PACIENTES:

Este estudio reclutó prospectivamente a 369 adultos ≥ 18 años de edad diagnosticados con AR o
OA en 3 grupos iguales de 123 pacientes en base a un análisis de poder a priori para detectar una
diferencia relativa del 20% entre los grupos con 80% de poder. Los 3 grupos incluyeron: 1.)
Pacientes con AR en productos biológicos, que también podrían estar en DMARD tradicionales,
2.) Pacientes con AR no en productos biológicos, pero podrían estar en DMARD tradicionales, y
3.) pacientes con OA en extremidades inferiores (cadera y rodilla). Incluimos la molécula oral
pequeña de tofacitinib entre los biológicos a la luz del mecanismo de acción similar al de una
terapia dirigida. Para los pacientes con AR que no toman medicamentos biológicos, los
tratamientos podrían incluir FAME o terapias alternativas. Todos los pacientes fueron atendidos
en clínicas ambulatorias en un hospital de especialidad ortopédica de atención terciaria entre abril
de 2017 y mayo de 2018. La cohorte de AR cumplió con los criterios de ACR 1987 o 2010 para
el diagnóstico de AR (9,10). Los pacientes en el grupo de OA cumplieron con los criterios de
clasificación ACR de 1991 para el diagnóstico de OA. Después de que se verificaron los criterios
de inclusión, los pacientes se inscribieron simultáneamente en uno de los tres grupos, lo que
aseguró que un grupo no se inscribiera más que los otros durante cada temporada para evitar la
posibilidad de un cambio de portador de S. aureus con una variación estacional. Se excluyó a los
pacientes si tenían lupus eritematoso sistémico (LES) u otra enfermedad autoinmune, infección
activa, o si habían recibido antibióticos durante el mes anterior al reclutamiento. Se recopilaron
datos demográficos y clínicos, incluidos la edad, el sexo, el IMC, el historial de tabaquismo, las
hospitalizaciones previas y el historial de medicamentos (incluidos los fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad (DMARD), los productos biológicos, 75 y el historial de uso de
glucocorticoides). El estudio fue aprobado por nuestra Junta de Revisión Institucional local.
Recolección y procesamiento de hisopos nasales
Se utilizaron hisopos de algodón estériles (hisopos Swab, Becton, Dickinson and Company,
Cardinal Health, McGraw Park, IL) de S / P® Brand. Se instruyó a los pacientes sobre cómo
realizar un hisopo nasal utilizando el protocolo del hisopo del Centro para el Control de
Enfermedades y realizaron el hisopo nasal ellos mismos en presencia de un asistente de
investigación. Luego, los pacientes colocaron el hisopo en su tubo estéril, que luego se transfirió
inmediatamente a un refrigerador a 4.5 grados Celsius (rango 2-8 C). Los hisopos se almacenaron
en el refrigerador por no más de 14 días y luego se enviaron para su colocación y evaluación en el
laboratorio de la División de Enfermedades Infecciosas e Inmunología de la Universidad de Nueva
York. Allí, se inocularon hisopos directamente en medio de Staph aureus de ChromAgar /
ChromID MRSA de BBL (Becton, Dickenson and Company, Cardinal Health, McGraw Park, IL)
y se incubaron a 37 ° C durante 48 h. Las colonias de malva que crecieron solo en placas de
ChromAgar y proteína A se consideraron presuntamente MSSA. Los organismos que también
crecieron en las placas de ChromID MRSA se identificaron presuntamente como MRSA. Las
colonias individuales se sembraron en agar de sangre de oveja (5% en agar de soja tripticasa;
Remel, Lenexa, KS) y se incubaron durante la noche a 37 ° C. La presencia de la proteína A y los
genes de resistencia a la meticilina se confirmó en todos los casos sospechosos de S. aureus
mediante el análisis de reacción en cadena de la polimerasa de los genes spa y mecA,
respectivamente
Genotipado bacteriano
La relación de las cepas de S. aureus se determinó mediante el análisis de la secuencia del ADN
de la región de repetición variable del gen de la proteína A (tipificación de spa) (12). Los tipos de
spa se utilizaron para identificar complejos clonales de tipificación de secuencia multilocus
(MLST), utilizando la base de datos Ridom SpaServer.

análisis estadístico
Un análisis de potencia a priori determinó que se necesitaban 123 participantes por grupo para
detectar una diferencia relativa del 20% del transporte de S. aureus entre los grupos con 80% de
potencia. Las pruebas de U de Mann-Whitney y Chi-cuadrado 3 se utilizaron para evaluar las
diferencias de línea de base entre los grupos. Inicialmente se realizó un análisis univariado y se
identificaron diferencias significativas entre los grupos. También se incluyó un subanálisis no
ajustado para explorar la asociación entre los grupos y el carro de S. aureus cuando OA era el
grupo de referencia. Luego se utilizó una regresión logística que controla la edad, el IMC, la
diabetes, el uso de glucocorticoides, los antibióticos dentro de los 3 meses y la hospitalización para
evaluar la asociación entre los 3 grupos y el transporte de S. aureus. Todos los análisis estadísticos
se realizaron utilizando el software SAS versión 9.3 (SAS Institute, Cary, NC); La significancia
estadística se definió como p <0.05.

Resultados
En total, 369 pacientes se inscribieron prospectivamente en el estudio y se sometieron a pruebas
de frotis nasal. La edad media (desviación estándar) fue de 66 (SD 13.7), IMC 29 (SD 28.2), 78%
eran mujeres, 7% tenían diabetes, 28% recibieron antibióticos 31-90 días antes de la torunda nasal,
24% habían sido hospitalizados en el último año, y el 18% estaban activos con glucocorticoides.
Los pacientes con osteoartritis tenían más probabilidades de tener diabetes (p = 0,04), de haber
sido hospitalizados en el último año (p = 0,0001) y de haber recibido antibióticos 31-90 días antes
(p = 0,0001) que los pacientes en cualquiera de los grupos con AR , mientras que los pacientes con
AR tenían más probabilidades de ser fumadores (p = 0,009), mujeres (p = <0,0001) y haber
recibido glucocorticoides (p = 0,02) (Tabla 1). Para los pacientes con AR en los productos
biológicos, los más comunes fueron adalimumab (28%), etanercept (25.2%), abatacept (12.2%) y
rituximab (12.2%) (Tabla 2). 86 (70%) del grupo de productos biológicos también estaban en un
DMARD tradicional.

Colonización y características de S. aureus.

En los tres grupos combinados, 99 (26.83%) tuvieron cultivos positivos para S. aureus. Se realizó
un análisis univariado y demostró diferencias significativas entre los grupos en S. aureus. S. aureus
fue más prevalente en pacientes con AR en los productos biológicos (37%), seguido de RA no en
un biológico (24%) y OA (20). %). Para los pacientes que tomaron tanto biológicos como DMARD
tradicionales combinados, el 35% creció S. aureus, de los cuales el 17% fue MRSA. No hubo
diferencia en la prevalencia de MRSA para aquellos en terapia de combinación (p = 0.55) en
comparación con aquellos en productos biológicos solos. En un subanálisis no ajustado que utilizó
OA como grupo de referencia, no hubo un aumento significativo en el riesgo de S. aureus para la
AR (OR 1.2 (IC del 95% 0.66-2.2), mientras que para los agentes biológicos RA +, el riesgo se
incrementó la OR 2.3 (95% IC 1.3-4.0) (Tabla 4). Después del ajuste multivariado, se encontró
que el grupo de biológicos RA + tenía un aumento significativo de probabilidades de colonización
por S. aureus (OR = 1.80, IC 95% 1.00-3.22); p = 0.047) en comparación con El grupo RA no está
en productos biológicos (Tabla 5). El grupo de OA tuvo una tendencia hacia la disminución de las
probabilidades de crecimiento de S. aureus en comparación con el grupo RA; sin embargo, no se
encontró que esto fuera estadísticamente significativo (p = 0,99). El uso de glucocorticoides,
antibióticos, hospitalización reciente o diabetes no influyó en las probabilidades de portar S. aureus
en el análisis de regresión multivariable.

En general, entre 100 pacientes colonizados por S. aureus, 8% fueron colonizados por MRSA y
92% fueron colonizados por MSSA. Todos los aislamientos se sometieron a secuenciación por
PCR de la región de repetición de la proteína A (spa) de estafilococos para determinar la relación
genética de los aislamientos de S. aureus (12). Este método, conocido como tipificación de spa, es
un método de tipificación basado en la secuencia de ADN de primera línea para determinar la
relación genética de los aislamientos de S. aureus.
Se identificaron sesenta y ocho tipos diferentes de spa, sin que un solo genotipo representara más
del 8% de las cepas. La distribución de los cuatro grupos de spa predominantes, según el patrón
de la región de repetición, es similar a la descrita recientemente para MSSA en los Estados Unidos
(frecuencias de grupo de spa: t002, 17%; t012, 16%; t008, 11%; t084, 8%) (14). Por lo tanto, la
diversidad genotípica fue alta, consistente con la alta proporción de MSSA en la población de
estudio y el alto grado de diversidad genética asociada con MSSA en comparación con las cepas
de MRSA (14).
La comparación de la diversidad de tipos de spa entre los aislamientos nasales de 74 pacientes con
AR y los de 25 pacientes con OA demostró que ambos grupos no eran clonales y eran igualmente
diversos. Por lo tanto, no hubo evidencia de agrupación de tipos de spa por diagnóstico y las
colonizaciones no reflejaron la diseminación de una cepa de brote, lo que podría sesgar los
resultados.

Discusión:
Este estudio demuestra que los pacientes con AR tratados con productos biológicos tienen un
mayor riesgo de colonización nasal por S. aureus. Mientras que el transporte de S. aureus fue más
frecuente en pacientes con AR en productos biológicos (37%), el transporte nasal de S. aureus
estuvo presente en el 24% de la AR no en productos biológicos y en el 20% de los pacientes con
OA. La RA tratada con DMARD tradicionales sin tratamiento biológico no fue un factor de riesgo
independiente para el transporte de S. aureus, pero el tratamiento con productos biológicos
aumentó el riesgo de transporte de S. aureus nasal en un 80%. Además, aquellos pacientes que
toman tanto biológicos como DMARD tradicionales tienen el mismo riesgo para el transporte de
S. aureus que los que están solo en los biológicos; lo que sugiere que el mayor riesgo de
colonización se asocia con el uso de medicamentos biológicos. Mientras que más pacientes con
AR en productos biológicos también recibieron glucocorticoides, el uso de glucocorticoides no fue
un factor de riesgo independiente para el transporte de S. aureus. Fue sorprendente que los
pacientes con OA tuvieran significativamente más probabilidades de tener diabetes, de haber
recibido un antibiótico previo y de haber sido hospitalizados durante los 3 meses anteriores a la
obtención del cultivo; sin embargo, menos pacientes con OA tuvieron portador nasal de S. aureus
positivo. Ni el uso de antibióticos, la hospitalización ni la diabetes fueron factores de riesgo
independientes para la colonización por S. aureus.
S. aureus es la causa más común de infecciones adquiridas en el hospital en general (4,15-171 18)
y es la causa más frecuente.
patógeno común identificado en la infección de la piel y tejidos blandos en pacientes con AR
tratados con TNFis o DMARD tradicionales (4,18,19). Además, cuando se disponía de diagnóstico
microbiológico para la artritis séptica, incluyendo PJI, S. aureus fue el organismo reportado con
mayor frecuencia en pacientes con AR, ya fueran tratados con TNFi (57%) o con un FAME
tradicional (43%) (20). Se sabe que los DMARD y los productos biológicos aumentan el riesgo de
infección y son a menudo utilizados por los pacientes con AR en el momento de la artroplastia
(21,22), pero la asociación de los DMARD y los productos biológicos con las infecciones por
artroplastia quirúrgica no se ha establecido directamente a través de ensayos controlados aleatorios
realizados en Pacientes sometidos a cirugía (23,24). Sin embargo, en un estudio de base de datos
de registro, el riesgo de artritis séptica, incluida la PJI, se duplicó para los pacientes con AR
tratados con TNFi, y un metanálisis de la infección del sitio quirúrgico en pacientes expuestos a
TNFi también mostró un riesgo elevado de infección (OR 2.47, 95% IC 1,66, 3,68) (20,25). Sin
embargo, un estudio epidemiológico farmacológico que utilizó una gran base de datos de seguros
no encontró una asociación entre el uso de infliximab y la infección después de la artroplastia (23).
La función inmune alterada en la AR activa aumenta el riesgo de infección, y la AR activa en el
momento de la artroplastia puede contribuir a un mayor riesgo de infección por PJI en estos
pacientes (26,27).

Si bien los estudios anteriores no han demostrado una diferencia en la colonización por S. aureus
en los pacientes con AR en general, los números pequeños, o posiblemente la inclusión de
pacientes con AR menos grave, pueden haber evitado la identificación de los riesgos asociados
con la medicación (7,8). Sin embargo, en este estudio, ni la hospitalización reciente ni el uso de
glucocorticoides, medidas sustitutas de la gravedad de la enfermedad, influyeron en el riesgo de
portar S. aureus.

Solo 8 de los 99 (8%) pacientes colonizados con hisopo nasal tenían MRSA. Esto es comparable
a los resultados observados en estudios anteriores que demuestran una baja frecuencia de
colonización por SARM entre individuos de la comunidad (28). De hecho, la comunidad adquirida
(CA) -MRSA USA300 (spa tipo 1 / t008, positiva para el casete estafilocócico del cromosoma mec
tipo IV [SCCmec IV], pvl y el elemento móvil catabólico de arginina [ACME]) se identificó en
aislamientos del 2% de Pacientes en estudios recientes (29-31).

Este estudio tiene ciertas limitaciones. Los cultivos solo se obtuvieron con un hisopo nasal, ya que
la asociación con las infecciones del sitio quirúrgico es más fuerte con los cultivos nasales; sin
embargo, si bien la adición de otros sitios, como la garganta o el sitio quirúrgico, puede aumentar
el rendimiento del cultivo, es poco probable que el aumento sea grande (4, 32-34). Además, una
diferencia en el transporte probablemente afectaría a los tres grupos probados por igual. Además,
los pacientes realizaron los hisopos, que podrían haber introducido un error, aunque fueron
instruidos y observados por un miembro del equipo de investigación. Si bien la baja tasa de
colonización inicial del 20% entre los pacientes con OA podría indicar que nuestro análisis no fue
sensible, esto indicaría una mayor tasa entre los pacientes con AR, ya que la sensibilidad del ensayo
afectaría a todos los grupos por igual. No pudimos analizar las diferencias de riesgo de
colonización entre los productos biológicos debido al pequeño número en cada grupo. También
encontramos pequeñas diferencias en la variación genética; sin embargo, esto puede deberse a
limitaciones en el tamaño de la muestra, ya que las asociaciones genéticas requieren muestras
mucho más grandes. Finalmente, como con todos los estudios observacionales, aunque
controlamos los factores de riesgo conocidos, los factores de confusión no medidos también
pueden desempeñar un papel.

Creemos que nuestros hallazgos pueden tener un impacto clínico en el cuidado perioperatorio de
los pacientes con AR.
La descolonización de los pacientes quirúrgicos puede reducir los riesgos de infección en el sitio
quirúrgico, pero la implementación de programas institucionales para descolonizar empíricamente
a todos los pacientes perioperatorios, o para detectarlos y tratarlos, puede ser complicada y no se
ha demostrado que sea rentable (35). Las técnicas comunes de descolonización incluyen la
mupirocina y la clorhexidina en el hogar, versus el tratamiento de aplicación única con una
preparación comercial de yodo justo antes de la incisión. Los pacientes con AR en los productos
biológicos, que hemos identificado como mayor riesgo de colonización por S. aureus, así como un
mayor riesgo inicial de infección, son una cohorte que podría beneficiarse al máximo de dicho
protocolo de descolonización perioperatoria universal.

CONCLUSION:
En conclusión, este estudio demuestra que los pacientes con AR tratados con productos biológicos
tienen una mayor prevalencia de colonización nasal por S. aureus. Dado que el transporte nasal de
S. aureus puede desempeñar un papel en la patogenia de las infecciones quirúrgicas, nuestros
resultados ayudan a explicar el aumento de las infecciones quirúrgicas en los pacientes con AR en
los inhibidores del TNF, y respaldan el uso de protocolos de descolonización con el fin de
disminuir potencialmente el aumento del riesgo de PJI. visto en pacientes con AR sometidos a
cirugía de reemplazo articular.