Oncologia

3.
ONCOGENES Y GENES SUPRESORES

Los PROTOONCOGENES, son en todos los casos genes de clase II (codificantes de
proteínas) que de algún modo pueden influenciar el ciclo celular; ya sea favoreciendo
su progresión a procesos proliferativos o bien inhibiendo los procesos normales de
senescencia y apoptosis. Estos protooncogenes pueden estar fisiológicamente activos
o reprimidos, dependiendo la etapa del desarrollo en que se encuentra el organismo
(embrionario, fetal, adulto). Existen muchos casos en que los productos de
protooncogen tienen alguna actividad biológica en cada situación fisiológica. En este
caso la expresión génica está regulada en algún nivel y puede ser modificada en
determinados momentos de la vida de la célula, según sus necesidades. Sin embargo,
se conocen algunos casos de protooncogenes cuya expresión en el organismo adulto
está reprimida permanentemente.
Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los protooncogenes contribuyen
a la malignización de la estirpe celular, convirtiéndolos en ONCOGENES. Estos
oncogenes originarán proteínas con expresión/función alterada que favorecerán el
crecimiento y/o la propagación tumoral. Ellos pueden ser activados por alteraciones
estructurales que resultan de mutaciones, expresión de un gen de fusión, yuxtaposición
de elementos potenciadores, o por amplificación génica, como se explicará
posteriormente. Las translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como sucesos
iniciadores o durante la progresión del tumor, mientras que la amplificación se produce
normalmente durante la progresión.
Las células normales tienen la capacidad de reparar el daño del DNA y evitar así
mutaciones que desregulan el crecimiento celular y apoptosis. Además del posible daño
del DNA por factores ambientales, éste es susceptible a sufrir errores espontáneos
durante su replicación. Hay trastornos hereditarios llamados “síndromes de inestabilidad
genómica”, en los cuales los genes que codifican proteínas implicadas en la reparación,
son defectuosos y, en consecuencia, aumentan las probabilidades de adquirir cáncer,
lo que favorece la aparición de mutaciones somáticas.
En concreto, la pérdida de delicados balances entre elementos reguladores, positivos y
negativos son componentes fundamentales de las células neoplásicas.
Además de la influencia positiva de los oncogenes en la aparición y desarrollo tumoral,
se produce un segundo mecanismo que contribuye en la progresión del cáncer, y que
tiene que ver con una anormal inactivación de un segundo grupo de genes
denominados: GENES SUPRESORES DE TUMORES (GST), también denominados
GENES ONCOSUPRESORES O ANTIONCOGENES. Los GST, en su estado normal
contribuirían de manera negativa en la progresión, frenando y controlando la
proliferación celular, función que se encuentra ausente en el cáncer. Los mecanismos
por los cuales la expresión genética de los GST puede alterarse son similares a los de
activación de oncogenes. La mayoría de los cánceres en humanos parece acompañarse
de la pérdida o mutación de uno o más GST. Debido a la naturaleza diploide de células
somáticas en mamíferos, es necesario que se inactiven ambos alelos para perder la
función oncosupresora de los GST, determinando así un mecanismo de carácter
recesivo.
Respecto a genes supresores, algunos ejemplos son: p53 relacionado con síndrome de
Li-Fraumenni, RB con retinoblastoma, APC con cáncer colorrectal, NF-1 y 2 con
neurofibromatosis 1 y 2. Los primeros dos de manera invariable intervienen en el origen
de malignidades en seres humanos.
Mecanismos de acción de los oncogenes

Los productos de los protooncogenes son componentes de las vías que regulan
fisiológicamente la proliferación, diferenciación celular y la apoptosis mientras que los
productos de los oncogenes (protooncogenes mutados) pueden agruparse en cuatro
categorías o clases de moléculas:
1. Compuestos de señalización extracelular.
2. Receptores de superficie.
3. Componentes citoplasmáticos de señalización.
4. Receptores nucleares transcripcionales.
Por otra parte, las mutaciones de los protooncogenes pueden adoptar cualquiera de las
siguientes formas:
1. Mutaciones puntuales que producen la sustitución del aminoácidos (mutación de
sentido equivocado), el fin prematuro de la traducción (mutación sin sentido), o
alteración en el procesamiento de los RNA mensajeros (mutación en algún intrón).
2. Traslocaciones cromosómicas: se produce cuando parte de un cromosoma se liga
con otro. Esta translocación puede afectar la estructura de un protooncogen y
determinar su activación. Este es el caso del cromosoma Filadelfia (de la leucemia
mieloide crónica) en que se produce una traslocación 9,22 originando un oncogén
codificante para una proteína de fusión quimérica (BCRABL) con actividad
descontrolada de tirosin quinasa. Otro ejemplo es la translocación 8,14 que activa en
forma permanente al oncogén c-myc en linfocitos originando el Linfoma de Burkitt.
3. Pérdida de material cromosómico por deleción de fragmentos de DNA.
4. Inserción de DNA exógeno, por ejemplo, de origen viral.
5. Expansión con secuencias repetidas debido a defectos en la reparación del DNA.
Entre los oncogenes más prominentes figura c-myc, cuyo producto forma complejos que
se unen al DNA y regulan la transcripción de un conjunto clave de genes. De manera
tradicional, c-myc se ha considerado un gen que induce la proliferación de las células,
pero ahora se sabe que la proteína c-myc forma complejos diméricos con las proteínas
Max y Mad y que, de acuerdo al complejo formado, ejerce efecto negativo o positivo
sobre la transcripción de genes que regulan el ciclo celular, la proliferación y la apoptosis
según la presencia o ausencia de factores de crecimiento. La situación se complica si
se considera que c-myc produce varias proteínas, mediante empleo alterno de varios
promotores (P0, P1, P2), y que algunas tienen capacidad represora de la transcripción
y un efecto opuesto a las formas más conocidas. Estos datos estarían ligados con
aquellos que muestran que cmyc tiene la capacidad para inducir apoptosis, lo cual
coloca al producto de este gen en una situación clave en el control del ciclo celular.
Otros oncogenes importantes son miembros de la familia ras; Ha-ras, Ki-ras y N-ras.
Los productos de estos genes son proteínas pequeñas, asociadas a la cara interna de
membranas celulares. Las proteínas Ras pertenecen a una superfamilia (la superfamilia
RAS), con más de 50 miembros. Las proteínas de esta familia funcionan como
transductores de señales, mediante el cambio alternante entre su forma activa (unida a
GTP) y su forma inactiva (unida a GDP, por hidrólisis del GTP). Los genes ras son los
oncogenes que con más frecuencia se alteran; hecho que se ha observado en 20 a 25
de los tumores sólidos humanos.
Mecanismos de acción de los genes supresores

Los genes supresores son primordiales en el desarrollo del cáncer. La mayor parte de
las alteraciones significa la pérdida de función normal de elementos reguladores del
ciclo celular, proliferación, senescencia y la apoptosis. La pérdida de función incrementa
la probabilidad de que la célula forme un tumor.
Los productos de los genes supresores podrían agruparse en las siguientes categorías
funcionales:
1. Represores de genes necesarios para proceder y permanecer en el ciclo celular.
2. De acoplamiento al ciclo celular, que impide que la célula prosiga el ciclo si tiene DNA
dañado.
3. Promotores de la apoptosis, si el daño genético es irreparable.
4. Proteínas que participan en adhesión celular y que previenen a las células de
proliferar de manera aislada.
El primer gen supresor descubierto es central en el desarrollo del retinoblastoma (Rb),
pero el gen supresor más prominente es p53, que al igual que Rb, fue descubierto por
la asociación de su producto con proteínas oncogénicas de virus tumorales de DNA,
como los adenovirus, el virus de simio 40 y los virus del papiloma humano. Se puede
asegurar que las alteraciones de p53 y pRB, son universales, ya que todos los tumores
en los seres humanos presentan alguna alteración que impide que estas vías funcionen
de manera apropiada
A continuación colocamos dos cuadros que contienen una lista de ONCOGENES Y
GENES SUPRESORES.
BIBLIOGRAFIA
http://bvs.sld.cu/revistas/onc/vol15_2_99/onc09299.pdf
http://www.scielo.org.mx/pdf/spm/v53n5/a08v53n5.pdf
https://med.unne.edu.ar/sitio/multimedia/imagenes/ckfinder/files/files/Carrera-
Medicina/BIOQUIMICA/Oncogenes%20y%20Genes%20Supresores%20de%20Tumor
es%202014.pdf

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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES

Mecanismos de acción de los oncogenes

4. Inserción de DNA exógeno, por ejemplo, de origen viral.

5. Expansión con secuencias repetidas debido a defectos en la reparación del DNA.

Mecanismos de acción de los genes supresores

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