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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
QUINTO SEMESTRE CICLO I
AÑO LECTIVO 2018 – 2019

ASIGNATURA: ANATOMIA PATOLOGICA

TEMA: “BASES MOLECULARES

DEL CANCER, ONCOGENESIS Y
CANCER”
ESTUDIANTES:
 Luis Freire Matute
 Evelyn Gonzaga Gutiérrez
 Solange Loza Vera
 Kevin Lozano Troncoso
 Lorena Mejía Moran

DOCENTE: Dra. Patricia Rodas.

GRUPO: 8
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
Se podría afirmar que la abundante bibliografía sobre las bases moleculares del cáncer ha
superado, incluso, el crecimiento de los tumores más malignos. Es fácil que investigadores y
estudiantes se pierdan en este bosque creciente de información. Por tanto, a continuación, se
revisan algunos de los principios fundamentales como punto de partida para una
consideración más detallada de las bases genéticas del cáncer.

 Como ya se ha comentado, en el corazón de la carcínogenia yace el daño genético no

mortal. Este daño genético (o mutación) puede adquirirse por la acción de agentes
ambientales, como productos químicos, radiaciones o virus, o heredarse en la línea
germinal. La hipótesis genética del cáncer implica que una masa tumoral es
consecuencia de la expansión clonal de una única célula progenitora que ha sufrido un
daño genético (es decir, los tumores son monoclonales). Estas expectativas se han
observado en todos los tumores cuya secuencia genómica ha sido analizada
sistemáticamente.
 Las principales dianas de las lesiones genéticas son cuatro clases distintas de genes
reguladores normales —protooncogenes (promoción del crecimiento), genes
supresores tumorales (inhibición del crecimiento), genes de regulación de la muerte
celular programada (apoptosis) y genes relacionados con la reparación del ADN-. Tal
como se describe a continuación, y en términos de crecimiento y supervivencia, las
alteraciones genéticas de las células tumorales, en conjunto, les confieren ciertas
ventajas sobre las células no tumorales.
 Los oncogenes son genes que inducen la aparición de un fenotipo transformado
cuando se expresan en las células. En la historia de la oncología supuso un gran avance
descubrir que la mayoría de los oncogenes están mutados o muestran una
sobreexpresión de versiones de genes celulares normales, que se denominan
protooncogenes. La mayoría de los oncogenes conocidos codifican factores de
transcripción, proteínas reguladoras del crecimiento o proteínas que participan en la
supervivencia de la célula, así como en las interacciones célula-célula y célula-matriz.
Se consideran dominantes porque la mutación de un único alelo puede inducir la
transformación celular.
 Los genes supresores tumorales son genes que suelen impedir el crecimiento
descontrolado. Si mutan o desaparecen de la célula, permiten el desarrollo del
fenotipo transformado. Normalmente, ambos alelos de los genes supresores
tumorales deben estar dañados para que se produzca la transformación. No obstante,
en un trabajo reciente se ha demostrado claramente que, en algunos casos, la pérdida
de un único alelo de un gen supresor tumoral puede favorecer la transformación
(haploinsuficiencia).
 A efectos prácticos, los genes supresores tumorales se clasifican en dos grupos,
«gobernadores» y «guardianes». Los «gobernadores» son los genes supresores
tumorales clásicos, como RB, en los que la mutación provoca la transformación al
eliminar un freno importante de la proliferación celular. Por su parte, los genes
«guardianes» son los responsables de la detección del daño del genoma. Algunos de
esos genes inician y coordinan una compleja «respuesta de control del daño» que
provoca el cese de la proliferación o, cuando el daño es demasiado grande como para
ser reparado, induce la apoptosis. En este grupo, el gen TP53, el denominado
«guardián del genoma», es un prototipo de gen supresor tumoral. Otros genes
guardianes participan directamente en el reconocimiento y la reparación de algunos
tipos específicos de daños del ADN. Se trata de genes que han mutado en los
síndromes autosómicos recesivos de reparación del ADN. La mutación de TP53 o de
otros detectores de daños del genoma no provocan directamente la transformación
de las células: la pérdida de la función de guardián no afecta directamente a la
proliferación celular o a la apoptosis, sino que permite y acelera la adquisición de
mutaciones en los oncogenes y genes supresores tumorales que, finalmente,
provocará el desarrollo de un cáncer. Este incremento de la tasa de mutaciones a
menudo se conoce como fenotipo mutador.
 Los genes que regulan la apoptosis y la reparación del ADN pueden actuar como
protooncogenes (la pérdida de una copia es suficiente) o como genes supresores
tumorales (con la pérdida de ambas copias).
ONCOGENES
Los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas se
llaman oncogenes. Estos se crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan
por la capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de señales promotoras del
crecimiento normal

Propiedades Funcionales de oncogenes

Históricamente, los eventos de transformación en el cáncer se han definido como eventos de
iniciación (que contribuye a las primeras etapas de transición o la progresión neoplásica).
Los Oncogenes codifican proteínas que participan en el control de la proliferación de células,
la apoptosis, o ambos. Ellos pueden ser activados por alteraciones estructurales que resultan de
la mutación o fusión de genes, por yuxtaposición a elementos potenciadores, o por
amplificación.
Las translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como eventos iniciales o durante la progresión
tumoral, mientras que la amplificación por lo general ocurre durante la progresión.
Los productos de los oncogenes pueden clasificarse en seis grandes grupos: los factores de
transcripción, remodeladores de la cromatina, factores de crecimiento, los receptores de
factores de crecimiento, transductores de señales, y reguladores de la apoptosis

Factores de Transcripción
Los factores de transcripción son a menudo miembros de familias multigénicas que comparten
dominios estructurales comunes. Para actuar, muchos factores de transcripción requieren la
interacción con otras proteínas. En algunos tumores, por ejemplo, la proteína de transcripción
fosfodimeriza con el factor de transcripción Jun al formar el factor de transcripción AP1, y este
complejo aumenta la expresión de varios genes.

Translocaciones cromosómicas
A menudo se activan genes del factor de transcripción por ejemplo en cáncer linfoide y, a veces
lo hace en tumores sólidos (por ejemplo, de próstata.) En ciertos sarcomas, las translocaciones
cromosómicas que resultan en proteínas fusionadas se producen consistentemente; en el
sarcoma de Ewing, por ejemplo, el gen de EWS se fusiona con uno de una serie de genes
asociados, lo que resulta en la transcripción aberrante de la actividad de las proteínas
fusionadas. La proteína EWS es una molécula de unión al ARN con un dominio que, cuando se
fusiona a un dominio de unión a ADN , puede estimular considerablemente la transcripción de
genes. Los carcinomas de próstata llevan a la translocación del Gen TMPR552 que activan
a ERG1 o ETV1. Estos genes son miembros de la familia de reguladores de la transcripción,
que pueden activar o reprimir genes implicados en la proliferación celular, diferenciación y
apoptosis. La fusión de TMPR552, que tiene el promotor sensible a los andrógenos, con un gen
relacionado con ETS, crea una proteína de fusión que aumenta la proliferación y inhibe la
apoptosis de células en la glándula de la próstata, facilitando de este modo su transformación
en células cancerígenas.

Remodeladores de cromatina
Las modificaciones en el grado de compactación de la cromatina juegan un papel crítico en el
control de la expresión del gen, la replicación y la reparación del cromosoma. Existen dos tipos
de enzimas que remodelan la cromatina:
  Enzima dependiente de ATP: Que se mueven a las posiciones de los nucleosomas, las
subunidades de repetición de las histonas en la cromatina alrededor del cual ADN
helicasa.
 Enzimas que modifican la N-terminal de las colas de las histonas.

Factores de crecimiento
La activación constitutiva de un gen del factor de crecimiento puede contribuir a la
transformación maligna. El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PGDF) consiste en
cadenas α y β y se libera de las plaquetas durante la coagulación. Se puede inducir la
proliferación de diferentes tipos de células y estimular los fibroblastos para participar en la
cicatrización de heridas. El oncogén sis del Virus del Sarcoma de simio es estructuralmente
similar al gen para la cadena β de PDGF. La sobreexpresión de PDGF induce la transformación
in vitro de los fibroblastos que contienen receptores de PDGF; lo que hace le permite no influir
en los fibroblastos que carecen de estos receptores.

Reguladores de la apoptosis
El gen BCL2, que está implicado en la iniciación de casi todos los linfomas foliculares y
algunos linfomas difusos de células B codifica una proteína citoplasmática que se localiza en
las mitocondrias y aumenta la supervivencia celular mediante la inhibición de la apoptosis. La
BCL2 también es importante en el cáncer de pulmón y leucemia. La familia BCL2 miembros
BCL-XL y BCL2 inhiben la apoptosis y son regulados hasta en muchos tipos de cáncer.

ACTIVACIÓN DE ONCOGENES
La activación de oncogenes por reordenamientos cromosómicos, mutaciones, y la
amplificación del gen confiere una ventaja de crecimiento o aumento de la supervivencia de
células portadoras de tales alteraciones. Los tres mecanismos causan ya sea una alteración en
la estructura del oncogén o un aumento en la desregulación de su expresión.

 Reordenamientos cromosómico
La inversion y la translocacion cromosómica son anomalías citogenéticas frecuentes en
las células cancerosas. En cánceres hematopoyéticos y tumores sólidos, las
translocaciones e inversiones aumentan o desregular la transcripción del oncogén.

 Mutaciones
Cuando un oncogén se activa por mutación, la estructura de la proteína codificada se
cambia de manera que aumenta su actividad transformadora. Los oncogenes RAS
(KRAS, HRAS, y ANR), que codifican proteínas con nucleótido de guanosina
tienen actividad de unión y la guanosina intrínseca tiene actividad trifosfatasa. La
mutación de oncogenes en la familia RAS se ha asociado con la exposición al medio
ambiente expuesto a carcinógenos. Las mutaciones de KRAS son común en los
carcinomas de pulmón, colon, y páncreas, mientras que las mutaciones se producen de
NRAS principalmente en la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico.

 Amplificación de genes

Un ejemplo de amplificación del gen, que generalmente se produce durante la progresión

tumoral, es la amplificación del gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) en la leucemia
linfoblástica aguda resistente a metotrexato. La amplificación de DHFR se acompaña por
alteraciones citogenéticas que reflejan la amplificación de oncogenes.
 ALTERACIONES DE LAS TIROSINA CINASAS NO ASOCIADAS A
RECEPTORES
Las mutaciones que confieren actividad oncógena se describen en varias tirosina cinasas, nos
asociadas a recetores, que se ubican normalmente en el citoplasma o en el núcleo. Estas
mutaciones adoptan, en muchos casos, la forma de translocaciones o reordenamientos
cromosómicos que generan genes de fusión; estos genes codifican tirosina cinasas con actividad
constitucional. A pesar de su ubicación fuera de la membrana, la mayoría de estas oncoproteínas
activan también las mismas vías señalizadoras que los recetores de tirosina cinasa.
Un ejemplo de este mecanismo oncógeno es el de la tirosina cinasa ABL. En la leucemia
mieloide crónica (LMC) y en algunas leucemias linfoblásticas agudas, el gen ABL se transloca
desde su localización habitual en el cromosoma 9 hasta el cromosoma 22, donde se fusiona con
el gen BCR.
El gen quimérico resultante codifica una tirosina cinasa BCR-ABL oncógena y
constitucionalmente activa. La contribución más importante del elemento BCR es que fomenta
la autoasociación de BCR-ABL, que parece suficiente para desencadenar la actividad tirosina
cinasa de ABL.
Se trata de un mecanismo recurrente en el cáncer, dado que numerosas tirosina cinasas
oncógenas diferentes están compuestas por proteínas de fusión, en las que el elemento no
tirosina cinasa promueve la autoasociación.
En otros casos, la tirosina cinasas no asociadas a receptores son activadas por mutaciones
puntuales que anulan la función de los dominios reguladores negativos que normalmente
mantienen controlada la actividad enzimática. La tirosina cinasa JAK2, no asociada a recetores,
constituye un ejemplo de este tipo de mutación.
La JAK2 interviene en las vías señalizadoras JAK/STAT, que traduce las señales mitógenas del
factor de crecimiento y de los receptores citocínicos que carecen de actividad de tirosina cinasa.
Algunos síndromes mieloproliferativos, en particular la policitemia vera, la trombocitosis
esencial y la mielofibrosis primaria, se asocian de forma especial a mutaciones puntuales
activadoras de JAK2 que alivian la dependencia normal de los progenitores hematopoyéticos
con relación a factores de crecimiento, como la eritropoyetina.

FACTOR DE TRANSCRICIÓN
Los factores de transcripción de este grupo abarcan los productos de los protooncogenes MYC,
MYB, JUN, FOS y REL. De todos ellos, el que más veces participa en tumores humanos es
MYC.

ONCOGÉN MYC
El protooncogén MYC es expresado prácticamente por todas las células eucariotas y pertenece
a los genes de respuesta precoz inmediata, que son inducidos de forma rápida y pasajera por la
señalización RAS/MAPK después de la estimulación de las células quiescentes por factores de
crecimiento.
En condiciones normales, las concentraciones de la proteína MYC se encuentran estrechamente
reguladas a través de la transcripción, traducción y estabilidad de la proteína, y prácticamente
todas las vías que regulan el crecimiento convergen en MYC a través de uno o más de estos
mecanismos.
No se conoce bien como MYC fomenta el crecimiento normal y neoplásico de la célula, pero
en multitud de estudios se ha comprobado que MYC posee actividades muy diversas, algunas
de las cuales contribuyen no solo a desregular el crecimiento celular, sino también a otros rasgos
característicos del cáncer.

• MYC activa la expresión de muchos genes que contribuyen al crecimiento celular

• MYC regula al alza la expresión de la telomerasa
• MYC es uno de los numerosos factores de transcripción que actúan de forma conjunta
para reprogramar las células somáticas hacia células madre pluripotentes.
Además de las translocaciones de MYC en el linfoma de Burkitt y en un subgrupo de otros
tumores de los linfomas B y T, MYC se encuentran amplificado en ciertos carcinomas de mama,
colon, pulmón y muchos otros. Los genes NMYC y LMYC, funcionalmente idénticos, también
están amplificados en los neuroblastomas y en los carcinomas microcíticos de pulmón,
respectivamente.

CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS

La progresión de la célula a través del ciclo esta orquestada por cinasas dependientes de ciclinas
(CDK), que se activan por unión a las ciclinas, así denominadas por la naturaleza cíclica de su
producción y degradación. Los complejos CDK-ciclina fosforilan proteína diana cruciales que
conducen las células a través del ciclo celular.
Así como las ciclinas excitan las CDK, los inhibidores de CDK (CDKI), de los que se conocen
muchos, silencian las CDK y ejercen un control negativo sobre el ciclo celular.
Existen dos puntos principales de regulación del ciclo celular, uno en la transición G1/S y otro
en la transición G2/M; cada uno de ellos esta rigurosamente regulado por el equilibrio entre los
factores que fomentan el crecimiento y los que lo suprimen, así como por sensores del daño del
ADN.

Las principales mutaciones asociadas al cáncer que afectan al punto de regulación G1/S se
agrupan, a grandes rasgos, en dos categorías:

 Mutaciones con ganancia de la función de los genes de la ciclina D y CDK4,

oncogenes que fomentan la progresión G1/S.

- Existen tres genes de la ciclina D, D1, D2 y D, con una función intercambiable y

que, a menudo, experimentan una regulación anómala por mutaciones adquiridas en
el cáncer, entre ellas translocaciones cromosómicas de tumores linfáticos y
amplificación génica en una serie de tumores sólidos.

 Mutaciones con pérdida de la función de los genes supresores de tumores que

inhiben la progresión G1/S

- Los CDKI, que inhiben los complejos ciclina D/CDK, con frecuencia están mutados
o silenciados de algún otro modo en muchas neoplasias malignas humanas.
Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas
Cumplen varias funciones, participan en las vías de señalización que impulsan la proliferación,
codifican factores de crecimiento, receptores de los factores de crecimiento, factores de
transcripción o componentes del ciclo celular.
• Oncogenes-> codifican, oncoproteínas, constitucionalmente actios.

• Oncoproteinas cumplen funciones similares a los genes normales.

• El resultado de esta actividad es que las oncoproteinas favorecedoras del crecimiento

dotan a las células de autosuficiencia para crecer.

Factores de crecimiento
• Las células normales, para proliferar, necesitan de un estímulo de los factores de
crecimiento.

• Ciertas células cancerosas adquieren la capacidad para sintetizar estos mismos factores
de crecimiento, creando un bucle autocrino.

• Tumores cerebrales (glioblastomas) expresan el factor de crecimiento derivado de

plaquetas (PDGF) y tirosinas cinasas de los receptores de PDFG y muchos sarcomas
sobreexpresan el factor de crecimiento transformante α (TGF-α)

• Cuando un tumor presenta un bucle autocrino, el gen del fc no se encuentra alterado ni

mutado
 • Las señales traducidas por oncoproteinas determinan la sobreexpresion y una
hipersecrecion de factores de crecimeinto, iniciando y amplificando el circuito
autocrino.

Receptor de los factores de crecimiento

• Los receptores de tirosina cinasa son proteínas transmembrana con un dominio
extracelular de unión a un ligando y un dominio citoplásmico de tipo tirosina cinasa.

• El receptor activado autofosforila los residuos de tirosina de su propia cola intracelular,

y estos residuos modificados actúan como lugares para el reclutamiento de moléculas
señalizadoras, RAS y PI3K (escenciales en la señalizacion de receptores de tirosina
cinasa).

Los receptores de tirosina cinasa se pueden activar en el tumor por diversos mecanismos:
mutaciones puntuales, reordenamientos genéticos y amplificaciones génicas.
• ERBB1.- codifican el receptor del factor de crecimiento epidémico (EGFR) sufren
mutaciones puntuales en cáncer.

• ERBB2.- se amplifica en carcinomas de mama, con sobreexpresión del receptor de

HER2 y la actividad de la tirosina cinasa.

• Reordenamiento genéticos.- la delección del cromosoma 5 fusiona parte del gen ALK
con parte del gen EML4 en un subgrupo de adenocarcinomas pulmonares.

Componentes distales en la vía de señalización de los receptores de tirosina

cinasa
• La activación del receptor de tirosina cinasa estimula la RAS y dos ramas señalizadoras
posteriores, la cascada MAPK y la vía PI3K/ AKT.

• Cuando un tumor contiene mutaciones en el RAS, no se observa mutaciones

activadoras.

• RAS activada de estos tumores, reemplaza la actividad de tirosina cinasa.

• Los adenoscarcinomas pulmonares encajan en subtipos moleculares, excluyen de forma

recíproca y se asocian a mutaciones del RAS o de diversos tipos de genes.

Mutaciones de RAS
• Las mutaciones puntuales constituyen la anomalía común de los protooncogenes en los
tumores humanos.

• Genes de RAS se conocen 3 (HRAS, KRAS, NRAS).

 • Las proteínas RAS son miembro de la familia proteínas G asociadas a la membrana que
se une a nucleótidos de guanosina.

• La estimulacion de los receptores de tirosina cinasa por los factores de crecimineto

determina el intercambio de GDP por GTP y los cambios que generan un RAS activa,
estimula las ramas MAPK y PI3k/AKT.

• La activacion de RAS es transitoria, poseen actividad GTPasa intrínseca, acelerada de

proteínas activadoras de la GTPasa (GAP), se une al RAS activa y aumenta su actividad
GTPasa

• GAP impiden la actividad descontrolada de RAS.

• GAP codificada por el gen NF1, asociado al síndrome canceroso hereditario de la

neurofibromatosis familiar tipo 1.

• NF1 gen supresor tumoral actúa mediante una regulación negativa de la señalización
del RAS.

Mutaciones oncógenas de BRAF Y PI3K

• Las mutaciones de BRAF, es una proteína cinasa de serina/ treonina, situada en el
vértice de la cascada de otras cinasa de serina/ treonina de la familia MAPK.

• Las mutaciones de PI3K.- comunes en determinados cáncer. PI3K es un heterodímero

compuesto por una subunidad reguladora y la subunidad catalítica.

• Recluta por la activación de los receptores de tirosina cinasa hacia complejos de

proteínas señalizadoras asociadas a la membrana citoplasmatica.
 GENES QUE REGULAN LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA (APOPTOSIS)

Los genes reguladores de la apoptosis pueden presentar anomalías que determinan menos
muerte y, en consecuencia, una mayor supervivencia celular. Se trata de anomalías del tipo de
mutaciones con ganancia de la función de genes, cuyos productos suprimen la apoptosis, y
mutaciones con pérdida de la función de genes, cuyos productos fomentan la muerte celular.
Las mutaciones con pérdida de la función de los genes reparadores del ADN contribuyen de
manera indirecta a la carcinogenia, al alterar la capacidad de la célula para reconocer y reparar
el daño genético no letal de otros genes.
El resultado es que las células afectas adquieren mutaciones con una velocidad acelerada,
estado denominado como fenotipo mutador y caracterizado por la inestabilidad genómica.
SENESCENCIA INDUCIDA POR P53
La senescencia es un estado de parada permanente del ciclo celular, caracterizado por cambios
específicos en la morfología y expresión génica, que lo diferencian de la parada reversible del
ciclo celular. No está claro como la célula se queda bloqueada en el estado senescente. Una idea
plausible es que la senescencia es el producto de cambios epigenéticos que determinan la
formación de heterocromatina en loci esenciales, entre otros de los genes necesarios para la
progresión de la célula desde la fase G1 hasta la fase S.
Al igual que otras respuestas a la P53, la senescencia se estimula en respuesta a diversos tipos
de estrés, como la señalización desinhibida de los oncogenes, la hipoxia y el acortamiento de
los telómeros. Las células senescentes, aunque no son normales, no pueden formar tumores.

APOPTOSIS INDUCIDA POR P53.

La apoptosis de las células con un daño reversible del ADN es el mecanismo protector
definitivo contra la transformación neoplásica. La P53 dirige la transcripción de varios genes
proapoptósicos, como BAX y PUMA, que inclinan, al parecer, la balanza a favor de la muerte
celular a través de la vía intrínseca mitocondrial.
Se ignora que es lo que determina la reparación del ADN de una célula, su senescencia o su
apoptosis, pero es posible que la duración y el grado de activación de la P53 resulten decisivos.
Al parecer, la afinidad de la P53 por sus lugares de unión en los promotores y potenciadores de
los genes reparadores del ADN es mayor que su afinidad por los sitios de unión de los genes
proapoptósicos.
De ahí que la vía reparadora del ADN se estimule antes, en cuanto se acumula la P53. Si se
mantiene la P53 alta durante cierto tiempo, sea por una reparación poco eficaz del ADN o por
algún otro tipo de estrés crónico (p. ej., el inducido por una manipulación potencialmente
oncógena de RAS), se producen un silenciamiento epigenético de los genes requeridos para la
progresión del ciclo celular y la senescencia subsiguiente. Otra posibilidad es que, si se acumula
la suficiente P53 como para estimular la transcripción de los genes proapoptósicos, la célula
muera.
En general, este esquema parece correcto, si bien se han detectado variaciones específicas de
los distintos tipos celulares en respuesta a la activación de P53 sin una explicación sencilla;
algunos tipos celulares sucumben en seguida a la apoptosis y otros optan básicamente por la
senescencia.
En definitiva, queda mucho por aprender acerca de los matices funcionales de la P53. Cuando
la P53 pierde su función, no se repara el daño del ADN, se acumulan mutaciones conductoras
en los oncogenes y otros genes cancerosos, y la célula marcha a ciegas por una senda peligrosa
que lleva a su transformación maligna. Más aún, una vez establecido el cáncer, el estado de la
P53 adquiere implicaciones terapeúticas relevantes.
La radioterapia y la quimioterapia convencional, dos de las modalidades habituales del
tratamiento del cáncer, median sus efectos induciendo un daño del ADN con la consiguiente
apoptosis.
 Los tumores con alelos naturales TP53 sucumben con más facilidad a este tipo de tratamiento
que los tumores con alelos TP53 mutados.
Así sucede en los teratocarcinomas testiculares y leucemias linfoblásticas agudas de la infancia,
que suelen contener alelos de TP53 nativo. En cambio, los tumores como los cánceres
pulmonares y colorrectales, portadores frecuentes de mutaciones de TP53, manifiestan una
resistencia relativa a la quimioterapia y radioterapia. Una segunda consecuencia, menos potente
pero aún más nefasta, es que las células con una P53 defectuosa adquieren un fenotipo mutador,
es decir; una tendencia a experimentar nuevas mutaciones a gran velocidad.
En particular, los pacientes con tumores avanzados con un fenotipo mutador tienen una alta
probabilidad (quizá inevitable) de mostrar de forma aleatoria subclones genéticamente
diferentes con resistencia a cualquier tratamiento aislado, ya sea la radioterapia, la
quimioterapia convencional o los antineoplásicos dirigidos contra una molécula determinada.
Este asunto se expone más adelante al tratar en profundidad las propiedades generadoras de
inestabilidad genómica.
El descubrimiento de los miembros P63 y P73 de la familia P53 ha enseñado que la P53 dispone
de colabores.

EVASIÓN DE LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA

La acumulación de células neoplásicas podría
deberse no solo a la activación de oncogenes
promotores del crecimiento o a la inactivación de
genes supresores de tumores y supresores del
crecimiento, sino también a mutaciones en los genes
que regulan la apoptosis.
La muerte de células adultas por apoptosis es una
respuesta frente a ciertos estados patológicos que
pueden contribuir a la aparición de neoplasias
malignas si la célula fuera viable. Se puede inducir la
muerte de una célula con un daño genómico, evitando
así la probabilidad de que dicha célula se convierta en
neoplásica.
Diversas señales, como el daño del ADN, la
desregulación de algunas de las oncoproteinas más
potentes, como MYC, y la pérdida de adhesión a la
membrana basal desencadenan la apoptosis.
En definitiva, la apoptosis es una barrera que ha de
superarse para que aparezca y progrese el cáncer.
Otra posibilidad es que el cáncer surja a partir de células madre, que viven normalmente mucho
tiempo, en parte porque continúan expresando la telomerasa.
Sea cual sea el mecanismo el mantenimiento de los telómeros se encuentra en casi todos los
tipos de cánceres y obedece en el 85-95% de los casos a alza de la telomerasa.
Además, las células madre de larga vida muestran otra propiedad crítica, la capacidad de
autorrenovación. Dicho de forma simple, la autorrenovación significa que cada vez que una
célula madre se divide, por lo menos una de las dos células hijas sigue siendo una célula madre.
El crecimiento y mantenimiento continuado de muchos tejidos que contienen células de vida
corta, como los elementos formes de la médula ósea y de la sangre y las células epiteliales del
tubo digestivo y de la piel, depende de una población residente de células madre tisulares con
capacidad de autorrenovación.