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An Pediatr (Barc). 2011;74(3):154160

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ORIGINAL

El papel de la antibioterapia en la sinusitis aguda: revisin sistemtica y metaanlisis

n B. Guarch Ibez a, , J.C. Buuel lvarez b , A. Lpez Bermejo a y L. Mayol Canals a n
a b

Servicio de Pediatra, Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta, Girona, Espaa n ABS Girona 4, Girona, Espaa n

Recibido el 17 de agosto de 2010; aceptado el 1 de octubre de 2010 Disponible en Internet el 14 de enero de 2011

PALABRAS CLAVE
Sinusitis; Agentes antibacterianos; Resultado del tratamiento; Nio; n Adolescente

Resumen Introduccin: El objetivo fue determinar si los antibiticos son ms ecaces que el placebo o ninguna intervencin en el tratamiento de la sinusitis aguda. Pacientes y mtodos: Se revisaron las bases de datos y buscadores: PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials y Google Acadmico para identicar ensayos clnicos aleatorizados (ECA) realizados en nios que compararan antibitico frente a placebo. Se consin der sinusitis, la persistencia de sintomatologa clnica compatible durante al menos 10 das. La calidad metodolgica se evalu mediante la escala de Jadad. Fueron seleccionados 4 ECA. Se evaluaron las siguientes variables: curacin-mejora clnica (a da 10-14), recadas-recurrencias (a da 14-60) y presencia de efectos adversos. Los resultados se combinaron mediante metaanlisis. Se adopt un anlisis segn modelo de efectos jos o aleatorios en funcin de si exista o no heterogeneidad. El parmetro combinado que se estim fue el riesgo relativo (RR) y su intervalo de conanza del 95% (IC 95%). Resultados: Dos ECA tenan una puntuacin en la escala de Jadad 3. Variable curacin-mejora (4 ECA): RR: 1,11 (IC 95%: 0,9 a 1,3). Variable recada-recurrencia (3 ECA): RR: 0,9 (IC 95%: 0,6 a 1,5); efectos adversos (4 ECA): 2,01 (IC 95%: 1,1 a 3,8). Conclusiones: En nios con sinusitis aguda, el tratamiento antibitico a las dosis estudian das no parece aportar benecio alguno en cuanto a la curacin-mejora evaluada al 10-14 da de seguimiento. El porcentaje de recadas-recurrencias no fue inferior entre los nios n que recibieron antibitico. Los antibiticos se asocian con mayor probabilidad a efectos adversos. 2010 Asociacin Espaola de Pediatra. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos n reservados.

Autor para correspondencia. Correo electrnico: [email protected] (B. Guarch Ibez). n

1695-4033/$ see front matter 2010 Asociacin Espaola de Pediatra. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados. n doi:10.1016/j.anpedi.2010.10.011

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El papel de la antibioterapia en la sinusitis aguda: revisin sistemtica y metaanlisis

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KEYWORDS
Sinusitis; Anti-bacterial agents; Treatment outcome; Child; Adolescent

The role of antibiotics in acute sinusitis: a systematic review and metaanalysis

Abstract Introduction: The aim of this systematic review is to assess whether antibacterial agents are more effective than either placebo or no intervention at all in the treatment of acute bacterial sinusitis. Patients and methods: We reviewed the databases and search engines: PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials and Google Scholar to identify randomized clinical trials (RCTs) in children comparing antibiotics versus placebo. Sinusitis was considered as the persistence of clinically compatible symptoms for at least 10 days. The methodological quality was assessed using the Jadad scale. Four RCTs were selected. We studied the following variables: cure, clinical improvement (on days 10 to 14), relapse-recurrence (from day 14 to day 60) and presence of adverse effects. The results were combined using metaanalysis. We used the xed effects model or random model depending on whether or not there was heterogeneity. We estimated the combined relative risk (RR) and 95% condence interval. Results: Only two RCTs had a Jadad scale score 3. Variable cure-improvement (4 RCTs): RR 1.11 (95% CI: 0.9 to 1.3). Variable relapse-recurrence (3 RCTs): RR 0.9 (95% CI: 0.6 to 1.5). Adverse effects (4 RCTs): 2.01 (95% CI 1.1 to 3.8). Conclusions: In children with acute sinusitis, antibacterial agents at the studied doses did not appear to provide benet in terms of cure and improvement, assessed at 10 to 14 days of follow up. Similarly, the percentage of relapse-recurrence was not lower among children who received antibiotics. Antibiotics are associated more frequently with adverse effects. 2010 Asociacin Espaola de Pediatra. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved. n

Introduccin
La sinusitis es una reaccin inamatoria de la mucosa de los senos paranasales. Se caracteriza por una conjuncin de signos y sntomas: congestin u obstruccin nasal, descarga nasal (purulenta o no), rinorrea posterior, dolor facial o cefalea, ebre, alteraciones del gusto y del olfato, tos, halitosis, y dolor dental13 . Se conoce como sinusitis aguda (SA) a la presencia de signos y/o sntomas compatibles durante al menos diez das sin mejora y con una duracin mxima no superior a cuatro semanas4,5 . Histricamente, la SA se ha considerado una infeccin bacteriana. Streptococcus pneumoniae y Haemophilus inuenzae son los agentes etiolgicos bacterianos ms frecuentes, tanto en nios como en adultos5,6 . Moraxella n catarrhalis tambin debe considerarse, particularmente en la edad peditrica3,5,6 . La SA es una importante causa de morbilidad aunque la mortalidad derivada de sus complicaciones es infrecuente7,8 . Tradicionalmente, el tratamiento de la SA se ha realizado mediante el uso de antibiticos (ATB). Actualmente, su indicacin es controvertida, pues existen dudas sobre su efectividad3,9,10 . Se ha de tener presente, que el uso inadecuado de ATB se asocia a un mayor ndice de resistencias bacterianas11 . El objetivo principal de este estudio es determinar si, en nios diagnosticados de SA, el tratamiento ATB es ms n ecaz que el placebo o ninguna intervencin para alcanzar la resolucin clnica de la enfermedad. Como objetivos secundarios se estudi si los nios tratados con ATB pren sentaban un menor porcentaje de recadas o recurrencias

o una mayor frecuencia de efectos adversos asociados a la intervencin.

Material y mtodos
Se realiz una bsqueda de ensayos clnicos aleatorizados (ECA) en las bases de datos de PubMed, EMBASE y Cochrane Central Register of Controlled Trials (hasta julio de 2010) y en el buscador Google Acadmico. Los estudios deban cumplir los siguientes criterios de inclusin: ECA; realizados en poblacin peditrica (de 0 a 18 aos); que compararan n ATB frente a placebo o ninguna intervencin; y SA denida como congestin nasal, tos nocturna y/o diurna, cefalea, dolor facial y secrecin nasal purulenta de duracin 10 das. Se consideraron criterios de exclusin los ECA realizados en poblacin adulta ( 18 aos). En caso de recuperar n algn estudio que incluyera poblacin peditrica y adulta, se extrajeron los datos nicamente referidos a edad peditrica (< 18 aos). Tambin se excluyeron aquellos ECA que n compararan la ecacia de dos o ms ATB, sin grupo placebo. Todos estos cambios han sido introducidos en el manuscrito. Se usaron los descriptores Sinusitis, Rhinorrhea, Anti-Bacterial Agents, Rhinitis y Drug Therapy. Se revisaron las bibliografas de los artculos recuperados para identicar estudios adicionales. No se hizo ninguna restriccin por idioma. Se dise una hoja de extraccin de n datos y los resultados se extrajeron de cada estudio por parte de dos investigadores (JCB y BGI) de forma independiente y ciega. Los desacuerdos se resolvieron mediante consenso. La calidad metodolgica de cada ECA se evalu mediante la escala de Jadad12 , que fue aplicada por los dos

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Tabla 1 Estudio Caractersticas de los ensayos clnicos sobre el tratamiento antibitico de la sinusitis aguda Escala de Jadad 2 Grupo intervencin/ Grupo control Amoxicilina AM + C Placebo Garbutt JM et al, 200119 4 Amoxicilina AM + C Placebo Kristo A et al, 200517 Wald ER et al, 200920 3 2 Cefuroxima Placebo AM + C Placebo 40 mg/kg/da cada 8 h 40 mg/kg/da cada 8 h 14 das Intervencin Duracin Edad media 5 a-6 m 5 a-7 m 6 a-4 m 7 a-6 m 8a 7 a-6 m 7-8 a 6-7 a 5-6 a 5-6 a

B. Guarch Ibez et al n

N. sujetos 88

Mejora/ curacin N (%) 46 (52)

Wald ER et al, 198614

40 mg/kg/da cada 8 h 40 mg/kg/da cada 8 h

10 das

48 106

21 (44) 85 (80)

55 41 41 28 28

43 (78) 32 (78) 31 (76) 18 (64) 9 (32)

125 mg/dosis cada 12 h 90 mg/kg/da cada 12 h

10 das 10-14 das

%: porcentaje; a: aos; AM + C: amoxicilina + cido clavulnico; h: horas; m: meses; N: nmero. n

investigadores (JCB y BGI) de forma independiente y ciega. Los desacuerdos se resolvieron mediante consenso.

Resultados
Se recuperaron siete estudios1420 . Uno se descart por ausencia de asignacin aleatoria15 , y otro por incluir exclusivamente poblacin adulta16 . Un tercer estudio no pudo ser localizado18 . Cuatro ECA14,17,19,20 cumplieron los criterios de seleccin. Sus principales caractersticas se describen en la tabla 1. Fue posible determinar la variable principal en los cuatro ECA. No existieron diferencias entre los grupos de intervencin y control en cuanto a la variable de resultado principal curacin/mejora clnica (prueba Q = 0,19; RR estimado segn modelo de efectos jos: 1,11 (IC 95%: 0,9 a 1,3) (g. 1). Respecto a la variable combinada recadarecurrencia (tres estudios), no existieron diferencias entre el grupo de intervencin y el de control (prueba Q: 0,4; RR estimado segn modelo de efectos jos: 0,9 (IC 95%: 0,6 a 1,5) (g. 2). Los pacientes que recibieron ATB presentaron una mayor incidencia de efectos adversos, preferentemente vmitos y/o diarrea (variable recogida en cuatro ECA; prueba Q: 0,8; RR estimado segn modelo de efectos jos: 2 (IC 95%: 1,1 a 3,8) (g. 3). El escaso nmero de estudios incluidos no hizo posible determinar la presencia de un sesgo de publicacin.

Variables de resultado
Se estableci como variable principal la curacin/mejora clnica, evaluada transcurridos 10-14 das desde el inicio del tratamiento. Para ello se dicotomiz la variable principal, agrupando curacin y mejora por un lado, y persistencia y empeoramiento de la clnica por otro (siguiendo los criterios que para tal divisin realizaron los autores de cada ECA incluido). Otras variables de resultado medidas fueron: recada, denida como paciente con sintomatologa compatible con SA que no mejor entre los das 21 y 28 de seguimiento, y que en el da 14 de seguimiento estaba considerado dentro del grupo curacin-mejora; y recurrencia: paciente con sintomatologa compatible con SA en el segundo mes de seguimiento y de duracin igual o superior a 10 das, y que a da 28 desde el inicio fue considerado dentro del grupo curacin-mejora; presencia de efectos adversos gastrointestinales.

Anlisis estadstico
Se combinaron los datos de los estudios que utilizaron medidas de resultado comparables. Para todas las variables de resultado se obtuvo una estimacin combinada del efecto del tratamiento mediante el clculo del riesgo relativo (RR) y su intervalo de conanza del 95% (IC 95%). Se utiliz el mtodo del inverso de la variancia segn un modelo de efectos jos o un modelo de efectos aleatorios, de acuerdo a la presencia o no de heterogeneidad en los resultados entre los estudios evaluados mediante la prueba Q. Se estim que exista heterogeneidad si el valor de la prueba de signicacin estadstica era inferior a 0,1. La presencia de sesgo de publicacin se determin mediante el mtodo de Begg13 . El anlisis estadstico se realiz utilizando el programa SPSS 13.0.

Discusin
Los resultados de la presente revisin sugieren que el tratamiento ATB, a las dosis estudiadas, en nios con SA no n complicada no es ms ecaz que el placebo para conseguir la curacin-mejora clnica a los 10-14 das de seguimiento. Referente a la SA, se han publicado estudios epidemiolgicos que sugieren que existe un elevado porcentaje de resolucin espontnea, que oscilara entre un 30 y un 80%21,23 . Una correcta diferenciacin de la infeccin aguda de vas respiratorias altas reducira el uso inapropiado de ATBs21,22 .

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El papel de la antibioterapia en la sinusitis aguda: revisin sistemtica y metaanlisis

Antibitico Eventos Wald14 46 Total 88 Placebo/No intervencin Eventos Total 21 48 Wald

157

Wald20

18

28

28

Wald

Kristo17

32

41

31

41

Kristo

Garbutt19 85

106

43

55

Garbutt

Total

181

263

104

172

Estimacin combinada 1 2 3 4

Estimacin combinada: RR: 1,11; IC 95%: 0,9 a 1,3 RR: riesgo relativo; IC 95%: intervalo de confianza del 95%

Figura 1

Curacin-mejora al da 10-14 de iniciada la intervencin. Metaanlisis utilizando un modelo de efectos jos.

Analizando los cuatro ECA, deben sealarse algun nos aspectos. La evaluacin de la calidad metodolgica mediante la escala de Jadad12 mostr resultados dispares. Dos ECA alcanzaron una puntuacin inferior a 3 puntos, y se consideraron por tanto de baja calidad metodolgica14,20 . Wald et al14 , en 1986, no describieron la forma en la que se llev a cabo el doble ciego, a pesar de que los autores del artculo armaron que s existi. No se describi

el mtodo de aleatorizacin. El mismo equipo investigador, en 200920 , no describi el mtodo de cegamiento. En ninguno de los dos estudios se efectu ocultamiento de la secuencia de aleatorizacin (fue realizada por el mismo investigador principal). Los estudios de Garbutt et al19 y Kristo et al17 presentaron una puntuacin 3, y se consideraron por tanto de buena calidad metodolgica.

Antibitico Eventos Total

Placebo/No intervencin Eventos Total Kristo

Kristo17

35

37

Wald20

28

28

Wald

Garbutt19

24

106

14

55

Garbutt

Total

31

169

23

120

Estimacin combinada 0 1 2 3 4 5 6

Estimacin combinada: RR: 0,9; IC 95%: 0,6 a 1,5 RR: riesgo relativo; IC 95%: intervalo de confianza del 95%

Figura 2

Recada-recurrencia. Metaanlisis utilizando un modelo de efectos jos.

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Antibitico Eventos Kristo17 Total Placebo/No intervencin Eventos Total

B. Guarch Ibez et al n

41

41

Kristo

Wald14

88

48

Wald

Wald20

12

28

28

Wald

Garbutt19

16

106

55

Garbutt

Total

34

263

12

172

Estimacin combinada 0 5 10 15 20 25

Modelo de efectos fijos RR: 2,01; IC 95%: 1,1 a 3,8 RR: riesgo relativo; IC 95%: intervalo de confianza del 95%

Figura 3

Efectos adversos. Metaanlisis utilizando un modelo de efectos jos.

En cuanto a la procedencia de la muestra, en los dos ECA de Wald et al14,20 los pacientes se reclutaron en consultas externas de un hospital. Los otros dos estudios se emplazaron en Atencin Primaria17,19 . Se observaron algunas diferencias en los criterios de inclusin de cada ECA. As, Wald et al en 198614 consideraron necesaria, adems de la clnica, la realizacin de una radiografa de senos paranasales patolgica, realizada por un radilogo que desconoca los datos clnicos. No se ofrecieron datos del nmero de radilogos que las interpretaron ni la concordancia entre los mismos. Por otra parte, el seguimiento posterior mediante radiografa fue incompleto, y no se mostraron los resultados segn el grupo de aleatorizacin. Kristo et al17 consideraron como criterio de inclusin una imagen ecogrca alterada en el momento de la sospecha diagnstica, en al menos un seno maxilar. Referente a la utilidad de la radiografa de senos paranasales como prueba complementaria en el diagnstico y seguimiento de la SA, se recomienda que el estudio radiolgico no se realice de forma rutinaria en la SA no complicada21,2426 . Es frecuente encontrar alteraciones de los senos paranasales en la radiografa simple o en la tomografa computerizada practicadas en nios sin evidencia n clnica de SA21,2731 . En cuanto al uso de la ecografa para el diagnstico de SA, las guas de prctica clnica consultadas no tienen en cuenta esta prueba diagnstica, y no pueden por tanto ofrecer datos de su utilidad real21,23 . En tres ECA14,17,20 el anlisis de los resultados se efectu por protocolo; excepto Garbutt et al19 , que realizaron un anlisis mediante intencin de tratar. Wald et al20 realizaron los dos tipos de anlisis. Los mismos autores, en su estudio de 198614 , excluyeron 28 pacientes post-aleatorizacin por

causa dudosamente justicada como fue el aislamiento de un cultivo farngeo positivo para estreptococo del grupo A. El elevado porcentaje de prdidas de dicho estudio (31,6%), la ausencia de anlisis multivariable para ajustar por potenciales variables de confusin, la presencia de un posible sesgo de nanciacin y la ausencia del clculo previo de tamao n de la muestra son aspectos a tener en cuenta a la hora de valorar este estudio, cuyos autores concluyeron que el tratamiento con ATB era ms ecaz que el placebo para conseguir la resolucin clnica de la enfermedad. Tambin se encontraron limitaciones en los ECA de Garbutt et al19 y Kristo et al17 : la medicin de la variable principal fue realizada por los padres en un estudio19 , y por acuerdo entre padres y mdico en otro17 . La valoracin del resultado slo por los padres podra implicar la presencia de un sesgo de mala clasicacin, que en cualquier caso afectara a ambos grupos de tratamiento por igual. El ECA realizado por Kristo et al17 era el nico que tena la potencia estadstica suciente para detectar diferencias estadsticamente signicativas en la medicin de la variable de resultado principal. Se debe destacar la importancia de las posologas utilizadas en cada ECA. En la tabla 1 se detallan las dosis de ATB utilizadas14,17,19,20 . A priori, podra atribuirse la ausencia de efecto del tratamiento ATB (respecto a placebo) por parte de Garbutt et al19 y de Kristo et al17 a la utilizacin de dosis bajas. Desde mediados de los aos n noventa, la resistencia de S. pneumoniae a la penicilina se ha incrementado21 . Tambin lo ha hecho la produccin de betalactamasas por parte de H. inuenzae y M. catarrhalis. Este fenmeno fue determinante para recomendar el aumento de las dosis de ATB (en concreto amoxicilina) para

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El papel de la antibioterapia en la sinusitis aguda: revisin sistemtica y metaanlisis el tratamiento de la otitis media aguda24 y, al compartir otitis y SA los mismos agentes etiolgicos, dicha recomendacin se extendi a esta ltima. Actualmente, la Academia Americana de Pediatra recomienda el empleo de amoxicilina y amoxicilina-clavulnico a dosis entre 80 y 90 mg/kg al da para evitar dichas resistencias14,21,24,32 . Tambin deende su empleo a dosis comprendidas entre 45 y 90 mg/kg, en algunas situaciones concretas: SA de severidad moderada o baja, nios que no acuden a la guardera o que no han sido tratados n con ATB en los noventa das precedentes24 . Los pacientes de los estudios de Garbutt et al19 y Kristo et al17 fueron reclutados entre 1997 y 2001. En aquellos aos n se consideraba que la resistencia a S. pneumoniae oscilaba entre un 15 y un 38%24 . De los neumococos resistentes, la mitad posea una resistencia intermedia, y la otra mitad, elevada. Por otra parte, el 50% de los H. inuenzae y el 100% de M. catarrhalis eran productores de betalactamasas24 . Por todo lo expuesto, parece ser que no todos los nios que n supuestamente tuvieran SA bacteriana poseeran un germen resistente y, por tanto, muchos (quiz la mayora) recibieron una dosis suciente. En el supuesto contrario, asumiendo que las dosis de ATB administradas fueran insucientes, se ha de resaltar el elevado porcentaje de curaciones obtenido en ambos estudios en el grupo tratado con ATB: 80% en el ECA de Garbutt et al21 y 78% en el de Kristo et al19 . Los resultados de esta revisin sistemtica deben interpretarse con cautela. Debern ser apoyados por nuevos ECAs en el futuro con tamaos de muestra ms amplios, con n potencia adecuada para demostrar un efecto clnicamente importante en la variable de resultado principal (curacinmejora). Estos nuevos ECAs deberan efectuarse con dosis de ATB sucientes, de acuerdo a las recomendaciones de las guas de prctica clnica actualmente vigentes21,23,24 . En esos futuros ECAs debera planicarse a priori un control de los posibles factores de confusin mediante las tcnicas estadsticas adecuadas. Sera interesante determinar tambin si el tratamiento ATB disminuye el nmero de das con sntomas, de forma similar a lo que sucede en la otitis media aguda33 . Una revisin sistemtica realizada en poblacin adulta constat una tendencia a la mejora con el uso de ATB cuando la variable de resultado principal era falta de curacin o mejora a los 7-15 das de seguimiento (RR: 0,66; IC 95%: 0,44 a 0,98)34 . Sin embargo, los propios autores de la revisin sealan la escasa importancia clnica de este resultado n ya que el porcentaje de curacin-mejora fue de 90% en los pacientes tratados con ATB y de 80% en los que recibieron placebo34 . Una limitacin adicional del presente estudio es que, a pesar de los esfuerzos realizados para intentar recuperar todos los ECA de inters, puede haberse dado el caso de que alguno no haya sido localizado, hecho no infrecuente al realizar una revisin sistemtica de la literatura35 . Respecto a la posibilidad de la presencia de un sesgo de publicacin, el pequeo nmero de ECA localizados impide n su estimacin. De todos modos, cabe recordar que este sesgo suele estar presente cuando se localizan ECA favorables a la intervencin de inters35 . De los resultados del presente estudio se concluye que el tratamiento con ATB (AM, AM + C y cefuroxima) a las dosis estudiadas no parece aportar benecio alguno en cuanto a la curacin/mejora medida entre los das 10 a 14 de tratamiento, respecto al placebo o ninguna

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intervencin. Asimismo, tampoco parece disminuir el porcentaje de recurrencias/recadas entre los tratados con ATB a estas dosis. S se constat un aumento de la incidencia de efectos adversos entre los nios que tomaron n ATB. Los resultados de la presente revisin sistemtica son de inters para la prctica clnica diaria, pues sugieren que, en nios con SA no complicada, el tratamiento exclusivamente n sintomtico es una opcin a tener en cuenta siempre que el seguimiento del paciente est asegurado, pudiendo de esta manera ahorrar tratamientos ATB innecesarios - o bien prescribindolos slo en casos de evolucin trpida -, disminuir los costes del manejo de la enfermedad y la yatrogenia teraputica.

Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.

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