Actualizaciones sobre Sindrome de Joubert

Jos Alberto Angemi1, Juan Carlos Zuccotti2

Alcmeon, Revista Argentina de Clnica Puede estar asociado a alteraciones mul-

Neuropsiquitrica, vol. 18, N 1, noviembre de tiorgnicas, como distrofia de retina, nefro-
2012, pgs. 25 a 37. noptisis, fibrosis heptica y polidactilia.
La caracterstica malformacin mesenc-
Resumen falo- rombencfalo es el "Signo del molar",
caracterizado por hipo- displasia del vermis
El Sindrome de Joubert es una rara enfer- cerebeloso, fosa interpeduncular profunda a
medad, de transmisin gentica autosmico nivel del istmo y puente superior, y pedncu-
recesiva, siendo descubiertos hasta el momen- los cerebelosos superiores engrosados y hori-
to ms de diez genes asociados. Todos ellos zontalizados.
codifican para protenas ciliares primarias, de
all que se considere al Sindrome de Joubert Palabras clave
dentro de las "ciliopatas".
Las cilias primarias estn implicadas en la Ciliopatas. Discapacidad intelectual. Neu-
proliferacin celular neuronal y migracin axo- roimagenes. Signo del molar. Sindrome de Jo-
nal en cerebelo y tallo cerebral, siendo indis- ubert. Vermiscerebeloso.
pensables para su correcto desarrollo.
La primera descripcin fue realizada por Summary
Marie Joubert y colaboradores en1968, repor-
tando cuatro casos de individuos con agene- Joubert syndrome is a rare, autosomal re-
sia parcial o total del vermis cerebeloso, sn- cessive genetic transmission illness, with most
drome de apnea- hiperpnea episdica neona- thanten associated genes discovered at the
tal, movimientos oculares anormales, ataxia y time. They code for primary ciliary proteins;
retraso mental. Uno de ellos presentaba tam- that is why Joubert syndrome is considered a
bin meningoencefalocele occipital. "ciliopathie".

1 Mdico especialista jerarquizado en psiquiatra. Magister en Psicoinmunoneuroendocrinologa. Director de

Internacin de Clnica Psiquitrica San Jos. (Concordia, Entre Ros). Mdico Htal. Santa Rosa de Chajar.
[email protected]
2 Mdico especialista en psiquiatra infanto- juvenil. Diplomado en Psicoinmononeuroendocrinologa. Director
rea Infanto-juvenil y Hospital de Da de Clnica San Jos (Concordia).

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The primary cilia are involved in cell proli- cerca de 200 reportes de caso a nivel mun-
feration and neuronal migration in cerebellum dial.
and axonal brain, being essential for their pro- Nos proponemos presentar una puesta al
per development. da sobre tal patologa y el reporte de neuro-
The first description was made in 1969 by imgenes de casos previamente publicados por
Marie Joubert and colleagues. They reported los autores (Angemi et al, 2012)
four cases with partial or total agenesis of the
cerebellar vermis, apnea-hyperpnea neonatal Criterios diagnsticos y
episodic, abnormal eye movements, ataxia and neuroimgen
mental retardation. One of them also showed
occipital meningoencephalocele. El SJ presenta una gran variabilidad clni-
These may be associated with multiorgan ca (subtipos), con una caracterstica en co-
involvement, mainly retinal dystrophy, nephro- mn: el "Signo del Molar" ("SM") del mesen-
nophthisis, hepatic fibrosis and polydactyly. cfalo.
A pathognomonic midbrain-hindbrain mal- El mismo est caracterizado por una ima-
formation, the "molar tooth sign" (MTS) re- gen formada por la agenesia o hipoplasia del
sults from hypo-dysplasia of the cerebellar vermis cerebeloso (en ocasiones tambin de
vermis, abnormally deep interpeduncular fos- la parte superior de los hemisferios), pedn-
sa at the level of the isthmus and upper pons, culos cerebelosos superiores estrechos, hori-
and horizontalized, thickened and elongated zontalizados, engrosados y elongados con fal-
superior cerebellar peduncles. ta de decusacin y fosa interpeduncular pro-
funda a nivel de los istmos y puentes superio-
Key words res. (Rivero et al 2002).
El "cuerpo" del molar est formado por el
Cerebellar vermis. Ciliopathies. Intellectual mesencfalo, y las "races" por los pedncu-
disabilities. Joubertsyndrome. Molar toothsign. los cerebelosos.
Neuroimaging. Otro hallazgo habitual es el IV ventrculo
en "paraguas" o "alas de murcilago" en ima-
Introduccin gen transversa, resultado de la ausencia o
desarrollo incompleto del vermis cerebeloso
En 1968, Marie Joubert y col describen (Angemi et al 2012, Senocak et al 2010).
cuatro casos de individuos con agenesia par- Poretti el al (2007), utilizando RNM con
cial o total del vermis cerebeloso, sndrome tcnica de tensor de difusin (que caracteriza
de apnea- hiperpnea episdica neonatal, mo- la arquitectura de la sustancia blanca basn-
vimientos oculares anormales, ataxia y retra- dose en las propiedades de orientacin de di-
so mental. Uno de ellos presentaba tambin fusin de las molculas de agua en el cere-
meningoencefaloceleoccipital. bro), estudian 6 pacientes con SJ, encontran-
Dos fallecieron antes de los 3 aos de edad do en todos los casos que las fibras de los
(Joubert et al, 1968). pednculos cerebelosos superiores y del ex-
Actualmente se conoce al sndrome con tremo caudal de la mdula, no se decusan (fa-
la toponimia de su descriptora: Sindrome de llas de "cableado").
Joubert (SJ) (OMIM 213300), registrndose

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Si bien el SM es el criterio diagnstico pri- Otras reas afectadas en sistema

mario (establecido por Valente et al, 2010), el nervioso central (CNS)
SJ es una entidad heterognea, caracterizada
por malformaciones multiorgnicas, congruen- En la literatura publicada, aparecen varias
te con la multiplicidad de genes involucrados malformaciones asociadas en SNC:
en la transmisin de la enfermedad, y la alte- Senocak y colab. (2010) comunican una
racin nuclear que lo establece: ciliopata. serie de 20 pacientes, con un rango de edad
Los otros criterios son hipotona, ataxia, de 18 meses a 17 aos de edad, con una rela-
retrasos en el desarrollo y apraxia oculomo- cin varn/mujer de 13/7, en donde encontra-
triz. ron que el 80% presentaba malformacin hi-
Con respecto al diagnstico prenatal, hay pocampal y disgenesia del cuerpo calloso, el
informes muy interesantes. 25% hipoplasia del lbulo temporal y desor-
Saleem et al (2010) estudiaron con RNM, ganizacin en la conformacin del cerebelo
12 embarazos (edad gestacional de 23 sema- (adems del vermis), el 20 % hiperintensidad
nas, SD 3,7) con un 25% de riesgo de presen- en sustancia blanca en secuencia T2 y 10%
tar fetos con SJ. Encontraron 3 casos positi- ventriculomegalia. Otros hallazgos en casos
vos (de 22, 28 y 29 semanas), con estrecha- individuales (5%) fueron encefalocele, lipo-
miento de la unin pontomesenceflica (ist- ma en cisterna ambiens, polimicrogiriaperisil-
mus), fosa interpeduncular profunda, pedn- viana, heterotopa subcortical periventricular,
culos cerebelosos superiores gruesos y hori- desmielinizacin, agrandamiento bilateral de
zontalizados (SM), deformidad del piso del IV ncleos caudados, quiste parenquimatoso e
ventrculo (convexidad anterior) y hendidura hiperintensidad del globo plido (en congruen-
en la lnea media del cerebelo por hipoplasia cia con fibrosis heptica).
vermiana. En corte axial a nivel pontomesen- Leao et al (2010), describen 5 casos de
ceflico, demostraron que el dimetro ante- los cuales 3 presentaron alteraciones retinia-
ro-posterior que va desde la fosa interpedun- nas: retinopata, coloboma y amaurosis con-
cular al istmo del mesencfalo y el ratio nte- gnita de Leber.
ro- posterior del dimetro transverso del IV Calleja Perez et al (1998), presentan 5
ventrculo fueron significativamente mayores casos con edades de 2 das de vida a 18 me-
en fetos afectados de SJ comparados con el ses, 3 varones y 2 mujeres. Cuatro de ellos
grupo no afectado. con hidrocefalia y un varn con agenesia par-
Fluss et al (2006) describen otro caso con cial de hemisferios cerebelosos.
diagnstico prenatal a travs de RNM, esta- Barreirinho y col (2001) encuentran en
bleciendo que este mtodo es el de eleccin los 12 casos publicados (edades de 12 meses
para la deteccin precoz de malformaciones a 21 aos, 9 varones y 3 mujeres), uno con
en fosa posterior. meningocele occipital, 2 con disgenesia del
Doherty et al (2005), establecen que la cuerpo calloso y alteraciones morfolgicas del
RNM debiera realizarse en todo embarazo de hipocampo, heterotopias, displasia cerebelo-
riesgo durante las semanas 20-22 de gesta- sa y 3 con megasisterna magna.
cin., ya que el hallazgo caracterstico del SM Los autores de este artculo (2012) publi-
aparece recin a las 17 semanas. camos cuatro casos en adultos, hermanos

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entre s, de 22 a 35 aos de edad, dos varones mado el cuerpo basal, que le sirve como un
y dos mujeres. centro de organizacin.
En uno de ellos hallamos una configura- Hay 2 tipos de cilias: primarias y mviles
cin radial de la sustancia gris cerebelosa y (Ver fig 1-A , 1-B y 2)
en otro hiperintensidades aisladas yuxtaven- El axonema de las cilias primarias se com-
triculares en atrio izquierdo y deformacin pone de nueve dobletes de microtbulos peri-
cerebelosa con hemisferios en forma lanceo- fricos y ausencia de un par central (9 +0),
lada. mientras que los cilios mviles contienen un
Otras malformaciones incluyen heteroto- par extra de microtbulos en el centro (9 +2).
pa medular crvico dorsal, ncleo arcuato- Las cilias primarias desempean un papel
elongado, hipoplasia de formacin reticular y relevante en el funcionamiento y desarrollo
lemnisco medio, desorganizacin de mdula de varios tipos celulares, como los fotorrecep-
espinal dorsal (Juric-Sekhar et al, 2012), poli- tores retinianos, neuronas, clulas del tbulo
microgiria (Field et al 2012), heterotopainter- renal y de los conductos biliares (Brancatti el
peduncular (Hartinget al, 2011), hamartoma al 2010). Estas organelas estn implicadas en
hipotalmico, ausencia de pituitaria (Sthephan la proliferacin celular neuronal y migracin
et al 1994), licencefalia (Ozyurek et al, 2005), axonalen el cerebelo y el tallo cerebral, sien-
fragmentacin del ncleo dentado ( la mayor do indispensables para su correcto desarrollo
fuente de output desde el cerebelo a corteza (Millen et al, 2008).
cerebral), malformaciones en puentes de la En la medida en que las cilias crecen, se
base, formacin reticular, oliva inferior y n- aaden protenas en forma distal, hacia la "pun-
cleo del tracto solitario (que podra explicar ta" ciliar.
las alteraciones respiratorias)y heterotopas de Para la ampliacin y mantenimiento del cilio
clulas de Purkinje, sugiriendo trastornos en se requiere transporte activode carga
la migracin (Louie et al 2005), intraflagelar(IFT)a lo largo de los axonemas
ciliares. El IFT antergrado es mediada por-
Prevalencia partculas IFT-B y la quinesina motora 2 (com-
puesto por KIF3A, KIF3B y CAP). El IFT
1/100.000 a 1/150.000 nacidos vivos (Pa- retrgrado requiere IFT-A y los complejos
risi 2009), aunque estas cifras pueden estar citoplasmticos de dinenamotora2, que inclu-
subestimadas. ye DYNC2H1 y DYNC2LI1. El trfico de
Los autores describimos cuatro casos en protenas desde el aparato de Golgi hacia el
una ciudad del interior del pas, con una po- cilio requiere la accin de algunos miembros
blacin aproximada de 150.000 habitantes, del complejo IFT-B (IFT54 y IFT20) (Morris
siendo diagnosticados en la edad adulta. (An- et al 2012), y GTPasas ARL-3 y ARL-13.
gemi- Zuccotti 2012). Estas ltimas estudiadas en el nematodo Cae-
norhabditiselegans, homloga del gen ARL-
Ciliopatas: fisiopatologa y gentica 13B humano, cuya mutacin es una de las
causas de SJ. (Li et al, 2010)
Las cilias son pequeas organelas, cuyo Las cilias primarias no son mviles y jue-
crecimiento se basa en microtbulos que se gan un papel fundamental en quimio, foto,
extienden desde un centrolo modificado, lla- osmo y mecanoreceptores, y en la sealiza-

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Figura 1-A: Cilia mvil Figura 1-B: Cilia Primaria

a- Brazo de dinena- nexina Obsrvese la ausencia del par de microtbulos cen-
b- Conexiones radials tral
c- Microtbulosperifricos
d- Microtbulo central
e- Membrana cellular

Figura 2
Componentes del cilio o flagelo

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cin implicadas en la diferenciacin, la divi- anmala acetilacin de la tubulina y por lo tanto

sin celular, y la polaridad de las clulas ("an- de la dinmica tubular. (Norris et al 2012).
tenas sensoriales celulares"). Utilizan meca- La prdida de la funcin KIF7 en ratones
nismos de sealizacin como WNT, Sonic resulta enpolidactilia, anencefalia, defectos
Hedgehog (SHH) (camino crucial para el de- esquelticos y letalidad temprana (Cheung et
sarrollo embrionario, organognesis y la for- al 2009).
macin de tumores) (Goetz et al 2010) y La prdida de TMEM237 (tetraspantrans-
PDGF. (Badano et al, 2006; Lee y col. 2011) membraneprotein) en mamferos, que se lo-
para traducir los estmulos que reciben del caliza en la zona de transicin ciliar, se tradu-
medio externo. ce en defectos en laciliogenesis y la desregu-
Tambin poseen receptores para factor de lacin de la sealizacin de Wnt. Interviene
crecimiento fibroblstico (FGF), leptina y fac- en el anclaje del cuerpo basal ciliar en la mem-
tor de crecimiento de plaquetas (PDGF). brana y el posterior desarrollo de la cilia
De acuerdo a su localizacin multiorgni- (Huang et al 2011).
ca, interviene en mltiples procesos fisiolgi- El gen Tectonic1 (Tctn1) regula la seali-
cos. zacin Hedghog en ratones, lo cual es esen-
Por ejemplo las clulas multiciliadas tra- cial para la ciliognesis en algunos tejidos.
queales son indispensables en el aclaramien- Tctn-1 forma un complejo con mltiples
to de mucus, en el epndimo para la circula- protenas asociadas a ciliopatas, como en el
cin del LCR, en el tracto reproductivo feme- Sindrome de Meckel y el SJ, incluyendo Mks1;
nino para el transporte de vulos, en rin de- Tmem216; Tmem67; Cep290 (cromosoma
tectan variaciones en el flujo urinario, etcte- 12q21.3, que codifica para la protena ciliar
ra. centrosmica); B9d1; Tctn2 y Cc2d2a.
Su desarrollo anmalo es fuente de pato- Los componentes del complejo Tectonic
logas diversas. Su delecin postnatal puede se localizan en la zona de transicin, una re-
producir enanismo y la afectacin de cilias gin entre el cuerpo basal y el axonema ciliar.
hipotalmicas hiperfagia y obesidad. Como en ratones con Tctn1, la ausencia
Dafinger et al (2011) identificaron el locus en humanos de componentes del complejo
JBTS12, con mutacin en el gen KIF7 (un Tctn2, Tmem67 y Cc2d2a causa defectos en
ortlogo de la kinesina Costal 2 de la Droso- la ciliognesis y composicin de la membrana
phila) en casos de SJ consanguneos en una ciliar (Garca-Gonzalo et al, 2012).
familia egipcia (localizacin cromosmica Parisi et al (2006) realizaron un screening
15q25.3q26.3) y posteriormente en casos en una cohorte de 117 sujetos con SJ para
aislados. detectar mutaciones en AHI1 (Abelsonhelper-
El KIF7 es un regulador de la sealizacin integrationsite 1, cromosoma 6q23) por com-
Hedgehog y de protena motora de la cilia. binacin de anlisis de haplotipo y secuen-
La expresin alterada de KIF7 en lneas ciacin gentica y para delecin homocigota
celulares produce defectos en la formacin del NPHP1(cromosoma 2q13), por secuen-
ciliar, duplicacin anmala del centrosoma y ciacin y anlisis de marcacin.
de la fragmentacin de la red de Golgi. Este Identificaron 15 mutaciones AHI1 en 13
fenotipo celular trae como consecuencia una familias, incluyendo codones sin sentido, si-

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tios de empalme e insercin de mutaciones, de la patologa en sus familias (Srour et al

con varias agrupaciones en el dominio WD40. 2012).
Seis familias eran consanguneas. La dis- Secuenciando al cromosoma X en una fa-
trofia de retina se encontr en 11 de 12 infor- milia con un individuo afectado de SJ ligado al
mes familiares y ninguno exhibi polidactilia, X, Field et al (2012) encuentran una delecin
encefalocele, colobomas o fibrosis heptica. 18bp en el exn 8. Coincide con poliquistosis
Dos individuos con nefronoptisis clsica renal, polimicrogiria e hidrocefalia (Sndrome
fueron homocigotos para delecin en NPHP1. orofacial 1).
11% de los sujetos mostraron mutacin Recientemente, Lee et al (2012) descri-
AHI1 y el 2% NPHP1. ben una mutacin en CEP 41, que codifica
Los sujetos con mutacin AHI1 presenta- para una protena centrosomal de 41 Kd. Pa-
ron un elevado riesgo de distrofia de retina y rece intervenir en la glutamacin de la tubuli-
enfermedad renal progresiva. El AHI1 se ex- na, que se produce fundamentalmente en el
presa durante la embriognesis murina en axonema.
mdula espinal y cerebelo.
Cantagrel et al (2008), estudiando dos fa- Breve descripcin del desarrollo del
milias con individuos afectados, detectan mu- cerebelo
tacin en gen ciliar ARL1 3B, que codifica
para la protena ADP- ribosylation factor like Surge de las vesculas mesenceflicas y
13B (cromosoma 3), perteneciente a la fami- rombenceflicas del tubo neural, y se desa-
lia Ras GTP-asa. Se expresa durante el de- rrolla a travs de un perodo prolongado de
sarrollo del cerebelo murino, sobre todo en tiempo que va desde la temprana embriog-
cilias y neuronas primarias. nesis (16 a 21 semanas) hasta los 7 aos de
Otras localizaciones son JBTS6-MKS3 en edad. (Hallonet et al, 1990).
cromosoma 8q24,2, JBTS1 en cromosoma Se describen cuatro etapas:
9q34.3 y JBTS2 en cromosoma 11p12-q13.3. I- La caracterizacin del territorio cere-
(Lagier et al 2004; Keeler et al 2003) y Reti- belar ocurre en la unin entre cerebelo medio
nitis pigmentosaGTPaseregulator-interactin- y posterior ("Organizador del istmo"). Para la
gprotein-like (RPGRIP1L) (Millen et al, 2008). temprana especificacin de las estructuras del
Tallila et al (2008) describen una mutacin cerebro medio y posterior, se requiere de la
en el gen CC2D2A en fetos finlandeses con expresin restringida de factores secretores,
sndrome de Meckel- Gruber (SMK) y Gor- tales como el Factor de Crecimiento de Fi-
den et al (2008) en pacientes con SJ. Mogou- broblastos 8 (FGF-8) , Wnt1 ( homlogo en
Zerelli et al (2009) corroboran este hallazgo mamferos del gen de la Drosophila sin alas),
estudiando 120 fetos multitnicos con diag- protenas homebox En1 y En2 y los genes
nstico de SMK y en 10 pacientes con SJ. Pax2 y Pax5 (Asano et al 1997).
En Canad, se estudiaron 11 familias de II- Se forman dos compartimentos para la
16 individuos con SJ (incluida la familia de los proliferacin celular. Las clulas de Purkinje
enfermos descriptos por Marie Joubert en y del ncleo cerebelar profundo se generan
1968, encontrando en 9 personas mutaciones en el techo del IV ventrculo. Las precurso-
en C50RF42. Se utilizaron como grupo con- ras de las clulas granulares (como las del
trol, 447 individuos sanos y sin antecedentes ncleo precerebelar) se forman en el labio

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romboidal. Las clulas de Purkinje secretan cientes mostraban patologa nefrourolgica:

Sonic hedghog, que regula la proliferacin de reflujo vesiculoureteral grado IV-V con me-
clulas granulosas. Las precursoras de stas gavejiga en uno, y riones displsicos que cl-
secretan Math1, nestin, zipro 1/RU49 y ge- nicamente evolucionaron hacia insuficiencia
nes Zic 1 y 2.Las clulas de Purkinje migran renal crnica en otro.
radialmente hacia su posicin final, mientras Enfermedades renales se ven en un 30%
que las granulosas lo hacen sobre la superfi- de los casos (Saraiva y Baraitser, 1992), es-
cie del cerebelo, formando la Capa Granulo- pecialmente nefronoptisis (NPH), que en ge-
sa Externa (CGE). neral comienza en infancia tarda o an ms
III- Las clulas de la CGE migran hacia adelante. El primer signo de falla renal suele
dentro de los procesos de la Gla de Berg- ser la dificultad en concentrar la orina (insufi-
man, hacia su posicin final en la Capa Granu- ciencia renal con prdida de sal), seguida de
losa Interna (CGI) aumento de ecogenicidad renal y eventual
IV- Se establece el circuito cerebelar y su fallo.
posterior diferenciacin. La porcin baja del Los movimientos oculares anormales es-
labio romboidal da lugar a las clulas de los tn uniformemente presentes en el SL. Entre
ncleos precerebelares como el ncleo olivar ellos el nistagmus, trastornos en movimientos
inferior, que migran a su posicin en tronco sacdicos, seguimiento lento de objetos, mo-
cerebral (Louie et al 2005). vimientos coordinados cabeza- ojos y dismi-
nucin del reflejo vestbuloocular. Ponen de
Otras entidades asociadas manifiesto anormalidades en el vermis cere-
beloso, flculo y paraflculo, ncleos cerebe-
Ozonoff et al (1999), evalan 11 nios con loso profundo, vestibular, pontino y olivas in-
SJ, hallando 3 de ellos con diagnstico de au- feriores.
tismo, uno con TGD no especificado y el res- En el 18% se ven alteraciones hepticas,
to con un criterio diagnstico de autismo se- como se ver ms adelante en el Sindrome
gn DSM-IV. COACH. ( Doherty 2009).
Braddock et al (2006), ponen de manifies- Otros hallazgos son frenillos linguales ml-
to una sintomatologa frecuente, las apraxias tiples, dismorfias faciales (frente amplia, ce-
linguales y verbales. jas arqueadas, ptosis palpebral, hiperteloris-
Brinkman et al (2005) describen a un ado- mo e hipotona facial) y micropene (Mara et
lescente con linfoma de Burkitt y Ozyurek et al 1999). Cabe aclarar que en el SJ no hay
al (2008) describen un caso con Enfermedad una facies caracterstica.
de Hirschsprung.
En una cohorte de 50 pacientes con SJ, Clasificacin del SJ
Chance et al (1999), encuentran un 8% con
polidactilia, 4% coloboma ocular, 2% quistes 1-SJ "Puro"
renales y 2% con tumores de lengua. Se presenta con los hallazgos caractersti-
Calleja- Perez (opcit) describen, sobre 5 cos de hipotona, ataxia y retraso en el desa-
casos, estrabismo (3/5); movimientos de pro- rrollo, asociado con respiracin irregular, mo-
trusin de la lengua (2/5); crisis convulsivas vimientos oculares anormales y discapacidad
(1/5) y espasmos hemifaciales (1/5). Dos pa- intelectual. No hay compromiso renal ni he-

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Arima. (Brancati et al 2010; Brancati et al

2007)
5-SJ "Con defectos hepticos"
Parte de su fenotipo constituye coloboma
corioretinal o del nervio ptico y NPH. Ms
del 70% de los casos presenta mutaciones en
el gen TMEM67. (Brancati et al 2010).
Engloba a entidades previamente denomi-
nadas en forma diferente, como el COACH
(Cerebellar vermis hypo/displasia, Oligophre-
nia, congenital Ataxia, Coloboma, Hepatic fi-
brosis), descripto por primera vez en 1974 por
Hunter, presentando la nica asociacin en-
Figura 3: Resonancia magntica cerebral que mues- tre manifestaciones neurolgicas y fibrosis
tra el "signo del molar" (ver descripcin en el texto), heptica congnita (FHC).
hipertelorismo y microoftalma en un paciente varn, Otra variante donde slo presenta FHC fue
de 22 aos, que padece Sindrome de Joubert (Angemi-
descripta por Gentile en 1996, llevando el sn-
Zuccotti 2012, ver referencia bibliogrfica).
drome su nombre.
La manifestacin de la FHC puede variar
desde una elevacin asintomtica de enzimas
ptico. Anteriormente denominado JS o SJ
y/o inicio temprano de hepatoesplenomegalia,
tipo "A" (Valente et al 2010, Brancati et al
hipertensin portal, vrices esofgicas y ci-
2010) (Ver fig 3).
rrosis.
2-SJ "Con defectos oculares"
La patofisiologa de la FHC consiste en la
Asociado a distrofia retinal, con edad de
detencin del desarrollo de los conductos bi-
inicio y severidad variable. Incluye a la Amau-
liares intrahepticos durante la etapa de for-
rosis congnita de Leber. El gen que se aso-
macin de la placa bilaminar, definida como
cia ms frecuentemente es el AHI1, en cerca
"Malformacin de la placa ductal" (Brancatti
del 20% de los casos. En la anterior nomen-
et al 2009)
clatura era denominado SJ tipo "B". (Branca-
6-SJ "Con defectos orofaciodigitales"
ti et al 2010, Dixon et al 2004)
Se asocia a lengua bfida o con hamarto-
3-SJ "Con defectos renales"
mas, frenillos orales mltiples, polidactilia.
Presencia de alteraciones renales sin afec-
Raramente hamartoma hipotalmico o ausen-
tacin ocular. Los genes asociados en algu-
cia congnita de pituitaria. Anteriormente de-
nos casos son NPHP1 y RPGRIP1L. (Bran-
nominado Sindrome orofaciodigital VI o Sin-
cati et al 2010, Delous et al 2007)
drome de Varadi- Papp. Asociado a mutacin
4-SJ "Con defectos oculorenales"
del gen TMEM 67. (Brancati 2010, Ianiccelli
Con distrofia de retina y NPH. Cerca del
et al 2010)
50% de los pacientes presentan mutacin en
el gen CEP290.Anteriormente englobado en
el SJ tipo "b" y en el sndrome de Dekaban-

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Diagnsticos diferenciales Deterioro cognitivo con degeneracin re-

tiniana, anosmia, rin poliqustico, polidacti-
Sndrome de Meckel- Gruber (MKS)- lia y anormalidades cardacas.
(OMIM 249000). Es genticamente heterogneo, habindo-
Es un sndrome letal en etapa embriona- se identificado 16 locus relacionados. Las pro-
ria. tenas codificadas por el locus BBS, se locali-
Presenta displasia cstica renal difusa, po- zan primariamente en el cuerpo basal y el
lidactilia, encefalocele occipital, agenesia ver- axonema ciliar. (Norris et al 2012)
miana y proliferacin ductal biliar intrahepti- Sindrome de Alstrm (OMIM 203800)
ca, situs inverso y anormalidades en el esque- Enfermedad rara, habiendo menos de 50
leto. Se identificaron varios genes que com- casos registrados en el Reino Unido.
parte con el SJ (Mogou- Zerelli et al 2009). Presenta distrofia de conos y bastones,
Otros hallazgos son defectos en el tubo obesidad, hipoacusia, hiperinsulinemia, diabe-
neural, hidrocefalia, malformaciones carda- tes tipo II, cardiomiopata dilatada, trastornos
cas y genitales y labio leporino. pulmonares, renales, urolgicos y hepticos.
Los hallazgos genticos en concordancia Infecciones crnicas del aparato respiratorio.
con el SJ son mutaciones en TEM 216, MKS1, Herencia autosmica recesiva. Mutacin
TMEM67 y CEP290. Esta ltima tambin es ALMS1. (Norris et al 2012)
vista en el Sindrome de Bardet- Biedl (Norri- Nefronoptisis (OMIM 256100)
set al 2012). Enfermedad autosmica recesiva, ligada
Sindrome Orofaciodigital (OMIM al locus NPHP1.
311200) Produce enfermedad renal terminal en j-
Presenta hamartomas linguales, frenillo oral venes. Rara vez se manifiesta antes de los 6
accesorio, hendidura palatina, lengua bfida o aos de edad. Promedio: 13 aos. Se carac-
tripartita, telecanto, hipertelorismo, labio lepo- teriza por una afectacin estructural tbuloin-
rino y poli o sindactilia. Pueden existir malfor- tersticial, con engrosamiento de la membrana
maciones cerebrales y poliquistosis renal. basal y del epitelio tubular, con fibrosis inters-
Herencia dominante ligada al cromosoma ticial progresiva y quistes en la unin crtico-
X, locus OFD. (Norris et al 2012). medular.
Sindrome de Jeune (OMIM 208500) Otras manifestaciones: retinitis pigmenta-
Caracterizado por displasia torcica as- ria, apraxia oculomotriz, coloboma, polidacti-
fixiante, condrodisplasia, polidactilia, miembros lia, displasia sea, costillas cortas, encefalo-
cortos y baja estatura. En general se produce cele, fibrosis heptica, situsinversus y bron-
la muerte en la infancia por insuficiencia res- quiectasias. (Lacquaniti et al 2012).
piratoria. En casos que han sobrevivido a esta
edad, se desarrollaron riones poliqusticos, Conclusiones
fibrosis heptica, degeneracin retiniana y
quistes pancreticos. El SJ es una entidad poco frecuente, aun-
Genes involucrados: IFT80, TTC21B, que su prevalencia parece ser subestimada.
DYNC2H1 y WDR19 (Norris et al 2012) Debe sospecharse el sndrome en todo nio
Sindrome de Bardet- Biedl (OMIM que presente clnicamente hipotona, movi-
209900) mientos oculares anormales (en particular

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 Actualizaciones sobre Sindrome de Juoubert, J.A. Angemi, J.C. Zuccotti 35

apraxia oculomotora o nistagmus) y dificulta- Asano, M. and Gruss, P. (1992) Pax-5 is expressed at
des en el patrn respiratorio. En esos casos the midbrain-hindbrain
boundary during mouse development. Mech. Dev., 39,
debemos solicitar RNM y confirmar el crite- 2939.
rio diagnstico obligatorio, que es el llamado Badano JL, Mitsuma N, Beales PL, Katsanis N. The
"signo del molar". ciliopathies: an emerging class of human genetic
Establecer el diagnstico a temprana edad disorders. Annu Rev Genomics Hum Genet.
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es muy importante, por un lado para realizar
Barreirinho S, Teixeira J, Moreira N, Bastos C, Gonal-
seguimiento detectando aquellas alteraciones ves S, Barbot C. Sndrome de Joubert: revisin de
que pueden presentarse en distintos rganos. 12 casos. Rev Neurol 2001; 32: 812-7
Por otro, la posibilidad de realizar consejo ge-
ntico. Como vimos, con la excepcin de ca- Braddock BA; Farmer JE; Deidrick KM; Iverson JM;
Maria BL.Oromotor and communication findings
sos aislados relacionados a una herencia re- in joubert syndrome: further evidence of multisys-
cesiva ligada al cromosoma x, la enfermedad tem apraxia.JChild Neurol; 21(2): 160-3, 2006 Feb
es transmitida en forma autosmica recesi- Brancati F, Barrano G, Silhavy JL, Marsh SE, Travagli-
va, con un riesgo de expresin de un 25% ni L, Bielas SL et al. CEP290 mutations are fre-
quently identified in the oculo-renal form of Jo-
cuando hay un hijo afectado.
ubert syndrome- related disorders. Am J Hum Ge-
Tambin tener en cuenta la factibilidad de net 2007, 81: 104-113
deteccin prenatal del SM mediante RNM a Brancati F, Iannicelli M, Travaglini L, MazzottaA ,Ber-
partir de la semana 17 de gestacin. tini E, Boltshauser E et al. MKS3/TMEM67 Muta-
Hay varias entidades relacionadas al sn- tions Are a Major Cause of COACH Syndrome, a
Joubert Syndrome Related Disorder with Liver In-
drome, todas con afectacin en la funcin ci- volvement. Hum Mutat. 2009 February; 30(2):
liar, lo que pone de manifiesto la importancia E432E442.
de estas organelas en el neurodesarrollo. Brancati F, Dallapiccola B, Valente E. Joubert Syndro-
Muchas de ellas son consideradas en la ac- me and related disorders. OrphanetJournal of Ra-
reDisorders 2010,5:20
tualidad como subtipos del SJ.
Brinkman J; de Nef JJ; Barth PG; Verschuur AC. Bur-
Otro aspecto importante es la presencia kitt lymphoma in a child with Joubert syndrome.
de alteraciones en la morfologa cerebelosa, Pediatr Blood Cancer; 44(4): 397-9, 2005 Apr.
que revela la funcin de ese rgano en as- Calleja-Prez B, Fernndez-Jan A, Martnez-Bermejo
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