Patologa General

La patologa, traducida literalmente, es el estudio (logos) de la enfermedad

(pathos). Es una disciplina que conecta la prctica clnica y la ciencia bsica, e implica la
investigacin de las causas (etiologa) de la enfermedad, as como los mecanismos
subyacentes (patogenia) que dan lugar a los signos y sntomas de presentacin del
paciente. Tradicionalmente, la disciplina se divide en anatoma patolgica general y
sistmica. La primera, se centra en las respuestas celulares y tisulares fundamentales a los
estmulos patolgicos, mientras que la ltima examina las respuestas particulares de
rganos especializados.

Respuestas celulares al estrs y estmulos nocivos

Las clulas tienden a mantener su medio intra celular dentro de una estrecha gama
de parmetros fisiolgicos, es decir, mantienen una homeostasia normal. Cuando las
clulas se encuentran con diversos tipos de estrs o de estmulos patolgicos, pueden
sufrir adaptacin, alcanzando un nuevo estado de equilibrio y preservando la viabilidad y
la funcin. Las principales respuestas adaptatibas son hipertrofia, hiperplasia, atrofia y
metaplasia. Si se supera la capacidad de adaptacin o si el estrs externo es
inherentemente nocivo, se produce una lesin celular. Dentro de ciertos lmites, la lesin
es reversible y las clulas vuelven a su estado basal estable, sin embargo, un estrs
intenso o persistente da lugar a una lesin irreversible y a la muerte de las clulas
afectadas. La muerte celular tambin es un proceso normal y esencial en la
embriognesis, el desarrollo de los rganos y el mantenimiento de la homeostasia. Los
tipos de estrs pueden afectar no solo morfolgicamente a las clulas, sino tambin
funcionalmente. Por ej. un miocito lesionado reversiblemente no est muerto, y puede
parecerse morfolgicamente a los miocitos normales, sin embargo, de modo transitorio
no es contrctil y por consiguiente una lesin leve puede tener un impacto clnico letal
dependiendo de donde se desarrolle.

Adaptaciones celulares al estrs

Las adaptaciones son cambios reversibles en el nmero, tamao, fenotipo,
actividad metablica o funciones de las clulas en respuesta a los cambios en sus medios
ambientales. Las adaptaciones fisiolgicas son respuestas a estmulos normales por
hormonas o sustancias qumicas endgenas. Las adaptaciones patolgicas son respuestas
al estrs que permiten a las clulas modular su estructura y funcin y escapar as de la

lesin.

Tipos de adaptaciones
Hipertrofia
Es un aumento de tamao de las clulas, lo que da lugar a un incremento de
tamao del rgano. En la hipertrofia pura no hay nuevas clulas, solo clulas de mayor
tamao, agrandadas por una mayor cantidad de protenas estructurales y organelas. La
hiperplasia, es una respuesta adaptativa de clulas capaces de replicacin, mientras que la
hipertrofia se da cuando las clulas son incapaces de dividirse. Puede ser fisiolgica o
patolgica y est causada por una mayor demanda funcional o por estimulacin hormonal
especfica. La hipertrofia e hiperplasia pueden darse juntas, y dan lugar a un rgano de
mayor volumen (hipertrfico). Llegado a un punto, se alcanza el lmite de la hipertrofia, y
pasado este, el agrandamiento de la masa muscular no puede compensar ya la mayor
carga. En la hipertrofia miocrdica por ejemplo, al pasar este lmite, se producen varios
cambios "degenerativos" en las fibras miocrdicas, de los que los ms importantes son la
fragmentacin y prdida de elementos miofibrilares contrctiles. No estn del todo
comprendidas las variables que limitan la hipertrofia continuada, y que causan los
cambios regresivos. Pueden haber lmites finitos de la vasculatura para abastecer de
modo adecuado a las fibras agrandadas, de las mitocondrias para producir ATP o de la
maquinaria biosinttica para proporcionar las protenas contrctiles u otros elementos
citoesquelticos. Volviendo al ejemplo del miocardio, el resultado neto es la dilatacin
ventricular y en ltimo trmino la insuficiencia cardaca, lo que ilustra cmo una
adaptacin al estrs puede progresar a una lesin celular funcionalmente significativa si
no se alivia el estrs.

Hiperplasia
La hiperplasia se caracteriza por un aumento en la cantidad de clulas. Es
caracterstica de las clulas con capacidad de replicacin. Puede producirse con la
hipertrofia y con frecuencia, en respuesta a los mismos estmulos. Puede ser fisiolgica o
patolgica.
Hay dos tipos de hiperplasia fisiolgica: 1- la hiperplasia hormonal, ejemplificada por la
proliferacin del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad o durante el
embarazo. 2- Hiperplasia compensadora, se produce cuando una porcin del tejido se
elimina o est enferma. Por ejemplo, una reseccin parcial del hgado. Ya a las 12 hs., la
actividad mittica de las clulas restantes ha comenzado y reestablecer a la larga el peso

normal del rgano. Los estmulos para la hiperplasia en este marco, son factores de
crecimiento polipeptdicos producidos por los hepatocitos remanentes y clulas no
parenquimatosas del hgado. Despus de la restauracin de la masa heptica, varios
inhibidores de crecimiento frenan la proliferacin celular.
En el caso de la hiperplasia patolgica, en la mayora de los casos es causada por
una hiperestimulacin hormonal o de factores de crecimiento. Por ejemplo, luego de un
perodo menstrual normal hay un brote de proliferacin epitelial uterina que normalmente
se halla regulada de modo muy ajustado, estimulada por hormonas hipofisarias y
estrgenos ovricos e inhibida por la progesterona. Si se altera el equilibrio entre
estrgeno y progesterona, se produce una hiperplasia endometrial, causa comn de
sangrado menstrual anormal.
La hiperplasia tambin es una respuesta importante de las clulas de tejido
conjuntivo en la cicatrizacin de las heridas en la que los fibroblastos y proliferantes y
vasos sanguneos ayudan en la reparacin. En este caso, los factores de crecimiento se
producen por los leucocitos en respuesta a la lesin y por las clulas de la matriz
extracelular. La estimulacin por factores de crecimiento tambin se halla implicada en la
hiperplasia asociada a ciertas infecciones vricas. Por ejemplo, el papilomavirus (verrugas
y lesiones en las mucosas compuestas por masas de epitelio hiperplsico). En este caso,
los factores de crecimiento son producidos por el mismo virus o por las clulas
infectadas.

Atrofia
Se conoce como atrofia a la reduccin en el tamao de la clula por prdida de
sustancia celular. Cuando se halla afectado un nmero suficiente de clulas, el tejido u
organo entero disminuye de tamao volvindose atrfico. La clula atrfica, a pesar de
tener una funcin disminuda, no est muerta. Algunas causas de atrofia incluyen
disminucin de la carga de trabajo (inmovilizacin de un miembro por un yeso), prdida
de inervacin, disminucin de la irrigacin, nutricin inadecuada, prdida de la
estimulacin endcrina y envejecimiento (atrofia senil). Los cambios celulares son
idnticos para la atrofia fisiolgica y patolgica. La atrofia es el resultado de una
disminucin en la sntesis de protenas (reduccin de la actividad metablica) y de un
aumento en la degradacin de estas (via de la ubicuitina-proteosoma. La falta de
nutrientes y el desuso activa las ubicuitina ligasas que unen mltiples copias del pptido
ubicuitina a las protenas celulares, designndolas como objetivo para su degradacin en
el proteosoma). En muchas situaciones, la atrofia se acompaa de autofagia, lo que da
lugar a un aumento de las vacuolas autofgicas. Este es el proceso por el cual las clulas
inanes consumen sus propios componentes con el objeto de conseguir nutrientes para

sobrevivir.

Metaplasia
Es un cambio reversible en el que un tipo de clula adulta (epitelial o
mesenquimatosa) es sustituido por otro tipo de clula adulta. En este cambio, las clulas
sensibles a un tipo de estrs particular, son sustituidas por otros tipos celulares ms
capaces de resistir el ambiente adverso. Se piensa que surge por una reprogramacin
gentica de las clulas madre ms que por transdiferenciacion de las ya diferenciadas.
La metaplasia epitelial se ve ejemplificada por el cambio escamoso en el epitelio
respiratorio de las personas habituadas a fumar cigarrillos. La deficiencia de vitamina A
tambin provoca esto. El epitelio escamoso estratificado "duro", puede ser capaz de
sobrevivir en circunstancias que el epitelio especializado ms frgil no tolerara. Sin
embargo, este cambio acarrea la prdida de importantes mecanismos protectores como la
secrecin de moco y la eliminacin de partculas por los cilios. Tambin, las influencias
que inducen la transformacin metaplsica, si son persistentes, pueden predisponer a la
transformacin maligna del epitelio. Otro ejemplo de metaplasia, son el cambio del
epitelio escamoso estratificado de la parte inferior del esfago por epitelio columnar de
tipo gstrico o intestinal en el reflujo gstrico crnico.

Apoptosis vs Necrosis

Causas de la lesin celular

Privacin de oxgeno: la hipoxia interfiere con la respiracin oxidativa aerobia, y es
extraordinariamente importante y comn. Debe distinguirse de la isquemia, que es una
prdida de la irrigacin en un tejido debida a dificultad en el flujo arterial o a una
disminucin del drenaje venoso. La isquemia es la causa ms comn de hipoxia, aunque
esta puede ser tambin resultado de una oxigenacin inadecuada de la sangre, como en la

neumona o una reduccin en la capacidad transportadora de oxgeno de la sangre, como

en la anemia por prdida de sangre o por intoxicacin con monxido de carbono (CO) el
cual forma un complejo estable con la hg. que impide la unin del oxgeno.
Agentes qumicos: hay gran cantidad de sustancias que pueden desarrollar lesin tisular,
por ejemplo, incluso sustancias inocuas como la glucosa o sal si se hallan suficientemente
concentradas, pueden alterar el ambiente osmtico produciendo lesin o muerte celular.
El oxgeno a presiones parciales altas tambin es txico. Agentes nocivos conocidos
como venenos causan dao intenso al alterar la permeabilidad de la membrana,
homeostasis osmtica o la integridad de una enzima o cofactor. La exposicin a estos
venenos puede culminar en la muerte de la totalidad del organismo. Ejemplos de agentes
txicos: contaminantes del aire, insecticidas, CO, asbestos, etanol, etc. Los medicamentos
usados inapropiadamente tambin son nocivos.
Agentes infecciosos: desde los virus a las tenias.
Reacciones inmunolgicas: por ejemplo, las reacciones de hipersensibilidad y
autoinmunitarias.
Defectos genticos: pueden causar lesin debido a la deficiencia de protenas funcionales,
como las enzimas en los errores innatos del metabolismo, o acumulacin de ADN daado
o protenas mal plegadas. Las variaciones en la composicin gentica pueden influir
tambin sobre la susceptibilidad de las clulas a la lesin por agentes qumicos o
agresiones ambientales.
Desequilibrios nutricionales: van desde los ms obvios como insuficiencias
proteinocalricas o deficiencias vitamnicas hasta excesos en la nutricin.
Agentes fsicos: traumatismos, temperaturas extremas, radiacin, choque elctrico y
cambios repentinos en la presin atmosfrica.
Envejecimiento: la senescencia celular trae alteraciones en las capacidades replicativas y
de reparacin de clulas y tejidos. Esto da lugar a una menor capacidad para responder al
dao y, en ltimo trmino, a la muerte celular y del organismo.

Morfologa de la lesin celular y tisular

Lesin reversible: comprende dos fenmenos principales: hinchazn celular y cambio
graso. La hinchazn es el resultado de la falla de las bombas de iones dependientes de
energa de la membrana plasmtica por mantener la homeostsis inica e hdrica. El
cambio graso se produce en lesin hipxica y varias formas de lesin txica o
metablica, y se manifiesta por aparicin de vacuolas lipdicas pequeas o grandes en el
citoplasma. Este ltimo fenmeno se desarrolla principalmente en clulas implicadas en
el metabolismo graso y dependientes de este, como hepatocitos y clulas miocrdicas.
Necrosis
Morfologa: las clulas necrticas, comnmente muestran un aumento de eosinofilia. Esto

se atribuye en parte a la unin de la eosina a protenas desnaturalizadas, y a la prdida de

la basofilia normalmente dada por el ARN en el citoplasma. Pueden presentar un aspecto
homogneo ms vidrioso por la prdida de glucgeno. Cuando las enzimas han digerido
las organelas, el citoplasma se vuelve vacuolado y tiene un aspecto apolillado. Las clulas
muertas pueden ser sustitudas por grandes masas espirales fosfolipdicas denominadas
figuras de mielina que derivan de membranas celulares daadas. Estos fosfolpidos
pueden ser fagocitados por otras clulas o degradados an ms a cidos grasos. Estos
ltimos pueden calcificarse por lo que se dice que a la larga las clulas muertas se
calcifican.
En el ncleo, puede desarrollarse uno de tres patrones: carilisis (la basofilia de la
cromatina puede debilitarse, probablemente debido a la actividad DNasa), picnosis
(retraccin nuclear y aumento de la basofilia. El ADN se condensa en una masa retrada
slida), cariorrexis (el ncleo picntico sufre fragmentacin).
Tipos de necrosis: necrosis coagulativa: las clulas componentes estn muertas, pero la
arquitectura tisular bsica permanece durante al menos unos das. La lesin desnaturaliza
no slo las protenas estructurales, sino tambin las enzimas, bloqueando la protelisis de
las clulas muertas. Pueden permanecer clulas eosinoflicas anucleadas durante
semanas. Las clulas necrticas son eliminadas por los leucocitos infiltrantes, siendo
digeridas por sus enzimas lisosmicas. Esta necrosis es caracterstica de los infartos de
todos los tejidos excepto el cerebro.
Necrosis liquefactiva: en infecciones bacterianas o, en algunos casos,
en infecciones fngicas focales. Los microbios estimulan la acumulacin de clulas
inflamatorias y las enzimas leucocitarias digieren ("lican") el tejido. Por razones
desconocidas, la muerte hipxica de clulas del sistema nervioso provoca esta necrosis.
La liquefaccin digiere completamente las clulas necroticas, por lo que el tejido se
transforma en una masa lquida viscosa. Si el proceso dio comienzo por inflamacin
aguda, el material es una masa cremosa amarilla denominada pus.
Necrosis gangrenosa: no es un patrn distintivo de muerte celular.
Suele aplicarse a los miembros que han perdido la irrigacin y han sufrido una necrosis
coagulativa que afecta mltiples capas tisulares. Cuando se superpone una infeccin
bacteriana, la necrosis se modifica por la accin liquefactiva de las bacterias y leucocitos
presentes (gangrena hmeda). Ejemplo: pie diabtico.
Necrosis caseosa: se encuentra muy frecuentemente en focos de
infeccin tuberculosa. El trmino caseoso (similar al queso) deriva de su aspecto blanco
amarillento friable. Microscpicamente, el foco necrtico se muestra como una coleccin
de clulas fragmentadas o lisadas con aspecto granular amorfo. La arquitectura tisular se
muestra completamente obliterada y no pueden distinguirse los contornos celulares. Se
rodea con frecuencia por un borde inflamatorio distintivo conocido como granuloma.
Necrosis grasa: hace referencia a reas focales de destruccin grasa,
que tpicamente son consecuencia de la liberacin de lipasas pancreticas activadas al
interior de la sustancia del pncreas y cavidad peritoneal. Los cidos grasos liberados se
combinan con calcio y producen reas de color blanco tiza visibles a simple vista

(saponificacin grasa). Ejemplo: pancreatitis.

Necrosis fibrinoide: es una forma especial de necrosis generalmente
observada en las reacciones inmunitarias que afectan a los vasos sanguneos. Es
prominente en los depsitos de inmunocomplejos en las paredes de las arterias. Estos,
junto con la fibrina que se escapa de los vasos da lugar a un aspecto rosa brillante y
amorfo en las tinciones de H&E denominado "fibrinoide".
Autofagia: digestin lisosmica de los propios componentes celulares. Se cree que es un
mecanismo de supervivencia en tiempos de carencia de nutrientes. En este proceso, las
organelas intracelulares y porciones del citosol son secuestradas primero en una vacuola
autofgica formada en regiones libres del RER. La vacuola se funde con el lisosoma para
hacer un autofagolisosoma. Son entonces digeridos por las enzimas lisosomales. Si no se
corrige este estado, la autofagia puede tambin sealizar la muerte celular por apoptosis.
Mecanismos de lesin celular
Deplecin de ATP: el ATP es producido principalmente en el sistema de transporte de
electrones de la mitocondria (fosforilacin oxidativa). Tambin puede formarse en
ausencia de oxgeno por la va glucoltica utilizando glucosa circulante o hidrolizando
glucgeno. Las principales causas de la deplesin de ATP son un menor aporte de
oxgeno y nutrientes, dao mitocondrial y accin de algunas toxinas (ej.: cianuro). Los
tejidos con mayor capacidad glucoltica (ej.: hgado), sobreviven mejor a la prdida de
oxgeno y menor fosforilacin oxidativa que los tejidos con capacidad glucoltica
limitada (ej.: cerebro). La deplecin del ATP a menos del 5 a 10% de los niveles normales
tiene efectos generalizados sobre muchos sistemas crticos: disminucin de la actividad
de la Na/K ATPasa con acumulacin de Na intracelular y salidad de K. La ganancia de
soluto acompaa la ganancia isoosmtica de agua por lo que la clula se hincha y el RE
se dilata. Aumento compensador de gluclisis anaerobia, lo que produce aumento del
cido lctico y disminucin del pH intracelular con disminucin de la actividad
enzimtica. Fracaso de la bomba de Ca, con entrada del mismo y dao celular. La falta
prolongada o empeorada de ATP desestructura el aparato sinttico de protenas
(desprendimiento de ribosomas del RER, disociacin de polisomas en monosomas) con
reduccin en la sntesis proteica. Dao irreversible en las membranas mitocondriales y
lisosmicas con necrosis.
Dao mitocondrial: pueden ser lesionadas por aumento del Ca intracelular o especies
reactivas del oxgeno, tambin privacin de oxgeno. Dos consecuencias principales:
-Formacin de un conducto de alta conductancia en la membrana mitocondrial (poro de
transicin de permeabilidad mitocondrial). Lleva a la prdida del potencial de membrana
mitocondrial y a cambios en el pH, lo que lleva a el fracaso de la fosforilacin oxidativa y
deplecin de ATP.
-Las mitocondrias contienen varias protenas capaces de activar vas apoptticas (ej.:
citocromo C). La mayor permeabilidad de la membrana puede dar lugar a la fuga de estas
protenas al citosol y muerte por apoptosis.
Aflujo de Ca: el calcio citoslico se halla normalmente mantenido por transportadores de

Ca ATP dependientes. La isquemia y ciertas toxinas causan el aumento de Ca citoslico,

inicialmente por la liberacin de los depsitos intracelulares, y posteriormente por un
aumento de la entrada a travs de la membrana plasmtica. El aumento de la
concentracin de Ca activa numerosas enzimas perjudiciales como fosfolipasas (dao a
membranas), proteasas (rompen protenas de membrana y citoesquelticas),
endonucleasas (responsables de la fragmentacin del ADN y cromatina), ATPasas
(aceleran la deplecin de ATP). Tambin, el aumento de Ca intracelular provoca la
apoptosis por activacin directa de las caspasas y aumento en la permeabilidad de la
membrana mitocondrial.
Acumulacin de radicales libres derivados del oxgeno (estrs oxidativo): la acumulacin
de estos viene determinada por las velocidades de produccin y eliminacin.
Pueden producirse dentro de la clula de varias maneras (ej.: reacciones redox del
metabolismo mitocondrial), y son eliminados por varios mecanismos (ej.: glutatin,
catalasas).
Hay tres reaccines relevantes para la lesin celular mediadas por radicales libres:
-Peroxidacin lipdica de membranas: las interacciones entre radicales libres y los lpidos
producen peroxidasas inestables que derivan en reacciones autocatalticas.
-Enlaces entre protenas: los radicales libres promueven los enlaces cruzados entre
protenas, lo que da lugar a un aumento de la degradacin o prdida de la actividad
enzimtica. Pueden causar tambin la fragmentacin polipeptdica de modo directo.
-Fragmentacin del ADN: las reacciones entre radicales libres y la timina del ADN
nuclear y mitocondrial puede producir rotura de las cadenas sencillas.
Defectos en la permeabilidad de membrana: la membrana plasmtica puede resultar
daada por isquemia, diversas toxinas microbianas, componentes lticos del
complemento, etc. Los tres sitios ms importantes de dao de la membrana durante la
lesin celular son: membrana mitocondrial, membrana plasmtica y membrana lisosomal.