REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE.

2012; VOL 7 (1): 63-68

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Inducción de ovulación:
¿A quién, cómo y cuándo?

Lorena Pardo T, Aníbal Scarella C, Ariel Fuentes G.

RESUMEN

Los desórdenes ovulatorios son una alteración frecuente en la práctica ginecológica y adquie-
ren mayor importancia en las pacientes con deseo de embarazo.
El estudio de las causas de anovulación, así como de otros factores que puedan alterar la ferti-
lidad, son imprescindibles previo a iniciar una terapia. El objetivo de la terapia es restablecer
la ovulación utilizando los medicamentos adecuados para optimizar los resultados.
En esta revisión se presentan las indicaciones y los tratamientos de inducción de ovulación
más frecuentemente usados en medicina reproductiva.
Palabras clave: Inducción de ovulación, desórdenes ovulatorios.

SUMMARY

Anovulatory disorders are a common abnormality in the gynecological practice and although
are more relevant when a patient is looking for a pregnancy.
Clinical approach before start a treatment, requires the complete understanding of anovula-
tion causes and moreover the study of other factors that could reduce fertility rates. The aim of
this treatment it is to restore the ovulation improving chances of pregnancy.
This review will present different treatments for ovulation induction used in reproductive medicine.
Key words: Ovulation induction, anovulatory disorders.

INTRODUCCIÓN el patrón bifásico mensual de la temperatura corporal

basal, la medición de progesterona sérica en fase lútea
La anovulación crónica afecta el potencial repro- media (idealmente 7 días antes de la siguiente
ductivo y se presenta entre 18% y 25% de las parejas menstruación prevista). Sin embargo, estas medicio-
infértiles1. Es una condición de buen pronóstico nes son innecesarias cuando existe una historia de
cuando la falta de ovulación es el único factor de oligo o amenorrea2.
infertilidad, pues las estrategias actuales de inducción Una aproximación clínica para la inducción de
de ovulación son muy eficaces. La presentación más ovulación requiere la comprensión de las causas de
típica es la oligomenorrea o amenorrea, que reflejan anovulación. La clasificación adoptada por la OMS
ciclos anovulatorios. Existen numerosos test para permite una guía práctica para una adecuada interven-
diagnosticar una disfunción ovulatoria. Entre ellos está ción terapéutica.

Instituto de Investigaciones Materno Infantil, Hospital San Borja Arriarán. Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

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CLASIFICACIÓN DE LA ANOVULACIÓN pacientes presentan oligomenorrea o amenorrea. Los

niveles de gonadotropinas séricas están normales o
Clase 1 de la OMS: Anovulación hipogonádica disminuidos y la prolactina está aumentada, medi-
hipogonadotrófica ción que siempre debe confirmarse.
La hiperprolactinemia puede producirse por múl-
Representa el 10% a 15% de las pacientes anovu- tiples causas por lo que se debe realizar una
latorias. Se manifiestan clínicamente con amenorrea anamnesis detallada de los fármacos y evaluar
y a nivel sérico presenta niveles bajos de estrógenos presencia de hipotiroidismo. Cuando la causa no es
con valores de FSH bajos o normales. obvia es necesario realizar un estudio de imagen de
Las causas más frecuentes se asocian con altera- la silla turca en busca de lesiones tumorales, princi-
ciones de la alimentación3, ejercicio intenso4 y palmente adenoma hipofisiario6.
estrés. La modificación de estilos de vida que afecten
la ovulación en este grupo de pacientes debe ser una Alteraciones tiroideas
conducta prioritaria.
Otro diagnóstico importante de descartar, como
Clase 2 de la OMS: Anovulación normoestrogénica se esbozó en el párrafo anterior, es la presencia de
normogonadotrófica trastornos tiroideos (hipertiroidismo o hipotiroidis-
mo), pues se asocian frecuentemente a alteraciones
Representando el 70%-85% de los casos. Se menstruales y tienen una alta prevalencia en las
caracteriza por una disfunción del eje hipotálamo- mujeres en edad reproductiva7,8.
hipófisis-ovario con una producción asincrónica en-
tre las gonadotropinas y los estrógenos.
La mayoría de las mujeres que pertenecen a este EVALUACIÓN PRETRATAMIENTO
grupo tienen síndrome de ovario poliquístico (SOP).
Algunas de estas pacientes ovulan ocasionalmente, Previo a un tratamiento de infertilidad por anovu-
principalmente aquellas con oligomenorrea. En ellas, lación es necesario conocer si existe alguna otra
los niveles de FSH y estrógenos séricos son norma- alteración concomitante que explique la falla repro-
les, mientras que la LH puede estar normal o ductiva. Es por ello que se debe estudiar en forma
aumentada5. paralela el factor masculino con un espermiograma
de buena calidad2.
Clase 3 de la OMS: Anovulación hipogonádica La permeabilidad tubaria debe asegurarse antes
hipergonadotrófica de iniciar una inducción de ovulación. Aquellas
pacientes sin antecedentes mórbidos de patología
Representa el 10% a 30% de los casos de anovula- tubaria, se les debe ofrecer una histerosalpingografía
ción. Clínicamente se presenta con irregularidad men- para descartar en forma confiable y poco invasiva la
strual seguido de oligo o amenorrea junto a síntomas obstrucción de las trompas. Cuando existe evidencia
y signos de déficit estrogénico. Los niveles hormona- de comorbilidad (tales como enfermedad inflamato-
les revelan una disminución del estradiol plasmático y ria pélvica, antecedentes de embarazo ectópico, o
FSH elevada. La causa más frecuente es una insufi- endometriosis), se debe realizar una laparoscopia
ciencia ovárica prematura (IOP), que se define como para evaluar en forma directa la permeabilidad y
una depleción de folículos ováricos antes de los 40 tratar al mismo tiempo posibles patologías pélvicas
años. que puedan encontrarse2-9.
Las pacientes que pertenecen a este grupo usual- Un examen pélvico y una ultrasonografía transva-
mente no responden a inducción de ovulación. ginal son evaluaciones necesarias para descartar la
Existen también condiciones o patologías endocrinas presencia de quistes ováricos.
que producen anovulación y es imperativo estudiarlas en La Sociedad Americana de Medicina Reproduc-
forma concomitante pues el tratamiento específico de tiva, recomienda que las pacientes sometidas a
ellas permite restablecer una ciclicidad menstrual sin inducción se les evalúen la reserva ovárica con
necesidad de terapias de mayor complejidad2. FSH sérica cuando tienen más de 35 años, en
aquellas con infertilidad de causa desconocida,
Anovulacion por hiperprolactinemia antecedentes de ooforectomía unilateral, historia
de cirugía ovárica o endometriosis. Esta medición
La hiperprolactinemia está presente entre 5% y se debe realizar en fase folicular precoz (día 2-3
10% de las mujeres anovulatorias. La mayoría de las del ciclo).

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TRATAMIENTO estrógeno endógeno. Esto produce una depleción de

dichos receptores interfiriendo con el proceso de
1. Pérdida de peso reciclaje normal16. El mecanismo de acción en la
inducción de ovulación es a nivel hipotalámico,
Previo a la inducción de la ovulación debemos donde la falta de receptores es censada por este
identificar e intentar corregir aquellos factores de riesgo órgano como un déficit de estrógenos plasmáticos.
que afecten el pronóstico reproductivo. En particular, Esto se traduce finalmente en aumento de la activi-
un gran porcentaje de las pacientes anovulatorias que dad pulsátil de la GnRH como un mecanismo
pertenecen al grupo 2 de la OMS tienen sobrepeso u compensatorio y por tanto aumenta la secreción de
obesidad agregada, especialmente aquella de distribu- gonadotropinas y la folículogénesis ovárica2.
ción centrípeta. Es imperativo en estas pacientes
educarlas respecto al importante impacto de la obesi- A.1 Indicaciones
dad en la fertilidad10. Es bien conocido que las mujeres Anovulación: Es el tratamiento de elección de la
obesas tienen mayor probabilidad de ser anovulato- infertilidad secundaria a oligo o anovulacion en muje-
rias11, de tener pérdidas reproductivas12 y complicacio- res normogonadotrópicas, normoprolactinémicas y eu-
nes durante el embarazo (preeclampsia, diabetes tiroideas (Clase 2 OMS). Por el contrario, las mujeres
gestacional, etc)13. Del mismo modo se ha observado con reserva folicular disminuida, son hipoestrogénicas
que la pérdida de peso se asocia con mayores e hipergonadotrópicas, y por lo tanto no responden a
probabilidades de ovulación espontánea11,14 y mejores esta terapia (Clase 3 de la OMS). Lo mismo ocurre para
resultados cuando haya que requerir tratamientos de el hipogonadismo hipogonadotrópico (Clase 1 de la
fertilización asistida15. La sociedad americana reco- OMS) pues poseen baja producción de FSH y secunda-
mienda en mujeres obesas con PCO una dieta hipoca- riamente un déficit de estrógenos2.
lórica que logre una disminución del 5% del peso
corporal2. A aquellas pacientes en que se sospecha Deficiencia de fase lútea: Corresponde a una baja
clínicamente una insulinorresistencia, se les debe solici- concentración de progesterona en fase lútea media
tar una prueba de tolerancia a la glucosa y tratarlas con (<10 ng/ml) o una fase lútea menor a 11 días. El
hipoglicemiantes si es que ésta está alterada13. mecanismo de acción potencial en estos casos, es
porque aumenta los niveles de FSH, número de
2. Inducción de ovulación folículos, mayor número de cuerpos lúteos y even-
tualmente la concentración de progesterona.
La inducción de ovulación tiene como objetivo
inducir un desarrollo monofolicular, la ovulación Infertilidad sin causa aparente: En aquellas parejas
subsecuente y finalmente un embarazo con un con una evaluación exhaustiva de la infertilidad donde
recién nacido vivo y sano. no se ha encontrado una causa que la explique, se
Debe diferenciarse claramente de una estimulación justifica un tratamiento empírico con CC17. Esto es
folicular múltiple en mujeres ovulatorias que se realiza particularmente aceptado en parejas jóvenes con infer-
en técnicas de reproducción asistida de alta complejidad. tilidad de corta duración o donde los tratamientos más
Los métodos de inducción de ovulación elegidos, agresivos no están al alcance por costo o aceptabilidad.
deben basarse en las causas de la anovulación, así como La eficacia del tratamiento empírico se atribuye a una
en la eficacia, costos, riesgos y potenciales complicacio- disfunción ovulatoria no identificada o a la ovulación
nes al ser aplicados a cada paciente en particular. múltiple que aumenta las posibilidades de éxito18.
Los fármacos usados en inducción de ovulación
se detallan a continuación. A.2 Dosis y eficacia
No existen parámetros clínicos o de laboratorio
A. Clomifeno que permitan predecir la dosis necesaria del CC para
Actualmente es el tratamiento de primera línea conseguir la ovulación. La dosis empírica inicial es
para inducir ovulación en pacientes anovulatorias2. de 50 mg por día por 5 días comenzando el día 2-5
El clomifeno actúa como un modulador selectivo del ciclo, sea éste espontáneo o inducido con
de los receptores de estrógeno. Tiene acciones progesterona. La dosis máxima recomendada por el
fundamentalmente antagonistas, pero con bajas con- ACOG es de 150 mg por día, pues no existe
centraciones de estrógenos y en determinados órga- evidencia de eficacia a mayores dosis, es decir, no se
nos blanco ejerce acciones agonistas. El citrato de traduce en mayores tasas de embarazo19. Es impor-
clomifeno (CC) se une al receptor nuclear de tante evaluar con progesterona en fase lútea para
estrógeno por un período más prolongado que el conocer la dosis ovulatoria de cada paciente.

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Una revisión de la literatura con más de 5.000 B. Insulino sensibilizantes

pacientes con inducción con CC por diferentes indicacio-
nes, demostró una tasa de ovulación del 73% y de En relación al uso de metformina como inductor de la
embarazo del 36%, luego de 6 ciclos. De las pacientes ovulación en mujeres con ovario poliquístico, existen
embarazadas se encontró 20% de aborto y entre 8% y estudios que demuestran que este fármaco es menos
13% de gestaciones múltiples. Casi todas las pacientes efectivo que el CC para lograr la ovulación. El uso de
que no abortaron terminaron con un recién nacido vivo. metformina como terapia adyuvante al clomifeno ha
La diferencia existente entre las tasas de ovulación y de logrado mayores tasas de ovulación, pero esto no se ha
embarazo se atribuye a los efectos antiestrogénicos del traducido en mejores tasas de nacidos vivos, a excepción
clomifeno sobre moco cervical y sobre endometrio20. probablemente de los pacientes con índice de masa
corporal mayor a 35 y las resistentes al CC21. Tampoco ha
A.3 Monitorización demostrado disminuir las tasas de aborto, por lo que el
La mayoría de los grandes estudios no han logrado consenso actual y la FDA limita el uso de metformina en
demostrar que la monitorización ecográfica del ciclo inducción de ovulación y lo restringe a aquellas pacientes
inducido con clomifeno se traduzca en mejores que poseen intolerancia a la glucosa, donde los beneficios
resultados reproductivos21. No existe evidencia que la potenciales se relacionan con efectos metabólicos27,10.
administración de gonadotrofina coriónica aumente
las posibilidades de concepción22, pero esta práctica, C. Gonadotrofinas
muy habitual en la actualidad, permite programar las
inseminaciones intrauterinas23. El método de inducción de ovulación con gona-
dotrofinas, se basa en el concepto fisiológico donde
A.4 Duración del tratamiento el inicio y la mantención del crecimiento folicular se
El tratamiento generalmente debe limitarse a 6 logran por una elevación transitoria de FSH sobre un
ciclos ovulatorios. La ausencia de ovulación luego valor umbral. Esta concentración sérica de FSH se
de 6 ciclos inducidos o el uso de dosis máxima mantiene por un tiempo determinado de modo de
definida arbitrariamente como 150 mg/día se deno- limitar el número de folículos a desarrollarse28.
mina “resistencia al clomifeno”, lo que ocurre
aproximadamente entre 15% y 20% de las pacien- C.1 Indicaciones
tes24. Se utilizan en mujeres hipogonadotrópicas (clase
En estas circunstancias debe considerarse un 1 de la OMS) con hipopituitarismo. Sin embargo, la
mayor número de ciclos (máximo 12), pero solo en indicación más frecuente es para mujeres normogo-
condiciones muy particulares y de mutuo acuerdo nadotrópicas (clase 2 de la OMS) que no responden
con el paciente. Una segunda opción de tratamiento al tratamiento con CC. Dado que la mayoría de estas
debe iniciarse idealmente con gonadotrofinas o mujeres se caracterizan por tener un gran número de
cirugía ovárica laparoscópica20. folículos antrales, se deben extremar los cuidados al
usar gonadotropinas pues su condición las hace
A.5 Efectos adversos particularmente susceptibles a la hiperestimulación.
Los efectos secundarios del clomifeno no son dosis Dado que la sensibilidad del ovario a FSH varía
dependientes y pueden presentarse con 50 mg al día. entre distintos individuos, los tratamientos deben ser
La mayoría se asocian a hipoestrogenismo como los personalizados y monitorizados.
bochornos (10%-20%), distensión abdominal (5%), náu-
seas y vómitos (2%) y cefalea, pero suelen ser bien C.2 Tipos de estimulación y eficacia
tolerados. Puede haber crecimiento de los ovarios Protocolo step up: Se basa en aumentos progresi-
(14%), pero el síndrome de hiperestimulación es raro. vos de dosis de gonadotrofinas. En pacientes con SOP
Síntomas visuales como visión borrosa, diplopia o se utiliza este protocolo modificado, llamado step up
escotomas se encuentran en el 1%, los que si bien son de bajas dosis para evitar gestaciones múltiples o
reversibles son una indicación de suspensión de la hiperestimulación. Se inicia con 37,5 a 75 unidades
terapia. diarias por 14 días. Según la respuesta, se incrementa
Es importante recalcar que no existen riesgos la dosis en 37,5 unidades semanales hasta un máximo
perinatales asociados a la terapia, ni malformaciones de 225. Una vez obtenida la respuesta deseada, se
congénitas ni aumento de abortos espontáneos25,19. mantiene la dosis hasta obtener un folículo mayor a 16
La evaluación del desarrollo a largo plazo, tampoco mm, día en que se gatilla la ovulación29.
ha mostrado déficit en los niños nacidos con induc- Protocolo step down: Se inicia con 150-225 unidades
ción con clomifeno26. diarias hasta obtener un folículo dominante. Posterior-

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mente se reduce a 112,5 U al día y a 75 UI tres días reo en términos de fertilidad, alterando la esteroido-
después hasta el día en que se gatilla la ovulación. génesis y aumentando las tasas de aborto33.
Los protocolos step up de bajas dosis son los más Sin embargo, su uso rutinario no se aconseja pues
seguros en términos de desarrollo monofolicular. no mejoran las tasas de embarazo10.
Generan ovulación monofolicular en el 69% de los
ciclos, con una tasa se embarazo cerca del 20%, una
tasa de gestación múltiple del 5,7% y una incidencia SOPORTE DE FASE LÚTEA
de hiperestimulación de 1,4%30.
El defecto de fase lutea se presenta en ciclos de
C.3 Preparaciones fertilización in vitro, donde la suplementación es
En relación a las preparaciones utilizadas, existen mandatoria34. Sin embargo, en estimulación leve es
revisiones sistemáticas que no han encontrado dife- controversial. Existe un estudio randomizado publicado
rencias al evaluar las tasas de ovulación, embarazo recientemente que evalúa el soporte en inseminaciones
clínico, aborto, embarazo múltiple y síndrome de intrauterinas de ciclos estimulados con gonadotrofinas,
hiperestimulación al utilizar FSH recombinante o y demostró un aumento estadísticamente significativo
FSH urinaria. Tampoco se han reportado diferencias en la tasa de embarazo clínico y de recién nacido35.
al comparar resultados usando FSH urinaria o gona- La progesterona se usa fundamentalmente vía
dotropina menopáusica humana (HMG)31,32. vaginal, pues por vía intramuscular posee mayores
efectos secundarios36.
C.4 Monitorización
La monitorización con ultrasonografía debe reali-
zarse al inicio de cada ciclo y periódicamente para CONCLUSIONES
evaluar el crecimiento folicular en respuesta a las
gonadotropinas. La cancelación del ciclo por un 1. La anovulación es una patología frecuente que
desarrollo folicular múltiple es una herramienta a afecta el potencial reproductivo en una pareja.
considerar pues minimiza el riesgo de gestación 2. El estudio de las causas de anovulación, así como
múltiple y de hiperestimulación ovárica. Existe con- también otros factores que alteren la fertilidad, es
troversia en cuanto a número de folículos y valores crucial previo a iniciar una terapia.
de estradiol que determinen dicha conducta. La 3. Antes de iniciar cualquier intervención farmacoló-
recomendación actual considera cancelar con 3 o gica, se debe aconsejar sobre la importancia de
más folículos mayores de 15 mm o más de 1 folículo los estilos de vida, especialmente la reducción de
mayor de 15 mm y dos mayores de 13 mm en peso, que mejoran sustancialmente el pronóstico.
mujeres con PCO bajo 38 años y sin otros factores de 4. La inducción de ovulación con citrato de clomife-
infertilidad10. no es la primera línea de tratamiento para
pacientes anovulatorias (clase 2 de OMS).
Análogos de GnRH 5. La metformina se debe restringir sólo a pacientes
con intolerancia a la glucosa.
El adicionar análogos de GnRH a una inducción 6. Las gonadotropinas se usan como segunda línea
de ovulación con gonadotrofinas, tiene por objetivo para pacientes SOP y en el hipogonadismo
evitar un pico prematuro de LH y con ello la hipogonadotrópico.
maduración ovocitaria prematura. Esto porque se ha 7. El soporte de fase lútea se debe realizar en
sugerido que el aumento de la secreción de dicha pacientes sometidas a inducción de ovulación
gonadotrofina en mujeres con SOP, podría ser deleté- con gonadotrofinas e idealmente por vía vaginal.

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