cccccc

cccc

  
c
cc

c
La capacidad para diagnosticar, tratar y prevenir la isoinmunizacion durante el embarazo es el
mayor logro de la medicina fetal. Si bien entramos en una era en la maravilla de la cirugía fetal y el
transplante de células pluripotenciales fetales que ofrecen oportunidades antes imposibles para
tratar o prevenir enfermedades congénitas potencialmente letales, el manejo de isoinmunizacion
Rh y la enfermedad hemolítica permanece como el estándar de oro del diagnostico, el tratamiento
y la prevención fetales.

La enfermedad hemolítica en los fetos y recién nacidos afecta en 9-10% de embarazos y es la

mayor causa de morbimortalidad perinatal; la anemia hemolítica y la hiperbilirrubinemia ocurren
en 25-30% de los casos. La administración de inmunoglobulina anti-D reduce el riesgo de
desarrollar anticuerpos contra el antígeno D. Utilizar en forma de protocolaria la administración de
la inmunoglobulina anti-D prenatal y postparto ha favorecido notablemente la disminución de
isoinmunización y, consecuentemente, la enfermedad hemolítica.

 


c
La membrana superficial de los eritrocitos esta cubierta por diversos antígenos. Se cree que
algunos de ellos, como los que constituyen el sistema Rh (es decir D, C, c, E y e), aumentan la
estabilidad de la membrana. Otros antígenos de superficie facilitan el intercambio transmembrana
de diversas sustancias.

La isoinmunización materno fetal ocurre cuando las mujeres que no poseen un antígeno
eritrocitario en particular entran en contacto con ese antígeno en una de dos formas. La primera
se da cuando un hombre que posee este antígeno con una mujer que es negativa para ese
antígeno. La otra es por medio de la transfusión de sangre de la cual las mujeres resultan
sensibilizadas a los antígenos de superficie que contengan esa sangre, y los cuales ella carezca.

En el primer caso, cuando una mujer resulta embarazada de un hombre que tenga ese antígeno y
el feto la hereda ese mismo antígeno eritrocitario, ahora se sabe que la exposición materna a las
células sanguíneas fetales se da a etapas muy tempranas; cuando se produce la migración de
células trofoblasticas durante el desarrollo de la placenta parece ser lo mas fisiológico y el
mecanismo mas demostrable, por el cual las células fetales entran a la circulación materna. Este
trafico de células se desarrolla entre las 

ccccc
 !"cAl final de ese lapso estas
células diferenciadas y sus propiedades de invasión y potencialmente de migración dentro de la
circulación materna tienden a disminuir.

Aun no se encuentra bien determinado con exactitud el sitio de entrada de las células fetales a
través de la placenta. Existen especulaciones de un trombo intervelloso que puede ser el punto de
entrada, dado que la mayoría de ellos contienen eritrosis fetales.
La hemorragia feto-materna transplacentaria es la causa mas común de isoinmunización. Se
encuentra bien documentado el paso transplacentario de sangre fetal posterior a un trauma en la
placenta, como ocurre en accidentes, cesareas, amniocentesis y, en ocasiones, al realizar
manipulaciones bruscas del feto, como serian una versión externa para la presentación del mismo.

Una vez que la madre ha estado expuesta a cantidades suficientemente elevadas de antígenos
eritrocitarios extraños, su sistema inmune es capaz de responder y sintetizar anticuerpos dirigidos
tras esos antígenos; en particular los anticuerpos clase IgM, por lo general son los primeros en
formarse luego de la exposición inicial. La formación suele comenzar y terminar de un modo tal
que el titulo de IgM presenta un pico pocas semanas a pocos meses después de la exposición
inicial. El titulo de IgM comúnmente ya no es detectable de 4-6 meses después de la exposición
iniclal.

Los anticuerpos IgM están muy asociados a la exposición inicial. La molecula de IgM es un
pentámero voluminoso y no atraviesa la placenta. Cuando se forman los anticuerpos de IgG, son
detectables de semanas a meses después de la exposición inicial al antígeno. Ese titulo, en
general, llega a un pico y desaparece en un periodo de 2-8 meses, aunque puede ser detectable
durante años después de la exposición al antígeno.

Cabe señalar que dos subclases de IgC son relevantes para la discusión de la isoinmunizacion Rh: la
subclase 1 de IgG (IgG1) y la 3 de IgG (IgG3). La IgG1 es aprox. 100 veces mas eficaz en la
destrucción de los eritrocitos Rh positivos que la IgG3. Se ha demostrado que la severidad de la
enfermedad hemolítica puede estar relacionada con los porcentajes de esta subclase que
constituye la IgG total circulante durante el embarazo. Cuanto mayor sea el porcentaje de IgG1
presente, mayor será la severidad de la enfermedad hemolítica fetal o neonatal. Algunas mujeres
reaccionan rápidamente y de forma intensa a una exposición antigénica muy minima, mientras
que otras no producen una respuesta de anticuerpos, incluso cuando son expuestas a gran
cantidad de eritrocitos positivos para el antígeno D.

La variación potencial de respuesta genética ayuda a explicar porque solo 10 a 15% de las mujeres
Rh negativas se tornan sensibles luego de su primer embarazo Rh incompatible/ABO compatible si
no se administra globulina anti-D. La incompatibilidad ABO proporciona una protección parcial
contra la sensibilización Rh en la madre y reduce la tasa de sensibilización en 50 a 75%. Esta
protección parcial se debe a que cuando las células fetales ABO incompatibles ingresan en la
circulación materna son destruidas de inmediato por anticuerpos anti-ABO maternos
preexistentes. Esta reacción es mas intensa cuando la sangre de la madre es tipo O y la sangre
fetal es A.

Cuando se forman anticuerpos IgC contra el antígeno D u otro antígenos eritrocitarios, pueden
atravesar la placenta en 22 sistemas de grupos. Cerca de cien de ellos has sido implicados en la
incompatibilidad materno fetal; algunos son antígenos privados (presnetes solo en algunas
familias), otros son antígenos públicos (ausentes en 2/1000 individuos), aunque los mas
implicados son los antígenos de frecuencia media (10 a 90%) dentro de los sistemas ABO. Rhesus
(Rh), Kell (K), Duffy (Fy), Kidd (Jk) y MNSs.
Los antigenos de cuatro sistemas (ABO, P, Lewis, H) son adicionales, hidratos de carbon generados
por glucosiltransferasas; presentan un desarrollo ontogenetico retrasado (los antigenos P y Lewis
apenas se distinguen en el feto) y se expresan en otras celulas fuera de los eritrocitos. Los demás
antígenos son integrales, productos directos de los genes de proteínas membranosas; son
específicos de los eritrocitos (RhD, Rhc, Kell, etc.) y se expresan ampliamente desde la vida
embrionaria.

Es posible comprobar la presencia de antígenos mediante hemaglutinación directa o indirecta

(teste de Coombs indirecto); la mayor parte proceden de parejas de alelos fenotípicamente
identificables, lo cual facilita la determinación del carácter cigoto (por ejemplo, las parejas Cc, Ee,
Kk, Ff, Ss, etc.). No ocurre lo mismo con el antígeno D y se constata la ausencia del carácter Rh
positivo en los ascendentes o los descendientes directos; solo el estudio familiar permite
establecer el diagnostico de heterocigoto (por ejemplo, si un oadre o un hijo del padre estudiado
es Rh negativo). Se puede también aprovechar el desequilibrio de la unión existente entre el gen D
de los genes C y E para determinar el carácter de cigoto a partir del fenotipo Rh completo, sin
buscar la obtención de un diagnostico acertado.

La genética molecular del sistema Rhesus reconoce dos genes: el D y el CE. Cada uno califica para
dos polipeptidos de la membrana del glóbulo rojo. El gen D puede estar presente (individuo Rh
positivo) o ausente (individuo Rh negativo). El gen CE es polimorfo, expresando el polipeptido CE,
ce, Ce o cE. La técnica de polimerasa @

@ (PCR) y la utilización de sondas nucleicas
especificas de D, C o E permiten reconocer a estos genes en células no eritroides (aminoácidos,
trofoblastos), asi como en los genes K y k.

La captura de IgG maternas por parte de los receptores Fc gamma R del sincitiotrofoblasto es
seguida por una transcitosis que las conduce al compartimiento fetal. La presencia de anticuerpos
fijados en los eritrocitos, desde el termino de la 6ª semana demuestra la precocidad de este tipo
de transporte. Sin embargo, la tasa fetal de IgG solo se incrementa sensiblemente a partir de los 4
meses (10% de la tasa materna) para alcanzar o incluso sobrepasar la tasa materna a termino.

 
#
  c$c c
    c
Los complejos inmunes de los eritrocitos se unen a los receptores Fc gamma R de los macrófagos
fetales esplénicos que estos activan. Luego sigue una destrucción de los eritrocitos por los
fagocitos o lisis de contacto. La lisis aumenta con la densidad de complejos inmunes, aunque
depende también de la diversidad de la región Fc de los anticuerpos, de la receptividad y de los
macrófagos fetales.

 c
 %&c'c(c) ) c
c


)!*
+c ,-
cc
 ) ) c*
c*-c

  c

cc

En estado fisiológico, el nivel medio de la hemoglobina se incrementa de 9g/dl a las 20 semanas de

amenorrea, hasta 16 g/dl a termino. Por debajo de un valor próximo a 7g/dl en el segundo
trimestre y de 9g/dl en el tercer trimestre, el incremento del caudal cardiaco se acompaña de
anomalías del ritmo cardiaco fetal y de derrames de liquido, que afectan a todas las membranas
serosas, y de edemas histicos, que incluyen los placentarios. En su máxima expresión se presenta
un cuadro de anasarca, inicialmente reversible mediante transfusión y difícilmente reversible
después de que el estado de anoxia crónica haya inducido lesiones o cambios celulares profundos.
La resistencia del feto a la anemia parece ser mas importante en el segundo trimestre, durante el
cual la anasarca se expresa en niveles de hemoglobina comprendidos entre 2 a 6 g/dl. La anemia
se constituye muy rápidamente durante los meses octavo y noveno y los signos de anasarca
pueden ser incompletos antes de la aparición de la muerte  



cc


)c.)- !cc) ) cc)/c-
)cc0)
-
)c

#.
.

c

# .) c)
c

# ).
ccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc-*  
c
)

c

#1 1% c c

La hemolisis conduce a un catabolismo aumentado de la hemoglobina, cuyo hem se transforma en

biliverdina y luego en bilirrubina no conjugada, para formar un complejo reversible y de alta
afinidad con la albumina. La hiperbilirrubinemia fetal se acompaña de una hiperbilirrubinemia
explotada con fines diagnosticos, con el índice óptico a 450 nm de Liley. La bilirrubina es
transportada en su mayor parte por el trofoblasto hacia el sector materno. Cerca del termino, la
hiperbilirrubinemia fetal puede alcanzar de 100 a 120 mg/l. Durante los primeros días de vida
existe la posibilidad de una ictericia nuclear después que la hiperbilirrubinemia haya pasado a 20
mg/l; es la consecuencia de la acción toxica de la bilirrubina no conjugada en las neuronas de los
nucleos talamicos, subtalamicos, del tronco cerebral y del cerebelo.

1   c
-

c.)c'  c

--
 cc2  ))-2 
cc3-

c.)c  
 !cc
c-) %3-
 c'.4 
c

-)
 !cc
c
.
 
cc* 3
 !cc
c
2- 
c

 3
 !cc0cc2  ))-2 
c52  ))-2 
cc- 
6ccc** . cc
c2)

c

.
4 
cc )
-
)c

17-cc8
)
c*- c-
)9c)c
9c
c

c). )
)
c )
c

) c -
)c


c&c1
c
c
  
c
cc

Es importante la determinación del fenotipo paterno, ya que el riesgo de afeccion fetal es de 100%
en case de que el padre sea homocigoto.

jc Se debe investigar el modo de isoinmunizacion.

jc Hay que precisar la gravedad y la cronología de una afeccion hemolítica neonatal o fetal
anterior; estas orientan al control y frecuencia de estudios bioquímicos y ecográficos.

Cabe la posibilidad de un control en cuanto a la anemia del producto por medio de métodos
invasivos, teniendo en cuenta el riesgo y iatrogenia de reactivación o de aparición de anticuerpos.

Existen también métodos no invasivos, como la evaluación de vitalidad fetal o disminución de la

misma, polidramios, etc.

c
 &
c

:c

 &
cc

Ausencia de signo de descompensación, no permite excluir la anemia fetal; los demás elementos
de control permiten orientar el diagnostico.

 &
cc

La anasarca inicial corresponde generalmente a la anasarca funcional y puede manifestarse por:

1.c En el feto hay derrame pericardico, hepatomegalia, asas intestinales demasiado visibles,
ascitis incial, edema cutáneo y una disminución de la vitalidad que es un signo muy bueno
sobre todo en fetos muy jóvenes.
2.c A nivel de anexos, Polihidramnios y aumento del groso placentario.

 &
c

Anasarca confirmada, se manifiesta por un agravamiento de estos signos; puede corresponder al

estado funcional o lesional de la forma hidrópica. La bioquímica permite diferenciarlos y
porporcionar una evaluación pronostica.


c

También permite evaluar el bienestar fetal, mediante el volumen de liquido amniótico,

movimientos respiratorios, movimientos fetales y tono fetal mediante la puntuación de Manning.

&
c 1 c

En casos severos, las resistencias placentarias están disminuidas y el flujo sanguíneo en la vena
umbilical esta aumentado, lo que nos indica, aumento en el trabajo miocárdico y por lo tanto una
insuficiencia cardiaca  y neonatal.

&


c

El trazado sinosoidal es el signo mas especifico de anemia fetal.

  ;c

Se realiza mediante la técnica de Coombs indirecto en medio de fuerza ionica fisiológica a 37º C,
poniendo el suero que se va a estudiar en presencia de eritrocitos-test que luego son lavados y
centrifugados en contacto con una antiglobulina IgG humana. El titulo anticuerpo, que
corresponde a la mayor dilución geométrica del suero y provoca una reacción de aglutinación
perceptible a simple vista, depende de la concentración del anticuerpo pero, sobre todo, de su
afinidad fisiológica; permite estar alerta en situación de IMF cuando existe el riesgo de anemia
fetal.
& 
c
&c

Tiene únicamente el poder de cuantificar la gravedad de la inmunización y, en consecuencia, el

rieso de anemia fetal que evoluciona con la edad gestacional.


&
c< <
c


  c

Permite realizar diferentes medidas.

& 
c&c

c

cc
c

Es a veces útil determinar precozmente el grupo Rh del feto en caso de padre heterocigoto.

  c&c 
%

%c

Se toma muestra del trofoblasto y permite determinar el fenotipo Rh y Kell.

  c&c c   c=c#c&9c9cc$c>?c

Puede efectuarse en células del liquido amniótico o del trofoblasto.

&
  c

Permite medir inmediatamente el valor de la hemoglobina del feto pero expone al riesgo de
agravar la isoinmunizacion en mas de 50% de los casos. La indicación debe ser rigurosa, se realiza
bajo anestesia local, con guía ecográfica mediante un dispositivo de dos agujas asociado a un
prolongador: una aguja externa y una interna mas larga y mas fina, la cual accede al vaso en el
punto optimol.