg. La dosis inicial suele ser
de 25 mg una o dos veces al día, aunque una dosis inicial conservadora sería de 12,5 mg

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dos veces al día. La dosis se elevará poco a poco entonces (25 mg/día cada 2 o 3 días)
hasta 300 mg/día en varias dosis, normalmente dos o tres veces al día. Se pueden utilizar
dosis de hasta 900 mg/día. Los análisis de la concentración de clozapina en la sangre
podrían servir de ayuda para los pacientes que no responden al tratamiento. Los estudios
han encontrado que una concentración plasmática de más de 350 mg/ml trae consigo una
mayor posibilidad de respuesta.

Interacciones farmacológicas
La clozapina no se debe utilizar con ningún otro fármaco que lleve consigo el desarrollo
de agranulocitosis ni la depresión de la médula ósea, como la carbamazepina, la fenitoína,
el propiltiouracilo, las sulfamidas y el captopril. La politerapia de litio y clozapina puede
incrementar el riesgo de convulsiones, confusión y trastornos del movimiento, y no se
debe utilizar con personas que han experimentado un episodio de síndrome neuroléptico
maligno. La clomipramina tiene la capacidad de incrementar el riesgo de convulsiones al
disminuir su umbral e incrementar la concentración plasmática de clozapina. La
risperidona, la fluoxetina, la paroxetina y la fluvoxamina aumentan la concentración de la
clozapina en el plasma. La adición de paroxetina podría precipitar la neutropenia asociada
a la clozapina.

Efectos secundarios
Los efectos adversos más corrientes relacionados con el fármaco son sedación, mareos,
síncope, taquicardia, hipotensión, cambios en el electrocardiograma (ECG), náuseas y
vómitos. Otros efectos adversos habituales son cansancio, aumento de peso, diversos
síntomas digestivos (el estreñimiento es lo más frecuente), efectos anticolinérgicos y
debilidad muscular subjetiva. La sialorrea, o hipersalivación, constituye un efecto
secundario que comienza pronto con el tratamiento y resulta más evidente por la noche.
Los pacientes describen que su almohada amanece empapada de saliva. Este efecto
secundario se debe con muy probablemente a una deglución defectuosa. Aunque en
algunos artículos la clonidina o la amitriptilina parecen ayudar a reducir la hipersalivación,
la solución más práctica consiste en colocar una toalla sobre la almohada.
El riesgo de convulsiones es de un 4 % en los pacientes que toman dosis por encima
de los 600 mg/día, y en un 1 % aparece leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y
fiebre. Durante el primer año de tratamiento el riesgo de agranulocitosis provocada por la
clozapina es del 0,73 %, que baja al 0,07 % al segundo año. Para la neutropenia, el
riesgo es el 2,32 % durante el primer año de tratamiento y del 0,69 % el segundo. Las
únicas contraindicaciones relacionadas con el uso de la clozapina son las siguientes: un
número de leucocitos por debajo de 3 500 células/mm3; un trastorno de la médula ósea
previo; antecedentes de agranulocitosis durante el tratamiento con la clozapina; o el uso
de otro fármaco que se sabe que deprime la médula ósea, como la carbamazepina.
Durante los primeros 6 meses del tratamiento está indicado el hemograma semanal de
los leucocitos para vigilar si el paciente presenta agranulocitosis. Si el número de
leucocitos permanece normal, se puede disminuir la frecuencia de las pruebas a cada 2

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semanas. Aunque la vigilancia sea cara, la detección precoz de agranulocitosis impedirá

un desenlace mortal. La clozapina se suspenderá definitivamente si el número de
leucocitos está por debajo de 3 000 células/mm3 o el de granulocitos es inferior a 1
500/mm3. Además, hay que consultar con un hematólogo, y se debe considerar la
obtención de una muestra de médula ósea. Las personas con agranulocitosis no se deben
volver a exponer al fármaco. Para evitar situaciones en las que un médico o un paciente
incumple con los análisis de sangre requeridos, no se puede dispensar la clozapina sin
comprobantes de que se realizó la vigilancia.
A los pacientes que muestran síntomas de dolor de cuello, dificultad respiratoria,
fiebre o taquipnea se les debe evaluar inmediatamente para detectar miocarditis o
miocardiopatía, un efecto adverso poco frecuente pero grave que termina en muerte. Se
recomienda que la retirada definitiva de la clozapina se acompañe de la serie de CPK-
MB (creatina cinasa con fracciones de bandas del miocardio), concentración de troponina
y un ECG.

ILOPERIDONA
Indicaciones
La iloperidona está indicada para el tratamiento rápido e intenso de la esquizofrenia en
los adultos.

Farmacología
La iloperidona no se sintetiza a partir de otro antipsicótico. Se trata de un antagonista
mixto de D2/5-HT 2 con una gran afinidad por los receptores 5-HT 2A, una baja afinidad
por los receptores H2, y sin afinidad apreciable por los receptores muscarínicos
colinérgicos. Produce dos metabolitos diferentes: el primero es el P88, que tiene una
afinidad casi igual o menor que la del compuesto del que derivan. El segundo es el P95,
que sólo muestra afinidad por 5-HT 2A, NE1A, NE1B y NE2c . Al igual que con otros
antipsicóticos, se desconoce la importancia clínica de esta afinidad de unión de los
receptores.
La iloperidona alcanza la concentración máxima al cabo de 2-4 h y tiene una semivida
que depende de su metabolización por las isoenzimas hepáticas. Se metaboliza
principalmente a través del CYP 2D6 y del CYP 3A4, y se debe reducir la dosis a la
mitad cuando se administra a la vez que algún inhibidor potente de estas dos isoenzimas.
La semivida es de 18-26 h en los metabolizadores rápidos de CYP 2D6, y de 31-37 h en
los metabolizadores lentos. Cabe destacar que aproximadamente el 7-10 % de las
personas blancas y el 3-8 % de las de color son incapaces de metabolizar los sustratos de
CYP 2D6; por lo tanto, la dosis se debe determinar con esta precaución en mente. La
iloperidona debe utilizarse con cautela en las personas con insuficiencia hepática intensa.

Efectos secundarios

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La iloperidona prolonga el intervalo QT y podría traer consigo arritmia y muerte súbita.

Conviene evitar su uso con otros fármacos que prolonguen el intervalo QT. Los efectos
adversos que se describen con más frecuencia son mareos, xerostomía, cansancio,
somnolencia, taquicardia e hipotensión ortostática (según la dosis y la titulación). A pesar
de ser un antagonista potente de D2, la tasa de SEP y de acatisia se parece a la del
placebo. El aumento de peso en los estudios a corto y largo plazo arroja una media de
2,1 kg. Se trata de un fármaco relativamente nuevo que no muestra ningún cambio
médicamente importante en la abundancia de lípidos ni en la glucemia desde el nivel de
referencia inicial hasta el final del tratamiento. Los efectos de la iloperidona sobre el peso
y sobre los lípidos durante el tratamiento a largo plazo sólo se conocerán con precisión
después de un uso clínico más extenso. La concentración media de la prolactina aparece
elevada en el 26 % de los pacientes tratados con iloperidona en comparación con el 12 %
del grupo de placebo. Se han descrito tres casos de priapismo en la fase previa a la
comercialización.

Dosificación
Hay que ajustar la iloperidona poco a poco para evitar la hipotensión ortostática. Está
disponible en un envase para ajuste, y se deberá alcanzar la dosis eficaz (12 mg) en unos
4 días empleando dos dosificaciones al día. El primer día se suele comenzar con 1 mg
dos veces al día y esta pauta de dos veces al día se incrementa cada día para alcanzar los
12 mg el cuarto día. La dosis máxima recomendada son 12 mg dos veces al día (24
mg/día) sin tener en cuenta si coincide con la toma de alimentos.

HIDROCLORURO DE LURASIDONA
Indicaciones
La lurasidona es un antipsicótico atípico oral que se da una vez al día y está indicado
para el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia. Hasta la fecha no se ha realizado
ningún experimento clínico amplio con este fármaco.
Su eficacia para la esquizofrenia se estableció en cuatro estudios comparativos de 6
semanas con pacientes adultos con esquizofrenia. No se ha establecido la eficacia del
fármaco más allá de las 6 semanas en ningún estudio comparativo.

Efectos secundarios
Los res ultados antes de la comercialización sirvieron para promocionar que la lurasidona
tenía menos inconvenientes de síntomas extrapiramidales, algo que en los otros
antipsicóticos atípicos todavía no se ha comprobado. Las reacciones adversas que se
observan con más frecuencia por el uso de la lurasidona son parecidas a las observadas
con otros antipsicóticos de nueva generación, y entre ellas se encuentran la somnolencia,
la acatisia, las náuseas, el parkinsonismo y la agitación.

Interacciones farmacológicas

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Cuando se piensa administrar lurasidona en concurrencia con un inhibidor moderado del

CYP 3A4, como el diltiazem, la dosis no debe exceder los 40 mg/día. La lurasidona no se
debe utilizar nunca en politerapia con un inhibidor fuerte del CYP 3A4 (p. ej.,
ketoconazol). Tampoco se debe utilizar en politerapia con un inductor fuerte del CYP
3A4 (p. ej., rifampicina).

Dosificación
La dosis inicial recomendada es de 40 mg una vez al día, y la medicación se debe tomar
con alimentos. No hay que ajustar la dosis inicial. Se ha demostrado que resulta eficaz en
intervalos de 40-120 mg/día. En los estudios comparativos de 6 semanas no apareció
ningún indicio de beneficio adicional con la dosis de 120 mg/día, pero determinadas
reacciones adversas se incrementaban en proporción a la cantidad administrada. Por
consiguiente, la dosis máxima recomendada es de 80 mg/día. Se recomienda el ajuste de
la dosis en los pacientes con insuficiencia renal de moderada a intensa. La dosis en estos
pacientes no debe superar los 40 mg/día.

DIRECTRICES CLÍNICAS
Todos los ASD resultan apropiados para el tratamiento de un episodio psicótico inicial,
pero la clozapina se reservará para las personas que no responden a los otros
antipsicóticos. Si una persona no responde al primer ASD utilizado, se debe intentar con
otro ASD. La elección del fármaco se debe basar en el estado clínico del paciente y en
los antecedentes de respuesta a la medicación. Los estudios recientes han desafiado la
idea de que los ASD requieren de 4 a 6 semanas para ser completamente eficaces, sino
que pueden tardar hasta 8 semanas para que se completen de forma evidente los efectos
clínicos. El metaanálisis más reciente sugiere que los beneficios aparentes se pueden ver
desde las 2 o 3 semanas, y una respuesta temprana o ausente es un indicador de la
posterior respuesta o fracaso. No obstante, se acepta el tratamiento adyuvante de un
ASD con un ARD de gran potencia o una benzodiazepina durante las primeras semanas
de uso. El lorazepam de 1 mg a 2 mg por vía oral o i.m. se utilizará a medida que se
necesite para la agitación aguda. Una vez que resulta eficaz, las dosis se pueden disminuir
en función de cómo se tolere. La mejora clínica puede requerir 6 meses de tratamiento
con los ASD en determinadas personas particularmente resistentes al tratamiento.
La utilización de todos los ASD se debe iniciar a una dosis baja, que se irá
incrementando gradualmente hasta la dosis terapéutica. El aumento paulatino de la dosis
tiene su origen en la posible aparición de efectos adversos. Si una persona deja de tomar
un ASD durante más de 36 h, se debe reanudar el tratamiento con el fármaco partiendo
de la posología de ajuste inicial. Después de la decisión de suspender definitivamente la
olanzapina o la clozapina, se deben disminuir las dosis escalonadamente siempre que sea
posible, para evitar síntomas de rebote colinérgicos, como la diaforesis, la irritación
cutánea, la diarrea y la hiperactividad.
Después de que un médico haya determinado que se tiene que ajustar un ASD para
una determinada persona, la persona y la familia recibirán explicaciones de los riesgos y

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de los beneficios del tratamiento con el ASD. En el caso de la clozapina, se debe incluir
la firma de un consentimiento informado en la historia clínica del paciente. Los
antecedentes del paciente deben incluir información sobre los trastornos hemáticos,
epilepsia, enfermedad cardiovascular, enfermedades hepáticas y renales, y
farmacodependencia. La presencia de una enfermedad renal o hepática obliga a empezar
con dosis bajas del fármaco. La exploración física debe incluir mediciones de la presión
arterial en posición supina y en bipedestación para detectar una posible hipotensión
ortostática. Las pruebas analíticas incluirán un ECG; varios hemogramas completos con
el número de leucocitos, que luego se pueden promediar, y pruebas del funcionamiento
hepático y renal. Se recomienda la vigilancia periódica de la glucemia, de la lipidemia y
de la masa corporal.
Aunque la transición de un ARD a un ASD se puede realizar sin más, resulta más
aconsejable reducir el ARD lentamente mientras se ajusta al alza el ASD. La clozapina y
la olanzapina tienen efectos anticolinérgicos, y la transición de uno al otro se puede llevar
a cabo normalmente con poco riesgo de rebote colinérgico. La transición de la
risperidona a la olanzapina se consigue mejor reduciendo escalonadamente la risperidona
durante 3 semanas mientras que a la vez se comienza a administrar olanzapina a 10
mg/día. La risperidona, la quetiapina y la ziprasidona carecen de efectos anticolinérgicos,
y la transición abrupta de un ARD, olanzapina, o clozapina, a uno de estos fármacos
puede ocasionar el rebote colinérgico, que consiste en sialorrea, náuseas, vómitos y
diarrea. El riesgo de rebote colinérgico se mitiga al comienzo con aumento de risperidona,
de quetiapina o de ziprasidona por la administración de un anticolinérgico, que luego se
reducirá escalonadamente y despacio. El inicio o la terminación de cualquier ASD
siempre se realizará de forma gradual.
Resulta aconsejable solapar la administración del nuevo fármaco con el viejo. Es
interesante que algunas personas tengan una respuesta clínica más manifiesta cuando
toman los dos fármacos durante la transición y, luego, vuelvan a la monoterapia con el
fármaco nuevo. Poco se sabe sobre la eficacia y la inocuidad de una estrategia
politerápica de un ASD con otro ASD o con un ARD.
Al cambiar a un ASD a las personas que se inyectan con regularidad formulaciones de
liberación prolongada de un ARD, se les dará la primera dosis del ASD el día en que se
debe realizar la siguiente inyección.
Las personas que padecen agranulocitosis mientras toman clozapina se pueden
cambiar sin problemas al uso de la olanzapina, aunque el comienzo de esta en plena
agranulocitosis provocada por la clozapina puede prolongar el tiempo de recuperación de
los 3 a 4 días habituales a 11 o 12 días. Resulta prudente esperar a que se resuelva la
agranulocitosis antes de cambiar a la olanzapina. Con la olanzapina no se ha descrito que
aparezca o recidive la agranulocitosis, ni siquiera en las personas que la padecieron
mientras tomaban la clozapina.
No se ha estudiado el uso de los ASD en las embarazadas, pero conviene tener en
cuenta que la risperidona es capaz de elevar la concentración de prolactina, algunas veces
hasta tres a cuatro veces el límite superior del intervalo normal. Dado que estos fármacos

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aparecen en la leche materna, no los deben tomar las madres lactantes. Las dosis para
algunos ASD se dan en la tabla 28-1.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Second Generation
Antipsychotics», apartado 31-28, pág. 3206, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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Las aminas simpaticomiméticas se denominan en la actualidad fármacos estimulantes,

que pueden incrementar la motivación, el estado de ánimo, las energías y la vigilia.
Aunque estos fármacos actúan especí ficamente sobre los síntomas de falta de
concentración e hiperactividad en los niños y en los adultos, y están autorizados para
incrementar el estado de alerta en la narcolepsia, también se utilizaron para mantener la
vigilia, el estado de alerta, las energías y la confianza en los combatientes de las fuerzas
áreas y terrestres en varias guerras, que van desde los soldados bávaros a mediados de
1880 al amplio uso en la Segunda Guerra Mundial y en los pilotos de la Guerra del Golfo
y, más recientemente, en los pilotos de helicópteros de combate privados del sueño.
Debido a su acción rápida, a los efectos inmediatos sobre el comportamiento y la
propensión a desarrollar tolerancia, lo que conduce al riesgo de abuso y dependencia de
las personas vulnerables, se han clasificado entre los fármacos fiscalizados y, por
consiguiente, están estigmatizados. Su fabricación, distribución y uso están regulados por
agencias estatales y federales.
A pesar de estas advertencias, persiste el uso de los simpaticomiméticos y se estaría
incrementando en medicina y psiquiatría para cuadros clínicos específicos. Los
estimulantes pueden ser de gran ayuda si se recetan y vigilan de forma apropiada debido
a su eficacia clínica en situaciones en las que ningún otro fármaco ha resultado útil. Los
simpaticomiméticos se han utilizado ampliamente en las personas con trastorno de déficit
de atención con hiperactividad (TDAH) y narcolepsia porque no existe otro tipo de
fármaco más eficaz, y han proporcionado resultados satisfactorios en determinados
trastornos cognitivos que dan lugar a depresión secundaria o apatía profunda (p. ej.,
síndrome de inmunodeficiencia adquirida [sida], depresión y demencia después de un
accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico cerrado), así como para
tratamiento adyuvante de antidepresivos en determinadas depresiones resistentes al
tratamiento convencional.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Todos estos fármacos se absorben bien en el tubo digestivo. La anfetamina y la
dextroanfetamina alcanzan una concentración plasmática máxima al cabo de 2-3 h y
tienen una semivida de unas 6 h, por lo que hay que dosificarlas una o dos veces al día.
El metilfenidato está disponible en formulaciones de liberación inmediata y de liberación
prolongada y en comprimidos de liberación prolongada. El metilfenidato de liberación

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inmediata alcanza la concentración plasmática máxima al cabo de 1-2 h y tiene una

semivida corta, de 2-3 h, por lo que hay que dosificarlo en varias tomas. Las
formulaciones de liberación prolongada alcanzan una concentración plasmática máxima al
cabo de 4-5 h y duplica la semivida eficaz del fármaco. El comprimido de liberación
prolongada alcanza una concentración plasmática máxima al cabo de 6-8 h y está
diseñado para sereficaz durante 12 h en pautas de una vez al día. El dexmetilfenidato
alcanza la concentración plasmática máxima en unas 3 h y se receta dos veces al día. La
pemolina alcanza la concentración plasmática máxima al cabo de 2-4 h y tiene una
semivida de unas 12 h, y la concentración plasmática máxima del modafinilo se alcanza
al cabo de 2-4 h, y tiene una semivida de 15 h, lo que permite que estos dos fármacos se
dosifiquen una vez al día.
El metilfenidato, la dextroanfetamina y la anfetamina son simpaticomiméticos de
acción indirecta, cuyo efecto principal consiste en provocar la liberación de las
catecolaminas de las neuronas presinápticas. Su eficacia clínica está relacionada con un
incremento de la liberación de dopamina y de noradrenalina. La dextroanfetamina y el
metilfenidato también son inhibidores débiles de la recaptación de las catecolaminas e
inhibidores de la monoaminooxidasa. La pemolina podría estimular indirectamente la
actividad dopaminérgica mediante un mecanismo poco conocido, pero realmente tiene
poca actividad sim paticomimética.
Se desconoce el mecanismo de acción específico del modafinilo. La narcolepsia-
cataplejía surge de la falta de hipocretina, un neuropéptido sintetizado en el hipotálamo.
Las neuronas que producen hipocretina se activan después de la administración del
modafinilo, que no actúa a través de ningún mecanismo dopaminérgico. Tiene
propiedades agonistas adrenérgicas α1, que podrían explicar su efecto de alerta, porque la
vigilia provocada por el modafinilo se atenuará con prazosina, un antagonista adrenérgico
α1. Algunos resultados sugieren que el modafinilo bloquea parte de la recaptación de la
noradrenalina. El armodafinilo es el enantiómero R del modafinilo. Lo efectos clínicos y
secundarios que producen ambos fármacos son parecidos.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Trastorno de déficit de atención con hiperactividad
Los simpaticomiméticos son los fármacos de primera línea para el tratamiento del TDAH
en los niños, con una eficacia en torno a un 75 % de las veces. El metilfenidato y la
dextroanfetamina son igualmente eficaces y actúan en 15-30 min. La pemolina requiere
de 3 a 4 semanas para alcanzar su eficacia completa; sin embargo, se utiliza muy poco
por culpa de su toxicidad. Los fármacos simpaticomiméticos disminuyen la
hiperactividad, incrementan la capacidad de atención y reducen la impulsividad. También
reducen a veces la aparición simultánea de comportamientos de oposición que
acompañan al TDAH. Muchas personas toman estos fármacos a lo largo de su vida
escolar e incluso después. La prescripción de un simpaticomimético puede ser un
determinante crítico para el éxito escolar en los niños que responden al tratamiento.

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Los simpaticomiméticos mejoran los síntomas principales del TDAH (hiperactividad,

impulsividad y falta de atención) y hacen mejorar la interacción social con los profesores,
con la familia, con otros adultos y con sus compañeros. El éxito del tratamiento del
TDAH a largo plazo con simpaticomiméticos, que resultan eficaces para la mayoría del
amplio abanico de síntomas del TDAH presentes en la infancia y en la edad adulta,
confirma un modelo en el que el TDAH se debe a un desequilibrio neuroquímico
determinado por los genes y que requiere un tratamiento farmacológico durante toda la
vida.
El metilfenidato es el fármaco inicial que se emplea con más frecuencia, a una dosis
de 5-10 mg cada 3-4 h. Se pueden incrementar las dosis hasta un máximo de 20 mg
cuatro veces al día o de 1 (mg/kg)/día. Muchos expertos abogan por el uso de la
formulación de liberación prolongada de 20 mg para conseguir 6 h de beneficio y no
tener que dar dosis en el colegio, pero otras autoridades creen que resulta menos eficaz
que la formulación de liberación inmediata. La dextroanfetamina es unas dos veces más
potente que el metilfenidato en función de los miligramos administrados y actúa durante
6-8 h. Un 70 % de los que no responden a un simpaticomimético pueden mejorar con
otro, por lo que hay que probar todos los simpaticomiméticos antes de cambiar a
fármacos de otra clase. Se ha puesto en entredicho la creencia anterior de que los
simpaticomiméticos empeoraban los tics y, por lo tanto, convenía evitarlos en las
personas con TDAH y trastornos de tic concomitantes. Las dosis pequeñas de
simpaticomiméticos no incrementan ni la frecuencia ni la gravedad de los tics. Las
alternativas a los simpaticomiméticos para el TDAH son el bupropión, la venlafaxina, la
guanfacina, la clonidina y los fármacos tricíclicos. Se necesitan más estudios para
determinar si el modafinilo mejora los síntomas del TDAH.
El uso a corto plazo de los simpaticomiméticos induce una sensación de euforia; sin
embargo, se desarrolla tolerancia para la sensación de euforia y a la actividad
simpaticomimética. Es importante que no aparezca tolerancia a los efectos terapéuticos
para el TDAH.

Narcolepsia e hipersomnolencia
La narcolepsia consiste en ataques de sueño repentinos (narcolepsia), pérdida repentina
del tono postural (cataplejía), pérdida del control motor voluntario al dormirse
(hipnagógico) o al despertar (hipnopómpico) del sueño (parálisis del sueño), y
alucinaciones hipnagógicas o hipnopómpicas. Los simpaticomiméticos reducen los
ataques de sueño narcolépticos y mejoran la vigilia en otros tipos de estados de
hipersomnolencia. El modafinilo está autorizado como fármaco contra la somnolencia
para tratar la narcolepsia, para las personas que no consiguen adaptarse al turno nocturno
del trabajo, y para quienes no duermen bien debido a la apnea obstructiva del sueño.
También se utilizan otros simpaticomiméticos para mantener la vigilia y la precisión
del funcionamiento motor de las personas sujetas a privación del sueño, como los pilotos
y el personal militar. Las personas con narcolepsia, a diferencia de las que sufren el
TDAH, podrían manifestar tolerancia a los efectos terapéuticos de los

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simpaticomiméticos.
En la comparación directa con los fármacos de tipo anfetamina, el modafinilo es igual
de eficaz a la hora de mantener la vigilia, con menos riesgo de exceso de activación.

Trastornos depresivos
Los simpaticomiméticos se pueden utilizar para los trastornos depresivos resistentes al
tratamiento, normalmente como adyuvantes del tratamiento farmacológico estándar con
antidepresivos. Las posibles indicaciones para uso de los simpaticomiméticos como
monoterapia son: depresión en los ancianos, que tienen más riesgo de efectos adversos
provocados por los antidepresivos estándares; depresión en las personas con
enfermedades somáticas, en especial los quetienen sida; embotamiento provocado por el
consumo continuo de opioides; y las situaciones clínicas en las que es importante una
respuesta rápida, pero en las que está contraindicado el tratamiento electroconvulsivo.
También pueden ser beneficiosos para los pacientes deprimidos con abulia y astenia.
La dextroanfetamina puede resultar útil para diferenciar entre la seudodemencia de
depresión y la demencia. Una persona deprimida suele responder a una dosis de 5 mg
con un incremento del estado de alerta y una mejora de la cognición. Se cree que los
simpaticomiméticos sólo proporcionan un beneficio a corto plazo (2 a 4 semanas) para la
depresión porque la mayoría de las personas desarrollan rápidamente tolerancia a los
efectos antidepresivos de estos fármacos. Sin embargo, algunos médicos han descrito que
algunas personas se benefician del tratamiento a largo plazo con los simpaticomiméticos.

Encefalopatía provocada por una lesión cerebral

Los simpaticomiméticos incrementan el estado de alerta, la cognición, la motivación y el
funcionamiento motor en las personas con deficiencias neurológicas ocasionadas por
accidentes cerebrovasculares, traumatismos, tumores o infecciones crónicas. El
tratamiento con los simpaticomiméticos puede permitir que participen antes y de forma
más sólida en los programas de rehabilitación. El aletargamiento y la apatía posteriores al
accidente cerebrovascular a veces responden al uso a largo plazo de los
simpaticomiméticos.

Obesidad
Los simpaticomiméticos se utilizan para tratar la obesidad debido a sus efectos
anorexígenos. Ya que se desarrolla tolerancia a los efectos anorexígenos y ya que el
potencial adictivo de estos fármacos es elevado, se usan poco para esta indicación. De
los simpaticomiméticos, la fentermina es el fármaco más utilizado para la supresión del
apetito. La fentermina formaba parte de una politerapia no autorizada de fenfluramina y
fentermina (denominada en inglés fen-phen) muy utilizada para favorecer el
adelgazamiento hasta que la fenfluramina y la dexfenfluramina se retiraron del mercado
debido a que traían consigo insuficiencia valvular cardíaca, hipertensión pulmonar
primaria y pérdida irreversible de fibras nerviosas serotoninérgicas cerebrales. La
toxicidad de la fenfluramina se atribuye al hecho de que estimula la liberación de

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cantidades masivas de serotonina desde las terminaciones nerviosas, un mecanismo de

acción que no comparte la fentermina. No se ha descrito que la monoterapia de
fentermina provoque los mismos efectos adversos que los ocasionados por la
fenfluramina o la dexfenfluramina.
La limitación escrupulosa de la ingesta calórica y hacer ejercicios pertinentes se
consideran partes fundamentales de cualquier programa de adelgazamiento satisfactorio.
Los simpaticomiméticos facilitan la pérdida de, como mucho, medio kilo adicional por
semana. Suelen suprimir el apetito sólo durante las prime-ras semanas de uso; los efectos
anorexígenos tienden luego a disminuir.

Cansancio
Entre el 70 % y el 90 % de las personas con esclerosis múltiple experimentan cansancio.
Para combatir este síntoma, algunas veces resultan eficaces el modafinilo, el
armodafinilo, las anfetaminas, el metilfenidato y la amantadina, un agonista del receptor
de la dopamina. Otra causa de cansancio, como el síndrome de cansancio crónico,
responden en muchos casos a los estimulantes.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos más corrientes que acompañan a los fármacos de tipo anfetamina
son dolor de estómago, ansiedad, irritabilidad, insomnio, taquicardia, arritmias cardíacas
y disforia. Los simpaticomiméticos provocan una disminución del apetito, aunque este
efecto suele acabar tolerándose. El tratamiento de los efectos adversos habituales en los
niños con TDAH suele ser sencillo (tabla 29-1). Los fármacos también son capaces de
incrementar la frecuencia cardíaca y la presión arterial (PA) y pueden provocar
palpitaciones. Los efectos adversos menos frecuentes son la posible inducción de
trastornos del movimiento, como los tics, síntomas de tipo trastorno de Gilles de la
Tourette, y discinesias, los cuales suelen revertir al cabo de 7 a 10 días. Si una persona
que toma un simpaticomimético manifiesta uno de estos trastornos del movimiento, antes
de ajustar la dosis de la medicación se tiene que establecer firmemente una correlación
entre la dosis de la medicación y la intensidad del trastorno. En los casos intensos es
necesario añadir risperidona, clonidina o guanfacina. El metilfenidato podría empeorar los
tic en un tercio de las personas, que se clasificarían en dos tipos: aquellas cuyos tics
provocados por el metilfenidato se resuelven inmediatamente durante el metabolismo de
la dosis, y un grupo más pequeño que contiene a quienes el metilfenidato desencadena
tics que persisten varios meses, pero que finalmente se resuelven espontáneamente.

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Los estudios longitudinales no indican que los simpaticomiméticos supriman el

crecimiento, pero pueden empeorar el glaucoma, la hipertensión, los trastornos
cardiovasculares, el hipertiroidismo, los trastornos de ansiedad, los trastornos psicóticos y
los trastornos epilépticos.
Las dosis altas de simpaticomiméticos provocan xerostomía, midriasis, bruxismo,
hormigueo, hiperexcitación, inquietud e inestabilidad afectiva. El uso de dosis altas a
largo plazo provoca un trastorno delirante que se parece a la esquizofrenia paranoide. Las
sobredosis de simpaticomiméticos dan lugar a hipertensión, taquicardia, hipertermia,
psicosis tóxica, delirio y, de vez en cuando, convulsiones; y pueden dar lugar a la muerte,
a menudo debida a arritmias cardíacas. Las convulsiones se pueden tratar con
benzodiazepinas, los efectos cardíacos con antagonistas del receptor adrenérgico β, la
fiebre con mantas para enfriamiento, y el delirio con los antagonistas del receptor de la

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dopamina.
El efecto adverso más limitante de los simpaticomiméticos es su relación con la
dependencia psicológica y física. En las dosis utilizadas para el tratamiento del TDAH
casi nunca se manifiesta una dependencia psicológica. Una preocupación principal es la
presencia de otros adolescentes o adultos que podrían confiscar el suministro de los
simpaticomiméticos para toxicomanías o tráfico de drogas.
El uso de los simpaticomiméticos se debe evitar durante el embarazo, en especial
durante el primer trimestre. La dextroanfetamina y el metilfenidato pasan a la leche
materna, y no se sabe si la pemolina o el modafinilo también lo hacen.
Una revisión de ensayos posteriores a la comercialización de la pemolina encontró
varios casos de insuficiencia hepática aguda, algunos de los cuales eran en niños. Esto
instó a la Food and Drug Administration (FDA) a cambiar el prospecto para recomendar
que la pemolina no se considere el tratamiento de primera línea para el TDAH. En la
actualidad se utiliza poco.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La administración simultánea de los simpaticomiméticos y de los antidepresivos tricíclicos
o tetracíclicos, warfarina, primidona, fenobarbital, fenitoína o fenilbutazona disminuye el
metabolismo de estos compuestos, lo que da lugar a un incremento de la concentración
plasmática. Los simpaticomiméticos disminuyen la eficacia terapéutica de muchos
hipotensores, en especial la guanetidina (genéricos). Los simpaticomiméticos se deben
utilizar con extrema cautela con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
La dextroanfetamina a veces eleva la concentración de los corticoesteroides en el plasma
e interfiere con algunos métodos de ensayo para los corticoesteroides en la orina.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
Muchos psiquiatras creen que el uso de la anfetamina ha estado demasiado regulado por
las autoridades gubernamentales. Las anfetaminas aparecen en la lista II de la Drug
Enforcement Administration (DEA). En algunos estados, los médicos deben recetar tales
fármacos por triplicado, archivándose una copia en el organismo estatal correspondiente.
Tales obligaciones plantean dudas a pacientes y médicos sobre la posible contravención
de la confidencialidad, y a los médicos les preocupa además que sus prácticas de
prescripción puedan ser malinterpretadas por estos organismos oficiales. En
consecuencia, algunos médicos acaban recetando menos simpaticomiméticos de los
necesarios, incluso para las personas que mejorarían con tal medicación.
Los intervalos de dosis y las preparaciones disponibles para los simpaticomiméticos se
presentan en la tabla 29-2. Los fármacos dextroanfetamina, metilfenidato, anfetamina,
benzfetamina y metanfetamina se incluyen en la lista II y en algunos estados requieren
prescripciones por triplicado. La fendimetrazina y la fenmetrazina están en la lista III, y

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en la lista IV se encuentran el modafinilo, el armodafinilo, la fentermina, el dietilpropión y

el mazindol.
La valoración del tratamiento previo debe incluir una evaluación del funcionamiento
del corazón, con atención especial a la presencia de hipertensión o taquiarritmias. El
médico también debe explorar a la persona en busca de trastornos motores, como tics y
discinesia, porque estas afecciones empeorarán con la administración de los
simpaticomiméticos. Si hay tics, muchos expertos no recetarán estos fármacos, sino que
escogerán la clonidina o los antidepresivos. Sin embargo, los datos recientes indican que
los simpaticomiméticos provocan sólo un leve incremento de los tics motores y podrían
realmente suprimir los tics vocales. Se debe evaluar el funcionamiento del hígado y de los
riñones, y se deben reducir las dosis de los simpaticomiméticos en las personas con
deficiencias metabólicas. En el caso de la pemolina, cualquier aumento de las enzimas
hepáticas es una razón convincente para suspender definitivamente la medicación.
Las personas con TDAH tomarán el metilfenidato de liberación inmediata a las 8 de la
mañana, a mediodía y a las 4 de la tarde. A las 8 de la mañana se pueden tomar la
dextroanfetamina, la anfetamina, el metilfenidato de liberación prolongada o 18 mg de
metilfenidato de liberación extendida. La pemolina se toma a las 8 de la mañana. La dosis
inicial del metilfenidato oscila entre los 2,5 mg de la dosis regular y los 20 mg de la
formulación de liberación prolongada en los niños y los 90 mg/día en los adultos. Si
resultara inadecuado, se puede incrementar hasta una dosis máxima de 80 mg. La dosis
de dextroanfetamina es de 2,5-40 mg/día hasta 0,5 (mg/kg)/día. La pemolina se da en
dosis de 18,75-112,5 mg/día y requiere la realización de pruebas de funcionamiento
hepático. Aunque no está claro que las pruebas de detección sistemática en el hígado
tengan capacidad predictiva de la insuficiencia hepática aguda provocada por el consumo
de pemolina, ciertamente hay que dejar de usarla si dichas pruebas de detección
ofrecieran algún indicio de disfunción hepática. Por lo general, los niños son más
sensibles a los efectos adversos que los adultos. La dosis para el tratamiento de la
narcolepsia y de la depresión es comparable a la del tratamiento del TDAH.
La dosis inicial del modafinilo es de 200 mg por la mañana para las personas sin
enfermedad somática y de 100 mg por la mañana para quienes tengan insuficiencia
hepática. Algunas personas toman una segunda dosis de 100 mg o 200 mg por la tarde.
La dosis diaria máxima recomendada es de 400 mg, aunque se han utilizado sin peligro
dosis de 600 mg/día a 1 200 mg/día. Los efectos adversos se hacen evidentes con dosis
por encima de 400 mg/día. En comparación con los fármacos de tipo anfetamina, el
modafinilo favorece la vigilia, pero reduce la atención y la irritabilidad. Algunas personas
con demasiada somnolencia diurna extienden la actividad de la dosis matinal del
modafinilo con una dosis vespertina de metilfenidato. El armodafinilo es prácticamente
idéntico al modafinilo, pero se dosifica de modo diferente, pues el intervalo de dosis está
entre 50 mg/día y 250 mg/día.

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ATOMOXETINA
La atomoxetina es el primer fármaco no estimulante autorizado por la FDA para el
tratamiento del TDAH en los niños, en los adolescentes y en los adultos. Se incluye en
este capítulo porque comparte esta indicación con los estimulantes descritos
anteriormente.

Acciones farmacológicas
Se cree que la atomoxetina produce un efecto terapéutico a través de la inhibición
selectiva del transportador presináptico de noradrenalina. Se absorbe bien después de la
administración oral y se ve poco afectada por la comida. Las co-midas ricas en grasas
podrían disminuir la velocidad de la absorción, pero no la cantidad que se absorberá. La
concentración plasmática máxima se alcanza después de aproximadamente 1-2 h. A las
concentraciones terapéuticas, el 98 % de la atomoxetina en el plasma se fija a proteínas,
principalmente a la albúmina. Tiene una semivida de unas 5 h y se metaboliza
principalmente por la vía del citocromo P450 (CYP) 2D6. Los metabolizadores lentos de
este compuesto alcanzan un área bajo la curva y una concentración plasmática máxima
cinco veces mayores de lo normal o que los metabolizadores rápidos. Hay que tener esto
muy presente en los pacientes que toman fármacos que inhiben la enzima CYP 2D6. Por
ejemplo, los efectos de tipo antidepresivo de la atomoxetina han conducido a su
utilización como un tratamiento complementario a los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina o de otros antidepresivos. Los fármacos como la fluoxetina, la
paroxetina y el bupropión son inhibidores del CYP 2D6 y podrían elevar la concentración
de la atomoxetina.

Indicaciones terapéuticas
La atomoxetina se utiliza para el tratamiento del TDAH. Se debe considerar para los
pacientes en los que los estimulantes son demasiado activadores, o que experimentan

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otros efectos secundarios intolerables. Dado que no tiene potencial adictivo, constituye
una elección razonable para el tratamiento de pacientes con TDAH y con
farmacodependencia a la vez, para los que padecen síntomas del TDAH (pero que se
sospecha que buscan fármacos estimulantes) y para los pacientes que están en
recuperación.
La atomoxetina a veces potencia la cognición cuando se utiliza para tratar a pacientes
con esquizofrenia. También se puede utilizar como antidepresivo alternativo o
complementario para los pacientes que no responden a los tratamientos estándares.

Precauciones y reacciones adversas

Los efectos secundarios habituales de la atomoxetina son malestar abdominal,
disminución del apetito con el consiguiente adelgazamiento, disfunción sexual, mareos,
vértigos, irritabilidad y cambios del estado de ánimo. También se han observado
incrementos menores de la PA y de la frecuencia cardíaca. Un pequeño grupo de
pacientes ha presentado lesión hepática seria. Se debe suspender definitivamente el
fármaco en los pacientes con ictericia (amarilleo de la piel o del blanco de los ojos,
prurito) o resultados de laboratorio que indiquen lesión hepática. No se debe tomar al
mismo tiempo que un IMAO, ni a menos de 2 semanas de haberlo tomado, ni lo deben
tomar los pacientes con glaucoma del ángulo estrecho.
Se desconocen los efectos de una sobredosis del doble de la dosis máxima diaria
recomendada en los humanos. No hay información específica sobre el tratamiento de la
sobredosis de atomoxetina.

Dosificación y directrices clínicas

La atomoxetina está disponible como cápsulas de 10, 18, 25, 40 y 60 mg. En los niños y
en los adolescentes que pesan hasta 70 kg, se debe iniciar a una dosis diaria total de unos
0,5 mg/kg e ir incrementándola después de al menos 3 días hasta una dosis diaria total
deseada de aproximadamente 1,2 mg/kg, que se puede administrar bien como una toma
diaria única por la mañana o en dos partes, la mitad por la mañana y la otra mitad al final
de tarde o al principio de la noche. La dosis diaria total para los niños más pequeños y
para los adolescentes no debe superar los 1,4 mg/kg o 100 mg, el que sea menor. Para
los niños y los adolescentes que pesan más de 70 kg, y para los adultos, se debe
comenzar con una dosis diaria total de 40 mg e ir incrementándola una vez transcurridos
un mínimo de 3 días hasta alcanzar la dosis diaria total deseada, de unos 80 mg. Las
dosis se pueden administrar bien como una toma diaria única por la mañana o como dos
tomas iguales, una por la mañana y otra al final de la tarde o al comienzo de la noche.
Después de 2 a 4 semanas más, se puede incrementar la dosis a un máximo de 100 mg
en los pacientes que no muestran una respuesta óptima. La dosis máxima total al día que
se recomienda para los niños y para los adolescentes de más de 70 kg, y para los adultos,
es de 100 mg.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Sympathomimetics»,

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apartado 31-29, pág. 3241, en la novena edición de Comprehensive Textbook of

Psychiatry.

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Las hormonas tiroideas –levotiroxina y liotironina– se utilizan en psiquiatría en

monoterapia o como adyuvantes para tratar a las personas con depresión o trastorno
bipolar I de ciclo rápido. Consiguen que una persona que no responde a los
antidepresivos responda a ellos. Las hormonas tiroideas se utilizan también como
tratamiento sustitutivo para los pacientes tratados con litio que padecen un estado
hipotiroideo.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Las hormonas tiroideas se administran por vía oral y su absorción en el tubo digestivo es
variable: se incrementa si el fármaco se administra con el estómago vacío. En el cerebro,
la T 4 (tiroxina) atraviesa la barrera hematoencefálica y entra por difusión en las neuronas,
donde se convierte en T 3 (triyodotironina), que es la forma fisiológicamente activa. La
semivida de la T 4 es de 6 a 7 días y la de la T 3, de 1 a 2 días.
Se desconoce el mecanismo de acción de los efectos de las hormonas tiroideas sobre
la eficacia de los antidepresivos. Se fijan a los receptores intracelulares que regulan la
transcripción de un amplio abanico de genes, incluidos varios receptores de
neurotransmisores.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
La principal indicación para las hormonas tiroideas en psiquiatría es como complemento
de los antidepresivos. No hay una correlación clara entre los datos de laboratorio de la
función tiroidea y la respuesta a los antidepresivos cuando se complementan con
hormonas tiroideas. Si un paciente no ha respon-dido a un ciclo de 6 semanas de
antidepresivos a las dosis apropiadas, hay que optar por el tratamiento complementario
con litio o con una hormona tiroidea, aunque la mayoría de los médicos prueba primero
el complemento de litio. Varios estudios comparativos han indicado que el uso de la
liotironina convierte aproximadamente al 50 % de las personas que no responden a los
antidepresivos en personas que sí responden.
La dosis de la liotironina es de 25 μg/día o 50 μg/día que se añadirán al tratamiento
del paciente con antidepresivos. Se ha utilizado principalmente como complemento de los
fármacos tricíclicos; sin embargo, los resultados sugieren que la liotironina aumenta los
efectos de todos los antidepresivos.
No se ha demostrado que las hormonas tiroideas ocasionen problemas particulares en

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los niños ni en los ancianos; sin embargo, se utilizarán con precaución en los ancianos,
porque podrían padecer una cardiopatía sin que lo sepamos.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Las dosis que se utilizan corrientemente como adyuvante –25-50 μg/día– no provocan
efectos adversos casi nunca. Los efectos adversos que acompañan con más frecuencia a
las hormonas tiroideas son cefalea transitoria, adelgazamiento, palpitaciones,
nerviosismo, diarrea, calambres abdominales, sudoración, taquicardia, hipertensión
arterial, temblores e insomnio. También podría aparecer osteoporosis con el tratamiento a
largo plazo, pero no se ha encontrado en los estudios de tratamiento adyuvante con
liotironina. La sobredosis de las hormonas tiroideas conlleva insuficiencia cardíaca y
muerte.
Las personas con una cardiopatía, angina de pecho o hipertensión no deberán tomar
hormonas tiroideas. Están contraindicadas en la tirotoxicosis y en la insuficiencia
suprarrenal no corregida, y en las personas con infartos de miocardio agudos. Se pueden
administrar sin peligro a las embarazadas, siempre y cuando se vigilen los índices
tiroideos mediante análisis de laboratorio. Las hormonas tiroideas apenas aparecen en la
leche materna y no se ha demostrado que provoquen problemas en los bebés lactantes.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Las hormonas tiroideas potencian los efectos de la warfarina y otros anticoagulantes al
incrementar el catabolismo de los factores de coagulación. Podrían aumentar la cantidad
de insulina que necesitarán los diabéticos y la cantidad de digitálicos para las personas
con una cardiopatía. No se deben administrar las hormonas tiroideas con los
simpaticomiméticos ni con la ketamina ni con maprotilina debido al riesgo de
descompensación cardíaca. La administración de inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina, de antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos, de litio o de carbamazepina
hace disminuir levemente la T 4 en el suero e incrementa la cantidad de tirotropina en el
suero de las personas eutiroideas o de quienes toman un tratamiento sustitutivo de
tiroides. Esta interacción justifica que se vigile estrechamente con análisis de sangre y
podría requerir un incremento de la dosis de hormona tiroidea o bien iniciar la
complementación con ella.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
No se ha descrito que la levotiroxina interfiera con ninguna prueba analítica aparte de los
índices de funcionamiento de la tiroides. Sin embargo, la liotiro-nina suprime la liberación
de la T 4 endógena, por lo que disminuirá el resultado de cualquier prueba de
funcionamiento tiroideo que dependa de la medición de la T 4.

PRUEBAS DE FUNCIONAMIENTO DE LA TIROIDES

Existen varias pruebas del funcionamiento de la tiroides, entre las que se encuentran las

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pruebas para T 4 mediante la unión competitiva a proteínas (T 4 [D]) y por

radioinmunoensayo (RIA de T 4) mediante una reacción específica entre anticuerpo y
antígeno. Más del 90 % de la T 4 está fijada a las proteínas del suero y es responsable de
la secreción de la tirotropina (TSH) y del metabolismo celular. Otras mediciones tiroideas
son el índice de T 4 libre (FT 4I, free T4 index), la captación de T 3, y la T 3 total en el
suero medida mediante radioinmunoensayo (RIA de T 3). Estas pruebas se utilizan para
descartar el hipotiroidismo, que puede estar asociado a síntomas de depresión. En
algunos estudios, cerca del 10 % de los pacientes que dicen sufrir depresión y el
consiguiente cansancio tenían un hipotiroidismo incipiente. El litio es capaz de provocar
hipotiroidismo y, en raras ocasiones, hipertiroidismo. El hipotiroidismo neonatal da lugar
a retraso mental y se puede prevenir si el diagnóstico se realiza al nacimiento.

Prueba de estimulación de la protirrelina

La prueba de estimulación de la protirrelina u hormona liberadora de tirotropina está
indicada para los pacientes cuyos análisis de tiroides son marginalmente anormales y se
sospecha que tienen hipotiroidismo subclínico, lo que podría explicar la depresión clínica.
También se utiliza en los pacientes con un posible hipotiroidismo provocado por el litio.
El procedimiento entraña una inyección intravenosa de 500 mg de protirrelina, que
produce un incremento abrupto de la concentración de la TSH en el suero, que se mide a
los 15, 30, 60 y 90 min. Se considera normal un incremento en la TSH en el suero de 5-
25 mUI/ml por encima del nivel de referencia. Se considera una respuesta mitigada un
incremento de menos de 7 mUI/ml, que en ocasiones se correlaciona con un diagnóstico
de depresión. El 8 % de los pacientes con depresión tienen alguna enfermedad de
tiroides.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

La liotironina está disponible en comprimidos de 5, 25 y 50 μg. La levotiroxina está
disponible en comprimidos de 12,5, 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 150, 200 y 300 μg;
también se encuentra en una forma parenteral de 200 y 500 μg. La dosis de liotironina es
de 25 o 50 μg/día añadidos al tratamiento antidepresivo de la persona. La liotironina se
ha utilizado como complemento para todos los antidepresivos disponibles. Un ajuste
adecuado del complemento de liotironina debe durar de 2 a 3 semanas. Si el
complemento de liotironina resulta satisfactorio, se debe continuar durante 2 meses y
entonces reducir escalonadamente a un ritmo de 12,5 μg/día cada 3 a 7 días.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Thyroid Hormones»,
apartado 31​30, pág. 3248, en la novena edición de Comprehensive Textbook of
Psychiatry.

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La trazodona recibió la autorización de la Food and Drug Administration (FDA) en 1981

para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). Su novedosa estructura
química triazolopiridínica la diferenció de los antidepresivos tricíclicos y los estudios
clínicos sugirieron que era más segura y tolerada que los estos. Se esperaba que acabara
reemplazando a los fármacos clásicos como tratamiento de elección para la depresión.
Sin embargo, la extrema sedación que la acompañaba, incluso en dosis subterapéuticas,
limitó la eficacia clínica del fármaco. No obstante, sus propiedades soporíferas hacen de
la trazodona una alternativa preferible para inducir el sueño frente a los hipnóticos
estándares. A diferencia de los somníferos convencionales, la trazodona no se encuentra
entre los fármacos fiscalizados.
En 2010, la FDA autorizó una formulación de liberación prolongada que se administra
una vez al día como tratamiento contra el TDM en los adultos. En el estudio que
condujo a su autorización, los acontecimientos adversos más corrientes fueron
somnolencia o sedación, mareos, estreñimiento y vista borrosa. Sorprendentemente, sólo
el 4 % de los pacientes del grupo con trazodona abandonó el tratamiento debido a la
somnolencia o a la sedación. De confirmarse que la incidencia de estos efectos
secundarios es baja en la práctica clínica habitual, la trazodona podría tener una segunda
oportunidad para demostrar su eficacia como antidepresivo, en especial porque su gama
de efectos secundarios es muy diferente a la de los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
La trazodona se absorbe fácilmente desde el tubo digestivo y alcanza una concentración
plasmática máxima al cabo de 1 h, aproximadamente. Tiene una semivida de 5-9 h, se
metaboliza en el hígado y el 75 % de sus metabolitos se excretan por la orina.
La trazodona es un inhibidor débil de la recaptación de la serotonina, pero un potente
antagonista de sus receptores 5-HT 2A y 5-HT 2C. El metabolito activo de la trazodona es
la metaclorofenilpiperazina (mCPP), que es agonista de los receptores 5-HT 2C y tiene
una semivida de 14 h. La mCPP viene acompañada de migraña, ansiedad y
adelgazamiento. Los efectos adversos de la trazodona se deben en parte al antagonismo
sobre el receptor adrenérgico α1.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

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Trastornos depresivos
La principal indicación para prescribir la trazodona es el TDM. Presenta una respuesta
claramente dependiente de la dosis, y son necesarias dosis de 250‑600 mg/día para que
proporcione el beneficio terapéutico. Incrementa la duración total del sueño, disminuye el
número y la duración de los despertares nocturnos, y reduce la etapa de sueño con
movimientos oculares rápidos (REM, rapid eye movement). A diferencia de los
antidepresivos tricíclicos, la trazodona no disminuye la fase 4 del sueño. Por
consiguiente, resulta útil para las personas deprimidas con ansiedad e insomnio.

Insomnio
La trazodona es el fármaco de primera línea para el tratamiento del insomnio debido a
sus notables cualidades sedantes y a los efectos favorables sobre la arquitectura del sueño
(v. anteriormente) combinados con la ausencia de efectos anticolinérgicos. Resulta eficaz
para el insomnio provocado por depresión o por fármacos. Cuando se utiliza como
hipnótico, la dosis inicial usual es de 25-100 mg al acostarse.

Disfunción eréctil
La trazodona trae consigo un incremento del riesgo de priapismo porque es capaz de
potenciar las erecciones que surgen de la estimulación sexual. Por lo tanto, se ha utilizado
para prolongar la duración y la turgencia de la erección en algunos hombres con
disfunción eréctil. La dosis para esta indicación es de 150-200 mg/día. El priapismo
desencadenado por la trazodona (una erección que dura más de 3 h con dolor) constituye
una urgencia médica. El uso de la trazodona para el tratamiento de la disfunción eréctil
del varón ha disminuido considerablemente desde que se introdujeron los inhibidores de
la fosfodiesterasa 5.

Otras indicaciones
La trazodona puede ser útil en dosis bajas (50 mg/día) para controlar la agitación intensa
en los niños con deficiencias del desarrollo, y en los ancianos con demencia. En dosis por
encima de los 250 mg/día, reduce la tensión y la aprehensión que acompañan al trastorno
de ansiedad generalizada. Se ha utilizado para tratar la depresión en los pacientes con
esquizofrenia. Podría tener un efecto beneficioso sobre el insomnio y las pesadillas en las
personas con trastorno por estrés postraumático.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos más habituales que acompañan a la trazodona son sedación,
hipotensión ortostática, mareos, cefaleas y náuseas. Algunas personas experimentan
xerostomía o irritación gástrica. El fármaco no está relacionado con efectos adversos
anticolinérgicos, como iscuria, aumento de peso y estreñimiento. En unos pocos casos
clínicos se ha señalado que la trazodona está relacionada con las arritmias en las personas
con contracciones ventriculares prematuras previas o con prolapso de la válvula mitral.

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Puede aparecer neutropenia, que no suele tener importancia clínica a menos que las
personas tengan fiebre o dolor de garganta, y en ese caso sí se vigilará.
La trazodona ocasiona a veces hipotensión ortostática 4-6 h después de tomar una
dosis, en especial si se toma con hipotensores o si se toma una dosis grande sin
alimentos. La administración de este fármaco con la comida enlentece la absorción y
reduce la concentración plasmática máxima, lo que disminuye el riesgo de hipotensión
ortostática.
La trazodona provoca priapismo, prolongación de la erección en ausencia de
estímulos sexuales, en uno de cada 10 000 hombres. Este priapismo suele aparecer en las
primeras 4 semanas de tratamiento, pero podría aparecer incluso a los 18 meses de
tratamiento, con cualquier dosis. En tales casos, se debe suspender definitivamente y
cambiar a otro antidepresivo. Las erecciones dolorosas o de más de 1 h son signos de
advertencia que justifican la suspensión definitiva inmediata del fármaco y una
evaluación médica. La primera etapa del tratamiento de urgencia del priapismo consiste
en la inyección intracavernosa de un fármaco vasoconstrictor agonista adrenérgico α1,
como el metaraminol o la epinefrina. Se realizó una intervención quirúrgica en
aproximadamente un tercio de las notificaciones. En algunos casos se produjo la pérdida
permanente de la función eréctil o impotencia.
La trazodona está contraindicada en las embarazadas y en las mujeres lactantes. Se
utilizará con precaución en las personas con enfermedades hepáticas y renales.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La trazodona potencia los efectos depresores del sistema nervioso central provocados por
el alcohol y otros fármacos que actúan sobre él. Su uso concurrente con hipotensores
puede provocar hipotensión. No se han descrito casos de crisis de hipertensión cuando se
ha utilizado para tratar el insomnio provocado por un inhibidor de la monoaminooxidasa.
La trazodona incrementa la concentración de digoxina y fenitoína, y debe utilizarse con
precaución en politerapia con la warfarina. Los fármacos que inhiben el citocromo P450
(CYP) 3A4 incrementan la cantidad del metabolito principal de la trazodona, la mCPP, lo
que acaba incrementando los efectos secundarios.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
No se conocen interferencias de laboratorio relacionadas con la administración de
trazodona.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

La trazodona está disponible en comprimidos de 50, 100, 150 y 300 mg. La dosis una
vez día es tan eficaz como las divididas y reduce la sedación diurna. La dosis inicial usual
es de 50 mg antes de dormir y se subirá en incrementos de 50 mg cada 3 días mientras la
sedación o la hipotensión ortostática no se conviertan en un problema. El intervalo
terapéutico de la trazodona es de 200-600 mg/día en varias dosis. En algunos artículos se

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indica que se requieren dosis de 400-600 mg/día para obtener el efecto terapéutico
máximo; en otros en cambio se indica que bastan 250-400 mg/día. La dosis se irá
ajustando hasta 300 mg/día y luego se evaluará si la persona necesita más incrementos de
la dosis basándose en la presencia o en la ausencia de signos de mejoría clínica.
La trazodona para una vez al día está disponible como comprimidos de 150 mg o de
300 mg que se pueden partir por la mitad. La dosis inicial de la formulación de liberación
prolongada es de 150 mg una vez al día. Se pueden realizar incrementos de 75 mg diarios
cada 3 días, hasta llegar a la dosis máxima, de 375 mg/día. Se debe administrar a la
misma hora (al comienzo de la noche) cada día, preferentemente al acostarse, con el
estómago vacío. Los comprimidos se tragarán enteros o partidos por la mitad por la
ranura.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Trazodone», apartado 31-31,
pág. 3259, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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En 1957 se observó que la imipramina tenía efectos antidepresivos, lo que condujo al

desarrollo de una nueva clase de compuestos antidepresivos: los antidepresivos tricíclicos
(ADT). A su vez, el hallazgo de que la imipramina bloqueaba la recaptación de la
noradrenalina condujo a investigar la función de las catecolaminas en la depresión.
Después de la introducción de la imipramina, se desarrollaron otros compuestos
antidepresivos que compartían una estructura tricíclica básica y unos efectos secundarios
relativamente similares. Posteriormente también se comercializaron otros compuestos
heterocíclicos que guardaban cierto parecido estructural y que tenían unas propiedades
secundarias relativamente comparables. En un principio, la amitriptilina y la imipramina
eran los dos antidepresivos que se recetaban con más frecuencia en Estados Unidos, pero
debido a sus efectos secundarios anticolinérgicos y antihistamínicos, disminuyó su uso y
la nortriptilina y la desipramina se hicieron más populares. La nortriptilina es la que
menos provoca hipotensión ortostática, y la desipramina, la que tiene menos efecto
anticolinérgico. Aunque se empezaron a usar como antidepresivos, sus indicaciones
terapéuticas se han ampliado para incluir trastorno de angustia, trastorno de ansiedad
generalizada, trastorno por estrés postraumático (TEPT), trastorno obsesivo-compulsivo
(TOC) y síndromes de dolor. La introducción de los nuevos antidepresivos con acciones
más selectivas sobre los neurotransmisores o con mecanismos de acción únicos ha
reducido considerablemente la prescripción de tricíclicos y tetracíclicos. El que los
nuevos fármacos sean menos peligrosos, en especial si se toma una sobredosis, también
ha contribuido a la disminución del uso de los fármacos más antiguos. Sin embargo, los
tricíclicos y los tetracíclicos siguen siendo los mejores en términos de su eficacia
antidepresiva. La tabla 32-1 recoge los ADT y tetracíclicos, así como las formulaciones
disponibles.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
La mayor parte de los antidepresivos tricíclicos se absorben completamente por
administración oral y se metabolizan en su mayor parte debido al efecto de primer paso.
La concentración plasmática máxima se alcanza al cabo de 2-8 h y la semivida de los
ADT varía entre 10 h y 70 h; la nortriptilina, la maprotilina y en particular la protriptilina
tienen las semividas más largas. Como la semivida es larga, se pueden administrar todos
los compuestos una vez al día; se necesitan de 5 a 7 días para alcanzar la concentración
plasmática en equilibrio estacionario. El pamoato de imipramina es una forma de
liberación prolongada del fármaco para la administración intramuscular (i.m.); esta

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preparación sirve para pocas indicaciones.

Los ADT se metabolizan en el hígado mediante el sistema enzimático del citocromo
P450 (CYP). Se pueden producir interacciones farmacológicas relevantes desde el punto
de vista clínico si los ADT compiten por la enzima CYP 2D6 con la quinidina, la
cimetidina, la fluoxetina, la sertralina, la paroxetina, las fenotiazinas, la carbamazepina,
los antiarrítmicos de tipo IC propafenona y la flecainida. La administración concomitante
de los ADT y de estos inhibidores podría enlentecer el metabolismo y elevar la
concentración plasmática de los ADT. Además, las variaciones genéticas de la actividad
del CYP 2D6 pueden explicar las diferencias de hasta 40 veces en la concentración de
ADT en el plasma entre personas diferentes. Podría ser necesario ajustar la dosis de
ADT para corregir los cambios debidos al ritmo de su metabolismo hepático.

Los ADT bloquean el sitio del transportador que reconoce la noradrenalina y la

serotonina, lo que incrementa la concentración sináptica de estos neurotransmisores.
Cada ADT tiene una afinidad distinta por cada uno de estos transportadores, y la
clomipramina es el más selectivo de la serotonina, y la desipramina, el más selectivo de la
noradrenalina. Entre los efectos secundarios de los ADT se encuentra el antagonismo
sobre los receptores muscarínicos de la acetilcolina, H1 de la histamina, y adrenérgicos α1
y α2. La potencia de estos efectos sobre otros receptores determina en buena parte el
conjunto de efectos secundarios de cada fármaco. Los fármacos amoxapina, nortriptilina,
desipramina y maprotilina tienen la actividad anticolinérgica más baja; la doxepina tiene la
actividad más antihistaminérgica. Aunque ocasionen estreñimiento, sedación, xerostomía
o sensación presincopal con más probabilidad que los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS), los ADT son menos propensos que los ISRS a

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provocar disfunción sexual, aumento de peso significativo a largo plazo y alteraciones del
sueño. La mayoría de los ADT tienen una semivida y un tiempo de eliminación del
plasma muy similares.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Cada una de las indicaciones siguientes es también una indicación para los ISRS, que han
reemplazado ampliamente a los ADT en la práctica clínica. No obstante, los ADT
representan una alternativa razonable para las personas que no toleran los efectos
adversos de los ISRS.

Trastorno depresivo mayor

El tratamiento de un episodio depresivo mayor y su tratamiento preventivo constituyen
las indicaciones principales para usar los ADT. Aunque resultan eficaces para el
tratamiento de la depresión en las personas con trastorno bipolar I, inducirán manía,
hipomanía o ciclado con más probabilidad que los anti-depresivos más nuevos, en
particular los ISRS y el bupropión. Por consiguiente, no se recomienda utilizar por norma
los ADT para tratar la depresión que acompaña al trastorno bipolar I o bipolar II.
Las características melancólicas, los episodios depresivos mayores anteriores y los
antecedentes familiares de trastornos depresivos incrementan la probabilidad de una
respuesta terapéutica. Todos los ADT disponibles son igualmente eficaces para el
tratamiento de los trastornos depresivos. Sin embargo, en cada persona puede resultar
útil una tricíclico o tetracíclico y otros puede resultar ineficaces. El tratamiento de un
episodio depresivo mayor con características psicóticas casi siempre requiere la
administración de un antipsicótico y de un antidepresivo a la vez.
Aunque se utiliza en todo el mundo como antidepresivo, la clomipramina ha sido
autorizada para el tratamiento del TOC sólo en Estados Unidos.

Trastorno de angustia con agorafobia

La imipramina es el ADT más estudiado para el trastorno de angustia con agorafobia,
aunque otros ADT también resulten eficaces cuando se toman en las dosis usuales como
antidepresivo. Debido a la posibilidad de que los ADT provoquen efectos ansiógenos
iniciales, las primeras dosis serán pequeñas y se ajustarán al alza lentamente. Para tratar
este efecto se pueden usar al comienzo dosis pequeñas de benzodiazepinas.

Trastorno de ansiedad generalizada

La Food and Drug Administration (FDA) ha autorizado el uso de la doxepina para el
tratamiento de los trastornos de ansiedad. Algunos datos de investigación muestran que la
imipramina también puede resultar útil. Aunque su uso sea meramente ocasional, está
disponible una politerapia de clordiazepóxido y amitriptilina para la ansiedad mixta y los
trastornos depresivos.

Trastorno obsesivo-compulsivo

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El TOC responde específicamente a la clomipramina, así como a los ISRS. Lo normal es

que se observe cierta mejoría al cabo de 2 a 4 semanas, pero los síntomas pueden
continuar reduciéndose durante los primeros 4 a 5 meses de tratamiento. Ningún otro
ADT se acerca a la eficacia de la clomipramina para el tratamiento de este trastorno. La
clomipramina se puede considerar también un fármaco de elección para las personas
deprimidas con características obsesivas marcadas.

Dolor
Los ADT se utilizan ampliamente para tratar el dolor neuropático crónico y para la
prevención de la jaqueca, pero sobre todo se usa la amitriptilina. Durante el tratamiento
del dolor, las dosis suelen ser más bajas que para la depresión (p. ej., bastarían 75 mg de
amitriptilina). Estos efectos también aparecen con más rapidez.

Otros trastornos
La enuresis infantil se trata a menudo con imipramina. La úlcera péptica se trata con
doxepina, que tiene unos efectos antihistaminérgicos notables. Otras indicaciones para los
ADT son la narcolepsia, el trastorno de pesadillas y el TEPT. A veces se utilizan los
fármacos para el tratamiento de niños y adolescentes con trastorno de déficit de atención
con hiperactividad, sonambulismo, trastorno de ansiedad por separación y trastorno de
terror durante el sueño. La clomipramina también se ha utilizado para tratar la
eyaculación precoz, los trastornos motores y el comportamiento compulsivo en los niños
con trastornos autistas. Sin embargo, dado que los ADT han provocado la muerte súbita
en varios niños y adolescentes, más vale evitar su utilización en esta población.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Los ADT traen consigo un amplio abanico de efectos secundarios problemáticos que
resultarán mortales cuando se toma una sobredosis.

Efectos psiquiátricos
Los ADT tienen la capacidad de inducir un cambio a manía o hipomanía en las personas
propensas. También podrían empeorar los trastornos psicóticos en quienes sean
proclives. A concentraciones plasmáticas altas (por encima de 300 ng/ml), los efectos
anticolinérgicos de los ADT provocan confusión o delirio, en particular en los pacientes
con demencia.

Efectos anticolinérgicos
Los efectos anticolinérgicos a menudo limitan la dosis tolerable a un intervalo
relativamente bajo. En algunas personas podría aparecer una tolerancia a los efectos
anticolinérgicos con el tratamiento continuo. Los efectos anticolinérgicos son xerostomía,
estreñimiento, visión borrosa, delirio e iscuria. El chicle sin azúcar, los caramelos o las
pastillas de flúor aliviarán la xerostomía. El betanecol, 25-50 mg tres o cuatro veces al
día, podría reducir la disuria inicial y resultar útil para la disfunción eréctil cuando el

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fármaco se toma 30 min antes del coito. Los fármacos anticolinérgicos también son
capaces de agravar el glaucoma de ángulo estrecho, y la precipitación del glaucoma
requiere el tratamiento de urgencia con un fármaco miótico. En las personas con
glaucoma de ángulo estrecho, se deben evitar los ADT, que se sustituirán por un ISRS.
Los efectos anticolinérgicos intensos conducen a un síndrome anticolinérgico del sistema
nervioso central (SNC) con confusión y delirio, en especial si los ADT se administran
con antagonistas del receptor de la dopamina (ARD) o con anticolinérgicos. Se utiliza la
fisostigmina i.v. o i.m. para diagnosticar y tratar el delirio anticolinérgico.

Efectos cardíacos
Cuando se administran en sus dosis terapéuticas habituales, los ADT pueden provocar
taquicardia, aplanamiento de las ondas T, prolongación de los intervalos de prueba rápida
(QT) y disminución de los segmentos ST en el electrocardiograma (ECG). La imipramina
tiene un efecto similar a la quinidina a la concentración plasmática terapéutica y puede
reducir el número de contracciones ventriculares prematuras. Dado que los ADT
prolongan el tiempo de conducción, están contraindicados para las personas con
deficiencias de conducción previas. En las personas con antecedentes de algún tipo de
cardiopatía, los ADT se utilizarán sólo después de que los ISRS u otros antidepresivos
más nuevos hayan resultado ineficaces y, en caso se utilizarlos, se deben iniciar a dosis
bajas, con incrementos graduales y vigilando el funcionamiento del corazón. Todos los
ADT son capaces de provocar taquicardia, que puede persistir durante meses y es una de
las razones más frecuentes de suspensión definitiva del fármaco, en especial en los más
jóvenes. A una concentración plasmática elevada, como en las sobredosis, los fármacos
se vuelven arritmógenos.

Otros efectos autónomos

La hipotensión ortostática es el efecto adverso autónomo y cardiovascular más frecuente
y la razón más habitual por la que los ADT se acaban suspendiendo definitivamente.
Pueden provocar caídas y lesiones de las personas afectadas, aunque la nortriptilina
parece que es el que las ocasionaría con menos probabilidad. La hipotensión ortostática
se trata evitando la cafeína, con la ingesta de al menos 2 l de líquidos al día y con la
adición de sal en la dieta a menos que la persona se esté tratando contra la hipertensión.
En las personas que toman hipotensores, la reducción de la dosis puede disminuir el
riesgo de hipotensión ortostática. Otros efectos autónomos pueden ser sudoración
profusa, palpitaciones e incremento de la presión arterial (PA). Aunque algunas personas
respondan a la fludrocortisona, 0,02-0,05 mg dos veces al día, es preferible la sustitución
de un ISRS a la adición de un mineralocorticoide potencialmente tóxico, como la
fludrocortisona. Se deben suspender los ADT durante varios días antes de una
intervención quirúrgica programada debido a la aparición de episodios de hipertensión
durante la operación cuando la persona recibe algún ADT.

Sedación

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La sedación es un efecto corriente de los ADT que resultará beneficioso cuando también
hay insomnio. El efecto sedante de los ADT es resultado de las actividades
anticolinérgica y antihistamínica. La amitriptilina, la trimipramina y la doxepina son los
más sedantes; la imipramina, la amoxapina, la nortriptilina y la maprotilina son menos
sedantes; y la desipramina y la protriptilina son los menos sedantes.

Efectos neurológicos
Se puede producir un temblor rápido y delicado. Son corrientes los espasmos
mioclónicos y los temblores de la lengua y de las extremidades superiores. El bloqueo del
habla, la parestesia, las parálisis peroneales y la ataxia son efectos infrecuentes.
La amoxapina es única porque provoca síntomas parkinsonianos, acatisia e incluso
discinesia, debido a la actividad de bloqueo dopaminérgico que tiene uno de sus
metabolitos. Muy raramente, también podría ocasionar síndrome neuroléptico maligno. A
veces la maprotilina provoca convulsiones cuando se incrementa la dosis con demasiada
rapidez o se mantiene a una concentración alta durante demasiado tiempo. La
clomipramina y la amoxapina podrían disminuir el umbral de las convulsiones más que
otros fármacos de la misma clase. Sin embargo, en conjunto, el riesgo para inducir
convulsiones es relativamente bajo en los ADT, excepto para las personas con riesgo de
convulsiones (p. ej., los epilépticos y quienes tengan lesiones cerebrales). Aunque tales
personas pueden seguir medicándose con ADT, la dosis inicial será más baja de lo
habitual y se irá incrementando muy despacio.

Efectos alérgicos y hemáticos

Se observan exantemas en el 4-5 % de las personas tratadas con maprotilina. La ictericia
es infrecuente. La agranulocitosis, la leucocitosis, la leucopenia y la eosinofilia raramente
complican el tratamiento con ADT. No obstante, a una persona que tenga dolor de
garganta o fiebre durante los primeros meses del tratamiento con un ADT se le realizará
inmediatamente un hemograma completo.

Efectos hepáticos
Se pueden producir incrementos leves y autolimitados de las concentraciones de
transaminasas en el plasma, y hay que vigilarlos. Los ADT también producen una
hepatitis aguda fulminante en el 0,1-1 % de las personas, por lo que, al poner en riesgo la
vida, el antidepresivo se suspenderá definitivamente.

Otros efectos adversos

Es habitual un aumento de peso moderado. La amoxapina ejerce un efecto de ARD y
podría provocar hiperprolactinemia, impotencia, galactorrea, anorgasmia y alteraciones
de la eyaculación. Otros ADT también se han asociado con ginecomastia y amenorrea.
También se ha descrito el síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética.
Las náuseas, los vómitos y la hepatitis son otros posibles efectos.

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Teratogenia y riesgos relacionados con el embarazo. No se ha establecido una

conexión definitiva entre los compuestos tricíclicos y tetracíclicos y los efectos
teratógenos, pero existen notificaciones aisladas de morfogénesis. Los ADT atraviesan la
placenta, por lo que se puede producir abstinencia del fármaco en el neonato, síndrome
que incluye taquipnea, cianosis, irritabilidad y alteración del reflejo de succión. Si fuera
posible, se suspenderán definitivamente los ADT y tetracíclicos 1 semana antes del parto.
Recientemente se han identificado en la placenta transportadores de noradrenalina y de
serotoninaque desempeñan una función importante en la eliminación de estas aminas en
el feto. Se conocen mal los efectos de los inhibidores de recaptación en estos
transportadores durante el embarazo, pero un estudio comparó el desarrollo de la
inteligencia y del lenguaje en 80 niños expuestos a los ADT durante el embarazo con 84
niños expuestos a otros fármacos no teratógenos, sin que se hallara que los ADT
provoquen efectos perjudiciales. Los ADT aparecen en la leche materna a una
concentración similar a la del plasma. Sin embargo, la cantidad real secretada es pequeña,
por lo que la concentración del fármaco en el lactante suele ser indetectable o muy baja.
Dado que el riesgo de recidiva constituye un problema grave en las pacientes con
depresión recurrente y que estos riesgos pueden incrementarse durante el embarazo en el
período puerperal, hay que explicarles los riesgos y los beneficios de continuar con el
tratamiento o suspenderlo, y sopesarlos cuidadosamente.

Precauciones
Los ADT provocan a veces un síndrome de abstinencia en los recién nacidos, que
consiste en taquipnea, cianosis y alteración del reflejo de succión. Los ADT pasan a la
leche materna, pero a una concentración que suele ser indetectable en el plasma del
lactante. Hay que utilizarlos con precaución en las personas con enfermedades hepáticas
y renales. No se deben administrar los ADT durante un ciclo de tratamiento de
electroshock, principalmente debido al riesgo de efectos adversos graves sobre el
corazón.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Los ADT no se deben tomar antes de que hayan pasado 14 días de la administración de
un inhibidor de la monoaminooxidasa.

Hipotensores
Los ADT bloquean la recaptación neuronal de la guanetidina (genéricos), que se requiere
para la actividad hipotensora. Los efectos hipotensores de los antagonistas del receptor
adrenérgico β (p. ej., el propranolol y la clonidina) también podrían verse bloqueados por
los ADT. La administración simultánea de un ADT y α-metildopa podría provocar un
comportamiento agitado.

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Fármacos antiarrítmicos
Las propiedades antiarrítmicas de los ADT se añaden a las de la quinidina, un efecto que
se empeora al inhibir esta el metabolismo de los ADT.

Antagonistas del receptor de la dopamina

La administración concurrente de los ADT y de los ARD incrementa la concentración
plasmática de ambos fármacos. La concentración plasmática de la desipramina se
incrementaría dos veces durante la administración concurrente de la perfenazina. Los
ARD también se añaden a los efectos anticolinérgicos y sedantes de los ADT.

Depresores del sistema nervioso central

Los opioides, el alcohol, los ansiolíticos, los hipnóticos y los fármacos no sujetos a
prescripción tienen efectos aditivos al ocasionar depresión del SNC cuando se
administran con los ADT. Se recomendará a las personas que no conduzcan ni utilicen
un equipo peligroso, por si se sienten sedados debido a los ADT.

Simpaticomiméticos
El uso de un ADT con los simpaticomiméticos podría provocar efectos cardiovasculares
graves.

Anticonceptivos orales
Los anticonceptivos orales a veces disminuyen la concentración plasmática de los ADT
por inducción de las enzimas hepáticas.

Otras interacciones farmacológicas

La nicotina puede reducir la concentración de los ADT. También la pueden disminuir el
ácido ascórbico, el cloruro de amonio, los barbitúricos, el tabaquismo, la carbamazepina,
el hidrato de cloral, el litio y la primidona. La concentración plasmática de los ADT
podría incrementarse por el uso concurrente de la acetazolamida, del bicarbonato de
sodio, del ácido acetilsalicílico, de la cimetidina, de los diuréticos de tiazida, de la
fluoxetina, de la paroxetina y de la fluvoxamina. La concentración plasmática de los ADT
puede elevarse de tres a cuatro veces cuando se administran en concurrencia con
fluoxetina, fluvoxamina y paroxetina.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
Los ADT se encuentran en concentraciones bajas y no es probable que interfieran con
otras pruebas analíticas. Es posible que puedan interferir con la determinación de la
concentración sanguínea de los neurolépticos convencionales debido a su similitud
estructural y a la baja concentración de algunos neurolépticos.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

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Las personas a las que se proponga tomar ADT deben someterse por norma a una
exploración física y a las siguientes pruebas analíticas: un hemograma completo, la
fórmula leucocítica y el ionograma del plasma junto con pruebas de funcionamiento
hepático. Se debe hacer un ECG a todas las personas, en especial a las mujeres de más
de 40 años y a los hombres de más de 30. Los ADT están contraindicados en las
personas con un QT c mayor de 450 ms. La dosis inicial debe ser pequeña y se irá
incrementando gradualmente. Como existen alternativas muy eficaces a los ADT, se debe
utilizar un fármaco nuevo si hubiera alguna afección somática que pudiera provocar
interacciones adversas con los ADT.
Los ancianos y los niños son más sensibles que los adultos jóvenes a los efectos
adversos de los ADT. En los niños que se medican con un ADT se debe vigilar con
regularidad el ECG.
Las preparaciones disponibles de los ADT se presentan en la tabla 32-1. Las dosis y la
concentración terapéutica en la sangre varían de un fármaco a otro (tabla 32-2). A
excepción de la protriptilina, todos los ADT se inician a 25 mg/día y se van
incrementando mientras se toleren. Al principio, las dosis múltiples reducen la intensidad
de los efectos adversos, aunque la mayor parte de la dosis se debe tomar por la noche
para ayudar a inducir el sueño si se utiliza un fármaco sedante como la amitriptilina. Al
final hay que acabar administrando la dosis diaria completa al acostarse. Un error clínico
frecuente consiste en dejar de incrementar la dosis cuando la persona está tolerando el
fármaco, por lo que acaba tomando una cantidad inferior a la dosis terapéutica máxima y
no muestra una mejoría clínica. El médico debe evaluar por norma el pulso y los cambios
ortostáticos de la PA mientras se está incrementando la dosis.
La nortriptilina se iniciará a 25 mg/día. La mayoría de los pacientes necesitan sólo 75
mg/día para alcanzar una concentración sanguínea de 100 mg/nl. Sin embargo, se podría
subir la dosis a 150 mg/día si fuera necesario. La amoxapina se iniciará a 150 mg/día y se
subirá hasta 400 mg/día. La protriptilina se iniciará a 15 mg/día y se subirá hasta 60
mg/día. La maprotilina trae consigo un incremento de la incidencia de convulsiones si se
eleva la dosis con demasiada rapidez o se mantiene a una concentración demasiado alta.
La maprotilina se iniciará a 25 mg/día y se incrementará durante 4 semanas hasta 225
mg/día. Se debe mantener a esta concentración durante sólo 6 semanas, para luego
reducirla hasta 175 o 200 mg/día.
Las personas con dolor crónico pueden ser particularmente sensibles a los efectos
adversos cuando se comienzan a medicar con ADT. Por lo tanto, el tra tamiento se
iniciará con dosis bajas que se subirán en incrementos pequeños. No obstante, quienes
padezcan dolor crónico podrían experimentar alivio con el tratamiento a dosis bajas a
largo plazo, por ejemplo de 10 mg a 75 mg de amitriptilina o nortriptilina al día.

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Los ADT se evitarán en los niños, excepto como último recurso. En los niños, la dosis
inicial de imipramina debe ser de 1,5 (mg/kg)/día. Se ajustará la dosis a no más de 5
(mg/kg)/día. Si hay enuresis, la dosis suele ser de 50-100 mg/día al acostarse. La
clomipramina se iniciará a 50 mg/día y se incrementará a no más de 300 mg/día.
Cuando se suspenda definitivamente el tratamiento con el ADT, primero se disminuirá
la dosis a tres cuartos de la dosis máxima durante 1 mes. Entonces, si no aparecen
síntomas, se disminuirán escalonadamente 25 mg del fármaco (5 mg para la protriptilina)
cada 4 a 7 días. El escalonamiento lento evita un síndrome de rebote colinérgico, que
consiste en náuseas, malestar estomacal, sudoración, cefaleas, cervicalgia y vómitos. Este
síndrome se trata restituyendo una dosis pequeña del fármaco y escalonándola más
lentamente que antes. En varios casos clínicos se observó la aparición de hipomanía o
manía de rebote después de la suspensión repentina del ADT.

Concentración plasmática y vigilancia del fármaco terapéutico

Se deben tomar determinaciones clínicas de la concentración plasmática pasados de 5 a 7
días con la misma dosis de medicación y 8-12 h después de la última dosis. Debido a las
variaciones en la absorción y en el metabolismo, puede haber una diferencia de 30 a 50
veces de la concentración plasmática de las personas que reciben la misma dosis de un
ADT. La nortriptilina es única por su asociación a un margen terapéutico en el que una
concentración plasmática por debajo de 50 ng/ml o por encima de 150 ng/ml puede
reducir su eficacia.
La medición de la concentración plasmática puede ser útil para confirmar el
cumplimiento, evaluar las razones del fracaso del fármaco y documentar la concentración
plasmática eficaz para el tratamiento futuro. Los médicos siempre deben tratar al

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paciente y no la concentración plasmática. Algunas personas presentan respuestas

clínicas adecuadas con una concentración plasmática aparentemente subterapéutica, y
otras sólo responden a una concentración plasmática supraterapéutica sin sufrir efectos
adversos. No obstante, esta última situación debe alertar al médico para que vigile la
afección de la persona con, por ejemplo, una serie de ECG.

Intentos de sobredosis
Los intentos de sobredosis con los ADT son graves y a menudo resultan mortales. Las
recetas para estos fármacos deben ser irrellenables, con una validez inferior a una
semana para los pacientes con riesgo de suicidio. Cuando se toma una sobredosis, la
muerte sobrevendrá con más probabilidad con amoxapina que con los otros ADT. Una
sobredosis de los antidepresivos más nuevos resulta menos peligrosa.
Los síntomas de la sobredosis son agitación, delirio, convulsiones, reflejos tendinosos
profundos hiperactivos, íleo paralítico y retención urinaria, desregulación de la PA y de la
temperatura, y midriasis. A continuación, el paciente progresa a coma y quizás a
insuficiencia respiratoria. Las arritmias cardíacas podrían no responder al tratamiento.
Debido a la larga semivida de los ADT, los pacientes siguen en riesgo de arritmia
cardíaca 3 a 4 días después de la sobredosis, por lo que se deben vigilar en una unidad de
cuidados intensivos.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Tricyclics and Tetracyclics»,
apartado 31-32, pág. 3259, en la novena edición de Comprehensive Textbook of
Psychiatry.

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El valproato, o ácido valproico, se autorizó para el tratamiento de los episodios maníacos

que acompañan al trastorno bipolar I y es uno de los timorreguladores más recetados en
la psiquiatría. Su acción comienza con rapidez y se tolera bien, y numerosos estudios
sugieren que reduce la frecuencia y la intensidad de los episodios maníacos recurrentes
durante largas temporadas.

QUÍMICA
El valproato es un ácido carboxílico ramificado con cadenas sencillas. Se denomina ácido
valproico porque se convierte rápidamente en la forma ácida en el estómago. Se
comercializa en varias formulaciones: ácido valproico; valproato semisódico –una mezcla
de liberación retardada en el intestino 1:1 de ácido valproico y valproato sódico
disponible en comprimidos y en formulación espolvoreable (se abre y se extiende sobre la
comida)–; y una inyección de valproato sódico. También puede encontrarse una
preparación de liberación prolongada. Todas ellas son terapéuticamente equivalentes
porque, a pH fisiológico, el ácido valproico se disocia en el ión valproato.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Independientemente de cómo esté formulado, el valproato se absorbe rápida y
completamente 1-2 h después de la administración oral, y alcanza la concentración
máxima al cabo de 4-5 h de la toma. La semivida plasmática del valproato es de 10-16 h.
La mayor parte está fijado a las proteínas. Esta fijación se satura a las dosis más altas, y
la concentración eficaz de valproato libre desde el punto de vista terapéutico se
incrementa a una concentración plasmática por encima de 50-100 μg/ml. Se considera
que la porción sin fijar del valproato tiene actividad farmacológica y que es capaz de
atravesar la barrera hematoencefálica. La preparación de liberación prolongada produce
una concentración máxima más baja y una concentración mínima más elevada, y se
puede administrar una vez al día. El valproato se metaboliza principalmente mediante
glucuronidación hepática y β-oxidación mitocondrial.
Sigue sabiéndose poco de la base bioquímica de los efectos terapéuticos del valproato.
Los mecanismos propuestos son la potenciación de la actividad del ácido γ-
aminobutírico, la modulación de los canales de sodio sensibles al voltaje y la acción sobre
los neuropéptidos extrahipotalámicos.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

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El valproato está autorizado hoy día como monoterapia o tratamiento complementario de

las crisis epilépticas parciales complejas, como monoterapia y tratamiento
complementario de las ausencias simples y complejas, y como tratamiento
complementario de pacientes con convulsiones múltiples, incluidas las ausencias. El
valproato semisódico también está indicado para la prevención de la migraña.

Trastorno bipolar I
Manía aguda. Aproximadamente dos terceras partes de las personas con manía
aguda responden al valproato. La mayoría de los pacientes con manía normalmente
responden en menos de 1 a 4 días una vez que se alcanza la concentración de valproato
en el plasma por encima de 50 μg/ml. La respuesta antimaníaca generalmente trae
consigo una concentración por encima de 50 μg/ml, en un intervalo de 50-150 μg/ml.
Utilizando estrategias de dosificación gradual, se puede alcanzar esta concentración en el
plasma menos de 1 semana después de la primera dosis, pero las estrategias de carga oral
rápida consiguen alcanzar la concentración plasmática terapéutica el primer día y
controlar los síntomas maníacos en menos de 5 días. Los efectos anti-maníacos a corto
plazo del valproato aumentan con la adición de litio, carbamazepina, antagonistas de
serotonina y dopamina (ASD), o antagonistas del receptor de la dopamina (ARD). En
muchos estudios se ha sugerido que el subtipo maníaco irritable responde
significativamente mejor al valproato semisódico que al litio o al placebo. Como su gama
de efectos adversos cognitivos, dermatológicos, tiroideos y renales resulta más favorable,
el tratamiento de la manía aguda en los niños y en los ancianos se realizará
preferentemente con valproato.
Depresión bipolar aguda. El valproato posee cierta utilidad como tratamiento a corto
plazo de los episodios depresivos del trastorno bipolar I, pero con un efecto mucho
menos pronunciado que para el tratamiento de los episodios maníacos. Entre los
síntomas depresivos, el valproato resulta más eficaz a la hora de tratar la agitación que la
disforia. En la práctica clínica se utiliza con mucha frecuencia como tratamiento
complementario a un antidepresivo para prevenir el desarrollo de la manía o del ciclo
rápido.
Prevención. En los estudios se sugiere que el valproato es eficaz para el tratamiento
preventivo del trastorno bipolar I, lo que da lugar a menos episodios maníacos, de menor
gravedad y más cortos. En la comparación directa, el valproato resulta al menos tan
eficaz como el litio y se tolera mejor. Puede resultar particularmente eficaz para las
personas con trastorno bipolar de ciclo rápido y el de ciclo ultrarrápido, manía disfórica o
mixta y manía causada por una afección somática general, así como para las personas
que tienen a la vez farmacodependencia o ataques de angustia, y para las personas que
no han respondido favorablemente y por completo al tratamiento con litio.

Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo

El valproato puede acelerar la respuesta al tratamiento antipsicótico en los pacientes con
esquizofrenia o con trastorno esquizoafectivo. La monoterapia de valproato suele ser

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menos eficaz para el trastorno esquizoafectivo que para el trastorno bipolar I. El

valproato resulta ineficaz para el tratamiento de los síntomas psicóticos y suele emplearse
en politerapia con otros fármacos en los pacientes con estos síntomas.

Otros trastornos mentales

Se ha estudiado el valproato por su posible eficacia en un amplio abanico de trastornos
psiquiátricos, entre los que se encuentran la prevención de la abstinencia del alcohol y su
recaída, el trastorno de angustia, el trastorno por estrés postraumático, el trastorno del
control de los impulsos, el trastorno de la personalidad límite, y el comportamiento
agitado y la demencia. Las pruebas que apoyan el uso en estos casos no son sólidas y
cualquier efecto terapéutico observado podría estar relacionado con el tratamiento del
trastorno bipolar concomitante.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS

Aunque el tratamiento con valproato generalmente es bien tolerado y seguro, su
prospecto lleva unos pocos recuadros negros y otras advertencias (tabla 33-1). Los dos
efectos adversos más graves del tratamiento con valproato afectan al páncreas y al
hígado. La edad muy temprana (menores de 3 años), el uso concurrente del fenobarbital
y la presencia de trastornos neurológicos, en especial errores metabólicos de nacimiento,
son factores de riesgo para la hepatotoxicidad potencialmente mortal. La tasa de
hepatotoxicidad mortal en las personas que se han tratado sólo con valproato es de 0,85
por cada 100 000 personas; no se ha descrito que hayan muerto de hepatotoxicidad
pacientes de más de 10 años. Por consiguiente, el riesgo de esta reacción adversa en los
pacientes psiquiátricos adultos parece bajo. No obstante, si aparecen síntomas de
aletargamiento, decaimiento, anorexia, náuseas y vómitos, edema y dolor abdominal en
una persona tratada con valproato, el médico debe considerar la posibilidad de una
hepatotoxicidad grave. Un incremento moderado de los valores de las pruebas de
funcionamiento hepático no se correlaciona con la aparición de una hepatotoxicidad
grave. Se han descrito casos infrecuentes de pancreatitis, que se producen más a menudo
en los primeros 6 meses de tratamiento, y esta afección en ocasiones desemboca en la
muerte. La concentración de amilasa en el suero sirve para evaluar y seguir el
funcionamiento del páncreas. La encefalopatía provocada por la hiperamonemia y la
trombocitopenia son otras consecuencias potencialmente graves del tratamiento. La
trombocitopenia y la disfunción plaquetaria se producen con más frecuencia a dosis altas
y dan lugar a tiempos de sangrado prolongados.
Siempre que sea posible, conviene evitar el uso del valproato en las embarazadas
porque puede producir teratogenia. Por lo tanto, las mujeres que requieran tratamiento
con valproato deben informar a su médico si pretenden quedarse embarazadas. El
fármaco trae consigo defectos del tubo neural (p. ej., espina bífida) en aproximadamente
el 1-4 % de las mujeres que lo toman durante el primer trimestre del embarazo. Los
complementos diarios de ácido fólico (1-4 mg/día) reducirán el riesgo de anomalías del
tubo neural provocadas por el valproato: todas las mujeres en edad fértil que tomen el

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fármaco deben consumir complementos de ácido fólico. Los bebés amamantados por
madres que toman valproato presentan una concentración plasmática del 1-10 % de la
del plasma materno, pero ningún dato sugiere que esto suponga un riesgo para el lactante.
El valproato no está contraindicado en las madres lactantes. Los médicos no deben
administrar el fármaco a quienes padezcan enfermedades hepáticas. Puede resultar
especialmente problemático para los adolescentes y para las mujeres jóvenes. Se han
descrito casos de ovarios poliquísticos en las mujeres que toman valproato. Incluso
cuando no se cumplen todos los criterios para este síndrome, muchas de estas mujeres
desarrollan irregularidades menstruales, alopecia e hirsutismo. Se cree que estos efectos
son el resultado de un síndrome metabólico provocado por la resistencia a la insulina y
por la hiperinsulinemia.

Los efectos adversos que se asocian con frecuencia al valproato (tabla 33-2) son los
que afectan al sistema digestivo, como las náuseas, los vómitos, la dispepsia y la diarrea.

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Los efectos digestivos suelen ser corrientes el primer mes del tratamiento, en particular si
la dosis se incrementa demasiado rápido. Es más probable que aparezcan síntomas
digestivos con el ácido valproico sin tamponar que con las formulaciones de valproato
semisódico de liberación prolongada o «espolvoreables» recubiertas para el intestino. La
sedación, la ataxia, la disartria y los temblores son otros efectos adversos corrientes que
afectan al sistema nervioso. Los temblores provocados por el valproato suelen responder
bien al tratamiento con los antagonistas del receptor adrenérgico β o con gabapentina. El
tratamiento de los otros efectos adversos neurológicos suele requerir la disminución de la
dosis de valproato.
El aumento de peso es un efecto adverso frecuente, en especial con el tratamiento a
largo plazo, y se puede tratar mejor mediante la limitación estricta de la ingesta calórica.
Quizá aparezca alopecia en el 5-10 % de las personas tratadas, y se han descrito muy
pocos casos de pérdida total del vello corporal. Algunos médicos han recomendado el
tratamiento de la alopecia que acompaña al valproato con complementos de vitaminas
que contengan cinc y selenio. Del 5 % al 40 % de las personas experimentan un aumento
de las transaminasas hepáticas persistente, pero insignificante desde el punto de vista
clínico, de hasta tres veces el límite superior de lo normal. Suele ser asintomático y se
resuelve después de la suspensión definitiva del fármaco. Las dosis altas de valproato
(por encima de 1 000 mg/día) podrían producir en raras ocasiones hiponatremia de leve a
moderada, muy probablemente debido a cierto grado del síndrome de la secreción
inapropiada de la hormona antidiurética, que remite con la disminución de la dosis. Las
sobredosis del valproato conducen a coma y muerte.

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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
El valproato se prescribe habitualmente como parte de un tratamiento que implica otros
psicótropos. La única interacción farmacológica con el litio bien caracterizada, si ambos
fármacos se mantienen en sus respectivos intervalos terapéuticos, es el empeoramiento
de los temblores provocados por el fármaco, que se suelen tratar con los antagonistas del
receptor β-adrenérgico. La polite-rapia de valproato y ARD podría dar lugar al
incremento de la sedación, como se observa cuando se añade a cualquier depresor del
sistema nervioso central (p. ej., alcohol), y a síntomas extrapiramidales más graves, que
normalmente responden al tratamiento con los antiparkinsonianos. La politerapia de
valproato con carbamazepina o los ASD no resulta peligrosa. Quizás la interacción más
preocupante del valproato y un psicótropo esté relacionada con la lamotrigina que, al
recibir la autorización para el tratamiento del trastorno bipolar, hizo que se incrementara
la probabilidad de que los pacientes sean tratados con ambos fármacos. El valproato
aumenta a más del doble la concentración de lamotrigina, lo que incrementa el riesgo de
una erupción grave (síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica).
La concentración plasmática de carbamazepina, diazepam, amitriptilina, nortriptilina y
fenobarbital también puede verse incrementada cuando estos fármacos se administran a
la vez que el valproato, y puede menguar la concentración plasmática de la fenitoína y de
la desipramina cuando se combinan con el valproato. La concentración plasmática del

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valproato puede disminuir cuando el fármaco se administra con la carbamazepina y

aumentar cuando se administra con guanfacina, amitriptilina o fluoxetina. La
carbamazepina, el diazepam y el ácido acetilsalicílico son capaces de desplazarlo de las
proteínas plasmáticas. También se vigilará a las personas tratadas con anticoagulantes (p.
ej., ácido acetilsalicílico y warfarina cuando se inicie el tratamiento con valproato para
evaluar la aparición de algún aumento indeseado del efecto anticoagulante. Las
interacciones del valproato con otros fármacos se recogen en la tabla 33-3.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
El valproato puede incrementar la cantidad de ácidos grasos libres en el plasma según los
análisis de laboratorio. Sus metabolitos pueden provocar una cetonuria falsa, así como
resultados anormales falsos de la prueba de funcionamiento de la tiroides.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS

Cuando se comienza el tratamiento con el valproato se deben solicitar, para tener una
referencia, el conjunto de pruebas del funcionamiento hepático, el hemograma completo
y el número de plaquetas, y la prueba de embarazo. Las pruebas adicionales deben
incluir los estudios de la amilasa y de la coagulación si se sospecha que ya existe una
enfermedad pancreática o una coagulopatía. Además de las pruebas analíticas de
referencia, se deben determinar el número de leucocitos y de plaquetas y la

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concentración de las transaminasas hepáticas 1 mes después del inicio del tratamiento, y
cada 6 a 24 meses a partir de entonces. Sin embargo, debido a que incluso la vigilancia
frecuente no predice la toxicidad orgánica grave, es más prudente reforzar la necesidad
de una evaluación inmediata de cualquier enfermedad al revisar las instrucciones con los
pacientes. La elevación asintomática de la concentración de las transaminasas hasta el
triple del límite superior de lo normal no es infrecuente y no requiere ningún cambio de
dosis. La tabla 33-4 recoge las pruebas analíticas recomendadas para el tratamiento con
valproato.
El valproato está disponible en una serie de formulaciones en Estados Unidos (tabla
33-5). Para el tratamiento de la manía aguda, se utilizará una estrategia de carga oral
inicial con 20-30 (mg/kg)/día para acelerar el control de los síntomas. Se suele tolerar
bien, pero es capaz de provocar una sedación excesiva y temblores en los ancianos. El
comportamiento agitado se estabiliza rápidamente con la infusión intravenosa de
valproato. Cuando no existe manía aguda, es mejor el inicio gradual del tratamiento para
disminuir al mínimo los efectos adversos corrientes de náuseas, vómitos y sedación. La
dosis del primer día debe ser de 250 mg administrados con una comida. Se subirá a 250
mg por vía oral tres veces al día a lo largo de 3 a 6 días. La concentración plasmática se
evaluará por la mañana antes de administrar la primera dosis. La concentración
plasmática terapéutica para el control de las convulsiones oscila entre 50 μg/ml y 150
μg/ml, pero mientras esté por debajo de 200 μg/ml se suele tolerar bien. Resulta
razonable utilizar el mismo intervalo para el tratamiento de los trastornos mentales: la
mayoría de los estudios comparativos han utilizado de 50 μg/ml a 125 μg/ml. La mayoría
de las personas alcanzan una concentración plasmática terapéutica con una dosis entre 1
200 mg/día y 1 500 mg/día en varias dosis. Después de que se controlen bien los
síntomas de la persona, se puede tomar la dosis diaria completa de una vez antes de
dormir.

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Para una explicación más detallada de este tema, véase «Valproate», apartado 31-33,
pág. 271, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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En Estados Unidos, el término complemento nutricional (nutritional supplement) se

utiliza de forma intercambiable con el término complemento dietético (dietary
supplement). Los complementos nutricionales se definieron oficialmente en la Ley de
Educación, Salud y Complementos Nutricionales de 1994 como un producto para
complementar la dieta, e incluye productos comercializados en forma de píldoras,
comprimidos, cápsulas, polvo o líquido.
Para recibir la calificación de complemento nutricional con la definición establecida, el
producto en cuestión debe contener al menos uno (o varios) de los ingredientes
siguientes: una planta medicinal que no sea tabaco (p. ej., melisa), un producto botánico
(p. ej., flores de camomila), un mineral (p. ej., magnesio), una vitamina o un precursor
(p. ej. β-caroteno, que es un precursor de la vitamina A), un aminoácido (p. ej.,
triptófano) o un concentrado, metabolito, constituyente o extracto de los mismos. Por
ley, tales productos no se pueden vender como un alimento convencional y se deben
etiquetar como complementos.
La Food and Drug Administration (FDA) clasifica los complementos nutricionales
como comidas y, por lo tanto, no los regula. A diferencia de las compañías
farmacéuticas, las que producen los complementos nutricionales no necesitan la
autorización de la FDA, y la FDA no evalúa su eficacia.
Los términos fitofármaco y fitomedicina (del griego phyto, que significa planta) se
refieren a las preparaciones de hierbas y plantas que se utilizan o se han utilizado durante
siglos para el tratamiento de numerosas afecciones médicas. Hoy en día se venden miles
de plantas medicinales; las más frecuentes con propiedades psicoactivas están incluidas
en la tabla 34-1, que recoge los ingredientes, hasta donde se han identificado, así como
las indicaciones, acontecimientos adversos, dosis y comentarios, en particular sobre
interacciones con los fármacos de prescripción corriente en psiquiatría. Por ejemplo, que
se utiliza para tratar la depresión, disminuye la eficacia de ciertos psicótropos, como la
amitriptilina, el alprazolam, la paroxetina y la sertralina, entre otros. La kava, que se
utiliza para tratar los estados de ansiedad, suele venir acompañada de hepatotoxicidad.
Todos los fitofármacos pueden tener efectos adversos y producir interacciones tóxicas
con otros fármacos. La adulteración es habitual, sin que haya ninguna, o muy pocas,
preparaciones estándares para la mayoría. No existen pruebas de seguridad ni de
conocimiento de los efectos adversos de la mayor parte de estas sustancias. Debido a la
escasez de estudios clínicos, conviene evitarlas durante el embarazo, pues algunas
podrían actuar como abortivos. Dado que la mayoría de los ingredientes de estas hierbas

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medicinales aparecen en la leche materna, están contraindicadas durante la lactancia.

Los médicos deben intentar siempre obtener los antecedentes del consumo de
fitofármacos durante la evaluación psiquiátrica.
Es importante no emitir juicios al tratar con pacientes que toman fitofármacos.
Muchos lo hacen por varias razones: 1) como parte de su tradición cultural; 2) porque
desconfían de los médicos o no están satisfechos con la medicina convencional, o 3)
porque experimentan un alivio de los síntomas con el tratamiento fitoterápico. Dado que
los pacientes tienden a cooperar más con los tratamientos psiquiátricos tradicionales si se
les deja continuar con sus preparaciones fitoterápicas, los psiquiatras deben procurar
mantenerse con la mente abierta y no atribuir todos los efectos a la sugestión. Si se
recetan psicótropos, el médico debe estar muy alerta ante la posibilidad de que aparezcan
efectos adversos como resultado de las interacciones farmacológicas, porque muchos
fitofármacos tienen ingredientes que producen cambios fisiológicos reales en el
organismo.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Nonconventional Approaches
to Mental Health Care», apartado 28-5, pág. 2592, en la novena edición de
Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Todos los fármacos tienen efectos adversos. Aunque la mayoría sean leves y transitorios,
algunos llegan a ser graves y mortales. Es una buena práctica informar a los pacientes de
los efectos secundarios más habituales que se pueden esperar de un fármaco en concreto.
La explicación detallada sobre cómo tomar el fármaco y en qué momentos del día es
igualmente importante. El psiquiatra o médico que recete el fármaco tiene que prestar
atención a la aparición de los efectos adversos y tomar las medidas apropiadas para
tratarlos. Además, debe estar atento a los signos de intoxicación que puedan surgir por
infinidad de motivos, que van desde el paciente que toma demasiadas dosis hasta el que
tiene unas vías metabólicas idiosincrásicas que conducen a la acumulación del fármaco a
concentraciones tóxicas. Asimismo, algunos pacientes toman una cantidad excesiva, o
una sobredosis, del fármaco recetado con el fin de acabar con su vida. Por esta razón,
resulta imperioso evaluar minuciosamente el riesgo de suicidio en todos los pacientes, en
especial si la depresión es parte del cuadro clínico. Finalmente, los médicos deben
escribir las recetas legibles y con claridad para impedir que los farmacéuticos realicen una
lectura incorrecta del fármaco o de la dosis que conduzca a una medicación errónea.
En la tabla 35-1 se recoge una guía de los signos y síntomas, y del tratamiento de la
sobredosis con los psicofármacos. La dosis terapéutica en una persona puede volverse
mortal en otra, dependiendo de factores tales como la vía de administración, la velocidad
de absorción, la interacción con otros fármacos, y la edad y salud general del paciente.
También es importante recordar que un paciente puede haber ingerido más de una
sustancia y que el cuadro clínico tenga su origen en una polifarmacodependencia. El
tratamiento se tiene que ajustar en consonancia, se deben obtener los antecedentes
(consultando a otras personas), y se deben revisar todos los fármacos.
Se considerará un acontecimiento extremo cualquier intento de suicidio por parte de
un paciente al tomar una sobredosis de un fármaco recetado. Algunos fármacos son más
mortíferos que otros en sobredosis. Por ejemplo, los barbitúricos tienen un potencial
mortífero más alto que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, y el
médico debe conocer perfectamente los fármacos que tienen un potencial mortífero
mayor. Cuando no se puede descartar el suicidio, una buena práctica consiste en escribir
recetas irrellenables para pequeñas cantidades del fármaco. En los casos extremos, el
médico debe verificar que el paciente está tomando la medicación y no acaparando las
píldoras para un intento de sobredosis posterior. Como los pacientes podrían intentar
suicidarse justo cuando empezaban a mostrar mejoría, los médicos deben tener mucho
cuidado cuando recetan la medicación en gran cantidad antes de que el paciente se haya

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recuperado casi completamente.

También se tendrá en cuenta la posibilidad de una sobredosis accidental, en particular
en los niños del hogar. Se debe aconsejar a los pacientes de que mantengan los
psicofármacos claramente etiquetados y en un lugar seguro.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «General Principles of
Psychopharmacology», apartado 31-1, pág. 2965, en la novena edición de
Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Índice alfabético de materias

Los números de página que llevan una t indican tablas y los que llevan una f indican
figuras.

A
Abandono del tabaquismo, 81
Absorción
cimetidina, 2
psicofármacos, 2
receptor de la dopamina, 2
Abstinencia. V. también Síndrome de abstinencia (por suspensión definitiva)
benzodiazepinas, 25-26, 76-77, 76t
buprenorfina, 178
clonazepam, 76
clonidina, 25-26, 26t, 28
fluoxetina, 210, 211
fluvoxamina, 210-211
guanfacina, 25-26, 26t, 28
hipnóticos sedantes, 63, 210-211
fenobarbital, 63
inhibidores de la monoaminooxidasa, 167
metadona, 178
recién nacidos, 176
nicotina, 25-26
opioides, 25-26, 26t
paroxetina, 210-211
zaleplón, 77
zolpidem, 77
Acamprosato, 108, 110-112
Acatisia, 14, 40
aguda provocada por los neurolépticos, 35

332
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y anticolinérgicos, 42
Acciones farmacológicas
acamprosato, 110-111
agonistas del receptor adrenérgico β, 33
alprazolam, 69, 201
amantadina, 42
amlodipino, 89, 90t
antagonistas del receptor de la dopamina, 118-119, 119t
anticolinérgicos, 39, 40t
antidepresivos tricíclicos, 255-256
antihistamínicos, 56
antipsicóticos de primera generación, 118 119, 119t
barbitúricos, 61
benzodiazepinas, 68-71
bromocriptina, 113-114
buprenorfina, 174-175
bupropión, 80
buspirona, 85
carbamazepina, 93-94
ciproheptadina, 56
citalopram, 200-201, 202, 202t
clonazepam, 69, 201
clonidina, 25
clordiazepóxido, 69
clozapina, 201
diazepam, 69
difenhidramina, 56
disulfiram, 108-110
donepezilo, 101-102
duloxetina, 196-197
eszopiclona, 70
fenelzina, 164-165
fenitoína, 54
flufenazina, 118
flurazepam, 69, 70
gabapentina, 45-46
galantamina, 101-102
guanfacina, 25
haloperidol, 118

333
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hormonas tiroideas, 248

inhibidores
de la colinesterasa, 101-102
de la fosfodiesterasa 5, 188-189
de la monoaminooxidasa, 164-165
de los canales de calcio, 89, 90t
selectivos de la recaptación de serotonina, 200-202
isocarboxazida, 164-165
lamotrigina, 137
levetiracetam, 50
levodopa, 113-114
litio, 141
lorazepam, 69
maprotilina, 255-256
metadona, 174-175
metoprolol, 33
mirtazapina, 161
nalmefeno, 181-182
naloxona, 181-182
naltrexona, 181-182
nortriptilina, 255-256
Acciones farmacológicas (cont.)
olanzapina, 202
paroxetina, 200-201, 202t
pramipexol, 113-114
precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos, 113-114
propranolol, 33
protriptilina, 255-256
psicofármacos, 2-6
ramelteón, 78-79, 157
rivastigmina, 101-102
ropinirol, 113-114
sildenafilo, 188-189
simpaticomiméticos, 238-239
tacrina, 101-102
tadalafilo, 188-189
teofilina, 201
tetracíclicos, 255-256
trazodona, 251

334
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triazolam, 69
valproato, 266
vardenafilo, 188-189
zaleplón, 70
zolpidem, 70
Acebutolol, 38
Acetazolamida, 263
Adolescentes y precauciones, efectos adversos del litio, 149
Agitación, 14, 120-121
Agomelatina, 160
Agonistas
del receptor
adrenérgico α2, 25-32, 31t
adrenérgico β2, 33-38
abstinencia del alcohol, 35-36
trastornos de ansiedad, 33-34
utilizados en psiquiatría, 33, 34t, 36t
y barbitúricos, 37
y fenitoína, 37
de melatonina, 157-160
de opioides, 174-180
Agorafobia, 257
Agresión, 27, 35
en niños, 27
Alcohol. V. Reacción disulfiram-alcohol
Alprazolam, 69-78, 172, 178, 201, 205, 212
trastorno bipolar I y II, 73
Alprostadil, 29
Alteraciones
glucemia, 209
ionograma, 209
Alternativas al tratamiento con psicofármacos, 17-18
Amantadina, 42-44
Amilorida, 147-148
e hidroclorotiazida, 148
Amiodarona, 55
Amitriptilina, 193
Amlodipino, 89
Amobarbital, 61, 62, 73, 131

335
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Amoxapina, 256
Anamnesis
asistida con
benzodiazepinas, 73
psicofármacos, 62-63, 73
con amobarbital, 62, 63
Anfetaminas, 239
Anorexia nerviosa, 14, 206
bupropión, 14
Ansiedad, 14
Ansiolíticos, 1
Antagonistas
del receptor
de dopamina, 118-136
delirio, 121
demencia, 121
depresión con síntomas psicóticos, 120
embarazadas/lactantes, 128
esquizofrenia, 120-122
infantil, 122
ictericia, 127-128
sedación, 124
trastorno
delirante, 120
esquizoafectivo, 120
umbral de convulsiones, 124
y anfetaminas, 135
y anticolinérgicos
centrales, 124
periféricos, 126
y litio, 135
de opioides, 181-187
para dependencia de opioides, 182-183
de serotonina y dopamina, 1, 217-237
esquizofrenia, 218-219
trastorno esquizoafectivo, 218-219
Antecedentes de medicación, 18
Anticolinérgicos, 39-42
distonía aguda por neurolépticos, 40-42

336
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para acatisia, 42
parkinsonismo por neurolépticos, 39, 41
Anticonceptivos orales, 263
Antidepresivos, 1, 36. V. también antidepresivos específicos
tricíclicos (ADT), 255-265
embarazadas/lactantes, 261
preparaciones, 256t
sedación, 260
trastorno
ansiedad generalizada, 257
angustia con agorafobia, 257
obsesivo-compulsivo, 257
y anticolinérgicos, 259
y tetracíclicos para el dolor, 258
Antiepilépticos, 45-55. V. también antiepilépticos específicos
Antihistamínicos, 56-60
estructura molecular, 57f
utilizados en psiquiatría, 56, 57t
Antimaníacos, 1
Antipsicóticos, 1
atípicos, 217
primera generación, 118-136
segunda generación, 217
Apomorfina, 113-114, 116t, 117
Aripiprazol, 217, 228-231
otros usos, 230
Asenapina, 217, 231
Atenolol, 33, 38
Atomoxetina, 81, 246-247
Atropina, 146
Aumento de peso, 15, 147, 218
clozapina, 15
mirtazapina, 15
olanzapina, 15
Autismo
fluvoxamina, 207
sertralina, 207
Autorización de psicofármacos en Estados Unidos, proceso, 1, 8, 9t
Azapironas, 85

337
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B
Barbital, 61
Barbitúricos, 61-67
convulsiones, 62
frente a benzodiazepinas, 63
y agonistas del receptor adrenérgico β2, 37
Befloxatona, 164
Beneficios de los psicofármacos, 17-18
Benzatropina, 39, 41-42
Benzfetamina, 244-246, 245t
Benzodiazepinas, 57, 68-79, 187, 208
abstinencia, 25-26, 76-77, 76t
alcohol, 73
acatisia, 73
ansiedad asociada a depresión, 72
cambio a buspirona, 87-88
frente a barbitúricos, 63
insomnio, 71-72
tolerancia, dependencia y abstinencia, 76-77
trastorno/s
de angustia, 72
de ansiedad, 72
generalizada, 72
bipolares I, 73
bipolares II, 73
y carbamazepina, 76
Betanecol, 259
Biodisponibilidad de los psicofármacos, 2-3
Bostezos, 209
Brofaromina, 164
Bromocriptina, 113
Bulimia nerviosa, 206
trastornos de la conducta alimentaria y fluoxetina, 206
Buprenorfina, 174-180
abstinencia, 178
Bupropión, 14, 80-84, 207, 246
depresión, 81
desintoxicación de cocaína, 81-82
trastorno/s

338
ERRNVPHGLFRVRUJ
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bipolares, 81
por déficit de atención con hiperactividad, 81
Buspirona, 57, 85-88
cambio desde benzodiazepinas, 87-88
trastorno de ansiedad generalizada, 86
Butirofenonas, 118

C
Cambio de medicación a aripiprazol, 231
Cansancio, 241-242
amantadina, 241
anfetaminas, 241
metilfenidato, 241
modafinilo, 241
Captopril, 233
Características de los psicofármacos, 8, 9t
Carbamazepina, 27, 89, 93-98, 120, 267
depresión aguda, 94
trastornos bipolares, 94
y benzodiazepinas, 76
Carbidopa, 116, 116t
Catatonia, 73
lorazepam, 73
Cefaleas, 14, 208
Cetirizina, 56
Ciclazocina, 181
CIE-10. V. Clasificación internacional estadística de enfermedades y otros problemas
de salud
Ciprofloxacino, 116
Ciproheptadina, 56-60, 210
Citalopram, 200
Clasificación de los psicofármacos, 2
Clasificación internacional estadística de enfermedades y otros problemas de salud
(CIE-10), 7
Clomipramina, 193, 256
Clonazepam, 69-78, 152, 201, 205
abstinencia, 76
complementario
a lamotrigina, 73

339
ERRNVPHGLFRVRUJ
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a litio, 73
Clonidina, 1, 25-29, 121, 242
abstinencia, 25-26, 26t, 28
Clonidina/guanfacina para abstinencia, 25-26, 26t, 28
alcohol, 25, 26
benzodiazepinas, 25-26
Clorazepato, 68-69, 77
Clordiazepóxido, 68
Clorotiazida, 211
Clorpromazina, 166
Clorprotixeno, 125
Clozapina, 27, 217, 232-234
Codeína, 174
Complementos nutricionales, 274-287, 276t
Comportamiento violento, 35, 120-121
antagonistas del receptor de la dopamina, 120-121
Convulsiones y fenobarbital, 62
Crisis hipertensivas, 166-167, 167t
por tiramina, 166-167, 167t

D
Dantroleno, 124, 210
DEA. V. Drug Enforcement Administration
Dependencia del alcohol, 183-184
Depresión
bipolar, 142, 267
fluvoxamina, 203
paroxetina, 203-204
puerperal, 203-204
Desintoxicación rápida para la dependencia de opioides, 183
Desipramina, 255, 256
Dexametasona, 104
Dexfenfluramina, 241
Dexmetilfenidato, 238
Dextroanfetamina, 238-239
Dextrometorfano, 166
Diabetes, 197
Diarrea, 14
Diazepam, 68

340
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volumen de distribución, 3
Dibenzoxazepinas, 118
Diclofenaco, 153
Dietilpropión, 244-246, 245t
Difenhidramina, 56
Difenilbutilpiperidinas, 118
Difenoxilato, 146
Digoxina (genéricos), 77, 91, 104, 172, 212, 253
Dihidroindoles, 118
Diltiazem, 91-92, 212
Directrices clínicas
antagonistas de serotonina y dopamina, 236-237
clozapina, 135, 236-237
olanzapina, 236-237
quetiapina, 237
risperidona, 237
ziprasidona, 237
Discrasias sanguíneas, 95
Disfunción
eréctil, 29, 252. V. también Disfunción sexual
sildenafilo, 29
sexual, 13-14
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, 14, 207
Distonía aguda por neurolépticos, 40-42
Distribución de los psicofármacos, 2-3
Disulfiram, 108-110
interacción con alcohol, 109
Dolor y amitriptilina, 258
Dosificación
administración
anfetaminas, 244-246, 245t
barbitúricos, 62t
carbamazepina, 98-99, 99t
dextroanfetamina, 244-246, 245t
duloxetina, 198
lamotrigina, 139-140, 140t
metilfenidato, 244-246, 245t
mirtazapina, 163
modafinilo, 244-246, 245t

341
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

oxcarbazepina, 100
pemolina, 244-246, 245t
simpaticomiméticos, 244-246, 245t
succinato de desvenlafaxina, 196
venlafaxina, 196
directrices clínicas
acamprosato, 111-112
agonistas del receptor
adrenérgico β2, 38
alprazolam, 78
amantadina, 43
amlodipino, 92
amoxapina, 264, 265
antagonistas del receptor de la
dopamina, 130-135, 132t
anticolinérgicos, 41-42
antidepresivos tricíclicos, 263-265
antihistamínicos, 58-60, 59t
aripiprazol, 230
barbitúricos, 64
benzodiazepinas, 78
bromocriptina, 116, 116t
buprenorfina, 180
bupropión, 84
buspirona, 87-88
ciproheptadina, 60
citalopram, 214
clomipramina, 264
clonazepam, 78
clonidina, 28-29, 187
clorpromazina, 131, 133, 134
diazepam, 78
difenhidramina, 58-60
diltiazem, 92
disulfiram 110
donepezilo, 104-105
escitalopram, 214
eszopiclona, 78
fenitoína, 55

342
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

fenobarbital, 64
flufenazina, 134
fluoxetina, 213
fluvoxamina, 214
gabapentina, 46-47
galantamina, 105
guanfacina, 28-29
haloperidol, 131, 133, 134
hormonas tiroideas, 250
inhibidores
de los canales de calcio, 91-92
de la colinesterasa, 104-105
de la fosfodiesterasa 5, 191-192
selectivos de la recaptación de serotonina, 213-215
levetiracetam, 51
levodopa, 116, 116t
litio, 153-156
maprotilina, 264
metadona, 179-180
metoprolol, 38
nalmefeno, 186-187, 186t
naloxona, 186-187, 186t
naltrexona, 186-187, 186t
nortriptilina, 264-265
paroxetina, 213-214
perfenazina, 134
pramipexol, 116, 116t
precursores de la dopamina y
agonistas de los receptores
dopaminérgicos, 116-117, 116t
propranolol, 38
protriptilina, 264
psicofármacos, 17-21
ramelteón, 79, 158
rivastigmina, 105
ropinirol, 116t, 117
sertralina, 213
sildenafilo, 191-192
tacrina, 105

343
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

tadalafilo, 191-192
tetracíclicos, 263-265
trazodona, 253-254
valproato, 272-273, 272t
vardenafilo, 191-192
zaleplón, 78
clozapina, 135, 232
olanzapina, 224-225
psicofármacos, 17-21
quetiapina, 226
risperidona, 221-222
ziprasidona, 228
Doxepina, 256
Droperidol, 125
Drug Enforcement Administration (DEA), 8, 9t
DSM-IV-TR. V. Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales
Duloxetina, 195, 196-198
como inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, 196-198
depresión, 197
Duración del tratamiento farmacoterapia/psicoterapia, 21

E
Efectos
anticolinérgicos, 11, 11t
cardíacos, 125, 148, 259
cognitivos del litio, 147
cutáneos
antagonistas del receptor de la dopamina, 127
carbamazepina, 95-96
litio, 149
Efectos (cont.)
endocrinos, 126, 209-210
hemáticos
antagonistas del receptor de la dopamina, 126
antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos, 260-261
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, 209
hepáticos, 95, 261
neurológicos, 147, 260
oculares, 127

344
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

renales, 96, 147-148

secundarios
aripiprazol, 230
clozapina, 233-234
olanzapina, 225
oxcarbazepina, 100
quetiapina, 227
risperidona, 222
ziprasidona, 228
teratógenos, 23
carbamazepina, 23
litio, 23
valproato, 23
tiroideos, 148
Elección
antagonistas del receptor de la dopamina, 135-136
fármaco y efectos adversos de los psicofármacos, 18
psicofármacos, 18
Embarazo y depresión, 203-204
Embotamiento afectivo, 208-209
Encefalopatía, 241
por lesión cerebral, 241
Enfermedad de Parkinson, 73
zolpidem, 73
Ensayos terapéuticos, 18-19
psicofármacos, 18-19
Enzimas CYP. V. Enzimas del citocromo P450
Enzimas del citocromo P450 (CYP), 3-4, 4t, 5t
Epinefrina, 128
Eritromicina, 104, 178, 191
Escitalopram, 200
Espironolactona, 147-148
Estazolam, 69, 72
Estrategias para incrementar la eficacia de los psicofármacos, 20-21
Estreñimiento, 16
Eszopiclona, 61, 68
Etomidato, 67
Excreción de los psicofármacos, 3-4
Eyaculación precoz, 206

345
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

fluoxetina, 206

F
Famotidina, 2
Farmacocinética
acciones farmacológicas
escitalopram, 200-201, 202t
fluoxetina, 200-201, 202t
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, 200-201, 202t
psicofármacos, 2-3
sertralina, 200-201, 202t
oxcarbazepina, 100
Farmacodinamia, 4-6
abstinencia, 6
acciones farmacológicas
escitalopram, 202
fluoxetina, 202
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, 202
sertralina, 202
curva de respuesta a la dosis, 5, 6f
dependencia, 6
eficacia clínica, 5
índice terapéutico, 5
interacciones farmacológicas, 6-7
psicofármacos, 4-6, 6f
síntomas de abstinencia, 6
tolerancia, 6
Farmacología
aripiprazol, 229
clozapina, 232
olanzapina, 224
quetiapina, 226
risperidona, 221
ziprasidona, 227-228
Fármacos
actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas, 68-79
de acción similar a los barbitúricos, 65-67
psicoterapéuticos, 1
Farmacoterapia/psicoterapia, 21-24

346
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

Fases de desarrollo de psicofármacos, 8, 9t

FDA. V. Food and Drug Administration
Fenciclidina, 58
Fendimetrazina, 244-146, 245t
Fenelzina, 164
Fenfluramina, 241
Fenilbutazona, 153, 243
Fenilefrina (genéricos), 190-191
Fenitoína, 54-55
y agonistas del receptor adrenérgico β2, 37
Fenmetrazina, 244-246, 245t
Fenobarbital, 61
Fenotiazinas, 118
Fentanilo, 168, 179
Fentermina, 241, 244-246, 245t
Fentolamina, 166
Fexofenadina, 56
Fisostigmina, 41, 124, 259
Fitofármacos, 274-275
con efectos psicoactivos, 276t
Flecainida, 256
Fluconazol, 158
Fludrocortisona, 16, 165, 260
Flumazenil, 68
para sobredosis de
benzodiazepinas, 73-74
zaleplón, 73-74
zolpidem, 73-74
Fluoxetina, 15, 200, 246
abstinencia, 210, 211
Flurazepam, 69-77
Fluvoxamina, 14, 200
abstinencia, 210-211
Food and Drug Administration (FDA), 1, 8, 201t
Fracasos terapéuticos, 19-20
psicofármacos, 19-20
posibles razones, 19-20
Fundamentos para explicar la psicofarmacología, 17-18
Furosemida, 104, 166

347
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

G
Gabapentina, 1, 45-47, 108
Guanetidina (genéricos), 243, 262
Guanfacina, 25-29, 242
abstinencia, 25-26, 26t, 28

H
Haloperidol, 121
Hemorragia digestiva, 14
Hidrato de cloral, 66-67, 263
Hidrocodona, 174
Hidromorfona, 174
Hidroxizina, 56, 59, 60
Hiperactividad infantil, 27
Hipersomnolencia, 240
modafinilo, 240
Hipotensión ortostática (postural), 16, 125-126
Hipotensores, 262
Hormonas tiroideas, 248-250
para pruebas de funcionamiento de la tiroides, 249-250

I
Ibuprofeno, 153
Iloperidona, 234-235
IMAO. V. Inhibidores de la monoaminooxidasa
Imipramina, 93, 193, 212, 255, 259
Incontinencia urinaria de esfuerzo, 197
Indicaciones
acamprosato, 111
aripiprazol, 229
clozapina, 232
olanzapina, 224
quetiapina, 226
risperidona, 221
terapéuticas
agonistas del receptor adrenérgico β2, 33-36
amantadina, 42-43, 114
antagonistas

348
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

receptor de la dopamina, 119-122, 119t

serotonina y dopamina, 218-220
anticolinérgicos, 39-40
antidepresivos tricíclicos, 256-258
antihistamínicos, 56-57
antipsicóticos de primera generación, 119-122, 119t
aripiprazol, 219
barbitúricos, 61-63
benzodiazepinas, 71-74
bromocriptina, 114
buprenorfina, 176-177, 182
bupropión, 81-82
buspirona, 86
carbamazepina, 94
ciproheptadina, 57
clonidina, 25-27, 182
clozapina, 219
dextroanfetamina, 219
disulfiram, 109
donepezilo, 102
duloxetina, 197
fenelzina, 165
fluoxetina, 219
gabapentina, 46
guanfacina, 25-27
hormonas tiroideas, 248
inhibidores
de los canales de calcio, 89-90
de la colinesterasa, 102
de la fosfodiesterasa 5, 189
de la monoaminooxidasa, 165
selectivos de la recaptación de serotonina, 203-204
Indicaciones terapéuticas (cont.)
lamotrigina, 138
levetiracetam, 50
litio, 142-145, 144t, 145t
metadona, 175-176, 182
metilfenidato, 219
mirtazapina, 161-162

349
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

nalmefeno, 182-184
naloxona, 182-184
naltrexona, 182-184
olanzapina, 219
pramipexol, 114
precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos, 114-115
psicofármacos, 7-10
quetiapina, 219
ramelteón, 79
risperidona, 219
rivastigmina, 102
ropinirol, 114
sildenafilo, 189
simpaticomiméticos, 239-242
succinato de desvenlafaxina, 193-194
tadalafilo, 189
tetracíclicos, 256-258
trazodona, 252
valproato, 267-268
vardenafilo, 189
venlafaxina, 193-194
ziprasidona, 227
Índice terapéutico del litio, 5
Indinavir, 179
Indometacina, 153
Inhibidores
de la colinesterasa, 101-105
de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5), 188-192
de la monoaminooxidasa (IMAO), 164-170
síndrome de abstinencia, 167
de los canales de calcio, 89-92
depresión, 90
trastornos bipolares, 89-90
PDE-5. V. Inhibidores de la fosfodiesterasa 5
selectivos de la recaptación de serotonina, 200-217
autismo, 207
autorizados por la Food and Drug Administration, 201t
depresión, 203-204
ancianos, 204

350
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

embarazadas/lactantes, 203-204
infantil, 204
disfunción sexual, 207
pérdida de eficacia, 215
sistema nervioso central, 208-209
trastorno
de angustia, 205
de ansiedad, 204-205
generalizada, 205
social, 205
obsesivo-compulsivo, 204-205
y anticolinérgicos, 209
selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), 193-199
Insomnio, 14
eszopiclona, 71-72
flurazepam, 71-72
triazolam, 71-72
zaleplón, 71-72.
zolpidem, 71-72
Insuficiencia
hepática, 23
renal, 23
Interacciones farmacológicas, 6-7
acamprosato, 111
agonistas del receptor adrenérgico β2, 37
alcohol, 55, 100
alprazolam, 77, 172, 178, 212
amantadina, 43, 83
amitriptilina, 271
antagonistas del receptor de la dopamina, 128-130, 129t, 262
anticolinérgicos, 41, 43
antidepresivos tricíclicos, 255-256, 262-263
antihistamínicos, 58
aripiprazol, 230
barbitúricos, 64, 110, 128, 178
benzodiazepinas, 77, 195
betanecol, 103-104
bromocriptina, 83, 116
buprenorfina, 178-179

351
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

bupropión, 83
buspirona, 87
carbamazepina, 55, 77, 83, 91, 96, 96t, 104, 139, 152, 178, 211, 212, 225, 233, 249,
255, 263, 271
cimetidina, 55, 77, 91, 106, 116, 128, 178, 191, 212, 225, 255, 263
ciproheptadina, 58
citalopram, 212
clomipramina, 168, 233
clonazepam, 77, 152
clonidina, 28, 30
clordiazepóxido, 55, 77
clozapina, 77, 211, 212, 233
complementos nutricionales, 274-275
depresores del sistema nervioso central, 262
desipramina, 179, 195, 212, 271
diazepam, 55, 77, 110, 111, 211, 212, 271
diltiazem, 91, 212
disulfiram, 6, 55, 77, 110, 111, 185
donepezilo, 104
duloxetina, 198
escitalopram, 212
fenelzina, 43, 169
fenitoína, 55, 77, 104, 110, 116, 139, 178, 211, 212, 225, 227, 233, 243, 253, 271
fenobarbital, 77, 100, 104, 139, 212, 243, 271
fenotiazinas, 55, 128, 255
flumazenil, 185
fluoxetina, 55, 83, 128, 178, 211, 233, 255, 263, 271
flurazepam, 77
fluvoxamina, 77, 128, 158, 178, 179, 212, 225, 233, 263
gabapentina, 46
galantamina, 104
guanfacina, 28, 30, 271
haloperidol, 87, 172
hormonas tiroideas, 249
inhibidores
de la colinesterasa, 103-104
de la fosfodiesterasa 5, 191
de la monoaminooxidasa, 168-169, 168t, 195, 262
de los canales de calcio, 91

352
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

selectivos de la recaptación de serotonina, 211

isocarboxazida, 168-169
lamotrigina, 139, 152, 271
levetiracetam, 50-51
levodopa, 83
litio, 46, 77, 83, 91, 151-153, 152t, 168, 172, 195, 211, 212, 233, 249, 263
lorazepam, 212
maprotilina, 249
metadona, 178-179, 212
metilfenidato, 55
metoprolol, 83, 212
mirtazapina, 163
nalmefeno, 178, 185
naloxona, 178, 185
naltrexona, 111, 178, 185
nefazodona, 77, 87, 172
nortriptilina, 271
olanzapina, 225
oxcarbazepina, 100
paroxetina, 104, 128, 211, 212, 233, 255, 263
perfenazina, 262
pimozida, 128
pramipexol, 83
precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos, 115-116
propranolol, 128, 212
psicofármacos, 6-7
quetiapina, 153, 227
ramelteón, 79
rameltón, 158
risperidona, 195, 222, 233
ropinirol, 83, 116
sertralina, 139, 211, 255
sildenafilo, 191
simpaticomiméticos, 243, 262
succinato de desvenlafaxina, 195
teofilina, 212
tetracíclicos, 255-256, 262-263
tioridazina, 128, 185
trazodona, 55, 253

353
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

triazolam, 77, 172, 212

valproato, 96, 152, 270-271, 271t
venlafaxina, 83, 195
zaleplón, 77
ziprasidona, 153
zolpidem, 77, 211
Interferencias de laboratorio
acamprosato, 111
agonistas del receptor adrenérgico β2, 38
antagonistas del receptor de la dopamina, 130
anticolinérgicos, 41
antidepresivos tricíclicos, 263
antihistamínicos, 58
barbitúricos, 64
benzodiazepinas, 77
buprenorfina, 179
bupropión, 83
buspirona, 87
carbamazepina, 97
clonidina, 28
clorpromazina, 130
dextroanfetamina, 243
difenhidramina, 58
disulfiram, 110
duloxetina, 198
fenitoína, 55
fenotiazinas, 130
gabapentina, 46
guanfacina, 28
Interferencias de laboratorio (cont.)
hormonas tiroideas, 249
inhibidores
de la colinesterasa, 104
de la fosfodiesterasa 5, 191
de los canales de calcio, 91
selectivos de la recaptación de serotonina, 213
lamotrigina, 139
levetiracetam, 51
levodopa, 116

354
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

litio, 153
metadona, 179
mirtazapina, 163
nalmefeno, 185-186
naloxona, 185-186
naltrexona, 185-186
perfenazina, 130
precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos, 116
ramelteón, 79
succinato de desvenlafaxina, 196
simpaticomiméticos, 243
tetracíclicos, 263
trazodona, 253
valproato, 271
venlafaxina, 196
Intoxicación, 288-298, 289t
anticolinérgica, 41
sobredosis con psicofármacos, 288-298, 289t
Irbesartán, 152
IRSN. V. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina
Iscuria, 16
Isocarboxazida, 164
Isoniazida, 55, 110
Isradipino, 89-90, 90t, 92
Itraconazol, 87, 191

K
Ketamina, 249
Ketoconazol, 104, 178, 191, 212
Ketoprofeno, 153

L
Labetalol, 33
Lamotrigina, 120, 137-140
trastornos bipolares, 138
Lansoprazol, 2
Levacetilmetadol, 179
Levetiracetam, 50-51
Levodopa, 113

355
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

Levotiroxina, 248-250
Ley de Educación, Salud y Complementos Nutricionales de 1994, 274
Liotironina, 248-250
Litio, 15, 27, 89, 120, 141-156, 267
embarazadas/lactantes, 151
episodios maníacos, 142
esquizofrenia, 143
toxicidad, 149, 150t
trastorno/s
bipolares, 142-143
esquizoafectivo, 143
usos
no psiquiátricos, 145t
psiquiátricos, 144t
Loperamida, 146
Loratadina, 56, 178
Lorazepam, 131, 235
Losartán, 152
Loxapina, 126
Lurasidona, 235-236

M
Malestar digestivo, 14
Manía, 120
aguda, 94, 267
Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-IV-TR), 7
Maprotilina, 256
Mazindol, 244-246, 245t
Mecanismos de acción
antagonistas de serotonina y dopamina, 217-218
olanzapina, 218
Melatonina, 158-160
Memantina, 101, 105-107
Meprobamato, 61, 65-66, 68
Mesoridazina, 126
Metabolismo
alprazolam, inducción de, 4
amitriptilina, inhibición de, 4
fluoxetina, inhibición de, 4

356
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

psicofármacos, 3-4, 4t, 5t

Metadona, 174-180
abstinencia, 178
embarazadas/lactantes, 175-176
Metanfetamina, 244-246, 245t
Metaraminol, 126
Metildopa α, 128
Metilfenidato, 81, 238-239
Metilsergida, 210
Metoclopramida, 2
Metohexital, 61
Metoprolol, 33
Mibefradil, 191
Mickey Finn, 66. V. también Hidrato de cloral
Midazolam, 69
Milnaciprán, 193, 198-199
como inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, 198-199
Mirtazapina, 14, 161-163, 207
Moclobemida, 164-166
Modafinilo, 1, 238-239
Molindona, 118, 126
Muerte súbita, 125

N
Nadolol, 33, 38
Nalmefeno, 108, 181-187
Nalorfina, 181
Naloxona, 181-187
Naltrexona, 108, 181-187
Naproxeno, 153
Narcoanálisis, 62-63
Narcolepsia, 240
Nefazodona, 171-173, 173t
Neurolépticos, 1, 35. V. también Antipsicóticos
Nicardipino, 89
Nicotina, 106
abstinencia, 25-26
Nifedipino, 89-91, 166
Nimodipino, 89-90, 90t, 92

357
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

Nisoldipino, 89
Nitrendipino, 89
Nizatidina, 2
Norepinefrina, 125, 126
Nortriptilina, 255, 256

O
Obesidad, 206. V. también Aumento de peso
Olanzapina, 217, 224-225
otras formulaciones, 225
Omeprazol, 2
Opioides, abstinencia, 25-26, 26t
Otras enfermedades médicas, tratamiento con
bupropión, 23
clomipramina, 23
maprotilina, 23
mirtazapina, 23
olanzapina, 23
valproato, 23
Oxazepam, 69, 78, 187
Oxcarbazepina, 93, 99-100
Oxicodona, 174
Oxifenbutazona, 153

P
Paliperidona, 217, 222-224
Palmitato de paliperidona, 217, 223-224
Pamoato de imipramina, 255
Parafilias, 207
Paraldehído, 65, 110
disulfiram, inhibición de, 65
Parkinsonismo por neurolépticos, 39, 41
y haloperidol, 39
Paroxetina, 200, 246
abstinencia, 210-211
Pemolina, 239
Pentazocina, 178
Pentobarbital, 61, 63
Pérdida de eficacia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, 215

358
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

Perfenazina, 118
Pergolida, 83, 113
Petidina, 168, 174, 179
Pilocarpina, 15, 126
Pimozida, 121
Pindolol, 33, 38
Piridoxina, 116, 165
Piroxicam, 153
Poblaciones especiales para farmacoterapia/ psicoterapia, 22-23
Politerapia
clonidina
y dextroanfetamina, 27
y metilfenidato, 27
dextroanfetamina
y clonidina, 27
y guanfacina, 27
guanfacina
y dextroanfetamina, 27
y metilfenidato, 27
metilfenidato
y clonidina, 27
y guanfacina, 27
triamtereno e hidroclorotiazida, 106
Potencia
clorpromazina, 5
haloperidol, 5
y farmacodinamia, 5
Pramipexol, 113
Prazosina, 30-32, 239
Precauciones
agonistas del receptor adrenérgico β2, 36-37
psicofármacos, 10
Precauciones (cont.)
y reacciones adversas
acamprosato, 111
alprazolam, 75
amantadina, 43
antagonistas del receptor de la dopamina, 122-128, 123t
anticolinérgicos, 40-41

359
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

antidepresivos tricíclicos, 258-262, 258t

antihistamínicos, 57-58
barbitúricos, 63-64
benzodiazepinas, 74-77
betanecol, 126
bromocriptina, 115
buprenorfina, 177-178, 178
bupropión, 82-83
buspirona, 86-87
carbamazepina, 95-96, 95t
ciproheptadina, 58
clonidina, 27-28
clorpromazina, 125-128
clozapina, 126
dextroanfetamina, 243
diltiazem, 91
disulfiram, 109
donepezilo, 102, 103t
duloxetina, 197-198
escitalopram, 208-209
eszopiclona, 75
fenitoína, 54-55
fluoxetina, 207-211
fluvoxamina, 207-211
gabapentina, 46
galantamina, 103, 103t
guanfacina, 27-28
haloperidol, 125
hormonas tiroideas, 249
inhibidores
de la colinesterasa, 102-103, 103t
de la fosfodiesterasa 5, 189-190
de la monoaminooxidasa, 165-168, 167t
de los canales de calcio, 90-91
selectivos de la recaptación de serotonina, 207-211, 211t
lamotrigina, 138-139
levetiracetam, 50
levodopa, 115
litio, 145-151, 146t

360
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

ancianos, 149-151
metadona, 177-178
metilfenidato, 242-243
mirtazapina, 162-163, 162t
modafinilo, 243
nalmefeno, 184-185
naloxona, 184-185
naltrexona, 184-185
olanzapina, 126
paroxetina, 207-211
pemolina, 243
pimozida, 125
pramipexol, 115
precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos, 115
ramelteón, 158
rivastigmina, 102-103, 103t
ropinirol, 115
sertralina, 207-209
sildenafilo, 189-190
simpaticomiméticos, 242-243, 242t
succinato de desvenlafaxina, 194-195
tacrina, 103, 103t
tadalafilo, 189-190
tetracíclicos, 258-262, 258t
tioridazina, 125-127
trazodona, 252-253
triazolam, 75
valproato, 268-270, 269t, 270t
vardenafilo, 189-190
venlafaxina, 194-195
zaleplón, 75
zolpidem, 75
Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos, 113-117
disfunción sexual, 114
Pregabalina, 52-53
Preparaciones
antidepresivos
tetracíclicos, 256t
tricíclicos, 256t

361
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

dosis de los fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas, 68, 69t
Priapismo, 190-191
por inhibidores de la fosfodiesterasa 5, 190-191
Primidona, 243, 263
Prometazina, 56, 58
Propafenona, 256
Propiltiouracilo, 233
Propofol, 67
Propranolol, 1, 33
Prueba/s
analíticas de la lamotrigina, 139
estimulación
de la hormona tiroidea, protirrelina, 250
protirrelina, 250
exposición a la naloxona, 184
Psicofármaco(s). V. también fármacos específicos
valoración del resultado, 18-19
Psicofarmacología
de la abstinencia, 6
principios generales, 1-24
terminología, 1
Psicoterapia/farmacoterapia, combinación, 21-24
ancianos, 22, 22t
embarazadas/lactantes, 22-23
niños, 22
Psicótropos, 1, 11, 12t

Q
Quazepam, 69, 72
Quetiapina, 217, 226-227
de liberación prolongada, 219, 226
otras formulaciones, 226
Quinidina, 106, 178, 255

R
Ramelteón, 78-79, 157-158
Ranitidina, 2, 106
Rasagilina, 164
Reacción/es

362
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adversas
agonistas del receptor adrenérgico β2, 36-37, 37t
amoxapina, 261
antagonistas de serotonina y dopamina, 219, 220t
asociados al sistema neurotransmisor, 11t
complementos nutricionales, 274-275
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, 14
ansiedad, 208
convulsiones, 209
insomnio, 208
sedación, 208
nortriptilina, 260
propranolol, 37
psicofármacos, 10-13, 11t, 12t, 13t
sexuales, 127
alérgicas, 209-210, 260-261
disulfiram-alcohol, 108, 109
Receptores muscarínicos de la acetilcolina, 11t
Reserpina, 55
Respuesta idiosincrásica a la dosis, 5
diazepam, 5
Riesgo/s
aumento de peso y mecanismos de acción
aripiprazol, 218
clozapina, 218
ziprasidona, 218
Rifampicina, 77, 104, 178, 191
Risperidona, 126, 217, 221-222, 242
Ritonavir, 179
Ropinirol, 113
Rotigotina, dosificación y directrices, 116t, 117

S
Salicilatos, 55
Saquinavir, 179
SDV. V. Succinato de desvenlafaxina
Secobarbital, 61
Selección
fármaco, 7, 8t

363
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psicofármaco, 7, 8t
Selegilina, 115, 164, 169
SEP. V. Síntomas extrapiramidales
Sertralina, 14, 200
Seudoefedrina, 166
Signos y síntomas
intoxicación, 288
sobredosis, 288, 289t
Sildenafilo, 14, 127, 188-192, 207
Simpaticomiméticos, 238-247
trastorno por déficit de atención con hiperactividad, 239-240
Síndrome
abstinencia (por suspensión definitiva), 17
antagonistas del receptor de la dopamina, 17
benzodiazepinas, 17
duloxetina, 17
fluvoxamina, 17
litio, 17
paroxetina, 17
psicofármacos, 17
sertralina, 17
y venlafaxina, 17
Gilles de la Tourette, 26, 121
haloperidol, 26
olanzapina, 26
pimozida, 26
risperidona, 26
neuroléptico maligno, 124
amantadina, 124
bromocriptina, 124
clozapina, 124
serotoninérgico, 210, 211t
Síntomas
a combatir, identificación, 17
abstinencia de la metadona en el recién nacido, 176
digestivos, 145, 207-208
extrapiramidales (SEP), 209
Sistema nervioso central (SNC), 208-209, 262
SNC. V. Sistema nervioso central

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Sobredosis, 288-298, 289t

antidepresivos tricíclicos/tetracíclicos, 265
amoxapina, 265
antagonistas del receptor de la dopamina, 128
y diazepam, 128
y fenitoína, 128
benzodiazepinas, 73-74
y flumazenil, 73-74
clonidina, 28
guanfacina, 28
haloperidol, 128
inhibidores de la monoaminooxidasa, 167-168
litio, 149
mortal, 288
psicofármacos, 16
zaleplón, 73-74
Sociofobia, 72
clonazepam, 72
Somnolencia, 15
Subsalicilato de bismuto, 146
Succinato de desvenlafaxina (SDV), 193-196
como inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, 193-196
depresión, 193-194
trastorno de ansiedad
generalizada, 194
social, 194
Sudoración, 211
Sueño, 63, 208
Suicidio, 203. V. también Depresión
fluoxetina, 203
Sulfamidas, 233
Sulfato de atropina, 124
Sulindaco, 153
Sulpirida, 125
Suxametonio, 103-104

T
Tadalafilo, 127, 188-192
TAG. V. Trastorno de ansiedad generalizada

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TDPM. V. Trastorno disfórico premenstrual

TEC. V. Tratamiento electroconvulsivo
Temazepam, 69, 71-72
Temblor/es, 35, 147
litio, 147
postural por litio, 35
Teofilina, 201-212
TEPT. V. Trastorno por estrés postraumático
Teratogenia, 261
Terazosina, 210
Tetracíclicos, 255-265
Tiagabina, 48-50
Tics, 26. V. también Síndrome de Gilles de la Tourette
Timorreguladores, 1. V. también Antimaníacos
Tiopental, 61
Tioxantenos, 118
Tiroliberina, 148
TOC. V. Trastorno obsesivo-compulsivo
Tolbutamida, 211
Topiramato, 15, 47-48, 108
Toxicidad del litio, 149, 150t
Tramadol, 202, 212
Tranilcipromina, 164-165, 168
Trastorno/s
bipolares I y II
clonazepam, 73
lorazepam, 73
de angustia
alprazolam, 72, 205
citalopram, 205
clonazepam, 72, 205
fluoxetina, 205
fluvoxamina, 205
paroxetina, 205
sertralina, 205
de ansiedad
generalizada
propranolol, 33
social

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fenelzina, 205
de la conducta alimentaria, 206. V. también Anorexia nerviosa; Bulimia nerviosa
del estado de ánimo, 114, 219. V. también trastornos específicos del estado de ánimo
de personalidad límite, 121
depresivo/s, 240-241, 252
clomipramina, 257
dextroanfetamina, 241
mayor, 143, 257. V. también Depresión
disfórico premenstrual (TDPM), 206
fluoxetina, 206
fluvoxamina, 206
paroxetina, 206
sertralina, 206
motores por medicación, 114
obsesivo-compulsivo (TOC), 204-205, 257
clomipramina, 257
fluoxetina, 204-205
fluvoxamina, 204-205
paroxetina, 204-205
risperidona, 205
sertralina, 204-205
por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), 81, 239-240
bupropión, 240
clonidina, 240
dextroanfetamina, 239-240
metilfenidato, 239-240
modafinilo, 240
pemolina, 239-240
venlafaxina, 240
por estrés postraumático (TEPT), 27, 205
psicótico por psicofármacos, 121
sexual hipoactivo, 82. V. también Disfunción sexual
Tratamiento
adyuvante, 20
complementario
lamotrigina y clonazepam, 73
litio y clonazepam, 73
de los efectos adversos frecuentes de los psicofármacos, 13-16
de mantenimiento a largo plazo, 21

367
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electroconvulsivo (TEC), 61
Trazodona, 14, 165, 171, 208, 251-254
insomnio, 252
Triazolam, 69-77, 172, 212
Tricíclicos. V. Antidepresivos tricíclicos (ADT)
Trihexifenidilo, 39, 40
Triptófano, 168, 211

U
Uso de psicofármacos para indicaciones no autorizadas, 8-10

V
Valproato, 83, 139, 256-273
esquizofrenia, 267-268
para prevención, 267
química, 266
semisódico, 89, 120, 267
temblor postural por litio, 35
trastorno/s
bipolares I, 267
esquizoafectivo, 267-268
Vardenafilo, 127, 188-192
Venlafaxina, 14, 193-196
como inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina, 193-196
depresión, 193-194
trastorno de ansiedad
generalizada, 194
social, 194
Verapamilo, 1, 89-91
Vigilancia de laboratorio de la farmacoterapia/psicoterapia, 23-24
Vilazodona, 215-217
Vista borrosa, 16

W
Warfarina, 66, 104, 128, 211, 212, 243, 253

X
Xerostomía, 15

368
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Y
Yohimbina, 29-30

Z
Zaleplón, 61, 68
abstinencia, 77
Zidovudina, 179
Ziprasidona, 217, 227-228
Zolpidem, 61, 68
abstinencia, 77
Zonisamida, 15, 51-52

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Sobre los autores

BENJAMIN JAMES SADOCK, M.D., es Menas S. Gregory Professor of Psychiatry

en el Department of Psychiatry de la New York University (NYU) School of Medicine.
Se licenció en el Union College, se doctoró en medicina en el New York Medical College
y completó su formación práctica en el Albany Hospital. Fue médico residente en el
Bellevue Psychiatric Hospital y a continuación realizó el servicio militar como capitán en
las Fuerzas Aéreas de Estados Unidos, donde ejerció como Acting Chief of
Neuropsychiatry en la Sheppard Air Force Base de Texas. Ha ejercido como profesor y
como facultativo en la Southwestern Medical School y el Parkland Hospital en Dallas y
en el New York Medical College, el St. Luke’s Hospital, el New York State Psychiatric
Institute y el Metropolitan Hospital de Nueva York. Entró como empleado en la NYU
School of Medicine en 1980 y ejerció varios cargos: Director of Medical Student
Education in Psychiatry, Co-Director del Residency Training Program in Psychiatry, y
Director of Graduate Medical Education. En la actualidad, es codirector de los Student
Mental Health Services, Psychiatric Consultant del comité de ingresos y codirector de la
formación continua en psiquiatría de la NYU School of Medicine. Forma parte del
personal del Bellevue Hospital y del Tisch Hospital, y es Consulting Psychiatrist en el
Lenox Hill Hospital. El Dr. Sadock está certificado por el American Board of Psychiatry
and Neurology y ejerció como Associate Examiner para dicho comité durante más de una
década. Es miembro destacado de la American Psychiatric Association, socio del
American College of Physicians, socio de la New York Academy of Medicine y miembro
de Alpha Omega Alpha Honor Society. Es un miembro activo de numerosas
organizaciones psiquiátricas y fue presidente y fundador de la NYU-Bellevue Psychiatric
Society. Fue miembro del National Committee in Continuing Education in Psychiatry de
la American Psychiatric Association, ejerció en el Ad Hoc Committee on Sex Therapy
Clinics de la American Medical Association, fue delegado de la Conference on
Recertification of the American Board of Medical Specialists y representante del grupo
de trabajo de la American Psychiatric Association en el National Board of Medical
Examiners y el American Board of Psychiatry and Neurology. En 1985 recibió el
reconocimiento Academic Achievement Award de la Facultad de Medicina de Nueva
York, en el 2000 fue designado Faculty Scholar en la NYU School of Medicine. Es autor
o editor de más de 100 publicaciones (incluidos 50 libros), revisor de revistas de
psiquiatría y conferenciante en un amplio abanico de temas de psiquiatría general. El Dr.
Sadock mantiene un consultorio privado para consultas diagnósticas y tratamiento

370
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psiquiátrico. Se casó con Virginia Alcott Sadock, M.D., Professor of Psychiatry en la

NYU School of Medicine, tras completar su residencia. El Dr. Sadock tiene como
aficiones la ópera, el golf, esquiar y viajar, y también es un entusiasta de la pesca con
mosca.
VIRGINIA ALCOTT SADOCK, M.D., ingresó en la Facultad de Medicina de la New
York University (NYU) en 1980, donde en la actualidad ejerce como Professor of
Psychiatry y Attending Psychiatrist en el Tisch Hospital y en el Bellevue Hospital. Es
directora del Program in Human Sexuality en el NYU Langone Medical Center, uno de
los programas de formación y tratamiento más grandes de su clase en Estados Unidos.
Es autora de más de 50 artículos y capítulos sobre comportamiento sexual y fue
development editor de The sexual experience, uno de los primeros manuales importantes
sobre sexualidad humana, publicado por Williams & Wilkins. Ejerce como revisora y
comentarista de libros en varias revistas médicas, como American Journal of Psychiatry
y Journal of the American Medical Association. Se interesa desde hace tiempo en el
papel de las mujeres en la medicina y la psiquiatría, y fue fundadora del Committee on
Women in Psychiatry of the New York County District Branch de la American
Psychiatric Association. Es muy activa en asuntos académicos, ejerció como Assistant
Examiner y Associate Examiner del American Board of Psychiatry and Neurology
durante más de 20 años, y también fue miembro del Test Committee in Psychiatry del
American Board of Psychiatry y el Psychiatric Knowledge and Self-Assessment Program
(PKSAP) de la American Psychiatric Association. Ha presidido el Committee on Public
Relations of the New York County District Branch de la American Psychiatric
Association, ha sido un miembro del consejo regional de la American Association of Sex
Education Counselors and Therapists, miembro fundador de la Society of Sex Therapy
and Research, y es presidenta de la NYU Alumni Association of Sex Therapists. Ha
participado en la serie Women in Medicine de la cadena de televisión médica
estadounidense y en el documental Women and Depression de la televisión PBS, ganador
de un premio Emmy, y en la actualidad es anfitriona del programa de radio Sexual
Health and Well-being (Sirius-XM) en el Langone Medical Center de la NYU. Da
conferencias por todo el país y en el extranjero sobre disfunción sexual, problemas de
relación y trastornos de depresión y ansiedad. Es miembro destacado de la American
Psychiatric Association, socia de la New York Academy of Medicine y está certificada
por el American Board of Psychiatry and Neurology. Se licenció en el Bennington
College, se doctoró en medicina en la Facultad de Medicina de Nueva York, y se formó
como psiquiatra en el Metropolitan Hospital. Vive en Manhattan con su marido, el Dr.
Benjamin Sadock, donde mantiene una consulta activa que incluye psicoterapia
individual, tratamiento de parejas y matrimonios, consulta de sexología, consulta
psiquiátrica y tratamiento farmacológico. Ella y su marido tienen dos hijos, James y
Victoria, ambos médicos de urgencias, y dos nietos, Emily y Celia. En su tiempo libre, la
Dra. Sadock disfruta con el teatro, el cine, el golf, la lectura de ficción y los viajes.
NORMAN SUSSMAN, M.D., es Professor of Psychiatry en la New York University
(NYU) School of Medicine. Se licenció en el Queens College de Nueva York, obtuvo el

371
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grado de máster en el NYU Graduate School of Public Administration, donde se

especializó en la administración en asistencia sanitaria. Se doctoró en medicina en la
Facultad de Medicina de Nueva York y completó su residencia en psiquiatría en el
Metropolitan Hospital y en el Westchester County Medical Center. Entró en plantilla de la
NYU School of Medicine en 1980 y ejerció como director de psiquiatría de pacientes
hospitalizados en el Tisch Hospital (University Hospital of NYU Medical Center) y como
director de la formación psiquiátrica de los residentes. Más recientemente, ejerció como
Interim Chair del NYU Langone Medical Center. Actualmente es Associate Dean para
programas de posgrado en la NYU School of Medicine. Elaboró uno de los primeros
cursos universitarios de revisión en psiquiatría general y en psicofarmacología, y se
dedica a la formación continua de médicos psiquiatras y no psiquiatras en el campo de la
psicofarmacología, que cambia con mucha rapidez.
El Dr. Susssman participó en el grupo de trabajo de la American Psychiatric
Association para el desarrollo de la tercera edición del Manual diagnóstico y estadístico
de los trastornos mentales (DSM-III, Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, third edition) que edita esta asociación, y ayudó a elaborar los criterios de los
trastornos facticios y somatomorfos. Es miembro destacado de la American Psychiatric
Association y recibió el certificado de reconocimiento por la excelencia de la formación
de los estudiantes de medicina de dicho organismo. Ha participado como investigador en
más de 30 estudios clínicos que implican el tratamiento de trastornos de ansiedad y del
humor. Escribe artículos de psicofarmacología y da conferencias sobre ello a lo largo del
país y en todo el mundo.
El Dr. Sussman ha sido contributor editor y section editor en el área de
psicofarmacología durante varias ediciones del Kaplan & Sadock’s Comprehensive
Textbook of Psychiatry. Es editor del Journal of Primary Psychiatry y ha firmado cerca
de 75 publicaciones.
Vive en Westchester (Nueva York) junto a su esposa, Susan, y tienen dos hijos,
Rebecca y Zachary. El Dr. Sussman pinta en su tiempo libre y pasa las vacaciones con su
familia en Bozeman, Montana, y San Miguel de Allende (México).

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Índice
Titlepage 2
Copyright 4
Dedication 6
Agradecimientos 9
Prefacio 12
Contents 14
Fm 16
1. Principios generales de psicofarmacología 23
2. Agonistas del receptor adrenérgico α 52
3. Antagonistas de los receptores adrenérgicos β 61
4. Anticolinérgicos y amantadina 67
5. Antiepilépticos 73
6. Antihistamínicos 84
7. Barbitúricos y fármacos de acción similar 88
8. Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de
96
las benzodiazepinas
9. Bupropión 109
10. Buspirona 114
11. Bloqueadores de los canales de calcio 118
12. Carbamazepina y oxcarbazepina 122
13. Inhibidores de la colinesterasa y memantina 132
14. Disulfiram y acamprosato 139
15. Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores
144
dopaminérgicos
16. Antagonistas del receptor de la dopamina (antipsicóticos de
149
primera generación)
17. Lamotrigina 167
18. Litio 171

373
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19. Agonistas de la melatonina: ramelteón y melatonina 189

20. Mirtazapina 193
21. Inhibidores de la monoaminooxidasa 197
22. Nefazodona 207
23. Agonistas del receptor de opioides: metadona y buprenorfina 211
24. Antagonistas del receptor de opioides: naltrexona, nalmefeno y
219
naloxona
25. Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 227
26. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y
232
noradrenalina
27. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 239
28. Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción
257
similar (antipsicóticos atípicos o de segunda generación)
29. Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 279
30. Hormonas tiroideas 290
31. Trazodona 294
32. Tricíclicos y tetracíclicos 298
33. Valproato 309
34. Complementos nutricionales 318
35. Intoxicación y sobredosis 326
Índice alfabético de materias 332
Sobre los autores 370

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