Capítulo 17: Crioglobulinemia

Crioglobulinemia
M. Mínguez Vega, G. Panadero Tendero
Unidad de Reumatología. Hospital Clínico Universitario San Juan de Alicante

CONCEPTO edad, en casos de infección prolongada y en los que

sufren cirrosis. Puede haber predisposición genéti-
La crioglobulinemia (CG) se caracteriza por la pre- ca en relación con la presencia de HLA-B8 y DR3.
sencia en el suero de una o más proteínas, usual- Entre el 60% y el 90% de los pacientes con CG están
mente inmunoglobulinas, que precipitan a tempe- infectados por el VHC. La CGM es la manifestación
raturas menores de 37ºC y se disuelven de nuevo al extrahepática más frecuente de la hepatitis C.
calentarlo (crioglobulinas)(1). Empleamos los térmi-
nos de síndrome crioglobulinémico o vasculitis
crioglobulinémica cuando la presencia de crioglo- ETIOPATOGENIA
bulinas se asocia a estados clínicamente aparentes.
En función del tipo de inmunoglobulinas que De forma general, la producción patogénica de
constituyen el crioprecipitado, Brouet et al.(2) las crioglobulinas podría ser resultado de muchos fac-
clasificaron en: Tipo I (monoclonal aislada, IgG o tores, incluyendo(2):
IgM sin actividad FR), Tipo II (mixta, IgG policlonal • Una estimulación inmune crónica y /o linfoproli-
e IgM monoclonal con actividad FR) y Tipo III ferativa, resultando en una producción de altas
(mixta, IgG e IgM policlonales con actividad FR). Las concentraciones de crioglobulinas mono, oligo o
dos últimas se engloban bajo el término crioglobu- policlonales.
linemias mixtas (CGM), constituyen entre el 75 y el • Formación de inmunocomplejos que contienen
95% de todas ellas, y en su mayoría están relaciona- crioglobulinas y /o sus antígenos.
das con una infección crónica por el virus de la • Deficiente aclaramiento de los inmunocomplejos
hepatitis C. La más frecuente es la tipo II (62%), resultantes, cuya acumulación es causa de enfer-
seguida de la tipo III (32%) y de la tipo I (6%). medad.
Las CG se pueden clasificar, según la presencia En cada tipo de CG podemos observar un meca-
o no de enfermedad asociada, en esenciales o nismo patogénico predominante(4). Así, en las CG
secundarias. tipo I, que se suelen asociar a trastornos linfoproli-
Con frecuencia se observan sujetos asintomáti- ferativos (tabla 1), las manifestaciones clínicas son
cos portadores de crioglobulinas, o lo que es más secundarias en su mayoría a fenómenos de hiper-
raro, cuadros característicos de CGM sin lograr ais- viscosidad sanguínea y a la agregación y precipita-
lar las crioglobulinas en el suero. En cualquiera de ción de inmunoglobulinas que ocasionan fenóme-
estos casos se debe hacer un estudio y seguimien- nos vaso-oclusivos; por otra parte, en menor medi-
to exhaustivos, puesto que el cuadro clínico-analí- da son producidas por una leve vasculitis inflama-
tico completo puede desarrollarse tras varios años toria por depósito de inmunocomplejos.
de evolución. En cambio, las CGM generalmente se producen
en procesos inflamatorios crónicos, como conecti-
vopatías (lupus eritematoso sistémico, síndrome
EPIDEMIOLOGÍA de Sjögren, etc…), infecciones virales, como VHC, y
con menos frecuencia, en trastornos linfoprolifera-
La CGM tiene cierta predilección por las mujeres, tivos (tablas 2 y 3). Estos estados tienen en común
entre la quinta y sexta década de la vida. Su inciden- la hiperproliferación y/o hiperactivación de células
cia estimada es de 1 caso por 100.000 individuos / B que parecen predisponer a una expansión clonal
año y geográficamente tiene una mayor incidencia selectiva de células B productoras de crioglobuli-
en el sureste europeo(3). Se detectan crioglobulinas nas. Se producen depósitos subendoteliales de
en el 40%-50% de los pacientes con infección por el inmunocomplejos en la pared de los vasos de
virus de la hepatitis C (VHC), pero sólo un 2%-5% pequeño y mediano tamaño, iniciándose así, la res-
presentan manifestaciones clínicas. La CGM por puesta inflamatoria que origina el proceso vasculí-
VHC es más frecuente en los pacientes de mayor tico en muchos órganos(5, 6).

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Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Tabla 1: Asociaciones clínicas de la CG tipo I

La mayoría de las personas con CG permanecen asin- • Procesos linfo- o mielo- proliferativos
tomáticas. Cuando aparecen síntomas generalmente • Mieloma múltiple
se correlacionan con el tipo de CG establecido por • Macroglobulinemia de Waldeström
Brouet(2). • Leucemia linfoide crónica
En las CG Tipo I dominan los síntomas de la • Linfoma No Hodgkin
enfermedad hematológica de base y los secundarios • Enfermedad de cadenas pesadas
a la hiperviscosidad y/o trombosis. Así, las manifes- • Crioglobulinemia monoclonal esencial
taciones más frecuentes son el fenómeno de
Raynaud, úlceras isquémicas y gangrena distal, urti-
Tabla 2: Asociacianes clínicas de la CG tipo
caria inducida por el frío, lívedo reticularis, púrpura,
hemorragias retinianas, trastornos visuales, cefalea II, mixta monoclonal
y encefalopatía por afectación de la microcirculación • Trastornos linfoproliferativos
del sistema nervioso central, entre otros(7, 8). • Trastornos autoinmunes
En las CG mixtas se producen con más frecuencia • Síndrome de Sjögren
síntomas inespecíficos, como son artralgias, fatiga y • Hepatitis
mialgia, así como vasculitis cutánea y neuropatía • Leishmaniasis visceral
periférica(8, 9). La tríada de púrpura, debilidad y • Crioglobulinemia mixta esencial
artralgias es característica y recibe el nombre de trí-
ada de Meltzer.
periférica con relevancia clínica. Puede aparecer una
Manifestaciones cutáneas polineuropatía sensorial y/o motora, simétrica o asi-
La púrpura recurrente palpable es la manifestación métrica, así como mononeuritis múltiple. Suele ser
más frecuente y característica (aproximadamente progresiva a pesar del tratamiento. En la histología,
90% de pacientes). Se trata de brotes recurrentes de además de la degeneración axonal, pueden verse
tres a diez días de duración, de lesiones purpúricas alteraciones vasculares de vasculopatía crónica,
palpables, no pruriginosas, localizadas normal- oclusión isquémica o vasculitis franca. La afectación
mente en miembros inferiores. La histología carac- del sistema nervioso central en forma de vasculitis
terística es la de las vasculitis leucocitoclásticas. cerebral, coma o pseudotumor cerebri es más rara.
También pueden aparecer úlceras acompañando a
la púrpura, sobre todo localizadas en maleolos(7), Manifestaciones hepáticas
que pueden sobreinfectarse e incluso provocar Las encontramos hasta en un 60% de los pacientes.
osteomielitis y cuadros de sepsis. Menos frecuente Habitualmente consisten en una elevación de los
es la urticaria inducida por el frío, la aparición de niveles séricos de transaminasas. Hepatomegalia y
pápulas, pústulas o bullas hemorrágicas. La porfi- esplenomegalia se han detectado en un 70 y 50% de
ria cutánea tarda y el liquen plano pueden presen- los pacientes respectivamente. En un 47% se han
tarse en la hepatitis por virus C. observado cambios consistentes con hepatitis cró-
El fenómeno de Raynaud, la gangrena digital, la nica activa o persistente y cirrosis franca. El carci-
lívedo reticularis y la acrocianosis son manifesta- noma hepatocelular también es una complicación
ciones más comunes en la CG tipo I. posible de la hepatitis por virus C.

Manifestaciones musculoesqueléticas Manifestaciones renales

Las artralgias y mialgias son síntomas muy fre- La afectación renal suele ser tardía, consistente en
cuentes y precoces (75% de pacientes) siendo más una glomerulonefritis progresiva, con HTA, retino-
raras la artritis y miositis. Se presentan más patía hipertensiva, proteinuria, hematuria, cilin-
comúnmente en las CGM. El líquido sinovial es de dros hemáticos, piuria, síndrome nefrótico e insu-
características no inflamatorias y, en ocasiones, ficiencia renal terminal. El tipo histológico más fre-
contiene cristales de crioglobulinas. cuente es la glomerulonefritis membranoprolifera-
tiva difusa, seguida de la mesangial proliferativa, la
Manifestaciones neurológicas membranosa y la glomeruloesclerosis focal y seg-
La neuropatía afecta a un alto porcentaje (90%) de mentaria. La insuficiencia renal aguda, la acidosis
CGM, en contraste con la tipo I, pero tan sólo el tubular renal y la necrosis papilar son manifesta-
20% de los pacientes con CGM presenta neuropatía ciones más raras.

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 Capítulo 17: Crioglobulinemia

Tabla 3. Asociaciones clínicas de la CG tipo III, mixta policlonal

Infecciones Enfermedades autoinmunes

Lupus eritematoso sistémico

Artritis reumatoide
Virales
Poliarteritis nodosa
• Mononucleosis infecciosa
• Citomegalovirus Síndrome de Sjögren
• Hepatitis B, A y C
• Adenovirus Esclerodermia
• HIV
Polimiositis

Tirioiditis
Bacterianas
• Endocarditis bacteriana subaguda Enfermedad inflamatoria intestinal
• Lepra Fibrosis Pulmonar
• Nefritis aguda postestreptocócica
• Linfogranuloma venéreo Fibrosis Endomiocárdica
• Sífilis
• Enfermedad de Lyme Pénfigo vulgar
• Fiebre Q Síndrome de Behçet

Enfermedad de Kawasaki
Fúngicas
Sarcoidosis
• Coccidioidomicosis
Púrpura de Schönlein-Henoch

Parasitarias Enfermedades Hepáticas

• Kala-azar
Cirrosis de Laennec
• Toxoplasmosis
• Echinococcosis Cirrosis biliar
• Esplenomegalia Tropical
• Paludismo Hepatitis crónica
• Esquistosomiasis Enfermedades renales
• Tripanosomiasis
Glomerulonefritis proliferativa

Crioglobulinemia mixta esencial

Otras manifestaciones presentan hasta en un 30%. La fiebre de origen des-

Podemos observar vasculitis clínicamente signifi- conocido, las tiroiditis autoinmunes, hipotiroidis-
cativa en diferentes órganos internos, como refle- mos subclínicos y las infecciones bacterianas recu-
jan la hepatomegalia, alteraciones en las pruebas rrentes también constituyen manifestaciones posi-
de función hepática y el dolor abdominal recurren- bles de la enfermedad.
te debido a vasculitis mesentérica y, con menor fre-
cuencia, afectación cardíaca, del sistema nervioso
central y de la retina ocular. DATOS DE LABORATORIO
La alteración pulmonar afecta a la pequeña vía
aérea y al espacio intersticial, provocando cuadros Los pacientes con CG tipo I presentan alteraciones
de alveolitis fibrosante, bronquiolitis obliterante, de laboratorio secundarias a la enfermedad hema-
hemorragia, distrés respiratorio del adulto y vascu- tológica de base, tales como citopenias, hipercalce-
litis pulmonar. mia, hiperproteinemia, paraproteinemia monoclo-
Linfadenopatías se observan hasta en un 20% de nal e hiperviscosidad.
los casos. Sequedad ocular y oral, tumefacción bila- Los pacientes con CGM pueden presentar citope-
teral parotídea y síndrome de Sjögren franco se nias y las cifras de actividad del complemento hemo-

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Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

lítico se encuentran disminuidas en el 80% de casos, • Si existen alteraciones cutáneas, una biopsia de
así como los componentes C3 y C4, siendo en ocasio- la lesión.
nes el C4 indetectable. El factor reumatoide está muy • Si existe sospecha de afectación del sistema ner-
elevado(5) a diferencia de los anticuerpos anti-pépti- vioso periférico, se debe realizar un electromio-
do cíclico citrulinado que suelen estar ausentes(10). grama y una biopsia de nervio sural.
Pueden detectarse anticuerpos antinucleares
(ANA), anti-músculo liso, anti-mitocondriales, anti-
ENA y anti-GOR, estos últimos característicos de la CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
hepatitis autoinmune tipo I. O DE CLASIFICACIÓN
Para la determinación de crioglobulinas, las
muestras de sangre deben obtenerse con una jerin- En ausencia de un consenso claro sobre criterios
guilla precalentada a 37ºC, sin anticoagulantes para diagnósticos o de clasificación, el diagnóstico se
procesar suero y no plasma, a fin de evitar la preci- basa fundamentalmente en la demostración en
pitación de otras crioproteínas como el criofibrinó- suero de crioglobulinas asociado a signos y sínto-
geno. El transporte de la muestra, su coagulación mas clínicamente característicos. Así, parecen
durante 1-2 horas y la separación del suero median- generalmente aceptados los siguientes criterios
te centrifugación deben realizarse también a 37º C. de clasificación(13):
A continuación se incuba entre 0 y 4º durante un • La presencia de un criocrito persistentemente
período variable de 4 a 7 días. En las CG tipo I el pre- elevado, mayor de un 1% durante 3 a 6 meses.
cipitado frecuentemente se obtiene en las primeras • Signos clínicos de vasculitis crioglobulinémica
24 horas mientras que en las CGM la espera llega a o trombosis, y/o la constatación de crioglobu-
ser de entre 3 y 5 días. Un precipitado blanquecino linas en muestras obtenidas por biopsia.
en el fondo del tubo indica la presencia de crioglo-
bulinas. Cuando el tubo es recalentado a 37º el pre-
cipitado se redisuelve. La cuantificación de las crio- EXPLORACIONES SISTEMÁTICAS
globulinas se puede expresar en g/dl o en porcenta-
je del volumen del precipitado con respecto a la En todos los pacientes se aconseja realizar de forma
muestra de suero originario (criocrito). Para la rutinaria las siguientes exploraciones:
caracterización posterior del tipo de crioglobulinas • Analítica general: VSG, hemograma completo, bio-
podemos usar diferentes técnicas, siendo la inmu- química estándar, proteinograma, hormonas tiroi-
nofijación y el inmunoblotting o electroforesis bidi- deas, coagulación y estudio básico de orina.
reccional los métodos de elección(8, 11). • Serologías: VHB, VHC (si se detecta positividad de
Los niveles de crioglobulinas son mayores en los anticuerpos anti-VHC, completar estudio del
las CG tipo I (el 90% de los casos tienen niveles >1 VHC con la cuantificación del RNA-VHC y estudio
mg/ml y el 60% de los casos > 5 mg/ml). En las CG del genotipo del virus) y HIV.
tipo II, el 40% de los casos tienen niveles de crioglo- • Inmunología: Crioglobulinas (criotipo y tipo), FR y
bulinas entre 1 y 5 mg/ml y otro 40% > 5 mg/ml. En fracciones C3, C4 y CH50 del complemento. En
las CG tipo III el 80% de los pacientes tienen nive- caso de sospecha de enfermedad autoinmune sis-
les < 1 mg/ml y son casi inexistentes los casos con témica asociada se realizarán ANA, anti-DNA, anti-
niveles >5 mg/ml. Sm, anti-RNP, anti-Ro, anti-La, anticentrómero,
anti-Scl 70, anticoagulante lúpico, anticuerpos
anticardiolipina y ANCA.
PRUEBAS DE IMAGEN Y OTRAS • Si la sospecha es de trastorno inmunoproliferati-
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS vo asociado, realizar inmunoelectroforesis en
sangre y orina.
Para una correcta aproximación diagnóstica se reali- • Si están alteradas las hormonas tiroideas es preci-
zarán las pruebas en función del órgano implicado(12): so investigar la presencia de los anticuerpos anti-
• En caso de afectación hepática se debe realizar una tiroideos. Algunos autores aconsejan la monitori-
ecografía hepática y dependiendo de los hallazgos zación periódica de TSH para detección de enfer-
valoraremos la realización de una biopsia. medad tiroidea, dada su alta incidencia.
• En caso de alteración del sedimento de orina o de • Si existe sospecha de hepatitis autoinmune se
la creatinina sérica, es necesario el estudio de determinarán los autoanticuerpos específicos
orina de 24 horas, ecografía renal y, según los correspondientes (anti-músculo liso, anti-mito-
hallazgos, biopsia renal. condriales, anti-LKM y anti-GOR).

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 Capítulo 17: Crioglobulinemia

Tabla 4: Procesos con los que hay que esta- cada caso: así, se realizará ecografía y biopsia, si
blecer el diagnóstico diferencial de la CG fuera necesaria, en el caso de afectación hepática;
biopsia de las lesiones si existen signos de afectación
• Lupus eritematoso sistémico cutánea inflamatoria; orina de 24 horas, ecografía y,
• Síndrome antifosfolípido según los hallazgos, biopsia renal en caso de afecta-
• Poliarteritis nodosa ción renal con sedimento patológico; electromiogra-
• Poliangeítis microscópica ma y biopsia de nervio sural si existen datos clínicos
• Síndrome de Churg-Strauss de afectación del sistema nervioso periférico.
• Arteritis de células gigantes.
• Síndrome hemolítico-urémico
• Sarcoidosis DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• Glomerulonefritis aguda
• Síndrome de Goodpasture En la tabla 4 se recogen los procesos que sin asociar CG
• Hepatitis virales pueden tener presentaciones clínicas similares y con
• Cirrosis hepática los que se debe establecer el diagnóstico diferencial.
• Leucemia linfocítica crónica
• Linfoma no Hodgkin
• Mieloma múltiple PRONÓSTICO
• Macroglobulinemia de Waldeström
La presencia de CG no le confiere una significativa
morbilidad o un riesgo de mortalidad mayor o
• Radiografía de tórax en dos proyecciones. menor del producido por el proceso subyacente.
• Electrocardiograma. La CGM sigue un curso crónico con brotes recu-
• Ecografía abdominal y hepática. rrentes de púrpura o artralgias durante años o
• Estudio oftalmológico para descartar ojo seco y décadas, habitualmente sin claro desencadenante.
alteraciones retinianas. Se pueden desarrollar lesiones viscerales de severi-
• Capilaroscopia: Son muy frecuentes las alteracio- dad variable, aunque en general con escaso com-
nes consistentes en tortuosidad y agrandamiento promiso funcional. El pronóstico suele ser bueno.
apical, alteraciones de la orientación de los capila- La media de supervivencia es de aproximada-
res, acortamiento de los capilares y fenómenos de mente un 70% a los 10 años desde los primeros sín-
neoangiogénesis. Otras alteraciones son inespecí- tomas de la CGM, del 50% a los 10 años del diagnós-
ficas y menos frecuentes. tico, reduciéndose sensiblemente en mayores de
60 años y en varones(14).
En el caso de los pacientes con CGM asociada a
EXPLORACIONES VHC, los niveles bajos de ARN-VHC predicen una
SELECCIONADAS EN CADA PACIENTE respuesta favorable tras el tratamiento antiviral.
También parece que el genotipo del VHC que se
Además de las exploraciones comentadas, que asocia a la CGM es otro factor pronóstico, así el tipo
debemos realizar de forma sistemática en todos los 1b responde peor al tratamiento antiviral.
pacientes, según sea la enfermedad subyacente Algunas complicaciones de la CG predicen un
que sospechemos, solicitaremos las pruebas com- resultado sombrío como son:
plementarias para su estudio. Así, en el caso de • Fallo renal, debido a una glomerulonefritis cróni-
enfermedad autoinmune sistémica, realizaremos ca, es la causa de muerte de un tercio de los
las apropiadas según juicio clínico, mientras que si pacientes. El riesgo de desarrollarlo es mayor en
la sospecha es de enfermedad hematológica, debe- aquellos que tiene una hepatitis C asociada.
remos valorar la necesidad de realizar un TAC tóra- • Afectación vasculítica difusa.
co-abdominal, una biopsia ganglionar, un aspirado • Afectación cardíaca y cerebral.
y biopsia de médula ósea, y/o inmunoelectrofore- • Trastornos linfoproliferativos secundarios, habi-
sis en sangre y orina. Excepcionalmente, se puede tualmente se manifiestan en CG tipo II, 5-10 años
plantear la necesidad de estudios serológicos ante tras el diagnóstico. Los procesos malignos suelen
la sospecha de procesos infecciosos diferentes a ser linfomas no Hodgkin de células B. El pronós-
los habituales como causantes de CG. tico generalmente se relaciona con el estado de la
Por otro lado, las pruebas complementarias a rea- enfermedad subyacente o el desarrollo de com-
lizar vendrán definidas por el órgano implicado en plicaciones.

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Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

• Hepatitis crónica con cirrosis. CG como las artralgias, artritis y vasculitis cutá-
• Carcinoma hepatocelular. nea. La respuesta de la insuficiencia renal y de la
• Otras neoplasias sólidas como la de tiroides. polineuropatía sólo suele ser parcial. Las mani-
• Las complicaciones infecciosas y cuadros sépticos. festaciones cutáneas y los niveles de creatinina
suelen mejorar en varias semanas y las pareste-
sias derivadas de la neuropatía a lo largo de
CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO varios meses. Las recaídas de la enfermedad
hepática y de la CG son muy frecuentes al retirar
Se puede definir una respuesta completa al trata- el tratamiento.
miento como la desaparición de toda la sintoma- Además del tratamiento antiviral, en ausencia
tología vasculítica, la normalización de la hemo- de una clara evidencia de daño orgánico, ante sín-
globina, de la función renal y hepática, negativi- tomas leves, como son la púrpura, la debilidad,
zación de la viremia y la disminución del criocri- artralgias, mialgias y fenómeno de Raynaud, se
to a menos del 10% de los valores iniciales. En aconseja tratamiento conservador. Así, en prime-
cualquier caso, la insuficiencia renal crónica y la ra instancia se aconseja evitar temperaturas
neuropatía periférica no suelen responder de bajas, evitar bipedestaciones prolongadas y usar
forma completa al tratamiento. analgésicos o antiinflamatorios no esterioideos,
Respuestas parciales podrían ser consideradas estos últimos con precaución por la frecuente
aquellas en las que persiste alguna manifestación asociación con enfermedad hepática y renal cró-
clínica de la enfermedad y el criocrito persiste en nica. Las úlceras de miembros inferiores requie-
valores por encima del 10% de los iniciales. ren curas locales, analgésicos potentes y, en los
casos más graves, corticoides, inmunosupresores
e incluso realización de plasmaféresis. En sínto-
TRATAMIENTO mas en los que se sospeche un componente infla-
matorio leve o moderado podrían usarse dosis
En ausencia de unas guías terapéuticas basadas en bajas de corticoides (0.1-0.3 mg/kg/día), obser-
evidencias bien establecidas, el manejo va encamina- vando habitualmente una respuesta rápida y
do por un lado, al control de la enfermedad subya- mantenida.
cente, generalmente una hepatitis por virus C y, por
otro, al compromiso orgánico existente en cada caso. Enfermedad moderada a severa
En síntomas en los que existe evidencia patológica
A) Estrategias terapéuticas probada de riesgo funcional orgánico o trombosis, el
Enfermedad leve tratamiento con quimioterapia o inmunoterapia
El tratamiento antiviral combinado de Interferón dependerá del tipo de CG presente. La terapia antivi-
y Ribavirina es fundamental y de primera elec- ral concomitante se usará si existe evidencia de infec-
ción en el tratamiento de la hepatitis C activa aso- ción viral activa tratable y no está contraindicada.
ciada con CG (tabla 5). Se han descrito algunas
curaciones definitivas, aunque lo más común son Crioglobulinemias tipo I
las remisiones totales transitorias (60%-80% de La quimioterapia y/o radioterapia de las lesiones
los casos) y las remisiones parciales. Además de óseas es el tratamiento habitual para los trastornos
mejorar e incluso inactivar la enfermedad hepáti- hematológicos malignos subyacentes.
ca, el tratamiento antiviral se ha mostrado útil en En el caso de no estar relacionada con enferme-
casi todas las manifestaciones moderadas de la dad maligna, se aconseja corticoesteroides orales

Tabla 5. Tratamiento de la CG asociada a VHC, según la severidad de la enfermedad

Enf. Leve Enf. Moderada Riesgo Vital

Plasmaféresis
Terapia de Interferón  Ciclofosfamida en bolus
+ Ciclofosfamida en bolus
inducción + Corticoesteroides + Corticoesteroides
+ Corticoesteroides en
(6 primeros meses) (<0.5 mg/kg/d) (0.5-1.0 mg/kg/d)
bolus ( 0.5-1.0g/d x 3 días)

Terapia de manteni- Interferón  Interferón  Interferón 

miento (6-12 meses) + Ribavirina + Ribavirina + Ribavirina

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 Capítulo 17: Crioglobulinemia

equivalentes a 1-2 mg/kg/día de prednisona(16), estrategia más adecuada. Durante las fases asinto-
para un rápido control del proceso inflamatorio, así máticas de la enfermedad los pacientes habitual-
como bolus endovenosos de ciclofosfamida, 0.5- mente no precisan ningún tratamiento, incluso con
1.0 g/m2, cada tres o seis semanas o bien dosis ora- persistencia de niveles elevados de criocito(26).
les de 2 mg/kg/día a largo plazo(17, 18, 19). La inmunosupresión intensa prolongada debe
ser evitada si es posible, ya que podría presentar, al
Crioglobulinemias tipo II-III menos teóricamente, los siguientes problemas: a)
El manejo de las alteraciones moderadas a severas el posible incremento de la replicación viral, el cual
se basa en el tratamiento corticoideo en dosis altas podría acelerar el desarrollo de hepatitis crónica,
asociado a inmunosupresores, como azatioprina, cirrosis y cáncer hepático y b) la exacerbación de
ciclofosfamida o clorambucil. En ocasiones tam- linfomas no-Hodgkin de bajo grado.
bién se puede requerir plasmaféresis. La infección Una importante aproximación terapéutica es el
concomitante de VHC siempre requiere la combina- uso de inmunosupresores, principalmente anti-
ción con terapia antiviral. CD20, capaces de reducir la proliferación de linfoci-
En el caso de la afectación cutánea severa, con tos B, que representa la principal vía patogénica de
aparición de necrosis o ulceraciones, la dosis de la enfermedad. Existen pequeñas series de pacientes
corticoides debemos elevarla a 1 mg/kg/día. En que han sido tratados con Rituximab, en su mayoría
caso de no obtener respuesta se valorará la adición pacientes que no han respondido a la combinación
de un citostático(8) o de plasmaféresis. de interferón alfa y ribavirina o a citotóxicos como la
Dosis altas de prednisona (0.5-1.5 mg/kg/día) ciclofosfamida(26, 27, 28). La pauta más utilizada ha
también se usan para el manejo de complicaciones sido la de 375 mg/m2 en infusión endovenosa sema-
severas como son la afectación renal, el abdomen nal, durante 4 semanas consecutivas. Algunos auto-
agudo, neuropatía periférica, afección del sistema res han administrado otras dos dosis adicionales,
nervioso central y serositis, disminuyendo a la una al mes de la cuarta infusión y otra a los dos
dosis mínima tan pronto como la situación clínica meses. Los resultados clínicos parecen prometedo-
lo permita(20). res (80% de buenas respuestas), pero en algunos
casos se ha observado un incremento muy significa-
Enfermedad severa tivo de la viremia que nos debe hacer valorar con
Podemos considerar afectación severa la derivada cautela los resultados. Sin duda, son necesarios más
del síndrome de hiperviscosidad o vasculitis, en el estudios antes de poder hacer una recomendación
caso de CG tipo I y, en la CGM, la amenaza funcio- generalizada del uso de éste fármaco, pero en casos
nal orgánica vasculítica, manifestada con fallo resistentes a otros tratamientos podría ser conside-
renal progresivo, isquemia digital severa u otras rado. En algún caso aislado ha hecho remitir un lin-
isquemias distales, la neuropatía periférica grave o foma no-Hodgkin asociado, por lo que es una buena
progresiva y la vasculitis cerebral, cardíaca, pulmo- opción a considerar cuando aparezca esta complica-
nar o del tracto gastrointestinal. ción. También ha demostrado su eficacia y seguri-
El tratamiento de estas situaciones requiere aso- dad tanto en glomerulonefritis asociadas a CGM tipo
ciar plasmaféresis a las terapias antes mencionadas II, posiblemente como primera línea terapéutica(29),
para asegurar una rápida reducción de los niveles como en los pacientes trasplantados renales que
de crioglobulinas. desarrollan una CGM tipo III(30).
En el caso de las CGM la pauta de tratamiento El infliximab y la fludarabina han sido eficaces
más empleada es la plasmaféresis(21) junto con en algún caso aislado de enfermedad refractaria a
esteroides (1000 mg/día intravenosos de metil- otros tratamientos(31).
prednisolona durante tres días consecutivos, segui- Las inmunoglobulinas endovenosas también
do de prednisona oral) y ciclofosfamida en pulsos han sido utilizadas en casos anecdóticos y, en oca-
intravenosos para prevenir la nueva formación de siones, han inducido un aumento notable del crio-
anticuerpos(22, 23, 24, 25). crito y una exacerbación de la vasculitis sistémica.
En los casos con infección VHC concomitante es
controvertida la conveniencia de administrar la B) Modalidades terapéuticas
terapia antiviral desde el inicio, pues las alteracio- Plasmaféresis
nes autoinmunes asociadas y los fenómenos de Es un procedimiento que permite separar el plasma
vasculitis podrían exacerbarse. En la actualidad se de los componentes celulares de la sangre, logran-
considera que una terapia secuencial o combinada do una rápida reducción de los niveles de anticuer-
antiviral-inmunosupresora puede representar la pos circulantes, inmunocomplejos y sustancias

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Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

tóxicas. Sus indicaciones en la CG son controverti- Son contraindicaciones del tratamiento antivi-
das, pero suele emplearse en la afección renal ral la depresión mayor difícil de controlar, los
grave, en casos de neuropatía periférica grave o pacientes receptores de trasplante renal, la hepa-
progresiva y en las úlceras de los miembros inferio- titis autoinmune u otras condiciones que se pue-
res. Normalmente no se emplea en monoterapia dan exacerbar por la terapia antiviral combinada,
pues se producen recaídas al suspenderla(32). El el hipertiroidismo intratable, el embarazo o la
procedimiento estándar incluye el recambio de 1- imposibilidad de control de natalidad, enferme-
1,5 volúmenes plasmáticos (40-60 ml/kg) en cada dades intercurrentes severas mal controladas,
sesión, que se repetirán tres veces por semana, como hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca
durante las tres primeras semanas o hasta la reso- o diabetes.
lución del estado de amenaza vital. Luego, se con-
tinúa con dos sesiones a la semana durante dos o Interferón alfa
tres semanas más, seguido de una sesión cada 7 a Ha sido uno de los fármacos más utilizados en las
10 días hasta la desaparición de los síntomas clíni- CGM asociadas a VHC. Se recomienda una dosis
cos o la obtención del resultado clínico deseado. de 3 millones de unidades subcutáneas, 3 veces
Algunos pacientes requieren tratamiento muy pro- por semana, durante un mínimo de 12 meses.
longado para evitar las recaídas. El volumen debe Debe asociarse, si no hay contraindicación, con
ser sustituido por albúmina, sola o con salino, y ribavirina. En la actualidad se emplea el interfe-
plasma fresco congelado, para prevenir una deple- rón pegilado, más cómodo y eficaz. En España, en
ción de volumen marcada. Debe tomarse la precau- la actualidad, existen dos marcas registradas de
ción de precalentar los fluidos administrados y el interferón pegilado, Pegasys (Roche) jeringas pre-
circuito extracorpóreo, ya que se han descrito com- cargadas de 135 y 180 mcg y Pegintron (Schering
plicaciones severas como el fallo renal agudo por Pl) viales y jeringas precargadas de 50, 80, 100,
precipitación de crioglobulinas. 120 y 150 mcg.
Entre sus posibles complicaciones destacan las Las lesiones purpúricas y las alteraciones de
náuseas, vómitos, síncope, arritmias, reacciones la función hepática tienden a responder rápida-
alérgicas, tromboembolismo pulmonar, y las deri- mente con el tratamiento antiviral, mientras que
vadas de la sobrecarga de volumen. la neuropatía lo hace más lentamente, seguido de
la nefropatía. Si no se obtiene repuesta después
Terapia antiviral de 3-4 semanas, es raro que pueda ocurrir(39, 40).
En las CGM asociadas al VHC siempre se debe inten- Las respuestas positivas de la viremia y de la
tar erradicar el virus. La base del tratamiento ha CGM sobrepasan el 70% de los casos, pero las
sido el interferón (IFN) alfa(33, 34) que inhibe la recaídas al abandonar el tratamiento son casi la
replicación vírica. Actualmente se utiliza la asocia- regla. Se han descrito casos aislados de exacerba-
ción de IFN alfa o IFN pegilado con ribavirina, con ciones graves de la polineuropatía y de la vascu-
lo que se logra alcanzar antes la remisión, siendo litis sistémica tras la utilización de interferón,
mayor el porcentaje de respondedores y el período por lo cual se debe estar atento ante esta posibi-
libre de síntomas tras suspender el tratamiento(35, lidad. El interferón pegilado tiene un 15%-20% de
36, 37, 38). Dicha combinación es, en general, bien mayor eficacia que el interferón no pegilado,
tolerada. En caso de recurrencias, puede emplearse sobre todo cuando se asocia con ribavirina.
otro curso, habitualmente con buena respuesta. Durante las primeras semanas de tratamiento
El tratamiento antiviral en la hepatitis C es el paciente puede sufrir un cuadro pseudogripal
aceptado ampliamente en las personas con enfer- con artromialgias, fiebre y alteración del estado
medad activa mayores de 18 años, cuando los general. También es frecuente la aparición de leu-
valores de ALT están alterados, ante el hallazgo copenia y trombopenia, que obligarían a reducir
de fibrosis en la biopsia hepática, cuando la la dosis de interferón. Más raramente pueden
enfermedad hepática se halla compensada (bili- aparecer problemas de depresión o ansiedad,
rrubina < 1,5 gr/dl, INR < 1,5, albúmina > 3,4 trastornos del sueño, enfermedad tiroidea
gr/dl, plaquetas > 75.000/mm3, ausencia de ence- autoinmune, alopecia o cuadros de lupus-like.
falopatía hepática y de ascitis), existencia de valo-
res hematológicos aceptables (Hb > 12 gr, neutró- Ribavirina
filos >1.500/mm3) y una creatinina < 1,5 mg/dl. Se trata de un fármaco análogo sintético de la gua-
No obstante, también se emplea en casos indivi- nosina, que presenta actividad in vitro contra
dualizados que no cumplen estos requisitos. numerosos virus ARN y ADN.

308
 Capítulo 17: Crioglobulinemia

Cada vez más estudios avalan la mayor efica- y hasta 6 meses después de finalizarlo, pero esto
cia del tratamiento combinado de interferón alfa no parece razonable si se toman medidas de anti-
y ribavirina(41) que el tratamiento sólo con inter- concepción adecuadas.
ferón, en pacientes con VHC. Dicho tratamiento
combinado deberá llevarse a cabo al menos
durante 12 meses. CONTROLES PERIÓDICOS
La dosis recomendada de ribavirina es, en com-
binación con interferón, de 400 mg por la mañana, En pacientes con CG sintomática deberemos rea-
y 600 mg por la noche, en cápsulas orales, en lizar un seguimiento analítico, que al inicio del
pacientes con peso ≤75 kg, y de 600 mg cada 12 tratamiento será mensual, con analítica general y
horas, si >75 kg(42). sedimento urinario. Una vez controlado el cuadro
Si la titulación de HCV-RNA es indetectable a o se suspenda el tratamiento, y en pacientes con
los seis meses, la duración del tratamiento será CGM asintomática se realizará semestralmente
de un año. una analítica ordinaria con inmunología básica
En el caso de pacientes que presentan recidiva (crioglobulinas, factor reumatoide y complemen-
tras tratamiento con interferón en monoterapia, la to) y sedimento urinario.
duración de la terapia combinada será de 24 sema- En pacientes con infección por VHC que sigan
nas para los genotipos 2 y 3 y de 48 semanas para terapia antiviral además de las pruebas rutinarias
los genotipos 1 y 4. comentadas en el apartado anterior, debemos
La ribavirina, en general, no se recomienda en vigilar la evolución del enfermo hacia una hepati-
pacientes con alteración severa de la función renal tis crónica activa, cirrosis o a hepatocarcinoma,
(Cl creatinina < 50 ml/minuto), pues se excreta por mediante controles anuales de analítica y ecogra-
vía urinaria y no es dializable(29). En algunos fía, y si existen dudas con dichas pruebas, puede
pacientes con insuficiencia renal (Cl creatinina ser necesaria una punción-biopsia hepática o rea-
entre 10 y 65 ml/minuto) ha sido empleada con lización de fibro-scan.
éxito monitorizando sus niveles plasmáticos para A todos los pacientes con CGM se aconseja con-
evitar la sobredosificación (niveles óptimos entre trolar periódicamente la posible aparición de un
10 y 15 micromoles/litro). Las dosis medias de proceso linfoproliferativo; para ello en la anamne-
ribavirina variaron en estos casos entre 200 y 800 sis se recogerá la presencia de un posible síndrome
mg/día. La anemia derivada de la utilización del constitucional, se buscaran adenopatías en la
fármaco fue manejada con dosis bajas de hierro y exploración física y se determinará LDH en los aná-
eritropoyetina (4.000 - 20.000 U/semana). lisis de control. Ante la sospecha de síndrome lin-
Los efectos adversos más frecuentes de la riba- foproliferativo se realizará TAC tóraco-abdominal,
virina son: prurito, rash cutáneo, insomnio y ane- biopsia ganglionar, aspirado y biopsia de médula
mia hemolítica reversible, que aparece en el primer ósea e inmunoelectroforesis en sangre y orina(8).
mes de tratamiento y que con frecuencia obliga a
disminuir la dosis.
No existe consenso sobre los intervalos óptimos MANEJO EN EL EMBARAZO
de las pruebas de laboratorio rutinarias en el segui-
miento de la terapia antiviral combinada, si bien La crioglobulinemia puede tener consecuencias
aconsejamos la siguiente: para la madre, el feto o el recién nacido, como pue-
• Pretratamiento: hemograma, coagulación, bioquí- den ser un empeoramiento de la glomerulonefritis
mica hepática, hormonas tiroideas, titulación crioglobulinémica durante el embarazo, o la apari-
HCV-RNA por reacción en cadena de polimerasa y ción de lesiones cutáneas en el recién nacido a tem-
genotipo del virus C. peratura ambiente, por la circulación transplacen-
• Semana 2, 4 y después mensualmente: hemogra- taria de inmunoglobulinas(43, 44, 45).
ma, y bioquímica hepática. Determinación de la Se recomienda calentar cualquier líquido usado
TSH en la semana 8 de tratamiento. por vía endovenosa a 37 ºC, cuidando la temperatu-
• HCV-RNA en el mes 3, 6 y 12. ra ambiental, y calentar el neonato en incubadora.
• Test de embarazo: En mujeres de edad fértil, antes Aunque la plasmaféresis se ha utilizado en
de comenzar el tratamiento. Se debe recomendar embarazadas con otros problemas inmunes, su
un método anticonceptivo eficaz (anovulatorios o valor en la CGM es incierto, no así en la tipo I
DIU). Algunos autores recomiendan test de emba- donde estaría indicada para tratar el síndrome de
razo mensualmente mientras dure el tratamiento hiperviscosidad(46).

309
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

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